Anesthésie-Réanimation

[36-304-A-50]

Thiopental

M. Chauvin : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier

Département d'anesthésie-réanimation, Hôpital Ambroise-Paré - 9, avenue Charles-de-Gaulle, 92100
Boulogne France

Résumé

Le thiopental a été l'une des premières substances administrées chez l'homme pour
l'anesthésie intraveineuse. II demeure l'agent anesthésique de choix dans la plupart des
situations cliniques et la substance de référence dans le domaine des anesthésiques
intraveineux. Synthétisé entre 1930 et 1935, c'est l'homologue soufré du pentobarbital.
Les premiers essais cliniques ont été réalisés par Pratt et coll. [82] à Madison dans le
Wisconsin et par Lundy [65] à la Mayo Clinic en 1934 et 1936. L'avènement du thiopental a
permis le véritable essor de l'anesthésie intraveineuse. Auparavant, le seul barbiturique
d'action courte qui existait était l'hexobarbital : l'anesthésie immédiate qu'il procurait
s'expliquait par la forte liposolubilité obtenue par la substitution d'un radical méthyl en N3,
mais elle s'associait à de nombreux effets indésirables, en particulier une forte incidence
de mouvements anormaux de type excitatoire [30].

Le développement de l'utilisation du thiopental en anesthésie intraveineuse a été

néanmoins très lent à se réaliser ; il a été marqué par des accidents graves au cours de
son utilisation durant la Seconde Guerre mondiale [46] : le thiopental a été administré à
des blessés lors de la catastrophe de Pearl Harbor en 1941 et a été responsable de
complications fatales. Le thiopental ayant été administré rapidement et à de fortes doses,
à des blessés très hypovolémiques et sans enrichissement des gaz en oxygène, les
conséquences ont alors été dramatiques avec collapsus et asphyxie. II s'agissait d'une
mauvaise utilisation du médicament dont les limites réelles n'avaient pas été précisées
dans les premières publications de Pratt [82] et Lundy [65]. D'autres équipes ont mieux
utilisé le thiopental en préconisant, en particulier, l'administration lente de doses faibles
chez les sujets fragiles. Un éditorial de 1943 dans Anesthesiology [1] a fait la synthèse de
ces différentes publications et insistait sur les caractéristiques intéressantes du thiopental
comme agent anesthésique intraveineux : la constance et la rapidité de l'induction,
l'absence d'excitation clinique.
 © 1989 Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS - Tous droits réservés

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PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES

Le thiopental est un barbiturique soufré de poids moléculaire 130, répondant à la formule

suivante

Les barbituriques ont en commun le cycle malonylurée qui résulte de la condensation d'une
molécule d'urée et d'une molécule d'acide dicarboxylique, l'acide malonique. Selon la
nature des substituants sur ce noyau, il existe de nombreuses substances barbituriques qui
peuvent avoir un profil pharmacodynamique très différent de l'une à l'autre. Le thiopental
a, du fait de la fixation d'un soufre en C2, une forte liposolubilité. Le coefficient de partition
huile/eau est de 89 [8]. L'absence de substituant sur les atomes d'azote permet d'éviter
les signes cliniques d'excitation.

Le thiopental est soluble dans l'eau, c'est un acide faible dont le pKa est de 7,6, la fraction
non ionisée est de 61 % à pH 7,4 [12]. Il est possible d'obtenir des solutions de sels de
sodium de thiopental pour un pH de 10,5. En dépit de ce pH alcalin, la solution à 2,5 % ne
crée pas de douleur après administration intraveineuse, par contre elle est irritante en cas
d'injection extra-vasculaire accidentelle. Comme toutes les substances barbituriques, il est
instable en solution aqueuse, ce qui nécessite qu'il soit préparé extemporanément.

Le thiopental est très liposoluble. La liposolubilité est le déterminant principal qui

conditionne la diffusion des médicaments dans l'organisme et en particulier à travers la
barrière hémato-encéphalique [12, 53]. Pour les agents hypnotiques, la liposolubilité est une
caractéristique déterminante de leur activité pharmacodynamique.

La liposolubilité rend compte également de la fixation protéique. Elle est de 85 à 90 %

pour le thiopental. Il est lié uniquement à l'albumine [39] selon deux sites de liaison, de
haute et de basse affinité. La liaison est dépendante du pH, elle est maximale pour un pH
de 7,8. La fraction liée est diminuée en cas d'hypoalbuminémie et elle est saturée pour les
concentrations élevées : la forme libre est de 5 % à 0,2 NjJPOGHGHà 50 NjJPO
et de 25 % à 100 NjJPO &HV FRQFHQWUDWLRQV VRQW REWHQXHV DSUès injections rapides ou
après administration de doses fortes : une dose de 6 mg/kg injectée en 5 secondes
détermine une concentration plasmatique de plus de 100 NjJPOFKH]SUès de la moitié des
patients. Ainsi, plus l'injection est rapide, plus la fraction libre de thiopental est élevée.

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PHARMACOCINÉTIQUE

Demi-vies de distribution et d'élimination

Les résultats des études pharmacocinétiques du thiopental ont varié en fonction de la
sensibilité du dosage utilisé et de la dose administrée. Le thiopental est dosé par
chromatographie liquide haute performance (HPLC). Brodie et coll. [9] avaient trouvé une
demi-vie d'élimination de 4,6 heures. Ces auteurs supposaient déjà que le réveil rapide
que procure le thiopental était expliqué par la redistribution à partir du système nerveux
central vers le tissu adipeux qui a une grande capacité de fixation des substances
liposolubles mais dont la vascularisation est plus faible. Ces mêmes auteurs [12] ont
également démontré que la diffusion intracérébrale rapide du thiopental était secondaire à
la valeur élevée du débit sanguin cérébral et à la forte liposolubilité du médicament.

Des études ultérieures ont utilisé des techniques de dosage par HPLC plus sensibles qui
permettaient d'effectuer des prélèvements sur 24 heures. Elles ont mis en évidence une
décroissance triexponentielle de la concentration plasmatique du thiopental répondant à un
modèle à trois compartiments [15, 40, 51, 75]. Les concentrations plasmatiques maximales
sont obtenues aussitôt après l'administration intraveineuse. La demi-vie de la phase de
distribution rapide (t 1/2 ) est de 2 à 4 minutes et celle de la phase de distribution lente
WĮ GHà 60 minutes.

Le système nerveux central est inclus dans le compartiment V1 pour le thiopental [42].
Comme pour tous les agents très liposolubles, les concentrations s'équilibrent aussitôt
entre le système nerveux central et le plasma, mais la décroissance plasmatique est rapide
car le médicament va rapidement diffuser dans le compartiment V2 représenté par le
muscle strié et les tissus maigres (fig. 1). La diffusion vers le compartiment V3,
représenté probablement par les graisses, est plus lente [99]. V1 correspond ainsi au
secteur vasculaire et au groupe des tissus richement vascularisés (GRV), c'est-à-dire
cerveau, coeur, rein, foie, tube digestif, glandes endocrines, V2 au territoire cutané et
musculaire et V3 au territoire des graisses et des tissus peu vascularisés (GPV). Les
concentrations plasmatiques deviennent inférieures aux concentrations minimales efficaces
pour induire la narcose avant la fin de la phase de distribution. Cette phase est terminée
quand l'équilibre entre les différents tissus est atteint, c'est-à-dire entre 2 et 4 heures
après l'injection intraveineuse. Ensuite, la décroissance plasmatique correspond
exclusivement à la phase d'élimination. La demi-vie de la phase d'éOLPLQDWLRQ Wǃ HVW
longue, entre 10 et 12 heures pour des doses habituelles d'induction quand les
prélèvements ont été effectués au moins sur une période de 24 heures. Quand les doses
injectées sont importantes, c'est le cas de certaines indications particulières en
QHXURWUDXPDWRORJLH FRPPH QRXV OH YHUURQV OD W  ǃ SHXW être allongée jusqu'à 70
heures [98].

Clairance

La demi-vie d'élimination est inversement proportionnelle à la clairance. La clairance

plasmatique du thiopental est exclusivement hépatique, moins de 1 % étant retrouvé sous
forme inchangée dans les urines. En effet, pour la valeur du pH intratubulaire, le thiopental
est essentiellement sous forme non ionisée et sa forte liposolubilité rend compte d'une
réabsorption tubulaire importante. La clairance du thiopental est de 1,6 à 4,3 ml/kg/mn,
ce qui correspond à un coefficient d'extraction hépatique entre 0,08 et 0,20. Cette faible
valeur de l'extraction hépatique explique que l'élimination du thiopental soit indépendante
du débit sanguin hépatique et soit dépendante du métabolisme et de la fraction libre [109].
Le métabolisme hépatique est saturé pour des concentrations plasmatiques supérieures à
6 NjJPO [98]. Pour de telles valeurs, la décroissance plasmatique n'est pas linéaire, elle
est d'ordre zéro. En effet, selon la cinétique de type Michaelis-Menten*, ces valeurs de
concentrations sont pour le thiopental au-dessus de la Km et l'élimination est
indépendante de la concentration plasmatique. Au fur et à mesure que la concentration
SODVPDWLTXHGLPLQXHHWVHUDSSURFKHGHOD.PODFODLUDQFHDXJPHQWHHWODWǃGécroît.
Quand la concentration plasmatique est au-dessous de la Km, la réaction enzymatique est
de premier ordre et la vitesse d'élimination est proportionnelle à la concentration
plasmatique [98]. La Km du thiopental est particulièrement faible car la clairance est lente.
Après l'arrêt d'une perfusion IV continue de thiopental, administré sur plusieurs jours
comme ceci a été réalisé en réanimation neurotraumatologique [98], les concentrations
plasmatiques sont supérieures à la Km, ce qui rend compte d'une saturation des processus
d'élimination. La conséquence est une prolongation de la t 1/2ǃ SDU GLPLQXWLRQ GH OD
clairance.

Initialement, le caractère court de la durée d'action du thiopental avait été attribué à la

rapidité supposée de son métabolisme [43]. Burch et Stanski [15] ont réétudié les
contributions respectives du métabolisme et de la redistribution dans la durée d'action du
thiopental. Sur les 15 premières minutes, la part du métabolisme dans la décroissance
plasmatique est faible, en moyenne de 15 %. Selon ces auteurs, la décroissance des
concentrations dans le plasma et le cerveau durant les 15 premières minutes après
l'administration du thiopental est secondaire essentiellement à la redistribution de la
substance dans les autres tissus ; il faut plus de deux jours et demi avant que la totalité
du thiopental soit métabolisée. La redistribution du thiopental se réalise principalement
dans les muscles, l'équilibre de concentration étant réalisé dès la quinzième minute ; par
contre, le maximum de diffusion n'est atteint qu'à 2,5 heures dans les graisses. Ainsi, la
décroissance plasmatique initiale est secondaire à la redistribution du thiopental dans la
masse maigre [85]. Il est donc recommandé de calculer la dose de thiopental en fonction
du poids maigre pour éviter le surdosage.

Volume de distribution

La demi-vie d'élimination est directement proportionnelle au volume de distribution. Le

volume total apparent de distribution du thiopental est grand, entre 1,3 et 3,3 l/kg, en
raison de son importante liposolubilité. Il est identique à celui du méthohexital et du
pentobarbital.

Il est sous-estimé quand la durée des prélèvements n'excède pas 12 heures, ce qui
explique les divergences qui existent dans les résultats selon les études. Un grand volume
de distribution explique le risque d'accumulation en cas d'administration de doses fortes
uniques ou cumulées. Il rend compte également qu'une fraction importante de la
substance n'est présente ni dans le système nerveux central, ni dans le plasma, et n'est
pas disponible pour l'élimination [40].

Importance de la valeur de la fraction libre dans la distribution et

l'élimination du thiopental

L'augmentation de la fraction libre du thiopental accroît la diffusion et l'élimination de la

substance [39]. La fraction libre est la forme diffusible, en particulier dans le système
nerveux central et le myocarde [39] ; toutes les circonstances où elle augmente peuvent
être à l'origine d'une majoration de la narcose et des effets cardiaques. Elle s'accompagne
également d'une augmentation du volume de distribution qui devrait favoriser la
redistribution du thiopental et ainsi raccourcir sa durée d'action. La clairance du thiopental
est dépendante de la liaison protéique puisque la fraction libre est supérieure à l'extraction
hépatique du médicament ; une modification de la fraction libre crée une variation dans le
même sens de la clairance plasmatique [109].

Différentes situations pathologiques s'accompagnent d'une diminution de la fixation

protéique des médicaments. Certaines substances peuvent également déplacer
compétitivement le thiopental en fonction de leur affinité pour les sites de liaison à
l'albumine. In vitro, il a été démontré que l'aspirine, l'indométacine, l'acide méfénamique
et le naproxène augmentent la fraction libre du thiopental [18]. Les doses nécessaires de
ces substances pour créer un déplacement du thiopental doivent généralement être
élevées et l'effet in vivo de doses habituelles n'est pas connu. Csögör et Kerek [26] ont
montré que, chez des patients traités par le sulfafurazole, la dose d'induction de thiopental
était réduite et le réveil plus rapide que dans le groupe contrôle. Ils ont attribué ces
résultats à une augmentation de la fraction libre en présence de sulfamide comme cela a
été démontré chez le rat [39].

Concentration plasmatique efficace

La concentration plasmatique efficace pour l'induction anesthésique n'est pas connue.

Becker [5] a essayé de mesurer la relation existant entre la concentration plasmatique de
thiopental et le degré de dépression du système nerveux central en administrant une dose
IV de 2,5 mg/kg en bolus, suivie d'une perfusion continue de 1,5 mg/kg/mn à des sujets
sains et en utilisant, comme test de stimulation nociceptive, le pincement du trapèze qui
semble être l'analogue de l'incision chirurgicale. La concentration plasmatique créant
l'abolition de la réponse à ce test chez 50 % des patients est de 42,2 ± 2,8 NjJPO écart-
W\SH FHOOHGHODFRQFHQWUDWLRQOLEUHHVWGH“NjJPO1éanmoins, ces valeurs sont
probablement majorées car la mesure des concentrations n'a pas été réalisée à l'état
d'équilibre. Afin de quantifier plus précisément la relation concentration-effet, Hudson et
coll. [52] ont utilisé l'analyse spectrale de l'électroencéphalogramme et ont déterminé les
concentrations plasmatiques créant une diminution de 50 % de la fréquence des potentiels
à l'électroencéphalogramme (concentration inhibitrice 50). La relation reliant l'effet sur
l'électroencéphalogramme et la concentration plasmatique est une sigmoïde, mais les
valeurs des concentrations inhibitrices 50 varient beaucoup d'un sujet à l'autre, montrant
ainsi que la relation concentration-effet n'est pas identique d'un malade à l'autre [50].

Métabolisme

Le thiopental est entièrement métabolisé dans le foie par le système des mono-oxygénases
au niveau du cytochrome P450 (CP450). La vitesse des réactions métaboliques est lente. Il
s'agit essentiellement de réaction d'oxydation aboutissant à la formation d'acide
thiobarbiturique qui est pharmacologiquement inactif. Une très faible fraction (2-3 %) du
thiopental est désulfurée au niveau hépatique en pentobarbital. La vitesse de formation du
pentobarbital est très lente et ne peut pas rendre compte d'une activité pharmacologique
après une injection unique de thiopental [37]. Par contre, la perfusion continue de fortes
doses de thiopental pendant plusieurs jours s'accompagne de concentrations
pharmacologiquement actives de pentobarbital [98]. Ces métabolites sont ensuite
glycuroconjugués et éliminés dans les urines.

Facteurs de variation de la pharmacocinétique

Age

Il a été rapporté que la demi-vie d'élimination du thiopental augmente avec l'âge et que
ceci est en relation avec une augmentation du volume de distribution sans modification de
la clairance [56]. Ces constatations n'ont pas été retrouvées par Homer et Stanski [50],
mais ces auteurs ont mis en évidence une augmentation de l'effet du thiopental chez les
sujets âgés. Il ne s'agit pas d'une hypersensibilité. En effet, les concentrations inhibitrices
déterminant une diminution de 50 % de la fréquence de l'EEG sont indépendantes de l'âge.
Par contre, le volume du compartiment central du thiopental diminue avec l'âge,
expliquant l'augmentation des concentrations plasmatiques initiales observées, à l'origine
d'une diffusion plus importante de thiopental dans le système nerveux central chez le sujet
âgé. Cette explication pharmacocinétique confirme la nécessité de diminuer la dose de
thiopental chez les sujets âgés. La dose de 2 mg/kg est suffisante pour créer une perte du
réflexe cornéen chez le sujet âgé [19].

Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination du thiopental est plus courte que chez l'adulte, les
volumes de distribution et la fraction libre restent inchangés, par contre, la clairance est
plus importante, le double en moyenne de celle des adultes, avec une relation linéaire
inverse entre clairance et âge jusqu'à 15 ans [97].

Grossesse

Chez la femme enceinte, la demi-vie d'élimination du thiopental est augmentée par

augmentation du volume de distribution [74]. Il n'existe pas de modification du
compartiment central. Mais la diffusion placentaire du thiopental est très rapide du fait de
la liposolubilité. Il a été en particulier mis en évidence que les concentrations plasmatiques
foetales et maternelles sont très rapidement superposables, quel que soit le délai entre
l'injection du thiopental et l'extraction du foetus et quelle que soit la dose injectée [76]
(tableau I). Le pic de concentration dans la veine ombilicale est atteint en une minute.
Mais des doses administrées chez la mère jusqu'à 4 mg/kg ne semblent pas créer des
concentrations foetales excessives. Il est donc nécessaire de diminuer la dose de
thiopental au cours de l'accouchement.
Obésité

Chez l'obèse, le volume de distribution du thiopental est augmenté ainsi que la demi-vie
d'élimination, sans modification de la clairance et de la fraction libre [57]. Le compartiment
central est également inchangé, ainsi, il apparaît logique de ne pas modifier la dose
d'induction du thiopental chez les sujets obèses comparativement aux sujets maigres et,
comme nous l'avons déjà signalé, la dose de thiopental doit être calculée en fonction du
poids maigre et non du tissu gras. Ainsi, lors de l'injection d'une dose unique, le réveil se
fait dans des délais comparables au sujet normal.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, la fraction libre du thiopental est augmentée de manière

importante [14, 38, 39], ceci est en rapport avec une diminution des sites de fixation du
médicament sur les protéines plasmatiques (ici l'albumine). L'augmentation de la fraction
libre a plusieurs conséquences :

augmentation de la forme diffusible dans les tissus et en particulier dans le

système nerveux central, d'où l'augmentation de l'effet hypnotique. Ceci a été mis en
évidence chez l'animal [39] et justifie de diminuer de moitié la dose de thiopental
administrée chez l'insuffisant rénal par rapport au sujet normal ;
augmentation du volume de distribution ;
accroissement de la clairance.

Ces deux dernières modifications concourent à l'absence de modification de la demi-vie

d'élimination [14, 38].

Insuffisance hépatocellulaire

Chez le patient cirrhotique, la fraction libre du thiopental est augmentée sans modification
de la clairance totale, probablement du fait de la diminution de la clairance intrinsèque.
L'augmentation de la fraction libre [38, 80] est secondaire à l'hypoalbuminémie, elle pourrait
rendre compte d'une augmentation de l'effet hypnotique du thiopental chez le cirrhotique
[80]
.

Alcoolisme chronique

La pharmacocinétique du thiopental est peu modifiée par l'alcoolisme chronique [25]. La

clairance plasmatique est augmentée et la demi-vie d'élimination est diminuée
probablement par induction enzymatique hépatique. Mais ces modifications
pharmacocinétiques ne peuvent pas rendre compte de l'impression clinique de la nécessité
d'augmenter les doses de thiopental chez le patient alcoolique chronique [13]. Une étude
récente [102] a confirmé ces résultats pharmacocinétiques et n'a pas mis en évidence de
modification de la sensibilité cérébrale au thiopental en cas d'alcoolisme chronique : les
valeurs des concentrations inhibitrices 50 ne sont pas différentes entre les patients
alcooliques chroniques et le groupe contrôle. D'ailleurs, la notion classiquement admise
d'augmenter les doses d'agents anesthésiques chez les alcooliques chroniques n'a été que
suggérée par une étude rétrospective finlandaise [103] et n'a jamais été démontrée
réellement par une étude prospective. Enfin, le doublement de la dose de thiopental chez
les patients alcooliques, non seulement peut ne pas être nécessaire, mais est délétère,
particulièrement quand s'associe à l'alcoolisme une hypoalbuminémie ou une
cardiomyopathie.

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MÉCANISME D'ACTION
Le mode d'action du thiopental, comme celui des autres anesthésiques généraux, demeure
toujours hypothétique en dépit de la somme considérable de travaux effectués pour tenter
de situer le point d'impact et de découvrir le mécanisme de l'effet des anesthésiques
généraux. Le point d'impact électif des anesthésiques généraux le plus admis par tous
aujourd'hui est la synapse neuro-neuronale [55, 91]. Ils s'opposent aux anesthésiques
locaux qui diminuent la vitesse de conduction nerveuse le long des axones des cellules
nerveuses. Au niveau de certaines synapses spécifiques, dans le système nerveux central,
les barbituriques exercent deux types d'effets : ils facilitent ou augmentent les actions
synaptiques des neurotransmetteurs inhibiteurs et bloquent les actions synaptiques des
QHXURWUDQVPHWWHXUV H[FLWDWHXUV ,OV PDMRUHQW O K\SHUSRODULVDWLRQ LQGXLWH SDU O DFLGH DŽ-
aminobutyrique (GABA) [77] en augmentant le temps d'ouverture et en diminuant la
fréquence d'ouverture du canal au chlore [101]. Le mécanisme synaptique exact
permettant ces actions n'est pas connu. Ils n'agissent directement, ni au niveau des
récepteurs du GABA, ni au niveau du canal au chlore. En effet, les barbituriques ne sont
pas des antagonistes de la picrotoxine qui est un bloqueur des canaux au chlore et
augmentent faiblement la fixation du GABA et des benzodiazépines pour leurs récepteurs
respectifs [79].

Les barbituriques ont également la caractéristique de diminuer les réponses des neurones
corticaux à un neurotransmetteur excitateur comme l'acétylcholine ou l'acide glutamique
[90]
.

La conséquence est une dépression de certaines régions du système nerveux central [27] :
la substance réticulée ascendante, le thalamus ventrobasal, le cortex cérébral, les
systèmes cérébelleux et vestibulaire, les centres contrôlant la ventilation et la circulation,
et enfin la moelle épinière dont le site d'action a été évoqué par la diminution de
l'amplitude de la réponse H du réflexe médullaire monosynaptique que crée l'anesthésie
[36]
. Le thiopental crée une dépression globale sans phénomène d'excitation du système
nerveux central contrairement à d'autres agents anesthésiques tels le méthohexital.

Les conséquences de cette inhibition synaptique sont des diminutions du métabolisme

cérébral et de la consommation d'oxygène cérébrale. Le substrat énergétique principal du
cerveau est le glucose [34]. L'action du thiopental s'associe à une diminution de la
production d'ATP secondaire à une réduction de l'activité des enzymes impliquées dans la
glycolyse, dans le cycle de Krebs, ainsi que dans la chaîne mitochondriale des
transporteurs d'hydrogène et d'électrons. La réduction du métabolisme cérébral est
effectivement la conséquence et non la cause de la dépression des structures cérébrales
comme le confirment l'absence de modification de la concentration cérébrale d'ATP par
l'agent anesthésique et l'évolution parallèle du tracé électro-encéphalographique et de la
consommation cérébrale d'oxygène. La diminution de la consommation cérébrale
d'oxygène est proportionnelle à la dose.

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EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

Actions sur le système nerveux central

Action cérébrale

Le thiopental fait partie du groupe des agents anesthésiques intraveineux au délai d'action
le plus court. La narcose est obtenue en 30 à 45 secondes avec un écart-type à la
moyenne de 10 secondes dans la plupart des études pour une dose de 3 à 8 mg/kg de
thiopental [16, 24, 28, 31, 66, 81, 92, 104, 105, 108]. Cette action anesthésique se traduit par une
diminution dose-dépendante de la concentration alvéolaire minimale (MAC) des halogénés.
thiopental qui franchit très rapidement la barrière hémato-encéphalique. Un dixième de la
dose administrée serait ainsi capté au niveau du cerveau en 40 secondes selon le modèle
physiologique développé par Price [84, 85]. La durée de la narcose du thiopental est aussi
l'une des plus courtes des agents anesthésiques intraveineux : entre 3 et 5 minutes pour
les doses habituelles entre 5 et 8 mg/kg. Une orientation satisfaisante est obtenue en 15
minutes, la somnolence persiste 45 minutes et les tests psychomoteurs sont perturbés 90
minutes. La possibilité d'effectuer une marche en ligne droite est obtenue en 60 minutes
[3, 4, 44, 60, 61]
. La durée courte s'explique par la rapidité de la redistribution dont la moitié
se réalise en 5 minutes selon les modèles de Price [84] (fig. 1) et de Brodie et coll. [9, 10,
11]
.

La perte de conscience ne s'accompagne d'aucune analgésie. Au contraire, il a été

démontré qu'à doses faibles (25 à 150 mg), le thiopental, en diminuant le seuil de
perception de la douleur [21], renforce la nociception.

Le thiopental possède une activité anticonvulsivante uniquement aux doses anesthésiques

comme la plupart des autres barbituriques. Seuls les barbituriques porteurs d'un
substituant phényl en C5 (phénobarbital, méphobarbital) exercent cette action dès les
doses faibles, non hypnotiques [86].

Modifications électroencéphalographiques

Tous les barbituriques modifient de manière identique dose-dépendante le tracé

électroencéphalographique. Aux faibles doses, ils diminuent l'activité lente et augmentent
l'activité rapide (20 à 30 Hz) ; cette activité corticale rapide s'accompagne d'une
diminution du degré de conscience et quelquefois d'un état d'euphorie. Elle peut être la
traduction d'une dépression de l'activité inhibitrice qu'exerce le système réticulaire sur le
cortex. Des ondes amples et lentes (5 à 12 Hz), contemporaines de l'approfondissement
du sommeil, apparaissent à l'augmentation des doses, mais, à ce stade, le patient continue
à répondre aux stimuli nociceptifs [20]. L'immobilité à l'incision chirurgicale n'est obtenue
que pour une dépression plus importante du tracé électroencéphalographique caractérisé
par des ondes larges, polymorphes, dont la fréquence est plus lente (1 à 3 Hz) que celle
obtenue avec une MAC (" minimal alveolar concentration ") d'agents halogénés, ce qui est
probablement la conséquence de l'absence d'effet analgésique du thiopental. Aux doses
plus fortes, les bouffées d'ondes lentes sont entrecoupées de silences électriques dont la
durée augmente avec la profondeur de l'anesthésie. Au maximum est observé un tracé
isoélectrique. A ce stade persistent les potentiels évoqués auditifs du tronc cérébral qui
constituent un moyen de surveillance utile des patients de neurotraumatologie traités par
de fortes doses de thiopental [22, 45]. Pour Marshall, leur évolution sous traitement a une
bonne valeur pronostique [67].

Actions métaboliques et vasculaires cérébrales

Les modifications électroencéphalographiques évoluent parallèlement à la diminution de la

consommation cérébrale d'oxygène et du débit sanguin cérébral. Michenfelder et coll. [71]
ont montré que le thiopental détermine une diminution dose-dépendante de la
consommation d'oxygène cérébrale et du débit sanguin cérébral jusqu'à ce que le tracé
électroencéphalographique soit isoélectrique mais, à partir de ce stade, l'administration de
thiopental ne provoque aucune réduction supplémentaire de consommation d'oxygène
cérébrale. En début d'anesthésie, débit sanguin cérébral et consommation d'oxygène
cérébrale sont réduits de 30 %. Au maximum, quand le tracé électroencéphalographique
est isoélectrique, la réduction est de 50 %. La diminution du débit sanguin cérébral
correspond à une vasoconstriction cérébrale qui peut être secondaire à la diminution de la
consommation d'oxygène cérébrale, elle peut aussi traduire un effet direct vasoconstricteur
des barbituriques. La vasoconstriction cérébrale diminue le volume sanguin cérébral et, par
suite, la pression intracrânienne. Cette caractéristique du thiopental est utilisée pour
l'induction anesthésique et pour le traitement des hypertensions intracrâniennes sévères.
Shapiro et coll. [94], en monitorant la pression intracrânienne et la pression artérielle
moyenne au moment d'une induction au thiopental chez des malades de neurochirurgie,
ont noté une diminution significative des pressions intracrâniennes chez les patients à
pression intracrânienne élevée, ce qui a permis d'améliorer la pression de perfusion
les valeurs étant restées supérieures à 85 mmHg. Marshall et coll. ont rapporté des
observations d'hypertension intracrânienne à petits ventricules améliorée par le traitement
barbiturique [68].

L'autorégulation cérébrale est maintenue sous thiopental ainsi que la réactivité au CO2. Le
débit sanguin cérébral reste constant pour des diminutions de pression artérielle moyenne
jusqu'à 60 mmHg [62, 87].

Actions sur le système nerveux autonome

Les barbituriques dépriment la transmission synaptique neuro-neuronale dans les

ganglions sympathiques [33]. Cet effet, au niveau ganglionnaire, correspond à un
antagonisme avec l'acétylcholine, une diminution de la libération d'acétylcholine par la
fibre préganglionnaire apparaît à des doses plus fortes. Cette action dépressive
ganglionnaire se manifeste pour des doses de barbituriques voisines de celles qui sont
utilisées en anesthésie. Elle rend compte en partie de la diminution de la pression artérielle
qui peut survenir après administration intraveineuse de barbituriques.

Au niveau de la synapse neuro-effectrice du système parasympathique, les barbituriques

inhibent également les effets de l'acétylcholine, mais il n'est pas certain qu'il s'agisse d'un
antagonisme spécifique de type atropinique [47].

Action au niveau de la jonction neuromusculaire du muscle strié

A faible dose, l'action du thiopental et des autres barbituriques est négligeable au niveau
de la jonction neuromusculaire du muscle strié. Aux doses plus fortes, les barbituriques
diminuent la sensibilité de la membrane postsynaptique à l'action dépolarisante de
l'acétylcholine. Ils augmentent l'action myorelaxante de la D-tubocurarine et du
décaméthonium. Les barbituriques auraient une action de blocage du récepteur
cholinergique postsynaptique identique à d'autres substances (anesthésiques locaux,
hydantoïnes, phénothiazines). Ils agiraient à un site différent du site de reconnaissance de
l'acétylcholine. Ils bloqueraient le ionophore de la plaque motrice tel un bouchon au travers
du canal. Le blocage se réaliserait sur un ionophore ouvert. Néanmoins, en clinique, le
thiopental ne semble pas augmenter les effets des curares [55, 91].

Action ventilatoire

Le thiopental crée une dépression de la ventilation qui aboutit à une apnée fréquente aux
doses anesthésiques, précédée d'une augmentation du volume courant sur deux à trois
cycles respiratoires. L'apnée est fonction de la dose et de la vitesse d'injection. Elle est
transitoire, inférieure à une minute. La dépression de la commande ventilatoire se traduit
par des diminutions identiques des réponses à l'hypercapnie et à l'hypoxie [6, 49]. La
dépression est plus marquée sur le volume courant que sur la fréquence chez les patients
maintenus en ventilation spontanée. Les réflectivités laryngée et trachéobronchique ne
sont pas diminuées sauf à des doses élevées de thiopental. La conséquence est, en
pratique, l'apparition éventuelle de laryngospasmes ou de bronchospasmes durant une
anesthésie peu profonde à la suite d'une stimulation bronchique ou trachéale. Par contre,
aucune étude n'a prouvé l'effet direct bronchoconstricteur du thiopental. Les réflexes de la
toux ne sont déprimés qu'à fortes doses. Cependant, les incidences de la toux et du
hoquet, à l'induction, sont particulièrement faibles avec le thiopental.

Actions cardiovasculaires

Les effets hémodynamiques du thiopental dépendent de la dose, de la vitesse d'injection et

de l'état cardiaque sous-jacent. Des doses modérées de thiopental, de 3 à 5 mg/kg, créent
des diminutions de 10 à 25 % de la pression artérielle, du débit cardiaque et de l'index
inotrope négatif du thiopental mis en évidence sur l'organe isolé, secondaire à la
diminution de la diffusion de calcium dans la cellule myocardique pendant la phase de
plateau du potentiel d'action [59] ; une diminution de la précharge par augmentation de la
capacitance veineuse, en partie par effet direct sur le muscle lisse vasculaire ; une
diminution transitoire du tonus sympathique rapidement suivie d'une augmentation,
secondaire à la mise en jeu du baroréflexe par l'hypotension artérielle. Cette diminution du
débit cardiaque se traduit par une augmentation de la fréquence cardiaque de 10 à 36 %
et des résistances périphériques de 10 % après une diminution initiale modérée de 4 %.
Des troubles du rythme sont parfois observés surtout à type d'extrasystoles ventriculaires
[2, 93]
.

Le thiopental n'a pas d'effet direct sur la vasomotricité des artères coronaires, le débit
sanguin coronaire reste régulé en fonction des besoins métaboliques du myocarde [89]. Le
débit coronaire ne diminue qu'en cas de réduction de la consommation en oxygène du
myocarde dont peut rendre compte la baisse de la précharge et de l'inotropisme. En fait, la
tachycardie est associée à une élévation de consommation d'oxygène myocardique et par
conséquent du débit coronaire [88, 96]. L'augmentation de consommation d'oxygène du
myocarde peut atteindre 50 % et peut être délétère chez l'insuffisant coronarien. Les effets
du thiopental sur la précharge et sur la force de contraction myocardique expliquent qu'il
soit contre-indiqué dans les cas sévères d'hypovolémie et d'insuffisance cardiaque. Dans
ces deux situations, le ralentissement circulatoire favorise un apport important du
thiopental au niveau des organes dont la vascularisation est maintenue (coeur et cerveau).
Chez les patients âgés, les effets hémodynamiques sont importants du fait des
modifications pharmacocinétiques, ils sont minimisés par la réduction des doses et des
vitesses d'injection.

Action digestive

Le thiopental diminue la tonicité et la motilité gastro-intestinales.

Ces effets sont la résultante d'une action directe sur les fibres lisses et d'une action sur le
système nerveux central [47].

Action hépatique

Au niveau hépatique, le thiopental crée une induction enzymatique du CP450, mais cette
action ne se manifeste que lors d'administrations répétées sur plusieurs jours comme ceci
est réalisé dans certaines indications, à la suite de traumatismes crâniens sévères. Ces
modifications ne s'associent pas à des altérations des tests de fonction hépatique [47].

Actions sur l'appareil urinaire

En partie à cause de ses effets circulatoires, le thiopental diminue modérément le débit

sanguin rénal [83]. L'administration prolongée de barbituriques n'a pas d'effet toxique sur
la fonction rénale. A doses fortes, anesthésiques, le thiopental peut provoquer une
rétention d'urine.

Actions oculaires

Aux doses faibles, le thiopental n'exerce pas d'effet. Aux doses anesthésiques, il entraîne
une dilatation pupillaire initiale puis un myosis. Les mouvements oculaires sont inhibés et
la réflectivité cornéenne ne disparaît qu'aux plus fortes doses. Le thiopental à dose
anesthésique diminue la pression intra-oculaire [54].

Action utérine
 [47]
Le thiopental ne modifie pas la motricité utérine aux doses anesthésiques habituelles .

Actions endocriniennes et métaboliques

Le thiopental, par le radical soufré, a une discrète activité antithyroïdienne. Il peut

provoquer, chez l'homme, aux doses habituelles, une baisse transitoire de la cortisolémie.
Un geste chirurgical réalisé sous anesthésie barbiturique s'accompagne d'une élévation de
la sécrétion de catécholamines, de cortisol, d'ADH et d'une augmentation de l'activité
rénine plasmatique qui sont secondaires aux stimuli nociceptifs peropératoires et non à
l'administration du barbiturique [47].

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COMPLICATIONS

Complications générales

Réactions allergiques

En dehors des manifestations sous forme de rashs cutanés, les accidents anaphylactiques
graves à type de collapsus cardiovasculaire sont très rares : 1 pour 30 000 anesthésies.
Les mécanismes de ces rares accidents allergiques font intervenir une histaminolibération
directe à partir des mastocytes et des basophiles [29, 48, 63, 64].

Crise aiguë porphyrique

Comme toutes les substances inductrices enzymatiques, le thiopental détermine une

augmentation de la synthétase responsable de la formation de l'acide į-aminolévulinique
et est donc susceptible de déclencher une crise de porphyrie aiguë.

Complications locales

La fréquence des complications locales est avant tout en rapport avec la dilution.
L'injection intraveineuse de thiopental est rarement douloureuse à la concentration de 2,5
% ; la fréquence des douleurs à l'injection quand celle-ci est strictement réalisée au niveau
d'une veine du dos de la main est de 9 %, avec 4 % de séquelles veineuses (thromboses)
au site d'injection [58]. L'injection sous-cutanée ou intramusculaire cause une irritation
locale et une nécrose cutanée est possible. L'injection intra-artérielle est une erreur grave
et heureusement rarement observée (1 pour 35 000 à 56 000 administrations). Cet
accident se traduit par une ischémie locale avec disparition des pouls distaux, pâleur et
cyanose. Une gangrène et des séquelles nerveuses sont possibles. Le traitement consiste à
maintenir en place le trocart où a été injecté le thiopental et à diluer la solution injectée
par un soluté NaCl à 9 ‰ . associé à 50 mg de lidocaïne et à de l'héparine.

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 UTILISATION DU THIOPENTAL EN ANESTHÉSIE

Prémédication

Les barbituriques sont de mauvais agents de prémédication. Ils n'ont pas d'effet
anxiolytique [32].

Anesthésie

Le thiopental est, de par ses caractéristiques pharmacologiques, l'agent d'induction de

choix [1, 30]. L'anesthésie générale induite par le thiopental revêt certaines caractéristiques
intéressantes :

la constance de l'effet comme substance d'induction à partir de la dose de 6 mg/kg

intraveineuse ; le thiopental reste l'agent intraveineux le plus sûr pour l'induction
anesthésique à séquence rapide chez des patients non à jeun ;
la rapidité de l'induction, le temps de la circulation de l'avant-bras au cerveau et la
courte durée de la narcose ;
l'induction douce, sans phénomène excitatoire, sans toux ni hoquet et très peu de
laryngospasmes ;
le solvant de la solution injectée est l'eau, rendant compte de la très faible
fréquence des douleurs et des thromboses veineuses à la concentration de 2,5 % ;
l'apnée est fréquente (40 % en moyenne) avec le thiopental, elle est dose-
dépendante et fonction de la vitesse d'injection mais elle est transitoire ;
les effets indésirables du thiopental au réveil sont très faibles : 10 % de nausées et
de vomissements, 3 % de troubles psychiques et 1 % de céphalées.

Cependant, d'autres caractéristiques du thiopental sont indésirables, elles nécessitent

d'adapter son administration et de respecter certaines contre-indications :

l'important volume de distribution lié à la liposolubilité de la molécule expose au

risque d'accumulation qui doit être évitée par la diminution des doses de réinjections,
en ne dépassant pas une dose cumulée de 60 à 80 cg ;
il convient d'associer des analgésiques centraux en cas de chirurgie douloureuse et
des curares si une myorelaxation est indiquée ;
il existe un risque de chute sévère de la pression artérielle sur certains terrains : le
patient âgé, fragile, insuffisant cardiaque et hypovolémique ; les doses doivent être
considérablement diminuées (2,5 mg/kg) et la vitesse d'injection doit être lente, une
minute environ ;
le thiopental crée unH LQGXFWLRQ HQ]\PDWLTXH HQ SDUWLFXOLHU GH O $/$ DFLGH į-
aminolévulinique) synthétase, et est ainsi contre-indiqué en cas de porphyrie ;
la diffusion importante à travers la barrière placentaire doit limiter la dose
administrée en cas d'accouchement (dose maximale de 25 cg).

Posologie

Les doses d'induction habituelles sont de 5 à 7 mg/kg. L'administration doit être

intraveineuse stricte. Chez l'adulte, la solution utilisée est de 2,5 % et, chez le nouveau-
né, le nourrisson et le petit enfant, de 1 %. Le thiopental est incompatible en solution avec
certains myorelaxants (en particulier le vécuronium) entraînant un précipité et une
obstruction de la voie de perfusion. La voie intramusculaire reste une voie d'exception en
raison de la douleur vive à l'injection et des risques d'abcès et de nécrose musculaire.

Contre-indications
Absolues

La porphyrie aiguë intermittente est une contre-indication absolue à l'utilisation du

thiopental, du fait de l'induction de la synthétase responsable de la formatioQGHO DFLGHį-
aminolévulinique.

Relatives

Les caractéristiques pharmacologiques du thiopental sont à l'origine des contre-indications

relatives à son utilisation :

l'insuffisance cardiaque décompensée, du fait de l'action inotrope négative du

thiopental ;
l'insuffisance coronaire sévère avec angor instable ou angor de repos, du fait de la
tachycardie ;
l'hypovolémie importante, du fait de la diminution du retour veineux.

D'autres agents anesthésiques comme les benzodiazépines ou l'étomidate sont mieux

indiqués.

Précautions

Certains terrains nécessitent une adaptation des doses :

l'insuffisance hépatique et rénale ;

l'hypovolémie, l'insuffisance cardiaque non décompensée ;
le grand âge.

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UTILISATION DU THIOPENTAL EN RÉANIMATION

Hypertension intracrânienne

Le traitement barbiturique peut être proposé quand l'hypertension intracrânienne

secondaire à un oedème vasogénique devient incontrôlable [67]. Le mécanisme d'action
des barbituriques sur l'ischémie cérébrale n'est pas exactement connu, mais
expérimentalement certains faits sont bien établis concernant l'action des barbituriques
dans cette indication :

diminution de l'hypertension intracrânienne par vasoconstriction cérébrale ;

réduction de la formation de l'oedème cérébral vasogénique. Ceci a été démontré
expérimentalement sur l'oedème cryogénique et l'oedème ischémique [95]. Cette
réduction correspond à la diminution du volume sanguin cérébral. En effet, le
pentobarbital, qui diminue le débit sanguin cérébral, réduit la formation de l'oedème
cryogénique tandis que l'halothane, qui accroît le débit sanguin cérébral, accroît la
formation de l'oedème ; ces deux substances diminuent, néanmoins, la consommation
cérébrale d'oxygène ;
diminution de l'extension de l'ischémie cérébrale quand celle-ci est incomplète.
Nilsson [78] a étudié l'action des barbituriques vis-à-vis d'une ischémie incomplète
réalisée par une hypotension artérielle et a retrouvé, dans les cerveaux de rats soumis
à cinq minutes d'hypotension artérielle profonde et ayant reçu préalablement du
pentobarbital, moins de lactates et plus d'ATP que dans un groupe anesthésié au
protoxyde d'azote. Michenfelder et coll. [72] ont créé une ischémie régionale par
 occlusion d'une artère cérébrale chez l'animal : la réduction de l'ischémie était
significative chez les singes traités par les barbituriques comparativement au groupe
contrôle. Des travaux identiques ont été réalisés en hypoxémie sévère et ont montré
que les séquelles cérébrales étaient moindres chez les animaux ayant reçu des
barbituriques [70, 100]. Néanmoins, en cas d'anoxie prolongée [78] ou d'ischémie
complète, le traitement barbiturique n'a pas d'effet sur l'importance de l'ischémie
cérébrale.

Les doses utilisées dans le traitement de l'oedème vasogénique sont, pour le thiopental,
une dose de charge de 10 mg/kg en 20 minutes suivie d'une perfusion de 70 à 80
mg/kg/24 h. Des contrôles réguliers de l'électroencéphalogramme (silence électrique de
plus de 5 secondes) et de la barbitémie (pour obtenir une concentration d'environ 30
NjJPO  VRQW LQGLVSHQVDEOHV DLQVL TXH OD VXUYHLOODQFH FRQMRLQWH GH OD SUHVVLRQ
intracrânienne et de la pression artérielle pour connaître à tout moment la valeur de la
pression de perfusion cérébrale.

Un tel traitement expose à de nombreuses complications : hypotension artérielle avec

chute de la pression de perfusion cérébrale et aggravation de l'ischémie cérébrale ; elle
peut être secondaire à une hypovolémie ou à une défaillance cardiaque ; complications de
décubitus (escarres cutanées, hypothermie, pneumopathies, ulcérations de cornée) qui
doivent être prévenues par des soins infirmiers permanents.

Les résultats rapportés par Marshall et coll. [69] dans le traitement des hypertensions
intracrâniennes post-traumatiques paraissaient encourageants dans l'immédiat et à long
terme. Dans cette étude, les bons résultats correspondaient aux hypertensions
intracrâniennes avec lésions diffuses, le traitement barbiturique ayant permis de
normaliser immédiatement la pression intracrânienne. Par contre, les patients associant
lésions focales et hypertension intracrânienne n'ont pas normalisé complètement leur
pression intracrânienne malgré le traitement barbiturique et ont présenté une évolution
constamment défavorable. Ceci est en accord avec Miller [73] qui a montré que
l'administration de barbituriques ne semble pas avoir modifié le pronostic des patients
présentant un oedème post-traumatique avec lésions focales d'ischémie. Il est, en effet,
possible d'imaginer qu'un traitement vasoconstricteur puisse aggraver les lésions focales
d'ischémie et l'oedème qui les accompagne. La meilleure indication du traitement
barbiturique concerne donc, probablement, des traumatisés crâniens avec vasodilation ou
oedème diffus et hypertension intracrânienne incontrôlable par les moyens thérapeutiques
habituels.

Arrêt cardiaque

Les premières études avaient montré que les barbituriques étaient efficaces pour prévenir
les lésions neurologiques d'une ischémie cérébrale totale telle que celle créée par un arrêt
cardiaque ou une autre forme d'arrêt circulatoire cérébral [7]. Des études plus récentes
[41, 106]
n'ont pas confirmé cet effet bénéfique du thiopental sur le devenir neurologique
après ischémie cérébrale globale ; en effet, si le thiopental à doses fortes diminuait la
fréquence des morts neurologiques chez l'animal après arrêt cardiaque par fibrillation
ventriculaire, ce traitement n'a pas eu d'effet sur le pronostic fonctionnel neurologique
ultérieur.

Etat de mal convulsif

Le thiopental a été proposé dans le traitement des convulsions pour son délai d'action
court. Les benzodiazépines représentent cependant une meilleure indication [86]. En effet,
pour ces dernières, contrairement au thiopental, le rapport de l'activité anticonvulsivante à
l'activité anesthésique est élevé, l'effet anticonvulsivant des benzodiazépines apparaissant
pour les plus faibles concentrations plasmatiques.

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 CONCLUSION

Le thiopental, de par ses caractéristiques pharmacologiques, demeure l'anesthésique

intraveineux de choix pour la plupart des anesthésies des sujets de la classification ASA I
ou II. II a montré en particulier sa supériorité parmi l'ensemble des autres agents
anesthésiques intraveineux par la constance de son effet, la rapidité de l'induction, la
durée courte de la narcose en cas d'administration unique d'une dose habituelle et la faible
incidence de la plupart des effets indésirables, aussi bien à l'induction qu'au réveil.
Néanmoins, le thiopental possède certains effets indésirables qui rendent nécessaire la
poursuite des recherches pharmacologiques afin de trouver l'agent anesthésique
intraveineux idéal.

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Fig 1 :
 Fig 1 :

[84]
Distribution du thiopental dans les tissus d'après le modèle de Price .

A. Sang

B. GRV (groupe des tissus richement vascularisés)

C. Muscle

D. Graisse

Tableaux

Tableau I.
Tableau I. - Résultats individuels de l'étude du transfert placentaire
du thiopental administré en dose-bolus IV avant accouchement par
césarienne, d'après Morgan et coll. [76].

Délai entre
l'injection
Dose de Concentrations Rapport
Patient
(mg) thiopental plasmatiques veineuses fætomaternel
et ( g/ml)
l'extraction
du fœtus
 (mn)

maternelles ombilicales

350
1 22,0 26,0 20,3 0,78

300
2 20,0 4,4 5,1 1,15

325
3 11,0 8,4 7,0 0,83

450
4 15,0 8,1 12,0 1,48

350
5 12,0 6,5 2,9 0,45

450
6 7,0 19,4 16,7 0,86

450
7 9,5 9,9 11,0 1,11

400
8 7,8 22,0 33,9 1,54

400
9 8,2 21,8 23,7 1,09

400
10 9,0 19,6 26,3 1,34

500
11 21,0 6,5 8,0 1,23

400
12 11,0 6,9 5,4 0,78

400
13 9,5 19,5 27,8 1,43
* La vitesse d'une réaction enzymatique varie en fonction de la concentration selon une

cinétique de type Michaelis-Menten : Vm est la vitesse maximale de

dégradation du produit actif, Km la concentration pour laquelle la vitesse est deux fois
moindre que Vm, c est la concentration initiale de produit actif.