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LYMPHOCYTES B
PLAN DU COURS
I-GENERALITES
II-LYMPHOPOEISE B
A- Au niveau de la MO
B- Au niveau de la rate
A- Les Ly B1
B- Les Ly B2
A- Les Plasmocytes
B- Les B mémoires
I-Introduction :
Les LB sont le support de l’immunité adaptative humorale. Ils représentent environ 5 à 15%
des lymphocytes circulants et sont définis par la présence d’immunoglobulines (Ig) de
surface. Ces immunoglobulines jouent le rôle de récepteur spécifique pour l’antigène (BCR).
Le développement des lymphocytes B se fait en deux phases principales :
II-Lymphopoïèse :
Comme toutes les cellules sanguines, les lymphocytes B dérivent d’une cellule souche
hématopoïétique au niveau de la moelle osseuse. Son développement passe par différents
stades, à plusieurs niveaux ; pour aboutir à la fin à des effecteurs matures.
Au troisième mois de gestation, les CSH migrent vers le foie fœtal, constituant ainsi un site
majeur d’hématopoïèse et ceci jusqu’au septième mois de gestation. Par la suite c’est la MO
qui prend le relai et ceci même après la naissance. L’acquisition de la maturation des B ce
fait au niveau de la rate.
- Notons aussi que les diverses étapes de maturation définies par des changements
phénotypiques, corrèlent aussi avec des réarrangements progressifs des gènes des Ig et
l’expression de plusieurs facteurs de transcriptions.
- Stade Pro B : Apparition des recombinases RAG 1/ 2 et de la Tdt.
- Stade Pré B large : Réarrangement VDJ de la chaine µ qui sera formée en intra-
cytoplasmique et s’associera à une « chaine légère de substitution » SLC, pour former le Pré
BCR, qui sera exprimé à la surface cellulaire en association avec l’Igα et l’Igβ.
- Stade Pré B small : ce stade sera marqué par : Expansion clonale. Arrêt d’expression de la
SLC et disparition du Pré BCR. Réarrangement des gènes de la chaine légère κ ; si le
réarrangement κ n’est pas fonctionnel, on aura un autre réarrangement sur le locus des
gènes λ, pour cela les RAG sont exprimés mais pas la Tdt.
Une fois que les chaines légères sont synthétisées, elles s’associent aux chaines lourdes
constituant le BCR type IgM et la cellule est au stade B immature. Le terme « B Immature »
est en rapport avec l’absence d’IgD de surface. À ce stade les B immatures sont soumis à une
« sélection négative » intra-médullaire. Les cellules survivantes à la sélection (clones hétéro-
réactifs) vont rejoindre la circulation sanguine via les sinusoïdes de la moelle osseuse pour
aller se localiser au niveau de la rate. La sélection négative consiste en un testing des
propriétés de reconnaissance antigénique du BCR des B immatures vis-à-vis des antigènes du
soi à la surface des cellules stromales ou libres dans le milieu médullaire. Les clones auto-
réactifs ont trois destinées :
1. Microenvironnement médullaire :
- Les cellules stromales sécrètent les CXCL 12 ou SDF-1, attirant et retenant les progéniteurs B
en contact étroit avec elles.
- Le CLP adhère à la cellule Stromale grâce au VLA4/VCAM1 & au C-Kit/SCF Stimulation de la
cellule Stromale et libération d’une cytokine très importante pour la poursuite du développement de
la lignée B IL7.
- L’IL7 ainsi présent dans le milieu va se fixer à son récepteur sur les Pro B, induisant :
une diminution de l’expression des molécules d’adhésion.
Une prolifération des Pré B.
Détachement des cellules Stromales.
- À ce stade, les Pré B n’ont plus besoin du contact avec les cellules Stromales, mais continuent à avoir
besoin de l’IL7 pour leurs croissances & leurs maturations. À noter que ce modèle représente le
modèle murin dans lequel l’IL7 est le facteur de croissance et de maturation le plus important. Chez
l’homme, l’IL7 n’est pas requis pour le développement des lymphocytes B. Il a été rapporté que des
patients déficitaires en IL7 avaient des taux normaux de B matures. Néanmoins, l’existence d’un
équivalent de cette cytokine est bien établit mais non encore identifié.
2. Facteurs de transcription :
La transition à partir d’un stade du développement des lymphocytes B vers le suivant
dépend en partie de différents facteurs de transcription. La transition de CSH vers le MPP est
marquée par l’expression du récepteur de cytokine Flt3 et la diminution du potentiel de
renouvèlement.
B- Au niveau de la rate
Les cellules B immatures migrant vers la rate et sont désignées sous le terme de
Lymphocytes B transitionnels. Ces B sont subdivisés en : T1 et T2, en se basant sur le
phénotype membranaire et les caractéristiques fonctionnelles. Les premières cellules
transitionnelles T1 vont se localiser au niveau de la zone marginale du PALS (Periarterolar
sheath), puis elles vont exprimer le CXCR5 ce qui leurs permettera de migrer vers la zone
folliculaire et deviennent T2 qui expriment en plus de l’IgM, une IgD de même spécificité
antigénique.
Une fois que les B T2 sont au niveau de la zone folliculaire, ils se différencieront en
lymphocytes B matures folliculaires. À noter, qu’une partie de B T1 restent au niveau de la
zone marginale, où ils se différencient en T2 puis en Lymphocytes B de la zone marginale.
Ces deux sous population de B matures constitueront comme on va détailler plus loin
l’ensemble de lymphocytes B2.
Les lymphocytes B T1, exposés aux auto-Ags, vont suivre un processus apoptotique
plutôt que le BCR-editing ou l’anergie afin de diminuer le nombre des clones auto-réactifs.
Les cellules qui survivent vont acquérir le phénotype des lymphocytes B T2 et se localiseront
dans les follicules. Des signaux dépendants du BCR ainsi que des facteurs cytokiniques et
chimiokiniques vont permettre la différenciation des lymphocytes B T2 en cellules B
matures.
Les lymphocytes B T1 et T2 qui reconnaissent des Ag avec une affinité suff isamment
forte « Strong BCR-signals » vont induire l’activation du facteur Btk (Bruton’s tyrosine
kinase) et se différencier en lymphocyte B folliculaire (FO). En revanche, les lymphocytes B
T1 et B T2 qui ne reconnaissent pas l’Ag avec suffisamment d’affinité pour activer Btk
« Weak BCR-signals » se différencient en lymphocyte B de la zone marginale (ZM).
A-Les lymphocytes B1 :
Ils apparaissent tôt dans la vie embryonnaire. Ils comprennent deux sous populations, B1a
qui dérivent du foie fœtal et B1b qui dérivent à la fois du foie fœtal et la moelle osseuse. En
plus du progéniteur des LB2 dits conventionnels, les LB1a et LB1b ont des progéniteurs
distincts. Le progéniteur des LB1 au niveau de la MO, donne principalement LB1b. Le
progéniteur des LB1 isolé du foie fœtal donne des LB1a.
Les LB1 représentent une population mineure des LBs, environs 5% des LBs mais ont de
bonnes potentialités d’auto-renouvèlement. Ils sont localisés au niveau des cavités séreuses.
On a pu distinguer les deux sous populations par l’expression ou non de CD5. Les LB1a sont
caractérisés essentiellement par la production des Ac naturels alors que les LB1b ne le sont
pas. Les LB1b sont les plus incriminés dans la protection contre les pathogènes.
B-Les lymphocytes B2 :
• Les lymphocytes B de la zone folliculaire
Les lymphocytes B folliculaires ; IgM⁺ IgD⁺ CD21 low CD23High ; représentent 70% des cellules B
de la rate adulte et possèdent la capacité de coloniser les ganglions lymphatiques. Ils
circulent en permanence entre le sang et les zones B des organes lymphoïdes périphériques
jusqu’à la rencontre de l’Ag. Ils dépendent des LT helper pour la réponse aux Ag protéiques.
Après activation suite à leur rencontre avec l’antigène, les lymphocytes B peuvent soit se
différencier rapidement en plasmocytes à IgM à courte durée de vie, soit former les centres
germinatifs où ils subissent les processus d’hypermutation somatique (SHM) et de
commutation isotypique, avant de se différencier en cellules B mémoires ou en
plasmocytes à longue durée de vie.
La majorité de ces cellules présentent des niveaux bas de SHM de leur BCR, d’où un
répertoire B restreint. Ainsi, les lymphocytes de la ZM sont capables de produire très
rapidement des Ac de classe IgM dirigés contre un nombre limité d’Ag. On sait actuellement
que la zone marginale comporte une population hétérogène de LBs : des LBs de l a zone
marginale proprement dits et des LBs mémoire.
A. Ag thymo-indépendants (Ag TI): cette activation ne requière pas un contact direct avec
les LTH ; elle donnera une réponse immunitaire faible et ne contribue pas à l’élaboration
d’une mémoire immunologique.
A-LES PLASMOCYTES :
Les plasmocytes (PC) sont le stade de différenciation terminal des LB. Ce sont des cellules
spécialisées dans la sécrétion d’Ac. Il existe deux types de plasmocytes :
a. Caractéristiques des PC :
La perte d’expression des marqueurs suivants : CD19, CD20, CD21, CD22 et CMH II.
L’expression des marqueurs suivants : Syndecan-1 (CD 138) et CXCR-4.
L’expression des facteurs de transcription : BLIMP-1, IRF-4 et XBP-1.
Réticulum endoplasmique abondant.
Les facteurs impliqués dans la différenciation plasmocytaires sont les cytokines et les
facteurs de transcription. Le LB activés s’engagent dans la voie de différenciation
plasmocytaire sous l’action combinée de l’IL-2 et l’IL-10. Ils se transforment en
plasmablastes qui prolifèrent et survivent grâce à l’action de l’IL-6. Au cours de la
différenciation plasmocytaire, il y a arrêt d’expression des facteurs de transcription Pax -5 et
Bcl-6, avec expression des facteurs de transcription caractéristiques des plasmocytes BLIMP-
1, IRF-4 et XBP-1.
L’Ag ne se fixera que sur les cellules possédant un récepteur de haute affinité. Ceci
sélectionne les clones capables de produire des Ig de haute affinité pour l’Ag . Elles
expriment à leur surface : Ag CMH classe II et les molécules de surface CD80, CD86