ANNEXE I

LISTE REPRENANT LES NOMS DES MÉDICAMENTS, LES TITULAIRES

D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ, LES FORMES PHARMACEUTIQUES,
LES DOSAGES, LA VOIE D'ADMINISTRATION, LES CONDITIONNEMENTS
PRIMAIRES ET LES TAILLES D'EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES

1
 Médicaments contenant du clobenzorex avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
France Laboratoires Roussel Diamant Dinintel capsule 30 mg orale plaquette
Tour Roussel Hoechst thermoformée
1 terrasse Bellini 60
92910 Paris La Défense
France

Portugal Laboratórios Roussel Lda Dinintel capsule 30 mg orale plaquette

Estrada Nacional 249, Km 15 thermoformée
2725 Mem Martins 80
Portugal

Espagne Instituto Llorente SA Finedal capsule 30 mg orale plaquette

C/. Montevideo 33 thermoformée
28000 Madrid 30
Espagne

2
 Médicaments contenant du fenproporex avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
France Laboratoires Theranol Deglaude Fenproporex action comprimé 20 mg orale plaquette
5 bis, rue du Pont des Halles prolongée Deglaude thermoformée
94656 Rungis Cedex 15
France 20
Portugal Laboratoires Zimaia Lda Pesex-R comprimé 22,4 mg orale plaquette
Rua de Andaluz, n. 38 (fenproporex thermoformée
P-1050 Lisboa hydrocholride) 20
Portugal 50

Portugal Laboratórios Laquifa S.A. Drenur comprimé 11,2 mg orale plaquette

Rua Alfredo da Silva, n. 3-C (fenproporex thermoformée
1300 Lisboa hydrocholride) 20
Portugal 100
Portugal Laboratórios Roussel Lda Tegisec comprimé 11,2 mg orale plaquette
Estrada Nacional 249, Km 15 (fenproporex thermoformée
2725 Mem Martins hydrocholride) 80
Portugal
Espagne Berenguer Infale SA (Grupo Grasmin comprimé 10 mg orale plaquette
Prodes) thermoformée
R. General Mitre 151 30
08022 Barcelona
Espagne
Espagne Roussel Iberica SA Tegisec comprimé 10 mg orale plaquette
R. General Mitre, 72-74 thermoformée
08017 Barcelona 30
Espagne

3
 État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
Espagne Novartis Consumer Health Antiobes Retard comprimé 20 mg orale plaquette
Gran via de las Cortes Catalanes, thermoformée
764 30
SP-08013 Barcelona
Espagne

4
 Médicaments contenant du mazindol avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

Lors de l'expression de cet avis relatif aux médicaments contenant du mazindol, aucune autorisation de mise sur le marché n'avait été octroyée au niveau de l'Union
européenne.

5
 Médicaments contenant du mefenorex avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
France Pierre Fabre Santé Incital comprimé 40 mg orale Tube
45, Place Abel Gance polypropylène
F-92654 Boulogne Cedex 21
France

Allemagne Asta Medica AG Rondimen comprimé enrobé 40 mg orale plaquette

An der Pikardie 10 thermoformée
D-01277 Dresden 30
Allemagne

6
 Médicaments contenant de la norpseudoéphédrine avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
Allemagne Dieter Funcke (Apotheker) Fasupond comprimé enrobé 15 mg orale plaquette
Bahnhofstrasse 64 thermoformée
D-46145 Oberhausen 60
Allemagne
Allemagne Haenseler GmbH Antiadipositum x-112 comprimé enrobé 15 mg orale plaquette
Gottlieb-Daimler-Strasse 1 S Dragees thermoformée
D-78467 Konstanz 60
Allemagne
Allemagne Haenseler GmbH Antiadipositum x-112 solution orale, 3,5 g/100 ml orale flacon
Gottlieb-Daimler-Strasse 1 S Tropfen gouttes 30 ml
D-78467 Konstanz
Allemagne
Allemagne Salutas Pharma GmbH Exponcit N comprimé enrobé 15 mg orale plaquette
Otto-von-Guericke-Allee 1 thermoformée
D-39179 Barleben 30
Allemagne 60

Allemagne Schuck GmbH Arzneimittelfabrik Vita – Schlanktropfen solution orale 4 g/100 g orale flacon
Industriestrasse 11 Schuck 15 ml
D-90571 Schwaig
Allemagne
Luxembourg Heinrich Mack Nachf. (Pfizer) Mirapront-N capsule 20 mg orale plaquette
PO Box 4949 thermoformée
Pfizerstraße 1 30
D-76139 Karlsruhe
Allemagne

7
 État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
Allemagne Heinrich Mack Nachf. GmbH & Mirapront-N∗ capsule 20 mg orale plaquette
Co. thermoformée
Heinrich-Mack-Str. 35 30
D-89257 Illertissen
Allemagne

∗ Polystyrol de norpseudoéphédrine

8
 Médicaments contenant de la phenmétrazine/ du fenbutrazate avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

Lors de l'expression de cet avis relatif aux médicaments contenant du phenmétrazine/fenbutrazate, aucune autorisation de mise sur le marché n'avait été octroyée au niveau
de l'Union européenne.

9
 Médicaments contenant de la phendimétrazine avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

État membre Titulaire de l'autorisation de mise Nom du médicament Forme Dosage Voie Conditionnement
sur le marché pharmaceutique d'administration primaire/ taille
d'emballage
Belgique Labima N.V. Anoran comprimé 20 mg orale plaquette
Van Volxemlaan No 328 thermoformée
1190 Brussels 24
Belgique

Italie Wyeth Lederle SpA Plegine comprimé 10 mg orale plaquette

Via Nettunense 90 thermoformée
IT-04011 Aprilia (Latina) 20
Italie 30

10
 Médicaments contenant de la propylhexédrine avec autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne

Lors de l'expression de cet avis relatif aux médicaments contenant du propylhexédrine, aucune autorisation de mise sur le marché n'avait été octroyée au niveau de l'Union
européenne.

11
 ANNEXE II
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DU RETRAIT PRÉSENTÉS PAR L’EMEA

12
CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES PRESENTÉES PAR L’EMEA

RÉSUMÉ GÉNERAL DE L’ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DU CLOBENZOREX, DU

FENBUTRAZATE, DU FENPROPOREX, DU MAZINDOL, DU MEFENOREX, DE LA
NORPSEUDOÉPHÉDRINE, DE LA PHENMÉTRAZINE, DE LA PHENDIMÉTRAZINE ET
DE LA PROPYLHEXÉDRINE

A la suite de notifications de valvulopathies cardiaques associées à l’amfépramone et à la phentermine,

dont le mécanisme d’action est similaire à celui des principes actifs susmentionnés, et à la lumière des
développements récents concernant l’efficacité des anorexigènes, l’Autriche a demandé le 31 août
1998 au CSP, conformément à l’article 15a de la directive 75/319 du Conseil telle que modifiée, de
formuler un avis sur le rapport bénéfice/risque de ces médicaments.

Les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mazindol, du

mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, de la phendimétrazine et de la
propylhexédrine ont fait l’objet d’une procédure de saisine conformément à l’article 15a. Il faut noter
que les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la
norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine ont été évalués au cours de cette
procédure de saisine. Les autorisations de mise sur le marché dans l’UE des médicaments contenant du
fenbutrazate et de la phenmétrazine ont été retirées pendant la procédure de saisine. Aucune évaluation
n’a été effectuée en ce qui concerne les médicaments contenant du mazindol et de la propylhexédrine
puisqu’aucune autorisation de mise sur le marché n’existait dans l’UE pour des médicaments
contenant de la propylhexédrine lorsque la procédure définie à l’article 15a a débutée et, que les
autorisations de mise sur le marché dans l’UE pour les médicaments contenant du mazindol ont été
retirées peu de temps après le début de cette procédure.

EFFICACITÉ

Une efficacité thérapeutique dans le traitement de l’obésité nécessite un abaissement significatif et

durable du poids (pendant une durée d’au moins une année). Cette observation fondée sur une
accumulation de connaissances scientifiques acquises au fil des années figure dans les
recommandations médicales en vigueur. Elle est reflétée dans la Note for Guidance on Clinical
Investigation of Drugs Used in Weight Control - ligne directrice sur les études des médicaments
utilisés dans le cadre du contrôle du poids - (CPMP/EWP/281/96). Elle est également exprimée
dans les lignes directrices actuelles, par exemple dans la ligne directrice écossaise (1996), dans une
ligne directrice du Royal College of Physicians (1998) et dans une autre de l’American Society for
Clinical Nutrition (1998).

La majorité des études cliniques ont été effectuées il y a plusieurs années et, sur le plan
méthodologique, elles ne remplissent pas les critères scientifiques actuels dans ce domaine.
- Il y a très peu d’études en double aveugle contre placebo montrant qu’au moins pendant une
courte période, les produits de type amphétaminique peuvent entraîner une perte de poids et de
manière limitée. En utilisant des doses plus élevées, il est possible d’obtenir une perte de poids
plus prononcée mais avec des effets indésirables significatifs. Toutefois une tolérance
pharmacologique se développe en quelques semaines de traitement.

Certains titulaires d’autorisations de mises sur le marché ont fait valoir qu’une perte de poids à court
terme pourrait être utile dans le cadre d’un programme de traitement de l’obésité. La reprise de poids
est rapide après l’interruption du traitement et aucune étude contrôlée ne prouve qu’un effet limité à
court terme ait une influence clinique pertinente à long terme sur le poids ni apporte un bénéfice
clinique dans le cadre d’un programme de traitement de l’obésité.

13
Il n’existe pas d’étude contrôlée montrant une perte de poids durable au-delà de 3 mois avec ces
principes actifs. En fait, ces études ne sont pas réalisables en raison du risque de dépendance induit par
ces substances.
En conclusion, en l’état actuel des connaissances scientifiques et des recommandations médicales en
matière de traitement de l’obésité, l’effet thérapeutique du clobenzorex, du fenbutrazate, du
fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine
fait défaut dans le traitement de l’obésité lorsqu’ils sont utilisés pendant une période égale ou
inférieure à trois mois. Le manque d’efficacité est prouvé par une reprise pondérale rapide avec retour
aux valeurs initiales. Ces médicaments ne sont d’aucune valeur thérapeutique sur cette durée.

Actuellement, les médicaments ci-dessus mentionnés n’ont pas été utilisés sur des périodes de plus de
3 mois pour des raisons de sécurité. Ces raisons relèvent de la tolérance pharmacologique et/ou de la
dépendance. Par conséquent, l’utilisation à long terme de ces médicaments n’est pas pertinente puisque
l’usage thérapeutique ne peut dépasser une période de 3 mois. En conclusion, que ce soit à court terme
ou à long terme, le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mefenorex, la norpseudoéphédrine,
la phenmétrazine et la phendimétrazine ne peuvent en aucun cas être envisagés dans le cadre d’un
traitement sûr et efficace de l’obésité.

SÉCURITÉ

Les principaux problèmes de sécurité examinés concernaient les effets indésirables graves portant sur
le système nerveux central, l’hypertension artérielle pulmonaire primitive, les valvulopathies
cardiaques dans les conditions normales d’emploi.

Effets sur le système nerveux central (SNC)

Ces principes actifs, en tant que produits de type amphétaminique ont des effets centraux typiques
comme la stimulation et la perte de sommeil et des effets graves, tels que des réactions psychotiques
ou une psychose, une dépression et des convulsions.

Le risque de toxicomanie et de dépendance est bien connu dans le cas des produits de type
amphétaminique qui ont une action centrale. Des cas de dépendance ont été rapportés pour tous les
principes actifs évalués.

Le risque de toxicomanie et de dépendance rend impossible l’utilisation de ces principes actifs à long
terme.

Hypertension artérielle pulmonaire primitive

En mars 1995, le rapport de l’étude internationale sur l’hypertension artérielle pulmonaire primitive
(International Primary Pulmonary Hypertension Study, ou IPPHS) a confirmé que l’utilisation des
anorexigènes est étroitement associée à une augmentation du risque d’hypertension artérielle
pulmonaire primitive (HTAPP). Des facteurs de risques spécifiques qui augmentent le risque
d’hypertension artérielle pulmonaire primitive ont été identifiés, y compris un IMC>30 kg/m² et une
durée cumulée de traitement de plus de 3 mois. Ce risque a été soigneusement évalué au cours de la
procédure de saisine antérieure conformément à l’article 12 et se traduit par les modifications du
résumé des caractéristiques du produit tel qu’il a été adopté par le CSP.

Le CSP a pris en compte le fait que d’autres informations publiées par Abenhaim et al fournissent des
odds-ratio ajustés de 1,3 pour tous les anorexigènes de type amphétaminique avec un intervalle de
confiance (IC à 95% ; 0,4 – 4,7) ce qui ne permettait pas à l’étude « IPPHS » de conclure.

Des cas isolés d’hypertension artérielle pulmonaire ont été rapportés dans le cadre de la notification
spontanée pour tous les principes actifs évalués mais ces données ne peuvent pas être utilisées pour
exprimer une incidence.

14
Compte-tenu des informations provenant de la notification spontanée et en l’absence de preuves
épidémiologiques plus formelles, le CSP a conclu qu’on ne peut exclure à l’heure actuelle la
possibilité d’un risque accrû de HTAPP associée à ces principes actifs.

Valvulopathies cardiaques

Au cours de ces deux dernières années, il est apparu que certains anorexigènes sont associés à des
cardiopathies valvulaires. Dans la majorité des cas, ces anomalies sont apparues lors de l’utilisation
d’anorexigènes possédant une activité sérotoninergique, utilisés seuls ou en association avec d’autres
anorexigènes. Apparemment, aucun cas de valvulopathie cardiaque associée aux anorexigènes évalués
au cours de cette procédure n’a été rapporté.

Les données disponibles permettent de conclure qu’il n’existe actuellement aucune preuve d’une
association entre les valvulopathies cardiaques et ces produits de type amphétaminique.

ANALYSE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA SÉCURITÉ

Après avoir examiné les motifs du recours soumis par les titulaires des autorisations de mise sur le
marché et l’ensemble des informations disponibles, le CSP est arrivé aux conclusions suivantes sur la
sécurité et l’efficacité en général :

En ce qui concerne l’efficacité, les lignes directrices nationales et les recommandations consensuelles
actuelles sur le traitement de l’obésité, fondées sur les connaissances scientifiques acquises au cours
des années, insistent sur la nécessité d’obtenir une perte de poids à long terme. Le clobenzorex, le
fenbutrazate, le fenproporex, le mefenorex, la norpseudoéphédrine, la phenmétrazine et la
phendimétrazine ne peuvent pas être utilisés pendant plus de 3 mois en raison du risque de dépendance.
Par conséquent, eu égard aux connaissances scientifiques actuelles et aux recommandations médicales
concernant le traitement de l’obésité, l’effet thérapeutique du clobenzorex, du fenbutrazate, du
fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine
fait défaut dans le traitement de l’obésité lorsqu’ils sont utilisés pendant une période égale ou
inférieure à 3 mois. Le manque d’efficacité est prouvé par une reprise pondérale rapide avec retour aux
valeurs initiales. Ces médicaments ne sont d’aucune valeur thérapeutique sur cette durée.

Actuellement, ces médicaments n’ont pas été utilisés sur des périodes de plus de 3 mois pour des
raisons de sécurité. Ces raisons relèvent de la tolérance pharmacologique et/ou de la dépendance. Par
conséquent, l’utilisation à long terme de ces médicaments n’est pas pertinente puisque l’usage
thérapeutique ne peut dépasser une période de 3 mois. En conclusion, que ce soit à court terme ou à
long terme, le clobenzorex, le fenbutrazate, le fenproporex, le mefenorex, la norpseudoéphédrine, la
phenmétrazine et la phendimétrazine ne peuvent en aucun cas être envisagés dans le cadre d’un
traitement sûr et efficace de l’obésité.

En ce qui concerne la sécurité, ces médicaments sont également associés à d’autres effets
indésirables graves cardiovasculaires et du SNC, comme la dépendance. Le risque d’hypertension
artérielle pulmonaire primitive a été pleinement pris en compte dans les décisions de la
Commission européenne du 9 décembre 1996. D’autres informations publiées à propos de l’étude
« IPPHS » n’ont pas pernis à cette étude de conclure quant à l’association entre les anorexigènes de
type amphétaminique et l’apparition de la HTAPP. Il existe cependant des données provenant de
notifications spontanées et par conséquent un risque potentiel ne peut pas être exclu. Aucun cas de
valvulopathie cardiaque associée à ces médicaments n’a été rapporté.

De nouvelles études cliniques avec ces principes actifs devraient non seulement apporter la preuve
d’une efficacité à long terme mais devraient également prouver que les questions de sécurité (en
particulier le risque d’abus) ne compromettent pas les bénéfices éventuels. Une seule étude clinique

15
pour chaque substance ne serait probablement pas suffisante ; il faudrait envisager un programme
clinique et qui s’étende sur plusieurs années.

Sur la base de ces considérations, les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du

fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine et de la phendimétrazine
présentent un rapport bénéfice/risque défavorable.

MOTIFS DU RETRAIT DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ

En avril 1999,

- le Comité a examiné les motifs de la saisine effectuée conformément à l’article 15a de la directive
75/319/CEE du Conseil telle que modifiée pour les médicaments contenant du clobenzorex, du
fenbutrazate, du fenproporex, du mazindol, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la
phenmétrazine, de la phendimétrazine et de la propylhexédrine ;

- le Comité a évalué les médicaments contenant du clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du

mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la phendimétrazine, mais n’a pas
évalué les médicaments contenant de la propylhexédrine et du mazindol en raison de l’absence
d’autorisations de mise sur le marché dans l’UE pour les médicaments contenant de la
propylhexédrine au moment où la procédure de l’article 15a a été démarrée et, du retrait des
autorisations de mise sur le marché dans l’UE pour les médicaments contenant du mazindol peu de
temps après le début de la procédure de saisine de l’article 15a ;

- le Comité a estimé que l’effet thérapeutique des médicaments contenant du clobenzorex, du

fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la
phendimétrazine fait défaut dans le traitement de l’obésité, évalué sur la base des connaissances
scientifiques accumulées au cours de ces dernières années et des recommandations médicales en
vigueur ;

- le Comité a estimé que le profil de sécurité des médicaments contenant du clobenzorex, du

fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la phenmétrazine, et de la
phendimétrazine pose des problèmes en termes de risque d’hypertension artérielle pulmonaire
primitive et d’autres effets indésirables graves cardiovasculaires et du SNC, comme la dépendance ;

- le Comité a par conséquent considéré que le rapport bénéfice/risque des médicaments contenant du
clobenzorex, du fenbutrazate, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine, de la
phenmétrazine, et de la phendimétrazine n’est pas favorable et est parvenu à la conclusion que ces
médicaments ne doivent pas être laissés sur le marché et que les autorisations de mise sur le marché les
concernant doivent donc être retirées.

En mai 1999, les titulaires de l’autorisation de mise sur le marché ont fait appel de l’avis du CSP. Le
CSP a examiné les motifs du recours et a entendu les explications orales des titulaires de l’autorisation
de mise sur le marché lors de sa réunion de juillet 1999. Le CSP a adopté un avis final le 31 août,
maintenant sa recommandation de retirer les autorisations de mise sur le marché pour tous les
médicaments contenant du clobenzorex, du fenproporex, de la norpseudoéphédrine, du mefenorex et
de la phendimétrazine et la révision de l’annexe I de son avis du 22 avril 1999.

L’EMEA a par conséquent recommandé le retrait des autorisations de mise sur le marché pour les
médicaments contenant du clobenzorex, du fenproporex, du mefenorex, de la norpseudoéphédrine et
de la phendimétrazine ; l’EMEA a tenu compte du fait qu’à ce jour, aucune autorisation de mise sur le
marché dans l’Union européenne n’existe pour des médicaments contenant du fenbutrazate, du
mazindol, de la phenmétrazine et de la propylhexédrine.

16