Le système interféron : structure, biologie, applications

F. Lefèvre

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F. Lefèvre. Le système interféron : structure, biologie, applications. Annales de Recherches Vétéri-
naires, 1989, 20 (1), pp.17-38. �hal-00901840�

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 Article de synthèse

Le système interféron : structure, biologie, applications

F. Lefèvre

Station de recherches de virologie et d’immunologie de l’INRA, Centre de Recherches de Jouy-en-

Josas, Domaine de Vilvert, 78350 Jouy-en-Josas, France

(reçu le 15-4-1988, accepté le 7-6-1988)

Résumé ― Cet article de synthèse présente une vue générale (1 ) des propriétés structurales des 3
types d’interférons (a, (f et y ) rencontrés chez les mammifères et des familles de gènes les codant,
(2) leurs principales propriétés biologiques et les mécanismes moléculaires in vitro et in vivo où ils
sont impliqués, (3) et leurs applications en médecine humaine et vétérinaire. La mise en cause
récente de sous-espèces d’interféron dans des processus physiologiques est analysée dans le cas
de la différenciation cellulaire, des interactions avec d’autres
de la régulation de la croissance et
cytokines et des effets hormonaux.
interferon - structure - biologie - applications

Summary ― The interferon system : structure, biology, applications. This article presents an
overview of (i) the structural features of the 3 types of mammalian interferon proteins (a, (i, and y)>
and of the gene families encoding them, (ii) the main biological effects and molecular events media-
ted in vitro and in vivo by these molecules and (iii) their present use in human and veterinary medi-
cine. Recent results are detailed concerning the involvement of some interferon subspecies in phy-
siological processes such as regulation of growth and differentiation of some cell lineages,
interaction with other cytokines and possible hormonal effects of interferons.

interferon - structure - biology - application

Introduction par la cellule et capable d’induire dans

La mise en évidence de l’interféron
remonte à l’année 1957, date à laquelle
Isaacs et Lindenmann montrèrent qu’un
phénomène jusqu’alors appelé interfé-
rence virale, défini comme la restriction
de la multiplication d’un virus dans une
cellule ayant été antérieurement ou simul-
tanément en contact avec un autre virus,
était dû à un facteur synthétisé et sécrété
des cellules cibles un état de résistance à
(IFN) l’infection par un virus : ce facteur fut
appelé interféron (Isaacs et Lindenmann,
1957). Depuis ce moment, un nombre
considérable de données ont été obte-
nues concernant la nature, la structure,
les propriétés biochimiques et biologiques
des IFN, sur leur génétique ainsi que sur
les moyens de les produire en quantité
importante. Les raisons principales de cet
 approfondissement ont été bien sûr la
découverte de leurs propriétés antitumo-
rales, mais aussi le rôle qu’ils jouent in
vitro dans l’inhibition de la réplication
virus, in vivo dans la pathogénie des
infections virales et comme modulateurs
du système immunitaire.
Les IFN
sont actuellement définis
comme une famille de protéines souvent
glycosylées synthétisées par les cellules
de vertébrés en réponse à l’infection vira-
le, à une stimulation immunitaire ou à une
large gamme d’inducteurs biologiques ou
chimiques. Ils sont, par définition, ca-
pables d’induire dans des cellules cibles,
par le biais de nouvelles synthèses
d’ARN et de protéines, un état de résis-
tance à l’infection par un large spectre de
virus à ADN et à ARN (Committee of
Interferon Nomenclature, 1980).
Toutefois les propriétés antivirales de
ces molécules, si elles suggèrent à juste
titre que leur rôle biologique le plus
évident est celui de moyen de défense
non spécifique de l’organisme contre l’in-
fection virale, ne constituent en fait
qu’une des facettes du système IFN. Les
IFN possèdent en effet de nombreuses
autres propriétés : inhibition de la crois-
sance cellulaire, effets complexes sur la
différenciation cellulaire, effets immuno-
modulateurs, effets hormonaux, induction
spécifique de systèmes enzymatiques
particuliers et des antigènes d’histocom-
patibilités, etc. Tout cela laisse entrevoir
que le rôle in vivo de cytokines est
ces
beaucoup plus complexe. Après un bref
rappel concernant la structure des IFN et
de leurs gènes, nous tenterons, dans
cette revue, d’effectuer un tour d’horizon
de ces multiples propriétés.
Les différents
types d’interférons
On a assez rapidement montré qu’il exis-
tait en fait toute une famille d’IFN par
référence à leur propriété d’agent anti-
viral. Les IFN sont actuellement divisés en
3 types antigéniquement distincts (c’est-à-
des dire qu’un sérum monospécifique dirigé
contre un type d’IFN ne neutralise pas
l’activité biologique des 2 autres) : a (IFN-
a),[3 (IFN-(3) et y (IFN-y). Ces 3 classes
d’IFN ont été retrouvées dans la plupart
des espèces de mammifères, et bien que
ces protéines induisent toutes l’état antivi-
ral par un mécanisme similaire, elles diffè-
rent par leurs propriétés
biochimiques,
leurs inducteurs et mécanismes d’induc-
tion, leurs cellules d’origine, ainsi que
par le nombre de sous-espèces molécu-
laires présentes dans chaque classe. Le
Tableau1 résume ces propriétés.
Nous décrirons succinctement les ca-
ractériques biochimiques générales de
chacune des 3 classes d’IFN ainsi que les
caractéristiques des gènes ou des famil-
les multigéniques qui les codent.
L’interféron a
L’IFN-a, appelé IFN leucocytaire ou lym-
phoblastoïde, est principalement produit
par les lymphocytes et macrophages san-
guins ou par certaines lignées lympho-
blastoïdes en réponse aux infections
virales, aux cellules xénogéniques (stimu-
lation allogénique) et dans une moindre
mesure, après traitement par des ARN
double brin synthétiques. Il est stable à
pH 2, N-glycosylé dans certaines espèces
(souris et peut-être porc) mais pas chez
l’homme, et présente un poids moléculai-
re apparent variant de 16 000 à 20 000
(Langer et Pestka, 1985). Des études
biochimiques (Allen et Fantes, 1980) ainsi
que le clonage et l’étude de la séquence
nucléotidique des gènes de I’IFN- A
humain ont montré l’existence de nom-
breuses sous-espèces d’IFN-a présentant
de fortes homologies au niveau de leurs
séquences polypeptidiques. Il existe chez
l’homme au moins 15 gènes potentielle-
ment fonctionnels non allèles (Weissman
et Weber, 1986). Cette multiplicité de
sous-espèces d’IFN-a existe apparem-
ment chez tous les mammifères.
Remarquons que, dans les préparations
d’IFN leucocytaire humain viro-induit, cer-
tains sous-types d’IFN-a sont nettement
prédominants (IFN-al et IFN-a2) et il a
été montré que, malgré le grand nombre
de gènes IFN-a potentiellement fonction-
nels, certains sont très peu exprimés in
vivo et in vitro, au moins en réponse à
une induction virale (Hiscott et al., 1984).
Les gènes des IFN-a présentent la parti-
cularité de ne pas posséder d’introns : ils
constituent une famille multigénique qui,
chez l’homme, se subdivise en 2 sous-
familles, dites de classeI et de classe Il
(Capon et al., 1985; Hauptmann et Swet-
ly, 1985; Shepard et al., 1985). Les gènes
de classe 1 présentent entre eux une
homologie d’au moins 85% et les gènes
de classe Il présentent une homologie
plus faible avec les gènes de classe 1.
Ces derniers codent pour une préprotéine
ayant au plus 189 acides aminés, les 23
acides aminés N-terminaux de cette pro-
téine constituant le peptide signal, qui est
clivé lors de la sécrétion de la protéine
pour donner une protéine mature d’au
plus 166 acides aminés. Les gènes de
classe Il codent pour une protéine pré-
sentant 6 acides aminés supplémentaires
à leur extrémité C-terminale, soit 172
acides aminés au total pour la protéine
mature. Outre l’homme, ces 2 sous-
familles ont été mises en évidence chez
les bovins (Capon et al., 1985; Velan ett
aL, 1985), le porc (Lefèvre et La Bonnar-
dière, 1986; Lefèvre, 1987) et le cheval
(Himmler et al., 1986). Chez la souris,
seuls des gènes homologues de la sous-
famille de classeI ont été décrits jusqu’à
présent (Shaw et aL, 1983; Daugherty e t
al., 1984; Zwarthoff et al., 1985; Kelley et
Pitha, 1985; Dion et al., 1986). Chez
toutes les espèces où ils ont été étudiés,
à savoir l’homme, la souris et le porc, les
loci IFN-a sont physiquement étroitement
liés et localisés dans une même région
chromosomique : chromosome 9 chez
l’homme (Trent et al., 1982; Shepard et
al., 1985), 4 chez la souris (Kelley et al.,
1983) et 1 chez le porc (Yerle et al.,
1986).
L’interféron /3
L’IFN-/3, appelé aussi IFN fibroblastique,
est principalement produit par des cel-
lules de type fibroépithélial en réponse à
l’infection virale et au traitement par des
ARN double brin tels que l’homopolymère
d’acide riboinosique-ribocytidylique (polyl-
polyC). Comme I’IFN-a, il est stable à
pH 2 et c’est une glycoprotéine de poids
moléculaire apparent 20 000 (Langer et
Pestka, 1985). Chez l’homme, outre cet
IFN-/3 classiquement décrit (IFN-/31)
(Derynck et al., 1980), un IFN-02, induit
dans les mêmes conditions que l’IFN-[31,
a été décrit (Weissenbach et al., 1980).
Le gène codant pour cette molécule a été
cloné et s’est révélé être très différent du
locus IFN-/31 (Zilberstein et al., 1986) :
alors que les gènes IFN-a et j31 sont
dépourvus d’introns et présentent une
certaine homologie indiquant qu’ils pro-
viennent d’un gène ancêtre commun
(Taniguchi et al., 1980), le locus IFN-/32
contient des introns et ne présente pas
d’homologie importante avec les 2 autres.
De plus, bien qu’étant théoriquement du
même type sérologique, les 2 protéines
présentent une homologie très faible
quoique significative selon certains (Seh-
gal et al., 1986). Fait important, l’analyse
de la séquence de l’IFN-/32 a révélé que
cette molécule était identique au B Cell
Stimulatory Factor-2 (BSF-2) (Sehgal et
al., 1987), à une protéine humaine de
poids moléculaire 26 000 induite dans les
fibroblastes humains traités par le polyl-
polyC et la cycloheximide (Haegeman e t
aL, 1986) et à l’Hepatocyte Stimulating
Factor (HSF) isolé à partir de monocytes
par Gauldie et al. (1987) : il s’agit en fait
d’une lymphokine produite par les fibro-
blastes, les macrophages et les lympho-
cytes T sous l’effet de divers stimulus et
douée de fonctions pléiotropiques dont
celle de facteur de différenciation des lym-
phocytes B et de régulateur autocrine de
la croissance des fibroblastes. Notons
que l’activité antivirale de cette molécule
est contestée par plusieurs équipes et le
nom d’Interleukine 6 a été proposé pour la
désigner (voir pour plus de détail les
revues récentes de Revel et al., 1987;
Vilcek, 1987; Kishimoto et Hirano, 1988).
Chez l’homme, le gène de l’IFN-/31 est
localisé sur le chromosome 9 non loin du
locus IFN-a (Trent et aL, 1982) alors que
le gène de l’IFN-/32 se trouve sur le chro-
mosome 7 (Sehgal et al., 1986). Notons
enfin que certains auteurs affirment, avec
des arguments convaincants, qu’il existe
chez l’homme d’autres gènes de l’IFN-(3
fonctionnels sur les chromosomes 2, 4 et
5 (Sagar et al., 1982).
Chez les autres mammifères, seuls
des gènes apparentés au locus IFN-/i1
humain ont été identifiés et leur nombre
semble variable en fonction des espèces :
la souris et le chat n’en possèdent appa-
remment qu’un (qui se trouve chez la sou-
ris sur le chromosome 4 au voisinage du
locus IFN-a), le lion et le lapin semblent
en posséder 2 alors que le cheval, le
boeuf et le porc possèdent manifestement
un nombre important de gènes IFN-/3
(Higashi et al., 1983; Wilson ef al., 1983;
Leung ef al., 1984; Himmler et al., 1986).
L’interféron 7
L’IFN-y, ou IFN immun, est produit par les
lymphocytes T stimulés par un antigène
spécifique (au cours de la réponse immu-
nitaire) ou par des mitogènes T tels que la
phytohémagglutinine et la concanavaline
A (Ronnblom et al., 1982). Il est considéré
comme une lymphokine à part entière. Il
est labile à pH 2, c’est une glycoprotéine
de masse moléculaire apparente 20 et
25 000 D, ces 2 composants représentant
sans doute le même polypeptide ayant
subi des modifications posttraduction-
nelles différentes. A l’état natif, il est pré-
sent sous la forme d’un dimère. Le mono-
mère est constitué de 146 acides aminés
et ne présente pas d’homologie significati-
ve avec les autres types d’IFN (Langer et
Pestka, 1985). Il est codé par un gène
unique comportant 3 introns, localisé chez
l’homme sur le chromosome 12 (Trent e t
al., 1982).
Principales propriétés biologiques des
interférons
Bien que les IFN aient été mis en évi-
dence par le biais de leur effet antiviral,
on s’est ultérieurement rendu compte
qu’ils possédaient de nombreux autres
effets qui furent longtemps plus ou moins
contestés et attribués à la présence d’im-
puretés dans les préparations. L’obtention
de préparations d’IFN purifiés jusqu’à l’ho-
mogénéité, et plus récemment des IFN
recombinants produits par des cellules
bactériennes ou eucaryotes à partir de
gènes clonés, a permis de lever la plupart
des doutes sur leurs effets pléiotropiques,
autres qu’antiviraux. Cependant, on a pu
montrer que les propriétés biologiques
de certaines sous-espèces moléculaires
d’IFN recombinants différaient notable-
ment des propriétés observées pour les
préparations purifiées d’IFN «naturels»
constituées d’un mélange de ces diffé-
rentes sous-espèces. Ainsi, certains sous-
types d’IFN-a possèdent soit une activité
antivirale, soit une activité anticellulaire,
soit une capacité à stimuler les cellules
Natural Killer (NK) plus marquée que
d’autres (Fish et al., 1983; Ortaldo et al.,
1984; Rubinstein, 1987). L’existence de
multiples sous-espèces d’IFN-a et, dans
certains cas, d’IFN-/3 a donc sans doute
une réelle signification biologique : il est
probable que des sous-espèces distinctes
d’IFN sont induites dans des circons-
tances pathologiques ou physiologiques
différentes, et possèdent des rôles spé-
cialisés dans le développement de l’état
antiviral, la régulation des fonctions immu-
nitaires, de la croissance et de la différen-
ciation cellulaire.
Activité spécifique et spécificité d’espèce
L’activité spécifique des IFN, c’est-à-dire
le nombre d’unités d’activité biologique
par milligramme de protéine purifiée, est
très élevée : l’état antiviral peut en effet
être conféré à des cellules avec des
doses pondérales infimes d’IFN de l’ordre
de quelques dizaines de picogrammes.
Ainsi, les tests d’inhibition de l’effet cyto-
pathogène d’un virus après traitement des
cellules cibles à I’IFN sont très sensibles
et classiquement utilisés pour les titrages
des préparations d’IFN. L’unité d’IFN a été
définie comme la quantité capable de
réduire de 50% la croissance d’un virus
sur des cellules en culture. La valeur de
l’unité dépend naturellement du type
d’IFN, du système virus-cellule utilisé et
des conditions de mise en oeuvre du test.
Cela a nécessité l’adoption, par un comité
d’experts de l’OMS en 1978, de prépara-
tions de référence internationales d’IFN
leucocytaires et fibroblastiques humains
contenant un nombre défini d’unités inter-
nationales (UI) d’activité IFN (Finter,
1981). Cela a permis de constater que les
activités spécifiques des différents types
et sous-types d’IFN atteignent parfois des
valeurs de 10$ à 10 9 UI/mg de protéine
purifiée.
Bien que présentant de fortes homolo-
gies au niveau de leur séquence polypep-
tidique, reflétant l’existence d’homologies
au niveau de leurs gènes, les IFN sont
différents d’une espèce à l’autre et leur
activité biologique est relativement spéci-
fique de l’espèce d’origine. Ainsi, I’IFN
humain protège faiblement les cellules de
souris contre l’infection virale et réci-
proquement, les cellules humaines sont
peu sensibles à I’IFN murin. Cependant,
si la spécificité d’espèce des IFN est long-
temps restée un dogme, on sait mainte-
nant que ce dogme présente des excep-
tions notoires, I’IFN d’une espèce donnée
étant fréquemment actif (souvent moins,
mais parfois plus) sur des cellules issues
d’une espèce différente (Yilma, 1983).
Ainsi l’IFN-a humain est en général plus
actif sur des cellules bovines que sur les
cellules humaines, il en est de même de
l’IFN-a porcin vis-à-vis des cellules
bovines (Gresser et al., 1974).
Induction de l’état antiviral
Les cellules traitées par les IFN dévelop-
pent un état antiviral caractérisé par l’inhi-
bition de la réplication d’un grand nombre
de virus à ADN ou à ARN. Les méca-
nismes biochimiques d’induction de l’état
antiviral sont complexes et encore incom-
plètement compris, ils constituent cepen-
dant l’une des facettes les plus étudiées
du système IFN. Ils obéissent au schéma
général suivant : I’IFN, en se fixant sur un
récepteur de la membrane cellulaire, pro-
voque l’émission d’un signal vers le noyau
qui induit la synthèse de protéines res-
ponsables de l’inhibition de la multiplica-
tion virale dans la cellule.
L’effet des IFN
sur la réplication virale
est pléiotropique, ce qui explique que tous
les virus sont, à des degrés divers, sen-
sibles à l’action de I’IFN. Les étapes du
cycle viral affectées par I’IFN sont
variables en fonction du système (voir la
revue de Galabru et Hovanessian, 1984).
C’est toutefois au niveau de la traduction
des ARN messagers (ARNm) viraux que
se situe la restriction la plus efficace et la
mieux caractérisée, les principaux sys-
tèmes enzymatiques impliqués dans ce
phénomène (2-5A synthétase et protéine
kinase) seront décrits plus loin.
Dans de nombreux cas cependant, l’ef-
fet de I’IFN peut se situer à une phase
plus précoce ou plus tardive du cycle
viral : inhibition de la décapsidation du
virus lors du cycle lytique du virus SV40
(Joklik, 1980; Revel et al., 1980), inhibi-
tion du fonctionnement de la transcriptase
virale et de la pénétration des virions
dans les cellules dans le cas du virus de
la stomatite vésiculaire (VSV) (Marcus et
Sekellick, 1978; Maheshwari et al., 1980;
Whitaker-Dowling et aL, 1983), inhibition
de l’assemblage et du bourgeonnement
des virions dans le cas des rétrovirus
(Pitha et al., 1978).
Il convient enfin de mentionner que cet
effet antiviral a été largement documenté
in vivo chez l’animal de laboratoire. C’est
principalement la souris qui a été utilisée
comme modèle expérimental avec des
virus tels que le VSV, le virus de l’encé-
phalomyocardite, le virus de la choriomé-
ningite lymphocytaire (CML) et les her-
pèsvirus. Dans la majorité des cas,
l’injection d’anticorps anti-IFN pendant le
cours de l’infection aboutit à une aggrava-
tion de la maladie virale, ce qui prouve
bien le rôle de barrière que joue le systè-
me IFN vis-à-vis des infections virales
(Stewart, 1979b). L’IFN exogène, injecté à
l’animal, a également un effet positif mais
son efficacité est variable et dépend de
nombreux paramètres. Elle est d’autant
plus nette que la dose d’IFN est élevée,
répétée, administrée précocement suite à
une dose faible de virus (mimant l’infec-
tion naturelle), l’efficacité maximale étant
obtenue quand I’IFN est injecté avant
l’inoculation. Des inducteurs d’IFN ont
également été utilisés (virus avirulents,
endotoxines, polyl-polyC). Ils sont cepen-
dant souvent toxiques et entraînent à la
longue une hyporéactivité à l’induction
(Stewart, 1979a).
Effets des IFN sur la croissance et la dif-
férenciation cellulaires
Les IFN possèdent une action inhibitrice
sur la croissance des cellules normales
comme des cellules tumorales, aussi bien
in vivo qu’in vitro. Les mécanismes molé-
culaires d’une telle inhibition sont mal
compris et la phase du cycle cellulaire
affectée par le traitement à I’IFN est très
variable en fonction de la lignée étudiée,
chaque phase pouvant être affectée (Cle-
mens et McNurlan, 1985). Au niveau de la
réplication de l’ADN cellulaire, I’IFN
semble agir en inhibant la ligature des
fragments d’Okazaki (Moore et al., 1984)
et en modifiant la structure de la chromati-
ne. Il semble qu’il existe également une
modification de la régulation de la synthè-
se des protéines dans les cellules traitées
à I’IFN, mais les preuves tendant à mon-
trer la mise en jeu des systèmes inhibi-
teurs de la synthèse des protéines (2-5A
synthétase et protéine kinase) ne sont
pas claires. Pour un certain nombre de
lignées cellulaires (fibroblastiques muri-
nes comme la lignée NIH 3T3, lympho-
blastoïdes humaines comme la lignée
Daudi), I’IFN semble avoir un effet anta-
goniste vis-à-vis de certains facteurs de
croissance (présents dans le milieu de
culture de ces cellules) et un effet inhibi-
teur de l’expression de certains proto-
oncogènes aboutissant au retour ou au
maintien en phase GO/G1 du cycle cellu-
laire (Tamm ef al., 1987). Notons qu’il faut
100 à 1 000 fois plus d’IFN pour obtenir
l’effet anticellulaire que pour déclencher
l’effet antiviral. De plus, l’inhibition conduit
rarement à la mort cellulaire et est sou-
vent réversible en l’absence d’IFN.
L’IFN-y est le plus actif des 3 types d’IFN.
De nombreux exemples montrent éga-
lement l’aptitude des IFN à induire, chez
les lignées cellulaires tumorales ou trans-
formées par des rétrovirus, une réversion
vers le phénotype normal. Cette réver-
sion, parfois durable, s’accompagne en
général d’une diminution de l’expression
de l’oncogène viral ou du proto-oncogène
associé à la transformation, ainsi que
d’une perte des propriétés tumorigènes
in vivo (voir par exemple Sergiescu et al.,
1986 et pour une revue plus complète
Tamm et al., 1987).
Les effets des IFN sur la différenciation
cellulaire sont également nombreux et
variés (Rossi, 1985; Tamm et al., 1987),
en particulier sur les cellules du système
’mmunitaire et plus généralement du sys-
ème hématolymphopoïétique. A titre
d’exemple, citons l’effet bénéfique de
l’IFN-a observé chez l’homme dans le
traitement de la leucémie à tricholeucocy-
te (Quesada et al., 1984), maladie carac-
térisée par la présence dans le sang des
malades de nombreuses cellules souches
hématopoïétiques : il semble, sur la base
d’expériences réalisées in vitro, que cet
A est lié au fait
effet bénéfique de I’IFN-
qu’il lève un blocage de la différenciation
de ces cellules vers les lignées non
lymphoïdes (myél
ides et monocytaires)
d
(Michalevicz et Revel, 1987).
Effets immunomodulateurs des IFN
Les IFN-a, /3 et y se manifestent par des
effets pléiotropiques très divers sur la plu-
part des cellules du système immunitaire
(De Maeyer, 1985). Nous passerons briè-
vement en revue ces différents effets
immunomodulateurs.
Effets la formation des
sur anticorps
In vitro, on peut constater que I’IFN
influencer la formation d’anticorps
tout dépend du moment où on le fait agir :
I’IFN inhibe la production in vitro d’anti-
corps antiglobules rouges de mouton par
des cellules spléniques de souris sensibi-
lisées ou non à cet antigène, mais cette
inhibition n’a lieu que si I’IFN est ajouté
suffisamment tôt au système (Johnson et
Baron, 1976). Lorsqu’il est
ajouté plu-
sieurs jours après l’addition des globules,
il provoque une stimulation de la synthèse
d’anticorps (Gisler et al., 1974). En utili-
sant le même système in vivo, certains
auteurs notent un effet suppresseur de
I’IFN sur la réponse en IgG antiglobules
rouges de mouton (Braun et Levy, 1972)
alors que d’autres ne notent pas d’effet
(Vignaux et al., 1980).
Effets sur l’immunité à médiation
cellulaire
Là encore, les expériences montrent l’im-
portance du moment où l’on fait agir I’IFN
ainsi que l’importance de la dose. De
fortes doses permettent chez la souris un
retard au rejet d’allogreffes (De Maeyer
et al., 1973) alors que de faibles doses
accélèrent le rejet des greffes (Imanishi
et al., 1977). Les études concernant l’effet
sur l’hypersensibilité retardée montrent
que I’IFN inhibe la sensibilisation au glo-
bule rouge de mouton, s’il est administré
avant l’antigène (De Maeyer-Guignard et
al., 1975), et peut bloquer la réaction des
animaux sensibilisés s’il est injecté 24 h
avant l’épreuve (De Maeyer etal., 1975).
D’un autre côté, la réaction peut être
accrue si I’IFN est injecté en même temps
que l’antigène (De Maeyer et De Maeyer-
Guignard, 1980).
Effet sur les macrophages
De nombreux systèmes montrent que
I’IFN active les cellules de lignée macro-
phages-monocytes (voir pour une revue
peut récente Virelizier et Arenzana-Seisdedos,
mais
1985). Cette activation se traduit par une
augmentation de l’activité phagocytaire
(Huang et al., 1971),en particulier celle
liée aux récepteurs Fc (Hamburg et al.,
1980).
Effets sur les fonctions des cellules T
On peut constater que les IFN-a et /3 aug-
mentent la réactivité des cellules T cyto-
toxiques alloréactives dans les réactions
lymphocytaires mixtes (Ausiello et al.,
1981Dans certains cas, en revanche, la
réponse proliférative des cellules T contre
des cellules tumorales autologues est
inhibée chez l’homme (Vanky et Argov,
1980). L’effet sur la réponse proliférative
des cellules T à la PHA est variable sui-
vant les cas (Gutterman et al., 1980).
Effet sur les cellules Natural Killer (NK)
In vitro, on constate que I’IFN accroît de
façon marquée l’activité NK (voir pour une
revue Welsh, 1984), probablement en
recrutant des cellulespré-NK (Silva e t
al., 1980). Cependant, chez l’homme,
cette augmentation n’est visible que sur
des cibles tumorales allogéniques et non
sur des cellules tumorales autologues
(Vanky et Argov, 1980). Il semble donc
douteux que l’effet antitumoral de I’IFN
passe par une activation des cellules NK.
Notons que l’activité NK est également
augmentée in vivo par l’IFN. L’activité des
cellules Killer (cellules K) responsables de
la cytotoxicité dépendante d’anticorps est
également stimulée par I’IFN (Ortaldo e t
al., 1980).
Effet sur l’expression de molécules mem-
branaires
De nombreuses observations montrent
que les IFN peuvent moduler l’expression
de certaines molécules à la surface des
cellules du système immunitaire; c’est en
particulier le cas des antigènes du com-
plexe majeur d’histocompatibilité. L’ex-
pression des récepteurs Fc des IgG et
dans certains cas des IgM est également
accrue à la surface des lymphocytes, cela
est à mettre en rapport avec l’accroisse-
ment de la cytotoxicité dépendante d’anti-
corps et de la phagocytose des macro-
phages (Ortaldo et al., 1980; Hamburg et
al., 1980).
En plus de leur activité antivirale direc-
te, les IFN contribuent in vivo, par ces dif-
férents mécanismes, à limiter les effets de
l’infection virale en favorisant la destruc-
tion des cellules infectées (par activation
des macrophages, des cellules NK et
des cellules T cytotoxiques et la réponse
immunitaire antivirale (humorale et cellu-
laire)).
Effets hormonaux des IFN
Les propriétés biologiques précédemment
décrites autant que les mécanismes molé-
culaires d’action des IFN montrent que,
par bien des points, le système IFN s’ap-
parente à un système hormonal polypepti-
dique. Cette idée a récemment été renfor-
cée par la mise en évidence du rôle
hormonal probable joué par l’IFN-a dans
les stades précoces de la gestation chez
la brebis. Dans cette espèce, le concep-
tus (plus particulièrement le trophectoder-
me) sécrète entre le 12
e et le 22e jour de
gestation une protéine appelée Ovine
Trophoblast Protein 1 (OTP-1 ) ou tropho-
blastine qui, d’une façon directe ou indi-
recte, est douée d’une activité antilutéoly-
tique et assure donc le maintien du corps
jaune indispensable à la poursuite de la
gestation (Bazer et al., 1986). Récem-
ment, l’analyse de la séquence N termina-
le de cette protéine (Charpigny et al.,
1988) ainsi que la séquence nucléotidique
de son ADNc (Imakawa et aL, 1987;
Charlier et al., soumis à publication) ont
révélé que cette protéine n’était autre
qu’un IFN-a de classe II. Elle possède en
outre une puissante activité antivirale
(Pontzer et al., 1988; Martal et La Bonnar-
dière, communication personnelle). L’in-
tervention d’un IFN comme signal
embryonnaire précoce permettant la
reconnaissance maternelle de la gesta-
tion constitue un aspect tout à fait nou-
veau du système et soulève de nombreux
problèmes concernant le mécanisme de
l’action antilutéolytique et le rôle biolo-
gique de cet IFN-all’ L’avenir dira si un
rôle physiologique similaire existe pour les
ll dans d’autres espèces de mammi-
IFN-a
fères. Notons qu’il est tout à fait possible
que I’IFN intervienne à ce niveau, par ses
propriétés immunomodulatrices, pour inhi-
ber le rejet de l’allogreffe foetale et/ou
pour favoriser sa protection immunitaire.
Effets toxiques, rôle dans le développe-
ment de certaines maladies
Les IFN s’avèrent donc être des molé-
cules pluripotentes, déclenchant des
effets multiples dans la cellule; il n’est
donc pas étonnant que l’on ait cherché à
mettre en évidence d’éventuels effets
secondaires dans les thérapeutiques à
base d’IFN et même l’intervention néfaste
des IFN dans la pathogénie de certaines
infections virales.
Plusieurs arguments expérimentaux
existent pour accréditer cette thèse. Les
résultats les plus intéressants ont été
obtenus par l’équipe de Gresser à Vil-
lejuif. Ces auteurs ont montré que
l’injection d’IFN à haute dose et de façon
répétée s’avère être très toxique pour des
souriceaux, entraînant des retards de
croissance et des lésions hépatiques. Ils
ont, de plus, montré que I’IFN endogène
produit quantité importante au cours
en
de la chorioméningite lymphocytaire
(CML) expérimentale du souriceau nou-
veau-né avait en fait un rôle néfaste dans
l’évolution de cette maladie : en effet, l’in-
jection d’anticorps anti-IFN à des souri-
ceaux préalablement inoculés avec le
virus de la CML supprime bon nombre
des symptômes et réduit de manière
importante la mortalité des animaux
(Gresser, 1982).
Chez l’homme, bien que l’on n’ait pas
encore prouvé que I’IFN endogène inter-
venait dans la pathogénie de certaines
maladies, l’utilisation thérapeutique des
IFN a permis la mise en évidence d’un
certain nombre d’effets secondaires :
réactions fébriles, myalgies, migraines,
troubles hépatiques, rénaux, cardiaques
et neurologiques, laissant entrevoir l’exis-
tence d’une certaine toxicité (Scott,
1983).
Mécanismes moléculaires impliqués
dans les effets des interférons
Ces dernières années, un grand nombre
de travaux ont eu pour but d’identifier
dans les cellules cibles les modifications
induites par les IFN et susceptibles d’ex-
pliquer leurs propriétés biologiques. Ces
études ont permis de montrer que les IFN
sont capables d’induire ou de moduler
spécifiquement l’expression de certaines
protéines ou systèmes enzymatiques.
Ces études permettent actuellement d’ex-
pliquer, au moins partiellement, les bases
moléculaires de l’effet antiviral et les pro-
priétés immunorégulatrices et régulatrices
de la croissance et de la différenciation
cellulaire des IFN.
Interaction des IFN avec la cellule et
signal inducteur
Il est actuellement bien établi que l’inter-
action des IFN avec la cellule cible se fait
par l’intermédiaire d’un récepteur mem-
branaire spécifique (Aguet, 1980). Il est,
en outre, probable que le site d’attache-
ment de I’IFN à la cellule comporte des
gangliosides. De plus, si les IFN-a et fi
semblent posséder un récepteur com-
mun, celui-ci est distinct du récepteur de
Y (Branca et Baglioni, 1981).
I’IFN-
On sait peu de choses sur la nature du
signal délivré parle complexe IFN-récep-
teur et sur le mécanisme d’induction des
gènes au niveau nucléaire. Par analogie
avec certaines hormones, on a invoqué le
rôle de certains seconds messagers hor-
monaux classiques comme les nucléo-
tides cycliques (AMPc et GMPc) mais
sans grand succès, car leur rôle reste
encore à établir (Tamm et al., 1987). Plus
récemment, des arguments en faveur de
l’intervention du diacylglycérol ont été
avancés (Yap et al., 1986). D’autres
études montrent clairement que le com-
plexe IFN-récepteur est internalisé par
endocytose puis dégradé (Branca et
Baglioni, 1982). Pour certains, il serait
véhiculé au niveau de la membrane
nucléaire qui semble posséder également
des récepteurs à I’IFN (Kushnaryov et aL,
1985). La signification biologique exacte
de ces phénomènes est cependant incon-
nue.
Induction de systèmes enzymatiques
dépendants d ARN double brin
(ARNdb)
Deux systèmes enzymatiques dépen-
dants d’ARNdb, susceptibles de jouer un
rôle très important dans la régulation de la
synthèse et la dégradation des macromo-
lécules virales ou cellulaires, sont induits
par les IFN : la 2’-5’-oligoadénylate syn-
thétase (2-5A synthétase) et la protéine
kinase.
La 2-5 synthétase est une enzyme
capable, en présence d’ATP et d’ARN
double brin, pour lequel elle a une forte
affinité, de synthétiser des oligonucléo-
tides de la forme pppA(2’p5’A)n, où n est
égal à 2 ou plus. Les composés obtenus,
regroupés sous le terme global de 2-5A,
activent, à des doses très faibles, une
endonucléase latente qui dégrade les
ARNm et empêche ainsi leur traduction.
Le 2-5A, résistant à beaucoup de
nucléases, est cependant dégradé par
une 2’-5’-phosphodiestérase qui a égale-
ment pour effet de retirer la séquence ter-
minale CCA des ARN de transfert, ce qui
compléterait l’action inhibitrice de la tra-
duction (voir pour des revues récentes
Lengyel, 1982; Baglioni et Nilsen, 1983;
Pestka et al., 1987). Des études récentes
ont, de plus, montré qu’il existe dans les
cellules induites au moins 4 espèces
moléculaires de 2-5A synthétase différant
par leur poids moléculaire et leur localisa-
tion dans la cellule (Chebath et al.,
1987a).
Les cellules traitées par I’IFN présen-
tent également une augmentation d’une
activité protéine kinase elle aussi dépen-
dante d’ARNdb. Cette activité kinase se
manifeste par la phosphorylation d’une
protéine endogène de poids moléculaire
68 000 (p68 chez l’homme), de différents
substrats exogènes et de la sous-unité a
du facteur d’initiation de la traduction
eIF2, cette dernière phosphorylation
entraînerait une inhibition de la traduction
des ARNm (Galabru et Hovanessian,
1984). Récemment, on a montré que
cette protéine kinase induite par I’IFN était
constituée d’au moins 2 sous-unités : la
protéine p68 et une protéine de poids
moléculaire 48 000 (p48), p48 étant une
protéine kinase dépendante d’ARN
double brin dont le substrat serait p68.
Après phosphorylation par p48, p68 serait
ainsi convertie en une protéine kinase
capable de phosphoryler d’autres sub-
strats tels que eIF2 (Galabru et Hovanes-
sian, 1985; Pestka et al., 1987).
On attribue classiquement à ces 2 sys-
tèmes enzymatiques un rôle prépondé-
rant dans l’établissement de l’état antiviral
par inhibition spécifique de la traduction
des ARNm viraux : on suppose que la dis-
crimination entre les synthèses virales et
cellulaires est uniquement liée à l’activa-
tion localisée de ces 2 systèmes enzyma-
tiques au voisinage d’intermédiaires de
réplication viraux constitués d’ARNdb (Nil-
sen et Baglioni, 1979; De Benedetti et
Baglioni, 1984). Cependant, à part
quelques exemples tels que le virus de
l’encéphalomyocardite murine (Watling et
aL, 1985) et certains picornavirus tels que
le mengovirus (Chebath et al., 1987b), il
semble que le système 2-5A ne soit ni
nécessaire ni suffisant à l’établissement
de l’état antiviral vis-à-vis de bon nombre
de virus sensibles à I’IFN (Pestka et al.,
1987) : le système 2-5A serait plutôt lié
aux effets des IFN sur le cycle mitotique
(Wells et Malucci, 1985) et sur la crois-
sance et la différenciation cellulaire (Kerr,
1987). En revanche, le système protéine
kinase permet sans doute d’expliquer l’ef-
fet antiviral des IFN dans plusieurs sys-
tèmes virus cellule (Pestka et al., 1987;
Kitajewski et al., 1986).
Induction des antigènes de classe 1 et de
classe Il du complexe majeur d’histocom-
patibilité (CMH)
Comme nous l’avons déjà mentionné, les
antigènes de classeI et Il du CMH voient
leur synthèse accrue à la surface de nom-
breux types cellulaires immuns ou non
immuns sous l’effet des IFN (Lindhal
al., 1974; Rosa et al., 1986). Notons que
si les antigènes de classe1 sont induits
par les 3 types d’IFN, c’est surtout I’IFN-
7 pe de Haller et Lindenmann à Zürich (voir
qui a la capacité d’induire les antigènes
de classe Il (Goldring et al., 1986; Rosa
et al., 1986).
Cette expression accrue est en grande
partie liée à une augmentation de la
transcription des gènes correspondants
(Rosa et al., 1986). Elle peut, en partie,
expliquer in vivo les propriétés immuno-
modulatrices des IFN mais également
contribuer à augmenter leurs effets antivi-
raux et antitumoraux dans la mesure ou
les molécules du MHC jouent un rôle fon-
damental dans la présentation des anti-
gènes viraux et tumoraux, respectivement
à la surface des cellules infectées et des
cellules transformées.
Induction de protéines à fonctions incon-
nues
L’analyse, par des techniques électropho-
rétiques, des modifications biochimiques
induites dans les cellules traitées par les
IFN a permis de mettre en évidence dans
ces cellules l’apparition de plusieurs pro-
téines. Ces protéines diffèrent naturelle-
ment d’une cellule à l’autre et leur expres-
sion transitoire
est (Galabru et
Hovanessian, 1984). De plus, l’IFN-y est
capable d’induire dans les cellules
humaines un ensemble de polypeptides
qui n’est pas induit par les IFN-a et /3
(Weil et al., 1983), observation qui est
d’ailleurs à rapprocher de la synergie
existant entre l’IFN-alf3 et l’IFN-ypour les
effets antiviraux et antiprolifératifs (Czar-
niecki et al., 1984). L’analyse et le clona-
ge des ADNc de ces protéines induites
est en cours et a déjà permis la mise en
évidence de certaines de leurs caractéris-
tiques structurales et biochimiques (Pest-
ka et al., 1987).
et Le cas de la protéine murine Mx est
plus spécialement intéressant. Sa mise
en évidence est due aux travaux de l’équi-
pour une revue complète Staeheli et Hal-
ler, 1987). Ces auteurs ont montré que la
sensibilité ou la résistance de la souris à
l’infection par le virus grippal était sous la
dépendance d’un gène autosomal domi-
nant appelé Mx : il existe des lignées syn-
géniques (c’est-à-dire homonozygotes)
murines + Mx résistantes au virus et des
lignées sensibles Mx-. Ces auteurs ont
montré que le produit du gène Mx est une
protéine à localisation intranucléaire qui
est induite par les IFN-a et !3, in vivo et i
n
vitro, dans les cellules de souris Mx. La
+
fonction exacte de cette protéine est
inconnue, mais récemment (Staeheli e t
al., 1986), le clonage du gène codant
pour cette protéine et l’expression consti-
tutive du gène cloné dans des cellules
eucaryotes ont permis de montrer que la
protéine Mx était capable à elle seule,
indépendamment des autres effets antivi-
raux des IFN-a et /3, d’inhiber la réplica-
tion du virus grippal dans les cellules qui
la produisent. La résistance des souris
+ au virus s’explique par l’induction de
Mx
la protéine Mx dans les cellules cibles du
virus par l’intermédiaire de I’IFN, lui-même
induit par le virus. Chez la souris Mx-, le
gène codant pour la protéine Mx semble
non fonctionnel. Le système Mx montre
donc clairement l’influence de facteurs
génétiques dans la résistance à une
maladie virale par l’intermédiaire du systè-
me IFN. Il est probable que l’homologue
du système Mx murin existe chez les
autres mammifères. Sa caractérisation
dans l’espèce bovine est d’ailleurs en
cours (Horisberger, 1988). Sa mise en
évidence dans l’espèce porcine pourrait
présenter un grand intérêt dans l’étude de
la pathogénie de la grippe porcine en rap-
port avec le système IFN, et permettrait
peut-être la mise en évidence de facteurs
génétiques influençant la résistance à
cette maladie.
Inducteurs et mécanismes d’induction
’
des interférons
Inducteurs exogènes
Si l’infection virale, dans le cas des IFN-a
et /3, et la réponse immunitaire, dans le
cas de l’IFN-y, se sont avérées être les
inducteurs les plus classiques du système
IFN, on a pu montrer qu’un très grand
nombre d’autres agents infectieux et de
composés chimiquement définis sont
capables d’induire la synthèse d’IFN.
C’est le cas de nombreuses espèces bac-
tériennes, chlamydies, mycoplasmes, ric-
kettsies, de certaines endotoxines bacté-
riennes et de certains protozoaires
(toxoplasme). Parmi les inducteurs syn-
thétiques, on trouve également des poly-
mères anioniques (polycarboxylates, poly-
sulfates et polyphosphates) et certains
polynucléotides, ainsi que des inducteurs
de faible poids moléculaire (Stewart,
1979a).
Un des points importants concernant le
mécanisme d’induction de I’IFN a été de
savoir quel élément de la structure virale
était responsable de l’induction, et à quel-
le étape du cycle. La mise en évidence
par le groupe de Hilleman en 1967 du
puissant pouvoir inducteur de certains
ARN double brin synthétiques (Lampson
et al., 1967), et en particulier le polyl-
polyC (Hilleman, 1970), suggéra qu’au
moins pour les virus à ARN le signal
inducteur était représenté par l’apparition,
dans la cellule infectée, d’ARN bicaténai-
re, forme réplicative de l’ARN viral, absent
de la cellule normale. Les travaux de Mar-
cus, entre autres, sur l’induction d’IFN i n
vitro par les particules défectives interfé-
rentes du VSV, sont favorables à ce
modèle et il semble que l’introduction
d’une seule molécule d’ARN double brin
par cellule soit suffisante pour déclencher
la synthèse d’IFN (Marcus, 1983). Mais
quel est alors l’inducteur de la synthèse
lorsqu’il s’agit de virus à ADN ? Au cours
de la réplication de certains virus à ADN
comme, par exemple, le virus de la vacci-
ne (Colby et Duesberg, 1969), des ARN
bicaténaires ont été mis en évidence dans
le cytoplasme des cellules infectées
(possibilité de transcription symétrique);
ces ARN pourraient être responsables de
l’induction d’IFN.
Le concept d’induction de I’IFN par
l’ARN double brin semblerait donc géné-
ralisable à tous les virus. Cependant, des
études récentes montrent que l’induction
d’IFN-a peut également avoir lieu dans
des cellules lymphoïdes interagissant,
peut-être par l’intermédiaire d’un récep-
teur spécifique, avec des enveloppes
virales dépourvues d’acides nucléiques
ou avec des cellules fixées présentant
des antigènes viraux associés à leurs
membranes. Ce type d’induction a, par
exemple, été récemment démontré dans
le cas du virus herpès simplex 1 (Lebon,
1985) et du virus de la gastroentérite
transmissible du porc (Charley et Laude,
1988).
Inducteurs physiologiques des IFN
Il est clair que la mise en jeu de certains
IFN dans des phénomènes physiolo-
giques de régulation de la différenciation
et de la croissance de certaines lignées
cellulaires implique l’existence d’induc-
teurs physiologiques endogènes différents
de ceux mentionnés précédemment. Bien
que ces facteurs ne soient pas encore
tous connus, on a récemment montré que
certaines cytokines et/ou facteurs de
croissance induisent in vitro, en même
temps que la croissance et la différencia-
tion de cellules cibles, la sécrétion par
ces mêmes cellules d’un IFN «autocrine»
qui inhibe la croissance induite par le fac-
teur initial. Cette production d’IFN appa-
raît donc comme une réponse physiolo-
gique régulatrice et programmée (Revel
et al., 1987; Vilcek, 1987). A titre
d’exemple, le Tumor Necrosis Factor
(TNF) a un effet mitogène sur les fibro-
blastes humains en culture mais
déclenche également la sécrétion d’IFN-
/32 qui contrecarre cet effet mitogène
(Kohase et al., 1986). De même, le Colo-
ny Stimulating Factor1 (CSF-1 ) induit la
différenciation myéloïde de la lignée leu-
cémique murine M1; mais cette différen-
ciation s’accompagne de la production
d’un IFN de type /3 qui est, semble-t-il,
responsable de l’arrêt de la croissance
des cellules et d’une augmentation du
taux de 2-5A synthétase 3 jours après le
contact avec le CSF (Resnitzky et al.,
1986). Il serait intéressant de savoir si
ces observations correspondent à une
réalité physiologique in vivo.
Mécanismes d’induction et de régulation
des gènes des IFN
Quoi qu’il en soit, les différents inducteurs
précédemment mentionnés n’agissent sur
la cellule cible qu’au niveau de la phase
précoce de l’induction, et le mécanisme
qui aboutit à l’induction des gènes des
IFN constitue sans doute le point le plus
obscur du système. L’étude du mode de
régulation de l’expression des gènes des
IFN a toutefois été récemment facilitée
par l’utilisation de sondes moléculaires
provenant des gènes clonés. De plus, des
expériences de mutagenèse dirigée ont
permis l’étude fonctionnelle des promo-
teurs des gènes des IFN dans divers sys-
tèmes d’expression eucaryotes : ces
études ont abouti à la mise en évidence
dans les régions adjacentes en 5’ des
gènes des IFN-a et /31 humains de
courtes séquences d’ADN responsables
de l’inductibilité de ces gènes (respective-
ment par les virus et par le polyl-polyc)
(voir pour une revue récente Taniguchi,
1988). Ces expériences montrent que l’in-
duction de ces gènes est en grande partie
liée à une activation de leur transcription.
Cependant, il est difficile de savoir si cette
transcription est sous un contrôle négatif
ou positif, les résultats étant contradic-
toires à ce sujet. Toutefois, des travaux
récents montrent que l’induction du gène
de l’IFN-J31 humain par le polyl-polyc est
contrôlée négativement grâce à une
séquence d’ADN activatrice inductible qui,
en l’absence de polyl-polyc, est très vrai-
semblablement la cible d’un répresseur
(Goodbourn ef al., 1986; Zinn et Maniatis,
1986). De plus, d’autres études montrent
qu’il existe également un contrôle post-
transcriptionnel de l’expression de ce
gène, le polyl-polyc induisant apparem-
ment une stabilisation de son ARNm (Raj
et Pitha, 1983; Nir ef al., 1984).
Utilisation médicale des interférons
En raison de leurs propriétés antivirales et
antitumorales, les IFN ont été l’objet de
nombreuses études in vivo dont le but
était leur utilisation thérapeutique.
Thérapeutique antitumorale
Les propriétés antitumorales des IFN
sont, bien sûr, celles qui ont suscité le
plus d’intérêt chez l’homme. Chez la sou-
ris, de nombreuses tumeurs spontanées,
viro- ou chimio-induites se sont révélées
être sensibles à I’IFN et à ses inducteurs,
cependant le mécanisme de l’action anti-
tumorale était variable et dû tantôt à l’effet
 antiprolifératif propre de I’IFN, tantôt à son
action stimulante des défenses de l’hôte
(Stewart, 1979c). Chez l’homme, de nom-
breux essais cliniques ont été et sont
toujours tentés dans le traitement des
tumeurs malignes, surtout depuis l’obten-
tion des IFN recombinants disponibles en
quantité et pureté beaucoup plus grandes
que les IFN naturels. D’une manière
générale, onconstate que les traitements
à base d’IFN sont bien tolérés et un cer-
tain nombre de rémissions partielles,
plus
rarement totales, ont été obtenues. Il
semble qu’il existe une certaine sélectivité
dans l’effet antitumoral : ainsi, les cancers
du poumon et les cancers colorectaux
semblent peu sensibles à I’IFN alors que
les mélanomes, les cancers du rein, le
sarcome de Kaposi, les
lymphomes, la
leucémie myéloïde chronique et plus spé-
cialement la leucémie à tricholeucocytes
répondent bien à l’IFN-a (voir pour une
revue récente Quesada et
Gutterman,
1987).
Thérapeutique antivirale
Dans l’espèce humaine
Chez l’homme, le traitement par I’IFN a
été tenté avec succès pour certaines
infections virales localisées telles que les
kératites herpétiques, certaines affections
à herpès récurrent (formes labiales et
génitales), certaines affections dues à des
papillomavirus. En revanche, le traitement
des affections à rhinovirus n’a pas donné
de résultats concluants. Des résultats ont
également été obtenus dans des traite-
ments par voie systémique de certaines
formes chroniques d’hépatite B et de cer-
taines affections dues au virus de la vari-
celle et du zona (Toy, 1983).
Chez les animaux domestiques
L’administration d’IFN exogène ne pou-
vait, jusqu’il y
a peu, être envisagée dans
le cadre d’une expérimentation en méde-
cine vétérinaire, les efforts de production
d’IFN à large échelle s’étant longtemps
limités au système humain. Cependant, la
spécificité des IFN humains étant relative-
ment large, quelques expériences ont été
tentées dans les espèces bovines et por-
cines avec les IFN humains recombinants
et plus récemment avec les IFN recombi-
nants des espèces homologues.
Les équipes de Werenne et Pastoret
ont été les premières à montrer que l’IFN-
a2 humain recombinant produit chez
Escherichia coli était actif in vivo dans
l’espèce bovine vis-à-vis du virus de la
vaccine (Werenne et aL, 1985) et,
semble-t-il, vis-à-vis de l’infection expéri-
mentale du veau nouveau-né par le rota-
virus bovin (Schwers et aL, 1985). Jus-
qu’à présent, la seule expérimentation i n
vivo utilisant de l’IFN recombinant homo-
logue a été rapportée par l’équipe de
Babiuk (Babiuk et aL, 1985). Ces auteurs
ont montré que l’administration intranasa-
le par nébulisation d’IFN-al et d’IFN-y
bovin recombinant chez des veaux (10
mg par animal en une dose unique, ce qui
représente une quantité énorme d’IFN)
avait une action bénéfique sur les effets
de l’inoculation ultérieure de l’herpèsvirus
bovin 1 (HBV1) et de Pasteurella haemo-
lytica (2 agents réputés pour agir de façon
synergique dans la Shipping Fever, mala-
die respiratoire plurifactorielle des bovins).
Le point intéressant de cette étude est
que les IFN n’ont aucun effet sur l’excré-
tion de virus par les animaux mais sem-
blent plutôt intervenir par leurs propriétés
immunomodulatrices (Bielefeldt-Ohmann
et ai., 1987).
Notons enfin que, chez le porcelet
nouveau-né infecté par le virus de la gas-
troentérite transmissible, une protection
hétérologue a été tentée sans succès
avec ce même IFN-al bovin recombinant
administré à haute dose par voie orale.
Cet échec semble lié à une dégradation
trop rapide de I’IFN dans le tube digestif
(MacLachlan et Anderson, 1986). L’ob-
tention et la purification récente d’un
IFN-a porcin recombinant (Lefèvre, 1987;
Lefèvre et La Bonnardière, données non
publiées) devraient permettre d’évaluer
les potentialités thérapeutiques et prophy-
lactiques de l’IFN-adans cette espèce.
Hormis le dernier exemple, ces
quelques essais cliniques sont donc plu-
tôt encourageants. Toutefois, I’IFN ne
semble efficace que lorsqu’il est utilisé à
titre préventif et à des doses telles que
l’utilisation d’IFN recombinant semble être
la seule solution d’avenir. Cependant,
l’utilisation des IFN recombinants chez les
animaux de rente demeure considérable-
ment limitée par le coût de production de
ces molécules qui reste malgré tout
élevé.
Conclusion
Les IFN sont donc des (glyco)protéines
de faible poids moléculaire caractérisées
par leur capacité remarquable d’induire,
dans des cellules cibles, par le biais d’une
interaction avec un récepteur membranai-
re spécifique aboutissant à l’induction de
gènes codant pour des protéines et des
systèmes enzymatiques particuliers, un
état de résistance à l’infection virale. Cet
état antiviral est très peu spécifique du
type cellulaire et du virus considéré. Les
interférons ont également sur le cycle cel-
lulaire une action dont les mécanismes
moléculaires sont encore mal compris et
qui aboutit à l’inhibition de la croissance
de nombreuses cellules normales ou
tumorales, tant in vivo qu’in vitro. Ces 2
propriétés principales, jointes à des pro-
priétés immunomodulatrices très larges,
ont fait des IFN, dans l’espèce humaine,
les prototypes d’une nouvelle gamme
d’agents thérapeutiques d’origine biolo-
gique à visée antitumorale et antivirale
(Oldham, 1985). Toutefois, leur utilisation
n’a pu se développer réellement qu’après
l’obtention des molécules recombinantes.
Si leur utilisation chez l’homme rencontre
quelques succès dans certaines affec-
tions tumorales et virales particulières,
leur utilisation chez l’animal domestique
comme immunostimulants ou dans la pro-
phylaxie des infections virales pourrait
poser, malgré des résultats intéressants
obtenus à titre expérimental chez les
bovins, des problèmes de rentabilité en
raison des coûts de production élevés de
ces produits et des quantités très impor-
tantes nécessaires à l’obtention de l’effet
protecteur.
Sur le plan purement biologique, le
système IFN n’a longtemps été conçu que
comme un moyen de défense non spéci-
fique de l’organisme contre l’infection vira-
le et le développement des affections
tumorales. Bien qu’il existe de nombreux
arguments expérimentaux in vivo soute-
nant la validité de cette thèse, celle-ci a
sans doute masqué la recherche d’une
intervention du système IFN dans des
processus physiologiques.
La mise en évidence récente de la
sécrétion d’IFN de type /3 autocrine inter-
venant de façon programmée et régulatri-
ce sur la croissance de certaines lignées
cellulaires, en réponse à diverses cyto-
kines et facteurs de différenciation, et la
multiplicité des effets biologiques de cer-
tains IFN (/32 par exemple) montrent que
les IFN s’intègrent dans le réseau fonc-
tionnel complexe des cytokines. Cela sug-
gère que les IFN endogènes jouent des
rôles très variés dans les processus phy-
siologiques de prolifération et de différen-
ciation cellulaire. Ces observations ne se
limitent d’ailleurs pas aux IFN-[3, on a par
exemple récemment montré que l’IFN-a
pouvait intervenir comme signal de diffé-
renciation pour les lymphocytes T et pro-
 voquer l’acquisition de fonctions lytiques
spécifiques (Chen et al., 1986). De même,
la mise en évidence d’une expression
faible et constitutive de gènes IFN-a
humains dans divers organes d’individus
normaux (Tovey et al.,
1987) ainsi que la
production très importante d’IFN-a
ll par le
conceptus pendant les stades précoces
de la gestation chez la brebis (Charpigny
et al., 1988) sont très probablement à rat-
tacher à une intervention du système IFN
dans les processus physiologiques.
S’il est vrai que les IFN appartiennent
à un réseau complexe de facteurs régula-
teurs cellulaires agissant positivement ou
négativement, ces dernières données
sont peut-être de nature à remettre en
question les principes actuels de la théra-
peutique à base d’IFN exogène. Celle-ci
est en effet basée sur l’utilisation de
doses massives susceptibles de perturber
l’équilibre du système et de déboucher
sur des phénomènes
toxiques qui sont,
par ailleurs, bien documentés. La possibi-
lité de limiter la biodisponibilité de I’IFN à
l’organe ou au tissu à protéger ou à traiter
constituerait sans doute une approche ori-
ginale permettant d’ouvrir une voie nou-
velle aux thérapeutiques à base d’IFN
ainsi qu’une évaluation plus critique de
leurs retombées possibles.
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