Réanimation 14 (2005) 373–389

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Champ 8

Quelle est la place des thérapeutiques adjuvantes au cours du syndrome

de détresse respiratoire aiguë ?
Place of adjuvant therapeutics in the acute phase of
acute respiratory distress syndrome
J.-D. Chiche a,*, C. Guérin b, M. Gainnier c
a
Service de réanimation médicale, groupe hospitalier Cochin, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France
b
Service de réanimation médicale, hôpital de la Croix-Rousse, 103, grande rue de la Croix-Rousse, 69317 Lyon cedex 04, France
c
Service de réanimation médicale, hôpital Sainte-Marguerite, 270, boulevard Sainte-Marguerite, 13274 Marseille cedex 9, France

Mots clés : Monoxyde d’azote inhalé ; Décubitus ventral ; Syndrome de détresse respiratoire aiguë ; Surfactant ; Ventilation liquide partielle ; Ventilation à
haute fréquence par oscillations

Keywords: Inhaled nitric oxyde; Prone position; Acute respiratory distress syndrome; Surfactant; Partial liquid ventilation; High frequency oscillatory ventilation

Les progrès accomplis dans la prise en charge symptoma-
tique du SDRA ont permis une amélioration indiscutable du
pronostic des patients [1,2]. L’amélioration des échanges
gazeux n’est plus le seul objectif de la ventilation mécanique
et les stratégies actuelles ont également pour but de protéger
le poumon des lésions induites par la ventilation, de prévenir
l’apparition de nouvelles défaillances d’organes et de réduire
la mortalité. Une étude récente portant sur 861 patients
démontre le bénéfice de ces stratégies de « protection » alvéo-
laire : diminuer le volume courant (VT) de 12 à 6 ml/kg per-
met de réduire de 25 % la mortalité du SDRA [1].
Trois types de situation peuvent conduire à envisager l’uti-
lisation de thérapeutiques adjuvantes. D’une part, l’optimi-
sation de la ventilation mécanique conventionnelle (VMC)
ne permet pas toujours d’assurer une oxygénation artérielle
compatible avec la survie chez les patients les plus graves
[3–8]. Certes, la valeur pronostique du rapport PaO2/FiO2
n’est pas formellement établie [4,5,9,10] mais la persistance
d’une hypoxémie profonde pourrait favoriser l’évolution vers
une défaillance multiviscérale associée à la majeure partie
des décès. D’autre part, certains patients posent également le
problème d’une hypercapnie majeure avec acidose respira-
* Auteur correspondant.
Adresses e-mail : jean-daniel.chiche@cch.ap-hop-paris.fr
(J.-D. Chiche), claude.guerin@chu-lyon.fr (C. Guérin),
marc.gainnier@ap-hm.fr (M. Gainnier).
1624-0693/$ - see front matter © 2005 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.reaurg.2005.04.016
toire incontrôlable et d’aggravation rapide, malgré l’augmen-
tation de la fréquence respiratoire. Enfin, pour certains
patients, il est difficile de maintenir des niveaux acceptables
de SaO2 et de PaCO2 sans utiliser une pression de plateau
dépassant 30–35 cmH2O et sans exposer le patient au risque
de volotraumatisme. Il faut d’ailleurs noter que mêmes les
stratégies de réduction du VT ne modifient pas significative-
ment l’incidence des manifestations macroscopiques de baro-
traumatisme [1]. L’échec de la ventilation conventionnelle
rend alors nécessaire l’utilisation de techniques alternatives
ou de thérapeutiques adjuvantes afin d’améliorer l’hématose.
Il est possible de distinguer les approches instrumentales des
approches pharmacologiques.
1. Approches instrumentales
1.1. Décubitus ventral (DV)
1.1.1. Effets physiologiques
De nombreuses études cliniques ouvertes ont rapporté une
amélioration spectaculaire du DV sur l’oxygénation arté-
rielle [11]. Les mécanismes par lesquels le DV améliore l’oxy-
génation ne sont pas clairement élucidés chez l’homme. Ils
passent par une réduction du shunt intrapulmonaire sans modi-
fication du débit cardiaque [12], sans doute consécutive à une
homogénéisation de la distribution des rapports ventilation–
374 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
perfusion au sein du poumon agressé. Si la part respective de
la redistribution de la ventilation alvéolaire et de la perfusion
pulmonaire n’est pas clairement établie, il y a plus d’argu-
ments en faveur d’une redistribution de la ventilation. L’effet
du DV sur le recrutement alvéolaire a été bien mis en évi-
dence expérimentalement [13]. Dans cette étude très élé-
gante, le DV entraînait une amélioration de l’oxygénation
comparable à l’addition de 7 cmH2O à la pression expiratoire
positive réglée en décubitus dorsal. Chez l’homme, la mise
en évidence d’un recrutement alvéolaire induit par le DV
repose sur un petit nombre d’observations [14]. Les études
tomodensitométriques thoraciques révèlent une redistribu-
tion des opacités dans les premières minutes suivant le retour-
nement [15]. On ne peut toutefois apprécier au sein des opa-
cités la distribution respective de l’œdème, de l’excès de tissu
lié à l’inflammation, du sang ou des atélectasies. Pelosi et al.
ont mis en évidence chez 16 malades avec SDRA une corré-
lation positive entre les changements de PaO2 entre décubi-
tus dorsal (DD) et DV et la compliance de la paroi thoracique
en DD, ainsi qu’une corrélation inverse entre la PaO2 30 minu-
tes après le passage en DV et la variation de compliance de la
paroi thoracique induite par la mise en DV [16]. Les auteurs
expliquent ces variations de compliance par une diminution
de la liberté de mouvement de la partie sternale de la paroi
thoracique en DV. Il en résulte une uniformisation des gra-
dients de pression transpulmonaire et des compliances régio-
nales conduisant à la redistribution du VT dans les zones pré-
vertébrales et à la réouverture des zones atélectasiées. Cette
hypothèse a été vérifiée expérimentalement [17,18]. En revan-
che, la perfusion reste préférentiellement dirigée vers les zones
dorsales en DV. Très peu de critères permettent de prédire
l’effet d’une séance de DV sur l’oxygénation au cours du
SDRA. Seules la compliance de la paroi thoracique en DD et
sa diminution en DV [16] sont corrélées aux variations de
PaO2. L’analyse de l’examen tomodensitométrique thoraci-
que en DD ne permet pas de prédire l’effet du DV sur la PaO2
[19].
L’effet du DV sur la PaCO2 est variable d’un patient à
l’autre. Des données récentes suggèrent une amélioration du
pronostic chez les patients dont la PaCO2 diminue dans les
six heures suivant la mise en DV [20]. Cette diminution de la
PaCO2 en DV indique une réduction de l’espace mort phy-
siologique secondaire à un recrutement alvéolaire.
Les connaissances actuelles concernant l’effet du DV sur
les lésions induites par la VM (ventilator-induced lung injury,
VILI) sont réduites. Les effets physiologiques du DV permet-
tent de penser qu’il réduit le VILI, comme cela a été mis en
évidence expérimentalement [21]. Cet effet protecteur du DV
vis-à-vis du risque de VILI n’est pas actuellement démontré
chez l’homme. Toutefois l’essai clinique randomisé contrôlé
conduit chez des malades comateux avec rapport PaO2/FIO2
> 300 pourrait être interprété comme une preuve indirecte de
limitation du VILI [22].
Le DV potentialise l’effet sur l’oxygénation d’une manœu-
vre de recrutement [23] ou du monoxyde d’azote inhalé
[24,25]. Les données hémodynamiques disponibles indi-
quent l’absence de dégradation circulatoire liée au DV. La
mise en DV n’aggrave pas l’hémodynamique régionale rénale
et hépatosplanchnique, et ce malgré l’augmentation de la pres-
sion abdominale [26].
La durée optimale d’une séance de DV ainsi que la fré-
quence de répétition des séances de DV ne sont pas connues
avec précision. L’essai italien (6 heures de DV par jour),
l’essai français (8 heures par jour) et l’essai espagnol (20 heu-
res prévues par jour, en pratique 13 heures) n’ont pas permis
d’établir la supériorité d’une stratégie particulière. La faisa-
bilité de séances de DV systématiquement longues, de l’ordre
de 12 heures, a été confirmée dans des études non-contrôlées
[27]. Les séances de DV peuvent être faites sans matelas spé-
cifique. Il n’y a pas eu de comparaison entre différents sup-
ports.
1.1.2. Effets du DV sur le devenir du patient
La situation actuelle est caractérisée par un paradoxe entre
d’une part, les abondantes preuves d’efficacité physiologi-
que du DV en terme d’oxygénation ou de prévention des effets
délétères de la ventilation mécanique sur la structure pulmo-
naire, et d’autre part l’absence de bénéfice clinique démontré
en terme de la survie [28].
À notre connaissance, trois essais thérapeutiques rando-
misés contrôlés évaluant l’impact de la mise en DV sur le
devenir du malade sont terminés. Dans chacune de ces étu-
des, les patients du groupe témoin sont laissés en DD. L’essai
italien a testé l’effet sur la mortalité à dix jours de séances de
DV d’au moins six heures par jour, chez des patients avec
agression pulmonaire aiguë. Cet essai, stoppé après inclu-
sion de 304 patients, n’a pas révélé de réduction significative
de mortalité [28]. Une analyse posthoc a montré une réduc-
tion significative de mortalité dans le groupe DV chez les
patients les plus hypoxémiques (quartile PaO2 < 88 mmHg),
les plus sévères à la randomisation, et ventilés avec un
VT > 12 ml/kg. L’essai espagnol a étudié l’effet sur la mor-
talité en réanimation de 20 heures de DV par jour chez
136 patients avec SDRA. L’étude, interrompue prématuré-
ment par difficulté d’inclusion, n’a pas montré de différence
significative. Une étude française a testé l’effet de la mise en
DV au moins huit heures par jour chez 791 patients consécu-
tifs, intubés avec une insuffisance respiratoire aiguë hypoxé-
miante. Les malades ont été randomisés en DV pour
413 d’entre eux et en DD pour 378 [29]. Cet essai n’a pas
montré de différence significative de mortalité à J28. Les trois
essais souffrent des mêmes limites : interruption prématurée
(d’où manque de puissance), hétérogénéité des patients, durée
de DV variable, ventilation mécanique non standardisée.
1.1.3. Limites
Il existe des risques potentiels lors du retournement (mobi-
lisation de la prothèse trachéale ou des cathéters vasculaires)
qui rendent les équipes soignantes hésitantes à utiliser le DV
en routine, ce d’autant que :
• les essais randomisés n’emportent pas la conviction et que ;
• l’optimisation des réglages du respirateur permet de régler
un grand nombre de situations cliniques. Des lits spéciaux
 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
sont en cours de développement et d’évaluation pour mini-
miser la charge de travail du personnel soignant et aug-
menter la sécurité du changement postural.
1.2. Manœuvres de recrutement
1.2.1. Bases rationnelles
Plusieurs facteurs contribuent à la perte d’aération cons-
tamment retrouvée au cours du SDRA. L’atteinte parenchy-
mateuse est responsable d’une perte de volume pulmonaire
(« baby lung ») à l’origine d’un syndrome restrictif majeur
dont témoignent les valeurs basses de capacité résiduelle fonc-
tionnelle et de compliance pulmonaire habituellement mesu-
rée. La ventilation mécanique peut accentuer encore le dére-
crutement par différents mécanismes : sédation–curarisation,
réglages de FiO2 entre 0,8 et 1 qui facilitent les atélectasies
de résorption, aspirations trachéales itératives, faibles VT,
diminution du temps inspiratoire et fréquence respiratoire éle-
vée pour minimiser la PEP intrinsèque et contrôler l’hyper-
capnie facilitée par les faibles VT. L’existence de lésions indui-
tes par la ventilation mécanique à bas volume pulmonaire et
par des phénomènes de fermeture et réouverture répétée des
petites voies aériennes a été suggérée sans être formellement
démontrée chez l’homme [30]. Chercher à induire un recru-
tement et/ou à prévenir un dérecrutement alvéolaire sont donc
des objectifs thérapeutiques logiques.
Le bénéfice escompté en termes de recrutement alvéolaire
dépend du potentiel de recrutement [31], c’est-à-dire essen-
tiellement du niveau de deaération téléexpiratoire, et de la
pression plateau téléinspiratoire. Celle-ci intervient de deux
façons : d’une part, le volume recruté est d’autant plus impor-
tant que, pour le même niveau de volume pulmonaire téléex-
piratoire, la pression plateau téléinspiratoire est élevée [31],
d’autre part, le volume recruté, par exemple par la PEP, est
d’autant plus important que la pression plateau téléinspira-
toire à PEP nulle est basse [32].
Dans le but d’améliorer l’oxygénation et de minimiser les
lésions induites par la ventilation à bas volume pulmonaire,
les réanimateurs ont imaginé des stratégies cherchant à conci-
lier d’une part la nécessité de recruter le poumon, de le lais-
ser ouvert, de prévenir son dérecrutement [33–35] et d’autre
part d’éviter la surdistension. Ces stratégies consistent à réa-
liser périodiquement une manœuvre de recrutement qui va
ponctuellement maintenir le poumon insufflé à une pression
téléinspiratoire supérieure à 35 cmH2O. Il existe différentes
modalités de manœuvre de recrutement comme par exem-
ple : induction d’une pression téléinspiratoire de 30 à
50 cmH2O maintenue pendant 30 à 50 secondes, soupirs, aug-
mentation séquentielle des niveaux de PEP [23,36]. Il n’y a
actuellement pas d’argument pour favoriser une de ces moda-
lités par rapport à l’autre.
1.2.2. Données expérimentales
Aucun des modèles expérimentaux cherchant à repro-
duire le SDRA (lavage salé, acide oléique, injection d’endo-
toxine, inoculation intrapulmonaire de bactérie,...) ne reflète
375
fidèlement le syndrome dont la complexité et l’hétérogénéité
sont bien reconnues. Aussi les données expérimentales
doivent-elles être extrapolées au SDRA humain avec précau-
tion. Toutefois, les modèles expérimentaux sont probable-
ment pertinents pour interpréter le stade précoce du SDRA,
lorsqu’existe un œdème floride et que le poumon est particu-
lièrement recrutable [31].
Pelosi et al. [31] ont clairement montré qu’il était possible
de réaérer totalement un poumon totalement dérecruté par
l’acide oléique en imposant une pression de plateau téléins-
piratoire > 40 cmH 2 O par une combinaison de PEP
(15 cmH2O) et VT (35 ml/kg). Ce recrutement maximal
coexiste avec une surdistension d’une fraction très modeste
(< 10 %) du parenchyme pulmonaire. Rimensberger et al. ont
apporté deux notions essentielles en étudiant des lapins déplé-
tés en surfactant (lavage salé) et ventilés avec un petit VT
(5 ml/kg) [37,38]. Premièrement, une manœuvre induisant
un recrutement maximal (pression téléinspiratoire de 30 cm
H2O pendant 30 secondes) non seulement réaère le poumon
mais déplace les cycles ventilatoires de la branche inspira-
toire vers la branche expiratoire de la courbe pression–
volume, c’est-à-dire à un niveau de volume plus élevé.
Deuxièmement, le même niveau de PEP (8 cmH2O) non pré-
cédé de la manœuvre de recrutement laisse persister les cycles
ventilatoires à un volume pulmonaire plus bas (entre la bran-
che inspiratoire et la branche expiratoire de la courbe pres-
sion–volume). La manœuvre de recrutement permet donc bien
la réouverture du poumon et le maintien de cette ouverture
grâce à un faible niveau de PEP. Dans cette étude, les pou-
mons ventilés avec un niveau de PEP deux fois plus élevé
(placé au-dessus du point d’inflexion inférieur de la partie
inspiratoire de la courbe pression–volume) présentent des
lésions histologiques de VILI très importantes contrairement
aux deux autres stratégies. L’effet d’une manœuvre de recru-
tement sur l’oxygénation et le volume recruté est plus impor-
tant en DV, Cakar et al. [13] ont montré que le DV potentia-
lise une manœuvre de recrutement et agit comme l’addition
de 7 cmH2O à la PEP.
Il faut souligner que l’effet des manœuvres de recrute-
ment dépend du modèle utilisé [39]. Dans une série d’expé-
riences menées chez le chien agressé par l’acide oléique et en
observant l’expansion régionale d’un lobe pulmonaire, Hub-
mayr et al. ont trouvé des arguments pour remettre en ques-
tion le concept même d’ouverture et de fermeture cyclique
des petites voies aériennes, les mécanismes d’action de la PEP
et l’intérêt des manœuvres de recrutement [17,40,41].
1.2.3. Études cliniques
Depuis la publication du travail d’Amato et al. [34], l’uti-
lité de manœuvres de recrutement a été évaluée par plusieurs
équipes. Dès 1999, Pelosi et al. ont montré que la réalisation
de soupirs à 45 cmH2O chez des patients ventilés avec des
niveaux de PEP élevés (14 ± 2 cmH2O) améliore significati-
vement l’oxygénation, le shunt et la mécanique respiratoire
[36]. Foti et al. retrouvent une amélioration de l’oxygénation
et du recrutement alvéolaire seulement lorsque les manœu-
376 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
vres sont réalisés chez des patients ventilés avec des niveaux
de PEP modestes, indiquant que l’application d’une PEP plus
élevée stabilisent les alvéoles et prévient le dérecrutement
[42]. Lim et al. retrouvent également une amélioration de
l’oxygénation qui persiste environ une heure après un soupir,
mais cet effet disparaît lorsque la ventilation se poursuit avec
les mêmes niveaux de PEP et de Pplat [43]. Ces résultats
concordent avec ceux de Lapinsky et al., qui démontrent que
l’amélioration induite par les manœuvres de recrutement n’est
maintenue que si la PEP est augmentée après une manœuvre
efficace [44]. L’efficacité des manœuvres de recrutement
dépend vraisemblablement de la cause du SDRA et du poten-
tiel de recrutement. Ainsi, un effet bénéfique des manœuvres
de recrutement est retrouvé chez la majorité des patients trau-
matisés ventilés avec un VT limité et des niveaux de PEP éle-
vés [45]. Pour Grasso et al., les manœuvres de recrutement
augmentent le rapport PaO2/FiO2 d’environ 175 ± 23 % chez
11 patients répondeurs mais seulement de 20 ± 3 % chez
11 non-répondeurs [46]. Ces patients sont caractérisés par
une compliance pariétale plus basse et une durée de ventila-
tion plus longue avant le début des manœuvres.
D’autres études retrouvent un effet modeste ou variable
des manœuvres de recrutement sur l’oxygénation lorsque les
patients sont ventilés avec des niveaux de PEP élevés [47,48].
Dans le travail de Richard et al., l’association d’une PEP éle-
vée et de manœuvres de recrutement prévient le dérecrute-
ment observé lorsque le VT est réduit à 6 ml /kg mais la réa-
lisation des manœuvres n’améliore pas l’oxygénation des
patients ventilés avec des niveaux de PEP élevés [47]. Chez
quelques patients, Villagra et al. retrouvent même une aug-
mentation du shunt suggérant une surdistension alvéolaire de
territoires déjà aérés et la redistribution du débit sanguin de
ces territoires vers des zones collabées [47–49]. Une étude
prospective randomisée a évalué chez 72 patients l’effet de
manœuvres de recrutement chez des patients ventilés avec un
VT égal à 6 ml/kg et des niveaux de PEP élevés [49]. Ce tra-
vail ne retrouve pas de bénéfice majeur sur l’oxygénation.
D’autres études soulignent la plus grande efficacité des
manœuvres de recrutement lorsqu’elles sont effectuées en
décubitus dorsal ou lors de l’initiation des premières séances
de DV, avant que le DV ait permis l’aération de territoires
préalablement collabés [23,43]. Ces données suggèrent une
moindre efficacité des manœuvres de recrutement lorsque le
poumon est déjà recruté de façon optimale par la PEP et le
VT. Néanmoins, ces manœuvres peuvent être utiles en cas de
dérecrutement brutal induit par les aspirations trachéales ou
un débranchement inopiné [50].
Lorsqu’elles sont réalisées à la phase aiguë du SDRA, les
manœuvres de recrutement sont généralement bien tolérées.
Les principaux effets secondaires des manœuvres de recrute-
ment consistent en une diminution transitoire de la pression
artérielle et du débit cardiaque. Bein et al. ont évalué l’impact
des manœuvres de recrutement sur l’hémodynamique et la
pression intracrânienne chez des traumatisés crâniens avec
atteinte respiratoire associée [51]. Chez ces patients, les
manœuvres de recrutement induisent une baisse de pression
artérielle moyenne et une augmentation de la pression intra-
crânienne qui contribuent à abaisser transitoirement (10 minu-
tes) la pression de perfusion cérébrale. À la phase tardive du
SDRA, les manœuvres de recrutement ont été associées à la
survenue d’épisodes de pneumothorax, de désynchronisation
du respirateur ou d’instabilité hémodynamique [46,48,49].
En résumé, les manœuvres de recrutement peuvent être
utiles à la phase aiguë du SDRA et améliorer l’oxygénation
(i) chez les patients ventilés avec un VT et une PEP limités
(ii) ou dans les minutes suivant un dérecrutement (aspira-
tions trachéales, débranchement...). L’intérêt semble plus
hypothétique à la phase tardive du SDRA, chez les patients
ventilés avec une PEP élevée ou qui présentent une altération
sévère de la compliance pariétale. Il n’existe pas de consen-
sus sur les modalités de réalisation des manœuvres de recru-
tement, et les données actuelles ne permettent pas d’en recom-
mander l’utilisation systématique.
1.3. Ventilation haute fréquence (HFO)
1.3.1. Principes de fonctionnement et bases physiologiques
Principale technique de ventilation à haute fréquence
actuellement disponible, la ventilation par oscillations à haute
fréquence (HFO) repose sur l’insufflation rapide (180–
900/minute) de VT souvent inférieur à l’espace mort anato-
mique (2–4 ml/kg). Deux différences fondamentales distin-
guent la HFO des autres modes de ventilation à haute
fréquence. D’une part, l’expiration se fait de façon active, ce
qui minimise le risque de « trapping » gazeux et de PEP intrin-
sèque [52]. Ce risque est encore plus réduit si des manœuvres
de recrutement contribuent à homogénéiser la distribution
régionale des volumes insufflés [52]. D’autre part, l’injection
des gaz (30 à 60 l/minute) se fait à basse pression, ce qui
limite les complications trachéales et simplifie les problèmes
d’humidification et de réchauffement des gaz.
En HFO, l’oxygénation dépend de la pression de disten-
sion permanente (PDP) contrôlée par le débit de gaz et l’infla-
tion d’une valve pneumatique placée sur le circuit expiratoire
[53]. Cette pression de distension permanente est générale-
ment réglée entre 25 et 35 cmH2O de façon à maintenir le
volume pulmonaire (VDP) au-dessus du volume de fermeture
et à améliorer l’oxygénation. L’épuration de CO2 dépend des
oscillations d’un piston solidaire d’une membrane de haut-
parleur qui permet de mobiliser le VT et de faire osciller le
thorax autour du VDP à une fréquence de 3 à 10 Hertz. Ainsi,
la HFO permet de découpler oxygénation et épuration de
CO2 : le réglage de la fréquence et de l’amplitude des mou-
vements du piston permet de faire varier la PaCO2 indépen-
damment de la PDP [53].
Si la ventilation en HFO a fait depuis longtemps la preuve
de sa capacité à assurer l’hématose [54], les mécanismes qui
gouvernent les échanges gazeux restent complexes et incom-
plètement compris. Cinq mécanismes de transport des gaz
(asymétrie des profils de vélocité, phénomènes de convec-
tion par effet « Pendeluft », dispersion de Taylor, diffusion
moléculaire de l’O2 et du CO2, oscillations cardiogéniques)
 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
s’ajoutent à la ventilation alvéolaire directe et contribuent à
l’efficacité de la technique [55]. À chaque mécanisme de
transport semble correspondre une zone anatomique, et leur
importance relative varie en fonction de l’hétérogénéité de la
répartition des hyperdensités et des constantes de temps alvéo-
laires.
1.3.2. Études expérimentales
La possibilité de recruter le parenchyme pulmonaire grâce
à l’utilisation de niveaux élevés de PDP tout en assurant la
normocapnie malgré des oscillations d’amplitude limitée
autour de la capacité résiduelle fonctionnelle (CRF) font de
la HFO une stratégie de recrutement alvéolaire théorique-
ment adaptée à la ventilation du SDRA [56]. Idéalement, la
ventilation en HFO doit permettre de maintenir le poumon
recruté, au-dessus du point d’inflexion situé sur la partie expi-
ratoire de la courbe pression–volume, tout en réduisant la
surdistension potentielle grâce à l’utilisation d’un VT limité.
Cette stratégie devrait également minimiser la possibilité de
lésions induites par le recrutement et dérecrutement séquen-
tiel d’alvéoles instables.
De nombreuses études expérimentales, réalisées principa-
lement en utilisant des modèles de déplétion de surfactant,
démontrent l’efficacité de la HFO. Dans toutes ces études, la
HFO permet une amélioration des échanges gazeux, une
réduction des lésions pulmonaires histologiques, et une dimi-
nution de l’incidence des dysplasies bronchopulmonaires
[57–59]. D’autres travaux plus récents démontrent que la HFO
permet de limiter les altérations structurelles et fonctionnel-
les du surfactant [60] et d’atténuer la réponse inflammatoire
induite par la ventilation mécanique [61–63]. En dehors des
caractéristiques particulières des modèles expérimentaux de
SDRA utilisés, deux points méritent d’être soulignés avant
de transposer ces résultats chez l’adulte atteint de SDRA.
D’une part, dans la majeure partie de ces études, aucune stra-
tégie de recrutement alvéolaire n’était appliquée aux ani-
maux ventilés en ventilation mécanique conventionnelle
(VMC). D’autre part, ces études étaient réalisées en utilisant
des sondes d’intubation de faible diamètre, des fréquences
plus élevées et des P plus bas que ce qui est actuellement
préconisé chez l’adulte.
Dans certaines études expérimentales, l’institution de la
ventilation par HFO est précédée de manœuvres de recrute-
ment qui favorisent son efficacité [52]. Ces manœuvres de
recrutement, réalisées en augmentant transitoirement la PDP
pourraient permettre d’augmenter séquentiellement la CRF
et de diminuer plus rapidement la FiO2 et/ou la PDP. L’intérêt
de l’association systématique de manœuvres de recrutement
alvéolaire n’a cependant pas été spécifiquement évalué.
1.3.3. Études cliniques
Plusieurs études cliniques ont évalué l’efficacité de la HFO
chez des adultes présentant un SDRA sévère ne s’améliorant
pas en VMC [64–67]. En utilisant une stratégie de recrute-
ment alvéolaire fondée sur l’augmentation progressive de la
PDP, Fort et al. ont rapporté les premiers, une amélioration de
377
l’oxygénation artérielle chez des patients particulièrement
sévères [64]. Dans cette série, l’amélioration de l’index d’oxy-
génation était significative dès la douzième heure et la tolé-
rance hémodynamique de la technique était jugée satisfai-
sante malgré l’utilisation de PDP élevées (> 30 cmH2O) [64].
Depuis, ces résultats ont été confirmés par trois études por-
tant au total sur un collectif de 108 patients traités pour un
SDRA sévère et réfractaire à l’optimisation de la VMC
[65–67]. Dans toutes ces études, l’utilisation de la HFO est
associée à une amélioration significative de l’index d’oxygé-
nation et une réduction de la PaCO2 permettant de contrôler
l’acidose respiratoire chez tous les patients. Une durée éle-
vée de VMC avant l’initiation de la HFO et l’absence d’amé-
lioration de l’oxygénation après 24 heures de ventilation en
HFO sont associées à une surmortalité dans toutes les études.
L’intérêt d’une utilisation précoce de la HFO au cours des
SDRA ne répondant pas à la VMC doit être évalué par une
étude prospective randomisée.
À ce jour, une seule étude multicentrique prospective ran-
domisée a comparé l’efficacité de la HFO à celle de la VMC
au cours du SDRA [68]. Un total de 150 patients ont été ran-
domisés précocement pour être ventilés en HFO (PDP = Pmoy
en VMC + 5 cmH2O, F = 5 Hz) ou en VMC (pression contrô-
lée, VT 6–10 ml/kg). Si ce travail retrouve également une amé-
lioration de l’oxygénation au cours des 24 premières heures
en HFO, il ne met en évidence aucune réduction significative
de mortalité à 30 jours (HFO 37 % vs VMC 52 %).
1.4. Techniques de circulation extracorporelle
Pendant longtemps, l’hypoxémie réfractaire a constitué une
cause fréquente de mortalité au cours du SDRA. Aujourd’hui
encore, dans quelques cas exceptionnels, la sévérité de
l’atteinte pulmonaire est telle que les échanges gazeux ne per-
mettent pas la survie au-delà de quelques heures. C’est dans
ce contexte que se sont développées des techniques d’assis-
tance respiratoire non-conventionnelles visant à assurer
l’hématose en attendant la guérison des lésions pulmonaires
[69,70]. Dès la fin des années 1970, l’utilisation d’une circu-
lation extracorporelle (CEC) permettant d’assurer les échan-
ges gazeux a été proposée dans le but de limiter le risque
barotraumatique et de mettre le poumon au repos. Deux tech-
niques ont été principalement utilisées chez l’adulte.
Pendant les CEC d’oxygénation (ECMO- extracorporeal
membrane oxygenation), le sang veineux est prélevé par une
canule placée dans la veine cave inférieure ou l’oreillette
droite, oxygéné sur un oxygénateur à membrane comparable
à ceux utilisés en chirurgie cardiaque, et réinjecté dans
l’oreillette droite (CEC veinoveineuse) ou l’aorte (CEC vei-
noartérielle, permettant également une assistance circula-
toire). L’institution d’une ECMO permet la réduction des
pressions pulmonaires et des volumes insufflés, et pourrait
ainsi prévenir la survenue de lésions induites par la ventila-
tion mécanique. La réduction des pressions intrathoraciques
est également associée à une meilleure stabilité hémodyna-
mique. Récemment, une stratégie d’assistance extracorpo-
378 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
relle sans pompe à galet, fondée sur une canulation artério-
veineuse, a été développée [71,72]. L’ECMO est efficace pour
le traitement des détresses respiratoires du nouveau-né. Chez
l’adulte, de nombreuses séries cliniques rapportent l’effica-
cité de cette technique dans des SDRA sévères [73–77]. À ce
jour, une seule étude prospective randomisée a démontré
l’absence d’intérêt de l’ECMO par rapport à la ventilation
mécanique conventionnelle [69]. Cependant, dans cette étude
ancienne, la mortalité était très élevée dans les deux groupes
et ces résultats ne sont pas transposables à la pratique actuelle.
Simultanément, Kolobow et Gattinoni ont développé une
technique alternative fondée sur l’association d’une ventila-
tion à basse fréquence avec une épuration extracorporelle de
CO2 (LFPPV-ECCO2R - Low frequency positive pressure
ventilation - Extracorporeal CO2 removal) [78]. Cette tech-
nique fait également appel à l’utilisation d’un circuit de CEC
veinoveineuse après canulation percutanée. Les débits de
pompe sont plus faibles mais permettent d’assurer l’épura-
tion de CO2. Les poumons restent ventilés à basse fréquence
avec un VT limité (4 cycles/minute, 150–250 ml), et l’admi-
nistration d’O2 par un cathéter placé à 1 cm de la carène assure
l’oxygénation. Cette technique permet d’assurer l’oxygéna-
tion et de limiter le risque de barotraumatisme chez des
patients présentant un SDRA extrêmement sévère [79,80].
Plusieurs équipes, qui ont acquis une large expérience dans
la sélection des indications et la réalisation de ces techni-
ques, ont rapporté des taux de survie encourageants chez des
adultes traités pour un SDRA sévère [81–85]. Dans une étude
prospective randomisée comparant ECCO2R et ventilation
conventionnelle, Morris et al. n’ont mis en évidence aucune
différence de survie entre les deux approches [86]. Une autre
étude prospective comparant ECMO et ventilation conven-
tionnelle est actuellement en cours en Angleterre. Malgré les
progrès technologiques récents (membranes pré-héparinées,
biocompatibilité accrue,...), ces techniques restent coûteu-
ses, invasives, et sources de complications hémorragiques et
infectieuses particulièrement sévères. De plus, la diminution
de l’incidence de SDRA et les progrès de la ventilation
conventionnelle limitent encore les indications de ces techni-
ques et risquent de freiner l’acquisition de l’expertise néces-
saire à leur mise en œuvre. L’utilisation de l’ECMO et de
l’ECCO2R est donc actuellement restreinte aux protocoles
de recherche clinique ou à des indications compassionnelles.
1.5. Prise en charge de l’espace mort
1.5.1. Problématique
Au cours du SDRA, l’augmentation de l’espace mort
alvéolaire (VD/VTalv) aurait un rôle pronostique péjoratif [87].
L’utilisation de petits VT expose à l’hypercapnie et à l’aci-
dose respiratoire en augmentant l’importance de l’espace mort
anatomique (VD/VTanat). La réduction de VD/VTalv dépend de
l’efficacité des stratégies thérapeutiques visant à modifier la
distribution de la ventilation alvéolaire et de la perfusion pul-
monaire. En revanche, trois types de mesure permettent de
réduire VD/VTanat : 1) utiliser un humidificateur chauffant plu-
tôt qu’un échangeur de chaleur et d’humidité (§ 2–2), 2) uti-
liser la ventilation à haute fréquence (§ 1–3), et 3) rincer
l’espace mort anatomique.
Le rinçage de VD/VTanat repose sur l’addition d’un débit
de gaz frais (le plus souvent de l’O2) soit au cours de l’inspi-
ration, soit au cours de l’expiration, soit pendant la totalité du
cycle respiratoire. Le gaz frais additionnel peut arriver soit
au niveau de la carène (à travers un cathéter descendu dans la
sonde d’intubation trachéale), soit à l’extrémité de la sonde
d’intubation trachéale [88,89]. Une sonde spécifique a
d’ailleurs été développée pour le rinçage de VD/VTanat [90].
Le débit de gaz frais additionnel varie selon les études entre
2 et 15 l/minute [88,89,91].
1.5.2. Éffets physiologiques
Le rinçage de l’espace mort par insufflation intrachéale de
gaz entraîne une diminution de la PaCO2, une augmentation
du pH et de la PaO2. En revanche, cette technique induit une
auto-PEP qui augmente la pression plateau de fin d’inspira-
tion et expose donc au risque de volotrauma. Sur le plan hémo-
dynamique, on constate une diminution du débit cardiaque.
L’utilisation du rinçage de l’espace mort au cours de l’expi-
ration et pendant toute la durée de celle-ci semble la méthode
la plus efficace [89,91].
1.5.3. Limites
L’expérience publiée dans le SDRA est actuellement limi-
tée à un faible nombre de malades. L’administration du gaz
frais, non humidifié et non réchauffé, par un cathéter trans-
prothétique peut induire des lésions trachéales. La méthode
est limitée par la nécessité de disposer d’un système spécifi-
que pour l’administration pendant l’expiration, si on admet
la supériorité de cette dernière méthode de réalisation. La sur-
venue d’une auto-PEP doit être détectée et prise en charge
par une réduction de la PEP externe ou une augmentation du
temps expiratoire.
1.5.4. Éffets sur le devenir du patient
À notre connaissance, aucune étude randomisée testant le
rôle du rinçage de l’espace mort sur le devenir du patient n’a
été publiée.
1.6. Humidification
1.6.1. Problématique
Deux méthodes permettent l’indispensable conditionne-
ment de l’air inspiré au cours de la ventilation mécanique, les
systèmes d’humidification réchauffement (SHR) et les filtres
échangeurs de chaleur et d’humidité (ECH). Dans la problé-
matique du SDRA, ces systèmes sont à évaluer à l’aune de
deux critères, le contrôle de la PaCO2 et l’incidence des pneu-
mopathies nosocomiales.
1.6.2. Éffets physiologiques
Du fait de leurs propriétés résistives et de leur espace mort,
les ECH imposent des contraintes mécaniques (augmenta-
 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
tion des résistances à l’écoulement aérien, augmentation de
l’auto-PEP, augmentation de la demande ventilatoire et du
travail respiratoire) qui peuvent être préjudiciables au malade
en cours de sevrage du ventilateur [92]. Le contrôle de la
PaCO2 est moins facile avec les ECH qui augmentent d’autant
plus l’importance du VD/VTanat que le VT est réduit comme
au cours de la ventilation mécanique du SDRA. Logique-
ment, à réglages du ventilateur constants, l’utilisation des SHR
au cours du SDRA permet une réduction significative de la
PaCO2 par rapport aux ECH [93].
Les pneumopathies nosocomiales acquises au cours de la
ventilation mécanique sont fréquentes au cours du SDRA.
L’incidence de celles-ci n’est pas significativement diffé-
rente entre les deux systèmes d’humidification.
Il est donc recommandé de privilégier systématiquement
les SHR par rapport aux ECH au cours de la ventilation méca-
nique du SDRA avec hypercapnie.
1.6.3. Limites
Les SHR sont beaucoup plus coûteux que les ECH. De
plus plusieurs études ont montré qu’il n’est pas nécessaire de
changer les ECH tous les jours, aussi bien en termes d’effi-
cacité que d’incidence de pneumopathie nosocomiale [94–97].
2. Approches pharmacologiques
2.1. Monoxyde d’azote inhalé (NOi)
Découvert en 1980 [98] puis identifié en 1987 [99,100], le
monoxyde d’azote (NO) est formé dans l’organisme à partir
de la L-arginine sous l’effet des NO synthases constitutives
neuronales ou endothéliales en présence d’oxygène molécu-
laire [101].
Le NO est un vasodilatateur artériel pulmonaire sélectif
qui module le tonus vasculaire pulmonaire de base chez les
sujets sains grâce à une synthèse continue de NO par les cel-
lules endothéliales [102]. Administré sous forme inhalée, le
NO abaisse les résistances vasculaires pulmonaires (RVP)
sans induire d’hypotension artérielle systémique chez des
malades atteints de détresse respiratoire aiguë (SDRA) [102–
107]. Cet effet vasodilatateur pulmonaire sélectif est expli-
qué par la fixation rapide du NO sur l’hémoglobine qui
l’empêche d’exercer des effets systémiques [108]. En favori-
sant la vasodilatation artériolaire pulmonaire dans les zones
ventilées dans lesquelles il diffuse, le NO améliore le rapport
ventilation–perfusion et diminue l’hypoxémie des patients
atteints de SDRA [104,109]. Ces mécanismes d’action ren-
dent légitime l’utilisation du NO inhalé (NOi) dans le traite-
ment de l’hypoxémie du SDRA. Le NOi a été utilisé dans
cette indication depuis le début des années 1990 [103]. Tou-
tefois, les études pronostiques même les plus récentes n’ont
pas permis de mettre en évidence une influence de l’usage du
NOi sur le pronostic et la mortalité du SDRA [110–114].
2.1.1. Indications
Le NOi reste un traitement symptomatique adjuvant de
l’hypoxémie du SDRA par manipulation des rapports
379
ventilation/perfusion. La place du NO dans la prise en charge
de l’hypoxémie du SDRA se situe en aval des moyens instru-
mentaux (ventilation mécanique, PEP, ...) et posturaux (DV)
utilisés lors de la prise en charge de l’hypoxémie du SDRA
lorsque ceux-ci n’ont pas permis d’améliorer l’oxygénation
des SDRA les plus sévères (PaO2/FiO2 < 100 mmHg). Un
certain nombre d’arguments plaident en faveur de cette atti-
tude.
Le NOi vasodilate la circulation pulmonaire dans les zones
les mieux ventilées; son action a donc d’autant plus de chance
d’être bénéfique en termes d’oxygénation que la quantité
d’alvéoles ventilées est grande. La réponse au NO est
meilleure lors de l’application d’une PEP [115], et certains
malades non-répondeurs en l’absence de PEP le deviennent
après application d’une PEP. Un travail évaluant le recrute-
ment induit par la PEP chez 20 patients atteints de SDRA, a
montré que la PEP potentialise l’amélioration de l’oxygéna-
tion induite par le NOi (2 ppm) chez les patients recrutés par
la PEP mais pas chez les patients non recrutés [116]. Le NO
et le DV ont également des effets additifs sur l’oxygénation
au cours du SDRA [24,117,118]. Par ailleurs, les patients non
répondeurs au NO avant le DV peuvent le devenir secondai-
rement [24,117,118].
L’ensemble de ces éléments tend a faire proposer de recou-
rir au NOi uniquement si l’oxygénation est précaire
(PaO2/FiO2 < 100 mmHg) malgré des mesures de recrute-
ment optimales comprenant un essai de décubitus ventral.
2.1.2. NOi, performance ventriculaire droite et foramen
ovale
Le SDRA s’accompagne fréquemment d’une hyperten-
sion artérielle pulmonaire (HTAP) dont l’origine est multi-
factorielle. Dans quelques cas, cette HTAP peut entraîner une
insuffisance ventriculaire droite parfois responsable d’une
insuffisance circulatoire avec hypotension systémique. Plu-
sieurs travaux ont évalué l’intérêt du NOi dans cette indica-
tion [105,119]. Le NO permet parfois d’améliorer la fraction
d’éjection du ventricule droit, mais reste sans effet sur le débit
cardiaque en l’absence de défaillance ventriculaire droite éta-
blie [120,121].
Environ 20 à 30 % des sujets adultes ont un foramen ovale
perméable [122]. Chez ces patients, la ventilation mécanique
avec PEP ainsi que l’HTAP observée dans le SDRA peuvent
inverser le gradient de pression oreillette gauche : oreillette
droite, et entraîner ainsi un shunt droit–gauche pouvant majo-
rer l’hypoxémie. Le NOi peut dans cette indication particu-
lière réduire l’HTAP et le gradient de pression droit/gauche
contribuant à la fermeture du foramen ovale [123].
En dehors de son effet sur l’oxygénation, le NOi peut être
indiqué au cours du SDRA (1) en présence d’une HTAP avec
dilatation du ventricule droit, septum paradoxal et bas débit
cardiaque, (2) pour favoriser la fermeture d’un foramen ovale
responsable d’une hypoxémie par shunt droit–gauche.
2.1.3. NOi et ventilation alvéolaire
Quelques travaux ont retrouvé une diminution significa-
tive de la PaCO2 et de l’espace mort sous NOi [103,104,116,
380 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
124]. Ces modifications sont de faibles amplitudes (quelques
mmHg) et par conséquent d’intérêt clinique limité, ce d’autant
plus que la technique des gaz inertes n’a pas mis en évidence
de baisse de l’espace mort sous NOi [103,109]. Le NOi n’a
aucune indication pour améliorer la ventilation alvéolaire au
cours du SDRA.
2.1.4. Réponse clinique et posologies
Les effets du NO sont dose-dépendants [106,125–127]. Si
on peut observer des effets sur l’oxygénation à partir de poso-
logies d’environ 0,1 ppm, la majorité des études rapportent
un effet maximal entre 2 et 10 ppm chez les patients non-
septiques [127].
La réponse au NOi est évaluée sur la diminution de la pres-
sion artérielle pulmonaire et/ou l’amélioration de l’oxygéna-
tion. Dans la plupart des travaux, on considère qu’un patient
est répondeur si on observe une augmentation de 20 % du
rapport PaO2/FiO2. Toutefois, la variabilité interindividuelle
de la réponse au NOi est grande. La sévérité de l’atteinte de
la circulation pulmonaire au cours du SDRA, les modifica-
tions du lit vasculaire pulmonaire induites par la ventilation
(niveaux de PEP), l’état hémodynamique, le groupe sanguin
[128] ou l’existence d’une sepsis peuvent influencer la
réponse. Chez les patients septiques, il est souvent nécessaire
d’utiliser des posologies plus élevées pour améliorer l’oxy-
génation sans toutefois dépasser 15–20 ppm [127,129–131].
S’il n’existe pas de facteurs prédictifs fiables de réponse
au NOi au cours du SDRA, un niveau élevé des RVP semble
un indice prédictif de la réponse hémodynamique ou gazo-
métrique au NOi [116,131–133]. La réponse au NO peut éga-
lement fluctuer dans le temps [134], des patients initialement
non-répondeurs pouvant devenir répondeurs. Enfin, en cas
d’administration prolongée, la sensibilité au NO devient plus
importante et nécessite la réévaluation de la courbe dose–
réponse et une réduction des posologies [107].
En pratique, un bon compromis semble être une posologie
moyenne de 0,5 à 2 ppm pour observer un effet sur l’oxygé-
nation. Compte tenu de la grande variabilité inter- et intra-
individuelle de la réponse au NOi, il paraît raisonnable de
titrer l’effet du NOi pour chaque patient de manière quoti-
dienne afin de déterminer la dose minimale efficace pour obte-
nir l’effet recherché sur l’oxygénation [135].
2.1.5. Administration et monitorage
Les avantages et inconvénients des différentes modalités
d’administration et de monitorage ont été discutés en détail
par Branson et al. [136]. Idéalement ces systèmes doivent
permettre l’administration de concentrations précises et sta-
bles de NO indépendamment des modes et réglages de ven-
tilation, et limiter la production de NO2. Ils ne doivent pas
perturber le fonctionnement du ventilateur, et en particulier
des alarmes ou des systèmes de déclenchement, et doivent
enfin permettre de piéger le NO pour éviter sa dissémination
dans l’atmosphère,
Seule l’administration sur la partie initiale de la branche
inspiratoire du circuit ventilatoire, en aval de l’humidifica-
teur chauffant, doit être utilisée en pratique clinique. L’admi-
nistration continue et l’administration séquentielle sont poten-
tiellement utilisables. Seule cette dernière assure des
concentrations inspiratoires stables de NO [137] et évite l’effet
« bolus » bien démontré lors de l’utilisation de la technique
continue [138] Deux systèmes d’administration utilisables sur
tous les ventilateurs sont actuellement disponibles [136] :
• l’Opti-NO™ (Taema) est fiable pour des modes ventilatoi-
res à débit constant [138]. Simple à utiliser, il nécessite
néanmoins une modification des débits de NO dès que l’on
modifie les réglages du ventilateur et ne permet pas un
monitorage des concentrations de NO et de NO2.
• L’INO-Vent™ (Datex-Ohmeda) est le seul système auto-
risé par la FDA et l’agence européenne pour l’administra-
tion du NOi. La concentration de NOi est indépendante
des modes ventilatoires et son réglage se fait directement
en ppm [139]. Une cellule électrochimique permet la
mesure les concentrations de NO, NO2 et O2 avec une pré-
cision de ± 3 %, une résolution de 0,1 ppm et un temps de
réponse de 30 secondes. Son principal problème est son
coût.
Même si les risques de toxicité sont faibles pour des poso-
logies inférieures à 15 ppm [126,140], le monitorage des
concentrations de NOi et de NO2 est souhaitable afin de sécu-
riser l’administration du NO et de surveiller des variations
brutales des concentrations de NO et de NO2 [136,141,142].
En effet, la baisse brutale des concentrations de NO inhalé
peut conduire à une dégradation des conditions respiratoires
et hémodynamiques par effet rebond [143]. Précise et à
réponse rapide, la chimiluminescence reste la technique de
référence mais son coût élevé en fait essentiellement un outil
de recherche. L’électrochimie est plus adaptée au monito-
rage clinique, toutefois sa précision est faible pour des concen-
trations de NO inférieures à 1 ppm [144].
En pratique, si on utilise une ventilation à débit constant,
l’usage du Opti-NO™ paraît suffisant. Dans tous les autres
cas, il est souhaitable d’utiliser un appareil de type INO-
Vent™ avec un monitorage des taux de NO et NO2. Le moni-
torage de la méthémoglobinémie n’est indispensable que pour
des posologies contrôlées supérieures à 40 ppm : cependant,
la recherche de méthémoglobinémie reste souhaitable en cas
d’administration prolongée.
2.1.6. Contre-indications
Le déficit congénital ou acquis en méthémoglobine réduc-
tase est une contre-indication absolue à l’administration de
NO ainsi que la grossesse du fait des risques mutagènes poten-
tiels. Les contre-indications relatives sont représentées par
l’existence d’un syndrome hémorragique, d’une hémorragie
intracrânienne, d’une thrombopénie sévère (< 50,000 Giga/l),
ou d’une dysfonction ventriculaire gauche.
2.2. Almitrine
L’almitrine (Vectarion®, Servier, Suresnes) est un analep-
tique respiratoire périphérique qui majore la vasoconstric-
 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
tion pulmonaire hypoxique par une action sur les canaux
potassiques au niveau de la cellule musculaire lisse. En majo-
rant cette vasoconstriction, l’almitrine redistribue le débit san-
guin au profit des zones bien ventilées et améliore ainsi le
rapport ventilation perfusion et l’oxygénation [145,146].
L’almitrine a pour inconvénient majeur une majoration de
l’HTAP et une diminution de la fraction d’éjection ventricu-
laire droite si elle est utilisée seule à fortes doses
(16 µg/kg/minute) [147]. Ces effets sont d’autant plus impor-
tants que les patients présentent une HTAP sévère
(PAPM > 30 mmHg) [147]. L’effet sur l’oxygénation dépend
de la dose administrée et du tonus vasculaire pulmonaire de
base : l’efficacité est considérablement atténuée par la pré-
sence d’un vasoconstricteur pulmonaire non sélectif comme
la noradrénaline [148,149], mais une action sur l’oxygéna-
tion peut être obtenue pour de faibles doses (2 µg/kg/minute)
en cas de sepsis [150].
2.2.1. Indications et posologies
L’almitrine est un traitement symptomatique de l’hypoxé-
mie, et un bénéfice en termes de survie et de durée de venti-
lation semble hypothétique. Les indications sont très limitées
et la place de l’almitrine se situe très en aval des autres moyens
d’amélioration de l’oxygénation y compris le NOi. L’almi-
trine ne doit pas être utilisée seule, mais de préférence en
association avec le NOi qui évite la majoration de l’HTAP
induite par l’almitrine et qui a des effets additifs sur l’oxygé-
nation [150–154]. Des posologies élevées (16 µg/kg/minute)
sont nécessaires chez les patients septiques sous NOi et sous
norépinéphrine [154]. L’almitrine diminue l’espace mort
alvéolaire de manière plus importante que le NOi et de façon
dose-dépendante [150]. Comme il n’existe aucun facteur pré-
dictif de réponse à l’almitrine, la réponse doit être testée au
cas par cas. Les critères de réponse sont les mêmes que pour
le NOi.
Initialement étudié à des posologies de 16 µg/kg/minute
où les effets adverses sur la circulation pulmonaire sont mar-
qués [146], l’almitrine semble aussi efficace sur l’oxygéna-
tion à des posologies de 2 à 4 µg/kg/minute sans qu’elle ne
modifie les courbes dose-réponses du NO [150]. Dans certai-
nes situations, en particulier dans un contexte septique, des
posologies de 16 µg/kg/minute peuvent s’envisager en asso-
ciation avec le NOi [154].
2.2.2. Contre-indications
Une HTAP sévère et une dysfonction ventriculaire droite
constituent des contre-indications à son usage à fortes doses.
L’existence d’une défaillance hépatique est aussi une contre-
indication à son usage du fait de sa toxicité hépatique qui se
manifeste par une cytolyse et une hyperlactatémie en règle
rapidement réversibles [155,156].
2.3. Surfactant
Le SDRA est caractérisé par des altérations quantitatives
et qualitatives du surfactant : déficit en agent tensioactifs et
381
en protéines du surfactant, prédominance des petits agrégats
de surfactant aux propriétés tensioactives plus faibles que les
grands agrégats habituellement prédominants, inhibition des
fonctions du surfactant par les protéases plasmatiques et les
médiateurs de l’inflammation, incorporation de membranes
hyalines [157–160]. Ces anomalies contribuent à la modifi-
cation des caractéristiques mécaniques du poumon, à l’alté-
ration des échanges gazeux, à la formation de l’œdème pul-
monaire.
Il paraît donc séduisant d’administrer du surfactant exo-
gène au cours du SDRA, de manière à augmenter le pool de
surfactant endogène disponible et à améliorer l’oxygénation,
la mécanique respiratoire ou les autres fonctions du surfac-
tant. Dans l’état actuel des connaissances, l’administration
de surfactant exogène par voie trachéale semble la seule voie
possible. Toutefois, il est nécessaire d’administrer ce produit
de manière répétée et à fortes doses pour pouvoir maintenir
un recrutement alvéolaire correct [161]. Les modalités et le
moment d’administration idéal, tout comme la composition
et les posologies optimales de surfactant à utiliser ne sont pas
connus précisément chez l’adulte. On ne connaît pas non plus
les effets du surfactant exogène sur l’inflammation pulmo-
naire, les défenses de l’hôte, la prolifération cellulaire au
niveau de l’alvéole, les lésions induites par la ventilation
mécanique. Enfin le coût de cette thérapeutique reste très
élevé.
La plupart des études cliniques menées sur ce sujet ont
montré une amélioration de l’oxygénation lors de l’usage de
surfactant au cours du SDRA chez l’adulte [161–163]. Une
étude multicentrique prospective randomisée testant l’effica-
cité d’un surfactant artificiel chez 725 adultes atteints de
SDRA d’origine septique n’a montré aucune amélioration
physiologique et aucun bénéfice en termes de survie ou de
durée de ventilation [164]. Les études de phase II plus récen-
tes utilisant des surfactants d’origine animale au cours du
SDRA n’ont pas montré d’effet sur la mortalité, ni sur le nom-
bre de jours sans ventilation mécanique [161–163].
L’usage du surfactant reste, chez l’adulte, restreint à des
protocoles de recherche clinique. Il paraît difficile à ce jour
d’en recommander l’usage en pratique clinique courante.
2.4. Prostaglandines
La prostaglandine E1 (PGE1) administrée par voie intra-
veineuse entraîne une vasodilatation pulmonaire et une vaso-
dilatation systémique [165]. Elle inhibe aussi l’agrégation pla-
quettaire [166] et l’adhésion des neutrophiles [167]. En
situation d’hypoxémie, son effet vasodilatateur pulmonaire
est plus marqué et la nébulisation de PGE1 permet l’amélio-
ration des rapports ventilation–perfusion au cours du SDRA
[168]. En réduisant les phénomènes thrombotiques dans les
capillaires pulmonaires et la libération de médiateurs de
l’inflammation, la PGE1 pourrait exercer d’autres effets béné-
fiques dans la prise en charge du SDRA. Un premier essai
clinique de la PGE1 portant sur des patients chirurgicaux a
montré un bénéfice en termes de mortalité chez des sujets en
382 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
SDRA post-traumatique [169]. Ce résultat n’a pas été
confirmé dans l’essai suivant [170], où les auteurs de ce tra-
vail observaient par ailleurs des effets importants de la
PGE1 sur l’hémodynamique systémique. Les essais les plus
récents ont utilisé la PGE1 liposomale (TLC C53) pour amé-
liorer la délivrance du produit tout en minimisant les effets
secondaires [171–173]. Bien que ces travaux aient montré
une amélioration du rapport PaO2/FiO2, aucun n’a montré de
bénéfice en termes de survie ou de réduction de la durée de
ventilation mécanique.
La prostacycline inhalée (PGI2) augmente la PaO2 et dimi-
nue l’hypertension pulmonaire au cours du SDRA [174–
176]. Elle semble aussi efficace que le NOi sur l’oxygénation
et aurait des effets protecteurs sur la circulation splanchnique
[174,176].
L’usage de la PGE1 et de la PGI2 reste également res-
treint à des protocoles de recherche clinique et ne peut pas
être recommandé pour la pratique clinique courante.
2.5. Ventilation liquide partielle
2.5.1. Principes
La ventilation liquidienne partielle (VLP) est fondée sur
la combinaison d’une ventilation gazeuse conventionnelle et
de l’instillation intratrachéale d’une quantité de perfluorocar-
bone comprise entre 30 et 100 % de la CRF [177]. Les per-
fluorocarbones (PFB) sont des composés inertes, de faible
masse moléculaire, dérivés des hydrocarbures. Le perflubron
(PFB) (Liquivent®, Alliance Pharmaceuticals, San Diego, CA)
a été utilisé dans la majorité des travaux expérimentaux et la
totalité des études cliniques. Ce produit radio-opaque est
caractérisé par une faible tension de surface (18 dynes/cm),
une densité élevée (1,93 g/ml), une pression d’évaporation
de 11 mmHg, et une solubilité importante de l’O2
(53 ml/100 ml) et du CO2 (210 ml/100 ml) [177]. Ces pro-
priétés physico-chimiques lui confèrent en théorie la possi-
bilité de réduire la tension de surface alvéolaire, d’améliorer
la compliance pulmonaire, de recruter les alvéoles des zones
« dépendantes » et d’améliorer les échanges gazeux.
En pratique, le PFB est instillé lentement dans la trachée
et échangé contre un volume de gaz équivalent à chaque insuf-
flation jusqu’à instillation de la dose prévue. Compte tenu de
sa pression d’évaporation, le PFB s’évapore d’autant plus faci-
lement que la ventilation minute est élevée et il est nécessaire
de compenser régulièrement les pertes par évaporation afin
de maintenir la dose de PFB administrée [178]. À l’arrêt de
l’instillation de PFB, le PFB s’évapore progressivement mais
peut persister plusieurs semaines dans les zones non venti-
lées. Enfin, il existe une faible diffusion extraparenchyma-
teuse du PFC [178].
2.5.2. Études expérimentales
De nombreuses études ont montré que la VLP permet
d’assurer des échanges gazeux satisfaisants chez des ani-
maux à poumons sains ou en insuffisance respiratoire aiguë
[179–185]. La plupart des travaux retrouvent une améliora-
tion significative de la PaO2 et de la PaCO2 dans des modèles
de SDRA induits par déplétion de surfactant ou administra-
tion d’acide oléique. Cette amélioration de l’hématose
s’accompagne d’une réduction du shunt intrapulmonaire et
d’une amélioration de la compliance pulmonaire [179–
183,185].
Plusieurs mécanismes permettent d’expliquer l’améliora-
tion des échanges gazeux observés dans ces études. D’une
part, la tension de surface alvéolaire est diminuée de moitié
en présence de PFB comparativement à l’air, limitant de ce
fait le collapsus pulmonaire expiratoire. L’application d’une
PEP extrinsèque évite le reflux de PFB dans les voies aérien-
nes et favorise la distribution périphérique du PFB et le recru-
tement alvéolaire. De plus, la distribution préférentielle du
PFB dans les territoires déclives permet le maintien du volume
recruté dans les zones dépendantes au cours de l’inspiration
précédente en exerçant une « PEP liquide » [186]. Il a égale-
ment été montré qu’il existe une redistribution du débit san-
guin pulmonaire vers les zones antérieures et apicales mieux
ventilées. L’homogénéisation des rapports ventilation–
perfusion et la diminution du shunt semblent ainsi jouer un
rôle prépondérant dans l’amélioration des échanges gazeux
par rapport aux avantages induits par la solubilité de l’O2 et
du CO2 dans le PFB [186].
De nombreux facteurs sont susceptibles d’influencer les
échanges gazeux : la PaO2 augmente proportionnellement au
volume de PFB instillé, au niveau de PEP utilisé et au VT
appliqué [184] . Chez l’animal, il semble que la stratégie de
ventilation optimale en VLP repose sur l’utilisation d’un mode
régulé en volume, d’une PEP supérieure au point d’inflexion
inférieur de la courbe P-V, et d’un VT réglé pour ne pas dépas-
ser une Pplat de 30–35 cmH2O [182,184]. En comparant l’effi-
cacité d’une stratégie de ventilation optimalisée en VLP et en
VMC dans un modèle de SDRA par déplétion de surfactant,
Fujino et al. n’ont mis en évidence aucune différence signi-
ficative en terme d’oxygénation. En revanche, les animaux
ventilés en VLP avaient une PaCO2 très significativement plus
basse que les animaux du groupe témoin [187].
En dehors de l’amélioration des échanges gazeux et des
propriétés mécaniques du poumon, il semble exister d’autres
bénéfices associés à l’utilisation de PFB en VLP. Plusieurs
études ont mis en évidence in vitro les propriétés anti-
inflammatoires du PFB. Dans des cultures cellulaires, le PFB
diminue la production de radicaux libres de l’O2 et de cyto-
kines pro-inflammatoires par les macrophages alvéolaires
[188,189]. Il diminue aussi l’expression des molécules d’adhé-
sion (ICAM1, E-selectine) à la surface des cellules endothé-
liales et module les interactions avec les leucocytes polymor-
phonucléaires (PMN) circulants [190]. Ces effets sont
incomplètement compris mais semblent au moins partielle-
ment liés à l’effet « barrière » qu’exerce le PFB du fait de ses
propriétés physico-chimiques. D’autre part, des travaux
récents démontrent que la VLP a également des effets anti-
inflammatoires in vivo. Dans plusieurs modèles expérimen-
taux, le PFB diminue la perméabilité vasculaire [191,192],
limite la migration alvéolaire et l’activation des PMN
 J.-D. Chiche et al. / Réanimation 14 (2005) 373–389
[193,194], diminue les taux sériques de cytokines pro-
inflammatoires [195,196] et exerce un effet protecteur sur les
pneumocytes de type II [197]. Enfin, de par sa densité élevée,
le PFB mobilise les débris alvéolaires (imposant des aspira-
tions trachéales régulières afin de prévenir l’obstruction bron-
chique) et limite ainsi la réaction inflammatoire. Plusieurs
études histologiques ont d’ailleurs mis en évidence une nette
diminution de l’infiltrat inflammatoire, des hémorragies et de
l’exsudat intra-alvéolaires par rapport à la VMC [198–200].
Combinées aux effets du PFB sur les échanges gazeux et la
mécanique respiratoire, ces propriétés anti-inflammatoires
font de la VLP une approche prometteuse pour le traitement
du SDRA.
2.5.3. Études cliniques
Plus de 800 nouveau-nés, enfants et adultes ont été traités
en VLP dans le cadre d’essais cliniques. Les premières séries
publiées concernent essentiellement l’expérience clinique en
néonatologie et pédiatrie. Sur une série de dix prématurés,
Leach et al. rapportent une amélioration significative de l’IO
(49 ± 60 vs 17 ± 16, p = 0,02), une augmentation de la com-
pliance dynamique de 61 %, et une survie de 60 % à 36 semai-
nes d’age gestationnel [201]. Pranikoff et al. notent égale-
ment une amélioration de l’oxygénation et de la compliance
pulmonaire chez quatre prématurés porteurs d’une hernie
diaphragmatique congénitale [202]. Des résultats similaires
ont été rapportés par Gauger et al., qui ont traité en VLP six
jeunes enfants présentant une détresse respiratoire nécessi-
tant une assistance respiratoire extracorporelle (ECMO) [203].
Une amélioration significative de l’oxygénation et de la com-
pliance a également été publiée par Hirschl et al. sur un col-
lectif hétérogène de 19 patients (adultes, enfants, et nouveau-
nés) traités par ECMO [204]. Des études ultérieures portant
sur de petits effectifs ont permis de retrouver une améliora-
tion modeste des échanges gazeux et de la compliance, et de
confirmer la faisabilité de la VLP chez l’adulte [200,205].
Hirschl et al. ont rapporté les résultats d’une étude de phase
2 (LVAD-003) portant sur 90 patients qui présentaient un
SDRA [206]. Ce travail, visant à comparer l’efficacité de la
VLP (PFB 30 ml/kg, 65 pts) à celle de la VMC (25 pts), n’a
pas permis d’obtenir de bénéfice significatif en termes de mor-
talité ou de durée de ventilation. Il faut cependant noter que
l’âge des patients inclus dans le groupe VLP était significa-
tivement plus élevé. Une analyse du sous-groupe de patients
âgés de moins de 55 ans (correctement répartis entre les grou-
pes) met en évidence une réduction significative de la morta-
lité et de la durée de ventilation mécanique. Au cours de cette
étude, des épisodes de désaturation artérielle, des pneumo-
thorax et des perturbations hémodynamiques (bradycardie,
arrêt cardiorespiratoire) ont été observés avec une fréquence
comparable dans les deux groupes. Seize patients de cette
cohorte ont fait l’objet d’une publication focalisée sur les
effets de la VLP sur les concentrations de cytokines (IL-1,
IL-6, IL-8 et IL-10) mesurées dans le liquide de LBA [207].
Dans ce travail, la VLP permet de réduire la concentration de
PMN présents dans le LBA et les concentrations d’IL-1,
383
IL-6 et IL-10. Enfin, une étude multicentrique prospective
randomisée non publiée à ce jour a comparé VLP (PFB,
2 groupes : 10 ml/kg ou 20 ml/kg) et VMC sur un collectif de
309 patients présentant un SDRA sévère. Aucune différence
significative de survie ou de durée de ventilation n’est retrou-
vée dans ce travail, qui fait apparaître une incidence élevée
de barotraumatisme dans le groupe VLP traité avec 10 ml/kg
de PFB.
3. Conclusions
Les progrès réalisés dans les stratégies de ventilation méca-
nique et une meilleure définition des objectifs au cours du
SDRA ont permis d’améliorer indiscutablement le pronostic.
Seul un faible nombre de patients pose encore réellement des
problèmes d’oxygénation, d’hypercapnie majeure ou de ris-
que important de barotraumatisme.
Un grand nombre de techniques adjuvantes peut être pro-
posé à ces patients. Ces techniques ont en commun l’exis-
tence de bases rationnelles solides et d’effets physiologiques
intéressants plaidant pour leur utilisation, mais également
l’absence de bénéfice démontré en termes de mortalité ou de
durée de ventilation mécanique. Malheureusement, ces trai-
tements adjuvants n’ont pas souvent été évalués par des étu-
des méthodologiquement indiscutables. Stratégies de venti-
lation inadéquates, incertitudes ou expérience insuffisante
dans les modalités d’application des nouvelles stratégies tes-
tées, et manque de puissance des études ont souvent contri-
bué à l’incapacité de démontrer un bénéfice patent. Certes,
quelques équipes utilisant des stratégies multimodales ont rap-
porté des résultats encourageants chez les patients les plus
sévères [84,208] mais aucune étude n’a comparé l’intérêt
d’une telle approche par rapport à une stratégie limitée à la
ventilation mécanique conventionnelle optimalisée. En fonc-
tion de leur profil d’efficacité, d’innocuité et de coût, nous
pensons que certaines techniques méritent d’être employées
systématiquement (ex : humidificateurs réchauffeurs), d’être
réévaluées rigoureusement sur des sous-groupes de patients
mieux définis après précision des modalités d’utilisation (ex :
DV, HFO, NOi...), où d’être abandonnées dans l’état actuel
des connaissances (ex : techniques extracorporelles). Seule
notre capacité à mettre en œuvre ces programmes d’évalua-
tion permettra de définir ce qui doit figurer dans l’arsenal thé-
rapeutique utile au cours du SDRA.
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