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CHAPITRE III- IMPLANTATION : Mécanismes cellulaires et moléculaires

I- Définition de l’implantation
L’implantation du blastocyste au niveau de l’épithélium utérin est une stratégie
reproductive qui assure la nutrition et la protection des embryons jusqu’à la naissance. Elle
implique une synchronisation précise entre le stade de développement du blastocyste et la
réceptivité utérine. Ce processus est assuré chez les mammifères euthériens par le
développement d’un organe transitoire, le placenta. C’est un organe composé de tissus issus
des organismes maternels et fœtaux. Il constitue une barrière d’échanges entre la mère et le
fœtus qui assure la respiration et la nutrition du fœtus, ainsi que sa protection contre les
bactéries et les substances toxiques. Il présente également une activité endocrine responsable
de l’équilibre hormonal de la gestation.

II- Les étapes de l’implantation

L’implantation se déroule selon une succession d’étapes caractérisées par des degrés
divers de contact entre le tissu maternel et fœtal :
1- Perte de la zone pellucide : le dégagement du blastocyste de la zone pellucide se fait par
rupture et éclosion dues à l’expansion du blastocyste et lyse enzymatique de la zone pellucide.
2- Orientation du blastocyste et l’accolement : après la perte de la zone pellucide, le
blastocyste se positionne dans l’utérus et son orientation n’est pas aléatoire et représente une
constante de l’espèce. Le blastocyste s’accole par la suite à l’épithélium utérin mais aucun
contact cellulaire n’est observé entre le trophoblaste et l’épithélium utérin à cette étape.
3- Apposition du blastocyste éclos à la muqueuse utérine : cette étape, observée chez
toutes les espèces, est assurée par des glycoprotéines du glycocalyx. Elle se caractérise par
une apposition entre le trophectoderme et l’épithélium utérin. Chez la lapine, la vache, la
brebis, la jument et la truie, l’apposition est facilitée par l’expansion du blastocyste qui lui
permet d’obstruer la cavité utérine au moment de l’implantation. Chez les rongeurs, le
blastocyste ne croît pas après sa sortie de la zone pellucide et c’est l’endomètre qui doit
assurer le maintien du trophoblaste contre l’épithélium dans la chambre d’implantation; il le
fait en absorbant localement le fluide utérin par des projections cytoplasmiques des cellules
utérines (pinopodes ou microprotusions).
4- Adhérence des cellules du trophectoderme aux cellules de la muqueuse utérine :
suite à l’apposition, il y a une réduction des microvillosités de la membrane des cellules
trophoblastiques contribuant à un rapprochement étroit et serré entre les tissus trophoblastique
et utérin. Un système d’interpénétration des microvillosités utérines et de la membrane
plasmique du trophoblaste se met en place impliquant l’expression de protéines d’adhésion
(intégrines) et diminution de l’expression des protéines antiadhésives (mucine) par les cellules
épithéliales utérines, assurant l’ancrage définitif du blastocyste à l’endomètre. L’adhésion
représente la phase ultime de l’implantation chez les espèces à placentation épithélio-choriale
et synépithéliochoriale.
5- Invasion de l’endomètre : l’invasion du trophoblaste est une propriété très variable selon
les espèces. Dans tous les cas où il y a invasion de l’endomètre, le trophoblaste érode
totalement l’épithélium utérin, traverse la membrane basale, s’insinue dans le stroma jusqu’à
la paroi des vaisseaux sanguins (placenta endothélio-chorial des carnivores) ou les pénètre

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(placenta hémo-chorial des rongeurs et des primates), dans ce cas l’épithélium utérin se
reforme, recouvre le conceptus, constituant la caduque réfléchie (Figure 1).

Figure 1- Les étapes de l’implantation précisant les types de placentation possible.

III- Les différents types de placenta

Il existe différents types de placenta qui peuvent être classés en fonction des
altérations de l’endomètre, leur morphologie ou leur structure.

1- En fonction des altérations de l’endomètre

- Placenta adécidué (ou indécidu) : les interdigitations des villosités placentaires et utérines
sont peu profondes et se séparent facilement à la naissance sans entraîner d'hémorragie ni de
perte de tissu maternel. C'est le cas du placenta diffus de la truie et de la jument ou du
placenta cotylédonaire des ruminants (Figure 2).
- Placenta décidué (ou décidu) : les interdigitations fœto-maternelles sont profondes
et ramifiées. Il y a hémorragie et perte de tissu maternel à la naissance. C'est le cas du
placenta zonaire des carnivores et discoïde des primates (Figure 2).

Figure 2- Classification des placentas en fonction de l’altération structurale de l’endomètre.

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2- En fonction des variations structurales

- Placenta épithéliochorial : L'épithélium trophectodermique s'accole à l'endomètre. Il
existe donc 6 couches tissulaires (endothélium vasculaire fœtal, mésoderme fœtal, épithélium
trophectodermique, épithélium endométrial, mésenchyme utérin, endothélium vasculaire
maternel). Ce type de placenta s'observe chez la truie, la jument et certains ruminants (vache).
- Placenta syndesmochorial ou synépithéliochorial : Ce terme signifie que le mésenchyme
maternel est en contact avec le chorion. Il y a donc disparition de l'épithélium de l’endomètre.
En fait, l'endomètre ne disparaît pas partout et ces espèces (brebis, chèvre) présentent un type
de placenta intermédiaire entre l'épithéliochorial et l’endothéliochorial. Il existe 5 couches
(endothélium vasculaire fœtal, mésoderme fœtal, épithélium trophectodermique, mésenchyme
utérin, endothélium vasculaire maternel).
- Placenta endothéliochorial : L'endomètre et le mésenchyme utérin sont détruits.
L'endothélium vasculaire maternel est en contact avec le chorion. Il n'existe plus que
4 couches séparant les systèmes vasculaires fœtal et maternel (endothélium vasculaire fœtal,
mésoderme fœtal, épithélium trophectodermique, endothélium vasculaire maternel).Ce type
de placentation est observé chez les carnivores.
- Placenta hémochorial : Le chorion est très invasif. L'endomètre, le mésenchyme et,
par endroits, l'endothélium vasculaire maternels sont lysés. L'épithélium trophectodermique
est en contact direct avec le sang maternel au niveau des lacs sanguins. Une substance n'a plus
que trois couches à traverser pour passer de la circulation maternelle dans la circulation
fœtale. Ce type de placentation est notamment observé chez les rongeurs et les primates.
Il n’y a jamais de mélange entre le sang maternel et fœtal (Figure 1).

3- En fonction des variations morphologiques

- Le placenta diffus : les interdigitations ou villosités sont réparties sur toute la surface
du chorion (jument, truie) à l'exception de la région cervicale (col de l'utérus) et des
extrémités du sac chorial. Il s'agit donc plus exactement d'une placentation diffuse
incomplète.
- Le placenta cotylédonaire : le chorion forme des villosités qui s'engrènent dans celles des
caroncules utérines. C'est uniquement au niveau de ces zones de contact, les placentomes,
que s'établissent les contacts fœto-maternels efficaces. Chaque placentome est formé d'une
partie fœtale, le cotylédon et d'une partie maternelle, la caroncule (ruminants).
- Le placenta zonaire : les villosités chorioniques forment une large ceinture entourant le
milieu du sac chorionique (carnivores). Les extrémités de ce sac restent lisses et sans
villosités.
- Le placenta discoïde ou bidiscoïde : le placenta se présente sous la forme d'une
masse discoïde unique ou dédoublée (Femme, rongeurs, lapine) (Figure 3).

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Figure 3- Les différents types de placenta en fonction de leur morphologie.

A : Diffus, B : Cotylédonaire, C : Zonaire, D : Discoïdal

IV- Contrôle moléculaire de l’implantation

L'endomètre et le blastocyste sont en relation avant même l’étape de l'apposition. En
effet, dès l’éclosion de blastocyste, par action des protéases, des molécules qui agissent sur
l'activité ovarienne et la motilité tubaire et l'endomètre (EPF, hCG) sont libérées. Elles
permettent une action lutéotrope afin de maintenir les sécrétions du corps jaune gestatif en
progestérone et oestrogène.

1- Définition de la fenêtre d'implantation : l'implantation nécessite un dialogue actif

entre les cellules maternelles et le blastocyste. Elle exige une synchronisation précise dans le
développement de l'utérus et du blastocyste. La fixation ne peut avoir lieu que si l'utérus entre
dans sa phase sécrétoire (lutéinique). Cette phase de réceptivité de l'endomètre qui dure 4
jours (20-23e j.) chez l’humain est communément appelée «fenêtre d'implantation». Elle
correspond à la période suivant d'environ 6 jours le pic LH. Elle est caractérisée par
l'apparition de microprotusions au pôle apical des cellules épithéliales de l'endomètre. La
MUC-1, une protéine membranaire antiadhésive exprimée sur les cellules épithéliales de
l’endomètre, est down régulée au moment de l’implantation. L'utérus subit des changements
au cours de la période préimplantatoire qui sont contrôlés par les hormones stéroïdes
ovariennes, les œstrogènes (des follicules) et la progestérone (des corps jaunes). L'œstrogène
et la progestérone préparent l'utérus à l'implantation en présence ou en absence d'un conceptus
viable. L'oestrogène maternel est requis pour l'implantation chez certaines espèces comme le
lapin, le hamster, le porc et le cobaye; et les blastocystes de ces espèces, notamment le
hamster, le porc et le lapin, ont la capacité de synthétiser des œstrogènes, ce qui peut
contribuer à l'activation du processus d'implantation. Chez d’autres espèces, y compris les
primates non humains et l’humain, la fonction des œstrogènes dans l’implantation n’est pas
nécessaire (figure 4).

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L’endomètre humain se différencie au cours du cycle menstruel afin de se préparer à une

éventuelle grossesse. Cette différenciation morphologique et fonctionnelle de l’épithélium et
de la couche stromale de l’endomètre est sous la dépendance des hormones stéroïdes (E2 et
Pg.) La décidualisation primaire de l’endomètre a lieu au cours de la phase sécrétoire et
permet la mise en place d’une fenêtre de réceptivité. L’embryon humain s’implante dans
l’endomètre uniquement au cours de cette période précise.

Figure 4- Réponse de l’utérus aux hormones ovariennes et préparation de la fenêtre

d’implantation.

L'œstrogène et la progestérone agissent principalement par l'intermédiaire des

récepteurs nucléaires, du récepteur des œstrogènes (ER) et du récepteur de la progestérone
(PR), respectivement. ER et PR sont des facteurs de transcription nucléaire dépendants du
ligand et ont une diaphonie complexe avec d'autres voies de signalisation.
L'œstrogène favorise l’absorption des fluides utérins par les épithéliums et
l'augmentation de la prolifération des cellules épithéliales au cours des deux premiers jours de
la grossesse. L’E2 favorise l’expression des facteurs de transcription CCAT Enhancer-
Binding Protein Beta (C/EBPβ) et Homeobox A10 (HOXA10) nécessaire à la prolifération
des cellules stromales. De plus, Hand2 est un facteur de transcription, ciblé par la
progestérone, exprimé dans le stroma utérin et agit en tant que médiateur fonctionnel de
l’action de la progestérone dans l'antagonisation de la prolifération épithéliale stimulée par les
œstrogènes. Un autre facteur de transcription, COUP-TFII, qui est principalement exprimé
dans les cellules stromales utérines, est également requis pour la fonction normale de la

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progestérone. Le hérisson indien (Ihh) et sa cascade de signalisation contribuent au circuit

régulateur dirigé par la progestérone dans l'utérus. Cette voie de signalisation Ihh-Ptc1
amorcée par la progestérone est essentielle pour l'interaction stromale-épithéliale normale
pendant l'implantation.
L’augmentation de la concentration circulante de la progestérone diminue l’action des
œstrogènes en inhibant l’expression des RE et en convertissant l’E2 en oestrone (E1), qui a
une très faible affinité pour les RE. Ceci se traduit par une inhibition significative de la
prolifération des cellules épithéliales à la faveur d’une différenciation des cellules stromales.
Ces changements aboutissent au phénomène de décidualisation primaire (Figure 5).

Figure 5- Voies de signalisation impliquées dans la réceptivité utérine et l'implantation. Des

études chez la souris et l'homme, décrivent l'expression spécifique des molécules et de leurs
fonctions potentielles nécessaires à la réceptivité utérine. L'interaction des facteurs ovariens
dépendants de P4 et / ou E2 et indépendants de P4 et / ou E2 dans l'utérus dans des compartiments
spécifiques contribue au succès de l'implantation de manière juxtacrine / paracrine / autocrine.
Pendant l'attachement, les interactions entre le blastocyste et l'épithélium luminal (LE) impliquent
ErbB1 / 4 (bleu) et les formes transmembranaires (TM) et solubles (Sol) de HB-EGF, ainsi que les
ligands de L-sélectine (SLE) exprimés par l’épithélium luminal aux récepteurs de la L-sélectine
sur le blastocyste. Les autres voies de signalisation clés pour la réceptivité utérine et l'implantation
sont également présentées (Cha et al., 2012).

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L'œstrogène agit sur l'épithélium utérin, l'induisant à sécréter des cytokines, y compris
des membres de la famille des facteurs de croissance épidermique (EGF) et des facteurs
inhibiteurs de la leucémie (LIF). Le LIF, cependant, semble avoir un rôle essentiel dans le
déclenchement des événements requis pour initier l'implantation. Les embryons normaux ne
peuvent pas s'implanter dans l'utérus de souris avec une mutation nulle dans le gène LIF, mais
on ignore si le LIF agit sur le blastocyste ou a un effet paracrine sur l'utérus. Quatre membres
de la famille EGF [EGF, facteur de croissance transformant (TGF), EGF se liant à l'héparine
(HB-EGF) sont produits dans l'utérus pendant la période de péri-implantation. La
décidualisation est également associée à une néo-angiogenèse et à un remodelage drastique du
système vasculaire endométrial (Figure 5).

2- Apposition et orientation du blastocyste

Au cours de cette étape, le blastocyste établit un premier contact avec la surface du

tissu maternel, cette étape est facilitée par la fermeture de la lumière de l’utérus et
l’absorption des fluides utérins par les microprotusions provoquant son immobilisation. A ce
stade, le blastocyste peut être éliminé par lavage.

Cette étape est assurée par la reconnaissance entre des résidus glycosylés situés à la
surface des cellules du blastocyste et une lectine (E-sélectine) située à la surface des cellules
épithéliales utérines. Les sélectines, y compris la L-sélectine, la E-sélectine et la P-sélectine,
constitue un groupe de molécules d'adhésion cellulaire, qui peuvent se lier aux glucides. Chez
l'homme, les ligands à base d'oligosaccharides de sélectine sont up-régulés dans les cellules
épithéliales utérines pendant la fenêtre de réceptivité.
Le facteur de croissance HB-EGF (heparin binding epidermal growth factor) est
présenté en forme ancrée à la membrane du blastocyste ou soluble localement libéré par le
blastocyste. HB-EGF interagirait à la fois avec un protéoglycane à héparane sulfate à la
surface du blastocyste et avec le récepteur Erb4 de l’EGF. Ces interactions montrent la
capacité d’une molécule d’être en même temps un partenaire d’adhérence cellulaire et une
source de signal cytoplasmique, qui permet d’induire l’expression des molécules d’adhérence
impliquées dans l’étape d’adhésion ainsi que la différenciation et la prolifération des cellules
trophoblastiques (Figure 6).

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3- Adhésion trophoblaste-utérus

La phase d’adhésion entre le trophoblaste et l’endomètre fait intervenir des facteurs

d’adhésion exprimés à la surface des cellules trophoblastiques qui se lient à la matrice
extracellulaire (MEC) endométriale. Parmi ces facteurs de reconnaissance cellulaire se
trouvent les cadhérines et les intégrines. Les cadhérines sont des protéines de jonction cellule-
cellule. Ce sont des glycoprotéines transmembranaires avec un domaine extracellulaire
constitué d’une répétition de 2 à 34 motifs de 110 acides aminés chacun. Les intégrines sont
les principaux médiateurs de la communication entre les cellules et leur environnement. Ce
sont des glycoprotéines hétéromériques transmembranaires qui servent de récepteurs aux
molécules de la MEC. La partie extracellulaire des intégrines forme un site de liaison reconnu
par des protéines de la MEC possédant une séquence consensus arginine-glycine-acide
aspartique (RGD). Une intégrine correspond à l’association d’une sous unité α et d’une sous-
unité β par une liaison non covalente. A l’interface fœto-maternelle, les intégrines sont
exprimées à la fois dans les cellules déciduales et dans les cellules trophoblastiques.
L’intégrine αvβ3 endométriale initie le contact et l’adhésion entre les cellules endométriales et
les cellules trophoblastiques. Cette intégrine αvβ3 est également exprimée par le trophoblaste.
Il semble que l’αvβ3 trophoblastique reconnaisse l’ostéopontine endométriale tandis que
l’αvβ3 endométriale interagisse avec la fibronectine. Lors de la phase d’adhésion, les
intégrines α6β1 et α7β1 apparaissent à la surface du trophoblaste. Ces intégrines lient la
laminine qui est exprimée en abondance à la surface de l’épithélium endométrial au cours de
la fenêtre d’implantation. L’ensemble de ces interactions participent à l’ancrage du
trophoblaste dans l’épithélium utérin (Figure 6).

Figure 6- Interaction entre les intégrines trophoblastiques et endométriales au cours de la

phase d’adhésion.

4- Invasion du trophoblaste

Le trophoblaste se comporte comme un «tissu pseudo-tumoral» envahissant

l'endomètre. En parallèle à l’adhésion utérus-trophoblaste, les facteurs de croissance induisent
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la prolifération et la différenciation des cellules trophoblastiques qui entourent le blastocyste

en deux populations cellulaires. La couche interne, constituée de cellules mononucléées, est
appelée le cytotrophoblaste (CT) et la couche externe, constituée de cellules plurinucléées,
constitue le syncytiotrophoblaste (ST). Le syncytiotrophoblaste joue un rôle important dans le
processus d’invasion trophoblastique en synthétisant des enzymes protéolytiques agissant sur
la MEC, la rendant plus perméable à son invasion. Il s'agit notamment des métalloprotéinases
matricielles (MMP) et des activateurs du plasminogène. Après la destruction de la membrane
basale, le trophoblaste envahit le tissu conjonctif utérin décidualisé et aboutit à la formation
du trophoblaste extravilleux (Figure 7).

Les cellules du trophoblaste expriment également certaines intégrines et cadhérines.

Les cadhérines sont particulièrement exprimées par les cellules profondes qui constituent le
cytotrophoblaste villeux. En revanche, les intégrines sont exprimées par les cellules
superficielles et interagissent avec la muqueuse. L'invasion trophoblastique et la dégradation
de la MEC sont contrôlées par des facteurs endométriaux (secrétés par les cellules
épithéliales, fibroblastes, macrophages et leucocytes), facteurs agissant sur un mode autocrine
et paracrine pour inhiber ou faciliter le degré d'invasion trophoblastique. A ce stade, des
quantités très importantes de substrats d’adhérence sont sécrétées par les cellules de la
décidua (laminine, entactine, collagène de type IV, protéoglycanes à héparane sulfate).

Figure 7- Les molécules impliquées dans le processus d’invasion trophoblastique.