TOXICODYNAMIE :

CONNAISANCE DES
EFFETS DES
TOXIQUES
Objectif :
 Connaitre les sites d’action des toxiques
et les effets qui en résultent
Introduction
 Dans la cellule quatre systèmes sont
particulièrement vulnérables aux
agressions et liés entre eux:
 :

la respiration aérobie.

le maintien de l'intégrité des membranes cellulaires.

les synthèses protéiques

la préservation de l'intégrité de l'appareil génétique.

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I) Évènements primaires
1) peroxydation des lipides :
Les lipides qui sont des acides gras non-
saturés (membrane cellulaire) sont
attaqués par les radicaux libres et/ou
l’oxygène activé : affecte la fluidité des
membranes.
Ex: radiations, CCL4
2) Liaison covalente à des
macromolécules biologiques:
Dans certains cas, les liaisons impliquent
des sites critiques et affectent les
fonctions associées à des protéines,
enzymes ou membranes biologiques.
3) Modification du pool des «thiols»:
Certains intermédiaires réactifs (IR)
réagissent avec le GSH réduit,
directement ou via l’intermédiaire
d’enzymes (GSH-transférases)  la
cellule devient plus vulnérable.
4) Inhibition enzymatique:
l’inhibition du cytochrome a3 par l’ion CN-
conduit à un arrêt de la respiration
cellulaire, ce qui peut avoir des
conséquences graves au niveau du
SNC.
Les organophosphorés inhibent
l’acétylcholine-estrèrase 
accumulation de l’acétylcholine
5) Ischémie :
une diminution ou une cessation de l’apport
sanguin dans un tissu qui cause une
diminution d’02 et de nutriments (glucose)
pour les cellules →Dommages, mort
cellulaire (nécrose ischémique).
Ex: nitrites ont pour effet de transformer une
partie de l’hémoglobine en
méthémoglobine laquelle est incapable de
transporter l ’02.
II) Évènements secondaires :
1) Modifications de la structure et de la
perméabilité des membranes:
 Peroxydation des lipides par les
radicaux libres  mort de la cellule
 Modifications de la perméabilité :
Ex : digitaline qui inhibe spécifiquement
l'activité de la pompe ATPase et le
transport actif du Na+ et K+.
2) Inhibition de la fonction mitochondriale
(Chaîne de transports des électrons) :
 Elle peut siéger soit sur les réactions
enzymatiques du cycle
tricarboxylique(cycle de Krebs).

 Soit sur la chaîne de transporteurs d'e-

couplant les oxydations aux
phosphorylations.
As
CN
 Ces lésions biochimiques mitochondriales
ont pour conséquences:
Diminution de la respiration
cellulaire ayant pour
conséquence une chute de
concentration en ATP.

Diminution de la
phosphorylation
oxydative,

Diminution de la béta-
oxydation des acides
gras

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3) Dommage au réticulum endoplasmique
le CCL4 affecte le RE lisse et rugueux ce
qui a pour conséquence d’interférer
avec le métabolisme et la synthèse des
protéines.
4) Action sur les ribosomes:

 De nombreux toxiques entraînent une

diminution de la synthèse protéique parmi
lesquelles les enzymes.

 Exemple: la streptomycine altère le noyau et

les ribosomes des cellules sensorielles

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5) Déstabilisation des lysosomes:
La présence de certains xénobiotiques
conduit parfois à la rupture des
lysosomes accompagnée d’un
relâchement d’enzymes qui peuvent
endommager, voire même détruire la
cellule.
6) Dommages à l’ADN :
Certains produits (p.ex. H2O2, diméthyle
sulfate) provoquent une scission d’un
brin d’ADN,
7) Modification de la concentration des ions
Ca++ :
L’un des plus importants changements au
niveau cellulaire en termes de
mécanismes conduisant à des
dommages cellulaires et éventuellement
à la mort cellulaire. Des effets toxiques
ont été associés à des modifications des
niveaux de Ca++ ou dans sa distribution.
Ex. CCL4, paracétamol
III) Évènements tertiaires :
1) Stéatose/ Modifications lipidiques:
Phénomène habituellement réversible où
la cellule accumule des lipides (surtout
triglycérides, phospholipides) en
réponse à la présence de substances
toxiques. Phénomène affectant
particulièrement le foie (métabolisme
des lipides). Il s’ensuit des interférences
dans le métabolisme des lipides :.
 inhibition de l’excrétion des lipides
(stéatose) : tétracycline inhibe la
synthèse de l’apoprotéine impliquée dans
le transport des lipides.
 augmentation de la synthèse des lipides
(éthanol chronique) ou de l’uptake
 diminution du métabolisme lipidique :
éthanol (oxydation des acides gras dans
les mitochondries), déficiences
vitaminiques.
2) Dégénérescence hydropique:
Certains toxiques provoquent une
accumulation d’eau intracellulaire qui se
traduit par un gonflement de la cellule et
des dommages ( pression osmotique) qui
peuvent conduire à la mort cellulaire. Les
processus du transfert des ions (sodium
et potassium) au niveau cellulaire
(transport actif ou diffusion passive) sont
affectés.
3) Apoptose, Mort cellulaire programmée:
Processus normal qui néanmoins peut
être stimulé par certains toxiques
(glucocorticoides). Parfois le processus
d’apoptose ne fonctionne pas en
présence de dommages trop importants
à l’ADN  nécrose.
4) Nécrose :
Suite à des dommages irréversibles. Point
de non-retour suivi d’une série de
changements dégénératifs incluant
l’hydrolyse des constituants cellulaires
et dénaturation des protéines.