2-1) LE CANCER

Chapitre 20 (et 6: non utilisé dans ce diaporama)

• 1) Caractéristiques fondamentales de la cellule
cancéreuse
• 2) Les causes du cancer
• 3) Cancer: un désordre génétique
• 4) Les gènes suppresseurs de tumeur et les oncogènes
• 5) Pharmacologie et cancérologie

• Sujet d’intérêt pour l’humain :

• 1) différents types de cancer :
• col, prostate, rétine, sein, leucémie, cerveau, lymphome de Burkitt, colon
Henrietta Lacks et les
cellules HELA
Henrietta n’avait que 31 ans lorsqu’elle
succomba à un cancer du col de l’utérus
(figure 20-8) en 1951, mais elle laissa un
héritage remarquable et permanent:
- Alors qu’elle subissait encore des
traitements, un échantillon tissulaire de
son cancer fut prélevé et envoyé à un
biologiste (George Gey):
- Henrietta et sa famille n’avaient pas
été consultées, étant donné qu’à
cette époque, il n’était pas
nécessaire d’obtenir un
consentement du patient avant que
son tissu soit utilisé aux fins de
recherche médicale.
• Les travaux et les recherches de Gey
• ils avaient pour objectif d’établir une lignée
cellulaire humaine qui puisse aider à connaître et
à comprendre le cancer;
• un an avant qu’il ne reçoive un échantillon
d’Henrietta, Gey avait établi une technique pour
cultiver et étudier les cellules en tubes, avec un
bouillon nutritif et à température relativement
chaude:
Depuis lors, les cellules
• À l’intérieur des tubes, les cellules pouvaient survivre
et croitre pendant 20 à 50 générations seulement, ont été utilisées dans
après quoi elles mouraient;
plusieurs laboratoires de
• Il cultiva en tube des cellules en provenance de la recherche à travers le
tumeur d’Henrietta et il observa quelque chose monde (environ 74 000
qu’il n’avait jamais vu:
études de recherche);
• Les cellules croissaient abondamment, formant des
couches cellulaires épaisses à l’intérieur du tube de mais cela souleva un
culture; problème d’ordre
• Gey sous-cultiva les cellules dans des tubes éthique, puisque que la
additionnels, où elles continuaient à se diviser
et à croître: famille n’avait jamais
permis que les cellules
d’Henrietta soient
utilisées à des fins
• Gey réalisa qu’il avait créé la première lignée scientifiques.
de cellules immortelles humaines
1) CARACTÉRISTIQUES FONDAMENTALES
DE LA CELLULE CANCÉREUSE
• Le cancer est un désordre génétique car il peut être causé par des modifications à
l’intérieur de gènes spécifiques, et dans la plupart des cas, le cancer n’est pas héréditaire.
• Maladie héréditaire:
• Un défaut génétique est présent sur le chromosome parental et il est transmis au zygote
• Maladie génétique:
• Des modifications sur des gènes conduisant à la plupart des cancers apparaissent sur l’ADN des cellules
somatiques au cours de la vie de l’individu atteint.
• En raison de modifications génétiques, les cellules cancéreuses peuvent se comporter
différemment et se libèrent des contraintes auxquelles les cellules normales sont
sujettes:
• Cellules normales:
• Elles ne se divisent pas à moins qu’elles ne soit stimulées par un mécanisme homéostatique donné
• Elles ne survivent pas si elles ont subi un dommage irréparable
• Elles ne quittent pas un tissu et ne forment pas de nouvelles colonies cellulaires ailleurs dans le corps
• Cellules cancéreuses:
• Elles peuvent briser leurs mécanismes homéostatiques (de régulation)
• Elles prolifèrent de façon incontrôlée, même si leur bagage chromosomique est endommagé
• Elles peuvent quitter un tissu (vagabonder) et former une tumeur maligne qui envahit à nouveau les tissus
sains qui sont dans le voisinage
La plupart des cancers dérivent d’une seule cellule
anormale et dysfonctionnelle (figure 20-4)
Même après qu’un cancer a formé des
métastases, on peut retracer son origine en
remontant à la tumeur primaire, laquelle s’est
établie dans un organe spécifique.
• Tumeur primaire: localisée au site original où
le cancer a commencé à se développer en
premier;
• Se formerait par division cellulaire à partir d’une
seule cellule qui a subit une modification d’ordre
génétique; des modifications subséquentes
s’accumulent chez certains des descendants
cellulaires: ce qui leur permet de sur-croître, se
sur-diviser et vivre plus longtemps que les
cellules avoisinantes dites normales.
• Tumeur secondaire: se développe en un
endroit différent de celui de la tumeur
primaire, grâce à la métastase.
• Avant qu’il ne soit détecté, un cancer
typiquement humain se sera développé
plusieurs années et contiendra un milliard de
cellules cancéreuses et même plus
• Les tumeurs contiendront également une
variété de cellules de différents types ainsi
que sa propre matrice extracellulaire (stroma
tumoral)
• Fibroblastes, cellules immunitaires et cellules
endothéliales présents à l’intérieur d’un
carcinome
Carcinome: cancer de cellules épithéliales
Figure 16.1

Envahissement d’un tissu normal par une

tumeur en croissance
Les cancers sont classés selon le type de cellules et
le type de tissu à partir desquels ils sont formés
• Carcinome: se forment à partir de cellules épithéliales; cancers les
plus fréquents chez l’humain
• Myélomes, cellules blastiques de la leucémie, lymphome: se forment
à partir des globules blancs et leur précurseurs (cellules
hématopoïétiques)
• Sarcomes: se forment à partir de tissu conjonctif ou plus rarement de
cellules musculaires
• Neuroblastome: prend naissance à partir de cellules nerveuses
immatures (neuroblastes) du système nerveux sympathique
Tumeur localisée VS tumeur maligne (figure 20-1 et 20-3)
• Localisée:
• En autant que la croissance
d’une tumeur demeure
localisée, la maladie peut
être habituellement traitée
et guérie par un retrait
chirurgical de cette
tumeur.
• Maligne:
• Tend à produire des
métastases: des cellules se
détachent de la masse
cancéreuse originale (foyer
cancéreux): elles
atteignent la circulation
lymphatique et sanguine
et se dispersent dans le
corps où elles établissent
une tumeur secondaire
potentiellement létale qui
désormais ne peut plus Adénome: tumeur bénigne qui se développe au
être manipulée par une
intervention chirurgicale. niveau d’une glande
Adénocarcinome: type de cancer qui se
développe à partir des cellules d’une glande
 Recherche sur le cancer
• La recherche a permis de comprendre les bases
génétique et moléculaire du cancer
MAIS
• Pour plusieurs types de cancer, le pronostic n’a pas
changé, bien qu’aux É. U. les taux de mortalité dus au
cancer aient diminué significativement chez les
hommes et les femmes (entre 1990 et 2007), en
raison du diagnostic hâtif et de traitements
appropriés, surtout pour:
• Le cancer du sein
• Le cancer de la prostate
• Le cancer du colon
• L’incidence de différents types de cancer au É. U. et
leur taux de mortalité respectifs sont présentés dans
le tableau de la diapositive suivante.
Problème reliés à des traitements de
chimiothérapie et de radiothérapie
- Ne détiennent pas la spécificité requise
pour tuer les cellules cancéreuses sans
endommager les cellules normales, tel que
mis en évidence par les effets secondaires
qui résultent de ces traitements:
- Le patient ne peut pas être exposé à des
doses de produits chimiques ou de
radiations qui puissent tuer toutes les
cellules cancéreuses présentes dans son
corps.
 Figure 16.2

Nombre estimé
de cas de
nouveaux cancers
et de mortalités
au É-U en 2015
Les carcinomes sont de loin les plus fréquents
chez l’humain et représentent 85% des cancers
(figure 20-2);
La plupart du renouvellement
cellulaire par prolifération et
apoptose s’effectue au niveau des
épithéliums. LES CAUSES:
- les cellules qui subissent le plus de
cycles de divisions sont les plus
sujettes à accumuler des mutations
requises pour leur conversion en
cellules cancéreuses.
- les tissus épithéliaux sont les plus
exposés aux dommages physiques
et chimiques qui favorisent le
développement de cancer.
Étude du comportement des cellules cancéreuses:
lorsque les cellules croissent en culture
• Elles sont obtenues par retrait d’une tumeur maligne croissante
• Le tissu est digéré afin de faire séparer les cellules
• Les cellules sont cultivées in vitro
• Différentes lignées de cellules cancéreuses cultivées peuvent être rassemblées dans
des banques cellulaires et prélevées au besoin pour des études scientifiques
• Autre processus (remis en question par des organismes de protection
animale):
• Des cellules normales peuvent être converties en cellules cancéreuses suite à un
traitement avec un agent carcinogène (produits chimiques, radiation, virus
tumoraux)
• Ces cellules transformées peuvent engendrer des tumeurs si elles sont transférées dans un
hôte animal.
Des types de cellules cancéreuses peuvent détenir des propriétés qui leur sont spécifiques
MAIS en même temps, les cellules cancéreuses partagent des caractéristiques en commun:
 Caractéristiques de la cellule cancéreuse au niveau cellulaire et génétique
(qu’elle soit dans le corps ou dans un plat de petri)
• Elle a perdu sa capacité de contrôler sa croissance et sa division:
• Distinction entre des cellules normales et des cellules cancéreuses en culture
• Cellules normales : elles prolifèrent au même rythme que les cellules malignes. Cependant,
lorsqu’elles couvrent le fond du plat de petri, leur croissance diminue et elles tendent à former une
seule couche de cellules (monocouche); la diminution de leur taux de croissance est due aux
contacts entre les cellules (confluence) et à la diminution des facteurs de croissance.
• Cellules cancéreuses: sous les mêmes conditions, elles continuent à croître, s’empilant l’une sur
l’autre et formant une masse. Les cellules ne répondent pas aux mêmes signaux que les cellules
normales et qui font cesser la croissance et la division chez ces dernières (figure 20-11)
• Elle continue de croître même en l’absence de signaux stimulateurs de
croissance, contrairement aux cellules normales:
• Distinction entre les cellules normales et les cellules cancéreuses en culture
• Cellules normales: leur croissance en culture dépend de facteurs de croissance (épidermiques,
insuline obtenue d’un sérum …)
• Cellules cancéreuses: peuvent croître sans insuline du fait que leur cycle cellulaire ne dépend pas de
l’interaction entre des facteurs de croissance et leurs récepteurs membranaires
 Figure 16.3

Croissance de cellules normales en culture

 Figure 16.3

Croissance des cellules cancéreuses en culture

 Figure 16.4

Effet d’une privation de

facteurs de croissance sur la
croissance de cellules
normales et sur celle de
cellules transformées
• Elle n’utilise pas le glucose de la même façon que les
cellules différenciées (figure 20-12)
• Cellules différenciées:
• En présence d’une quantité suffisante d’oxygène: elles oxydent la
majorité du glucose qu’elles absorbent en CO2 lequel est éliminé au
cours de l’expiration
• Cellules tumorales:
• Elles ont besoin de nutriments en abondance afin de se procurer les
unités de bases nécessaires à la fabrication de leurs macromolécules
• Leur métabolisme ressemble davantage à celui d’un embryon en
croissance qu’à celui d’un tissu adulte normal
• Elles consomment le glucose en grande quantité:
• Elles l’importent à partir du sang à un taux 100 fois supérieur à
celui des cellules avoisinantes normales
• Une fraction seulement du glucose est oxydée en CO2 par
phosphorylation oxydative et une faible quantité d’ATP est
produite
• les atomes de carbone du glucose sont détournés pour la
production de matière brutes nécessaire à la synthèse de
lipides, protéines et acides nucléiques. Ces macromolécules
sont utilisées pour la prolifération des cellules cancéreuses
• Elles vivent dans un environnement pauvre en O2 et utilisent la
glycolyse à un rythme soutenu, non pas pour produire de l’ATP par
phosphorylation oxydative, mais pour produire une grande quantité
d’éléments de base (building blocks) nécessaire à leur prolifération
• Elles sont soumises à l’effet Warburg: Absorption anormale du glucose par les cellules tumorales
• Tendance que possèdent les cellules tumorales à désamorcer (retour figure 20-1):
la phosphorylation oxydative, même si l’O2 est en quantité 1) Permet de visualiser sélectivement des tumeurs dans un
suffisante alors qu’elles utilisent une grande quantité de
glucose pour leur prolifération cellulaire. dépistage de corps entier; 2) permet de surveiller la
progression d’un cancer et la réponse du patient au traitement
• Elle active les systèmes de
signalisation requis pour la
prolifération cellulaire
(figures 20-19 et 20-26)
• La prolifération cellulaire inclut deux
grands processus:
• Une progression du cycle cellulaire
• Une croissance cellulaire: implique
des voies anaboliques complexes
durant lesquelles la cellule
synthétise les macromolécules à
partir de petites molécules
précurseurs
• Les cellules cancéreuses
perdent le contrôle de ces
deux processus
Signification des abréviations
PI 3 kinase: phosphatidylinositol 3-kinase
Akt: Ak strain transforming; type de
protéine kinase enzymatique avec sérine
thréonine
mTOR: mammalian target of rapamycin;
protéine régularisatrice de la division
cellulaire
PTEN: phosphatase and tensin homolog in
chromosome 10
• Voie de signalisation intracellulaire impliquée dans le
contrôle de la croissance cellulaire:
PI 3 –kinase/Akt/mTOR
• Activée par plusieurs protéines de signalisation extracellulaires
(ex.: insuline et facteur de croissance semblable à l’insuline
• Chez les cellules cancéreuses: cette voie est activée par des
mutations de sorte que la cellule croît même en absence de ces
signaux.
• Activation anormale des protéines kinase Akt et mTOR:
• Stimule la synthèse des protéines
• Augmente l’absorption du glucose:
• responsable d’une taux excessif de la glycolyse (effet Warburg)
• Augmente la production d’acétyle CoA cytosolique requis pour la
synthèse de lipide
• S’effectue tôt dans la progression d’une tumeur
• Activation de différentes façons:
• Ex.: un récepteur de facteur de croissance EGF peut être anormalement
activé même en l’absence de son ligand
• Caractéristiques communes à plusieurs cancers:
• Perte d’une phosphatase PTEN qui agit comme suppresseur de
tumeur et régulateur du métabolisme
• En temps normal, PTEN régularise la prolifération cellulaire en empêchant
les cellules de croitre et de se diviser trop rapidement et de façon
incontrôlée:
• Décélère la voie PI 3 kinase/Akt/mTOR en déphosphorylant le PIP3 que la
kinase P3 contribue à générer
Le gène de PTEN subit fréquemment
une mutation chez les cellules tumorales
• En culture, elle semble être immortelle car elle continue de se diviser
indéfiniment en raison de la présence d’une enzyme désignée télomérase:
dans les cellules normales, il n’existe par de télomérase
• Cellules cancéreuses: l’enzyme maintient les télomères à l’extrémité des chromosomes
permettant ainsi à la cellule de se diviser continuellement.
• Cellules normales: pas de télomérase, donc pas de maintien de télomère, donc pas de
continuité de division:
• L’absence de la télomérase est un mécanisme de défense contre la croissance tumorale
• Elle possède un nombre de chromosomes anormal qui se définit par 2N -1
ou par 2N +1 chromosomes. Condition désignée: aneuploïdie
• Ceci résulte d’une défaillance du point de contrôle mitotique M (M checkpoint)
• Cellules normales: elles répliquent leur ADN à des taux d’erreur très bas
• Cellules cancéreuses: elles sont génétiquement instables et leur condition d’aneuploïdie peut
être le résultat d’un défaut du point de contrôle mitotique M (M checkpoint), ou le résultat
de la présence d’un nombre anormal de centrosomes; la croissance des cellules cancéreuses
dépend beaucoup moins de la diploïdie que la croissance des cellules normales: lorsque le
bagage chromosomique d’une cellule normale est dérangé, une voie de signalisation est
activée de sorte que la cellule entre en apoptose (destruction cellulaire); les cellules
cancéreuses ne répondent pas aux événements qui conduisent à l’apoptose lorsque leur
contenu chromosomique est perturbé (figure 20-10).
Figure 16.5

Karyotype d’une cellule prélevée à

partir d’une tumeur cancéreuse du sein;
le bagage chromosomique (nombre et
structure) est très anormal
• Elle démontre une absence de contrôle de sa croissance et de son homéostasie,
1) Une augmentation du taux de division cellulaire et une diminution de l’apoptose contribuent à la
tumorigenèse (figure 20-13)
• Mutabilité, changement épigénétique et population cellulaire élevée:
• favorisent la mutation:
• qui aboutit à des cellules mutantes:
• qui possèdent des avantages sélectifs importants:
• qui se manifestent par:
• une augmentation du taux de prolifération cellulaire
• une capacité de continuer à se diviser alors que des cellules normales meurent ou cessent de se
diviser
• une absence d’entrée en apoptose

• Cellule cancéreuse = cellule transformée au niveau phénotypique

• En dimension – mobilité – réponse à des facteurs de croissance – réaction face au contact avec leur
environnement (plat de pétri ou autres cellules) – capacité de se diviser même en suspension – manquement à
répondre à des signaux positifs normalement requis par des cellules normales – manquement à reconnaître et
réagir à des influences négatives (ex.: confluence cellulaire en plat de Pétri: retour diapo 13) (figure 20-13 et
20-11)

2) Mode d’action du gène suppresseur de tumeur p53 et apoptose (figure 20-27).

• La voie contrôlée par ce gène agit comme une sorte d’antenne qui détecte des conditions qui peuvent aboutir
à: des signaux d’hyperprolifération; des dommages à l’ADN; des raccourcissement de télomères; des hypoxies
• La voie p53 déclenche alors une action appropriée: arrêt temporaire ou permanent du cycle cellulaire,
sénescence ou apoptose
• Conséquence: prévient la prolifération de cellules déréglées, comme celles des cancers
• La plupart des cancers dépendent d’une mutation du gène p53, associés à d’autres gènes, et d’une inactivation
de la voie utilisant les commandes de ce gène.

Notes sur les télomères
• Séquence unique d’ADN, associée à
des protéines particulières , qui
coiffent l’extrémité d’un chromosome
et protège cette extrémité
• Chez l’humain, les télomères
contiennent la séquence TTAGGG, qui
se répète 500 à 5000 fois
• Rôle du télomère:
• Nécessaire pour compléter la
réplication du chromosome
• Forme une coiffe qui protège
l’extrémité du chromosome contre des
nucléases ou autre facteurs de
déstabilisation
• Empêche que les extrémités de
chromosomes ne fusionnent entre
elles.
Comportement des cellules normales en culture
par rapport à leurs télomères
- Supposons que vous ayez à cultiver des fibroblastes de votre
derme, dans un milieu de culture enrichi:
- Même si les cellules se divisent à rythme élevé en
début de culture, elles cessent de se diviser après 50 à
80 générations et entrent dans une phase de
sénescence réplicative: si on compare la longueur
moyenne des télomères des fibroblastes en début de
culture à la longueur des télomères à la fin de la
culture, on peut y déceler une diminution remarquable
de la longueur des télomères avec le temps.
- Les télomères rétrécissent car la plupart des cellules
n’ont pas la télomérase et ainsi elles sont incapables de
prévenir la perte de leur extrémité de chromosome.
- Le raccourcissement des télomères se poursuit de
sorte que des réponses physiologiques se déclenchent
à l’intérieur de chaque cellule, ce qui met fin à la
croissance et à la division cellulaire
Comportement des cellules cancéreuses en culture
par rapport à leurs télomères
- Elles sont capables de réactiver leur télomérase et de
reprendre leur croissance et division cellulaire, de sorte qu’elle
deviennent immortelles.
2) LES CAUSES DU CANCER
Établissement d’une première
• Liste d’agents causals du cancer:
corrélation entre l’environnement et
le développement du cancer:
Par un chirurgien du nom de Percivall
Pott (1775)
- Il détermina qu’une forte
incidence de cancer de la cavité
nasale et de la peau du scrotum
chez les ramoneurs de cheminée
était occasionnée par une
exposition à la suie.
Au cours de plusieurs dernières
décennies:
Des centaines de substances
chimiques cancérigènes ont été
isolées et il fut démontré qu’elles
pouvaient causer un cancer chez des
animaux de laboratoire.
Toutes les agents qui causent le
cancer ont un point en
commun: ils altèrent le génome.
• Substances chimiques (figure 20-7 et 20-38):
• Dans la suie; dans la fumée de cigarette; dans l’alcool
• Elles peuvent être soit directement mutagènes soit converties en
composés mutagènes par des enzymes cellulaires;
• Radiations ionisantes:
• Dans la lumière UV
• Très mutagène
• Virus à ADN tumoraux ou virus à ARN tumoraux (testés
en culture) (tableau 20-2; figure 20- 40):
• Ces virus peuvent transformer des cellules normales en
cellules cancéreuses:
• Ils portent des gènes dont les produits interfèrent avec les
activités régulatrices de la croissance normale des cellules et elles
augmentent les risques pour une personne de développer un
cancer
• Exemples:
• Le virus du papillome humain (VPH), qui peut être
transmis par activité sexuelle, est présent dans environ
90% des cancers du col
• Le virus de l’hépatite B est associé au cancer du foie
• Le virus d’Epstein-Barr est associé au lymphome de
Burkitt chez les enfants dans des régions où sévit la
malaria
• Le virus HHV-8 est associé au sarcome de Kaposi
Causes évidentes de certains
cancers et facteurs de risques
contribuant au
développement du cancer
En dépit de toutes les études
effectuées à ce jour, nous avons
encore des incertitudes sur les
causes de la plupart des cancers
chez l’humain
Les humains vivent dans des
environnements complexes et
ils sont exposés à plusieurs
agents potentiellement
cancérigènes
(figure 20-37).
• Causes évidentes
• Le tabagisme est une cause du cancer du poumon
• Une exposition aux rayons UV est une cause du
cancer de la peau
• L’inhalation de fibres d’amiante est une cause du
cancer de la plèvre (mésothéliome)
• Facteurs de risque
• Régime riche en calories
• Un régime restreint en calories réduirait les risques du
cancer
• Obésité
• Le taux de cancer est plus élevé chez les personnes
obèses
• Ceci serait en lien avec leur niveau élevé d’insuline et/ou de
facteurs de croissance semblables à l’insuline (IGF-I)
• Certaines substances dans les aliments
• Gras animal, alcool, préservatifs
• Certains composés dans la nourriture réduiraient le
risque de cancer: substances présentes dans le soja,
brocoli et thé.
3) CANCER: UN DÉSORDRE
• Caractéristiques générales des cellules
cancéreuses:
D’ORDRE GÉNÉTIQUE
Niveaux de différenciation cellulaire et
occurrence du cancer:
- Cellule souche:
- Potentiel de prolifération illimité
- Cellules précurseurs
- Dérivent des cellules souches; capacité
limitée à se diviser
- Cellules différenciées
- N’ont pas la capacité de se diviser
LA FORMATION D’UNE TUMEUR EXIGE QU’UNE
CELLULE SOIT CAPABLE DE DIVISION INTENSIVE:
LE CANCER SE FORMERAIT À PARTIR
DE PETITES POPULATIONS DE
CELLULES SOUCHES, DANS LES
TISSUS ADULTES
LE CANCER SE FORMERAIT
ÉGALEMENT À PARTIR DE CELLULES
PRÉCURSEURS EN ACQUÉRANT
CERTAINES PROPRIÉTÉS
• Toutes les cellules d’une tumeur cancéreuse se
forment à partir d’une seule cellule:
• Elles résultent d’une prolifération incontrôlée d’une
simple cellule réfractaire: le cancer est considéré
comme étant monoclonal (figure 20-9)
• Il existe deux types de défauts génétiques qui
exposent une personne à développer un cancer:
• Des défauts que l’on peut hériter de nos parents
*mutation de lignée cellulaire germinale*
• Mais ce ne sont pas les facteurs principaux du
développement de la plupart des cancers
• Des défauts qui apparaissent au cours de la vie de
l’individu *mutation somatique*
• Les gènes que l’ont héritent peuvent exercer une
influence significative sur le risque de développer
mais l’impact le plus important provient de
l’altération de gènes au cours de notre vie, lesquels
étaient intacts à la naissance
• La plupart des tumeurs bien connues (sein, colon,
prostate, poumons) se forment dans les tissus
épithéliaux qui accusent des taux élevés de
divisions cellulaires
• La leucémie se développe à partir de cellules pré-
sanguines qui se divisent rapidement

Figure 16.7
Les cellules d’origine conduisant
à des cellules cancéreuses
Des mutations peuvent conduire à la génération de cellules souches cancéreuses (CSC) (figure 20-
32). Ces dernières sont des cellules qui se divisent en deux cellules, mais qui possèdent la capacité
de se renouveler Ainsi, une tumeur consiste en deux types de cellules:
1) tumorigènes (CSC, dont le nombre demeure petit) et
2) non tumorigènes (dérivent des CSC mais n’ont pas la capacité de se renouveler; n’engendre pas
de tumeur mais contribuent à leur croissance par leur nombre élevé – transit amplifying cells)

Cellule souche
Cellule souche
cancéreuse
cancéreuse
possédant la
capacité de se
Cellules
renouveler
amplificatrices de
(conserver ses
passage
mêmes
caractéristiques
mutationnelles et
sa capacité à
engendrer une
masse tumorale)
Site WEB Wikipedia et adresse URL:
https://fr.wikipedia.org/wiki/Cellules_souches_cancereuses
Modèle cellule souche cancéreuse
Le modèle de CSC, également connu sous le nom de
modèle hiérarchique, propose que les tumeurs soient
organisées de manière hiérarchique (les CSCs se
trouvant au sommet5 (Fig. 3)). Dans la population des
tumeurs, il existe des CSCs qui sont des cellules
tumorigènes et qui sont biologiquement distinctes des
autres sous-populations.6 Elles présentent deux
caractéristiques déterminantes : leur capacité à s'auto-
renouveler indéfiniment et leur capacité à se différencier
en une descendance non tumorigène mais qui contribue
quand même à la croissance de la tumeur. Ce modèle
suggère que seules certaines sous-populations de CSCs
ont la capacité d’induire la progression tumorale, ce qui
signifie qu'il existe des caractéristiques spécifiques
(intrinsèques) qui peuvent être identifiées et ensuite
ciblées pour détruire une tumeur à long terme sans qu'il
soit nécessaire de combattre la tumeur dans son
ensemble7.
Un cancer peut être causé par une translocation de
fragments de chromosomes
• Un morceau de chromosome s’attache sur un autre
chromosome et vice versa
Translocation balancée:
• Dans une cellule somatique à il n’y a pas vraiment de
perte ou de gain de matériel génétique, ainsi très peu
d’effet sur la fonctionnement
• Peut conduire à la fusion de gènes lorsque la
translocation unit deux sections normalement séparées
• Apparition de cellules malignes; les protéines codées par ces
gènes sont affectées
• Processus qui n’est as encore clair
• Peut avoir lieu lorsque l’ADN est brisé au cours
d’une transcription normale
 Translocation de chromosomes
Leucémie myélogène chronique (Chronic Myelogenous leukemia
(CML):
• Chromosome de Philadelphie à une
portion du chromosome 22 est transloquée
sur le chromosome 9
• Le gène qui code pour la protéine kinase
(ABL; Ch9) se fusionne avec une portion du
gène BCR (Ch22)
• La nouvelle kinase issue d’une fusion
conserve des propriétés catalytiques mais
ne peut plus régulariser le cycle cellulaire et
la prolifération des cellules à apparition de
cellules cancéreuses

Une translocation chromosomique peut avoir lieu durant la mitose: certaines sont impliquées dans l’apparition de
cancer incluant la leucémie myélogène chronique (chronic myelogenous leukemia (CML). Cette maladie apparaît
lorsqu’une translocation réciproque apparaît durant la mitose des cellules précurseurs de GB.
- une longue section du chromosome 22 est échangée pour une petite portion apicale du chromosome 9,
produisant un chromosome 22 encore plus court, facilement reconnaissable, désigné: chromosome de
Philadelphie:
- un tel échange peut conduire à l’apparition de cellules cancéreuses en raison de la création de
gènes fusionnés responsables de manque de contrôle du cycle cellulaire.
4) GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR ET ONCOGÈNES Deux types de gènes
sont impliqués dans l ’oncogenèse : les gènes suppresseurs de tumeur et les oncogènes
(figures 20-22 et 20-23)
Gènes suppresseurs de tumeur: gènes qui
codent pour des protéines qui restreignent la croissance
cellulaire et qui empêchent les cellules de devenir
malignes
• Agissent comme un frein cellulaire
• Découverts suite à des expériences
sur des rongeurs:
• Des cellules normales ont été
fusionnées à des cellules cancéreuses
• Certaines cellules hybrides formées à
partir de ce type de fusion perdaient
leurs caractéristiques de cellules
malignes, ce qui suggèrent que les
cellules normales possèdent des
facteurs qui peuvent supprimer la
croissance incontrôlée de cellules
cancéreuses.
Oncogènes gènes qui codent pour des protéines
:
responsables de la perte de contrôle de la croissance et de
la conversion d’une cellule en cellule maligne. Ces gènes
possèdent la capacité de transformer des cellules
• La plupart des oncogènes agissent comme
accélérateurs de la prolifération cellulaire
• Ils peuvent conduire à des instabilités génétiques,
empêcher une cellule d’entrer en apoptose ou
permettre la métastase
• Les cellules possèdent différents gènes désignés
proto-oncogènes, qui peuvent être activés en
oncogènes et orienter une cellule vers l’état
cancéreux:
• Ils peuvent coder pour des protéines qui sont
impliquées dans des activités cellulaires normales
MAIS
• Ils peuvent s’activer pour devenir oncogènes selon trois
mécanismes connus.
Aussi, des virus qui portent des oncogènes
peuvent transformer une cellule normale
en cellule maligne
 Figure 16.9

Mutation sur un gène

suppresseur de tumeur et
mutation sur un proto-
oncogène: deux effets
contraires
Un codon code
Une mutation
pour un acide
raccourcit la chaîne
aminé différent:
peptidique: -
- une simple paire
terminaison
de base affecte le
prématurée de la
code génétique et
protéine due à la
produit un acide
création de codons
aminé différent de
terminaux
celui qui devrait
être présent dans la
position normale
de la protéine. La
forme de la
protéine est ainsi
modifiée
Trois événements qui activent les proto-oncogènes en oncogènes
(figure 20-18)
Mutation et • Un gène est modifié par retrait
de nucléotide(s) de sorte que la
délétion protéine codé ne peut
fonctionner normalement
• Le gène est recopié une ou plusieurs
fois, ce qui occasionne une
Duplication amplification de gènes et une synthèse copie normale non activée
de gènes excessive de la protéine codée
• Un réarrangement chromosomique peut
occasionner le déplacement d’une
Réorganisation séquence d’ADN éloignée du génome vers
un site à proximité du gène, modifiant ainsi: du gènes doivent avoir muté
chromosomique • l’expression du gène ou la nature de la
protéine codée
N’importe quelle de ces
modifications génétiques fait
en sorte qu’une cellule ne
puisse plus répondre à un
système de contrôle de la
croissance cellulaire
(figure 20-17)
Les oncogènes agissent par
dominance: une simple copie
d’un oncogène (seulement
qu’un allèle de l’oncogène)
peut rendre une cellule
maligne, même s’il existe une
sur le chromosome
homologue
ALORS QUE
Les gènes suppresseurs de
tumeur agissent par
récessivité: les deux allèles
pour que la cellule
deviennent maligne.
 Figure 16.10

Activation d’un
proto-oncogène en
oncogène
1) Une petite modification au
niveau de la séquence d’ADN tell un
point de mutation ou une délétion:
- peut produire une protéine
hyperactive, si le changement se
fait au niveau de la séquence
codante ou
- peut conduire à la surproduction
de protéines si le changement se
fait sur une région régulatrice de ce
gène
2) Des événements qui
contribuent à amplifier un
gène, comme ceux qui sont
occasionnés par des erreurs
de réplication d’ADN, peuvent
conduire à de copies
surnuméraires de gènes. Bien
que la protéine codée soit
normale, elle est produite en
quantité excessive.
3) Une réorganisation
chromosomique impliquant une
cassure et un ré-attachement
dans la double hélice d’ADN peut:
- modifier la région régulatrice du
gène de sorte qu’une protéine
normale est produite en excès
- modifier la région codante du
gène occasionnant une protéine
fusionnée hyperactive
 Angiogenèse et
croissance tumorale Inhibiteurs angiogéniques –
utilisés dans des études péri-
Agents
chimiothérapeutiques:
cliniques Les tumeurs
• Au fur et à mesure qu’une tumeur grossit, elle Les tumeurs ne développent développent une
provoque la formation de nouveaux vaisseaux pas de résistance à
sanguins, par un processus appelé: résistance car les
angiogenèse. l’administration répétée de cellules sont
• Des vaisseaux sanguins sont sollicités pour ces médicaments car génétiquement
apporter des nutriments et de l’oxygène aux l’inhibiteur cible les cellules instables et peuvent
cellules tumorales actives et pour éliminer
leurs sous-produits. endothéliales normales et évoluer en des formes
• Ils fournissent également des conduits pour génétiquement stables, résistantes au produit
que des cellules cancéreuses puissent se lesquelles continuent de chimique.
disperser dans d’autres régions corporelles.
répondre au médicament.

• Les cellules cancéreuses peuvent provoquer Différence de comportement

l’angiogenèse grâce à la sécrétion de facteurs chez les cellules tumorales sous
de croissance, tels les VGEF, qui agissent sur l’influence de:
les cellules endothéliales des vaisseaux
sanguins avoisinants, les stimulant à proliférer
et à développer de nouveaux vaisseaux.
Figure 16.25 Angiogenèse et croissance tumorale
Sujet d’intérêt pour l’humain : TABLEAU 16.1
• La transformation d’une cellule normale en cellule cancéreuse
s’accompagne de la perte de fonctionnalité de un ou de plusieurs
gènes suppresseurs de tumeur.
• Des séquençages d’ADN ont contribué à identifier des centaines de gènes qui
agissent comme suppresseurs de tumeur chez l’humain
• Quelques gènes bien caractérisés sont ceux qui codent pour:
• Des facteurs de transcription: TP53 et WT1 Tous agissent comme
• Des régulateurs de cycle cellulaire: RB et INK4a régulateur négatif de la
• Des composantes qui régularisent les protéines G: NF1 prolifération cellulaire, c’est
• Une phosphoïnositide phosphate PTEN pourquoi leur élimination
permet une croissance
• Des protéines de dégradation peptidique cellulaire incontrôlée.

Le tableau fait état des gènes suppresseurs de tumeur

qui ont muté dans le cas de différents types de cancer.
Table 16.1
 1) Quelques - Par perte du chromosome entier qui
porte la copie normale en raison
cancers bien connus: d’une non disjonction
- Par perte du chromosome entier qui
porte la copie normale en raison
• Prostate: L’hypertrophie de la prostate (bénin, non cancéreux) d’une non disjonction suivie d’une
affecte la moitié des hommes âgés de plus de 40 ans et
presque tous les hommes de plus de 70 ans. Le cancer de la duplication du chromosome anormal
prostate, qui le plus souvent atteint les hommes de 65 ans et - Par remplacement du gène normal
plus, est un des cancers les plus fréquents chez l’humain.
par une version mutante au cours
d’une recombinaison mitotique
• Rétine: Le développement d’un rétinoblastome exige que les - Par remplacement du gène normal
deux copies (allèles) du gène Rb des cellules de la rétine
soient éliminées ou mutées avant que les cellules ne donnent par une version mutante au cours
lieu au cancer; dans le cas de la rétinoblastome sporadique, la d’une conversion de gène
tumeur se développe à partir d’une cellule de la rétine dont
les deux copies du gène Rb ont subi des mutations - Par une petite délétion
spontanées successives. chromosomique
• Il existe deux formes de rétinoblastome: forme héréditaire et forme
non héréditaire (figure 20-20) - Par inactivation par un point de
• Il existe six façons de perdre une copie normale restante d’un gène mutation en raison d’une erreur de
suppresseur de tumeur, comme le gène Rb (figure 20-21) réplication de l’ADN
• Sein: dans le cas du cancer du sein, le gène suppresseur de tumeur
muté est le BRCAI
• Des changements génétiques et cellulaires contribuent à ce que la tumeur
devienne maligne. Les cellules de la tumeur se divisent et se dispersent dans
les tissus environnants, via les vaisseaux sanguins et lymphatiques, vers
d’autres parties corporelles et forment des métastases.

Le cancer du sein est un exemple de maladie où le comportement anormal des cellules cancéreuses peut être
catastrophique:
- Une première cellule subit les premières modifications, ce qui la convertit en cellule cancéreuse:
- Une telle cellule présente des protéines déformées à la surface: normalement le système immunitaire
reconnaît cette cellule comme faisant partie du non-soi et la détruit (lymphocytes T cytotoxiques)
- Si la cellule échappe à la destruction, elle prolifère et forme une tumeur.
Croissance et métastase d’une tumeur maligne du sein
• Colorectal:
• Un des types de cancer humain le mieux connu;
• Environ 23 000 nouveaux cas diagnostiqués à chaque année au Canada, causant
le mort de plus de 9000 personnes annuellement.
• Les cellules cancéreuses présentent une aneuploïdie et une instabilité
chromosomique épouvantable (figure 20-35).
• Le cancer se développe graduellement (figure 20-36):
• Le premier signe est souvent l’apparition d’un polype (petite croissance bénigne sur la
muqueuse du colon) (figure 20-34);
• Les cellules du polype paraissent normales bien qu’elles se divisent fréquemment, plus
qu’à l’habituelle;
• La tumeur grossit et peut éventuellement devenir maligne, envahissant d’autres tissus
• Le développement d’une tumeur maligne est parallèle à l’accumulation de mutations qui
convertissent les proto-oncogènes en oncogènes et qui frappent les gènes suppresseurs de
tumeurs:
Habituellement les deux sont impliqués;
• Oncogène Ras
Autres gènes impliqués: APC et DCC
• Gène suppresseur de tumeur p53
Développement du
cancer colorectal
Concepts important reliés à la cancérologie
• Transformation:
• Un processus qui permet à des cellules de se comporter comme des cellules cancéreuses
• Tumeur: masse de cellules anormales à l’intérieur d’un tissu normal
• Bénigne: masse de cellules anormales qui demeurent dans le site original de formation,
dans le cas où elles possèdent trop peu de modifications génétiques ou cellulaires pour
survivre dans un autre endroit du corps; elle peut être complètement retirée par
intervention chirurgicale;
• Maligne: masse de cellules anormales dont les modifications génétiques et cellulaires leur
permettent de se disperser et d’envahir de nouveaux tissus et entraver le fonctionnement
de un ou de plusieurs organes; les cellules sont également considérées comme étant
transformées.
• Oncogenèse:
• Développement d’une tumeur maligne
• Métastase (figure 20-16 et 20-31):
• Dispersion de cellules cancéreuses à un endroit éloigné de leur site original
• Individu atteint d’un cancer:
• Individu atteint d’une tumeur cancéreuse
 Les cellules cancéreuses doivent survivre et
proliférer dans un environnement étranger
Pour être fatales, les cellules cancéreuses doivent
généralement se disperser et se multiplier dans de nouveaux
endroits du corps selon un processus nommé métastase.
(figure 20-16)
- Aspect très connu des cancers
- Responsable de 90% des cas de mortalités associés au
cancer

Après s’être dispersé dans tout le corps, un cancer devient

pratiquement impossible à éradiquer, par chirurgie ou
irradiation locale;

Métastase = Processus complexe en plusieurs étapes, dont les

mécanismes moléculaires ne sont pas totalement compris;
mais en général, les cellules doivent:
1o envahir des tissus et des vaisseaux locaux
2o voyager à travers la circulation
3o quitter les vaisseaux
4o établir de nouvelles colonies cellulaires à des sites éloignés
Les éléments clés pour l’acquisition
de propriétés métastasiques et
nécessaires à l’invasion de nouveaux
tissu seraient (figure 20-31) :
- la capacité de s’échapper du tissu Plusieurs
tumoral parental et cellules se
- la capacité de croître et de perdent
survivre dans un tissu étranger

La circulation dans les liquides

corporels (ex.: sang) est une étape
relativement facile pour les cellules
cancéreuses en voie de former des
métastases.