Atlas de Poche Pharmacologie

CHEZ LE MME DITEUR
Aide-mmoire de pharmacologie, Jean-Luc Eighozi, Dominique Duval

Chronobiologie et chronothrapeutique, heure optimale
d'administration des mdicaments, Alain Reinberg, Gaston Labrecque,
Michael Smolensky
Les 200 mdicaments essentiels, Maurice Rapin
Toxicologie clinique, Chantai Bismuth, Frdric Joseph Baud, Franoise
Conso, Jean-Pierre Frjaville, Robert Gamier
Thrapeutique dermatologique, Louis Dubertret
Thrapeutique rhumatologique, Thomas Bardin, Daniel Kuntz
Les maladies systmiques, Marcel-Francis Kahn, Andr P. Peltier,
Olivier Meyer, Jean-Charles Piette
Trait de mdecine, Pierre Godeau, Serge Herson, Jean-Charles Piette
Trait de mdecine interne Cecil, J.C. Bennett, P. Plum
La Petite encyclopdie mdicale Hamburger, Michel Leporrier
DANS LA COLLECTION Atlas de poche
Anatomie, 3 volumes, W. Kahie, H. Leonhardt, W. Platzer
Anatomie en coupes sries TDM-IRM, 2 volumes, T.B. Mlier, E. Reif
Physiologie, Stefan Silbernagi, Agamemnon Despopoulos
Histologie, Wolfgang Khnel
Biochimie, Jan Koolman, Klaus-Henrich Rhm
Embryologie, Ulrich Drews
Gntique, Eberhard Passarge
Mthodes d' anal yse, Georg Schwedt
Sdition 1991
2
e
tirage 1995
2
e
dition 1998
2
e
tirage 2001
Pour recevoir le catalogue Flammarion Mdecine-Sciences,
il suffit d'envoyer vos nom et adresse
Flammarion Mdecine-Sciences
4, rue Casimir-Delavigne
75006 PARIS
Atlas de poche
de pharmacologie
Heinz Lllmann, Klaus Mohr,
Albrecht Ziegler
2
e
dition franaise
Traduction de l'allemand de
Dominique Duval
Docteur es Sciences
Directeur de recherches CNRS
'entre Cyceron, Cyclotron biomdical de Caen
161 planches de Jurgen Wirth
Mdecine-Sciences
Flammarion
4, rue Casimir-Delavigne, 75006 Paris
IV
Pr mrite Heinz Lllmann Ralisation des illustrations
Dpartement de Pharmacologie
Universit de Kiel. Allemagne Pr Jiirgen Wirth
Unit d'arts plastiques
Dr Klaus Mohr cole Suprieure Technique,
Institut pharmaceutique, Darmstadt. Allemagne-
Service de Pharmacologie
et Toxicologie
Universit de Bonn. Allemagne
Pr Albrecht Ziegler
Dpartement de Pharmacologie
Universit de Kiel. Allemagne
Les marques dposes ne sont pas si- Remarque importante ! comme
gnales par un signe particulier. En chaque connaissance, la mdecine est
l'absence d' une telle indication, il ne en dveloppement permanent. La re-
faudrait pas conclure que le titre d'Atlas cherche et la pratique clinique largis-
se Poche corresponde une marque sent nos connaissances, surtout en ce
libre, qui concerne les traitements et l'utilisa-
Tous les droits de reproduction de cet tion des mdicaments. Chaque fois que
ouvrage et de chacune de ses parties sera mentionne dans cet ouvrage une
sont rservs. Toute utilisation en de- concentration ou une application, le
hors des limites dfinies par la loi sur lecteur peut tre assur que les auteurs,
les droits d' auteurs est interdite et pas- l'diteur et l'imprimeur ont consacr
sible de sanctions sauf accord de l'di- beaucoup de soins pour que cette infor-
teur. Ceci vaut en particulier pour les mation corresponde rigoureusement
photocopies, les traductions, la prise de l'tat de l'art au moment de l'achve-
microfilms, le stockage et le traitement ment de ce livre.
dans des systmes lectroniques. L' diteur ne peut cependant donner au-
cune garantie en ce qui concerne les in-
dications de dose ou de forme d'admi-
1990,1996 Georg Thieme Veriag. nistration. Chaque utilisateur est donc
Rdigerstrape 14, D-70469 Stuttgart, invit examiner avec soin les notices
Germany des mdicaments utiliss pour tablir,
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Traduction autorise de l'dition all- dications de doses ou si les contre-indi-
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der Pharmakologie, publie par Georg celles donnes dans cet ouvrage. Ceci
Thieme Veriag. s'applique en particulier aux substances
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gnaler toute inexactitude qu ' il aurait pu
remarquer.
v
Nous remercions nos lecteurs de leur vif intrt pour ce livre. C'est ainsi qu'il est
possible, deux ans seulement aprs la sortie de la 2
e
dition, de proposer une 3
e
di-
tion remise jour. Cela est trs agrable compte tenu du dveloppement et des avan-
ces de la pharmacologie.
Nous avons pu introduire des principes actifs rcemment mis sur le march, par
exemple les bloqueurs des rcepteurs de l'angiotensine II ; de nouvelles planches
ont t conues comme par exemple l'inhibition de la synthse du cholestrol et la
modulation des ractions immunitaires.
Le passage du dessin, j usqu' i ci toujours effectu la main, une ralisation par or-
dinateur a t l'occasion de modifier les reprsentations anatomiques et d' entre-
prendre quelques corrections.
Nous remercions en particulier pour leur soutien MM. les Pr B.J. Aldenhoff,
K. Christian! et K.O. Gundermann (hpital de l'Universit de Kiel), M. le
Pr Suverkrup (Institut Pharmaceutique de l'Universit de Bonn), Mme le Dr
E. Kostenis (National Institute ofHeaIt h, Bethesda, USA). A ct de cela, d' innom-
brables remarques et suggestions de collgues de collaborateurs et d'tudiants en
mdecine et en pharmacie, qu'il est impossible de tous citer ici, nous ont t d' un
grand secours.
L'image sur la page de couverture est cense symboliser les diffrents aspects d' un
mdicament : son origine, sa structure chimique, son application et surtout le point
le plus important parmi les aspects thrapeutiques, son effet sur l'organisme.
Mous esprons offrir, avec cette 3
e
dition, aux tudiants, aux praticiens et aux phar-
maciens, ainsi qu' tous ceux qui appartiennent au monde de la sant, voire aux pro-
fanes curieux, un bon instrument pour se donner une vue d'ensemble sur le monde
du mdicament.
Heinz Lllmann, Kiel Jiirgen Wirth. Darmstadt
Klaus Mohr, Bonn
Albrecht Ziegler, Kiel
Automne 1996
s./''
i j i ; .
VI
Avant-propos de la 1' dition
La pharmacologie est, au sens strict, la science des mdicaments. L'Atlas de poche
de pharmacologie en propose une prsentation concise en textes et en images. La
premire partie. Pharmacologie gnrale, traite les domaines qui peuvent tre tu-
dis indpendamment des diverses molcules, par exemple les formes galniques, la
prise de substances mdicamenteuses, leur distribution, leur limination et leurs m-
canismes d'action molculaires. Dans la seconde partie, Pharmacologie des spcia-
lits, sont prsentes les diffrentes catgories de produits pharmaceutiques en met-
tant l'accent sur les aspects fonctionnels et thrapeutiques. L'attention est dirige
sur la faon dont les molcules agissent sur les fonctions de l'organisme, ainsi que
sur les multiples possibilits d'application thrapeutique qui en dcoulent plutt que
sur leurs proprits chimiques.
En ralisant les illustrations, on a cherch expliquer des interactions complexes
avec des modles visuels . La prsentation sous forme de schmas conduit obli-
gatoirement la simplification de systmes ou de structures par nature complexes.
C'est ainsi, par exemple, que l'on a renonc une description complte des dtails
anatomiques pour ne pas gner la comprhension des figures. La prsentation gra-
phique des molcules, des organes et des systmes a t conue pour chaque thme
de faon hirarchise. On n' a donc pas tenu compte des dimensions relles des l-
ments reprsents. La taille et la couleur permettent de distinguer dans une figure les
parties importantes de celles qui le sont moins. Le texte en page de gauche et les
illustrations en regard sont complmentaires. Les donnes et les interactions phar-
macologiques sont rsumes et explicites par l'image. La prsentation, que nous
esprons attrayante et facile comprendre, doit en outre aider saisir la somme des
informations concernant les nombreux mdicaments existant et les garder en m-
moire.
L'Atlas de poche de pharmacologie est conu pour diffrentes catgories de lec-
teurs. Il sera utile aux tudiants en mdecine, en pharmacie ou en odontologie pour
assimiler rapidement les notions de base et btir, en quelque sorte, le gros-uvre
d' un difice pharmacologique. C'est le souhait des auteurs qu' i l s puissent ensuite
accder ainsi des notions complmentaires issues de leurs cours ou d'ouvrages
plus dtaills de faon parfaire l'difice.
L'Atlas de poche de pharmacologie permettra galement aux mdecins et aux phar-
maciens de raviver des connaissances dj acquises et de revoir rapidement les in-
teractions pharmacothrapeutiques.
L'Atlas de poche de pharmacologie sera enfin une source prcise d'informations
pour tous ceux qui s'intressent aux mdicaments.
Nous remercions le Dr Matfi (Baie), le Dr Liillmann-Rauch, M. J. Mohr et le
Dr H. J. Pfnder (tous de Kiel) pour leur aide dans la ralisation de certaines figures.
Nous remercions la Bibliothque Nationale Autrichienne pour l'autorisation de re-
produire un fragment du Codex de Constantin.
Heinz Lllmann, Klaus Mohr, Albrecht Ziegler Jiirgen Wirth
Kiel Darmstadt
Printemps 1990
1 __________________________________________VH
Sommaire
Pharmacologie gnrale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Histoire de la pharmacologie .......................................................................... 2
Origine d' un produit actif
Drogues et substances actives ...................................................................... 4
Dveloppement d' un mdicament ............................................................... 6
Formes galniques
Formes orales, oculaires ou nasales ............................................................. 8
Formes parentrales, inhales, rectales ou vaginales
et formes topiques .................................................................................... 12
Administration par inhalation ..................................................................... 14
Dermatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Du site d'application la distribution dans l'organisme ............................. 18
| Sites d'action cellulaire
| Les sites d'action des mdicaments ............................................................. 20
L
'Distribution dans l'organisme
Barrires externes de l'organisme ................................................................ 22
Barrires entre le sang et les tissus .............................................................. 24
Passage travers les membranes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
Diffrentes possibilits de distribution d'un mdicament ........................... ,28
Liaison des mdicaments aux protines plasmatiques ................................ 30
limination des mdicaments
Rle du foie dans la dgradation des mdicaments .................................... 32
Biotransformation des mdicaments ............................................................ 34
Cycle entro-hpatique, reactions de conjugaison ....................................... 38
limination rnale ........................................................................................ 40
limination des substances lipophiles et hydrophiles ................................. 42
Pharmacocintique
Concentration des mdicaments dans l'organisme, volution en
i fonction du temps : la fonction exponentielle ......................................... 44
Cintique plasmatique des mdicaments ..................................................... 46
Cintique plasmatique d' un mdicament administr de faon
rgulire ou irrgulire.............................................................................. 48
Accumulation : doses, intervalles entre deux doses
et contrle des concentrations plasmatiques ............................................ 50
Modification des caractristiques de l'limination durant le traitement ..... 50
Mesure de l' effet des mdicaments
Relation dose-effet (in vivo) ........................................................................ 52
Relation dose-effet (in vitro)........................................................................ 54
Courbes doses-rponses ............................................................................... 54
Courbes de liaison . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
VIII Sommaire
Interaction mdicament-rcepteur '
Types de liaison ........................................................................................... 58
. Agonistes et antagonistes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Antagonisme fonctionnel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Strochimie de l' action des mdicaments .................................................. 62
Diffrents r c e pt e ur s . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
Modes de fonctionnement des rcepteurs coupls une protine G........... 66
Cintique plasmatique et effet d' un mdicament ........................................ 68
Effets secondaires des mdicaments
Effets secondaires des mdicaments ............................................................ 70
Allergie aux mdicaments ............................................................................ 72
Effets nocifs pour l ' enf ant de la prise de mdicaments
pendant la grossesse et l'allaitement........................................................ 74
Effets des mdicaments indpendants d'une substance active
Placebo, homopathie ................................................................................... 76
Pharmacologie des spcialits ....................................................................... 79
Influence des mdicaments sur le systme sympathique
Systme nerveux sympathique ..................................................................... 80
Organisation du systme sympathique, mdiateurs
du systme sympathique .......................................................................... 82
Synapse adrnergique ................................................................................... 82
Sous-types de rcepteurs adrnergiques et action
des catcholamines ................................................................................... 84
Effets sur les muscles lisses.......................................................................... 84
Relations structure-activit ........................................................................... 86
Substances action sympathomimtique indirecte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
a-sympathomimtiques, a-sympatholytiques ............................................... 90
P-sympatholytiques ((3-bloquants) ............................................................... 92
Diffrences entre P-bloquants ...................................................................... 94
Antisympathotoniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
Influence des mdicaments sur le systme parasympathique
Systme nerveux parasympathique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Synapse cholinergique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Parasympathomimtiques.............................................................................. 102
Parasympatholytiques ................................................................................... 104
Nicotine
Transmission ganglionnaire ......................................................................... 108
Actions de la nicotine sur les fonctions de l'organisme ............................. 110
Consquences du tabagisme ......................................................................... 1 1 2
Amins biognes
Amins biognes, actions et rles pharmacologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 4
Dopamine, histamine ................................................................................... 114
Srotonine ..................................................................................................... 116
Vasodilatateurs
Vasodilatateurs : vue d'ensemble . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1 8
B^ . Sommaire IX
P--
Nitrates organiques....................................................................................... 120
Antagonistes calciques ................................................................................. 122
Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone
Inhibiteurs de l'enzyme de conversion......................................................... 124
Antagonistes des rcepteurs de l'angiotensine IL. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Mdicaments actifs sur les muscles lisses
Substances agissant sur les organes musculaires lisses ............................... 126
Mdicaments actifs sur le cur
Vue d'ensemble sur les possibilits de moduler la fonction cardiaque . . . . . . 128
Le cycle cardiaque, contraction et relaxation .............................................. 128
Glycosides cardiaques .................................................................................. 130
Autres molcules inotropes positives .......................................................... 132
Principes de traitement d' une insuffisance cardiaque chronique ................ 132
Traitement des arythmies cardiaques ........................................................... 134
Proprits lectrophysiologiques des antiarythmiques appartenant
la famille des Moqueurs de canaux sodiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 36
Anti-anmiques
Traitement de l'anmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
Vitamine B12 ............................................................................................... 138
Acide folique ................................................................................................ 138
1 Mtabolisme du fer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
P Anti-thrombotiques
Prophylaxie et traitement des thromboses ................................................... 142
Drivs coumariniques, hparine ................................................................. 144
Fibrinolyse .................................................................................................... 146
Inhibition de l'agrgation plaquettaire ......................................................... 148
Inhibition de l'agrgation des rythrocytes ................................................. 148
Substituts du plasma ......................................................................................... 150
Hypolipidmiants
Hypolipidmiants ......................................................................................... 152
Diurtiques '
Diurtiques : vue d'ensemble ...................................................................... 156
Rabsorption du sodium au niveau des reins, diurtiques
osmotiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 58
Diurtiques de type sulfonamide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Diurtiques antikaliurtiques, ADH et analogues ....................................... 162
Produits contre les ulcres gastriques
Traitement des ulcres de l'estomac et du duodnum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
Laxatifs
Laxatifs de lest, mucilages et fibres, laxatifs osmotiques ........................... 168
Substances irritant l' intestin, abus des laxatifs ............................................ 170
Laxatifs irritant l ' i nt est i n grle : huile de ricin ........................................... 172
Laxatifs irritant le clon ............................................................................... 172
Laxatifs lubrifiants .............................................................;................... 172
X Sommaire
Anti-diarrhiques
Traitement d' une diarrhe .....................;...................................................... 176
Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal.............................................. 178
Produits agissant sur le systme moteur
Substances actives sur le systme moteur ................................................... 180
Myorelaxants ................................................................................................ 182
Myorelaxants dpolarisants .......................................................................... 184
Antiparkinsoniens ......................................................................................... 186
Antipileptiques............................................................................................ 188
Analgsiques
Origine et conduction de la douleur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 92
Analgsiques antipyrtiques
Eicosanodes ................................................................................................. 194
Analgsiques antipyrtiques ......................................................................... 196
Anti-inflammatoires non stro di ens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
Rgulation thermique du corps et antipyrtiques ........................................ 200
Anesthsiques locaux ............................................................................i.......... 202
Opiodes
Analgsiques morphiniques : opiodes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Anesthsiques
Anesthsie et anesthsiques.......................................................................... 214
Anesthsiques inhals................................................................................... 216
Anesthsiques injects................................................................................... 218
Hypnotiques
Somnifres, hypnotiques............................................................ ................. 220
Rythmes d' veil et de sommeil et somnifres.............................................. 222
Mdicaments du psychisme
Benzodiazpines............................................................................................ 224
Pharmacocintique des benzodiazpines...................................................... 226
Traitement de la cyclothymie ....................................................................... 228
Traitement de la dpression endogne,
antidpresseurs tricycliques....................................................................... 228
Traitement de la manie, ions lithium,
prvention de la cyclothymie.................................................................... 232
Traitement de la schizophrnie, neuroleptiques........................................... 234
Psychomimtiques (substances hallucinognes ou psychdliques)............ 238
Hormones
Hormones hypothalamiques et hypophysaires ............................................ 240
Traitement par les hormones thyrodiennes ................................................. 242
Hyperthyrodie et thyrostatiques ................................................................ 244
Utilisations thrapeutiques des glucocorticodes ......................................... 246
Andrognes, anabolisants, antiandrognes .................................................. 250
Maturation des ovules et ovulation, formation des strognes
et des progestognes................................................................................. 252
Sommaire Xt
Contraceptifs oraux, pilule ........................................................................... 254
Traitement par l'insuline .............................................................................. 256
Traitement du diabte sucr avec carence en insuline ................................ 258
Traitement du diabte de l'adulte ................................................................ 260
i Substances utilises pour maintenir l'homostasie du calcium .................. 262
i Substances antibactriennes
Mdicaments contre les infections bactriennes .......................................... 264
Inhibiteurs de synthse de la paroi bactrienne ........................................... 266
Inhibiteurs de synthse de l'acide ttrahydrofolique ................................... 270
Inhibiteurs de la fonction de l ' ADN ............................................................ 272
Inhibiteurs de la synthse protique ............................................................ 274
I Substances contre les infections mycobactries ....................................... 278
1 Antifongiques
Substances contre les infections provoques par les champignons ............ 280
'Virustatiques
Mdicaments antiviraux ............................................................................... 282
Dsinfectants .................................................................................................... 286
Mdicaments antiparasitaires
Substances antiparasitaires (endo- et ectoparasites) .................................... 288
Antimalariens ............................................................................................... 290
;i Cytostatiques
Substances contre les tumeurs malignes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
i Immunomodulateurs
Inhibition des ractions immunitaire.......................................................... 296
Antidotes
Lutte contre les empoisonnements, antidotes............................................... 298
Traitements de maladies particulires
Angine de poitrine ........................................................................................ 302
Anti-angineux ............................................................................................... 304
Hypertension et antihypertenseurs ............................................................... 306
Diffrentes formes d'hypotension et leur traitement mdicamenteux ........ 308
La goutte et son traitement .......................................................................... 310
Ostoporose................................................................................................... 312
Polyarthrite rhumatode et son traitement.................................................... 314
La migraine et son traitement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 6
Traitement des refroidissements .................................................................. 318
Traitement anti-allergique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
Asthme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322
Vomissements et anti-mtiques . . . . 324
Lectures complmentaires ' 326
Liste des mdicaments . . . . . . 327
Index ................-...................-....................--- 355
Pharmacologie gnrale Pharmacologie gnrale
I
2 Histoire de la pharmacologie
Histoire de la pharmacologie
De mmoire d'homme, on a toujours
cherch soulager les maux de
l'homme ou des animaux avec des m-
dicaments. La connaissance des vertus
curatives de certaines plantes ou de cer-
tains minraux tait dj inscrite ds
l'antiquit dans les traits de botanique.
Cette croyance en la vertu bnfique
des plantes ou de certaines substances,
transmise exclusivement par tradition,
n' avai t t soumise aucun examen cri-
tique.
L'ide
L'impulsion
Claude Galien (129-200) cherche le
premier dterminer les bases tho-
riques de l'utilisation des mdicaments.
A part gale avec la pratique, la thorie
qui permet d'interprter les observa-
tions et les rsultats exprimentaux doit
conduire une utilisation rationnelle
des mdicaments.
Les empiristes disent que tout sera
trouv par l'exprience. Cependant,
nous pensons que les dcouvertes rsul-
tent en partie de la thorie. En e f f e t , ni
l'exprience seule, ni la thorie seule
ne permettent d'aboutir.
Thophraste von Hohenheini, sur-
nomm Paraceisus (1493-1541), com-
mena remettre en question les ensei-
gnements transmis depuis l' Antiquit.
A partir de la connaissance des sub-
stances actives il cra un systme de
prescription, s'opposant ainsi aux ab-
surdes mlanges de la mdecine du
Moyen Age. En raison du succs de ses
ordonnances, il f ut mme accus d' em-
poisonnement et se dfendit par une
phrase devenue un axiome en pharma-
cologie : Si vous vouliez expliquer de
faon prcise l'action de chaque
poison, il faut alors se demander
qu'est-ce qui n'est pas un poison ?
Toute substance est un poison et au-
cune n'est inoffensive. C'est simple-
ment la dose qui fait qu'une substance
n'est pas toxique. ^
Histoire de la pharmacologie 3
Les dbuts
Johan Jakob Wepfer (1620-1695) uti-
lisa l'exprimentation animale avec
comme objectif premier le contrle de
la vracit des affirmations concernant
les effets pharmacologiques ou toxico-
logiques de certaines substances.
J'ai beaucoup rflchi et finalement
, je me suis rsolu expliquer les phno-
, mnes par l'exprience.
Il s' efforait de dcrire les actions des
diverses substances en se basant sur
leurs proprits chimiques.
La pharmacologie est me science
exacte. Son enseignement doit nous
fournir une connaissance des mdica-
ments qui permette d'tayer notre choix
thrapeutique au lit du malade.
Dveloppement et reconnaissance
gnrale
| L'institutionalisation
Rudolf Buchheim (1820-1879) fonda
en 1847 Dorpat le premier institut uni-
versitaire de pharmacologie affirmant
ainsi l'indpendance de la pharmaco-
logie en tant que science.
Oswald Schmiedeberg (1838-1921)
avec ses lves, dont douze furent
nomms des chaires de pharmaco-
logie, leva la pharmacologie alle-
mande au plus haut niveau. Avec
Bernard Naunyn (1839-1925) mdecin
intemiste, il fonda la premire revue p-
riodique consacre la pharmacologie;
qui est encore publie de nos jours.
Statu quo
Aprs 1920, se dvelopprent, dans
l'industrie pharmaceutique et ct des
instituts universitaires dj existants,
des laboratoires de recherche consacrs
la pharmacologie. Aprs 1960 furent
fonds dans de nombreuses universits
et dans l'industrie des dpartements de
pharmacologie clinique.
Origine d' un produit actif
Drogues et substances actives
Jusqu' la fi n du sicle dernier, les m-
dicaments ut i l i ss pour le traitement
des maladies taient des produits natu-
rels, drivs ou non de la matire vi-
.vante, le plus souvent des plantes ou
des fragments de plantes sches mais
parfois fraches. Celles-ci peuvent ren-
fermer des substances exerant une ac-
tion thrapeutique mais aussi des com-
poss toxiques.
Pour pouvoir disposer de sub-
stances mdicinales, drives du rgne
vgtal, longueur d'anne et non pas
simplement au moment de la rcolte, on
savait dj depuis l'antiquit conserver
les plantes sous forme sche ou en les
trempant dans l'alcool ou l' huile vg-
tale. La dessiccation d' un produit v-
gtal ou animal aboutit une drogue.
En langage usuel, ce terme de drogue
dsigne principalement un stupfiant ou
une substance prsentant un risque
d'abus ou de dpendance. En termes
scientifiques, la notion de drogue ne
renferme cependant aucune informa-
tion sur la nature et l'importance des ef-
fets. Les feuilles de menthe sches ou
les fleurs du tilleul sont des drogues
comme le sont les fleurs et les feuilles
sches du chanvre blanc (marijuana)
ou sa rsine (haschich) ainsi que la pte
sche du pavot, qui tait obtenue aupa-
ravant aprs incision des capsules
(opium brut).
En trempant des plantes ou des
fragments de plante dans l'alcool
(thanol), on obtient une teinture : les
composants pharmacologiquement ac-
tifs sont extraits par l'alcool. Les tein-
tures ne contiennent cependant pas
l'ensemble des substances prsentes
dans la plante ou la drogue mais seule-
ment celles solubles dans l'thanol.
Dans le cas de la teinture d'opium, ces
substances solubles dans l'alcool sont
principalement des alcalodes : mor-
phine, codine, noscapine = narcotine,
papavrine, narcine et bien d'autres.
Le choix d' un produit naturel ou
d' un extrait pour le traitement d' une
maladie implique en gnral l'adminis-
tration d' un ensemble de molcules de
nature trs diverse. Si bien que la
concentration d' une molcule donne
dans un produit naturel peut varier de
faon importante selon son origine (lieu
de recueil), son mode de culture (mo-
ment de la rcolte) et ses conditions de
stockage (dure et conditions). La pro-
portion d' un composant donn peut
galement varier de faon importante
pour d' autres raisons.
Aprs la purification de la mor-
phine par F.W. Sertumer (1783-1841),
les composants des produits naturels
ont t isols sous forme chimiquement
pure dans les laboratoires pharmaceu-
tiques.
La purification de ces composants
a pour but :
1. L' identification de la (ou des) mo-
lcule(s) active(s)
2. L'analyse des proprits biolo-
giques (pharmacodynamiques) de cha-
cun des composants ; l'analyse de leur
devenir dans l'organisme (pharmacoci-
ntique)
3. La possibilit, lors de l'utilisation
thrapeutique de l'une de ces molcules
de donner une dose prcise et renouve-
lable
4. La possibilit d'une synthse chi-
mique. Celle-ci permet de s'affranchir
de l'puisement des ressources natu-
relles mais permet galement l'tude
des relations entre structure chimique et
activit. Ces efforts peuvent mme d-
boucher sur la synthse de molcules
drives de la molcule initiale, doues
de proprits pharmacologiques int-
ressantes.
Origine d'un produit actif 5
6 Origine d' un mdicament
Dveloppement d'un mdicament
Le dveloppement dbute par la syn-
thse de nouvelles structures chi-
miques. Les substances aux structures
plus complexes peuvent tre extraites
d e plantes (glycosides cardiaques), de
tissus animaux (hparine), de cultures
de micro-organismes (pnicilline) ou de
cellules humaines (urokinase) ou en-
core obtenues par recombinaison gn-
tique (insuline humaine). Par ailleurs, il
est d' aut ant plus facile de trouver une
molcule nouvelle que l' on connat la
relation entre structure et activit.
L'investigation prclinique four-
nit des informations sur les proprits
des nouvel l es substances. Le premier
tri peut tre effectu l' aide d'tudes
pharmacologiques et biochimiques (par
exemple des tudes de liaison aux r-
cepteurs, p. 56) ou encore d'exp-
riences ralises sur des cellules en cul-
ture, des tissus ou des organes isols.
Comme ces modles ne peuvent jamais
reproduire les vnements complexes
qui se droulent dans un organisme vi-
vant, les mdicaments potentiels de-
vront tre tests chez l' animal. L' tude
chez l'animal indique d'abord si l' effet
recherch a bien lieu et s'il existe des
effets toxiques. Les tudes de toxicit
permettent de mettre en vidence la
toxicit aigu ou long terme, les effets
mutagnes, cancrignes et les ven-
tuelles anomalies du dveloppement
(effet tratogne). Il faut aussi tester
chez l ' ani mal les voies d'administra-
tion, la distribution et l'limination des
diverses molcules (pharmacocinti-
que).
Dj pendant cette tude precli-
nique, on se rend compte que seule une
faible proportion des molcules pourra
tre teste chez l' homme. Les tech-
niques galniques permettent ensuite de
prparer les formes d'administration de
la substance.
L'tude clinique dbute par la
phase 1 o l' on dtermine chez des vo-
lontaires sains si les proprits obser-
ves chez l' animal se manifestent ga-
lement chez l' homme, et o l' on tablit
la relation entre l' effet et les doses. Au
cours de la phase 2, le mdicament
ventuel est, pour la premire fois, test
contre la maladie pour laquelle il est
prvu chez un groupe de patients slec-
tionns. Si la substance montre une effi-
cacit relle et peu d' effets secondaires,
on passe alors aux tudes de phase 3 :
l'action thrapeutique de la nouvelle
substance est compare chez un groupe
de patients plus important, celle du
mdicament de rfrence.
Durant ces tudes cliniques, la
majorit des molcules testes s'avre
inutilisable. Sur 10 000 molcules syn-
thtises, seule une aboutira un mdi-
cament.
La dcision de mise sur le
march est prise aprs une demande
officielle du laboratoire, par un orga-
nisme public (en Allemagne, la com-
mission pour la sant). Le demandeur
doit justifier, l'aide de ses rsultats
exprimentaux, que les critres d' effi-
cacit et d' innocuit sont remplis et que
les formes galniques rpondent aux
normes de qualit.
Aprs mise sur le march, la nou-
velle substance reoit un nom commer-
cial (p. 327) et il reste aux mdecins la
prescrire et aux pharmaciens la dli-
vrer leurs malades. Durant l'ensemble
de la vie du mdicament, on continuera
examiner s'il fait ses preuves (phase 4
de l'tude clinique). L'exprience de
plusieurs annes de prescription permet
d'abord d'valuer les indications et les
risques et ensuite de dfinir la valeur
thrapeutique du nouveau mdicament.
Origine d' un mdicament 7
8 Formes galniques
Formes orales, oculaires ou nasales
La substance active devient un mdica-
ment aprs transformation sous une
forme adapte l' usage thrapeutique.
La forme galnique dpend de la faon
dont est administre la substance et doit
permettre au malade et son mdecin
une manipulation commode du principe
actif (dosage prcis, bonne conserva-
tion). Lapharmacie galnique s'occupe
de la fabrication de formes adaptes
l'administration et des contrles de
qualit.
Les formes liquides (A) peuvent
tre des solutions, des suspensions
(dispersion dans l' eau de petites parti-
cules d' une substance insoluble) ou des
mulsions (dispersion de fines goutte-
lettes d' une solution dans un autre li-
quide : par exemple eau dans l'huile).
Comme pendant le stockage les suspen-
sions peuvent sdimenter et les mul-
sions se sparer on aura tendance pr-
frer une solution du principe actif.
Dans le cas de substances trs peu so-
lubles dans l'eau, ce but sera frquem-
ment atteint en utilisant de l'thanol (ou
d'autres solvants). On obtient alors des
gouttes en solution aqueuse ou alcoo-
lique. Ces solutions sont distribues
dans des flacons spciaux munis d' un
compte-gouttes. Le malade peut me-
surer de faon prcise sa dose indivi-
duelle en comptant le nombre de
gouttes (la taille des gouttes dpend du
diamtre de l'orifice du compte-
gouttes, de la viscosit et de la tension
superficielle de la solution). L'avantage
des gouttes est la possibilit d'ajuster
aisment la posologie (selon le nombre
de gouttes) aux besoins de chaque ma-
lade. Leur inconvnient est parfois la
difficult de prescrire un nombre prcis
de gouttes chez des patients gs ou af-
faiblis par la maladie. Si la substance
est en solution dans un volume de li-
quide plus important, on parle d'habi-
tude d' un sirop ou d' une potion, la dose
individuelle tant mesure avec une
cuillre doseuse ou encore avec une
cuillre soupe (ss 15 ml) ou une cuil-
lre caf (^ 5 ml). Compte tenu des
diffrences de taille des cuillres du
commerce, on ne connat cependant pas
les doses individuelles avec une grande
prcision.
Les gouttes nasales et oculaires
(A) sont utilises pour le traitement des
affections des muqueuses nasales ou
des conjonctivites. Dans le cas des
gouttes nasales, on augmentera la vis-
cosit de la solution pour allonger le
temps de contact.
Les formes solides sont les com-
prims, les drages et les glules (B).
Les comprims sont des objets cylin-
driques forms par compression d'un
mlange contenant la substance active,
un excipient et divers additifs. L'exci-
pient (lactose, sulfate de calcium) a
pour fonction de donner au comprim
une taille suffisante pour permettre de
le manipuler et de l'avaler facilement. D
faut se rappeler que la dose unitaire de
nombreux mdicaments est souvent in-
frieure quelques mg. Pour donner
une ide de ce que reprsentent 10 mg,
on a imprim en bas de la page un carr
qui, une fois dcoup, pserait 10 mg.
Les additifs tels l'amidon qui gonfle en
prsence d'eau ou le bicarbonate qui
dgage du gaz carbonique au contact de
l'acidit gastrique, acclrent la disso-
lution du comprim. Les substances
liantes, facilitent la fabrication des
comprims, leur conservation et leur
identification (couleur).
Les comprims effervescents ne
sont pas des formes solides, car ils se
dissolvent dans l'eau presque instanta-
nment et deviennent alors une solu-
tion.
Formes galniques 9
10 Formes galniques
Les drages sont des comprims
recouverts d' un revtement. Le noyau
de la drage, le comprim, est recouvert
par exemple de cire qui protge les mo-
lcules fragiles, masque un got ou une
odeur dsagrable, facilite la pnse et
permet d'apposer une marque colore.
Les glules se composent en gnral
d'une enveloppe de forme ovale, cons-
titue le plus souvent de glatine, qui
renferme la substance active en poudre,
sous forme de granuls (p. 9, C) ou plus
rarement sous forme d' une solution.
Dans certains comprims (com-
prims libration prolonge) la sub-
stance active est incorpore dans une
trame, permettant ainsi une diffusion
locale au moment de l' imbibition du
comprim. Dans le cas des solutions, la
molcule active peut tre absorbe
presque immdiatement (A, 3
e
co-
lonne) ; au contraire, dans le cas des
formes plus solides, il faut d'abord que
le comprim se dlite ou que la glule
s'ouvre avant que la molcule active ne
se dissolve, ne traverse la muqueuse de
l'estomac et de l' intestin et ne passe
dans le sang (absorption). Comme le
dlitement des comprims et la dissolu-
tion de la molcule active rclament du
temps, l'essentiel de l'absorption s'ef-
fectuera au niveau de l'intestin (A,
2
e
colonne). Dans le cas d' une solution,
le passage dans le sang dbute dj au
niveau de l'estomac (A, 3
e
colonne).
Pour protger les substances d-
truites en milieu acide, il est possible
d'empcher la dsintgration des com-
prims dans l'estomac en les recouvrant
de cire ou d' un polymre d'actate de
cellulose. La dsintgration et la disso-
lution se produisent alors dans le duo-
dnum mais sans que la libration de la
substance ne soit ralentie en tant que
telle (A, 1" colonne).
La libration de la substance ac-
tive, et donc le lieu et la vitesse d'ab-
sorption peuvent tre contrls par le
choix d' un mode de fabrication appro-
pri, drage, glules libration pro-
longe.
Dans le cas d' un comprim lib-
ration prolonge, ceci est obtenu en in-
corporant la substance active dans une
trame dont elle sera libre lentement.
Au cours du transport, la molcule ac-
tive sera libre dans les diffrents seg-
ments intestinaux traverss et rab-
sorbe ce niveau (A, 4
e
colonne).
Dans ces conditions, la forme ext-
rieure du comprim ne se modifie pas
au cours du trajet.
Dans le cas d' une drage ou d' un
comprim enrob, l'paisseur de l'en-
robage peut tre choisie de telle faon
qu' elle peut se dissoudre soit dans la
partie haute de l'intestin (A, 1" co-
lonne), ou bien seulement dans la partie
basse de l' intestin (A, 5
e
colonne) pour
permettre l'absorption de la substance
active. En choisissant par exemple un
temps de dissolution permettant la tra-
verse de l' intestin grle, on peut ob-
tenir une libration dans le clon.
Pour une glule, on peut gale-
ment allonger la dure de libration du
principe actif (retardement) en l' utili-
sant sous forme de particules recou-
vertes d' un revtement d'paisseur va-
riable, form par exemple de cire. Leur
dissolution dpend de l'paisseur de la
couche protectrice et aboutit des vi-
tesses de libration et d'absorption
diffrentes. Le principe dfini pour les
glules s'applique galement aux com-
prims, o des particules de substance
act i ve enrobes de r evt ement s
d'paisseur variable seront compactes
en un comprim. Les comprims-retard
ont l'avantage par rapport aux glules-
retard de pouvoir tre facilement s-
cables, ce qui signifie qu' i l est possible
de prescrire une dose plus faible que
celle contenue dans le comprim.
Ce procd de retardement de la
libration du principe actif sera choisi
lorsqu'on ne souhaite pas obtenir un
passage rapide de la substance dans le
sang, ou bien dans le cas de substances
dont le temps de transit dans l'orga-
nisme est trs faible et dont l'action doit
tre prolonge grce un apport
constant au niveau de l'intestin.
Formes galniques 11
12 Formes galniques
Formes parentrales (1), inhales (2),
rectales ou vaginales (3) et formes
topiques (4)
Tous les mdicaments ne sont pas obli-
gatoirement administrs par la voie
orale, c'est--dire avals. Ils peuvent
tre aussi donns par voie parentrale.
En parlant de forme parentrale, on d-
signe en gnral les formes injectables
bien que, en cas d' inhalation ou d' ap-
port sur la muqueuse rectale, le site
d'absorption soit galement parentral.
Une molcule administre en in-
jection intraveineuse, intramusculaire
ou sous-cutane est le plus souvent sous
forme liquide (solut injectable), plus
rarement sous forme d' une suspension
administre en injection intramuscu-
laire, sous-cutane ou mme intra-arti-
culaire. Le solut injectable doit tre
strile et apyrogne et ne pas contenir
de particules en suspension. Il doit ga-
lement viter de provoquer des lsions
au point d'injection et si possible tre
au mme pH et la mme pression os-
motique que les liquides de l'orga-
nisme. Les soluts injectables sont
conservs dans des rcipients ferms,
en verre ou en matire plastique,
l'abri de l' air. La solution contenue
dans les ampoules ou les flacons est i n-
jecte avec une seringue travers une
aiguille. Il existe un systme d' injection
dans lequel on dpose une ampoule cy-
lindrique et qui permet d'injecter di-
rectement le contenu de l' ampoule
travers l'aiguille. On parlera d' une per-
fusion, lorsque la solution est injecte
par voie intraveineuse pendant un
temps plus long. Dans le cas des solu-
tions de perfusion, il faut prendre les
mmes prcautions que pour les soluts
injectables.
Les molcules peuvent tre vapo-
rises sous forme d'arosols sur les
muqueuses des cavits de l'organisme
en contact avec l'extrieur (par exem-
ple l'arbre respiratoire, p. 14). Un a-
rosol est une dispersion de particules li-
quides ou solides dans un gaz, par
exemple, l'air. Pour obtenir un arosol,
on pulvrise sous pression la substance,
en solution ou en poudre trs fine, tra-
vers une buse (pulvrisateur).
Pour dposer une substance active
sur la muqueuse du rectum ou du vagin,
on utilisera selon le cas des supposi-
toires ou des ovules. Dans le cas d' une
prise rectale, on peut rechercher une ab-
sorption et un effet systmique ou bien
comme dans le cas des ovules vaginaux
se limiter un effet local. La molcule
est en gnral enrobe dans une matire
(graisse, glycrine soluble dans l' eau,
glatine, polythylne-glycol), solide
temprature ambiante et qui fond dans
le vagin ou le rectum. Le film ainsi
form se rpartit sur la muqueuse et fa-
vorise l'absorption des molcules.
Poudres, pommades et crmes
(p. 16) sont tales sur la peau. Dans
bien des cas, elles ne contiennent au-
cune molcule active mais assurent un
soin et une protection. On peut cepen-
dant y incorporer une substance active
soit pour une action locale, soit plus ra-
rement pour obtenir un effet syst-
mique.
Les timbres transdermiques
sont colls sur la peau. Ils contiennent
un rservoir d' o la molcule diffusera
et sera absorbe travers la peau.
L' avantage de ces systmes transder-
miques rside justement dans la possi-
bilit de fixer sur l'organisme un dpt
partir duquel la molcule sera admi-
nistre de faon continue comme par
perfusion. Cette voie ncessite cepen-
dant des molcules : 1. capables de tra-
verser la peau ; 2. agissant dose
faible, compte tenu de la faible capacit
de rservoir ; 3. dont la fentre thra-
peutique est assez large puisqu' il n'est
pas possible d' ajuster la dose pour
chaque malade.
Formes galniques '13
14 Formes galniques
Administration par inhalation
L'inhalation sous forme d' un arosol
(p. 12), d' un gaz ou d' une vapeur,
permet d'appliquer une molcule active
sur les pithliums bronchiques et une
faible part de la paroi des alvoles pul-
monaires. Ce mode d'application est
choisi lorsque l' on dsire agir sur la
musculature bronchique ou modifier la
consistance du mucus bronchique ou
encore lorsque l'on cherche obtenir
par l'intermdiaire d' une entre au ni-
veau alvolaire un effet systmique :
(anesthsiques inhals, p. 216).
Les arosols sont obtenus par pul-
vrisation d' une solution ou d' une
poudre trs fine. Dans les pulvrisa-
teurs classiques propulss par un gaz
vecteur, la formation de l'arosol sera
dclenche en appuyant sur un piston
(clapet doseur). Pour une pulvrisation
de ce genre, les doses maximales auto-
rises seront indiques en coups de
piston / unit de temps. Au moment
de l'utilisation, l'embout du pulvrisa-
teur sera entour par les lvres du pa-
tient et l'arosol sera dclench lors de
l'inspiration. L'efficacit de cette for-
me d'administration dpend de la taille
des particules mises et de la coordina-
tion entre la pulvrisation et l'inspira-
tion. La taille des gouttes conditionne la
vitesse avec laquelle elles sont entra-
nes dans l'air inspire et par l mme la
profondeur atteinte dans l'arbre res-
piratoire. Les particules d' un diamtre
suprieur 100 |Jim seront dj arrtes
au niveau de la bouche et du pharynx.
Si la pulvrisation est d'abord effectue
dans une chambre avant d' tre inhale,
on rduit de faon importante la prise
de ces grosses particules. Les goutte-
lettes ou les poudres d' un diamtre in-
frieur 2 |im atteignent les alvoles
mais seront nouveau expires si elles
ne sdimentent pas.
Une partie de la substance d-
pose au niveau des bronches sur la
couche de mucus recouvrant l'pith-
lium sera absorbe mais le reste sera
transport en mme temps que le mucus
bronchique vers la gorge. Le mucus
bronchique se dplace en direction du
cou sous l' effet des battements coor-
donns des cellules cilies de l'pith-
lium bronchique. La fonction physiolo-
gique de ce courant mucociliaire est
l' limination des poussires et parti-
cules inspires avec l'air. Une partie
seulement de la substance pulvrise
parvient en gnral j usqu' l'arbre
bronchique. Et de cette fraction seule
une faible part pntre dans la mu-
queuse, le reste tant ramen vers la
gorge par le transport mucociliaire et
aval. Dans des conditions dfavo-
rables, 90 % de la dose inhale aboutis-
sent dans le tube digestif. L'avantage
des inhalations, c'est--dire le caractre
local de l' application, sera particulire-
ment utilis pour des molcules mal ab-
sorbes au niveau de l' intestin (cromo-
glycate, isoprnaline, ipratropium) ou
subissant une limination prsyst-
mique (dipropionate de bclomtha-
sone, budesonide, flunisolide, p. 42).
Lorsque la fraction avale de la
molcule est absorbe au niveau de
l'intestin sans tre transforme, l'inha-
lation permet d'atteindre au niveau des
bronches une concentration suprieure
celle des autres organes.
L'efficacit du transport mucoci-
liaire dpend du mouvement des cils vi-
bratiles et de la viscosit du mucus. Ces
paramtres peuvent tre modifis de
faon pathologique (bronchite, toux du
rumeur).
Formes galniques 15
16 Formes galniques
Dermatologie
Des prparations pharmaceutiques
(dermatologiques) peuvent tre utili-
ses sur la peau en guise de soins ou
pour la protger des agressions (A) ou
encore pour laisser diffuser dans la
couche cutane voire dans l'organisme
une molcule active (B).
Protection et soins de la peau (A)
Selon l'tat de la peau (sche, fendille,
moite, grasse, lastique) et les types
d'agressions subies (par exemple longs
sjours dans l'eau, utilisation rgulire
de solutions de dsinfection base d'al-
cool (p. 286), bains de soleil prolongs)
on pourra utiliser une grande varit de
moyens de protection. Ils se diffren-
cient en fonction de leur consistance, de
leurs proprits physico-chimiques (hy-
drophiles, hydrophobes) et ventuelle-
ment de leur composition.
Poudres. Elles sont rpandues sur
la peau intacte et contiennent du talc, du
starate de magnsium, de la silice, ou
de l'amidon. Elles collent la peau en
formant un film glissant qui peut att-
nuer une irritation mcanique. Les
poudres ont galement un effet ass-
chant (la surface importante acclre
l'vaporation).
Pommade, crme grasse. Elles
sont composes d' une base lipophile
(huile de paraffine, de vaseline, graisse
animale) renfermant j usqu' 1 % de
poudre : oxyde de zinc ou de titane,
amidon seul ou mlangs.
Pte, onguent. Il s'agit d' une
pommade contenant plus de 10 % de
poudre.
Crme. Elle est forme d' une
mulsion aqueuse dans une matire
grasse et s'tale plus facilement qu' une
pommade.
Gels et pommades hydrophiles.
Leur consistance est due un agent
de structure (glatine, mthylcellulose,
polythylne glycol). Une lotion par
contre est une suspension en milieu
aqueux de composants solides et inso-
lubles.
Les crmes hydrophiles sont
constitues d'une mulsion d' un corps
gras dans l'eau, stabilise par un agent
mulsifant.
Tous les composs dermatolo-
giques dont la base est lipophile for-
ment au contact de la peau une couche
hydrophobe. Cette couche rsistante
l'eau va galement empcher l'vapo-
ration de l'eau. La peau protge du
desschement voit son degr d'hydra-
tation et son lasticit augmenter. La di-
minution de l'vaporation augmente la
temprature de la peau sous l'occlu-
sion.
Les produits hydrophiles, facile-
ment limins par lavage, n'empchent
pas la perte d' eau transcutane. Cette
vaporation provoque une impression
de froid.
Application dermique de molcules
actives (B)
Pour parvenir au site d'action, la mol-
cule doit pntrer dans la couche cu-
tane si l' on dsire une action topique
(par exemple une crme aux corti-
codes), ou la traverser si l'on souhaite
un effet systmique (application trans-
dermique, voir p. 120 par exemple pour
l'administration de nitrates organi-
ques). La tendance d' une molcule
quitter le support est d' aut ant plus
grande que son caractre et celui de la
base sont diffrents (par exemple une
molcule hydrophile dans une base hy-
drophobe ou l'inverse). Comme la peau
constitue une barrire hydrophobe
(p. 22) seules les molcules lipophiles
peuvent tre absorbes. Lorsque la base
de la prparation est hydrophobe, les
molcules hydrophiles ne pourront pas
traverser l'pidmie. Cette forme gale-
nique est trs utile lorsque l'on cherche
par exemple obtenir une concentra-
tion leve d' une substance la surface
de la peau (pommade la nomycine
pour traiter une infection cutane).
Formes galniques 17
18 Formes galniques
Du site d'application la
distribution dans l'organisme
En gnral, les mdicaments atteignent
leur cible par l'intermdiaire de la cir-
culation sanguine. Ceci signifie que les
molcules doivent d'abord parvenir jus-
qu' au sang. Ceci se produit au niveau
de la circulation veineuse. Diffrents
sites d'entre sont possibles. La sub-
stance peut tre injecte ou perfuse par
voie intraveineuse. Dans ce cas la mo-
lcule passe immdiatement dans le
sang tandis que dans le cas d' une injec-
tion sous-cutane ou intramusculaire,
elle devra d'abord diffuser du site d'in-
jection vers le sang. Ces modes d'admi-
nistration impliquent une lsion de la
peau et rclament donc des prcautions
particulires. Dans ces conditions, l' ad-
ministration par la bouche (per os)
beaucoup plus simple sera plus fr-
quemment employe ; le passage de la
substance dans le sang s'effectuant en-
suite au niveau de la muqueuse stoma-
cale ou intestinale. Cette voie a pour
inconvnient de voir la substance tra-
verser obligatoirement le foie (systme
porte) avant d'aboutir dans la circula-
tion gnrale. Il faut se souvenir de ce
phnomne pour les substances rapide-
ment mtabolises au niveau du foie ou
mme inactives (limination presyst-
mique, effet de premier passage ,
p. 42). Par voie rectale une partie au
moins des molcules passera galement
par le systme porte avant d'aboutir la
circulation gnrale, car seules les
veines de l'extrmit du rectum abou-
tissent directement la veine cave. Le
passage par le foie sera vit dans le cas
d'une absorption buccale ou sublin-
guale car le systme veineux drainant la
muqueuse buccale aboutit directement
dans la partie suprieure de la veine
cave. Le phnomne sera identique
pour une substance inhale (p. 14).
Mais dans ce mode d'administration,
on recherche principalement un effet
local et seulement exceptionnellement
un effet systmique. Dans certaines
conditions, une substance peut gale-
ment tre applique sur la peau : sys-
tme thrapeutique transdermique
(p. 12). Dans ce cas, la substance dif-
fuse lentement partir d' un rservoir,
traverse la peau et aboutit finalement
dans la circulation sanguine. Seul un
petit nombre de molcules peut tre d-
livr par voie transdermique. La possi-
bilit d'utiliser cette voie dpend des
proprits physicochimiques du mdi-
cament et des ncessits thrapeutiques
(effet immdiat ou de longue dure).
La rapidit avec laquelle une sub-
stance se rpand dans l'organisme sera
fonction du mode et du site d'applica-
tion. La distribution d' une substance
administre par voie intraveineuse est
plus rapide que pour une injection in-
tramusculaire et encore plus rapide
que par voie sous-cutane. Par voie
buccale ou sublinguale, une substance
passe dans le sang plus rapidement que
par administration classique sous forme
de drage per os. En effet, le mdica-
ment est alors proche du site d'absorp-
tion et l'on obtient, par dissolution dans
la salive d'une dose individuelle, des
concentrations locales trs leves qui
acclrent l'absorption au niveau de
l'pithlium de la cavit buccale. Ceci
ne s'applique pas aux mdicaments peu
solubles dans l'eau ou ceux qui se r-
sorbent difficilement. Pour ces sub-
stances, l'administration orale est indi-
que car le volume de dissolution et la
surface d'change sont plus importants
dans l'intestin grle que dans la cavit
buccale.
Sous le terme de de biodisponibi-
lit on dsigne la fraction de la sub-
stance administre qui parvient dans la
circulation, c'est--dire qui sera dispo-
nible par voie systmique. Plus l'limi-
nation prsystmique d' une substance
administre est importante et plus sa
biodisponibilit est faible.
Formes galniques 19
20 Sites d'action cellulaire
Les sites d'action des mdicaments
Le but de l' utilisation des mdicaments
est de rgler certains vnements biolo-
giques pour diminuer ou liminer les
manifestations de la maladie. La plus
petite des units vivantes d' un orga-
nisme est la cellule. La membrane cel-
lulaire ou plasmalemme spare de
faon efficace la cellule de son environ-
nement et permet ainsi le maintien
d' une vie intrieure indpendante. Des
protines de transport dans la mem-
brane assurent le contrle des changes
de matire avec le milieu environnant.
Ces protines peuvent tre des pompes,
systmes de transport actif ncessitant
de l'nergie (Na
+
- K
4
ATPase, p. 130),
d'autres transporteurs ( carrier , par
exemple le co-transport Na/glucose,
p. 176) ou des canaux ioniques (canal
sodique, p. 136 ou canal calcique,
P. 122) (1).
La coordination des fonctions de
chaque cellule est indispensable la
survie de l'organisme et donc des cel-
lules elles-mmes. Ce contrle des
fonctions cellulaires s' effectue au
moyen de messagers chimiques qui v-
hiculent l'information. Parmi ces m-
diateurs, les neurotransmetteurs librs
au niveau des terminaisons nerveuses,
et pour lesquels les cellules possdent
des sites de liaison spcifiques ou r-
cepteurs, prsents sur la membrane.
Les hormones scrtes par les glandes
endocrines, qui parviennent aux cel-
lules par la circulation sanguine ou le
milieu extracellulaire, servent gale-
ment de signaux. Enfin, certains mdia-
teurs peuvent provenir de cellules
proches (par exemple les prostaglan-
dines, p. 194) : influence paracrine.
L'action des mdicaments est
souvent lie un effet sur une fonction
cellulaire. Les sites actifs peuvent tre
les rcepteurs qui captent spcifique-
ment les signaux (agonistes ou antago-
nistes des rcepteurs, p. 60). La modifi-
cation de l'activit d' un systme de
transport peut galement contrler une
fonction cellulaire (ex. : glycosides car-
diaques, p. 130, diurtiques de l'anse,
p. 160 ou antagonistes calciques,
p. 122). Les molcules peuvent aussi
agir directement l' intrieur des cel-
lules, sur le mtabolisme gnral, par
exemple en bloquant une enzyme (inhi-
biteurs des phosphodiestrases, p. 132)
ou en la stimulant (nitrates organiques,
P. 120) (2).
Au contraire, des molcules agis-
sant sur la couche externe de la mem-
brane cellulaire, celles qui touchent
l'intrieur des cellules doivent traverser
cette membrane.
La membrane cellulaire est
compose d' une double couche de
pho^spholipides (paisseur d'environ
80 A = 8 nm) dans laquelle sont int-
gres des protines (protines int-
grales, par exemple rcepteurs ou pro-
tines de transport). La molcule de
phospholipide comporte deux acides
gras longue chane, estrifis chacun
sur une fonction alcool hydrophile du
glycrol. La troisime fonction alcool
du glycrol est lie un acide phospho-
rique qui lui-mme porte un rsidu sup-
plmentaire, par exemple un alcool tel
la choline (pour donner la phosphati-
dylcholine ou lcithine), un acide
amin la serine ou un hexa-alcool cy-
clique, l'inositol. En ce qui concerne
leur solubilit, les phospholipides sont
des molcules amphiphiles : la partie
qui contient les acides gras est lipo-
phile, l' autre partie de la molcule (tte
polaire) est hydrophile. Compte tenu de
ce caractre amphiphile, les phospholi-
pides vont s'arranger presque automati-
quement en double couche dans un mi-
lieu aqueux ; les ttes polaires vers
l'extrieur, diriges vers le milieu
aqueux, les chanes d'acides gras tour-
nes vers l' intrieur de la membrane,
serres les unes contre les autres (3).
L'intrieur hydrophobe de la
membrane phospholipidique constitue
pour les molcules polaires et en parti-
culier les molcules charges une bar-
rire de diffusion presque infranchis-
sable. Les groupes apolaires au
contraire passent facilement travers la
membrane. Ce phnomne a une in-
fluence considrable sur l'entre, la dis-
tribution et l'limination des mdica-
ments.
Sites d'action cellulaire 21
22 Distribution dans l'organisme
Barrires externes de l'organisme
Avant d'entrer dans la circulation san-
guine (absorption), une substance doit
franchir les barrires qui sparent l'or-
ganisme de son environnement et dli-
mitent le milieu intrieur. Ces limites
sont constitues par la peau et les mu-
queuses.
Lorsque l'absorption a lieu dans
l'intestin, la barrire est alors consti-
tue par l' pithlium intestinal. Cet pi-
thlium est form d'une couche uni-cel-
lulaire d'entrocytes et de cellules
mucus. Du ct de la lumire intesti-
nale, ces cellules sont lies les unes aux
autres formant la zonula occludens (re-
prsente par des points noirs dans le
schma du bas gauche).
Une zonula occludens (ou encore
tight junction) est une rgion dans la-
quelle les membranes phospholipi-
diques de deux cellules voisines sont
trs proches l' une de l' autre et sont
mme relies par l'intermdiaire de
protines incluses dans les membranes.
Cette zone entoure compltement les
cellules comme un anneau, de sorte que
chacune d'elle est relie aux cellules
voisines, formant une barrire continue
entre les deux espaces spars par la
couche cellulaire, dans le cas de l' in-
testin entre la lumire intestinale et l'es-
pace intercellulaire. L'efficacit avec
laquelle cette barrire empche l'-
change de substances peut tre ren-
force par l' alignement d' un grand
nombre de ces interactions, comme par
exemple dans le cas de l'endothlium
des capillaires crbraux. De plus, ces
protines de liaison semblent galement
servir contrecarrer un ensemble de
protines fonctionnelles (pompes, ca-
naux ioniques), qui sont caractris-
tiques des domaines membranaires s-
pars.
Seules les molcules dont les pro-
prits chimiques permettent un pas-
sage travers la phase interne lipophile
de la double couche (jaune), ou celles
pour lesquelles existe un mcanisme de
transport particulier peuvent tre absor-
bes par voie entrale.
La capacit d'absorption d' un m-
dicament sera caractrise par le quo-
tient entre la quantit absorbe et la
quantit prsente dans l' intestin.
Dans l'arbre respiratoire, les
cellules cilies de l' pithlium sont
galement lies du ct l umi nal par des
zonulae occludens, de faon ce que la
cavit bronchiale soit spare des tissus
pulmonaires par une double couche
phospholipidique continue.
Si l' administration est orale ou
sublinguale, la molcule se heurte une
barrire (muqueuse buccale) consti-
tue d' un pithlium stratifi non kra-
tinis. Les cellules tablissent entre
elles des contacts ponctuels (desmo-
somes, non figurs sur les schmas),
mais ces interactions ne ferment pas
compltement l'espace intercellulaire.
Cette obturation est ralise par l'accu-
mulation dans l'espace extracellulaire
de fragments de membrane scrts par
les cellules (voir encadr semi-circu-
laire droite et au milieu). De cette ma-
nire, il existe galement dans l'pith-
lium stratifi une couche continue de
phospholipides qui, contrairement ce
qui se passe dans l' pithlium intes-
tinal, est maintenant dpose l'ext-
rieur des cellules. Le mme principe de
barrire s'observe dans l'pithlium
stratifi kratinis de la peau.
L'existence d' une couche continue de
phospholipides signifie que seules les
substances lipophiles, capables de
passer travers une membrane phos-
pholipidique, peuvent pntrer dans
l'organisme travers les pithliums
stratifis. La vitesse d'absorption d-
pend dans ce cas de l'paisseur de l' pi-
thlium. Au niveau de la peau, l'ab-
sorption sera rendue encore plus
difficile par la prsence d' une couche
corne (stratum corneum) dont l'pais-
seur est trs variable d'une zone
l'autre.
Distribution dans l'organisme 23
Barrires entre le sang et les tissus
Les substances sont transportes par le
sang dans les diffrents tissus de l'orga-
nisme. L'change de subtances entre le
sang et les tissus se droule principale-
ment au niveau des capillaires. Cest en
effet dans le lit capillaire trs ramifi
que la surface d'change est la plus im-
portante et la dure d'change la plus
longue (faible vitesse du flux sanguin).
La paroi capillaire constitue galement
une barrire entre le sang et les tissus.
Elle est forme d' une couche de cel-
lules endothliales entoure d' une
membrane basale (reprsente par un
trait noir dans les schmas ci-contre).
Les cellules endothliales sont forte-
ment associes entre elles par des
jonctions cellulaires (zonula occludens
dsigne par Z dans le clich de micro-
scopie lectronique en haut gauche)
de telle sorte qu' il n'existe aucun es-
pace ni aucune lacune permettant un
passage des molcules du sang vers
l'espace interstitiel (E : coupe d' un ry-
throcyte).
Cette barrire entre le sang et les
tissus a une structure variable selon les
rgions du corps et la permabilit ca-
pillaire aux mdicaments dpendra
donc des fonctions propres de chaque
cellule endothliale.
Dans la majeure partie du rseau
capillaire, par exemple dans le
muscle cardiaque, les cellules endo-
thliales sont caractrises par une
activit d'endocytose importante.
Ceci se manifeste par les nombreux
replis et les vacuoles visibles dans les
cellules endothliales (indiqus par
les flches dans le clich de micro-
scopie lectronique en haut droite).
Cette activit d'endocytose permet un
transport de liquide du sang vers l'es-
pace interstitiel et en sens inverse.
Les molcules dissoutes et les mdi-
caments peuvent ainsi franchi r la bar-
rire sparant le sang des tissus (AM :
actomyosine d' une cellule cardiaque).
Dans ce mode de transport, les pro-
prits physico-chimiques de la sub-
stance ne jouent pratiquement aucun
rle.
ct de cela, il existe d'autres
rseaux capillaires (par exemple dans le
pancras) o les cellules endothliales
prsentent une srie de fentres. Les
cellules en effet ne sont pas lies entre
elles de faon troite mais comportent
des pores uniquement recouverts d' un
diaphragme (indiqu par les flches
dans le clich en bas droite).
Diaphragme et membrane basale sont
aisment traverss par les substances de
faible masse molculaire et en particu-
lier par la majeure partie des mdica-
ments. Ce passage est plus difficile
dans le cas des macromolcules telles
les protines et il dpend alors de la
taille de la molcule et de sa charge. Les
endothliums avec des fenestrations in-
tracellulaires se trouvent par exemple
dans le rseau capillaire de l'intestin et
des glandes endocrines.
Dans le cerveau, la moelle pi-
nire et le systme nerveux central,
les cellules endothliales ont une acti-
vit d'endocytose trs faible et ne pos-
sdent aucun pore. Pour franchir la
barrire hmato-encphalique, le m-
dicament doit alors traverser la cellule
endothliale et donc franchir les mem-
branes luminales et basales. Ce fran-
chissement suppose que la molcule
possde des proprits physicochi-
miques particulires (p. 26) ou un m-
canisme de transport propre (voir le cas
del aL- DOPAp. 186).
Dans le foie, il n'existe aucun obs-
tacle au passage des substances entre le
sang et l'espace interstitiel. Les cellules
endothliales comportent au contact des
milieux extracellulaires des fentres de
grande taille (100 nm de diamtre, es-
pace de Disse : D) o le passage des
molcules n'est gn ni par un dia-
phragme ni par une membrane basale.
Des barrires de diffusion peuvent aussi
tre situes de l'autre ct de la paroi
capillaire ; barrire placentaire consti-
tue par la fusion des cellules du syncy-
tiotrophoblaste, barrire entre le sang et
les testicules forme par les cellules de
Sertoli relies les unes aux autres.
(Les traits verticaux dans les cli-
chs de microscopie lectronique cor-
respondent 1 (xm.)
Passage travers les membranes
La capacit de traverser une double
couche phospholipidique est indispen-
sable la fois pour l'absorption du m-
dicament, son entre dans la cellule ou
les organites subcellulaires et le pas-
sage de la barrire hmato-encpha-
lique. Nous avons vu que les propri-
ts amphiphiles des phospholipides
conduisent la formation d'une double
couche dont l'intrieur est hydrophobe
et la surface hydrophile (p.20). Une
molcule pourra traverser cette mem-
brane de trois faons distinctes.
Diffusion (A). Les substances li-
pophiles (points rouges) peuvent passer
de l'espace extracellulaire (color en
jaune) dans la membrane, s' y accu-
muler et de l passer en direction du cy-
tosol (color en bleu ciel). La direction
et la rapidit du transport dpendent du
rapport des concentrations entre les mi-
lieux liquides et la membrane. Plus la
diffrence de concentration (gradient)
est importante et plus la quantit de
substance transporte par unit de
temps sera forte (loi de Fick). Pour les
molcules hydrophiles (triangles bleus)
la membrane lipidique constitue un
obstacle infranchissable.
Transport (B). Indpendamment
de leurs proprits physico-chimiques
et de leur caractre lipophile, certaines
molcules peuvent traverser la mem-
brane par l'intermdiaire de transpor-
teurs. La substance doit alors possder
une forte affinit pour un systme de
transport qui assurera son transfert
travers la membrane (les triangles bleus
passent la membrane par l'interm-
diaire d' un transporteur). Le transport
actif se produit contre un gradient de
concentration et ncessite de l'nergie.
Le transport facilit s' effectue dans le
sens du gradient de concentration.
Ce passage peut tre inhib de
faon comptitive par une deuxime
molcule ayant elle aussi une affinit
leve pour le mme systme de trans-
port. Si une molcule ne se fixe pas au
transporteur (cercle bleu), elle ne sera
pas transporte. Les mdicaments em-
pruntent en fait les systmes de trans-
port propres aux molcules physiolo-
giques : par exemple le transporteur des
acides amins dans le cas du passage de
la L-DOPA travers la barrire intesti-
nale ou la barrire hmato-encpha-
lique (p. 186) ou bien les transporteurs
des polypeptides basiques pour le trans-
port des aminoglycosides travers la
membrane luminale des tubules rnaux
(p. 276). Seules les substances qui pr-
sentent une similitude avec les substrats
physiologiques des systmes de trans-
port ont une bonne affinit pour ceux-
ci.
Finalement, le passage travers
les membranes peut s'effectuer sous la
forme de petites vsicules entoures de
membranes.
Transport vsiculaire / endocy-
tose (C). Au moment de la formation
des vsicules, la molcule en solution
dans le liquide extracellulaire s'y
trouve enferme puis transporte tra-
vers la cellule. Il peut aussi se produire
une fusion des vsicules de phagocy-
tose, avec les lysosomes aboutissant
une dgradation des substances trans-
portes (phagolysosomes).
Internalisation mdie par un
rcepteur (C). La molcule se lie des
rcepteurs prsents dans la membrane
(1, 2) dont les domaines intracellulaires
entrent en contact avec des protines
particulires (3) (adaptines). Les com-
plexes forms se dplacent latralement
dans le plan de la membrane et s'asso-
cient avec d'autres complexes. Cette
association ncessite la prsence d' une
protine, la clathrine (4). Le domaine
membranaire ainsi affect s' invagine
sous forme d' une vsicule (5). La
couche de clathrine sera rejete presque
immdiatement (6), puis plus tard
l'adaptine (7). La vsicule rsiduelle va
fusionner avec un endosome primaire
(8), ce qui aboutit une augmentation
de protons dans la vsicule. Le com-
plexe avec le rcepteur se dissocie ; le
rcepteur est recycl nouveau dans la
membrane. Le contenu de l'endosome
primaire (9) sera ensuite transport vers
diffrents organites subcellulaires.
Diffrentes possibilits
de distribution d'un mdicament
Aprs l'entre dans l' organisme, la sub-
stance se distribue dans le sang (1), et
peut par son intermdiaire atteindre
galement les tissus. La distribution
peut se limiter l'espace extracellulaire
(volume plasmatique + volume intersti-
tiel) (2), ou comprendra galement le
volume cellulaire (3). Certaines sub-
stances peuvent se fixer trs fortement
aux structures tissulaires de telle sorte
que la concentration de la substance
dans le sang dcroisse fortement mais
sans entraner de dissociation (4).
Compte tenu de leur taille, les ma-
cromolcules restent confines l' int-
rieur des vaisseaux car leur passage
travers l'endothlium est impossible
mme dans les rgions o l'endoth-
lium des capillaires est fenestr. Cette
proprit peut avoir des implications
thrapeutiques. Lorsqu'apres une perte
de sang, le lit vasculaire doit tre rempli
nouveau, on injectera alors une solu-
tion remplaant le plasma (p. 150). Les
substances fortement lies aux pro-
tines plasmatiques se trouveront es-
sentiellement dans l'espace vasculaire
(p. 30, mesure du volume plasmatique
l'aide de colorants lis aux protines).
Les substances libres (non lies) ont la
possibilit de quitter le flux sanguin
dans des zones bien prcises de l'arbre
vasculaire. Ce passage dpendra cepen-
dant de la diffrence de structure des
endothliums (p. 24). Ces variations r-
gionales ne sont pas reprsentes sur la
figure ci-contre.
La distribution dans l'organisme
est fonction de la capacit des sub-
stances traverser les membranes cel-
lulaires (p. 20). Les substances hydro-
philes (par exemple l'inuline) ne se
lient pas aux structures externes des
cellules et ne sont pas captes par les
cellules. Il est donc possible de les uti-
liser pour valuer le volume extracellu-
laire (2). Les molcules liposolubles
passent la membrane cellulaire et il est
mme possible d'aboutir une distribu-
tion homogne de la substance dans
l'organisme (3). Le poids du corps peut
tre reparti comme le montre le dia-
gramme ci-dessous.
Le graphique ci-contre (p. 29)
donne les diffrents compartiments li-
quidions de l'organisme.
eau intracellulaire extracellulaire
et rythrocytes
Volumes de distribution
potentiels d'un mdicament
La proportion entre le volume du
liquide interstitiel et l' eau cellulaire
varie selon les priodes de la vie et le
poids du corps. Le pourcentage du li-
quide interstitiel est plus important chez
le nouveau-n ou le prmatur (environ
50 % de l' eau corporelle) et plus faible
chez l'obse ou le sujet g.
La concentration (c) d' une solu-
tion est la quantit (D) de la substance
dissoute dans un volume (V) : c = D/V.
Connaissant la quantit administre (D)
et la concentration plasmatique (c), on
peut valuer le volume de distribution
V = D/c. Il ne s'agit en fait que du vo-
lume apparent (V,pp) de distribution,
qui serait atteint en supposant une dis-
tribution homogne de la molcule dans
l'organisme. Cette homognit n'est
pratiquement jamais observe lorsque
les molcules se fixent aux membranes
cellulaires (5) ou aux membranes des
organites subcellulaires (6) ou encore
se concentrent dans ceux-ci (7). Le vo-
lume apparent (V,pp) peut donc tre plus
important que le volume rellement ac-
cessible.
Liaison des mdicaments
aux protines plasmatiques
Les mdicaments peuvent s'associer
aux protines plasmatiques, prsentes
dans le sang en grande quantit, pour
former des complexes.
Les principales molcules impli-
ques dans ce phnomne de liaison
sont en premier lieu l' albumine et dans
une moindre mesure les (i-globulines et
les glycoprotines acides. D'autres pro-
tines plasmatiques (transcortine, trans-
ferrine, globuline de liaison de la thy-
roxine) jouent un rle mais uniquement
dans la liaison de molcules spci-
fiques. L'importance de la liaison d-
pend des concentrations respectives de
chacun des membres de la raction et de
l' affinit de la substance pour les pro-
tines. La concentration d' albumine
dans le plasma est d' envi ron 4,6 g/
100 ml soit 0,6 mM ce qui reprsente
une capacit de liaison considrable.
L' affinit des substances pour les pro-
tines plasmatiques est de l' ordre de
10-
1
10
5
M (Kd), nettement plus faible
que leur affinit pour des structures de
liaison spcifique (rcepteurs). Dans
ces conditions, la liaison de la plupart
des mdicaments aux protines plasma-
tiques est pratiquement proportionnelle
la concentration ( l'exception de
l'acide salicylique ou de certains sulfa-
mides).
La molcule d' al bumi ne possde
des sites de liaison diffrents pour les
molcules anioniques et cationiques. La
formation des complexes peut tre due
des liaisons ioniques, bien qu' inter-
viennent galement des liaisons de Van
der Waals (p. 58). L'importance de la
liaison est corrle avec le caractre hy-
drophobe de la molcule (proprit
d' une molcule d'tre repousse par les
molcules d'eau).
La liaison aux protines plasma-
tiques se produit trs rapidement et est
rversible : ceci signifie qu' chaque
modification de la concentration de la
forme non lie correspond immdiate-
ment un changement proportionnel de
la concentration de la forme lie. Cette
liaison aux protines du plasma a une
signification physiologique importante
car la concentration de la forme libre
conditionne 1. l'importance de l' effet et
2. la vitesse d' limination.
Pour une mme concentration glo-
bale (par exemple 100 ng/ml), la
concentration efficace sera de 90 ng/1
pour une substance dont 10 % sont lis
aux protines du plasma et seulement
de 1 ng/ml pour une substance dont
99 % sont lis aux protines. La dimi-
nution de la fraction libre d' une sub-
stance par suite de sa liaison aux
protines affecte aussi sa biotransfor-
mation, par exemple hpatique, ou son
limination rnale : en effet, seule la
fraction libre du mdicament pntrera
dans les cellules hpatiques respon-
sables de cette transformation ou sera
filtre par les glomrules.
Lorsque la concentration plasma-
tique libre d' une molcule diminue par
suite d' une bioconversion ou de l'limi-
nation rnale, celle-ci sera libre de
ses sites de liaison sur les protines du
plasma. La liaison aux protines plas-
matiques s'apparente une reserve qui,
certes, diminue l' intensit de l' action
mais prolonge galement la dure de
l'action en ralentissant la dgradation et
l' limination.
Lorsque deux substances ont une
affinit leve pour les mmes sites de
liaison de l ' al bumi ne, on pourra ob-
server des phnomnes de comptition
au niveau de ces sites : une molcule
peut dplacer une deuxime substance
de ses sites de liaison l ' al bumi ne et
donc augmenter la concentration libre
et active de cette deuxime molcule
(forme d'interaction mdicamen-
teuse). L'augmentation de la concentra-
tion libre de la substance dplace en-
trane une augmentation de son activit
mais galement une acclration de son
limination.
Une diminution de la concentra-
tion d' albumine (maladie de foie, syn-
drome nphrtique, mauvais tat g-
nral) provoque une modification de la
pharmacocintique des substances for-
tement lies l'albumine.
32 limination des mdicaments
Rle du foie dans la dgradation
des mdicaments
Le foie est l'organe principal du mta-
bolisme des mdicaments, il reoit par
la veine porte 1,1 1 de sang par minute
et environ 350 ml/minute de l'artre h-
patique. Dans le foie coule galement
presque un tiers du volume sanguin
ject par le cur. Enfin le foie contient
dans ses vaisseaux et ses sinus 500 ml
de sang. Compte-tenu de l'largisse-
ment de la section des vaisseaux au ni-
veau du foie, le fl ux sanguin y sera ra-
lenti (A). Par ailleurs, l'organisation
particulire de l'endothlium des sinus
hpatiques (p. 24) permet mme aux
protines de quitter rapidement le flux
sanguin. L'endothlium perfore auto-
rise un contact troit, inhabituel, entre
le sang et la cellule du parenchyme h-
patique et un change rapide des sub-
stances. Ce phnomne est encore favo-
ris par la prsence de microvillosits
sur la surface des hpatocytes tourns
vers ces sinus.
L'hpatocyte dverse la bile dans
un canalicule biliaire compltement s-
par de l'espace vasculaire. Cette acti-
vit scrtoire entrane dans la cellule
hpatique un mouvement de liquide di-
rig vers le ple biliaire (A).
Les hpatocytes contiennent dans
les mitochondries ou les membranes
des rticulums lisses (RE1) et rugueux
(REr) un grand nombre d'enzymes im-
pliques dans le mtabolisme des mdi-
caments. Les enzymes du rticulum
lisse jouent le rle le plus important car
c'est ce niveau qu' ont lieu les reac-
tions d'oxydo-rduction et l'utilisation
directe d'oxygne molculaire. Comme
ces enzymes peuvent galement cata-
lyser des hydroxylations ou la rupture
oxydaxive de liaisons N-C ou 0-C, on
les appelle hydroxylases ou oxydases
fonctions mixtes. L'lment fonda-
mental de ce systme enzymatique est
le cytochrome P-450.
Sous forme oxyde (Fe" / P450) il
lie son substrat (R-H). Le complexe
Fe'"/ P450-RH est ensuite rduit par le
NADPH. Il lie 0, : 0; - Fe" / P-450-
RH. Aprs capture d' un lectron sup-
plmentaire, le complexe se dissocie en
Fe" / P-450, ILO et la substance hy-
droxyle R-OH.
Les mdicaments lipophiles sont
extraits du sang par les cellules du foie
plus rapidement que les molcules hy-
drophiles et atteignent plus facilement
les oxydases mixtes intgres dans la
membrane du rticulum. Par exemple
(B) une substance rendue hydrophobe
par la prsence d' un substituant aroma-
tique (phny) pourra tre hydroxyle et
acqurir ainsi un caractre hydrophile
(reactions de phase I, p. 34). A ct des
oxydases, on trouve galement dans le
rticulum lisse des rductases et des glu-
curony transfrases. En prsence de
NAD, ces dernires couplent l'acide
glucuronique un groupe hydroxyle,
carbonyle, amin ou amide (p. 38), par
exemple, sur le phnol provenant de la
reaction de phase I. Cette raction de
couplage est dite reaction de phase II.
Les mtabolites de phase 1 et de phase II
peuvent tre nouveau dverss dans le
sang (sans doute par un phnomne de
transport passif, fonction des gradients)
ou scrts dans la bile.
Lors d' une stimulation prolonge
d' une des enzymes de la membrane du
rticulum, par exemple par un mdica-
ment tel le phnobarbital, on observe
une augmentation du rticulum lisse (C
vs D). Cette induction enzymatique,
hypertrophie lie l'utilisation, touche
de la mme manire la plupart des en-
zymes localises dans la membrane du
rticulum lisse. Ce phnomne entrane
naturellement l'acclration de la d-
gradation de la molcule inductrice
mais aussi de celle d'autres mdica-
ments (une autre des formes d'interac-
tion mdicamenteuse). Cette induction
se dveloppe en quelques jours aprs le
dbut des traitements, multiplie par un
facteur 2-3 la vitesse de transformation
et dcrot de nouveau aprs arrt de la
stimulation.
limination des mdicaments 33
Biotransformation des mdicaments
Beaucoup de substances ayant une utili-
sation thrapeutique subissent dans
l'organisme une transformation chi-
mique (biotransformation). Cette mo-
dification est en gnral associe une
perte d'activit et une augmentation
du caractre hydrophile, ce qui favorise
l'limination rnale (p. 40). Comme un
bon contrle de la concentration des
mdicaments n'est obtenu que pour des
substances limination rapide, beau-
coup de mdicaments possdent un site
prfrentiel de dgradation.
La liaison ester constitue l ' un de
ces sites prfrentiels d'attaque et sera
clive (hydrolyse) sous l'action d'en-
zymes. L'hydrolyse d'un mdicament,
comme les reactions d'oxydation, de
rduction et d'alkylation ou de dsalky-
lation, appartient aux ractions de
phase 1 du mtabolisme. On regroupe
sous ce terme toutes les ractions qui
impliquent une modification de la mo-
lcule active. Les ractions de phase II
aboutissent des produits conjugus
forms partir des mdicaments eux-
mmes, ou des mtabolites issus de la
phase 1 par conjugaison avec l'acide
glucuronique ou sulfurique (p. 38).
Comme exemple de la rapidit
avec laquelle la liaison ester est hydro-
lyse, on peut citer le cas d' un neuro-
mdiateur endogne, l'actylcholine.
Cette molcule est dtruite si rapide-
ment par l'actylcholine estrase spci-
fique et les cholinestrases sriques non
Spcifiques (p. 100, p. 102) que son uti-
lisation thrapeutique est impossible.
L'hydrolyse d'autres esters par les est-
rases se produit plus lentement mais
toujours trs rapidement par compa-
raison avec les autres reactions de bio-
transformation. Ceci est mis en vi-
dence par l'exemple de la procane, un
anesthsique local qui ne prsente en
temps normal aucun effet secondaire
dans les autres tissus de l'organisme. La
molcule est en effet inactive ds son
passage dans le sang.
La rupture d' une liaison ester
n'aboutit pas obligatoirement des m-
tabolites totalement inactifs comme le
montre l'exemple de l'acide actylsali-
cylique. L'acide salicylique, produit de
l'hydrolyse, possde en effet une acti-
vit pharmacologique. Dans certains
cas, les substances sont prpares sous
forme d'ester, soit pour faciliter l'ab-
sorption (nalapriVforme acide, und-
canoate de testostrone/testostrone,
p. 250), soit pour permettre une
meilleure biodisponibilit au niveau de
l'estomac ou de la muqueuse intestinale
(succinate d'rythromycine/rythromy-
cine). Dans ce cas, ce n'est pas l'ester
lui-mme qui est actif mais son produit
d'hydrolyse. On peut galement utiliser
une prodrogue inactive qui sera clive
dans le sang en une molcule active.
Quelques mdicaments qui poss-
dent une liaison amide comme la pnlo-
caine (et naturellement les peptides)
pourront tre hydrolyses et inactivs
par des peptidases.
Les peptidases ont cependant des
proprits pharmacologiques intres-
santes car elles peuvent librer des pro-
duits de dgradation trs ractifs
partir de molcules inactives (fibrine,
p. 124) ou des peptides actifs (angio-
tensine II, p. 124, bradykinine et enk-
phalines, p. 208). Les enzymes impli-
ques dans l'hydrolyse de ces peptides
montrent une troite spcificit de sub-
strat et peuvent tre bloques slecti-
vement. Prenons l'exemple de l'angio-
tensine II, un agent vasoconstricteur :
l'angiotensine II est issue de l'angio-
tensine 1 par limination des deux aci-
des amins C terminaux leucine et
histidine. Cette raction est catalyse
par une dipeptidase appele angio-
tensin converting enzyme (ACE), qui
pourra tre bloque par un analogue
peptidique tel le captopril (p. 124).
L'angiotensine II sera dgrade par
l'angiotensinase A qui coupe l'aspara-
gine N terminale de l'angiotensine II.
L'angiotensine III ainsi forme n' a au-
cune activit vasoconstrictrice.
36
Les ractions d'oxydation sont de
deux types : celles o un oxygne est
ajout la molcule, et celles o une
partie de la molcule sera limine la
suite d' une oxydation primaire. Les r-
actions d'hydroxylation ou de forma-
tion d'poxydes ou de sulfoxides ap-
partiennent la premire de ces deux
catgories. Un substituant alkyl (par
exemple le pentobarbital) ou un cycle
aromatique (propranolol) pourront tre
hydroxyls. Dans les deux cas, les pro-
duits forms seront ensuite conjugus
dans une raction de phase II, par
exemple avec l'acide glucuronique.
Une hydroxylation peut galement se
produire sur un azote pour former une
hydroxylamine (par exemple le parac-
tamol). Le benzne, les composs aro-
matiques polycycliques (benzopyrnes)
et les hydrocarbures cycliques insaturs
peuvent tre transforms en poxydes
par des mono-oxygnases. Compte tenu
de leur caractre lectrophile, ces com-
poss sont trs ractifs et par la mme
toxiques pour le foie, et vraisemblable-
ment cancrignes.
Le deuxime type de raction
d'oxydation du mtabolisme comprend
les ractions de dsalkylation. Dans le
cas des amins la dsalkylation sur
l'azote dbute par l'hydroxylation d' un
groupement alkyl, sur le carbone
proche de l'azote. Le produit interm-
diaire n'est pas stable et se dissocie
pour donner l'amin dsalkyle et l'al-
dhyde du substituant limin. La
dsalkylation sur l'oxygne (par ex
pour la phnactine) ou la dsarylation
sur le soufre (par exemple pour l'aza-
thioprine) ont lieu de la mme faon.
Une dsamination oxydative
c'est--dire l ' l i mi nat i on d' un groupe-
ment NH;, correspond la dsalkyla-
tion d' une amin primaire (R' = H, R
2
=
H). Le produit intermdiaire hydroxyl
se dissocie en ammoniaque et en l'al-
dhyde correspondant. Ce dernier sera
ensuite partiellement rduit en alcool
et partiellement oxyd pour donner
l'acide carboxylique homologue.
Les ractions de rduction peu-
vent avoir lieu sur un atome d'oxygne
ou d'azote. Dans le cas de la rduction
de la cortisone en hydrocortisone (cor-
tisol) ou de la prednisone en predniso-
lone, un groupement cto est trans-
form en groupement hydroxyl. Ceci
est d' ailleurs un exemple de la transfor-
mation d' un mdicament en sa forme
active (bioactivation). Sur l'azote se
produit une rduction du groupement
azo ou nitro (par exemple le nitra-
zpam). Les groupements nitro seront
finalement rduits en amin aprs pas-
sage par des groupements nitroso et hy-
droxylamine. La dshalognation est
galement un phnomne de rduction
touchant le carbone (par exemple l'ha-
lothane, p. 216).
Les groupements mthyl peuvent
tre transfrs par une succession de
mthyltransfrases spcifiques sur les
groupements hydroxyls (0-mthyla-
tion, par exemple la noradrnaline) et
sur les groupements amins (N-mthy-
lation, par exemple srotonine, hista-
mine, noradrnaline).
Au niveau des liaisons thio peut se
produire une dsulfuration avec rem-
placement d' un soufre par un oxygne
(par exemple parathion). Cette reaction
montre une fois de plus qu' une raction
de biotransformation ne conduit pas
obligatoirement une inactivation. Le
paraoxon (E 600) form dans l'orga-
nisme partir du parathion (E 605)
est la vritable molcule active (p. 102).
Cycle entro-hpatique (A)
Les molcules, qui aprs prise orale
sont absorbes au niveau de l'intestin,
parviennent au foie par la veine porte et
peuvent tre immdiatement couples
l'acide glucuronique (Figure B, dans le
cas de l'acide salicylique), l'acide sul-
furique (Figure B, cas du bisacodyl
aprs dsactylation) ou d' autres mo-
lcules. Les produits conjugus hydro-
philes peuvent aussi tre limins par
voie biliaire, ils sont alors scrts par
les hpatocytes dans le liquide biliaire,
par l'intermdiaire de mcanismes de
transport et aboutissent de nouveau
l'intestin. Les molcules conjugues
hydrophiles ne peuvent pas traverser
l'pithlium intestinal. Les 0-glucuro-
nides sont cependant attaqus par les
P-glucuronidases des bactries du
clon et la molcule libre peut tre
nouveau absorbe. Il se constitue ainsi
un cycle entro-hpatique dans lequel
les molcules semblent retenues prison-
nires. Les produits de conjugaison
passent non seulement des cellules h-
patiques dans la bile mais galement
dans le sang. Les glucuronides dont la
masse molculaire est infrieure 300
passent de faon prfrentielle dans le
sang, ceux dont la masse est suprieure
300 passent surtout dans la bile. Les
glucuronides dverss dans le sang par
les cellules hpatiques seront filtrs au
niveau des glomrules mais compte
tenu de leur faible lipophilie, ils ne se-
ront pas rabsorbs comme d'autres
substances mais limins dans l' urine.
Les mdicaments qui subissent un
cycle entro-hpatique seront gale-
ment limins lentement. On peut citer
comme exemple la digitoxine et cer-
tains anti-inflammatoires non stro-
diens.
Ractions de conjugaison (B)
La plus importante des ractions de
conjugaison (ractions de phase II) est
l'association d'une molcule ou de son
mtabolite l'acide glucuronique. Le
groupement carboxyle de l'acide glucu-
ronique est presque compltement dis-
soci dansia zone de pH du sang ou du li-
quide extracellulaire ; cette charge nga-
tive confre la molcule conjugue une
polarit leve et donc une faible capa-
cit de passage travers les membranes.
Cette raction de conjugaison ne se pro-
duit pas spontanment mais seulement
lorsque l'acide glucuronique se trouve
sous forme active, li l'UDF (uridine
diphosphate). Les glucuronyl-transf-
rases microsomiales transfrent l'acide
glucuronique de ce complexe la mol-
cule rceptrice. Lorsque cette molcule
rceptrice est un phnol ou un alcool, on
obtient un ther-glucuronide, s'il s'agit
d'un groupement carboxyle se forme un
ester-glucuronide. Dans les deux cas, les
molcules formes sont des 0-glucuro-
nides. Avec les amins, on peut former
les N-glucuronides qui eux ne sont pas
clivs par les P-glucuronidases.
Dans le cytoplasme, les sulfo-
transfrases solubles transfrent un
groupement sulfate (sous forme active
3'phosphoadnosine-5'phosphosulfate)
sur un alcool ou un phnol. Le produit
conjugu est alors un acide, comme
dans le cas des glucuronides.
Ceci le distingue des produits
conjugus forms sous l' action d' acyl-
transfrase entre u n groupement alcool
ou un phnol et un groupement actate
activ (actyl-coenzyme A). Ce com-
pos conjugu ne possde aucun carac-
tre acide.
Les acyltransfrases sont enfin
utilises galement pour le transfert des
acides amins glycine ou glutamine sur
des acides carboxyliques. Il se forme
alors une liaison amide entre une fonc-
tion acide de la molcule rceptrice et le
groupement amin de l'acide amin.
Dans le produit conjugu, la fonction
acide de la glycine ou de la glutamine
reste libre.
40
limination rnale
La plupart des molcules sont limines
par le rein dans l' urine, soit intactes,
soit sous forme de produit de dgrada-
tion. Cette limination rnale est lie
la structure particulire de l'endoth-
lium au niveau des capillaires du glo-
mrule (B). Cette disposition permet en
effet le libre passage des molcules
dont la masse est infrieure 5 000, et
une filtration partielle de celles com-
prises entre 5 000 et 50 000. A quelques
rares exceptions prs, les molcules
usage thrapeutique et leurs mtabolites
ont une masse molculaire bien inf-
rieure et seront filtres par le glom-
ruie, passant du sang dans l'urine pri-
mitive. La membrane basale qui
spare l'endothlium du capillaire de'
l'pithlium contient des glycopro-
tines charges et constitue pour les
molcules de masse plus leve, et en
fonction de leur charge une barrire de
filtration d'tanchit variable.
En plus de la filtration glomru-
laire (B), certaines molcules plasma-
tiques peuvent galement aboutir dans
l'urine par une scrtion active (C).
Certains cations et certains anions se-
ront scrts dans la lumire du tubule
par des systmes de transport spci-
fique, consommant de l'nergie. La ca-
pacit de ces transporteurs est cepen-
dant limite. En prsence de plusieurs
substrats voisins, on peut observer
leur niveau des phnomnes de comp-
tition (p.266).
Au cours du passage travers les
tubules, le volume de l' urine est rduit
de plus de 100 fois, aboutissant
concentrer de faon quivalente la mo-
lcule filtre ou ses mtabolites (A). Le
gradient de concentration ainsi form
entre l'urine et le sang ou le liquide ex-
tracellulaire est maintenu pour les mo-
lcules qui ne peuvent pas franchir
l'pithlium tubulaire. Dans le cas des
molcules lipophiles, ce gradient de
concentration entranera cependant la
rabsorption d' une partie des mol-
cules filtres. Cette rabsorption est due
dans la plupart des cas une diffusion
passive. C'est pourquoi l'importance de
cette rabsorption est fonction du pH de
l' urine dans le cas de substances dont la
dissociation dpend elle-mme du pH.
Comme indication du degr de disso-
ciation, on utilise la valeur du pK, qui
indique le pH auquel la moiti de la
substance est sous forme protone. La
reprsentation graphique de ce phno-
mne est donne dans le cas d'une
amin dont le pK est de 7. Si le pH de
l'urine est de 7, la moiti du groupe-
ment amin est sous forme protone hy-
drophile et donc incapable de franchir
la membrane (points bleus), l'autre
moiti non charge (points rouges)
peut, elle, quitter la lumire du tubule
en suivant le gradient qui se forme. A ce
niveau existe encore une raction
d'quilibre entre la base et la forme pro-
tone. Pour une amin dont le pK est
plus lev (7,5) ou au contraire plus bas
(6,5), on obtiendra pour un pH urinaire
de 7, une quantit plus faible ou plus
forte de l'amin sous forme non
charge, c'est--dire absorbable. On
obtient des variations tout fait compa-
rables avec une substance dont le pK est
de 7, en faisant varier le pH de l' urine
d' une 1/2 unit pH vers le haut ou vers
le bas.
Le phnomne dcrit ci-dessus
pour les substances basiques s'applique
galement pour les substances acides
mais avec la diffrence fondamentale
que dans le cas d' un groupement
COOH, c'est la forme charge qui se
forme lorsque l'on augmente le pH uri-
naire (alcalinisation) bloquant ainsi la
reabsorption.
Il est parfois souhaitable de modi-
fier la valeur du pH urinaire, par
exemple lors d' un empoisonnement
avec des substances protonables, de
faon acclrer l'limination du
poison, par exemple une acidification
dans le cas d' un empoisonnement par la
mthamphtamine ou une alcalinisation
lors d'une intoxication par le phnobar-
bital.
limination des substances
lipophiles et hydrophiles
Le caractre lipophile et hydrophile
(ou hydrophobe et lipophobe) se dfinit
par la solubilit des molcules dans des
milieux de faible polarit ou inverse-
ment de polarit leve. Le plasma san-
guin, le liquide interstitiel et le cyto-
plasme constituent des milieux aqueux
de polarit leve tandis que les lipides,
au moins l'intrieur d' une bicouche
membranaire (p. 20) et la graisse sont
des milieux apolaires. Les molcules
polaires, hydrophiles, se dissolvent bien
dans un milieu polaire et les molcules
lipophiles au contraire se dissolvent
dans des milieux apolaires. Une sub-
stance hydrophile qui atteint la circu-
lation sanguine ne sera absorbe que de
faon partielle et lentement (non repr-
sent) et traversera le foie sans subir de
modifications. En effet, ces molcules
qui ne traversent pas, ou seulement len-
tement, la membrane des cellules hpa-
tiques ne rentrent pas en contract avec
les enzymes hpatiques servant la
transformation des molcules. Cette
molcule atteint donc intacte le flux ar-
triel et les reins o elle sera filtre.
Dans le cas des molcules hydrophiles,
la liaison aux protines plasmatiques
est faible (elle augmente en effet avec le
degr de lipophilie), ce qui signifie que
la majeure partie de la concentration
plasmatique de telles molcules est dis-
ponible pour une filtration glomru-
laire. Une substance hydrophile ne sera
pas reabsorbe au niveau tubulaire et
aboutit donc dans l'urine dfinitive.
Ces molcules subissent donc une li-
mination rnale trs rapide.
Une molcule hydrophobe qui,
bien qu'elle puisse diffuser dans les cel-
lules et entrer en contact avec les en-
zymes hpatiques, n'est pas trans-
forme en raison de sa nature chimique
en un compos polaire, persiste dans
l'organisme. La fraction filtre lors du
passage du glomrule sera rabsorbe
au niveau du tabule. Cette rabsorption
est presque totale car la concentration
libre d' une molcule hydrophobe dans
le plasma, est faible (les molcules lipo-
philes sont frquemment lies en
grande partie aux protines). La situa-
tion dcrite ici d'une molcule hydro-
phobe qui ne subit aucune transfor-
mation mtabolique, n'est pas
souhaitable pour un mdicament. Dans
ce cas en effet la dose administre est
pratiquement irrversible (difficult de
contrler le traitement).
Les molcules lipophiles qui sont
transformes dans le foie en mtabo-
lites polaires permettent un meilleur
contrle thrapeutique, car cette trans-
formation favorise leur limination. La
rapidit de formation des mtabolites
hydrophiles conditionne la dure de la
prsence du mdicament dans l'orga-
nisme.
Si la transformation est rapide et
les mtabolites forms pharmacologi-
quement inactifs, seule une fraction de
la molcule absorbe atteint intacte la
circulation gnrale, l' autre partie est
limine de faon pr-systmique.
Lorsque la biotransformation est trs
rapide, l'administration orale n' est pas
possible (par exemple la trinitnne,
p. 120). La molcule doit tre adminis-
tre par voie parentrale, buccale ou
transdermique pour contourner le foie.
Indpendamment du mode d'applica-
tion, une partie de la substance adminis-
tre peut tre capte et stocke tempo-
rairement au moment du passage
travers les poumons, avant son passage
dans la circulation. Ce processus cor-
respond galement une limination
prsystmique.
Une limination prsystmique
diminue la biodisponibilit d' un mdi-
cament aprs absorption orale. La bio-
disponibilit absolue est le rapport
entre la quantit systmique disponible
et la dose administre. La biodisponi-
bilit relative correspond la disponi-
bilit du mdicament dans une forme
exprimente, compare celle d'une
prparation classique.
44
Pharmacocintique
Concentration des mdicaments
dans l'organisme, volution
en fonction du temps :
la fonction exponentielle
Divers vnements comme l'absorption
des mdicaments et leur limination
suivent une loi exponentielle.
En ce qui concerne l'absorption,
ceci s' explique essentiellement par le
fait que la quantit de substance trans-
porte par unit de temps dpend de la
diffrence de concentration (gradient)
entre les deux compartiments consi-
drs (loi de Fick). Dans le cas d'une
absorption, le compartiment o la
concentration initiale est la plus leve
est la lumire intestinale et le comparti-
ment avec la concentration la plus
faible est le sang.
Dans le cas de l'limination r-
nale, l'excrtion dpend la fois de la
filtration glomrulaire et de la quantit
de substance prsente dans l' urine pri-
maire. La quantit de substance filtre
au niveau glomrulaire par unit de
temps dcrot en fonction de la diminu-
tion de la concentration de la substance
dans le sang. La fonction exponentielle
qui rend compte de ce phnomne est
prsente en (A). Dans une fonction ex-
ponentielle, le temps ncessaire pour
que la concentration plasmatique soit
divise par deux est constant : cette
dure appele demi-vie ou priode est
relie la constante de vitesse k par
11,2 = In 2/k. Cette valeur et celle de la
concentration initiale c;, permettent de
caractriser compltement la fonction
exponentielle.
Compte tenu du caractre expo-
nentiel du processus d' limination on
peut dfinir le volume du plasma dbar-
rass du mdicament par unit de temps
(dans l'hypothse o les molcules res-
tantes ne se remlangeraient pas de
faon homogne dans la totalit du
compartiment, hypothse qui n' est ja-
mais vrifie dans la realit). Le vo-
lume thorique de plasma dbarrass
du mdicament par unit de temps
est dsign sous le terme de clearance.
Selon que la concentration plasmatique
d'une substance diminue cause d'une
limination ou d' une transformation
mtabolique on parlera de clearance h-
patique ou rnale. Dans le cas o la mo-
lcule est en partie limine intacte par
les reins et pour l' autre partie dgrade,
on additionne les clearances rnale et
hpatique en une clearance totale dm,.
Cette valeur est la rsultante de tous les
vnements participant l' limination
et est lie la demi-vie et au volume de
distribution (V,pp) (p. 28) par la rela-
tion :
ti^lnix^
'-"lot
La demi-vie est d' aut ant plus faible que
le volume de distribution est petit ou la
clearance totale importante.
Dans le cas d' une substance ex-
crte sans modification chimique, on
peut valuer la demi-vie du produit
partir de l'limination cumule dans les
urines. La quantit totale finalement
limine correspond la quantit ab-
sorbe.
Dans le cas d' une limination h-
patique on obtient essentiellement une
. dcroissance exponentielle de la
concentration du mdicament en fonc-
tion du temps parce que les enzymes
qui assurent la dgradation travaillent
dans le domaine o leur activit est pro-
portionnelle cette concentration. La
quantit de substance transforme par
unit de temps diminue ainsi en mme
temps que la concentration.
L'exception la plus connue cette
loi exponentielle est l'limination de
l'thanol (alcool thylique), qui est li-
naire, au moins lorsque la concentra-
tion dans le sang dpasse 0,2 %c. Ceci
est d la faible constante de demi-
saturation (Km) de l'enzyme limitante
du mtabolisme de l'alcool : l'alcool
dshydrognase ; cette valeur de Km
est dj atteinte pour une concentration
en alcool de 80 mg/1 (environ 0,08 %o).
Pour une concentration en thanol su-
prieure 0,2 %c, la quantit mtabo-
lise n'augmente plus en fonction de la
concentration et l'limination par unit
de temps demeure constante.
Pharmacocintique 45
46 Pharmacocintique
Cintique plasmatique
des mdicaments
A. Les mdicaments sont assimils par
l'organisme puis limins par diff-
rentes voies. L'organisme est gale-
ment un systme ouvert, dans lequel la
concentration du mdicament un ins-
tant donn est la rsultante la fois de
l ' i nfl ux (entre) et de l ' effl ux (limina-
tion). En cas d'administration per os,
l'absorption se produit au niveau de
l'estomac et de l'intestin. La vitesse de
cette absorption dpend de nombreux
facteurs parmi lesquels la vitesse de
dissolution de la molcule (dans le cas
d' une forme galnique solide), la vi-
tesse du transit stomacal ou intestinal,
la capacit de la molcule traverser les
membranes, la diffrence de concentra-
tion entre l'intestin et le sang et l'irriga-
tion de la muqueuse intestinale. Le pas-
sage travers la muqueuse intestinale
(entre) fait augmenter la concentra-
tion sanguine. La substance vhicule
par le sang atteint les diffrents organes
(distribution) et peut aussi tre cap-
ture en fonction des proprits propres
de chaque tissu. Les organes bien irri-
gus (par exemple le cerveau) reoivent
une fraction plus importante de la sub-
stance que les tissus moins bien irri-
gus. L'entre dans les tissus fait
baisser la concentration sanguine. Le
passage de la substance travers la
paroi intestinale diminue lorsque la dif-
frence de concentration entre l'intestin
et le sang devient plus faible. Le pis.
plasmatique atteint un maximum
lorsque la quantit limine par unit de
temps quivaut celle absorbe,
L'influx du mdicament dans le foie et
les reins reprsente son entre dans les
organes d'limination. La cintique
plasmatique, avec ses phases caractris-
tiques, est la combinaison de trois pro-
cessus partiels : entre, distribution et
limination qui se chevauchent dans le
temps. Lorsque l'absorption intestinale
est plus lente que la distribution, la ci-
ntique plasmatique est influence par
l'absorption et l'limination. Ce phno-
mne peut tre dcrit de faon math-
matique simplifie par la fonction de
Bateman, o k, et k, sont les constantes
de vitesse du processus d'absorption et
d'limination. Lorsque la distribution
dans l'organisme est beaucoup plus ra-
pide que l'limination (aprs une injec-
tion intraveineuse), on observe d'abord
une dcroissance trs rapide du pic
plasmatique suivie d' une dcroissance
beaucoup plus lente. La phase de d-
croissance rapide est la phase et (phase
de distribution) et le composant plus
lent la phase p (phase d'limination).
B. La vitesse de l'entre dpend
du mode d'application. Plus l'invasion
est rapide, plus court est le temps nces-
saire (tn,,,) pour atteindre le pic plasma-
tique (Cn,,J ; plus la valeur de est
leve et plus tt la concentration plas-
matique commence diminuer de nou-
veau.
La surface sous la courbe (AUC,
area under curve) est indpendante du
mode d'application pour des doses
semblables et une disponibilit totale :
loi des surfaces quivalentes. Elle sera
utilise pour dterminer la biodisponi-
bilit F. Aprs administration d' une
dose quivalente, F est donn par
AUC (voie orale)
AUC (voie IV)
La biodisponibilit correspond la
fraction du principe actif qui parvient
dans la circulation gnrale aprs une
administration orale.
11 est galement possible de com-
parer de cette faon plusieurs prpara-
tions commerciales contenant des
quantits quivalentes de la mme mo-
lcule : la bioquivalence correspond
une cintique plasmatique identique et
une mme aire sous la courbe.
Pharmacocintique 47
48 Pharmacocintique
d'un mdicament durant
une administration rgulire (A)
Lorsqu' une dose fixe d' un mdicament
est administre intervalles rguliers
durant une longue priode, la cintique
et la hauteur du pic plasmatique d-
pendront du rapport entre la demi-vie
d' limination et la dure entre deux ad-
ministrations. Lorsque la quantit ad-
ministre en une fois est compltement
limine avant la dose suivante, on ob-
tient pour des prises rptes inter-
valle rgulier toujours le mme pic
plasmatique. Si une prise de mdica-
ment se produit avant que la quantit
administre lors de la prise prcdente
ne soit compltement limine, la dose
nouvelle vient s'ajouter au reste de la
dose prcdente encore prsent dans
l'organisme : la molcule s'accumule.
Plus l'intervalle entre deux administra-
tions successives est petit en compa-
raison de la demi-vie d'limination et
plus le reliquat auquel vient s'ajouter la
nouvelle dose est important et plus la
substance s'accumule dans l'organis-
me. Pour un intervalle de temps donn,
l'accumulation du principe actif n'est
cependant pas indfinie, bien plus, on
aboutit un tat d'quilibre (c^ ,
steady state). Ceci provient de ce que le
processus d'limination est fonction de
la concentration. Plus cette concentra-
tion augmente et plus les quantits li-
mines par unit de temps sont leves.
Aprs plusieurs doses, la concentration
est arrive un niveau o la quantit
limine par unit de temps quivaut
la quantit apporte : l'tat stationnaire
est atteint. C'est autour de ce niveau
que la concentration plasmatique os-
cille sous l' effet des administrations r-
gulires du mdicament. Le niveau de
l'tat stationnaire (cJ est li la quan-
tit apporte (D) par intervalle d'admi-
nistration (r) et la clearance :
c -
D
" ( T XC l )
La rapidit avec laquelle est atteint
l'tat d'quilibre indique la vitesse
d'limination du produit (la dure pour
atteindre 90 % de c,, vaut environ
3,3 x 11,2 d'limination).
d'une substance administre
de faon irrgulire (B)
Dans la pratique, il s'avre difficile de
maintenir une concentration plasma-
tique ondulant de faon rgulire autour
du niveau thrapeutique dsir. Si par
exemple on oublie deux doses conscu-
tives (?), la concentration plasmatique
descend dans une zone infrieure la
concentration thrapeutique et il faudra
une priode plus longue de prise rgu-
lire pour atteindre de nouveau le ni-
veau plasmatique souhait. La possibi-
lit et le dsir du patient de suivre les
prescriptions du mdecin sont dsigns
sous le terme de compliance.
Ce problme peut galement tre
rencontr lorsque la dose journalire a
t divise en trois, de faon prendre
une dose au petite djeuner, une au d-
jeuner et la troisime au dner. Dans ces
conditions, l'intervalle nocturne est
deux fois plus long que celui entre les
doses de la journe. La concentration
plasmatique durant les premires
heures de la matine peut alors des-
cendre bien en dessous de la concentra-
tion souhaite et ventuellement de la
concentration absolument ncessaire.
Pharmacocintique 49
50 Pharmacocintique
Accumulation : doses, intervalles
entre deux doses et contrle des
concentrations plasmatiques (A)
Dans de nombreuses maladies, l'utilisa-
tion d' un mdicament n'est couronne
de succs que lorsque sa concentration
plasmatique demeure leve pendant un
temps important. Cette condition peut
tre remplie par une prise rgulire si
l'on vite soit de laisser chuter la
concentration plasmatique en dessous
de la concentration active, soit une ac-
cumulation au-dessus du seuil o appa-
raissent des symptmes d'empoisonne-
ment. Le maintien d' une concentration
plasmatique uniforme n' est pas souhai-
table si cela entrane une rduction
d'efficacit (dveloppement d' une tol-
rance), ou lorsque l'utilisation de la
substance n'est ncessaire que pendant
quelques jours.
Il est possible d'obtenir une
concentration plasmatique constante en
utilisant une perfusion, la vitesse de
perfusion conditionnant alors la valeur
de la concentration atteinte. Cette pos-
sibilit est utilise de faon habituelle
en mdecine intensive mais pas dans la
pratique courante. Pour une prise orale,
une solution de compromis est de di-
viser la dose journalire en plusieurs
doses individuelles (2, 3 ou 4), de sorte
que la concentration moyenne dans le
plasma ne subisse que des variations de
faible amplitude. En fait, il s'avre que
la prescription d' un mdicament
prendre plusieurs fois par jour sera
beaucoup moins suivie (assiduit plus
faible du patient la prise du mdica-
ment : faible compliance). L'impor-
tance des oscillations plasmatiques
dans l'intervalle entre deux prises peut
aussi tre rduite en utilisant une forme
galnique o la libration du principe
actif est ralentie (p. 10) : prparation
retard.
La rapidit avec laquelle est at-
teint l'tat d'quilibre l'occasion
d'une prise rgulire indique la vitesse
d'limination. Comme l'indique la for-
mule, l' tat d'quilibre est presque at-
teint aprs 3 11, 2 d'limination.
Dans le cas d' une substance ac-
tive, d'limination lente, ayant donc
une forte tendance l'accumulation, il
sera plus long d'atteindre le niveau
plasmatique requis pour l'action (phen-
procoumone, digitoxine, mthadone). Il
est alors possible d'atteindre plus rapi-
dement l'tat d'quilibre en augmentant
la dose initiale (dose d'attaque), cet tat
d'quilibre sera ensuite maintenu avec
des doses plus faibles (traitement d'en-
tretien). Dans le cas de substances li-
mination lente, une prise quotidienne
unique suffit pour atteindre une concen-
tration active presque constante.
Modification des caractristiques
de l'limination durant
le traitement (B)
Dans tous les cas o l'on utilise des
prises mdicamenteuses rptes pour
atteindre une concentration cumule
active, il faut se souvenir que les condi-
tions de biotransformation ou d'excr-
tion rnale ne restent pas obligatoire-
ment constantes au cours du traitement.
Il peut se produire une augmentation de
l'limination par suite d' une induction
enzymatique (p. 32) ou d' un change-
ment du pH urinaire (p. 40). La cons-
quence de ce phnomne est une dimi-
nution de l'tat d'quilibre jusqu' au
niveau correspondant une limination
plus rapide. L'action initiale du mdi-
cament peut alors s'attnuer ou mme
disparatre. Au contraire, une diminu-
tion de l'limination (par exemple d-
veloppement d' une insuffisance rnale
dan le cas de mdicaments limins par
le rein) peut entraner une augmentation
du niveau plasmatique moyen pouvant
mme atteindre un seuil toxique.
Pharmacocintique 51
52 Mesure de l' effet des mdicaments,
Relation dose-effet (in vivo)
L'action d' un principe actif dpend de
la quant i t applique, c'est--dire de la
dose. Si l'on choisit une dose infrieure
au seuil o se manifeste l ' effet , le mdi-
cament n' aura aucune action. Selon la
nature de l' effet attendu, on observera,
chez un individu donn, que des doses
croissantes produisent des effets de plus
en plus nets, on peut alors dterminer
une relation dose-effet. L'action d' un
mdicament destin faire baisser la
fivre ou diminuer la pression art-
rielle est ainsi visible, car on peut me-
surer la diminution de la temprature ou
de la pression artrielle.
La relation dose-effet peut cepen-
dant varier d' un individu l'autre. Chez
des sujets diffrents, il faudra des doses
diffrentes pour obtenir le mme effet.
Ceci est particulirement net dans le cas
de ractions qui suivent une loi de tout
ou rien.
L'exprience de hrissement de la
queue prsente en (A) permet d'illus-
trer ce phnomne. Les souris blanches
reagissent la morphine par une pos-
ture anormale de la queue et des extr-
mits. La relation dose-effet de ce ph-
nomne se manifeste sur des groupes
d'animaux (groupes de 10) auxquels on
administre des doses croissantes de
morphine. Pour des doses faibles, seuls
ragissent les animaux les plus sen-
sibles, pour des doses croissantes une
proportion de plus en plus importante
d'animaux montre une lvation de la
queue tandis que pour des doses leves
tous les animaux du groupe ragissent
(B). On peut en dduire une relation
entre l' effet (proportion d'animaux
avec une raction) et la dose utilise.
2 mg/kg, 1 animal sur 10 ragit, pour
10 mg/kg, ce sont 5 animaux sur 10 qui
ragissent.
La relation entre la dose et le
nombre d'animaux qui ragissent est
fonction comme nous l'avons dj dit
de la variabilit des sensibilits indivi-
duelles. Celles-ci sont en gnral distri-
bues selon une loi normale comme
dans l'exemple choisi (C, graphique de
droite). Si l' on porte la frquence cu-
mule (nombre d' animaux ayant globa-
lement ragi pour une dose donne) en
fonction de la dose applique (exprime
selon une chelle logarithmique), on
obtient une courbe sigmode dont le
point d' inflexion correspond la
concentration pour laquelle la moiti
d' un groupe a ragi au mdicament (C,
graphique de gauche). La gamme de
concentration dans laquelle la relation
dose-effet s' applique, dpend de la va-
riabilit des sensibilits individuelles.
Pour une raction graduelle, l'va-
luation de la relation dose-effet chez un
groupe de patients sera rendue plus dif-
ficile par la variabilit de sensibilit
entre individus. Les mesures seront ra-
lises sur un chantillon pris au hasard
et l' on fera la moyenne des rsultats.
Les doses recommandes pour les trai-
tements sont donc adquates pour la
majorit des patients, mais il existe des
exceptions.
L'origine de ces diffrences de
sensibilit peut avoir des bases pharma-
cocintiques (les mmes doses -> ni-
veaux plasmatiques diffrents) ou phar-
macodynamiques (un mme niveau
plasmadque -> des effets diffrents).
Mesure de l'effet des mdicaments 53
54 Mesure de l' effet des mdicaments
Relation dose-effet (in vitro) (A)
Dans le cas d' un effet thrapeutique ou
d'une action toxique (ainsi que pour la
phannacodynamie) l' effet se porte en
gnral, de faon prfrentielle, sur un
ou quelques organes. Dans le cas de la
circulation par exemple c'est l'action
sur le diamtre des vaisseaux. On a
donc suggr d'isoler l'organe cible du
reste des organes, de faon pouvoir
tudier l'action des substances vaso-
constrictrices sur diffrents territoires
de l'arbre vasculaire : veine porte, veine
saphne, artres msentrique, coro-
naire et basilaire. Dans de nombreux
cas, il est possible de maintenir en vie
pendant plusieurs heures dans un tat
fonctionnel des organes ou des frag-
ments d'organe en utilisant une solution
nutritive approprie, une oxygnation
et une temprature convenable. La reac-
tion de ces prparations un stimulus
physiologique ou pharmacologique
sera suivie l'aide d' un appareil de me-
sure adapt la fonction tudie. Le r-
trcissement d' un vaisseau sera par
exemple enregistre en suivant la varia-
tion de l'cart entre deux triers mainte-
nant ce vaisseau tir.
Le travail sur des organes isols
prsente les avantages suivants :
1. la connaissance de la concentration
du principe actif qui baigne le tissu ;
2. une meilleure possibilit d'observer
et de dterminer l'origine de l' effet ;
3. l'limination des reactions qui peu-
vent, chez l'animal entier, com-
penser en partie l' effet propre de la
substance ; par exemple, l'action de
la noradrenaline sur la frquence
- cardiaque (acclration) peut tre
masque dans l'organisme entier :
l'augmentation de pression artrielle
associe dclenche en effet un mca-
nisme de rtrocontrle dont la rsul-
tante est une baisse de frquence
cardiaque ;
4. la possibilit de tester l'action des
substances j usqu' obtenir un effet
maximum. Il serait par exemple im-
possible de suivre sur un organisme
intact des effets chronotropes nga-
tifs j us qu' l'arrt cardiaque.
Les inconvnients de ces systmes
sont :
1. les lsions invitables causes au
tissu durant la prparation ;
2. la perte du contrle physiologique
de la fonction de l'organe isol ;
3. le caractre artificiel de l'environne-
ment.
Ces inconvnients jouent un rle moins
important lorsque l'on cherche com-
parer dans un tel systme isol l'action
de diffrentes substances.
Courbes doses-rponses (B)
En augmentant la concentration par pa-
liers gaux, on observe que l'augmen-
tation de l ' e f f e t est d'abord constante
puis tend progressivement vers zro
mesure que l'on se rapproche de la
concentration active maximale. La
concentration donnant l' effet maximal
est difficile estimer de faon exacte
tandis que la concentration qui produit
la moiti de l' effet maximal possible
peut tre mesure avec prcision (50,
EC = effective concentration, point
d'inflexion de la courbe sigmode ob-
tenue en coordonnes semi-logarith-
miques). Pour caractriser une courbe
dose-rponse, il faut donner galement
la valeur de E^ (effet maximal pos-
sible) et la pente de la courbe (gamme
de concentrations dans laquelle la rela-
tion s'applique).
Mesure de l'effet des mdicaments 55
56 Mesure de l'effet des mdicaments
Courbes de liaison
Pour pouvoir exercer un effet les mol-
cules doivent se lier aux cellules de
l'organe cible. Cette liaison s' effectue
le plus souvent sur des structures sp-
cialises ou rcepteurs. Dans les tudes
de liaison, on dtermine l ' affi ni t de la
substance pour les sites de liaison, la ci-
ntique et la localisation cellulaire de
cette liaison.
Les mesures d' affi ni t et de
nombre de sites sont souvent effectues
sur des prparations membranaires de
diffrents tissus. La base de cette ap-
proche exprimentale est l'hypothse
que les sites de liaison conservent leurs
proprits au cours de l'homognisa-
tion. Lorsque les sites de liaison sont
accessibles librement, dans le milieu o
sont suspendus les fragments de mem-
brane, la concentration au site d'action
correspond celle du milieu. La mol-
cule tudie (marque par un atome ra-
dioactif, de faon suivre des quantits
trs faibles) est alors ajoute au milieu.
Lorsque la liaison est complte, les
fragments de membrane et le milieu
sont spars, par exemple par filtration,
de faon mesurer la quantit de sub-
stance lie aux membranes. La fixation
est pratiquement proportionnelle la
concentration aussi longtemps que la
diminution du nombre de sites libres
reste faible (c = 1 et B = 10 % de la
liaison totale ; c = 2 et B = 20 %). Avec
l'occupation croissante des sites rcep-
teurs, le nombre de sites libres capables
de lier la substance diminue et l'aug-
mentation des sites occups n' est plus
proportionnelle l'augmentation de
concentration. (Dans l'exemple de la
page 57, pour augmenter la liaison de
10 20 %, il faut doubler la concentra-
tion, pour passer de 70 80 %, il faut
une augmentation de 20.)
La loi d'action de masse dcrit la
fonction hyperbolique (B) qui relie la
liaison la concentration du ligand (c).
Cette courbe est caractrise par l' affi-
nit 1/Kp et la liaison maximale Bn,^
(qui correspond au nombre total de sites
de liaison par unit de poids de l'homo-
gnat membranaire).
B = B ^ .
c
C + K . O
Ko est la constante de dissociation
l'quilibre et correspond la concentra-
tion de ligand pour laquelle 50 % des
sites de liaison sont occups. Les va-
leurs donnes en (A), transformes en
(B) sous forme d' une courbe de liaison
montrent un point d' i nfl exi on lorsque
Ko =10.
Les expriences de liaisons per-
mettent de mettre en vidence de faon
lgante l ' affi ni t variable de diffrents
ligands pour un site de liaison.
Ces expriences de liaisons, fa-
ciles raliser sur le plan exprimental,
prsentent cependant des inconvnients
et en particulier la difficult d'attribuer
prcisment un effet pharmacologique
des sites rcepteurs caractriss ou
l'identification des sites intressants
lorsqu'il y a plusieurs populations de
sites de liaison. C'est pourquoi on ne
peut parler d' un rcepteur que lorsque
les critres suivants ont t dmontrs :
1. la liaison est saturable (satura-
bilit), 2. seules les substances qui pos-
sdent les mmes proprits pharmaco-
logiques peuvent se lier (spcificit),
3. les affinits de diffrentes sub-
stances pour le site de liaison corres-
pondent leur efficacit pharmacolo-
gique.
Une exprience de liaison si elle
fournit une information sur l' affinit
d' un ligand, ne permet pas de dire si
celui-ci est un agoniste ou un antago-
niste (p. 60).
Les sites de liaison, c'est--dire
les rcepteurs protiques peuvent tre
marqus grce des molcules radioac-
tives puis analyss biochimiquement.
Mesure de l'effet ds mdicaments 57
58 Interaction mdicament-rcepteur
Types de liaison
La condition pour qu' un principe actif
puisse jouer un rle sur une fonction de
l'organisme est son interaction avec
une structure propre de cet organisme.
Liaison covalente. Deux atomes
forment une liaison covalente lorsque
chacun d' eux fournit au moins un lec-
tron un nuage lectronique commun.
L'existence de cette paire d'lectrons
commune sera reprsente dans les
structures par un trait continu. La
liaison covalente est solide et n'est pas,
ou seulement difficilement, rversible.
Peu de mdicaments se lient de faon
covalente. En effet, la liaison, et donc
ventuellement l ' effet , persistent long-
temps aprs l'arrt du traitement si bien
que l' action thrapeutique est difficile
contrler. Parmi les exemples connus,
on trouve des agents anticancreux al-
kylants (p. 294) ou des composs orga-
nophosphors (p. 102). Les ractions de
couplage qui se produisent au cours du
mtabolisme des mdicaments forment
des liaisons covalentes (par exemple un
acide glucuronique, p. 38).
Liaison non covalente. Dans ce
cas, il ne se forme pas de nuage lectro-
nique commun, la liaison est rversible
et apparat caractristique des interac-
tions avec les produits pharmaceu-
tiques. Un mdicament s'associe en g-
nral plusieurs sites au niveau de la
cible, et plusieurs des types de liaison
prsents ci-dessous peuvent participer
cette interaction.
Interactions lectrostatiques (A).
Une charge positive et une charge nga-
tive s'attirent mutuellement.
Interaction ionique '. un ion est
une particule comportant une charge
positive (cation) ou ngative (anion),
c'est--dire qu' un atome a dans son
nuage lectronique un lectron man-
quant ou au contraire un lectron exc-
dentaire. L'attraction entre deux ions de
charge oppose s'exerce une distance
importante et constitue la premire
force d'attraction vers le site de liaison.
Cette liaison ionique est relativement
stable.
Interaction ion-diple '. lorsque la
probabilit de prsence des lectrons de
liaison n'est pas rpartie de faon sy-
mtrique autour des noyaux des deux
atomes, l ' un des atomes porte une
charge ngative partielle (5-), l'autre
une charge positive partielle (8'
1
'). La
molcule qui comporte un ple ngatif
et un ple positif constitue un diple.
Une charge partielle peut former une
liaison lectrostatique faible avec un
ion de signe oppos.
Interaction diple - diple. C'est
l'interaction lectrostatique entre deux
charges partielles de signes opposs. La
liaison hydrogne relie un atome d' oxy-
gne porteur d' une charge ngative par-
tielle deux atomes comportant une
charge positive partielle.
Interactions de van der Waals
(B). Elles se forment entre deux grou-
pements apolaires situs proximit
l'un de l'autre. Des altrations sponta-
nes et transitoires de la rpartition
lectronique d' une molcule (diples
transitoires de faible amplitude 68) in-
duisent un changement en sens
contraire sur la molcule voisine. La
liaison de van der Waals est galement
une forme de liaison lectrostatique
mais de faible force.
Interaction hydrophobe (C).
L'interaction entre les molcules d' eau
(diples) est si forte qu' un groupement
apolaire, c'est--dire non charg peut
peine se glisser entre elles ou mme
s'en approcher. Les molcules d'eau
serres les unes contre les autres re-
poussent en quelque sorte les groupe-
ments apolaires hors de leur milieu. Les
groupements apolaires ont donc dans
l'organisme une forte probabilit de
prsence dans un environnement non
aqueux (apolaire) par exemple proxi-
mit des chanes d'acides gras dei
membranes cellulaires ou des zones
apolaires d' un rcepteur.
Interaction mdicament-rcepteur 59
60
Interaction mdicament-rcepteur
Agonistes et antagonistes (A)
Pour qu' une substance exerce un effet
spcifique aprs interaction avec un site
rcepteur, il faut qu' el l e puisse non seu-
lement s' y fixer (affinit) mais gale-
ment possder la capacit d' agi r sur ce
rcepteur et de dclencher le change-
ment d' une fonction cellulaire. Cette
proprit supplmentaire est baptise
activit intrinsque de la substance.
Affi ni t et act i vi t intrinsque, en-
sembles, dfinissent un agoniste.
Il existe des substances en pr-
sence desquelles l' action d' un agoniste
est diminue, ce sont des anti-agomstes,
ou antagonistes partiels.
Les antagonistes comptitifs
possdent galement une affinit pour
le rcepteur, mais leur fixation ce r-
cepteur n' entrane aucune modification
des fonctions cellulaires. Les antago-
nistes comptitifs n' ont donc aucune
activit intrinsque. En prsence simul-
tane d' un agoniste et d' un antagoniste
comptitif, on aboutit une compti-
tion des deux molcules pour le rcep-
teur. Ce sont l' affinit et les concentra-
tions respectives des deux comptiteurs
qui dcident si l ' un ou l' autre se lie et si
l' effet sera ou non dclench. En aug-
mentant la concentration de l'agoniste,
on peut surmonter un blocage existant
(antagonisme comptitif). En d'autres
termes, la courbe dose-effet d' un ago-
niste est dplace vers des concentra-
tions plus leves (vers la droite) en
prsence d' un antagoniste.
Ce type d'antagonisme suppose
que la liaison de l'antagoniste au rcep-
teur est rversible. Si la dissociation de
l'antagoniste de son rcepteur est lente
voire impossible (liaison irrversible) il
n'est pas possible de lever l' inhibition
en augmentant la concentration d'ago-
niste.
Contrairement aux antagonistes
comptitifs, l'antagoniste allostrique
se lie en dehors du site rcepteur. Cette
liaison provoque une modification de la
structure du rcepteur, dont l' affinit
pour l' agoniste diminue. La modifica-
tion allostrique peut galement aug-
menter l ' af f i ni t de l'agoniste pour le
rcepteur et produire un effet de poten-
tialisation.
Un agoniste inverse (non repr-
sent) en se liant au rcepteur influence
la fonction cellulaire en sens inverse de
l'agoniste normal. Dans la nomencla-
ture classique, on doit attribuer aux
agonistes inverses une activit intrin-
sque ngative. L'action d' un agoniste
inverse peut tre abolie par des antago-
nistes.
Antagonisme fonctionnel (B)
Lorsque deux agonistes peuvent agir
par des mcanismes distincts mais en
sens opposs sur le mme paramtre
on aboutit un antagonisme fonc-
tionnel. Si l' on prend comme exemple
le diamtre des bronches, l'adrnaline
provoque une dilatation et l ' hi st ami ne
une constnction. Un autre exemple est
celui de l ' adrnal i ne et de l ' i nsul i ne
qui se comportent en antagonistes
fonctionnels pour la rgulation du glu-
cose sanguin. Dans le cas d'antago-
nistes fonctionnels, les mcanismes
mis e n j e u sont totalement di ffrent s et
les effets maximaux ne sont pas de
mme amplitude mai s seulement de di-
rection oppose, il est donc difficile de
dterminer l' tat d' qui l i bre comme
on peut le faire pour un antagonisme
comptitif.
La dnomination d' antagonisme
chimique est parfois utilise lorsqu' une
substance diminue la concentration
d' un agoniste via la formation d' un
complexe (par exemple EDTA et cal-
cium, protamine et hparine).
62
Interaction mdicament-rcepteur
Strochimie de l'action
des mdicaments
Beaucoup de mdicaments sont des ra-
cmiques (par exemple les P-bloquants,
les antalgiques acides ou encore l'anti-
cholinergique bemtimide (A). Un ra-
cmique contient deux molcules, sy-
mtriques l ' une de l' autre dans un
miroir, qui comme la main droite et la
main gauche ne peuvent tre superpo-
ses : ce sont des structures chirales
ou nantiomres. L'origine de ce ca-
ractre chiral est dans la plupart des cas
un atome de carbone portant quatre
substituants diffrents {centre d'asym-
trie). L'nantiomrie est une forme par-
ticulire de streo-isomrie. Des stro-
isomres qui ne sont pas symtriques
l' un de l' autre dans un miroir, sont des
diastro-isomres (par exemple qui-
nine et quinidine).
Les distances entre atomes sont les
mmes dans le cas des nantiomres
mais pas dans celui des diastro-iso-
mres. C'est pourquoi, les nantiomres
possdent des proprits chimiques
semblables (par exemple solubilit,
point de fusion), et sont forms en quan-
tits gales lors d' une synthse chi-
mique. Dans la nature et sous l'action
des enzymes l ' une des formes est
forme de faon prfrentielle.
En solution, les nantiomres d-
vient le plan de polarisation de la lu-
mire dans des directions opposes
vers la droite d ou (+), forme dextro-
gyre, vers la gauche 7 ou (-) forme l-
vogyre. La direction de rotation du plan
de polarisation de la lumire ne donne
aucune indication sur la structure dans
l'espace de l'nantiomre. Cette confi-
-guration est dcrite en fonction de
rgles tablies par les prfixes S et R.
Certaines molcules sont cependant
baptises forme D ou L par rfrence
la structure du D ou L glycraldhyde.
Une substance active doit pour
exercer son action biologique entrer en
contact avec des structures de l'orga-
nisme. Cette interaction peut tre ra-
lise de faon prfrentielle avec l ' un
des nantiomres : nantioslectivit.
nantioslectivit de l'affinit.
Supposons qu' un rcepteur possde des
sites de reconnaissance pour trois des
substituants d' un carbone asymtrique
(C) (symboliss en (B) par une sphre,
un cne et un cube), dans la plupart des
cas seul l ' un des deux nantiomres
prsentera la configuration optimale. Il
aura donc une tendance plus leve se
lier. C'est ainsi que le dxtimide a une
affinit 10 000 fois plus leve pour les
rcepteurs muscariniques que le lvti-
mide (p. 98), le (-) S-propranolol a
une affinit 100 fois plus forte que la
forme/-!-) R.
nantioslectivit de l'activit
intrinsque. Le mode d'interaction
avec le rcepteur dtermine aussi si un
effet se produira ou non, c'est--dire si
une substance possde ou non une acti-
vit intrinsque et si elle agit comme un
agoniste ou un antagoniste. Un exemple
est celui de la dobutamine dont l'nan-
tiomre (-) est un agoniste du rcepteur
a-adrnergique et la forme (+) un anta-
goniste.
nantioslectivit inverse sur
un rcepteur distinct. L'nantiomre
dont l' affinit pour un rcepteur est la
plus faible peut par contre adopter une
configuration favorable son interac-
tion avec un autre rcepteur. Dans le
cas de la dobutamine, l'nantiomre (+)
a une affinit pour le rcepteur
(i-adrenergique 10 fois plus forte que
celle de la forme () et les deux formes
se comportent comme des agonistes.
Par contre, l' effet a-stimulant est limit
la forme (-) (voir ci-dessus).
Il peut exister de la mme manire
que pour l'interaction avec les rcep-
teurs une nantioslectivit de l'inter-
action avec une enzyme ou une pro-
tine de transport. Les nantiomres
peuvent montrer une affinit et une sus-
ceptibilit mtabolique distincte.
En conclusion. Les nantiomres
contenus dans un racmique peuvent se
diffrencier par leurs proprits phar-
macocintiques et pharmacologiques et
se comporter comme deux substances
de nature diffrente.
A. Exemple d'un couple d'nantiomres avec une activit distincte sur un
rcepteur stroslectif
B
- Origine possible des diffrences de proprits pharmacologiques entre deux
nantiomres
Diffrents rcepteurs
Les rcepteurs sont des macromol-
cules dont la fonction est de lier une
molcule signal et de convertir cette in-
teraction en un effet c'est--dire en une
modification du fonctionnement cellu-
laire. Il existe des rcepteurs de struc-
tures diffrentes, et la faon dont leur
occupation sera transforme en un effet
(transduction du signal) peut gale-
ment tre trs diverse.
Rcepteurs coupls une pro-
tine G (A). Ils se composent d' une
chane d'acides amins qui traverse
plusieurs fois la membrane sous forme
d' une hlice a. En plusieurs emplace-
ments de son domaine extracellulaire,
la molcule est glycosyle, c'est--dire
comporte des rsidus sucre. Les sept
segments transmembranaires sont vrai-
semblablement organiss en un cercle
qui contient en son centre une cavit et
un site de liaison pour la molcule si-;
gnal. L'association du ligand, ou d' un
analogue pharmacologique possdant
une activit agoniste, i ndui t un change-
ment de conformation du rcepteur, et
lui permet d'entrer en contact avec une
protine G (protine liant les nuclo-
tides guanyliques). Les protines G
sont situes sur la face interne de la
membrane plasmique et sont formes
de trois sous-units a, P et -y. Il existe
diffrentes protines G qui se diffren-
cient essentiellement par la structure de
la sous-unit a. L'interaction avec le r-
cepteur active la protine G qui va son
tour moduler l'activit d' une protine
(enzyme, canal ionique). Une propor-
tion importante des signaux cellulaires
agit par l'intermdiaire de rcepteurs
coupls une protine G. Ceci sera d-
crit plus en dtail page 66.
Le rcepteur nicotinique de l'ac-
tylcholine au niveau de la plaque mo-
trice fournit un exemple d' un canal io-
nique activ par un ligand (B). Le
complexe rcepteur se compose de
5 sous-units protiques qui contien-
nent chacune quatre domaines trans-
membranaires. La fixation simultane
de deux molcules d'actylcholine
(ACh) sur les deux sous-units a pro-
voque l' ouverture d' un canal ionique
avec une entre de Na
+
(et une sortie de
K
4
'), une dpolarisation membranaire et
le dclenchement d' un potentiel d'ac-
tion (p. 180). Les rcepteurs ganglio-
naires nicotiniques de l' actylcholine se
composent uniquement de sous-units
a et P (a;?,). Une partie des rcepteurs
de l'acide "y-aminobutyrique, un neuro-
transmetteur (GABA), appartient
cette famille de rcepteurs : le rcepteur
GABA^ contient un canal chlore (et un
site de liaison des benzodiazpines
situ au-dessus du canal, p. 224). La
glycine et le glutamate (dans le cas des
rcepteurs ionotropiques) agissent par
l'intermdiaire de canaux ioniques ac-
tivs par un ligand.
Le rcepteur de l' insuline cons-
titue une enzyme active par un l i -
gand (C). Il s' agit d' un rcepteur cata-
lytique. Lorsque l'insuline se lie au si t e
de fixation extracellulaire, une activit
tyrosine kinase dans la partie intracellu-
laire du rcepteur se dclenche. La
phosphorylation de protines dclenche
une modification des fonctions cellu-
laires. Les rcepteurs des facteurs de
croissance appartiennent galement
ce type de rcepteurs catalytiques.
Il existe dans le cytosol des rcep-
teurs des hormones strodes qui rgu-
lent la synthse des protines (D) (ces
rcepteurs migrent dans le noyau cellu-
laire aprs fixation du ligand). Dans le
cas de l' hormone thyrode, le rcepteur
est prsent dans le noyau. La fixation de
l'hormone dvoile un domaine masqu
en temps normal, permettant la liaison
du complexe sur une squence nucloti-
dique donne de l ' ADN et r gul ant
ainsi la transcription du gne en a \ a l
(en gnral la transcription est initie
ou augmente et plus rarement blo-
que).
Modes de fonctionnement
des rcepteurs coupls
une protine G
Dans le cas des rcepteurs coupls
une protine G, le mcanisme de trans-
duction du signal est en principe iden-
tique (A). A la suite de la liaison d' un
agoniste sur le rcepteur, la conforma-
tion de la protine se modifie. Ce chan-
gement se propage j usqu' la
protine G : la sous-unit a libre le
GDP et fixe le GTP, elle se dissocie des
deux autres sous-units, entre en
contact avec une protine effectrice et
altre son tat fonctionnel. La sous-
unit a est capable d' hydrolyser lente-
ment le GTP en GDP, le complexe a-
GDP ne possde aucune affinit pour la
protine effectrice et s'associe de nou-
veau avec les sous-units P--y (A). Les
protines G peuvent diffuser latrale-
ment dans la membrane et ne sont pas
assignes un rcepteur unique. Il
existe cependant une relation entre les
types de rcepteurs et les types de pro-
tines G (B). Les sous-units a des dif-
frentes protines G se distinguent les
unes des autres par leur affinit pour
diffrentes protines effectrices et par
l' effet exerc sur ces effecteurs. Le
complexe G(,-GTP de la protine Gs sti-
mule l'adnylate cyclase, tandis que le
complexe G.-GTP de G, l'inhibe. Les
rcepteurs muscariniques de l'actyl-
choline, ceux de la noradrnaline, de
l'adrnaline, de la dopamine, de l'hista-
mine, de la morphine, des prostaglan-
dines, des leucotrines et de bien
d'autres molcules signal et hormones
font partie des rcepteurs coupls aux
protines G.
En ce qui concerne les protines
effectrices des rcepteurs coupls aux
protines G, il faut citer principalement
l'adnylate cyclase (ATP -* second
messager intracellulaire, AMPc), la
phospholipase C (phosphatidyl inositol
-* deux seconds messagers intracellu-
laires, inositol triphosphate, ?3 et dia-
cylgiycrol, DAG), et les protines
canal (B).
De nombreuses fonctions cellu-
laires peuvent tre gouvernes par la
concentration intracellulaire d'AMPc,
car l'AMPc augmente l'activit de la
protine-kinase A, qui son tour cata-
lyse le transfert d' un groupement phos-
phate sur une protine effectrice.
L'lvation de la concentration d'AMPc
stimule par exemple le tonus des
muscles lisses, la force de contraction
du muscle cardiaque et augmente la
glycognolyse et la lipolyse (p. 84). La
phosphorylation d' un canal calcique fa-
vorise son ouverture lors d' une dpola-
risation membranaire. Il faut noter que
l'AMPc est inactiv par les phospho-
diestrases. Les inhibiteurs de ces en-
zymes maintiennent leve la concen-
tration d'AMPc et peuvent dclencher
des effets comparables ceux de l'adr-
naline.
Le rcepteur lui-mme peut tre
galement phosphoryl, et perdre de ce
fait sa capacit activer les protines G.
C'est un des mcanismes qui peuvent
conduire la diminution de sensibilit
d'une cellule aprs stimulation pro-
longe par un agoniste.
L'activation de la phospholipase C
conduit la coupure d' un phospholi-
pide membranaire, le phosphatidyl ino-
sitol 4,5 biphosphate en inositol tri-
phosphate (?3) et en diacylgiycrol
(DAG). L'IP3 dclenche la libration
d'ions a
2
* partir de stocks intracellu-
laires, ce qui dclenche par exemple la
contraction des cellules musculaires
lisses, la dgradation du glycogne ou
une exocytose. Le diacylgiycrol active
la protine kinase C, qui phosphoryl
certaines enzymes contenant des r-
sidus serine ou thronine.
La sous-unit a de certaines pro-
tines G, est capable de dclencher
l'ouverture d' une protine canal. C'est
de cette faon que seront par exemple
activs des canaux potassiques (action
de l'actylcholine sur les ganglions,
p. 100, action des opiodes sur la trans-
mission de l'excitation nerveuse,
p.208).
et effet d'un mdicament
Aprs l' administration d ' u n principe
actif, sa concentration dans le plasma
augmente, atteint un maximum puis d-
crot graduellement sous l' effet de l'li-
mination j us qu' retourner au niveau de
dpart (p. 46). La concentration plas-
matique un instant donn est fonction
de la dose initiale. Dans la zone des
concentrations thrapeutiques, il existe,
pour beaucoup de mdicaments, une re-
lation linaire entre la hauteur du pic
plasmatique et la dose (cintique li-
naire en fonction de la dose (A), notez
l'chelle diffrente sur les ordonnes).
Cette relation n' est cependant pas vri-
fie pour certaines molcules, dont les
reactions d' limination sont dj acti-
ves de faon importante dans la
gamme des concentrations thrapeu-
tiques de sorte qu'une lvation suppl-
mentaire de la concentration plasma-
tique n' entrane pas une augmentation
proportionnelle de l'limination. Dans
ces conditions, pour des doses leves,
une proportion relativement faible de la
substance sera limine par unit de
temps.
La cintique d'action et celle de la
concentration plasmatique ne sont pas
identiques, car la relation entre la
concentration et l'action est une fonc-
tion hyperbole (B, voir aussi p. 54).
Ceci signifie que, pour une cintique li-
naire de la concentration en fonction
de la dose, la cintique d'action dpend
galement de la dose (C).
Si l'on administre une dose faible
(1 dans l'exemple reprsent), la
concentration plasmatique varie dans
une gamme (0 0,9) o le changement
de concentration est encore reli de
faon presque linaire au changement
d'activit. La cintique de la concentra-
tion plasmatique et celle de l' effet sont
trs semblables (graphique de gauche A
et C selon le cas). Si par contre on
donne une dose leve (100), la concen-
tration plasmatique demeure longtemps
dans une zone (entre 90 et 20) o un
changement de la concentration n' en-
trane aucune variation nette de l ' effet .
Aprs des doses leves (100) on ob-
serve donc un plateau dans la courbe
d'activit en fonction du temps. L'effet
ne dcrot que lorsque le niveau plas-
matique a suffisamment diminu (< 20)
pour que la variation de la concentra-
tion plasmatique se traduise nouveau
par un changement d'intensit de
l' effet.
Cette relation entre la cintique de
l' effet et la dose peut avoir une applica-
tion pratique. Lorsque l'on dsire al-
longer la dure d'action on administre
une dose suprieure celle strictement
ncessaire pour obtenir l'action dsire,
c' est le cas par exemple de la pnicil-
line G (p. 266) o l' on prconise une
prise toutes les huit heures, en dpit
d' une demi-vie d' limination de 30 mi-
nutes. Cette pratique n'est possible na-
turellement que lorsque le dpassement
de la dose n' entrane pas d' effet
toxique.
Il peut se produire que l'on ob-
tienne en cas d' administration rgulire
un effet pratiquement constant, bien
que le niveau plasmatique oscille de
faon importante dans l'intervalle entre
les doses.
La relation hyperbolique reliant la
concentration dans le plasma et l ' effet
explique pourquoi la cintique d'action
ne peut tre dcrite par une loi expo-
nentielle. On ne peut calculer une demi-
vie que pour l'entre ou l'limination
ou encore pour la variation du niveau
plasmatique mais par pour l'apparition
ou la disparition de l'effet.
70 Effets secondaires des mdicaments
L' effet souhait (principal) d' un mdi-
cament est de modifier les fonctions de
l'organisme de sorte que les symptmes
du patient s'estompent. Par ailleurs, un
mdicament peut galement prsenter
des effets secondaires indsirables qui
entranent leurs symptmes propres,
dclenchent des maladies ou sont mor-
tels.
Origine des effets secondaires :
surdosage (A). La substance est uti-
lise une dose suprieure celle n-
cessaire pour obtenir l' effet principal :
ceci conduit d' autres fonctions de l'or-
ganisme en subir les consquences.
La morphine (p. 208) par exemple
dose optimale agit en apaisant la dou-
leur par son action sur les voies sensi-
tives aboutissant dans le systme ner-
veux central. L'administration d' une
quantit trop leve de morphine freine
les centres respiratoires avec risque de
paralysie respiratoire. L' influence de la
dose sur ces deux phnomnes peut tre
reprsente sous forme de courbes
dose-rponse. L'cart entre les deux
courbes indique la diffrence entre les
doses thrapeutiques et toxiques : cet
intervalle de scurit s'appelle la fe-
ntre thrapeutique.
C'est en premier lieu la dose
qui fait le poison (Paracelse). Cette
maxime s'applique tous les mdica-
ments mais aussi aux toxines de l' envi-
ronnement. Aucune wbstance en elle-
mme n'est toxique. L'apprciation du
danger rside dans la connaissance :
1. de la dose active, 2. de la dose la-
quelle peuvent apparatre des effets nui-
sibles.
Sensibilit accrue (B). Lorsqu'une
fonction donne de l'organisme est par-
ticulirement sensible, on peut obtenir
un effet indsirable mme pour une
dose normale. Une sensibilit accrue du
centre respiratoire la morphine s'ob-
serve chez les patients atteints d' une
maladie pulmonaire chronique, chez
des nouveau-ns ou sous l' influence
d'une autre molcule dprimant les
centres respiratoires. La courbe dose-
rponse est dplace vers la gauche,
une dose plus faible de morphine suffit
provoquer une paralysie respiratoire.
Une hypersensibilit peut galement
provenir d' une anomalie gntique du
mtabolisme. C'est ainsi que de nom-
breux mdicaments (primaquine sulfa-
mthoxazol) dclenchent une destruc-
tion prmature des rythrocytes
(hmolyse) chez des sujets souffrant
d' un dficit en glucose 6-phosphate
dshydrognase. La pharmacogn-
tique est une branche de la recherche
qui s'intresse la relation entre le g-
notype de l' individu et sa raction aux
mdicaments.
Il faut distinguer ces formes d' hy-
persensibilit de l'allergie qui a trait
aux ractions du systme immunitaire
(P. 72).
Mauvaise spcificit (C). Mme
pour une dose approprie et une sensi-
bilit normale, des effets indsirables
peuvent se produire lorsque le mdica-
ment n' agit pas de faon totalement
spcifique sur l'organe ou le tissu cible
(malade). Par exemple l'atropine, une
substance parasympatholytique ne se
lie pratiquement qu' aux rcepteurs
muscamuques de l'actylcholine, mais
ceux-ci se trouvent dans diffrents or-
ganes. La promthazine, antihistami-
nique et neuroleptique, est capable
d'influencer plusieurs types de rcep-
teurs (NA = noradrnaline). Son action
n'est donc spcifique ni d' un organe ni
d' un rcepteur. Les consquences
d' une spcificit imparfaite peuvent
tre frquemment vites, lorsque le
mdicament n' a pas besoin de la circu-
lation sanguine pour parvenir sa cible
et peut tre administre par voie locale
(utilisation d' un parasympatholytique
en gouttes oculaires ou en inhalation).
Pour chaque prise d' un mdica-
ment, on doit tenir compte des effets se-
condaires. Avant de prescrire le mdi-
cament, il faut valuer le bnfice
attendu et les risques. Ceci suppose
une connaissance de l' effet principal et
des effets secondaires.
Effets secondaires des mdicaments 71
72
Allergie aux mdicaments
Le systme immunitaire a normalement
la charge d' liminer les particules
trangres ayant pntr dans l' orga-
nisme (par exemple les bactries). Les
reactions immunes peuvent se produire
de faon inutile ou exagre et porter
atteinte l' organisme (par exemple par
une raction allergique contre un mdi-
cament, contre le principe actif ou l'ex-
cipient). Seuls quelques mdicaments
(par exemple des protines trangres
l'organisme) atteignent une taille suffi-
sante pour pouvoir eux seuls consti-
tuer un stimulus antignique. Dans la
plupart des cas, la substance (ou hap-
tne) doit d'abord se lier une protine
appartenant l' organisme, pour agir
comme antigne. Dans le cas de la
pnicilline G par exemple, un produit
d'hydrolyse (groupement penicilloyl)
permet la formation d' une liaison cova-
lente avec une protine.
Lors du premier contact avec la
substance, le systme immunitaire est
sensibilis : dans les organes lym-
phodes se multiplient des cellules B
(productrices d' anticorps) et des lym-
phocytes T, caractristiques de l ' ant i -
gne et formant des cellules mmoires.
Au deuxime contact, les anticorps
sont dj disponibles, les cellules m-
moires se multiplient rapidement et l ' on
voit apparatre une rponse immunolo-
gique notable : raction allergique. Elle
peut tre violente mme pour des
faibles doses. On distingue quatre types
de raction :
1. Raction anaphylactique. Des an-
ticorps de type I g E , spcifiques de la
substance se fixent par leur fragment Fc
aux rcepteurs situs sur la surface ex-
terne des mastocytes. La liaison de la
molcule pharmaceutique constitue le
stimulus pour la libration d'histamine
et d' autres mdiateurs. Dans le pire des
cas, se dclenche un choc anaphylac-
tique, potentiellement morte), avec une
hypotension, un bronchospasme (crise
d'asthme), un dme dans la rgion du
larynx, l'apparition de dmangeaisons
(urticaire), la contraction des muscles
de l'intestin accompagne de diarrhes
(p.320).
2. Raction cytotoxique. Des com-
plexes substance-anticorps ( I g G ) se d-
posent la surface des cellules san-
guines. Ces complexes peuvent tre
forms avec des molcules de mdica-
ment dj prsentes dans le sang ou pri-
maires. Au niveau du complexe se
trouve un facteur d'activation du com-
plment. Le complment est compos
de diffrentes protines, circulant dans
le sang sous forme inactive, et qui sont
actives en cascade sous l' action d' un
stimulus donn. Le complment activ
(dirig de manire normale contre les
agents infectieux) peut rompre la mem-
brane cellulaire et lyser les cellules, ac-
tiver la phagocytose, attirer les neutro-
philes et les granulocytes (raction
chimiotactique) et dclencher une rac-
tion inflammatoire. L'activation du
complment peut avoir pour les cellules
sanguines les consquences suivantes :
anmie hmolytique, granulocytopnie,
thrombocytopnie.
3. V asculitis immuns complexes
(maladie srique, reaction d' Arthus).
Les complexes entre le mdicament et
les anticorps se dposent sur la paroi
des vaisseaux, le complment est alors
activ et dclenche une raction inflam-
matoire. Les neutrophiles attirs vers le
foyer inflammatoire, librent leurs en-
zymes lysosomiales en tentant de pha-
gocyter ces complexes et ces enzymes
vont dgrader la paroi vasculaire (vas-
culitis). Les diffrents symptmes peu-
vent tre : fivre, dme, gonflement
des ganglions, arthrite, nvrite et n-
phrite.
4. Eczma de contact. Une substance
applique sur la peau, se lie la surface
de lymphocytes T, dirigs spcifique-
ment contre elle. Ces lymphocytes lib-
rent dans leur environnement des mes-
sagers (lymphokines) qui activent des
macrophages et dclenchent une rac-
tion inflammatoire.
74 Effets secondaires des mdicaments
Effets nocifs pour l'enfant de la prise
de mdicaments pendant la grossesse
et l'allaitement
Les substances absorbes par la mre
peuvent atteindre l'enfant et produire
des effets indsirables.
Grossesse (A). Ce sont surtout les
malformations des membres provo-
ques par un somnifre (la thalidomide)
qui ont attir l'attention sur le risque
que les mdicaments peuvent provo-
quer des malformations (tratogni-
cit). Les effets provoqus chez le
ftus par les mdicaments peuvent tre
de deux types :
1. Les effets qui drivent des ef-
fets typiques des molcules. Par
exemple : masculinisation d' un ftus
fminin par les andrognes, hmorragie
crbrale provoque par les anticoagu-
lants oraux, bradycardie en prsence de
P-bloquants.
2. Les effets propres aux orga-
nismes en formation et qui ne peuvent
tre prvus partir des autres proprits
pharmacologiques de la substance.
Pour estimer le risque que peut re-
prsenter la prise d' un mdicament du-
rant la grossesse, il faut tenir compte
des points suivants :
a) Moment de l'administration du
mdicament. Les consquences pos-
sibles de la prise d' un mdicament d-
pendent du stade de dveloppement de
l'embryon (voir A). Le risque associ
un mdicament dont l' effet est spci-
fique est galement dlimit dans le
temps. Les ttracyclines par exemple
exercent un effet sur les dents et les os
principalement aprs le troisime mois
de grossesse lorsque commence la mi-
nralisation.
b) Permabilit placentaire. La
plupart des molcules peuvent passer
du sang de la mre celui de l'enfant au
niveau du placenta. Les cellules acco-
les du syncytiotrophoblaste consti-
tuent une barrire de diffusion. Sa
permabilit aux substances mdica-
menteuses est cependant plus leve
que ne peut le laisser croire la notion de
barrire placentaire .
c) Tratognicit de la molcule
concerne. Pour des produits connus et
utiliss souvent, il existe des estima-
tions statistiques du risque. De nom-
breux mdicaments n' ont aucun effet
tratogne dmontrable. Pour les mdi-
caments nouvellement introduits, il
n' est en gnral pas encore possible de
disposer d' une valuation statistique
fiable du risque.
Il existe une action tratogne
avre par exemple pour les drivs de
l'acide rtmoique (trtinate, isotrti-
none) administrs per os pour le traite-
ment des maladies de peau, dans le cas
des anticoagulants oraux ou des ttracy-
clines. Une forme particulire d'altra-
tion chez l' enfant peut tre induite par
le dithylstilbestrol, une molcule es-
trognique. Lorsque la mre a t
traite pendant la grossesse, on observe
chez les filles, vers l'ge de 20 ans, un
risque accru de carcinome du cervix et
du vagin.
Dans l'estimation du rapport effi-
cacit-risque, il faut galement penser
l'intrt que peut prsenter pour l'en-
fant un traitement correct de sa mre.
C'est ainsi qu' il ne faut pas arrter un
traitement antipileptique car une pi-
lepsie non soigne est au moins aussi
dangereuse pour l' enfant que l'ventua-
lit de l'administration d'anti-pilep-
tique.
Allaitement (B). Il existe une pos-
sibilit qu' une substance prsente dans
l'organisme maternel passe dans le lait
et soit ainsi absorbe par l'enfant. Pour
apprcier l'importance du danger, il
faut examiner les points prsents en
(B). En cas de doute, il est facile
d'viter de mettre l'enfant en danger en
le sevrant.
76 Effets des mdicaments indpendants d'une substance active
Placebo (A)
Un placebo est une forme mdicamen-
teuse ne contenant aucune substance
active, une apparence de mdicament.
L'administration d' un placebo peut
aussi bien dclencher des effets bn-
fiques (soulagement des maux) que des
effets nfastes. Ceci dpend d' une mo-
dification de l'tat psychologique du
patient aprs une visite chez le m-
decin.
Consciemment ou inconsciem-
ment, le mdecin peut laisser transpa-
ratre quel point il est intress par les
souffrances de son malade et combien il
est assur de son diagnostic et de son
Ordonnance. En face d' un praticien cha-
leureux, comptent et plein d'assu-
rance, le malade se sentira en de bonnes
mains, sera moins angoiss et pourra,
plein d'optimisme, entrevoir sa gu-
rison.
L' tat physique influence l'tat
psychologique mais inversement, celui-
ci peut j ouer sur les sensations de l'or-
ganisme. On cite le cas de blesss
graves qui, pendant la bataille, sentaient
peine leur blessure et commenaient
ressentir de violentes douleurs leur ar-
rive l'hpital, en scurit. Ou encore
de patients souffrant d' un ulcre l'es-
tomac par suite de stress psychologique
et qui se plaignaient que quelque
chose leur tait rest sur l'estomac .
Etude clinique. Dans un cas isol,
il est parfois impossible de dcider si la
gurison provient de la substance elle-
mme ou de la situation thrapeutique.
Il est alors ncessaire de raliser une
tude statistique chez un grand nombre
de patients en comparant les effets
d'une substance (verum) et ceux d' un
placebo. tude contrle contre pla-
cebo. Une tude prospective est plani-
fie l' avance alors que dans une tude
rtrospective, la dcision d'analyser est
prise aprs la fin du traitement. Les ma-
lades sont rpartis au hasard en deux
groupes (randomiss) : traitement ou
placebo. Dans une tude en double
aveugle, ni le mdecin, ni le malade ne
sait qui reoit le placebo ou le mdica-
ment. Il est enfin possible, au cours
d' un deuxime cycle de traitement
d' effectuer un change entre les traite-
ments (placebo et mdicament), tude
cross-over. Dans ce cas, on peut com-
parer les effets d' une susbtance ceux
du placebo non seulement entre deux
groupes de patients mais galement
l'intrieur d' un mme groupe.
Homopathie (B). C'est une m-
thode diffrente de traitement dve-
loppe par Samuel Hahnemann partir
de 1800. Son hypothse tait qu' une
drogue (au sens de mdicament), qui
des concentrations usuelles (mdecine
allopathique) suscite un ensemble de
symptmes prcis peut, dose trs
faible, et chez un malade dont les symp-
tmes sont proches de son profil d'ac-
tion , entraner une gurison (principe
de similitude). L'organisme possde en
lui-mme la capacit de se gurir et
cette force est active par des doses trs
faibles de la substance, conduisant ainsi
une autogunson. Chez son malade,
l'homopathe ne doit pas diagnostiquer
les causes de la maladie mais trouver la
drogue dont le profil symptomatolo-
gique se superpose au mieux avec la s-
miologie de la maladie : il faut donc
diagnostiquer un mdicament. Il est
donc ncessaire de procder un inter-
rogatoire approfondi du patient concer-
nant ses maux. La substance est alors
utilise fortement dilue.
L'action directe des mdicaments
homopathiques sur les fonctions de
l'organisme n' est pas dtectable.
L'action curative repose sur la force de
suggestion de l'homopathe et sur l'at-
tente du malade.
Lorsqu'une maladie peut tre for-
tement influence par des paramtres
psychologiques, et qu' il n' existe pas de
traitement efficace, il est souhaitable
d'utiliser la force de suggestion comme
mode de traitement. L'homopathie
constitue alors l' une des solutions pos-
sibles.
Effets des mdicaments indpendants d'une substance active 77
j Pharmacologie des spcialits
80 Influence des mdicaments sur le systme sympathique
Systme nerveux sympathique
Au cours de l' volution, il a fallu dve-
lopper un systme de contrle efficace
pour coordonner chez les individus de
complexit croissante les fonctions de
chaque organe et pour pouvoir adapter
leur comportement aux changements
des conditions d'environnement. Ce
systme de contrle se compose du sys-
tme nerveux central avec le cerveau et
la moelle pinire, ainsi que deux voies
spares de communication avec les or-
ganes priphriques, le systme ner-
veux somatique et le systme nerveux
vgtatif. Le systme nerveux soma-
tique (nerfs de la sensibilit superfi-
cielle et profonde, des organes des sens
et des muscles squelettiques) sert per-
cevoir l'tat du monde environnant et
gouverner les mouvements du corps
adapts la situation (perception senso-
rielle : menace -* raction : fuite ou
attaque). Le systme nerveux vg-
tatif associ au systme endocrinien
contrle le monde intrieur. Il accorde
les fonctions des organes internes aux
besoins de l'organisme. Le contrle par
voie nerveuse permet une adaptation
trs rapide tandis que le systme endo-
crinien rgle l'tat des fonctions long
terme. L'activit du systme nerveux
vgtatif est indpendante du contrle
volontaire et fonctionne de faon auto-
nome (d' o son nom de systme ner-
veux autonome). Ses centres se trou-
vent dans l'hypothalamus, la moelle
pinire et le tronc crbral.
Le systme nerveux vgtatif pr-
sente une partie sympathique et une
partie parasympathique (p. 98). Les
reseaux de ces deux systmes compor-
tent, ct de nerfs effrents (issus du
systme nerveux central), des nerfs af-
frents. Dans les organes qui sont in-
nervs la fois par le systme sympa-
thique et le systme parasympathique,
l'activation de ces systmes dclenche
en gnral des ractions opposes.
En cas de maladie (drangement
des fonctions d' un organe), on cher-
chera souvent en utilisant des produits
pharmaceutiques qui agissent sur le
systme vgtatif ramener la nor-
male le fonctionnement de l'organe.
L' effet biologique de susbtances
qui inhibent ou stimulent le systme
sympathique ou inversement le systme
parasympathique, peut tre aisment
dduit de l' observation des rles du
systme sympathique ou parasympa-
thique (A : consquences d'une acti-
vation sympathique). L' activation de
la partie sympathique du systme ner-
veux vgtatif peut tre considre de
faon simplifie comme l' ensemble des
ractions de l'organisme permettant
d'aboutir rapidement un tat d'acti-
vit plus leve, propice une fuite ou
un combat.
Les deux situations rclament une
activit musculaire intense. L'oxygne
et les substrats nergtiques doivent
tre amens aux muscles en quantit
suffisante et c'est pourquoi le flux san-
guin au niveau des muscles, la fr-
quence et la force de contraction du
cur vont augmenter pour pouvoir
pomper plus de sang dans la circulation.
De plus, le rtrcissement des vais-
seaux irriguant les intestins dtournera
le flux sanguin vers les muscles.
Comme dans cette situation, la diges-
tion des aliments est superflue et mme
gnante, le transport vers l' avant du
contenu intestinal est frein, le pristal-
tisme dcrot et les muscles du
sphincter se contractent. Cependant,
pour augmenter la fourniture d'l-
ments nutritifs aux muscles et au cur,
le glucose hpatique doit tre libr
dans le sang ainsi que les acides gras du
tissu adipeux. Les bronches s'largis-
sent de faon accrotre le volume res-
piratoire et par l mme l'apport d'oxy-
gne au sang.
Les glandes sudoripares sont aussi
innerves par le systme sympathique
(mains moites lors d' une motion),
elles constituent une exception en ce
qui concerne le neurotransmetteur (ac-
tylcholine, p. 106).
Les conditions de vie des hommes
modernes sont diffrentes de celles de
l'homme des cavernes mais les fonc-
tions biologiques n' ont pas chang.
Influence des mdicaments sur le systme sympathique 81
Organisation du systme
sympathique
Les neurones sympathiques effrents
voni de la moelle pinire la chane
paravertbrale (range de ganglions
sympathiques parallle la colonne
vertbrale). Les ganglions constituent
des ensembles de points de contact (sy-
napse) entre les neurones provenant de
la mlle pinire (1, neurone gan-
glionnaire) et les cellules nerveuses qui
envoient leurs prolongements vers la
priphrie de l'organisme (2, neurone
post-ganglionnaire). A ce niveau, ils
entrent en contact avec les cellules des
organes cibles au niveau des synapses
post-ganglionnaires. A ct de ces neu-
rones, il en existe d'autres, dont les in-
terconnexions ont lieu d'abord dans
l'organe cible ou encore qui aboutissent
sans intermdiaire aux glandes surr-
nales.
Mdiateurs du systme sympathique
Tandis que l'actylcholine joue le rle
de mdiateur chimique au niveau des
synapses entre les neurones 1 et 2 (pr-
et post-ganglionnaires, voir le principe
de la transmission cholinergique,
p. 98), c'est la noradrnaline qui rem-
plit cette fonction pour les synapses des
neurones de type 2 (B). Un neurone
sympathique de type 2 n'tablit pas une
synapse avec une seule cellule de l'or-
gane cible, il se ramifie de nombreuses
fois et chaque prolongement tablit au
passage des contacts avec plusieurs
cellules. Au voisinage de ces synapses
se trouvent des paississements des
axones (varicosits) qui se succdent
comme les perles d' un collier chaque
contact du nerf avec une cellule cible.
De cette faon, lors de la stimulation du
nerf un domaine cellulaire plus impor-
tant sera activ bien que l'action de la
noradrnaline libre par un neurone de
type 2, reste limite la proximit des
synapses.
L'activation d' un neurone de
type 1, conduisant aux glandes surr-
nales dclenche par l'intermdiaire
d' une libration d'actylcholine 1
scrtion d'adrnaline (p. 108) qui s
rpand dans l'organisme par le san
(hormone, A).
Synapse adrnergique
La noradrnaline est stocke proxi
mit des varicosits dans des petites v<
sicules entoures d' une membran
(grana 0 0,05 - 0,2p.m). La dopamins
synthtise dans l'axoplasme partir d
la tyrosine et via plusieurs reactions ir
termdiaires, sera capture l'intneu
des ces vsicules. La dopamine est en
suite convertie en noradrnaline pa
l'enzyme dopamine p-hydroxylas(
Lors d' une stimulation lectrique d
nerf sympathique, une partie des vsi
cules dverse son contenu et donc 1
noradrnaline dans la fente synaptiqw
La noradrnaline libre reagit ave
des rcepteurs adrnergiques posi
synaptiques prsents sur la membran
des cellules cibles ou prsynaptique
sur la membrane des varicosits. La sti
mulation des rcepteurs a; prsynap
tiques entrane une inhibition de la lib
ration de noradrnaline et permet u;
rtrocontrle ngatif du processus d
libration.
L'action de la noradrnaline d
verse disparat trs rapidement : en
viron 90 % sont recapts rapidement
par un processus de transport actil
d'abord dans l'axoplasme puis de 1
dans les vsicules (recapture neuro
nale). Une petite partie de la noradrna
Une sera inactive par la Catchol-0
Mthyl-Transfrase (COMT, enzym
du cytoplasme des cellules cibles) e
une autre partie par la Mono-Amin
Oxydase (MAO, dans les mitochon
dries des cellules nerveuses ou des ce!
Iules cibles).
Le foie est richement pourvu ei
ces enzymes et contribue de faon im
portante la dgradation de l'adrna
line ou de la noradrnaline existante
dans le sang.
Le produit final de la dgradatiol
des catcholamines par la COMT et 1
MAO est l'acide vanylmandlique.
Sous-types de rcepteurs
adrnergiques et actions
des catcholamines
D' un point de vue pharmacologique, on
peut distinguer des rcepteurs a, et a,
(p. 90), des rcepteurs P|, |3; et mme
(3. Les diffrents rcepteurs adrner-
giques sont distribus de faon trs h-
trogne dans chaque tissu. Les
agonistes adrnergiques (sympatho-
mimtiques directs) peuvent tre uti-
liss diverses fins thrapeutiques.
Effets sur les muscles lisses
Les effets opposs d' une stimulation
des rcepteurs a et (3 sur le muscle lisse
reposent sur les diffrences dans la
transduction du signal (p. 66) c'est ce
qui est reprsent en (A) dans le cas des
muscles de la paroi vasculaire. La sti-
mulation du rcepteur oi| dclenche par
l'intermdiaire d' un second messager
intracellulaire (?3) une libration ac-
crue d'ions Ca
1
*. Associ la calmodu-
line, le calcium permet l' activation de
la myosine-kinase, ce qui conduit
la phosphorylation d' une protine
contractile, la myosine, et l'augmen-
tation du tonus ( vasoconstriction).
L'AMPc inhibe l'activation de la
myosine-kinase. Les rcepteurs P;
aboutissent via une protine G activa-
trice, Gs, une augmentation de la for-
mation d' AMPc ( vasodilatation), les
rcepteurs a; via une protine inhibi-
trice G, provoquent une diminution
d'AMPc (-> vasoconstriction).
La vasoconstriction provoque
par l'application locale d'a-sympatho-
mimtiques sera utilise dans le cas
d' une anesthsie locale (p. 204) ou dans
des gouttes nasales dcongestionnantes
(naphtazoline, ttryzoline, xylomtazo-
line, p. 90, 318, 320). L'administration
systmique d'adrnaline joue un rle
important pour augmenter la pression
artrielle dans le traitement d'un choc
anaphylactique.
Bronchodilatation. La dilatation
des bronches due une stimulation des
rcepteurs (i; (ex. : fnotrol ou salbu-
tamol) est un mode de traitement trs
important dans l'asthme (p. 322).
Tocolyse. L' effet inhibiteur des
Pz-sympathomimtiques (par ex. le f-
notrol) sur la contractilit utrine peut
tre utilis pour calmer des contrac-
tions prcoces (risque d'accouchement
prmatur). Une vasodilatation mdie
par une stimulation p;, associe une
chute de la pression artrielle, conduit
une tachycardie rflexe, laquelle
participe galement une action st i mu-
lante (31 de la substance.
Effets cardiaques. Les catchola-
mines augmentent toutes les fonctions
du cur par le biais des rcepteurs p,
et de l'AMPc : force d'jection (effet
inotrope positif), vitesse de raccour-
cissement (effet klinotrope), frquence
des battements (effet chronotrope),
propagation de la stimulation (effet
dromotrope) et excitabilit (effet bath-
motrope). Dans le tissu nodal, la dpo-
larisation diastolique est acclre de
sorte que le seuil de dclenchement du
potentiel d'action soit atteint plus ra-
pidement (effet chronotrope positif, B).
L'action des (3-sympathomimtiques
sur le cur peut tre ut i l i se en
cas d'arrt cardiaque : administration
d'adrnaline. L'utilisation de (3-mim-
tiques pour traiter une insuffisance car-
diaque est associe un risque d'ar-
rythmie.
Effets mtaboliques. La stimula-
tion des rcepteurs p; augmente, via
l'AMPc, la dgradation du glycogne
(glycognolyse) en glucose dans le t'oie
et les muscles squelettiques. Le glucose
hpatique sera dvers dans le sang.
Dans le tissu adipeux, les triglycrides
seront dgrads en donnant des acides
gras (lipolyse, mdie par les rcep-
teurs p3 ?), qui seront ensuite dverss
dans le sang. Les effets mtaboliques
des catcholamines n'ont aucune utilit
thrapeutique.
Relations structure-activit
II n'est pas possible avec l'adrnaline
d'exercer un effet spcifique sur l' un
des sous-types de rcepteurs car elle
possde une affinit importante pour
tous les rcepteurs a et p. Elle ne
convient pas non plus pour une admi-
nistration orale car elle est mal ab-
sorbe et sera limine par voie presys-
tmique.
La noradrnaline est une catcho-
lamine (catchol est un nom usuel pour
un 0-hydroxyphnol), qui se distingue
de l'adrnaline par une affinit leve
pour les rcepteurs a et une affinit
moindre pour les rcepteurs ?;. Dans le
cas de l'isoprnaline, la dissociation est
presque totale (A) :
noradrnaline -* a, (3i
adrnaline - a, pi , (i,
isoprnaline -* P[, P;
La connaissance de la relation entre
la structure chimique et l' effet (rela-
tion structure-activit) permet la
synthse de sympathomimtiques qui
ont une affinit prfrentielle pour un
des sous-types de rcepteurs adrener-
giques.
L'lment chimique commun
l'laboration de tous les sympathomi-
mtiques directs (substances agissant
comme agonistes sur les rcepteurs
adrnergiques) est la structure phnyl-
thylamine. Le groupement hydroxyle
sur la chane latrale est important
aussi bien pour l'affinit envers les r-
cepteurs a que p. La substitution sur
l'azote diminue l'affinit pour les r-
cepteurs a et augmente celle pour les
rcepteurs P, de telle sorte qu'avec un
rsidu isopropyl, on atteint dj une af-
finit optimale pour les rcepteurs p
(isoprnaline = isopropylnoradrna-
line). L'allongement ultrieur de ce
substituant favorise l'action sur les r-
cepteurs p, (slectivit P; par ex. salbu-
tamol, fnotrol). Les deux groupe-
ments hydroxyle du noyau aromatique
sont indispensables l'affinit, une af-
finit leve pour les rcepteurs a est
attache la position de ces groupe-
ments OH en 3, 4 ; cependant, certains
drivs qui portent des groupes hy-
droxyle en 3,5 (orciprnaline, terbuta-
line, fnotrol), ont une affinit pour les
rcepteurs P.
Les groupements hydroxyle de la
molcule de catcholamine diminuent
considrablement son caractre lipo-
phile. La polarit est augmente par le
fait que l'azote concern est presque
entirement proton dans la zone des
pH physiologiques. Le remplacement
de l'un ou de tous les groupements hy-
droxyle se traduit par une amlioration
du passage travers les barrires mem-
branaires (barrire entre l'intestin et le
sang : absorption aprs administration
orale, barrire hmato-encphalique :
action sur le systme nerveux central),
mais en mme temps par une diminu-
tion d'affinit.
L'absence de l ' un ou des deux
groupements hydroxyle est li une
augmentation de l'activit sympatho-
mimtique indirecte, qui correspond
la capacit d'une substance librer la
noradrnaline de ses sites de stockage,
sans tre elle-mme un agoniste adr-
nergique (p. 88).
Un changement de la position des
groupements hydroxyle sur le cycle (or-
ciprnaline, fnotrol, terbutaline) ou
leur substitution (salbutamol) protge la
molcule de la dgradation par la
COMT (p. 82). L'introduction d' un r-
sidu alkyl de petite taille sur l'atome de
carbone proche de l'azote, comme la
substitution sur l'azote du groupement
mthyl par un rsidu de plus grande
taille, rend plus difficile la dgradation
p a r l a MAO( p . 8 2) .
Comme la structure chimique n-
cessaire pour une affinit leve ou les
conditions requises pour permettre une
administration orale ne concident pas,
il est ncessaire de faire des compromis
lors du choix d' une substance. Si l'on
veut utiliser l'affinit leve de l'adr-
naline, on n' a pas en mme temps une
bonne absorption au niveau de l'intestin
(adrnaline, isoprnaline) ; si par contre
on souhaite galement une bonne
biodisponibilit, aprs administration
orale, il faut accepter des concessions
en ce qui concerne l' affinit pour les r-
cepteurs (thylphrine).
88 Influence des. mdicaments sur le systme sympathique
Substances action
sympathoinimtique indirecte
Plusieurs systmes participent ct des
rcepteurs au fonctionnement de la
transmission adrnergique. Ce sont les
systmes de recapture active qui trans-
portent le mdiateur de la fente synap-
tique dans le cytosol (axoplasme)
travers la membrane cellulaire, les
systmes de transport de l'axoplasme
vers les grana, ainsi que l'enzyme de
dgradation, la monoamine oxydase
(MAO). La noradrnaline possde une
affinit pour les rcepteurs, pour le sys-
tme de transport et les enzymes de d-
gradation. Des molcules ayant subi une
modification chimique vont se diffren-
cier de la noradrnaline par leur affinit
respective pour les diffrents systmes
(p. 86) et agiront prfrentiellement sur
l'une ou l'autre des fonctions.
Inhibiteurs de la monoamine
oxydase (A). Ils touchent la mono-
amine oxydase, enzyme essentielle-
ment localise dans les mitochondries,
qui maintient la concentration de nora-
drnaline dans l'axoplasme une va-
leur faible. L' inhibition de l'enzyme
augmente la concentration de noradr-
naline. Comme la dopamine est gale-
ment dgrade par la MAO, l'inhibition
de l'enzyme augmente la quantit de
dopamine disponible pour la synthse
de noradrnaline. La quantit de nora-
drnaline stocke dans les grana et de
mme celle libre chaque excitation
augmentent cause de l'inhibition de
l'enzyme.
Dans le systme nerveux central,
l'inhibition de la MAO influence en
plus de l'accumulation de la noradrna-
line celle de la dopamine et de la sro-
tonine aboutissant ainsi, probablement
cause de l'importance majeure de ce
neurotransmetteur, une activation g-
nrale (effet thymrtique). La tranyl-
cypromine sert dans quelques cas parti-
culiers d'antidpresseur. Elle bloque de
faon durable grce une liaison cova-
lente les deux sous-types MAO-A et
MAO-B. Le moclobmide est un inhibi-
teur rversible de la MAO-A ; il sera
parfois utilis comme antidpresseur ;
la slgiline est utilise comme anti-
parkinsonien ; on obtient dans ce cas
une augmentation de la concentration
de dopamine (p. 186).
Sympathomimtiques indirects
(B). Ce sont des substances qui aug-
mentent la concentration de noradrna-
line dans la fente synaptique que ce soit
par inhibition de la recapture (cocane,
sympathomimtique indirect et anes-
thsique local), par une acclration de
la libration, par une inhibition de la d-
gradation par la MAO ou par la somme
des trois effets (amphtamine, mtham-
phtamine encore appeles amins sti-
mulantes). L' efficacit des sympatho-
mimtiques indirects peut diminuer et
finalement disparatre (tachyphylaxie)
lorsqu'on aboutit un puisement du
stock de noradrnaline le plus proche
du plasmalemme.
Les Sympathomimtiques indi-
rects peuvent traverser la barrire h-
mato-encphalique et produire au ni-
veau central un sentiment de bien tre
corporel, l'activit est accrue, l'humeur
euphorique et la sensation de faim, ou
de fatigue efface. Aprs le dclin de
l'effet viennent contrarit et abatte-
ment. Ces effets secondaires incitent
une nouvelle prise des produits (risque
lev de dpendance). Pour viter les
abus, ces substances sont inscrites dans
le tableau B (stupfiants).
L'utilisation abusive de sub-
stances amphtaminiques pour une sti-
mulation transitoire des capacits
(dopage) prsente le danger d' un pui-
sement de l'organisme. Comme la sen-
sation de fatigue est absente, un sportif
par exemple, aura pu mobiliser ses der-
nires forces. Dans les cas extrmes
peut se produire une dfaillance cardio-
vasculaire (B).
Les coupe-faim (anorexi-
gnes), sont chimiquement trs proches
des amphtamines (par ex. fenflura-
mine, mazindol). Leur utilisation peut
galement conduire la dpendance et
leur utilit thrapeutique est douteuse.
90
ot-Sympathomimtiques,
a-Sympatholytiques
Les a-sympathomimtiques peuvent
tre utiliss :
par voie systmique dans certaines
conditions o la pression artrielle est
trop faible pour augmenter cette pres-
sion ( p . 3 08 ) ;
- localement pour obtenir une dcon-
gestion nasale ou du tissu conjonctif de
l'il (p. 318, p. 320), ou comme adju-
vant d' une anesthsie locale, pour pro-
duire une diminution localise de la cir-
culation sanguine. Lors de l'application
locale, la rduction du flux sanguin peut
conduire une pnurie d' oxygne (A).
A la limite, l'hypoxie locale peut provo-
quer une ncrose du tissu. Ce sont parti-
culirement les extrmits qui sont ex-
poses ce danger et notamment les
doigts, les pieds et les oreilles. Pour une
anesthsie locale effectue aux extr-
mits, il ne faudra pas utiliser de vaso-
constricteur.
La vasoconstriction par un a-sym-
pathomimtique est suivie d' une phase
d' augmentation de la circulation san-
guine (hypermie ractionnelle, A).
Cette reaction peut tre observe lors de
l' administration d' un sympathomim-
tique (naphtazoline, ttryzoline, xylo-
mtazoline) sous forme de gouttes na-
sales. Tout d'abord, par suite de la
vasoconstriction, l'irrigation de la mu-
queuse nasale est diminue et par l
mme la pression capillaire. Le liquide
accumul dans l'espace interstitiel, res-
ponsable de la congestion de la mu-
queuse, peut s'couler par les veines. La
scrtion du mucus nasal diminue par
suite de la rduction du fluide dispo-
nible. Au cours d' un rhume, la respira-
tion par le nez redevient possible.
Cependant, aprs la disparition de l' effet
vasoconstricteur, on observe de nouveau
dans la phase d'hyprmie un passage
du liquide plasmatique dans l'espace in-
terstitiel, le nez est nouveau
bouch et le patient se voit oblig
de recommencer l'administration de
gouttes nasales. C'est alors la menace
d'un cercle infernal conduisant la prise
chronique de gouttes dans le nez. La ca-
rence persistante en oxygne peut en-
traner une dgradation irrversible de la
muqueuse nasale.
a-Sympatholytiques (B). L'inter-
action de la noradrenaline avec les r-
cepteurs ci-adrenergiques peut tre
bloque par les a-sympatholytiques
(antagonistes a-adrnergiques, cn-blo-
quants). Cet effet est utile dans le cas
d' une pression artrielle trop leve (va-
sodilatation \ rsistance priph-
rique, \ pression artrielle, p. 118). Les
premiers a-sympatholytiques bloquaient
l ' effet de la noradrenaline non seule-
ment au niveau des rcepteurs a,, post-
synaptiques mais galement au niveau
des rcepteurs a^-prsynaptiques (a.-
bloquants non spcifiques, par ex. la
phnoxybenzamine ou la phentolamme).
Les rcepteurs a;-presynaptiques
servent de dtecteur pour la mesure de la
concentration de noradrenaline dans la
fente synaptique, et rglent par rtrocon-
trle la libration de noradrenaline. La
stimulation des rcepteurs a^ -prsynap-
tiques inhibe la libration ultrieure de
noradrenaline. Au contraire, leur blo-
cage a pour consquence une libration
incontrle de noradrenaline. Ceci est
visible dans les synapses du muscle car-
diaque o sont prsents des rcepteurs
adrnergiques P| : tachycardie et arythmie.
cii-Sympatholytiques slectifs
(cii-bloquants, par ex. prazosine ou des
composs action plus durable, trazo-
sine et doxazosine). Ces composs ne
provoquent pas d'inhibition de la libra-
tion de noradrenaline.
Les cii-bloquants seront employs
chez les hypertendus (p. 306). Comme
ils rendent impossible une contraction-
des vaisseaux dans l'organisme, le sang
peut s'accumuler dans les jambes au
moment du passage la station debout
(mauvaise rgulation orthostatique,
p. 308).
Dans le cas d' une hyperplasie b-
nigne de la prostate, les cii-bloquants
(par ex. trazosine, alfuzosine) peuvent
tre utiliss pour diminuer le tonus des
muscles lisses dans la rgion de la pros-
tate et favoriser la miction (p. 250).
P-Sympatholytiques (P-bloquants)
Les P-sympatholytiques sont des antago-
nistes de l'adrnaline et de la noradrna-
line au niveau des rcepteurs (3, ils ne
possdent aucune affinit pour les rcep-
teurs a.
Effets thrapeutiques.
En bloquant les rcepteurs ?,, les
P-bloquants mettent le cur l' abri des
effets d' une stimulation sympathique sur
la consommation d'oxygne, (p. 302).
Dans ces conditions, une augmentation
du travail cardiaque n' est pratiquement
plus possible (cur en activit modre).
Cette proprit sera utilise dans le cas
d' une angine de poitrine, pour empcher
une surcharge cardiaque, qui pourrait
provoquer une crise (prophylaxie de
l'angine de poitrine, p. 304). Les (3-blo-
quants servent aussi diminuer la fr-
quence cardiaque (tachycardie sinusale,
p. 134) et diminuent une pression art-
rielle trop leve. Le mcanisme de leur
action hypertensive est complexe. Les
P-bloquants seront utiliss localement
pour diminuer la pression interne de
l'il {glaucome} ; ils diminuent la scr-
tion de l' humeur.
Effets indsirables.
Les P-bloquants sont trs souvent utiliss
et en gnral bien supports, si l'on tient
compte de leurs contre-indications. Il
existe un risque lors du traitement par les
P-bloquants dans les conditions o l'orga-
nisme a besoin de 1' activation permanente
des rcepteurs pour le bon fonctionne-
ment d' un organe.
Insuffisance cardiaque. En cas de
faiblesse du muscle cardiaque, le cur
peut dpendre d' une stimulation perma-
nente du systme sympathique pour
fournir un dbit suffisant. Une augmenta-
tion du dbit cardiaque sera obtenue lors
d'une activation sympathique, grce une
lvation de la frquence et de la force
d'jection. En prsence de P-bloquants, la
stimulation sympathique est supprime, le
volume d'jection et la frquence dcrois-
sent : une insuffisance cardiaque latente
se rvle, une insuffisance cardiaque dj
manifeste s'aggrave (A).
D' un autre ct, des tudes cli-
niques ont montr que dans des condi-
tions donnes les P-bloquants peuvent
galement agir en cas d'insuffisance car-
diaque.
Bradycardie, bloc AV : la dispari-
tion de la stimulation sympathique peut
dclencher une diminution trop impor-
tante de la frquence cardiaque ainsi que
des perturbations de la transmission de
l'excitation entre les oreillettes et les ven-
tricules.
Asthme bronchique : une activit
leve du systme sympathique empche
le dclenchement d' un broncho-spasme
chez des patients ayant une tendance au
rtrcissemment spasmodique des bron-
ches (asthme, bronchite du fumeur). Dans
ces conditions, on aboutit un essouffle-
ment par blocage des rcepteurs p; (B).
Hypoglycmie en cas de diabte
sucr : lorsque survient une hypogly-
cmie chez un patient diabtique sous
traitement par l'insuline ou un antidiab-
tique oral, l'adrnaline sera libre et d-
clenchera par stimulation des rcepteurs
P; dans le foie une augmentation de la li-
bration de glucose. Les P-bloquants sup-
priment aussi bien la contre rgulation
que les signes annonciateurs d'une hypo-
glycmie dus la libration d'adrnaline
(par ex. les battements de cur) : danger
d' un coma hypoglycmique.
Altrations circulatoires : sous l'ac-
tion du blocage des rcepteurs ?;, les ef-
fets vasodilatateurs de l'adrnaline mdis
par ces rcepteurs disparaissent tandis que
l' effet vasoconstricteur li une stimula-
tion a demeure intact : \ circulation pri-
phrique : pieds et mains froids.
Les P-bloquants ont une action
anxiolytique , qui peut reposer sur
l'attnuation des signes caractristiques
d' une libration d'adrnaline d'origine
psychologique (battements de cur, trem-
blements), signes qui de leur ct peuvent
renforcer l'angoisse et le t r a c .
L'attention n'est pas diminue par les
P-bloquants et c'est pourquoi ils sont uti-
liss occasionnellement par des orateurs
ou des musiciens lors de grandes repr-
sentations (C). Le trac<n'est cependant
pas une maladie rclamant un traitement
mdicamenteux, i
94
Diffrences entre P-bloquants
Les p-sympatholytiques possdent
comme structure chimique de base
commune la chane latrale des p-sym-
pathomimtiques (comparez l'isopr-
naline aux p-bloquants tels que propra-
noiol, pmdolol et atnolol). La structure
de base est en gnral relie un sub-
stituant aromatique par une liaison
-CH^ -O-. L'atome de carbone qui porte
le groupement hydroxyle, constitue un
centre chiral. A part deux exceptions
(penbutolol et timolol), tous les p-sym-
patholytiques se trouvent sous forme
racmique (p. 62).
L'nantiomre lvogyre possde
une affinit j usqu' 100 fois plus leve
pour le rcepteur P que le compos dex-
trogyre, et est donc pratiquement seul
responsable de l' effet de blocage P. La
chane latrale et le substituant sur
l'azote sont importants en ce qui
concerne l' affinit pour le rcepteur
tandis que le substituant aromatique est
primordial pour dfinir si la substance
montre encore une activit sympatho-
mimtique intrinsque et est aussi un
agoniste / antagoniste partiel. Un ago-
nisme (antagonisme) partiel se produit
lorsqu'une substance prsente une acti-
vit intrinsque, mais si faible, que
l'occupation de tous les rcepteurs dis-
ponibles ne dclenche qu' une partie de
l'effet obtenu en prsence d' un agoniste
complet. En prsence d' un agoniste
partiel, l'action d' un agoniste complet
(par ex. l'isoprnaline) est inhibe car
la liaison de l'agoniste complet est em-
pche. De cette faon, les agonistes
partiels agissent aussi comme antago-
nistes mais conservent cependant une
certaine capacit de stimuler les rcep-
teurs. On peut se demander si l' effet
agoniste propre des p-bloquants pr-
sente un avantage thrapeutique.
Les p-bloquants qui sont des
mdicaments cationiques amphiphiles
peuvent, en fonction de leur lipophilie.
inhiber concentration plus leve le
canal sodique et par l mme l'excitabi-
lit du cur et la propagation de la sti-
mulation : effet de stabilisation de
membrane. Aux doses thrapeutiques
habituelles, la concentration requise
pour cet effet n'est pas atteinte.
Il existe des p-sympatholytiques
qui ont une affinit plus leve pour les
rcepteurs Pi cardiaques que pour les
rcepteurs p, : p-bloquants cardios-
lectifs (mtoprolol, acbutolol, atnolol
bisoprolol). La cardioslectivit des p-
sympatholy tiques est telle qu' ils peu-
vent malgr tout tre prescrits par m-
garde des patients souffrant d'asthme
bronchique ou de diabte (p. 92).
La structure chimique des P-blo-
quants est galement importante pour
leurs proprits pharmacocintiques.
A l'exception des composs hydro-
philes (par exemple l'atnolol) les p-
bloquants seront compltement ab-
sorbs au niveau intestinal. Ils subissent
ensuite une limination prsyst-
mique partielle mais importante (A).
Toutes les possibilits de structure
mentionnes n'ont qu'une faible impor-
tance thrapeutique.
La multiplicit de l'offre donne
une impression encore plus curieuse (B).
En 1965, avec le propranolol, le premier
P-bloquant a t introduit dans l'arsenal
thrapeutique ; 30 ans aprs, environ
26 P-bloquants de structure chimique
diffrente sont commercialiss. Ce dve-
loppement inquitant est typique de
celui d' un groupe de molcules, qui
jouent un rle thrapeutique important et
dont la structure active est unique. Par
des modifications de la molcule, on
peut certes produire des substances chi-
miques nouvelles (brevetables) mais
aucun mdicament ayant une action dif-
frente. En plus, certaines de ces sub-
stances qui ne sont plus protges par un
brevet, sont vendues par des fabricants
diffrents sous des appellations commer-
ciales distinctes. (A lui seul, le propra-
nolol a t vendu en 1996 par 13 fabri-
cants sous 11 noms diffrents.)
\
Antisympathotoniques
Les antisympathotomques sont des com-
poss qui diminuent l' activit du sys-
tme nerveux sympathique le tonus
sympathique Ils provoquent une dimi-
nut i on de la pression artrielle (indica-
tion hypertension, p 306), bien que
leur utilisation en pratique soit trs li-
mite du fait d' une mauvaise tolrance
La clonidine est un agoniste c^ ,
qui cause de sa lipophihe leve (pr-
sence de deux substituants chlore sur le
noyau phnol) traverse la barrire h-
mato-encphalique La stimulation des
rcepteurs oh-post-synaptiques inhibe le
centre vasomoteur dans la medulla
oblongata de sorte qu' i l accepte ou
mette en place une pression sanguine
plus faible A cte de cela, l'activation
des rcepteurs a^ -prsynaptiques (p 82,
p 90) priphriques empche la libra-
tion de noradrnaline (NA) A ct de
son utilisation principale comme antihy-
pertenseur elle peut galement servir
pour attnuer les symptmes de manque
en cas de dpendance aux opioldes
E f f e t s secondaires fatigue, sche-
resse de la bouche , l'arrt brutal d' un
traitement par la clonidine dclenche un
effet rebond lvation de la pression ar-
trielle un niveau suprieur au niveau
initial
L'a-mthyl-DOPA (DOPA = di-
hydroxyphenylalanme) sera capt active-
ment, comme un acide amin travers la
barrire hmato-encphalique, sera dcar-
boxyl dans le cerveau en a-mthyl dopa-
mine et finalement hydroxyle en a-methyl
noradrnaline La dcarboxylation de l'a-
mthyl-DOPA occupe une partie de l'acti-
vit de la decarboxylase, de sorte que la
transformation de DOPA en doparmne
sera inhibe et que finalement la quantit
de NA forme sera plus faible L'a-m-
thyl-NA, faux neurotransmetleur, peut
tre stock, mais possde cependant en
comparaison des neurotransmetteurs phy-
siologiques une affinit plus leve pour
les rcepteurs a^ que pour les rcepteurs
a,, et de ce fait dclenche un effet ana-
logue celui de la clonidine.
E f f e t s secondaires : fatigue, perte
de la rgulation orthostatique, symp-
tme parkinsomen extrapyramidal
(p 186), raction cutane, trouble hpa-
tique, anmie hmolytique
Rserpine : c'est un alcalode v-
gtal (rauwolfid), qui inhibe la capacit
de stockage des amins biogenes (NA,
dopamme = DA, srotomne = 5 HT), en
bloquant l'ATPase ncessaire la cap
ture La quantit de NA libre aprs sti
mulation dcrot La quantit d'adrna
line libre par les glandes surrnales est
galement plus faible A doses plus le-
ves, on aboutit a une dgradation irre
versible des vsicules de stockage (sym-
pathectomie pharmacologique) dont le
renouvellement peut rclamer des j ours
et mme des semaines La rserpine pe
ntre dans le systme nerveux central et
va l aussi bloquer la capacit de stoc
kage des amins biognes
E f f e t f secondaires perturbation du
systme moteur extrapyramidal avec
signes parkinsomens (p 186), sdation
repliement sur soi et dpression (mhibi
tion du stockage des amins biogenes
dans le systme nerveux central), congs
tion de la muqueuse nasale (rhume rser-
pimque), diminution de la libido, impuis
sance, augmentation de l'apptit
Guanthidine : elle possde une
affinit leve pour le systme de trans
port de la NA dans la membrane axonale
et la membrane des vsicules Elle sera
stocke la place de la NA sans pouvoir
cependant assurer ses fonctions En plus,
elle stabilise la membrane axonale de
faon inhiber la propagation de l' exci-
tation lectrique l' extrmit des nerts
sympathiques Le stockage et la distribu-
tion de l'adrnaline des surrnales ne se-
ront pas modifis La guanethidine ne
pntre pas dans le SNC
E f f e t s secondaires possibilits de
montes tensionnelles la suite d' une
stimulation psychologique du patient,
l'adrnaline sera libre , l'augmenta-
tion de pression lie cette libration
peut tre particulirement marque, car
chaque interruption de longue dure du
tonus sympathique entrane une hyper-
sensibilisation de l'organe cible aux ca-
tcholamines.
Influence des mdicaments sur le systme sympathiaue 97
98 Influence des mdicaments sur le systme parasympathique
Systme nerveux parasympathique
Consquences d'une activation para-
sympathique. Le systme nerveux pa-
rasympathique rgule des phnomnes
en rapport avec l'absorption (prise de
nourriture, digestion, absorption) ou le
stockage de l'nergie. Ces vnements
se droulent pendant la priode de
repos de l'organisme, et se contentent
d' un faible volume respiratoire
(bronches rtrcies) et d' une activit
cardiaque modre. Les scrtions de
salive et de l'intestin participent la di-
gestion de la nourriture, le transport du
contenu intestinal est acclr par suite
d' une augmentation des mouvements
pristaltiques et d' une diminution de
tonus des muscles du sphincter. Pour
favoriser la miction, la tension de la
paroi de la vessie augmente et le tonus
du sphincter diminue. Une stimulation
des fibres parasympathiques provoque
un rtrcissement de la pupille et une
courbure du cristallin permettant de
voir avec plus de prcision les objets
proches (accomodation).
Structure du parasympathique.
Les corps cellulaires des fibres para-
sympathiques preganglionnaires sont
localiss dans le tronc crbral et la
rgion sacre de la moelle. Les fibres
manant du tronc crbral cheminent
par le nerf crnien III, (nerf oculomo-
teur) et le ganglion cili j usqu' aux
yeux, par le nerf VII (nerf facial) et le
ganglion ptrygopalatin jusqu' aux
glandes lacrymales et aux glandes des
fosses nasales, par le nerf IX (nerf
glosso-pharyngien) et le ganglion sous-
maxillaire j usqu' aux glandes salivaires
et par le nerf X(nerf vague) j usqu' au
thorax et aux organes abdominaux,
Environ 75 % de toutes les fibres para-
sympathiques sont contenues dans le
nerf vague. Les neurones du systme
parasympathique sacre innervent le
clon, le rectum, la vessie et l'extrmit
infrieure de l'urtre ainsi que les or-
ganes gnitaux externes.
Neuromdiateur : actylcholine.
L'actylcholine (ACh) est la substance
transmettrice au niveau des synapses
post-ganglionnaires du parasympa-
thique ainsi que des synapses ganglion-
naires (du sympathique et du parasym-
pathique) ou des plaques motrices
(p. 180). Cependant, elle agit dans les
synapses mentionnes ci-dessus sur des
rcepteurs distincts :
Localisation
Cellules innerves
par le neurone
parasympathique
de type 2
Corps cellulaire du
neurone de type 2
dans les ganglions
sympathiques et
parasympathiques
Plaque motrice,
muscles stris
Agoniste
ACh,
muscarine
ACh,
nicotine
ACh,
nicotine
Antagoniste
Atropine
Trimtaphan
d-tubocurarine
Type de rcepteur
Rcepteur muscari-
nique coupl une
protine G
Type ganglionaire
Rcepteur
nicotinique,
un canal ionique
stimul par un ligand
Type
musculaire
L'existence de rcepteurs distincts
dans les diffrentes synapses choliner-
giques permet une action pharmacolo-
gique spcifique.
Influence des mdicaments sur le systme parasympathique 99
Synapse cholinergique
L'actylcholine est le neurotransmet-
teur des synapses post-ganglionnaires
des nerfs parasympathiques. Elle est
stocke concentration leve dans les
vsicules situes dans l'axoplasme et en
densit plus importante la terminaison
nerveuse. Elle est forme partir de la
choline et d' un acide actique activ
(actylcoenzyme A) sous l'action de
l ' enzyme choline-actyl-transfrase.
La choline, trs polaire, est transporte
de faon active dans l'axoplasme. Le
systme de transport spcifique se
trouve exclusivement sur la membrane
des neurones cholinergiques et les ter-
minaisons nerveuses. Le mcanisme de
la libration n'est pas connu dans tous
ses dtails. Les vsicules sont ancres
aux filaments du cytosquelette par l' in-
termdiaire d' une protine, la synap-
sine, ce qui permet leur accumulation
proximit de la membrane prsynap-
tique, mais empche leur fusion avec
cette membrane. Lors d' une stimulation
du nerf, la concentration de Ca^ dans
l'axoplasme augmente provoquant une
stimulation de protine-kinases et une
phosphorylation de la synapsine. Ceci
permet une libration des vsicules
proches de la membrane, de leur an-
crage et leur fusion avec la membrane
prsynaptique. Lors de cette fusion,
elles dversent leur contenu dans la
fente synaptique. L'actylcholine dif-
fuse rapidement travers la fente sy-
naptique (la molcule d'actylcholine a
une taille un peu suprieure 0,5 nm, la
fente synaptique est large d'environ 30-
40 nm). Sur la membrane post-synap-
tique qui est aussi la membrane du tissu
cible, elle se fixe sur des rcepteurs.
Ces rcepteurs peuvent aussi tre sti-
muls par un alcalode la muscarine : il
s'agit de rcepteurs muscariniques
(rcepteurs cholinergiques de type
M). Au contraire, l'action de l'actyl-
choline sur les rcepteurs de synapses
ganglionnaires (p. 98) et de la plaque
motrice est reproduite par la nicotine :
rcepteurs nicotiniques de type N.
Aprs libration dans la fente sy-
naptique, l'actycholine sera hydro-
lyse trs rapidement et inactive par
une enzyme spcifique l'actylcholi-
nestrase, prsente dans la fente, et par
des cholinestrases sriques moins
spcifiques (butyryl-cholinestrase), en
solution dans le srum ou le liquide
interstitiel.
Les rcepteurs muscariniques
peuvent tre rpartis en plusieurs sous-
types en fonction de leur structure mo-
lculaire, de leur mode de transduction
et de l' affinit respective de divers li-
gands. Les rcepteurs M), M^ et M3 sont
reprsents ici. Les rcepteurs M, se
trouvent dans les cellules nerveuses,
par exemple les ganglions, o leur acti-
vation facilite la transmission d' une
excitation du neurone de type 1 au
neurone de type 2. Les effets de
l'actylcholine sur le cur sont mdis
par des rcepteurs M; : l' ouverture d' un
canal potassique conduit un allonge-
ment de la dpolarisation diastolique et
une diminution de la frquence car-
diaque. Les rcepteurs Mg jouent un
rle dans le tonus des muscles lisses,
par exemple de l'intestin et des
bronches. Leur stimulation dclenche
une activation de la phospholipase C,
une dpolarisation de la membrane et
une lvation du tonus musculaire. Les
rcepteurs My sont galement prsents
dans des cellules endocrines, dont la
fonction va tre stimule aprs activa-
tion l encore d' une phospholipase C.
Dans le tissu crbral, on met en vi-
dence ces trois types de rcepteurs mus-
cariniques, o ils participent l'acti-
vation de nombreuses fonctions :
excitabilit corticale, mmoire, appren-
tissage, traitement des signaux doulou-
reux et contrle de l'activit dans le
tronc crbral. Ces activits cependant
ne peuvent pas tre attribues un sous-
type de rcepteur unique.
Une activation des rcepteurs M,
dans 1' endothlium vasculaire peut
aboutir la libration de monoxyde
d'azote (N0) et provoquer'de faon in-
directe une vasodilatation (p. 120).
Parasympathomimtiques
L'actylcholine (ACh) elle-mme neiieut
tre utilise en thrapeutique en raison le
son hydrolyse et de son inactivation ires
rapide par l'actyleholinestrase (AQE),
son action peut tre imite de faon di-
recte ou indirecte par les parasympatho-
mimtiques.
Parasympathomimtiques (i.
rects. L'ester de choline carbachol sti-
mule le rcepteur muscarinique (para-
sympathomimtique direct), mais n'est
cependant pas dgrad par l'actyleholi-
nestrase. Le carbachol peut donc tre
actif en administration locale sur l'igii
(glaucome) ou en administration syst-
mique (atonie intestinale ou vsicale).
La pilocarpine, un alcalode (de
Pilocarpus jaborandis) et Yarcoline (de
Areca catechu, la noix de Btel) agissent
comme des parasympathomimtiques di-
rects ; ils exercent galement par la pr-
sence d'une amin tertiaire une action
centrale. L' effet central des substances
muscariniques consiste en une stimula-
tion lgre et vivifiante, qui est probable-
ment l'effet recherch par ceux qui masti-
quent la noix de Btel en Asie du Sud-ggt.
Cependant, seule la pilocarpine a une uti^
lisation thrapeutique et uniquement en
application locale, dans le glaucome.
Parasympathomimtiques indi.
rects. L'actyleholinestrase (AChE), en-
zyme locale, peut tre inhibe de faon
slective. La consquence de cette inhibi-
tion est une lvation de la concentration
d'actylcholine au niveau des rcepteurs
dans les synapses cholinergiques, le m-
diateur endogne est donc disponible plus
longtemps. Les inhibiteurs de l ' enzyme
sont ainsi des parasympathomimtiques
indirects. L'inhibition de l'enzyme est
sensible dans toutes les synapses o l'ac-
tylcholine remplit une fonction de neuro-
transmetteur. Parmi ces inhibiteurs, on
trouve soit des esters de l'acide carbanii-
nique (carbamates, tels \siphysostigmine,
la nostigmine) ou les esters de l'acide
phosphorique (organophosphates tels le
pa.rwx.on = E 600 driv de la nitrostis-
mine = E 605).
Les substances appartenant ces
deux groupes de drogue ragissent
comme l'actylcholine avec l'actyleholi-
nestrase. Elles peuvent tre captes par
l'enzyme comme des faux substrats,
L'ester sous forme d' un complexe avec
l'enzyme sera alors attaqu. L'tape limi-
tante dans l'hydrolyse de l'actylcholine
est la dsactylation de l'enzyme, un
vnement qui ne rclame que quelques
millisecondes ce qui permet l'activit
leve de l'actyleholinestrase. La d-
carbaminoyiation de l'enzyme, nces-
saire aprs hydrolyse d' un carbamate
requiert des heures voire des jours.
L'enzyme reste inactive aussi longtemps
qu'elle est carbaminoyie. La coupure du
rsidu phosphate, c'est--dire la dphos-
phorylation de l'enzyme est pratique-
ment impossible, dans ce cas l'enzyme est
bloque irrversiblement.
Application. La nostigmine, un
carbamate quaternaire, sera utilise
comme parasympathomimtique indirect
dans le cas d'une atonie intestinale ou v-
sicale post-opratoire. A ct de cela, elle
sera galement employe pour compenser
l'insuffisance relative en actylcholine au
niveau de la plaque motrice dans les cas
de myasthnie grave ou bien pour rac-
courcir l'action myorelaxante de sub-
stances non dpolarisantes (p. 182) (levi,
de la curarisation avant l'arrt d' une anes-
thsie). La pyridostigmine sera utilise de
la mme faon. La physostigmine, un car-
bamate tertiaire pntrant dans le cerveau,
peut tre utilise comme antidote lors
d' un empoisonnement par l'atropine ou
des substances voisines, car elle atteint
. aussi l'actyleholinestrase dans le SNC.
La nostigmine a une action locale au ni-
veau de l'il pour le traitement des glau-
comes. Les carbamates et les organophos-
phors peuvent aussi tre utiliss comme
insecticides. Ils se caractrisent certes par
une toxicit leve pour l'homme mais
aussi, si on les compare au DDT, par une
dcomposition chimique rapide aprs pul-
vrisation.
La tacrine n'est pas un ester et in-
terfre uniquement avec le site de liaison
de la choline sur l'enzyme. Elle peut tre
utilise au cours de la maladie
d'Alzheimer dans l'espoir d'attnuer les
symptmes de dmence.
Parasympatholytiques
La stimulation du parasympathique pro-
voque au niveau de la synapse entre un
neurone de type 2 et les cellules de l'or-
gane cible, une libration d'actylcholine
dont les effets sont reprsents sur la fi-
gure ci-contre (flches bleues). Certaines
de ces actions parasympathomimtiquw
seront utilises sur le plan thrapeutique
(p. 102).
Les substances qui agissent comme
des antagonistes au niveau des rcepteurs
muscariniques s' appellent des parasym-
pathniytiques (exemple type, l'atropine,
un alcalode, dont l' action est souligne
en rouge sur la figure ci-contre).
Leur utilisation thrapeutique est
rendue difficile par une mauvaise spcifi-
cit d'organe. Pour obtenir un effet prcis,
il faut :
- une application locale
- choisir des substances les plus aptes
traverser la membrane
- utiliser des produits spcifiques d'un
sous-type de rcepteur.
Les parasympatholytiques peuvent tre
utiiss sur le plan thrapeutique :
1. Inhibition des scrtions glandu-
laires :
Inhibition des scrtions bronchiques. La
prmdication par l'atropine avant une
anesthsie par inhalation freine une pos-
sible hyperscrtion de mucus bron-
chique, qui ne pourrait pas tre expector
au cours de l'anesthsie.
Blocage des scrtions acides de
l'estomac avec la pirenzpine. La stimu-
lation des scrtions acides de l'estomac
par l'ACh est mdie par un sous-type de
rcepteurs muscariniques, les rcepteurs
M| (p. 164). La pirenzpine prsente une
affinit suprieure pour les rcepteurs M,
que pour les autres rcepteurs muscari-
niques (p. 100). Les cellules paritales qui
produisent les scrtions acides possdent
essentiellement des rcepteurs M,. Les r-
cepteurs M, ont t mis en vidence en-
dehors de la paroi de l'estomac et en par-
ticulier dans le cerveau. Cependant la
pirenzpine n' y exerce aucune action car
elle n' est pas suffisamment lipophile pour
traverser la barrire hmato-encpha-
lique. Elle sera utilise pour le traitement
des ulcres de l'estomac et du duo-
dnum (p. 164).
2. Relaxation de la musculature lisse :
Bronchodilatation dans le cas d' une l-
vation de rsistance des voies respira-
toires (asthme bronchique, bronchite
chronique obstructive) en ut i l i sant
l'ipratropium, un parasympatholytique.
En inhalation cet ammonium quaternaire
n' affecte pratiquement par les autres or-
ganes car son absorption est faible.
Spasmolyse dans le cas de coliques
nphrtiques ou biliaires avec la N- bu-
tyiscopolamine (p. 126). Comme c' est un
ammoni um quaternaire, il ne pntre pas
dans le SNC, et doit tre administr par
voie parentrale. La N-butylscopolamme
a une action spasmolytique particulire-
ment marque, parce qu' elle peut la fois
bloquer les ganglions et relcher directe-
ment les muscles.
Diminution du tonus des muscles de
l'iris et largissement de la pupille par
l' utilisation locale d' homatropine ou de
tropicamide (mydriase), de faon pou-
voir examiner le fond de l ' i l . Pour effec-
tuer un diagnostic, il n' y a besoin que
d' une dilatation relativement brve de la
pupille. Par comparaison avec l'atropine
(dont l' effet peut durer des jours), l' effet
des substances cites pl us haut s'estompe
rapidement.
3. Acclration de l'activit du cur :
L' ipratropium sera utilis pour augmenter
la frquence cardiaque en cas de brady-
cardie ou pour lever le seuil d'excitation
dans le cas d' un bloc auriculo-ventricu-
laire. En tant qu' ammonium quaternaire,
cette substance ne pntre pas dans le cer-
veau, ce qui diminue le danger d' une alt-
ration du systme nerveux central (voir
plus loin). Il est galement mal absorb au
niveau intestinal (coefficient d'absorption
< 30 %) ; pour obtenir un niveau plasma-
tique suffisant, il doit tre nettement plus
dos que pour l'administration paren-
trale.
L'administration d'atropine permet
d'viter un arrt cardiaque rflexe,
comme il peut s'en produire aprs une sti-
mulation du nerf vague par exemple lors
de l'induction d' une anesthsie, d' un la-
vage d'estomac ou d' un examen endosco-
pique.
l influence des mdicaments sur le systme parasympathique 105
4. Sdation du systme nerveux cen-
tral :
La scopolamine (ventuellement sous
forme d' un empltre transcutan) est
utilise dans la prophylaxie d'une kin-
tose (mal des transports, mal de mer,
p. 324). La scopolamine (pK,, = 7,2) tra-
verse la barrire hmato-encphalique
plus vite que l'atropine (pK,, = 9), car
une fraction plus importante de la mol-
cule reste sous forme non charge, ca-
pable de traverser la membrane.
Sdation dans les tats agits
avec la scopolamine qui, au contraire de
l'atropine, a une action sdative dont on
peut tirer parti avantageusement en
l' administrant comme prmdication
d' une anesthsie.
Attnuation des symptmes de la
maladie de Parkinson, qui est lie
une prpondrance relative de l'actyl-
choline dans le corps stri, en utilisant
par exemple la benzatropine (p. 186).
Les anticholmergiques utiliss comme
agents antiparkinsoniens traversent ai-
sment la barrire hmato-encpha-
lique. Pour une mme action centrale,
les effets priphriques sont moins mar-
qus que dans le cas de l'atropine.
Contre-indications l'usage
des parasympatholytiques
Glaucome : en effet, le relchement des
muscles des sphincters de la pupille
bloque l'coulement de l'humeur
aqueuse et augmente la pression intra-
oculaire.
Problmes de miction dans le cas
d' un adnome prostatique, car le rel-
chement des muscles de la vessie, rgl
par le parasympathique, aggrave les
difficults.
Empoisonnement par l'atro-
pine. Les parasympatholytiques se ca-
ractrisent par une fentre thrapeu-
tique importante. Les rares cas
d'empoisonnement par l'atropine, sus-
ceptibles de mettre la vie en danger,
sont reconnaissables par les effets pri-
phriques ou centraux suivants :
E f f e t s priphriques : tachycar-
die, scheresse de la bouche ; lva-
tion de la temprature du corps (hyper-
thermie) due une inhibition de la
transpiration. L'excitation se transmet
galement aux glandes sudoripares cho-
linergiques, bien qu'elles soient inner-
ves par le systme sympathique
L'inhibition de la scrtion de la sueur
enlve l'organisme la possibilit
d'liminer la chaleur produite au cours
des ractions du mtabolisme, en vapo-
risant la sueur (chaleur de vaporisation
p. 200). En compensation, se produit
une dilatation des vaisseaux de la peau
destine favoriser le dgagement de
chaleur par une augmentation du dbit
sanguin cutan, rougissement de la
peau. La consquence d' un blocage du
pristaltisme intestinal est une consti-
pation.
E f f e t s centraux : agitation motrice
qui peut s'amplifier j usqu' la folie f u-
rieuse, altrations psychiques, halluci-
nations et tat de confusion (en
Allemagne, le nom de la plante dont
provient l'atropine est le cerisier des
fous).
Les vieillards sont particulire-
ment sensibles aux effets centraux d' un
empoisonnement. Rappelons-nous le
grand nombre de substances possdas
des effets secondaires atropiniques :
antidpresseurs tncycliques, neurolep-
tiques, antihistaminiques, anti-aryth-
miques, anti-parkinsoniens.
Le traitement d' un empoisonne-
ment grave par l'atropine com-
porte, ct des mesures symptoma-
tiques gnrales (lavage d' estomac,
di mi nut i on de la temprature par
des bains froids) l' administration
d' un parasympathomimtique indirect
(physostigmine, p. 102) qui passe
dans le SNC contrairement la no-
stigmine.
Les empoisonnements par l'atro-
pine peuvent survenir par exemple chez
des enfants ayant aval les baies de la
belladone (cerisier des fous) ou bien
lors d' une absorption excessive d'anti-
dpresseurs tricycliques (tentative de
suicide).
108 Nicotine
Transmission ganglionnaire
Un nerf vgtatif effrent, qu' il soit
sympathique ou parasympathique, se
compose en principe de deux neurones
disposs l ' un la suite de l'autre. Le
point de contact (synapse) entre le neu-
rone 1 et le neurone 2 est situ dans un
ganglion, c' est pourquoi on parlera
pour les neurones 1 et 2 de neurone pr-
ou post-ganglionnaire. L'excitation
lectrique (potentiel d'action) du pre-
mier neurone entrane la libration
d'actylcholme (ACh) dans le gan-
glion. L'actylcholine stimule des r-
cepteurs prsents, sur la membrane du
neurone 2, dans la rgion synaptique.
La stimulation de ces rcepteurs ouvre
les canaux ioniques non spcifiques
prsents dans le rcepteur (p. 64), de
telle sorte que le potentiel de membrane
dcrot. Si une quantit suffisante de
ces rcepteurs est stimule en mme
temps, on atteint un seuil de potentiel
auquel se dclenche une dpolarisation
rapide, qui provoque ensuite un poten-
tiel d'action se propageant le long du
neurone 2. En temps normal, tous les
potentiels d'action qui parviennent au
neurone prganglionnaire ne gnrent
pas un potentiel d'action qui se propage
de nouveau dans le neurone 2. La sy-
napse ganglionnaire a une fonction de
filtre (A).
Au niveau des rcepteurs de la
membrane neuronale situs dans la r-
gion de la synapse ganglionnaire l' effet
de l'actylcholine peut tre galement
dclench par la nicotine : rcepteurs
nicotiniques.
Actions de la nicotine au niveau
ganglionnaire. Si la nicotine est intro-
duite dans l'organisme en faible quan-
tit, elle stimule les rcepteurs gan-
glionnaires. On obtient une dpola-
risation partielle mais pas la gnration
de potentiels d'action. A ce moment,
cependant, il suffit d' une libration
d'actylcholine plus faible que dans
une circonstance normale pour dclen-
cher la propagation d' un potentiel d'ac-
tion. La nicotine faible concentration
stimule la transmission ganglionnaire,
elle change la capacit de filtration du
ganglion, la frquence des potentiels
d'action du deuxime neurone se rap-
proche de celle observe dans le neu-
rone 1 (B). A concentration plus leve
la nicotine agit en bloquant le ganglion.
La stimulation simultane d' une quan-
tit plus leve de rcepteurs nicoti-
niques entrane une dpolarisation
membranaire si prononce qu' un poten-
tiel d'action ne peut plus se produire,
mme quand se produit une libration
intensive et coordonne d'actylcholine
(C).
La nicotine imite en effet l ' act i on
de l' ACh au niveau des rcepteurs mais
avec elle il n' est pas possible d' obtenir
les changements frquents de concen-
tration de l ' agoni st e dans la f ent e
synaptique qui sont ncessaires la
stimulation ganglionnaire. La concen-
tration de nicotine dans la fente synap-
tique ne peut augmenter aussi rapide-
ment que celle d'actylcholine aprs
libration par les terminaisons ner-
veuses et la nicotine n'est pas limine
aussi rapidement de la fente synaptique
que l'actylcholine.
Les rcepteurs ganglionnaires de
l' ACh peuvent tre bloqus par le trim-
taphan (ganglioplgique) qui n' a au-
cune activit intrinsque et se comporte
comme un vri t abl e ant agoni s t e.
L'' hexamthonium est un ganglio-
plgique ayant un autre mode d' action :
il bloque le canal ionique non spci-
fique du rcepteur.
Certains neurones de type 1 abou-
tissent, sans avoir t relays, l'extr-
mit de la voie nerveuse j usqu' aux cel-
lules des surrnales. En terme de
dveloppement, ces cellules ont la
mme origine que les corps cellulaires
de neurones sympathiques post-synap-
tiques. La stimulation d' un neurone de
type 1 entrane aussi dans les glandes
surrnales une libration d'actylcho-
line qui induira dans les cellules une s-
crtion d' adrnaline dans le sang (D)
De faibles doses de nicotine qui indui-
sent seulement une dpolarisation par-
tielle, provoquent maigre tout une lib-
ration d'adrnaline (p. 110, p. 112).
Nicotine 109
D
- Surrnales : libration d'adrnaline induite par la nicotine
110 Nicotine
Actions de la nicotine sur les fonc-
tions de l'organisme
L'alcalode du tabac, la nicotine, est
capable faible concentration de d-
clencher via une stimulation des rcep-
teurs nicotiniques de l'actylcholine
une dpolarisation partielle au niveau
des ganglions : stimulation ganglion-
naire (p. 108). La nicotine exerce une
action de mme type dans de nombreux
territoires nerveux. Ces diffrentes ac-
tions sont examines de plus prs ci-
dessous selon la structure concerne.
Ganglions vgtatifs. La stimula-
tion des ganglions touche aussi bien la
partie sympathique que la partie para-
sympathique du systme nerveux vg-
tatif. L'activation du parasympathique
est visible au niveau de l'estomac par
une augmentation des scrtions (inter-
diction de fumer en cas d'ulcre), et par
une lvation de l'activit de l'intestin
( effet laxatif de la premire ciga-
rette matinale ; dfcation ; diarrhe
chez les dbutants ).
La tendance une diminution de
la frquence cardiaque, mdie par le
parasympathique, sera contrebalance
par une stimulation simultane du sym-
pathique et des surrnales.
La stimulation des nerfs sympa-
thiques entrane par suite de la scrtion
de noradrnaline une vaso-constriction,
la rsistance priphrique augmente.
Glandes surrnales. La libration
d'adrnaline a en premier lieu un effet
sur la circulation : lvations de la/re-
quence cardiaque et de la rsistance
priphrique. D' un autre ct, on note
galement une action sur le mtabo-
lisme : par la dgradation du glycogne
et la libration d'acides gras sont mis en
place des substrats favorables la pro-
duction d'nergie. La sensation de faim
est abolie. L'tat mtabolique rpond
par une activation de l'organisme un
stress silencieux .
Barorcepteurs. La dpolarisa-
tion partielle des barorcepteurs leur
permet dj de ragir une augmenta-
tion relativement faible de la pression
sanguine par une rduction de l'activit
sympathique.
Post-hypophyse. La libration de
vasopressine (ADH) a un effet antidiu-
rtique (p. 162) ; l' effet vasoconstric-
teur est seulement sensible pour des
concentrations d'hormone trs leves.
Glomus carotidien. La sensibilit
de la rponse une augmentation de la
concentration de CO; augmente et a
pour consquence une lvation de la
frquence respiratoire.
Rcepteurs la pression, la
temprature ou la douleur. La sen-
sibilit aux stimuli correspondants est
accrue.
Area postrema. La sensibilisa-
tion des chmorcepteurs entrane une
excitation des centres du vomissement.
La nicotine peut aussi, faible
concentration, augmenter l'excitabilit
au niveau des plaques motrices. Cette
action peut se manifester chez les
grands fumeurs par des crampes, par
exemple des muscles du mollet, et une
raideur musculaire.
L'action centrale de la nicotine ne
peut pas tre attribue une zone parti-
culire du cerveau. La nicotine aug-
mente la vigilance et la concentration.
Cet effet peut tre dcrit comme une ca-
pacit accrue d'apprhender les vne-
ments extrieurs et de ragir.
En raison de la multiplicit de ses
effets, la nicotine ne peut pas tre uti-
lise des fins thrapeutiques.
Nicotine 111
A. Effets de la nicotine dans l'organisme
1 1 2 Nicotine
Consquences du tabagisme
Les feuilles sches et fermentes de
Nicotiana tabacum, une plante de la fa-
mille des solanaces, sont dsignes
sous le nom de tabac. Le tabac est es-
sentiellement fum, plus rarement pris
ou chiqu. Au moment o le tabac se
consume, se forment en quantit dtec-
table, environ 4 000 substances, si bien
que l'absorption par le fumeur dpend
non seulement de la qualit du tabac et
de la prsence d' un filtre mais aussi de
la vitesse avec laquelle il se consume
(temprature du foyer) et de la profon-
deur de l'inhalation.
Le tabac contient de 0,2 5 % de
nicotine. Dans la fume du tabac sont
galement disperses des particules de
goudron. La nicotine est absorbe trs
rapidement dans les bronches et les
poumons (environ 8 secondes aprs la
premire inhalation on peut mettre en
vidence la prsence de nicotine dans le
cerveau). La concentration plasmatique
de nicotine aprs une cigarette atteint
un niveau d' environ 25-50 ng/ml pour
lequel peuvent se produire les effets d-
crits p. l l 0. La concentration de nico-
tine dans le plasma dcrot ds la fin de
la cigarette par suite d' une distribution
trs rapide, l' limination finale s' ef-
fectue avec une demi-vie d' environ
2 heures. La nicotine est dgrade par
oxydation.
Il est vraisemblable que l ' augmen-
tation du risque cardio-vasculaire ob-
serve chez les fumeurs est une cons-
quence de l'action chronique de la
nicotine : maladies coronaires (entre
autre infarctus), altrations centrales
(apoplexie) ou priphriques (membres
infrieurs) de la circulation sanguine.
Le rle de la nicotine comme un des
facteurs favorables au dveloppement
d' une athrosclrose est encore discut.
Elle augmente par le biais d' une libra-
tion d'adrnaline la concentration de
glucose et d'acides gras libres, sans que
ces substrats nergtiques soient imm-
diatement ncessaires une activit de
l'organisme. A plus long terme, elle
augmente l'agrgabilit plaquettaire
abaisse l' activit fibrinolytique san',
guine et favorise la coagulation.
Ce n' est pas seulement la nicotine
mais aussi l' ensemble des autres sub-'
stances contenues dans la fume du
tabac qui sont responsables des cons-
quences de la tabagie. Parmi ces sub-
stances, quelques-unes possdent de
faon dmontrable des proprits can-
crignes.
Les particules de poussire inha-
les avec la fume du tabac doivent tre
limines du tractus respiratoire en
mme temps que le mucus recouvrant
l' pithlium cili. Cependant l ' act i vi t
des cils vibratiles est inhibe par la
fume : le transport mucociliaire est at-
teint. Ceci favorise une infection bact-
rienne et constitue une des causes de la
bronchite chronique, qui se dveloppe
chez les fumeurs rguliers (toux du fu-
meur). La lsion chronique de la mu-
queuse bronchique peut tre une cause
importante du risque accru qu' ont les
fumeurs de dclarer un carcinome pul-;
monaire.
Des tudes statistiques ont tabli
la relation impressionnante qui existe
entre le nombre des cigarettes fumes
quotidiennement et l'augmentation du
risque de mourir d' un infarctus du myo-
carde ou d' un cancer du poumon.
D' un autre ct, les statistiques
montrent aussi que les risques d ' i n -
farctus ou d' un autre accident cardio-
vasculaire, tombent un niveau proche
de ceux des non-fumeurs dans un dlai
de cinq dix ans aprs l'arrt. De la
mme faon, le danger de voir se d-
clencher un carcinome bronchique s'es-
tompe.
L'arrt brutal chez les fumeurs
n' est pas associ des symptmes de
sevrage importants. En gnral, le sujet
se plaint d' une nervosit accrue, d ' u n
manque de concentration et d'une prise
de poids.
Nicotine 113
* Consquences du tabagisme
114 Amins biognes
Amins biognes - Actions et rles
pharmacologiques
Dopamine (A). La dopamine prcur-
seur de la noradrnaline et de l'adrna-
line (p. 82), est prsente dans les neu-
rones sympathiques et les glandes
surrnales. Dans le systme nerveux
central, la dopamine joue un rle de
neurotransmetteur : elle module dans le
striatum l'activit motnce extrapyrami-
dale (p. 186), gouverne dans l'area
postrema l' envie de vomir (p. 324), in-
hibe dans l'ant-hypophyse la libra-
tion de prolactine (p. 240).
Il existe plusieurs sous-types de
rcepteurs de la dopamine, coupls
une protine G. D' u n point de vue th-
rapeutique on distingue les rcep-
teurs D, (sous-types D| et D,) et les r-
cepteurs D; (sous-types D;, D3 et D4).
Les effets sur le SNC passent par la sti-
mulation des rcepteurs D,. Aprs une
perfusion de dopamine, la stimulation
D[ provoque une dilatation des artres
rnales et msentrique (utile dans les
tats de choc). A concentration plus
leve on observe des effets cardiaques
dus une stimulation des rcepteurs P|
puis une vasoconstriction par stimula-
tion a.
Ne pas confondre la dopamine et
la dobutamine qui stimule les rcep-
teurs a et p mais pas les rcepteurs do-
paminergiques (p. 62).
Analogues de la dopamine.
L' administration de L-DOPA, un pr-
curseur de la dopamine, augmente la
synthse endogne de celle-ci (p. 186,
maladie de Parkinson). La bromocrip-
tine stimule les rcepteurs D^ (indica-
tion : maladie de Parkinson, blocage
de la prolactine en cas d'amnorrhe ;
acromgalie, p. 240). Les effets secon-
daires classiques de ces substances
sont des nauses et des vomissements.
Les neuroleptiques (p. 234) et la mto-
clopramide (p. 324) agissent comme
des antagonistes dopaminergiques. La
rserpine, un antihypertenseur, et l'a-
mthyl- DOPA (p. 96) bloquent gale-
ment ces rcepteurs. Ces molcules in-
hibitrices entranent frquemment des
altrations motrices extrapyramidales.
Histamine (B). L'histamine est
stocke dans les mastocytes circulants
ou tissulaires et joue un rle dans les r-
actions inflammatoires et allergiques
(p. 320). Elle provoque bronchocons-
triction, augmentation du pristaltisrne
intestinal, vasodilatation et augmenta-
tion de la permabilit capillaire. Dans
la muqueuse gastrique, elle peut tre li-
bre partir de cellules proches des
cellules entrochromaffines et stimuler
la scrtion acide. Dans le SNC, l ' hi st a-
mine joue galement un rle de neuro-
transmetteur. Il existe deux types de
rcepteurs importants sur le plan thra-
peutique, les rcepteurs H| et H; impli-
qus dans les actions vasculaires de
l'histamine et coupls une protine G.
n existe aussi des rcepteurs H,.
Antagonistes. Les antihistami-
niques H, bloquent aussi d' autres
rcepteurs (rcepteurs muscariniques,
rcepteurs dopaminergiques) et sont
utiliss comme agents anti-allergiques
(par ex. bamipme, chlorphnoxamme,
dmostil, phniramine, dimtindne) ;
comme antimtique (mclozme,
dimenhydrate, p. 324) ; comme somni-
fre sans ordonnance (par ex. diphen-
hydramine, p. 220). La promthazine
constitue l'intermdiaire vers les neuro-
leptiques du type phnothiazine
(p. 234). Principaux effets secondaires :
fatigue (diminution de l'attention au
volant !), effets de type atropinique
(constipation, scheresse de la bouche).
Les antihistaminiques H^ (cimtidine,
famotidine, ranitidine) inhibent la s-
crtion acide de l'estomac (traitement
de l'ulcre peptique, p. 166).
Inhibiteurs de la libration d'his-
tamine. Le cromoglycate et le ndo-
cromil stabilisent les mastocytes et blo-
quent la libration d'histamine (p. 320).
Ils seront appliqus localement.
Quelques anti-H, peuvent aussi
bloquer la libration d' histamine par
les mastocytes : l'oxatomide et le kto-
tifne seront utiliss par voie syst-
mique.
Amins biognes 1 1 5
!
B. Effets de l'histamine et leur rgulation pharmacologique
116 Amins biognes
Srotonine
Srotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT).
Origine. La 5HT est synthtise partir
du L-tryptophane dans les cellules ent-
rochromaffines de l' pithlium intes-
tinal. La srotomne est galement
forme et joue un rle dans les cellules
nerveuses du plexus msentrique et du
systme nerveux central. Les plaquettes
sanguines ne sont pas capables de syn-
thtiser la srotonine, mais elles peuvent
la capter et la stocker.
Rcepteurs de la srotomne. On
peut distinguer plusieurs sous-types de
rcepteurs, selon leurs proprits biochi-
miques et pharmacologiques. Les plus
importants sur le plan pharmaco-thra-
peutique sont les rcepteurs 5HTi et
5HT; ainsi que les sous-types 5H3 et
5H4 dans certains cas. La plupart de ces
types de rcepteurs sont coupls une
protine G. Le sous-type 5fT^ contient
un canal ionique non slectif (p. 64,
canal ionique activ par un ligand).
E f f e t s de la srotonine. Systme
cardiovasculaire. Les effets de la sro-
tonine sur le systme cardiovasculaire
sont complexes car elle peut dclencher
des effets diffrents voire opposs en
agissant via des rcepteurs distincts en
des sites diffrents. Elle exerce par
exemple un effet vasoconstricteur direct
via les rcepteurs 5HT, sur les cellules
musculaires lisses. Elle peut galement
indirectement et de plusieurs faons di-
later les vaisseaux et diminuer la pres-
sion artrielle. Elle peut par l'interm-
diaire des rcepteurs 5f^ bloquer les
neurones sympathiques priphriques
ou ceux du tronc crbral et faire dimi-
nuer le tonus sympathique. Dans l'endo-
thlium vasculaire et via les rcepteurs
5HTi , elle stimule la libration de m-
diateurs vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ;
prostacycline, p. 148). La srotonine li-
bre par les plaquettes participe la
formation du thrombus, l'hmostase et
l'apparition d' une hypertension gravi-
dique.
La ktansrine est un antihyperten-
seur qui agit comme antagoniste des r-
cepteurs 5HT;. On peut cependant se de-
mander si son action hypertensive est
due ce blocage, car elle bloque aussi
les rcepteurs a.
Le sumatriptan est un traitement
de la migraine, qui agit comme agoniste
des rcepteurs 5HTio (p. 316).
Tractus gastro-intestinal. La s-
rotonine provenant des neurones du
plexus msentrique ou des cellules en-
trochromaffines agit sur la motilit in-
testinale et les scrtions de fluide dans
l'intestin par l'intermdiaire des rcep-
teurs 5H4.
Le cisapride est un produit qui sti-
mule la motilit de l'estomac, de l ' i n-
testin grle et du gros intestin. On le
nomme aussi agent procintique. Il sera
utilis dans les cas d'altrations de la
motilit gastro-intestinale (reflux gastro-
sophagien par ex.). Son mcanisme
d'action n' est pas compltement tabli
mais passe vraisemblablement par une
stimulation des rcepteurs 5TT,.
Systme nerveux central. Les
neurones srotoninergiques jouent un
rle dans plusieurs fonctions du systme
nerveux central, comme on peut le
mettre en vidence en analysant l'action
de plusieurs substances interfrant avec
la srotonine.
La fluoxtine inhibe la recapture
neuronale de la srotonine libre et agit
comme antidpresseur. Elle a un effet
excitant assez fort et participe, dans le
groupe des antidpresseurs, aux traite-
ments de deuxime intention. Un de ses
effets annexes est galement une dimi-
nution de l'apptit.
La buspirone est une molcule
anxiolytique ; la stimulation des rcep-
teurs 5HTn centraux semble jouer un
rle important dans son action.
L' ondanstron prsente un effet
marqu contre les nauses et vomisse-
ments accompagnant un traitement par
les cytostatiques. C'est un antagoniste
du rcepteur WTy Le tropisetron et le
granisetron ont une action quivalente.
Les agents psychdliques (LSD)
et psychomnntiques (par exemple mes-
caline, psilocybine) peuvent provoquer
un changement du niveau de conscience,
des hallucinations et des manifestations
d'angoisse, probablement sous l' in-
fluence des rcepteurs 5HT.
Amins biognes 117
118 Vasodilatateurs
V asodilatateurs : vue d'ensemble
La taille des vaisseaux rgule la distribu-
tion du sang dans la circulation. Le dia-
mtre du lit vasculaire veineux condi-
tionne l'apport sanguin au cur,
c'est--dire le volume d' jection et le
dbit cardiaque. La taille des artres
conditionne la rsistance priphrique.
Rsistance priphrique et dbit car-
diaque sont deux paramtres cruciaux
pour la pression artrielle (p. 308).
Les Vasodilatateurs les plus impor-
tants sur le plan thrapeutique sont pr-
sents en A ; l'ordre correspond peu
prs la frquence d'emploi. Certains de
ces produits exercent une activit diff-
rente dans les territoires veineux ou art-
riels de la circulation (largeur des co-
lonnes).
Utilisations possibles. Vaso-
dilatateurs des territoires artriels :
diminution de la pression en cas d' hyper-
tension (p. 306), rduction du travail car-
diaque dans l ' angi ne de poitrine (p. 304),
diminution de la rsistance l'jection
dans l' insuffisance cardiaque (p. 132).
Vasodilatateurs des territoires veineux :
diminution de l'apport de sang au cur
dans l' angine de poitrine (p. 304) ou
l ' i n s u f f i s a n c e c a r d i a q u e (p. 132).
L' utilisation thrapeutique relle sera
donne pour chacun des groupes de sub-
stances.
Mise en uvre d'une contre-rgu-
lation lors d'une chute de pression art-
rielle provoque par les V asodilatateurs
(B). L'activation du systme sympathique
produit dans l'organisme une augmenta-
tion de la pression artrielle par l'interm-
diaire d' une augmentation de la frquence
cardiaque (tachycardie rflexe) ou du
dbit cardiaque. Les patients remarquent
l es battements du cur . L' activation
du systme rnine-angiotensine-aldost-
rone (RAA) aboutit une augmentation
du volume sanguin et par l galement
celle du dbit cardiaque.
Les phnomnes de contre-rgula-
tion peuvent tre inhibs pharmacologi-
quement (p-bloquants, inhibiteurs de
l' enzyme de conversion, diurtiques).
Mcanismes d'action. Le tonus des
muscles lisses vasculaires peut tre di-
minu de diffrentes manires. Dans le
cas de signaux stimulants comme l' angio-
tensine II ou la noradrnaline, on utilisera
des inhibiteurs de l' enzyme de conversion
ou des antagonistes a. Les analogues de la
prostacycline comme l'iloprost, ou de la
prostaglandine E] comme l' alprostadil
reproduisent l'action de mdiateurs vaso-'
dilatateurs. Les antagonistes calciques,
qui bloquent l ' i nf l ux calcique dpolai-b
sant, et les activateurs des canaux potas-
siques qui stimulent l' efflux potassique
hyperpolarisant agissent au niveau des
protines-canal. Les nitrates organiques
librant du monxyde d'azote influencent
le mtabolisme cellulaire.
Diffrents V asodilatateurs.
Seront voqus par la suite, les nitrates
(p. 120), les antagonistes calciques
(p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le
nitroprussiate de sodium (p. 120).
La dihydralazine et le minoxidil
(plus exactement un mtabolite associ
un sulfate) dilatent les artrioles et
seront utiliss pour le traitement de
l ' hypert ensi on. Et ant donn les possibi-
lits de contre-rgulation de l ' or ga-
nisme ils ne conviennent pas une mo-
not hrapi e. Le mcani sme d' act i on de
la di hydral azi ne est mal connu, le mi -
noxi di l stimule l ' ouver t ur e de canaux
potassiques. Les pr i nci paux effets se-
condaires sont pour l ' hydr al azi ne l ' ap-
parition d ' u n l upus ryt hmat eux et
pour le minoxidil le dveloppement de
la pilosit. En application locale, il peut
aider les chauves.
Aprs administration intraveineuse
de diazoxide on obtient essentiellement
une dilatation des artrioles ; ce produit
peut tre utilis lors de pousses d' hyper-
tension. Par voie orale, on observe gale-
ment une inhibition de la scrtion d' i ns u-
line, de sorte que le diazoxide peut
galement tre utilis dans le cas de t u-
meurs du pancras scrtant de l ' i nsul i ne.
Ces deux effets sont mdis par une acti-
vation de canaux potassiques.
Parmi les Vasodilatateurs, on
compte galement une mthylxanthine, la
thophylline (p. 320), un inhibiteur de
phosphodiestrase, l'amrinone (p. 132), la
prostacycline (p. 148) et les drivs de
l'acide ni cot i ni que (p. 154).
Vasodilatateurs 119
i B. Mise en uvre d'une contre-rgulation lors d'une chute de tension artrielle
provoque par les Vasodilatateurs
120 Vasodilatateurs
Nitrates organiques
Diffrents esters de l'acide nitrique
(HNO.)) avec des polyalcools agissent en
relaxant les muscles lisses, ce sont par
exemple le trinitrate de glycrol ou le di-
nitrate d'isosorbide. Leur e f f e t est plus
marqu dans le lit vasculaire veineux
que dans les territoires artriels.
On utilise sur le plan thrapeutique
les consquences de ces effets vascu-
laires au niveau du cur. La diminution
de l'apport de sang veineux et de la r-
sistance artrielle soulage le cur (dimi-
nution de la pr et de la post-charge,
p. 304). De ce fait, le bilan en oxygne
s'amliore. Le rtrcissement spasmo-
dique des principales artres coronaires
(spasme coronaire) est bloqu.
Indication. Principalement l'an-
gine de poitrine (p. 302), plus rarement
une forme svre d' insuffisance car-
diaque chronique ou aigu. L'adminis-
tration rgulire de doses leves abou-
tissant des niveaux sanguins constants
diminue l'efficacit du traitement par
suite d' une accoutumance de l'orga-
nisme : augmentation de la tolrance. La
tolrance au nitrate peut tre vite
si on mnage chaque jour une priode
sans nitrate par exemple la nuit.
Effets indsirables. Au dbut du
traitement se manifestent souvent des
maux de ttes dus la dilatation des
vaisseaux dans la rgion du crne. Cet
effet s'estompe galement par suite
d' une accoutumance malgr la mise en
place d' un intervalle sans nitrate. Pour
des doses plus leves surviennent des
chutes de tension, tachycardie rflexe et
collapsus.
Mcanisme d'action. La diminu-
tion du tonus des cellules musculaires
lisses vasculaires dpend d' une activa-
tion de la guanylate cyclase et d' une
augmentation de la concentration de
GMP cyclique. Cette activation est due
la libration de monoxyde d'azote. N0
peut tre produit comme un mdiateur
physiologique par les cellules endoth-
liales et influencer les cellules muscu-
laires lisses voisines (endothelium de-
rived relaxing factor, EDRF). Les
nitrates emprunteraient ainsi une voie
dj tablie ce qui explique leur activiy
leve. La libration de N0 se produit
dans les muscles lisses vasculaires avec
utilisation de groupements sulfhydriles
(SH) ; la tolrance aux nitrates serait
due un appauvrissement de la cellule
en donneurs de groupements SH.
Trinitrate de glycrol (nitrogiv.
crine). Il se caractrise par une capacit
leve traverser les membranes et une
faible stabilit ; c'est le mdicament de
choix pour le traitement de l' angine de
poitrine. Pour cela, il est plac sur la mu-
queuse buccale (comprim scable
spray) ; l'action se produit en l'espace
de 1 2 minutes. A cause de son limi-
nation prsystmique presque totale, il
est mal adapt une administration
orale. L'administration par voie trans-
dermique (sous forme de timbre) permet
de contourner le foie. Le dinitrate
d'isosorbide traverse facilement les
membranes et est plus stable que la ni-
troglycrine. Il sera converti en partie en
5-mononitrate d'isosorbide dont l ' act i on
est plus faible mais aussi plus longue. Le
dinitrate d'isosorbide peut tre gale-
ment administre par voie sublinguale,
mais sa forme principale d' administra-
tion est la forme orale dont le but est une
action de plus longue dure. Compte
tenu de sa polarit leve et de sa faible
vitesse d'absorption le mononitrate
d'isosorbide ne permet pas une admi-
nistration sublinguale. Par voie orale, il
sera bien absorb et ne subira pas d' li-
mination prsystmique.
Molsidomine. Elle est inactive par
elle-mme. Aprs prise orale, elle sera
transforme dans l'organisme en une
susbtance active. Dans ces conditions,
on a moins craindre l'apparition d' une
tolrance aux nitrates .
Nitroprussiate de sodium. Il
contient un groupement N0 mais n'est
pas un ester. Il relaxe de la mme ma-
nire les lits vasculaires veineux ou art-
riels. Il peut tre utilis sous surveillance
troite pour maintenir la pression art-
rielle une valeur constante et contrle.
Le thiosulfate de sodium peut servir in-
activer les groupements cyanures librs
par le nitroprussiate (p. 300).
Vasodilatateurs 121
1 22 Vasodilatateurs
Antagonistes calciques
Lors d' une stimulation lectrique de la
membrane des cellules du muscle car-
diaque ou bien des cellules de muscle
lisse se produisent diffrents fl ux ioniques
et entre autres un i nfl ux de calcium. Sont
considres comme des antagonistes cal-
ciques les substances qui inhibent l ' i nf l ux
de calcium et seulement faiblement les
autres fl ux ioniques comme par exemple
l ' i n f l u x de Na
+
ou l ' effl ux de K\ On les
appelle aussi bloqueurs des canaux cal-
ciques ou inhibiteurs de l'influx calcique.
Les antagonistes calciques utiliss sur le
plan thrapeutique peuvent tre diviss en
deux groupes selon leur action sur le cur
et les vaisseaux.
I. Les drivs des dihydropyri-
dines. Les dihydropyridines, par exemple
la nifdipine, sont des substances hydro-
phobes, non charges. Elles produisent en
particulier une relaxation des muscles
lisses vasculaires du lit artriel. Aux
concentrations thrapeutiques, ne se ma-
nifeste pratiquement aucune action car-
diaque (dans des expriences pharmaco-
logiques sur des prparations de muscle
cardiaque isol se dclenche une action
cardiaque avre). Ces molcules se sont
imposes dans le domaine thrapeutique
en tant qu''antagoniste's calciques vaso-
slectifs. La consquence d' un relche-
ment des rsistances vasculaires est une
diminution de la pression artrielle. Au
niveau cardiaque, la post-charge diminue
(p. 302) avec par consquent une rduc-
tion du besoin en oxygne. Les spasmes
des artres coronaires sont bloqus.
Les indications de la nifdipine
sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hy-
pertension (p. 306). En ce qui concerne
l' angine de poitrine, elle convient non
seulement pour la prophylaxie mais aussi
pour le traitement des crises. Les effets
secondaires sont : battements de cur
(tachycardie rflexe lie la chute de la
pression artrielle), maux de tte, oedme
des membres infrieurs.
Les substances numres ci-des-
sous ont en pr i nci pe les mmes effets :
La nitrendipine, Yisradipine et la/e-
lodipine servent galement au traitement
de l'hypertension. La nicardipine et la ni-
soldipine seront utilises pour le traite-
ment de l' angine de poitrine. La nimodi-
pine est administre en cas d'hmorragie
sous-arachnode pour viter les vasos-
pasmes.
II. V rapamil et autres antago-
nistes calciques cationiques et amphi-
philes. Le vrapamil contient un atome
d'azote charg positivement dans la
gamme des pH physiologiques et
constitue ainsi une molcule cationique
amphiphile. Il agit chez les malades non
seulement en bloquant les muscles tisses
vasculaires mais aussi le muscle car-
diaque. Dans le cur, un i nfl ux de cal-
cium est important pour la dpolarisation
du nud sinusal (formation de l ' exci t a-
tion lectrique), dans le nud auriculo-
ventriculaire (propagation de l ' exci t at i on
des oreillettes aux ventricules) ai nsi que
pour le myocarde (couplage lectromca-
nique). Le vrapamil agit donc comme un
chronotrope ngatif, un inotrope et un
dromotrope ngatifs.
Indications. Le vrapamil est ut i l i s
comme anti-arythmique dans les tachya-
rythmies de type supra-ventriculaire. En
cas de fi bri l l at i on ou de troubles du
rythme des oreillettes ((lutter auriculaire),
il peut diminuer grce son action sur la
conduction auriculo-ventriculaire la fr-
quence au niveau du ventricule. Le vra-
pamil est aussi utilis pour la prophyl axi e
des crises d'angine de poitrine (p. 304)
ainsi que comme antihypertenseur
(p.306).
Effets secondaires. A cause de son
effet sur le nud sinusal, la diminution de
la pression artrielle ne sera pas associe
une tachycardie rflexe ; la frquence ne
change pas, ou on observe mme une bra-
dycardie. Un bloc auriculo-ventriculaire
et une insuffisance cardiaque peuvent se
manifester. Les patients se plaignent sou-
vent de constipation car le vrapamil in-
hibe aussi les muscles lisses de l ' i nt est i n.
Gallopamil (mthoxy-vrapamil). Il
est trs proche du vrapamil la fois par
sa structure et par son effet biologique.
Diltiazem. C' est un driv des
benzodiazpines, cationique et amphi-
phile, caractris par un spectre d' ac-
tion trs proche de celui du vrapamil.
Vasodilatateurs 123
124 Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone
Inhibiteurs de l'enzyme
de conversion
L'enzyme de conversion de l'angioten-
sine (ACE) appartient au systme de
contrle de la pression artrielle, le sys-
tme rnine-angiotensine-aldostrone.
La rnine est scrte par des cellules
de l' appareil juxtaglomrulaire du n-
phron, qui j ouent un rle important
dans le contrle des fonctions du n-
phron. La scrtion de rnine est sti-
mule par une diminution de la pression
de perfusion, une diminution de la
concentration de NaCl dans l'orga-
nisme et une stimulation sympa-
thique p. La rnine est une glycopro-
tine qui clive l'angiotensinogne
circulant dans le sang pour librer un
dcapeptide, l'angiotensine I. L'enzyme
de conversion transforme ce dcapep-
tide en angiotensine II, biologiquement
active.
L'enzyme de conversion est une
peptidase non spcifique, capable de
cliver un dipeptide l'extrmit C-ter-
minale de diffrents peptides. Elle pro-
voque par exemple l' inactivation de la
bradykinine. Cette enzyme est gale-
ment prsente dans le plasma mais c'est
la forme situe sur la face luminale des
cellules endothliales qui contribue la
formation 'angiotensine I I . Cet octo-
peptide contribue l'lvation de la
pression artrielle : 1. vasoconstriction
dans la partie artrielle, mais aussi
veineuse du rseau sanguin ; 2. f de la
scrtion d'aldostrone et donc de la
rabsorption d' eau et de sodium > f
du volume sanguin ; 3. du tonus
sympathique central, stimulation pri-
phrique de la scrtion et de l'action
de la noradrnaline.
Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhi-
biteurs (captopril, nalapril) sont de
faux substrats qui occupent le site actif
de l' enzyme. L'nalapril dont l' affinit
pour l' enzyme est plus importante est
plus actif et agit plus longtemps que le
captopril.
Indications : hypertension, insuf-
fisance cardiaque. La diminution de la
pression artrielle est due essentielle-
ment l ' i nhi bi t i on de la formation
d' angi ot ensi ne II, mais peut tre en
partie due au blocage de la dgradation
des kinines (action vasodilatatrice)
Dans le cas d' une insuffisance car-
diaque, la rsistance l'jection car-
diaque diminue par suite d' une baisse
des rsistances priphriques ; di mi nu-
tion de la scrtion d'aldostrone et du
tonus des veines capacitives dimi-
nution de l' apport veineux ; la stase vei -
neuse en amont du cur disparat.
Effets indsirables. La plupart du
temps, les inhibiteurs de l ' ACE se rv-
lent comme des mdicaments actifs et
bien tolrs. On note frquemment une
toux sche, probablement due une di-
minution de la dgradation des kinines
dans la muqueuse bronchique. Dans cer-
tains cas o le systme rnine-angioten-
sine-aldostrone est dj activ (perte
d' eau et de sels aprs un traitement par
des diurtiques, insuffisance cardiaque,
strose de l'artre rnale), les inhibi-
teurs de l'ACE peuvent au dbut du trai-
tement provoquer une chute de pression
trop importante. Autres inhibiteurs de
l'ACE mis sur le march ou en dvelop-
pement : lisinopril, prindopril, rami-
pril, fosinopril, benazpril, cilazapnl,
trandolapril.
Antagonistes des rcepteurs de
l'angiotensine II, II existe deux sous-
types de rcepteurs de l ' angi ot en-
sine II : les rcepteurs AT| qui mdi ent
les effets connus de l' angiotensine et
les rcepteurs AT;, dont le rle reste
obscur. Le losartan est un antagoniste
des rcepteurs AT, utilis pour le trai-
tement de l' hypertension. Son action
principale et ses effets secondaires
sont semblables ceux des i nhi bi t eurs
de l' ACE, l'exception de la toux (pas
de blocage de la dgradation des ki-
nines).
1
Inhibiteurs du systme rnine-angiotensine-aldostrone 126
126 Mdicaments actifs sur les muscles lisses
Substances agissant sur les organes
musculaires lisses
Substances bronchodilatatrices. Une
contraction des bronches augmente la r-
sistance des voies respiratoires, comme
par exemple dans l'asthme ou les bron-
chites spastiques. Quelques substances
dont les proprits sont dcrites plus en
dtail dans d'autres chapitres sont utili-
ses comme bronchodilatateurs '. la tho-
phylline (une mthylxanthine, adminis-
tre par voie orale ou parentrale, p. 320),
les ^-sympathomimtiques (p. 84, en in-
halation ou par voie parentrale) ainsi que
Yipratropium, un parasympatholytique
(p. 104 et 107 ; en inhalation).
Spasmolytiques. Dans les crampes
douloureuses du canal choldoque ou de
l'urtre, on utilisera la N-butylscopola-
mine (p. 104). Compte tenu de son ab-
sorption faible (prsence d' un ammonium
quaternaire, proportion absorbe < 10 %),
on doit l'administrer par voie parentrale.
Comme l'effet thrapeutique est en g-
nral faible, on administre souvent en
mme temps un analgsique puissant, par
exemple un opiolde tel la pthidine. Il faut
noter que dans beaucoup de spasmes de la
musculature intestinale les nitrates orga-
niques (par exemple en cas de colique h-
patique) ou la nifdipine (par exemple
dans l'achalasie : spasmes de l'sophage)
sont galement actifs.
Substances bloquant les contrac-
tions utrines (tocolyse). Les flysympa-
thomimtiques, comme par exemple le f-
notrol conviennent en cas de menace
d'accouchement prmatur ou bien en cas
de complications dangereuses en cours
d'accouchement, qui rendraient nces-
saire une csarienne, de faon inter-
rompre les contractions (administration
parentrale ou parfois orale). Le principal
effet secondaire est une tachycardie (r-
flexe, en raison de la dilatation mdie par
les rcepteurs (3;, mais galement via une
stimulation des rcepteurs P| cardiaques).
Substances dclenchant l'accou-
chement L'ocyfocme, hormone scrte
par la post-hypophyse (p. 240), sera utilise
en premier lieu, par voie parentrale, (ou
galement nasale ou buccale) pendant ou
aprs la naissance, pour dclencher ou ren-
forcer les contractions utrines. En utilisant
certaines prostaglandines (p. 194, PGF,
dinoprost, PGE; : dmoprostone, sulpros-
tone) on peut provoquer tout moment des
contractions rythmiques de l'utrus et une
dilatation du col. Elles servent essentielle-
ment l'interruption de grossesse (applica-
tion locale ou parentrale).
Alcalodes de l'ergot de seigle. Ce
sont des substances synthtises par
Secale comutum (ergot du seigle), la
forme vgtative d' un des champignons
parasites des crales. L'alimentation
avec une fanne contenant des pis conta-
mins a provoqu autrefois des empoison-
nements de masse (ergotisme) avec des
troubles circulatoires et des pertes de sen-
sibilit des pieds et des mains (gangrne)
ainsi que des troubles du systme nerveux
central (hallucinations).
Les alcalodes de l'ergot de seigle
contiennent des acides lysergiques (la for-
mule en A montre un amide). Ils agissent
sur la musculature de l' utrus et des vais-
seaux. L' ergomtrine agit plus particuli-
rement sur l'utrus. Elle dclenche facile-
ment une contraction prolonge de la
musculature utrine (ttanie utrine). Ceci
rduit de faon dangereuse le flux sanguin
parvenant au placenta et donc l' approvi-
sionnement en oxygne de l'enfant. Le
driv semi-synthtique mthylergom-
trine ne sera donc utilis qu'aprs la dli-
vrance lorsque les contractions de l' utrus
sont insuffisantes.
L'ergotamme ainsi que les alca-
lodes ergotoxines (ergocristme, ergo-
cryptine, ergoconnne) agissent de faon
prpondrante sur les vaisseaux. Selon le
diamtre des vaisseaux, on pourra ob-
server une contraction ou une dilatation.
Le mcanisme d'action est mal connu.
L'effet agoniste partiel sur les rcepteurs
a peut tre important. L'ergotamine est
utilise pour le traitement des migraines
(p. 316). Son driv la dihydroergotamine
sera en plus administr pour les malaises
orthostatiques (p. 308).
D'autres drivs de l'acide lyier-
gique sont la mthysergide un antagoniste
srotoninergique, la bromocnptine un
agoniste dopaminergique (p. 114) et le
compos hallucinogne acide lysergique
dithylamide (LSD, p. 238).
Mdicaments actifs sur les muscles lisses 127
128 Mdicaments actifs sur le cur
V ue d'ensemble sur les possibilits
de moduler la fonction cardiaque (A)
1. Le travail cardiaque est rgul par
l' activit des systmes sympathique et
parasympathique (p. 84, p. 105). Il est
donc possible d'exercer une influence
sur les fonctions du cur l'aide de
molcules actives sur le systme vg-
tatif. C'est ainsi que certains anxio-
lytiques du type benzodiazpines
(p. 224), par exemple le diazpam, se-
ront utiliss en cas d' i nfarct us du myo-
carde pour empcher une activation du
sympathique due l'angoisse et donc
une augmentation du travail cardiaque.
Sous l' influence des antisympathoto-
niques (p. 96) utiliss pour diminuer
une tension artrielle leve, le travail
du cur dcrot. Les ganglioplgiques
(p. 108) taient autrefois utiliss en cas
de crise hypertensive. Les parasympa-
tholytiques (p. 104) ou les (3-blo-
quants (p. 92) inhibent la transmission
de la stimulation vgtative aux cellules
du muscle cardiaque en bloquant les r-
cepteurs correspondants.
2. Un cur isol et de ce fait s-
par de son innervation vgtative,
continue battre pendant des heures si
on lui apporte des solutions nut ri t i ves
via l'aorte et les artres pulmonaires
(prparation de Langendorff). Sur une
telle prparation, seules les molcules
agissant directement sur les cellules
cardiaques peuvent exercer une in-
fluence sur la force des contractions ou
leur frquence. Les parasympathomi-
mtiques et les sympathomimtiques
agissent au niveau des rcepteurs pour
les neurotransmetteurs des nerfs vg-
tatifs. De mme, les sites d' actions des
glycosides cardiaques (Na-K ATPase,
p. 130), des antagonistes calciques (les
canaux calciques, p. 122) ainsi que
ceux des substances action anesth-
sique locale, bloquant les canaux so-
diques (p. 134, p. 202) sont situs sur la
membrane plasmique. La cible des sub-
stances bloquant la phosphodiest-
rase est intracellulaire (par ex. l' amri-
none, p. 132).
3. Il faut galement mentionner la
possibilit d'agir sur la fonction car-
diaque, dans le cas d' une angine de poi-
trine (p. 302) ou d' une insuffisance
cardiaque (p. 132) en utilisant des
substances vasodilatatrices qui vont
diminuer l'apport de sang veineux et/ou
la rsistance priphrique.
Le cycle cardiaque : contraction
et relaxation (B)
Le signal de la contraction est un po-
tentiel d' action mis par les nuds si-
nusaux (PA). La dpolarisation du
plasmalemme dclenche une augmen-
tation brutale de la concentration de
calcium cytosolique, qui provoque
son tour le raccourcissement des fila-
ments contractiles (couplage lectro-
mcanique). La valeur de la concentra-
tion de calcium atteinte conditionne
l'importance du raccourcissement,
c'est--dire la force de la contraction
Les sources de calcium sont : a) le cal-
cium extracellulaire qui pntre dans la
cellule par l' ouverture de canaux cal-
ciques ; h) le calcium stock dans les
cavits du rticulum endoplasmique ,
c) le calcium li sur la face interne de
la membrane plasmique. La membrane
plasmique, par de nombreuses invagi-
nations, pntre profondment dans les
cellules du muscle cardiaque (tubules
transverses).
Le signal de la relaxation est le
retour du potentiel de membrane la
val eur de repos. Au cours de cette
phase de repolarisation, la concentra-
tion de calcium tombe au-dessous du
seuil d' act i vat i on des myofilaments
(3 x 10-'M) : les sites de liaison de la
membrane plasmique peuvent nou-
veau fi xer le calcium, le rticulum r-
accumule le calcium l' intrieur de
ses cavits ; les Ca-ATPases prsentes
dans la membrane plasmique transpor-
tent, en utilisant de l'nergie, le cal-
cium entr dans la cellule pendant la
systole vers l'espace extracellulaire.
En plus, intervient un transporteur
(carrier capable d' ut i l i ser l'nergie
potentielle lie au gradient transmem-
branaire de Na'
1
' : il transporte en effet
hors de la cellule un ion Ca^ en
change d' un ion Na* entrant (change
Na^/Ca^).
Mdicaments actifs sur le cur 129
Glycosides cardiaques
On peut extraire de certaines plantes (A)
des molcules contenant une fraction glu-
cidique lie un noyau strode (formule
p. 133) qui augmentent la cont ract i on du
muscle cardiaque (B) : glycosides cardio-
toniques, cardio^trodes ou digitaliques.
La fentre thrapeutique de ces mo-
lcules est trs troite : le dpassement de
la dose augmentant la contraction car-
diaque peut aboutir un empoisonne-
ment : arythmie et contracture (B).
Mcanisme d'action. Les glyco-
sides cardiaques (GC) se l i ent , sur la face
externe, aux ATPases Na-K dpendantes
des cellules du muscle cardiaque et blo-
quent leur activit. Ces enzymes expul-
sent de la cellule les ions Na
+
qui y ont p-
ntr et font entrer de nouveau les ions K*
qui en taient sortis ; elles maintiennent
ainsi les gradients ioniques (Na
4
^ et K^ , le
potentiel de repos ngatif de la membrane
et l' excitabilit lectrique de la cellule. En
prsence de glycosides cardiaques, une
partie des Na-K ATPases est inhibe, les
enzymes libres peuvent assurer un trans-
port normal du Na-^ et du K* par une
augmentation de leur activit. Le stimulus
activateur est une lvation de quelques
mM de la concentration intracellulaire de
Na
+
(concentration normale environ
7 mM). On observe simultanment une
augmentation de la quantit de Ca^ li-
bre durant la systole (a
2
* de couplage)
et donc de la force de contraction. Ceci
est d au fait que l' augmentation du Na
+
intracellulaire entrane une di mi nut i on du
gradient transmembranaire de Na
+
qui est
la force motrice de l'change Na-VCa^
(p. 128). La consquence est donc une
augmentation du contenu en calcium de la
cellule. Si la proportion des Na-K
ATPases bloques est trop importante,
l'homostasie des changes Na^ est
drgle et le potentiel de membrane di-
minue - apparition d''arythmies. Le a
2
*
en excs bloque la relaxation pendant la
diastole : contracture.
Les actions des glycosides car-
diaques dans le systme nerveux central
sont galement lies une occupation de
la Na-K ATPase (C). La stimulation du
nerf vague entrane une diminution de la
frquence cardiaque et de la vitesse de
conduction auriculoventriculaire (AV).
Chez un patient souffrant d' une insuffi-
sance cardiaque, l'amlioration de la si-
tuation circulatoire contribue aussi la r-
duction de la frquence cardiaque. La
stimulation de l'area postrema provoque
des nauses et des vomissements. Des
troubles de la vision des couleurs peuvent
se manifester.
Les indications des glycosides car-
diaques sont : 1. l ' i n s uf f i s a n c e cardiaque
chronique, t. la fibrillation et le flutter
auriculaire. La consquence de l'action
inhibitrice sur la conduction AV est une
diminution de la frquence ventriculaire
ce qui amliore l' efficacit de la contrac-
tion cardiaque (D). Dans certains cas, on
voit galement rapparatre un r yt hme
sinusal.
Les symptmes d'un empoisonne-
ment sont : 1. une arythmie potentielle-
ment dangereuse, par exemple une brady-
cardie sinusale, un bloc AV, des
extrasystoles ventriculaires ou une fibril-
lation ventriculaire. 2. Des altrations
centrales : vision j a u n e caractris-
tique puis par exemple fatigue, confusion
et hallucinations. 3. Nauses, vomisse-
ments et diarrhes. 4. Au niveau rnal :
perte d'eau et de sel, qu' i l ne faut pas
confondre avec l'limination du fluide
des dmes provoque par une dose th-
rapeutique. Ces liquides s' accumulent
lors d' une insuffisance cardiaque par suite
d' un stase veineuse.
Traitement pharmacologique de
l'empoisonnement. Administration de
K* qui, entre autres, empche la liaison
des glycosides cardiaques ; cette adminis-
tration peut cependant aussi altrer la
conduction AV. Administration d' un anti-
arythmique comme la phnytone ou la li-
docaine (p. 136). Traitement oral par la
colestyramine (p. 152) pour empcher la
fixation et la rsorption des digitoxines se
trouvant dans l ' i nt est i n (circulation ent-
rohpatique). Injection des fragments
d'anticorps, F^, qui lient et donc inacti-
vent la digoxine et la digitoxine. Ces frag-
ments ont une pntration beaucoup plus
rapide dans les tissus, une limination r-
nale et une antignicit plus faible que les
anticorps entiers.
c
. Effets des glycosides cardiaques dans
l SNC
D. Effets des glycosides cardiaques
lors d'une fibrillation de l'oreillette
La pharmacocintique des glycosides
cardiaques (A) est fonction de leur po-
larit, c'est--dire du nombre de grou-
pements hydrophiles: la g-strophantine
a une capacit traverser les mem-
branes quasi nulle, celle de la digoxine
est bonne et celle de la digitoxine en-
core meilleure. La g-strophantine ne
pntre pas dans les cellules que ce soit
celles de l'pithlium intestinal, du tu-
bule rnal ou du foie. Elle convient
donc parfaitement pour l' induction par
voie intraveineuse d' un traitement par
les glycosides cardiaques. L'absorption
de la digoxine dpend de sa forme gale-
nique et des conditions d'absorption
dans l' intestin. La forme galnique est
auj our d' hui si bien adapte que les d-
rivs mthyldigoxine ou actyldigoxine
n' offrent plus aucun intrt. Au niveau
du rein, la reabsorption complte n'est
pas possible, environ 30 % de la quan-
tit prsente dans l'organisme (encore
appele dose efficace) sont limins par
j our. Dans le cas d' une altration de la
fonction rnale survient un risque d'ac-
cumulation. La digitoxine est absorbe
de faon presque parfaite au niveau de
l'intestin et du rein. Dans le foie, elle
subit une transformation : hydrolyse du
sucre, hydroxylation sur le Cl 2 (don-
nant la digoxine), conjugaison par
exemple un acide glucuronique. Les
produits de conjugaison limins par la
bile subiront un cycle entro-hpatique
(p. 38), ceux passs dans le sang seront
limins par le rein. Dans le cas d' une
insuffisance rnale, on n' aura pas d'ac-
cumulation plus importante. En cas de
surdosage, l' effet dcrot aprs arrt de
l' administration du produit mais plus
lentement que pour la digoxine.
Autres molcules inotropes positives
L'amrinone, un inhibiteur de phos-
phodiestrase (p. 66, lvation
d'AMPc) ne peut tre administr que
par voie parentrale et, cause d' une
mauvaise tolrance, que pour une dure
maximale de 14 jours. Il est rserv aux
cas les plus graves d' insuffisance car-
diaque. Il en est de mme pour la nilri-
none. L' effet inotrope positif des p-
sympathomimtiques n'est qu' peine
utilis : ils provoquent des arythmies
et la sensibilit du systme des rcep-
teurs P dcrot lors d' une stimulation
prolonge.
Principes de traitement d'une
insuffisance cardiaque chronique
La faiblesse du muscle cardiaque en-
trane une diminution du volume
d'jection et une stase veineuse en
amont du cur, ce qui conduit la for-
mation d' un dme. L' administration
d' un glycoside cardiaque qui a pour
but d' augment er la force du cur est
une thrapie presque causale. L' usage
des diurtiques (thiazidiques) (p. 160)
constitue une deuxime possibilit th-
rapeutique. En diminuant la rsistance
priphrique et la rsistance l' jec-
tion, elle permet galement une aug-
mentation du volume d'jection. Cette
action et l' effet sur l' limination des l i -
quides (diminution de l'apport de sang
veineux) inhibent l'apparition de stases
veineuses. Les inhibiteurs de l'en-
zyme de conversion (p. 124) agissent
de faon semblable, en effet ils i nhi bent
la formation de l'angiotensine II pro-
prit vasoconstrictrice et rduisent la
scrtion d'aldostrone qui favorise la
rtention des liquides.
Traitement des arythmies cardiaques
L' impulsion lectrique ncessaire la
contraction, sous forme d' un potentiel
d'action qui se propage (p. 136), est
mise par les cellules pacemaker du
nud sinusal et diffuse dans le tissu car-
diaque travers l'oreillette, le nud
atrioventriculaire (AV), les diffrents
faisceaux du systme de transmission de
l'excitation j usqu' aux ventricules (A).
Les irrgularits des battements du cur
peuvent altrer de faon dangereuse son
rle de pompe.
I. Substances ayant une influence
spcifique sur les nuds sinusaux ou
atrioventriculaires. Dans certaines
formes d'arythmies, on peut utiliser des
substances qui peuvent agir spcifique-
ment sur la fonction des nuds, sinusal et
atrioventriculaire, en les stimulant (flche
rouge) ou au contraire en les inhibant
(flche verte).
Bradycardie sinusale. Une trop
faible frquence d'impulsion du nud si-
nusal (< 60/minute) peut tre acclre
par un parasympatholytique. L'ipratro-
pium, un ammonium quaternaire, possde
par rapport l'atropine l'avantage de ne
pas atteindre le systme nerveux central
(p. 107). Les sympathomimtiques agis-
sent galement comme des substances
chronotropes positives ; leur inconvnient
est d' augmenter de faon gnrale l'exci-
tabilit du myocarde de sorte que d'autres
cellules myocardiques de l'oreillette ou
des ventricules peuvent envoyer des im-
pulsions supplmentaires (tendance une
extrasystolie). Dans le cas d' une pause ou
d' un arrt cardiaque Y adrnaline est
utilise pour susciter une nouvelle
contraction.
Tachycardie sinusale (frquence
au repos > 100/minute). Les ^-bloquants
inhibent l' influence sympathique et abais-
sent la frquence cardiaque.
Fibrillation ou Butter auriculaire
ont pour consquence une frquence de
contraction des ventricules trop leve qui
peut tre diminue par le vrapamil
(p. 122) ou les glycosides cardiaques
(p. 130). Ils inhibent la conduction des
impulsions au niveau du nud atrioven-
triculaire, de telle sorte qu' une quantit
plus faible de ces impulsions parvienne au
ventricule.
II. Influences non spcifiques sur
la gense des excitations et sur la
conduction. Dans les cas 'extrasystoles
supraventriculaires et ventriculaires, de
tachycardie, de fibrillation ou de flutter
auriculaires aussi bien que ventri-
culaires, il existe des impulsions prove-
nant d' autres sites que le nud sinusal.
Dans ces formes d'arythmies on utilisera
comme agents thrapeutiques ou prophy-
lactiques des anesthsiques locaux ou
des substances bloquant les canaux so-
diques (B). Les anesthsiques locaux blo-
quent l'excitation lectrique des nerfs
sensitifs (p. 202). Un effet inhibiteur sur
le cur n'est pas souhaitable (cardiod-
pression), cet effet est cependant utile
dans certaines formes d'arythmies (voir
plus haut). Les anesthsiques locaux sont
facilement dgrads (voir les flches) et
peu utilisables par voie orale (procane. li-
docane). A dose contrle, la lidocaine
peut tre utilise comme antiarythmique
en injection intraveineuse. La procaina-
mide et la mxiltine, ont un mtabolisme
plus faible, et sont considres comme
des anesthsiques locaux et comme des
exemples d' antiarythmiques action par
voie orale. En mme temps que l ' effet
souhait se manifestent des effets indsi-
rables. Au niveau du cur ces antiaryth-
miques non seulement inhibent l'excitabi-
lit des cellules (effet bathmotrope
ngatif, stabilisation de membrane) mais
ils diminuent galement la frquence si-
nusale (effet chronotrope ngatif), la
conduction auriculoventriculaire (dromo-
tropie ngative) et la force de contraction
( e f f e t inotrope ngatif). L'action sur les
phnomnes lectriques peut galement,
selon un paradoxe qui n'est qu'apparent,
donner lieu des arythmies cardiaques,
actions arythmognes.
^'inhibition des fonctions des nerfs
est l'origine des effets secondaires ob-
servs dans le systme nerveux central
comme par exemple vertiges, assoupisse-
ment, confusion, troubles sensoriels, alt-
rations motrices (tremblements, instabi-
lit de la dmarche, crampes).
Proprits lectrophysiologiques
des antiarythmiques appartenant
la famille des bloqueurs de canaux
sodiques
Potentiels d'action et flux ioniques. A
l'aide d' une microlectrode intracellu-
laire on peut mesurer la tension lectrique
(le potentiel) de part et d' autre de la mem-
brane d' une cellule cardiaque. Lors d' une
stimulation lectrique, on observe un
changement caractristique de ce poten-
tiel de membrane : le potentiel d'action.
L'origine de ce potentiel est une succes-
sion coordonne de f l ux ioniques.
Pendant la dpolarisation rapide
(phase 0), on observe principalement un
influx de courte dure d'ions Na* travers
la membrane. Ensuite, la dpolarisation
est maintenue par un i nf l ux temporaire
d'ion Ca
24
^ (ainsi que de Na
4
') (phase 2,
plateau du potentiel d'action PA). Un
efflux de K^ est responsable du retour
du potentiel de membrane (phase 3, repo-
larisation) la valeur de repos (phase 4).
La rapidit de cette phase de dpolarisa-
tion, dpend de la vitesse laquelle le po-
tentiel d'action se propage dans les cel-
lules adjacentes du myocarde.
Les fl ux ioniques transmembra-
naires s'effectuent travers des pores
protiques : canaux Na, a ou K. En (A)
est rsume la faon dont l'tat fonc-
tionnel du canal Na varie au cours des dif-
frentes phases d' un potentiel d'action.
Proprits des antiarythmiques.
Les antiarythmiques de type bloqueurs
des canaux Na empchent l'ouverture du
canal sadique au moment de la stimula-
tion lectrique (effet de stabilisation de
membrane). Ceci peut avoir pour cons-
quence (A, panneau du bas) : a) La vi-
tesse de dpolansaUon diminue et par l-
mme l'extension de l'excitation dans le
myocarde. La propagation d' une excita-
tion parasite devient plus difficile.
b) La dpolarisation est totalement blo-
que. La formation d' une stimulation pa-
thologique par exemple dans la zone bor-
dant un infarctus est impossible, c) La
priode avant la gnration d' une nou-
velle dpolarisation, la priode rfrac-
taire s'allonge. Une dure accrue du
potentiel d'action (voir ci-dessous
contribue un allongement de ]
priode rfractaire avec pour cons
quence une i mpossi bi l i t d' une stimu-
lation prmature et donc du danger de
f i br i l l at i on.
Mcanisme d'action. Les anti-
arythmiques, bloqueurs des canaux Na
sont comme la plupart des anesthsiqu
locaux des molcules amphiphiles catio-
niques (p. 206, l' exception de la phny.
tone, p. 188). Les mcanismes molcu.
laires possibles de cette action inhibitrice
sur la fonction du canal sodique sont ex-
pliqus de faon dtaille p. 202. La faible
spcificit de structure se reflte en une
faible spcificit d'action : ce n' est pas
seulement la fonction du canal sadique
qui peut tre altre, mais aussi celles des
canaux calciques et potassiques. Par
consquent, les antiarythmiques catio-
niques amphiphiles perturbent non seule-
ment la dpolarisation mais aussi la phase
de repolansation. Selon la substance, la
dure du potentiel d'action pourra tre al-
longe (classe IA), raccourcie (classe IB)
ou demeurer constante (classe IC).
Les antiarythmiques de ce type
sont IA : quimdme, procainamide, aJma-
line, disopyramide, propafnone ; IB : li-
docaine, mexiltine, tocaimde ainsi que
phnytome ; IC : flcamide.
On rangera dans la classe 111 l'amio-
darone ainsi que le sotalol, un p-bloquant
qui dclenchent de faon spcifique un al-
longement de la dure du potentiel d'ac-
tion avec une faible action sur la vitesse
de dpolarisation.
Notons que les (3-bloquants font
partie de la classe II et que les antago-
nistes calciques, vrapamil et diinazem
constituent la classe IV.
Utilisation thrapeutique. Compte
tenu de Vtroitesse de la fentre thra-
peutique, ces antiarythmiques ne seront
utiliss que lorsque les altrations du
rythme sont tellement marques qu'elles
altrent la fonction de pompe du cur, ou
bien lorsque surviennent d' autres compli-
cations. L'association de plusieurs anti-
arythmiques est rare. Certains produits
comme par exemple l'amiodarone sont
rservs des cas particuliers.
A
- Effets des antiarythmiques bloquant les canaux sodiques
138 Anti-anmiques
Traitement de l'anmie
L'anmie correspond une diminution du
contenu du sang en globules rouges ou en-
core de l'hmoglobine contenue dans ces
globules. La capacit de transport de
l'oxygne du sang est diminue.
Erythropose (A). Les rythrocytes
se forment partir des cellules souches par
de multiples divisions. Ensuite viennent
la synthse d'hmoglobine et finalement
l'expulsion du noyau cellulaire. L'rythro-
pose est stimule par une hormone,
Yrythropotine, une glycoprotine scr-
te par les reins lorsque la pression par-
tielle en C>2 du tissu diminue.
Lorsque la production d'rythro-
potine est suffisante, une altration de
l'rythropose peut avoir en principe
deux origines.
1 . L'inhibition de la multiplica-
tion cellulaire lie une synthse d' ADN
insuffisante. Ceci peut se produire en cas
de carence en vitamine B,^ ou en acide-
folique (anmie macrocytaire hyper-
chrome). 2. La synthse d'hmoglobine
est perturbe. Ceci se produit en cas de
carence enfer car l'hmoglobine contient
du fer (anmie microcytaire hypochrome).
V itamine B], (B)
La vitamine B,; (cyanocobalamine) est
synthtise par des bactries. La vitamine
B[; prsente dans le gros intestin ne peut
cependant pas tre absorbe (voir ci-des-
sous). Le foie, la viande, le poisson, les
produits laitiers et les ufs sont riches en
vitamine B|;. Le besoin journalier mi-
nimal est d' environ .1 y,g. Le transport de
la vitamine B|; de l'intestin vers le sang
ncessite un facteur appel facteur in-
trinsque produit par les cellules pari-
tales de l'estomac. Sous forme d' un
complexe avec cette glycoprotine, la
vitamine a,, est en effet transporte par
endocytose hors de l'ilum. Lie une
protine de transport, la transcobalamine,
la vitamine B 12 aboutit ensuite dans un or-
gane de rserve, le foie, ou dans les cel-
lules de l'organisme.
Origine d'une carence en vita-
mine B];. Il s'agit dans la plupart des cas
d'une anomalie de l'absorption lie une
atrophie gastrique avec une carence en
facteur intrinsque. A ct d' une anmie
macrocytaire se manifestent des lsions
des muqueuses et des altrations neurolo-
giques dues une dgnrescence de la
gaine de myline (anmie pernicieuse)
La meilleure thrapeutique consiste en
un apport parentral de cyanocobala.
mine ou d'hydroxycobalamine (vit. B, ,
remplacement du groupe CN par un OIft
On observe trs rarement comme effet se-
condaire une raction d' hypersensibilit.
Acide folique (B)
Les lgumes verts et le foie sont riches en
acide folique. Le besoin minimal est
d' environ 50 ^ g/jour. L' acide folique sous
forme polyglutamate, apport par la nour-
riture est transform en monoglutamate
avant l'absorption. L'acide fol i que est d-
truit par la chaleur. L'origine d'une ca-
rence peut tre : un apport insuffisant, des
troubles de l'absorption associs des ma-
ladies intestinales, des besoins accrus pen-
dant la grossesse. Les anti-pileptiques
(phnytone, primidone, phnobarbital) et
les contraceptifs oraux peuvent di mi nuer
l'absorption de l'acide folique vraisembla-
blement en inhibant la formation de la
forme monoglutamate. Les i nhi bi t eur s de
la dihydrofolate rductase (ex. mtho-
trexate, p. 294) ralentissent la synthse de
la forme active, le ttrahydrofolate. Les
symptmes de la carence sont une anmie
macrocytaire et des lsions des mu-
queuses. Le traitement consiste en l'ad-
ministration orale d'acide folique.
L' administration d' acide folique
peut masquer une carence en vitamine
BI;. Cette vitamine catalyse la transfor-
mation du mthyl-ttrahydrofolate en t-
trahydrofolate ncessaire la synthse
d'ADN (B). Une inhibition de cette rac-
tion par suite d' une carence en vitamine
B^ peut tre compense par une augmen-
tation de la dose d'acide fol i que admi-
nistre. L'anmie lie la carence en
vitamine B|; persiste, les troubles neuro-
logiques se poursuivent inchangs et leur
origine est maintenant difficile diagnos-
tiquer cause de l'absence de change-
ment de la formule sanguine. L'admi-
nistration inconsidre de prparations
multivitaminiques contenant de l'acide
folique peut galement tre nuisible.
Anti-anminues 13fl
1 40 Anti-anmiques
Mtabolisme du fer
Le fer contenu dans la nourriture peut
tre absorb de faon variable. Sous
forme ferrique, Fe^ , il n' est pratique-
ment pas absorb partir du contenu
neutre de l ' i nt est i n grle ; ce niveau,
la forme Fe
24
- est beaucoup plus facile-
ment absorbe. Le passage du fer
contenu dans un hme (prsent dans
l'hmoglobine, la myoglobine), s'ef-
fectue galement assez bien. Dans les
cellules de l'pithlium intestinal le fer
est oxyd et, soit stock sous forme de
ferritine (voir plus bas) ou bien fix
une protine de transport, la transfer-
rine, une pi-glycoprotine. Il ne par-
vient dans l' organisme pas plus de fer
qu' il n'est ncessaire pour compenser
les pertes (par desquamation des cel-
lules de la peau et des muqueuses, ou
les pertes de sang). (On parle de blo-
cage muqueux.) Cette quantit corres-
pond pour les hommes environ
1 mg/jour et pour les femmes
2 mg/ jour (pertes de sang mens-
truelles) ; elle correspond peu prs
10 % du fer prsent dans la nourriture.
Les complexes fer-transferrine sont
principalement capts par les rythro-
cytes au cours d' un processus d' endo-
cytose et le fer (Fe
14
-) ut i l i s pour la syn-
thse de l'hmoglobine. 70 % du
contenu en fer de l'organisme, en-
viron 5 g, se trouvent dans les rythro-
cytes. Aprs digestion des rythrocytes
par les macrophages du systme rti-
culo-endothlial le fer de l'hmoglo-
bine est libr. Sous forme de ferritine
(protine apoferritine + Fe^ ) le fer fer-
rique peut tre stock, ou bien il peut
tre introduit de nouveau dans l' ry-
thropose par la transferrine.
Origine d'une carence en fer :
elle provient souvent d' une perte de
sang chronique (ex. ulcre gas-
trique / duodnal, tumeurs) - 1 litre de
sang contient 500 mg de fer. En
dpit d' une augmentation importante
du pourcentage d' asorption (jusqu'
50 %), ce phnomme ne peut contre-
balancer la perte et le contenu de l' orga-
nisme en fer diminue. Le manque de fp
entrane une altration de la synthse
d' hmoglobine : anmie par carence
en fer (p. 138).
Le traitement de choix (aprs
identification et suppression de l'ori.
gine du saignement) est l'administra-
tion orale de composs ferreux par
ex. de sulfate de fer (dose journalire
100 mg de fer, correspondant environ
300 mg de FeS4, rpartie en pl usi eurs
prises). Le remplissage du stock de fer
peut rclamer des mois. L' adminis-
tration orale a cependant l ' avant age de
rendre impossible une surcharge en fer
de l'organisme, dans le cas o les mu-
queuses sont intactes, cause de la rela-
tion entre l'absorption et les besoins
(blocage muqueux).
E f f e t s secondaires. Les troubles
gastro-intestinaux les plus frquents
(constipation, diarrhe, douleur abdo-
minale) ncessitent une prise au mo-
ment des repas, bien que l'absorption
soit pl us leve dans un estomac vide.
Interactions mdicamenteuses.
Les antiacides inhibent l'absorption du
fer. L'association avec l'acide ascor-
bique (vitamine C) pour protger Fe
2
^
de l ' oxydat i on en Fe
3
'
1
' est en thorie in-
gnieuse, mais pas indispensable en
pratique.
L'administration parentrale
sous forme de composs ferriques
n' est envisage que lorsque le traite-
ment oral n'est pas possible. Elle pr-
sente un danger de surdosage avec
dpt de fer dans les tissus (hmosid-
rose). La capacit de liaison de la trans-
ferrine est limite et le fer libre sous
forme Fe
34
- est toxique. C' est pourquoi
on utilisera des formes complexes du
fer, les atomes de fer seront transfrs
la transferrine soit directement, soit
aprs phagocytose par les macrophages
de telle sorte que le fer parvienne j us-
qu' aux reserves de ferritine. Les e f f e t s
secondaires possibles sont : en injec-
tion i.m. : douleur au site d'injection et
coloration de la peau ; en injection i.v. :
fivre, chute de pression et choc ana-
phylactique.
Anti-anmiques 1 41
A. Possibilits d'administration du fer et son devenir dans l'organisme
1 42 Anti-thrombotiques
Prophylaxie et traitement
des thromboses
Aprs la lsion d' un vaisseau, le sys-
tme de coagulation est activ afin de
constituer l'aide des thrombocytes
et des molcules de fibrine un bou-
chon qui bouche la plaie et permet le
retour une circulation normale. La
formation sans ncessit d' un caillot
dans un vaisseau, c'est--dire une
thrombose, peut constituer un danger
mortel : si le thrombus se forme partir
des lsions athromateuses d' une artre
coronaire, un infarctus peut se produire ;
form dans une veine profonde de la
jambe, il peut se dtacher, tre emport
j us qu' aux artres pulmonaires et
donner naissance une embolie pulmo-
naire en les bloquant.
La prophylaxie de la thrombose
est ralise en utilisant des mdica-
ments qui diminuent la coagulation du
sang : coumariniques et hparines
(A). A ct de cela, on cherchera in-
hiber avec l'acide actylsalicylique
{'agrgation des plaquettes, qui parti-
cipe la formation du thrombus, en par-
ticulier dans les artres (p. 148). Le
traitement des thromboses utilise des
molcules qui dtruisent la trame de
fibrine : les fibrinolytiques (p. 146).
(A) montre une vue d'ensemble
du systme de coagulation et des
cibles de l'action des coumariniques et
de l'hparine. La cascade de la coagula-
tion peut tre dclenche par deux voies
distinctes (B). 1. A l'intrieur des vais-
seaux aux emplacements qui ne sont
pas recouverts d'endothlium, par
transformation du facteur XII en fac-
teur activ XIIa (systme intrinsque).
2. Sous l'influence d' une lipoprotine
provenant des tissus (thrombokinase
tissulaire) par transformation du fac-
teur VII en facteur VIIa (systme ex-
trinsque). Les deux voies se rejoignent
au niveau du facteur Xpour une mme
portion terminale.
Les facteurs de coagulation sont
des molcules protiques. Activa-
tion signifie pour la plupart coupure
de fragments et transformation (sauf
pour la fibrine) en enzymes protoly.
tiques (protases). Quelques-uns des
facteurs activs ont besoin pour mani.
tester leur activit protolytique de la
prsence de phospholipides (PL) et de
a
2 +
. Les ions calcium ralisent vrai-
semblablement la jonction entre H[)
facteur et la surface phospholipidique
comme reprsent en (C). Les phos-
pholipides sont prsents dans le facteur
plaquettaire 3 (FP,) qui est libr lors
de l'agrgation plaquettaire, et dans la
thrombokinase tissulaire (B). L' acti-
vation successive de plusieurs enzymes
aboutit ce que les ractions initiales se
dveloppent comme une avalanche et
conduisent finalement une formation
massive de fibrine.
Le droulement de la cascade de
coagulation peut tre inhib de la ma-
nire suivante :
1. les drivs coumariniques dimi-
nuent la concentration sanguine en fac-
teurs inactifs II, VII, IXet Xdont ils
inhibent la synthse ;
2. le complexe hparine-antithrom-
bine III abolit l'activit protolytique
des facteurs activs ;
3. les chlateurs du calcium emp-
chent l'activit enzymatique des fac-
teurs dpendants du calcium ; ce sont
des substances contenant des groupe-
ments COO qui lient les ions calcium
(C) : citrate et EDTA (acide thylne
diamine ttra-actique) forment avec le
calcium des complexes solubles, l'oxa-
late prcipite avec le calcium sous
forme de complexe insoluble. La com-
plexation du calcium n' est pas ut i l i -
sable sur le plan thrapeutique, car la
concentration de calcium doit tre dimi-
nue de faon tellement importante
qu'elle n' est plus compatible avec la
survie (hypocalcmie ttanique). Ces
composs ne seront donc utiliss (pat
ex. sous forme de sels sodiques) que
pour bloquer la coagulation du sang en
dehors de l'organisme.
Anti-thrombotiques 143
144 Anti-thrombotiques
Drivs coumariniques (A)
La vitamine K active dans le foie la fixa-
tion d' un groupement carboxyle sur les
rsidus glutamiques des prcurseurs des
facteurs II, VII, IXet X; les groupements
COOH sont indispensables la fixation
aux phospholipides par l'intermdiaire du
calcium (p. 142). Il existe diffrents d-
rivs de la vitamine K d'origine distincte :
vitamine K| (phytomnadione) dans les
plantes, vitamine K; issue des bactries de
l'intestin, vitamine K.) (mnadione) pro-
duite par synthse chimique. Toutes sont
hydrophobes et ncessitent les acides bi-
liaires pour tre absorbes.
Anticoagulants oraux. Les 4-hy-
droxy-coumarines de structure proche
de celle de la vitamine K participent
comme fausse vitamine K dans ces r-
actions et bloquent la synthse des fac-
teurs dpendants de la vitamine K.
Les coumariniques sont bien ab-
sorbs aprs administration orale. Leur
dure d'action est trs variable. La syn-
thse des facteurs de la coagulation d-
pend du rapport des concentrations entre
la vitamine K et les coumariniques exis-
tant dans les cellules du foie. La dose n-
cessaire pour obtenir une inhibition suffi-
sante de la coagulation doit tre ajuste
pour chaque patient individuellement
(contrle par le temps de Quick).
Finalement, le malade ne doit plus
changer de faon importante son alimen-
tation en lgumes verts (changement de la
concentration de vitamine K), ne doit pas
prendre des mdicaments supplmen-
taires modifiant l'absorption ou l'limina-
tion du coumarinique (changement de
concentration du coumarinique) ou bien
ne doit pas provoquer une inhibition de la
fonction des plaquettes par la prise d'aspi-
rine.
L' effet indsirable le plus impor-
tante est un saignement. Dans ce cas,
l' effet des coumariniques peut tre anta-
gonis par l' administration de vitamine
K| ; la capacit de coagulation du sang
n' est cependant restaure qu'aprs des
heures ou des jours lorsque la reprise de la
synthse hpatique a permis d'aboutir
une lvation suffisante de la concentra-
tion plasmatique des facteurs de coagula-
tion. En cas d' urgence, il est ncessair
d'apporter les facteurs manquants (par ex
6
par une transfusion de sang frais, ou d' un
concentr de prothrombine).
Parmi les autres effets secondaires
notables on peut citer : des ncroses h-
morragiques de la peau au dbut du traite-
ment ainsi qu' une chute des c h e v e u x-
administrs pendant la grossesse, ils
peuvent provoquer des altrations de la
formation des os et des cartilages et des
lsions crbrales ( cause des sai gne-
ments) ; on peut galement observer, plus
rarement, un risque de saignement rtro-
placentaire.
Compte tenu de l'troitesse de la fe-
ntre thrapeutique et du problme dlicat
des interactions mdicamenteuses, les an-
ticoagulants oraux ne sont aujourd'hui
que rarement employs.
Hparine (B)
L' activation d' un facteur de la coagula-
tion correspond l'hydrolyse d' un frag-
ment protique par un facteur situ plus
haut dans la cascade de la coagulation, qui
permet de librer le site actif de l ' enzyme
Ce phnomne peut tre de nouveau inac-
tiv par un moyen physiologique sous
l'action de l'antithrombine III (AT III,
une des glycoprotines circulant dans le
plasma). L'hparine inhibe la coagulation
en augmentant d' un facteur 1 000 la vi-
tesse d'action de l' antithrombine III.
L'hparine est stocke en mme temps
que l'histamine dans les vsicules des
mastocytes. Son rle physiologique est
mal connu. L'hparine utilise dans le do-
maine thrapeutique est extraite d'intestin
de porc ou de poumon de veau. Les mol-
cules d'hparine sont des chanes de
sucres amins portant des groupements
COO- et SO,-, contenant 10 20 des
units reprsentes en (B) (poids molcu-
laire moyen environ 20 000). L' act i vi t
inhibitrice de la coagulation est diffrente
selon la longueur de la chane. Pour stan-
dardiser, l'activit d' une prparation
d'hparine est donne en unit internatio-
nale (UI) par comparaison avec une pr-
paration de rfrence.
Les nombreuses charges ngatives
sont importantes plusieurs points de
146 Anti-thrombotiques
vue : 1. elles empchent le passage tra-
vers les membranes : l' hparine est inac-
tive aprs administration orale ou cutane
et doit tre injecte ; 2. leur interaction
avec des charges positives des rsidus ly-
sine est ut i l e la formation du complexe
avec AT III ; 3. elles permettent la liaison
de l'hparine son i nhi bi t eur (antidote),
la protamine (une protine polycatio-
nique du sperme du saumon).
Lors de saignements dus l'hpa-
rine, l' injection de protamine suffit
bloquer immdiatement l' action de
l'hparine.
Un autre effet secondaire citer
est l' apparition de ractions allergiques
avec, entre autres, une tendance
l'agrgation des plaquettes et la
thrombopnie (cliniquement : throm-
boses et saignements).
Pour la prophylaxie des throm-
boses, il suffi t d' une faible dose de
5 000 UI, 2 3 fois par j our en injection
sous-cutane. L'hparine de petit poids
molculaire (poids molculaire moyen
environ 5 000) a une dure d' action
plus longue et ne doit tre administre
qu' une fois par j our (certoparine, dalte-
parine, enoxaparine, reviparine, t i nza-
parine).
Le risque de saignement est si
faible pour de petites doses d'hparine
qu' i l est dj possible de faire la pre-
mire injection deux heures avant une
opration. Pour empcher la croissance
des caillots au niveau d' une thrombose
dj constitue, il est ncessaire d'uti-
liser des doses journalires plus impor-
tantes d'hparine en injection intravei-
neuse.
Fibrinolyse (A)
La fibrine provient du fibrinogne par
coupure de deux oligopeptides sous
l'action protolytique de la thrombine
(facteur lia). Les molcules de fibrine
polymrisent pour former un rseau.
Celui-ci peut tre dcoup en fragments
solubles par une enzyme endogne la
plasmine. La plasmine drive d' un pr-
curseur inactif, le plasminogne par
coupure d' un fragment protique. Pour
dissoudre les thrombi (par exemple
dans le cas d' un infarctus du myocarde
on injectera de l'activateur du plasnn
nogne. La condition pour une throm'
bolyse russie est de donner l ' act i vat eu
aussitt que possible aprs la f or mat i on
du thrombus. L'urokinase est un ach.
valeur endogne du plasminogne nn,
peut tre extrait de cultures de cel l ul es
rnales humaines. L' urokinase est
mi eux supporte que la streptokinase
Celle-ci n' a pas d' activit e n z y ma t i q u e
propre ; c'est la suite de l ' associ at i on
avec une molcule de plasminogne
qu'apparat un complexe capable d ' h y -
drolyser le plasminogne. La strepto-
kinase, drive de streptocoques
demeure malgr tout une protine bac-'
trienne. Ceci explique l ' appari t i on de
frquentes ractions anaphylactiques. A
la suite d' i nfect i ons antrieures par des
streptocoques, des anticorps ant i - st r ep-
tokinase peuvent tre prsents dans le
plasma. Leur interaction avec les mol-
cules de streptokinase leur f ai t perdre
toute activit.
Un autre activateur est le tPA
(tissue plasminogen activator).
Le fait que les fi bri nol yt i ques,
comme on pouvait s' y attendre, favori-
sent les saignements constitue un effet
secondaire indsirable.
L' inactivation du systme de fi bri -
noiyse peut tre ralise avec des inhi-
biteurs de pla.srniiie comme l'acide
S.-aminocaproque, p-aminointhyl-brn-
zoque, Y acide tranexamique ou Yapro-
.tinine qui inhibe galement d' aut res
protases.
Diminution de la concentration
de fibrinogne dans le sang. L'ancrod
est un composant du venin d' un serpent
malais vivant dans les trous. Il dtache
du fibrinogne par voie enzymatique un
seul fragment, donnant naissance un
compos inutilisable. La coagulabilit
du sang diminue en mme temps que la
concentration de fibrinogne. Comme le
fibrinogne (poids molculaire environ
340000) contribue la viscosit du
sang, on aboutit galement une amlio-
ration de la fluidit du sang. On espre
pouvoir utiliser ces deux effets dans cer-
taines anomalies de l'hmostase.
Anti-thrombotiaues 1 47
1 48 Anti-thrombotiques
Inhibition de l'agrgation
plaquettaire (A)
Dans le lit artriel, les thrombi se com-
posent principalement d'agrgats pla-
quettaires ; en effet, les plaquettes san-
guines se dposent facilement au
ni veau des lsions d'athrosclrose des
vaisseaux du cerveau ou de la circula-
tion cardiaque ; il se produit un in-
farctus cardiaque ou crbral. L'acide
actylsalicylique (AAs, p. 196) inhibe
l'agrgation des plaquettes. Le groupe-
ment actyl, labile, se fixe de faon co-
valente la cyclooxygnase plaquet-
taire et inhibe de faon irrversible
cette enzyme et la synthse de throm-
boxane A; (p. 194). L,e thromboxane
A, libr provoque dux vnements,
favorables l'hmostase dans le cas
d' une lsion vasculaire mais nfastes en
cas d'athrosclrose, {'agrgation des
plaquettes et le rtrcissement des vais-
seaux.
La synthse de prostacycline, un
antagoniste endogne du thromboxane
est inhibe en mme t^ mps. La prosta-
cycline est forme dans les cellules
endothliales sous l' action de la cy-
clooxygnase (p. 194). Les cellules en-
dothliales peuvent cependant rem-
placer la cyclooxygn^ se inactive via
une nouvelle synthse de l'enzyme,
tandis que celle-ci n'st pas possible
dans les plaquettes dpourvues de
noyau. L' effet d' une ac-tylation uni que
persiste ainsi durant la dure de vie des
plaquettes (environ un semaine). Une
inhibition prfrentielle de la synthse
de thromboxane peut igtre obtenue par
l'administration d ' AAg en dose plus
faible (30.300 mg/ j).
Indications : prvention d' un in-
farctus du myocarde, p^ r ex dans le cas
d' une angine de poitr-ine instable, ou
bien aprs un infarctus (prvention
d' une rcidive), prvention d' un acci-
dent crbral en cas d'altrations du
dbit sanguin crbral. Effets indsi-
rables : ils drivent de la proprit prin-
cipale de l' aspirine : risque d'hmor-
ragie (hmorragies c-rbrales !), et
galement de l'inhibition de la synthse
de prostaglandines (p. 196) : c'est-'
dire lsions des muqueuses de l
tomac et de l ' i nt est i n.
La triclopidine et l'abciximab
sont utiliss pour des indications parti
culires ; ils interfrent avec un site dp
fixation du fibnnogne sur les pla
quettes (glycoprotme IIb/IIIa), ny
l'intermdiaire duquel les plaquette<
peuvent tre relies les unes aux autres
Inhibition de l'agrgation
des rythrocytes (B)
La vitesse du f l ux sangui n dans la r-
gion des veinules post-capillaires est
son niveau le pl us faible, ce qui entrane
dans cette zone une tendance particu-
lire des rythrocytes l'agrgation.
On aboutit alors une stagnation du
flux (stase) et donc un apport i nsuf f i -
sant d' oxygne. Une faible vitesse du
flux sanguin favorise aussi la formation
d' un thrombus.
En diminuant la concentration
des rythrocytes on peut augmenter
la vitesse de circulation du sang. Une
di l ut i on significative du sang (hmodi-
lution) peut tre obtenue par une prise
de sang et un change par une solution
remplaant le plasma (p. 150). Pour que
l'approvisionnement en oxygne du
tissu demeure correct en dpit de la
dilution du sang, il faut que le dbit
sanguin augmente : les vaisseaux se
dilatent, la rsistance priphrique
diminue, le dbit cardiaque augmente.
En mme temps que l' augmentation de
la vitesse du f l ux sanguin, la di mi nut i on
de la concentration des rythrocytes
contribue diminuer la tendance
l'agrgation. Les indications de l' h-
modilution sont : troubles circulatoires
svres des jambes, accident vasculaire
crbral, prvention de la thrombose.
Ce traitement rclame un cur en bon
tat et pouvant subir une surcharge.
Il est parfois souhaitable de modi-
fier la dformabilit des rythrocytes et
par l mme la fluidit du sang l' aide
de la pentoxyfilline. Ce produit a une
utilit avre dans le cas des oblitra-
tions artrielles de la jambe (claudica-
tion intermittente).
1 50 Substituts du plasma
Substituts du plasma
Une perte de sang importante peut en-
traner une dfaillance circulatoire ou
choc, susceptible de mettre en danger la
vie du patient. Le danger provient moins
de la perte des rythrocytes, c'est--dire
du transport d'oxygne que de la dimi-
nution du volume sanguin.
Pour remdier au risque de choc
hypovolmique, il est ncessaire d'aug-
menter le volume circulant. Dans le cas
o la perte de sang n' est pas trop impor-
tante, la perfusion d' une solution d' un
substitut du plasma est suffisante. Le
plasma sanguin se compose en principe
d' eau, de sels et des protines plasma-
tiques. Un substitut du plasma n' a pas
cependant besoin de contenir des pro-
tines. Les macromolcules (collodes)
conviennent comme substitut car elles
ont des proprits voisines de celles des
protines plasmatiques : 1. elles d i f f u -
sent mal hors du lit vasculaire et sont
difficilement filtres au niveau glomru-
laire, 2. elles lient les sels dissous et
l'eau en raison de leurs proprits de
collodes osmotiques. Elles sont donc
capables d'assurer pendant de nom-
breuses heures un remplissage durable
du systme circulatoire. D' un autre ct,
les collodes doivent pouvoir malgr
tout tre compltement limins par
l'organisme.
Compars au sang total ou au
plasma, les substituts du plasma ont plu-
sieurs avantages : ils sont d' une utilisa-
tion plus aise et moins onreuse, plus
faciles stocker, et ne contiennent aucun
virus susceptible de provoquer une in-
fection comme le HIV ou le virus de
l' hpatite B.
Trois collodes sont utiliss aujour-
d' hui comme succdans du plasma :
deux polysaccharides, le dextran ou
l'amidon modifi, et un polypeptide, la
glatine.
Le dextran est un polymre d'ori-
gine bactrienne compos de molcules
de glucose enchanes en 1 - 6 (au lieu
de 1 -* 4 comme normalement). Les
substituts de plasma disponibles sur le
march contiennent des solutions de
masse molculaire comprises en
60000 (dextran 60) et 40000
(dextran 40 de petit poids molculaire
D.). La longueur de chane de chaque
molcule varie cependant de faon im
portante. Les plus petites des molcule
de dextran peuvent encore tre filtre
au niveau glomrulaire et sont lentement
limines par le rein ; les molcules plu,
grosses sont phagocytes par les cellules
du systme rticulo-endothlial et dgra-
des. En dehors de la compensation des
pertes de sang, les solutions de dextran
servent galement des oprations d'h-
modilutions dans certains troubles circu-
latoires (p.148).
Il faut galement signaler que le
dextran de petit poids molculaire, au
contraire du dextran 60, peut diminuer
directement la tendance des rythrocytes
l'agrgation par une modification de
leurs proprits de surface. Pendant une
administration de longue dure, et
compte tenu de l' limination plus rapide
des petites molcules par le rein, les mo-
lcules de grande taille s' accumulent
de telle sorte que se constitue dans le
sang au cours du temps une population
de molcules de masse molculaire
moyenne toujours plus leve.
Les effets secondaires les plus im-
portants drivent du caractre antig-
ni que des dextrans et correspondent
une raction anaphylactique.
L'hydroxythylamidon est driv
de l' amidon. Compte tenu de la prsence
des groupes hydroxythyl, il sera hydro-
lyse plus lentement et persiste pl us long-
temps dans le sang que ne le fait
l'amidon. L' hydroxythylamidon pos-
sde les mmes proprits pharmacolo-
giques et les mmes utilisations thra-
peutiques que les dextrans. Un effet
secondaire particulier est la survenue de
dmangeaisons qui peuvent persister
longtemps.
Glatine : elle se compose de
chanes peptidiques hydrophiles, dri-
ves du collagne. Elle est utilise
comme succdan plasmatique mais ce-
pendant pas pour une hmodilution dans
le cas de troubles circulatoires.
Substituts du plasma 151
1 52 Hypolipidmiants
Hypolipidmiants
Les triglycrides et le cholestrol sont
des composants essentiels de l'orga-
nisme. Les triglycrides reprsentent en
particulier une forme de rserve nerg-
tique. Le cholestrol est, entre autres,
ncessaire comme constituant des
membranes biologiques. Ces deux li-
pides sont insolubles dans l'eau et doi-
vent, pour pouvoir tre transports d
les milieux aqueux, comme le sang ei?
8
lymphe, tre envelopps. Dans ce h
des petites quantits de lipides sont
u t >
couvertes d' une couche de phosphnl
6
'
pides, dans laquelle sont en pl us g
1
'
fouies des protines, les lipoprotine'
(A). Selon la quantit et la proportion
des lipides et selon la nature de l' ann
protine on peut distinguer :
Chylomicron
VLDL
LDL
HDL
Site de
formation
pithlium
intestinal
foie
(sang)
foie
Densit
< 1,006
0,95-1,006
1,006-1,063
1,063-1,210
Dure de vie dans
le plasma (h)
0,2
3
50
Diamtre nm
500
100-200
25
5-10
Mtabolisme des lipoprotines.
Les cellules de l' pithlium intestinal
dlivrent les lipides absorbs principa-
lement dans la lymphe, sous forme de
chylomicrons riches en triglycrides.
Ceux-ci, aprs avoir contourn le foie,
parviennent ainsi dans la circulation
sanguine, o ils vont approvisionner
diffrents tissus en acides gras sous
l' action de la lipoprotine lipase des
cellules endothliales. Les particules
rsiduelles parviennent au foie et lui
fournissent le cholestrol contenu dans
les aliments.
Le foie couvre en grande partie
ses besoins en cholestrol (~ 60 % par
une synthse de novo partir de
l' actyl-CoA. La vitesse de synthse est
contrle au ni veau de la transforma-
tion de l' hydroxy-mthyl-glutaryl-CoA
(HMG-CoA) en acide mvalonique
(155A) sous l'action d' une rductase,
l'HMG-CoA rductase.
Le foie a besoin de cholestrol pour
la formation des VLDL et la synthse
des acides biliaires. Les VLDL riches en
triglycrides seront libres dans le sang
et fournissent, comme les chylomicrons,
des acides gras aux autres tissus. A ct
de cela on trouve les LDL qui retournent
au foie ou alimentent les tissus extrah-
patiques en cholestrol.
Les LDL contiennent l' apolipo-
protine B 100, qui se lie aux rcepteurs
membranaires et permet aux cellules de
capturer ces particules (endocytose m-
die par un rcepteur, p. 27).
Les HDL ont pour rle de rcu-
prer le cholestrol provenant des cel-
lules et de le retransfrer des tissus vers
le foie.
Les hyperlipoprotinmies peu-
vent tre d'origine gntique (H. pri-
maire) ou tre dues une suralimenta-
tion ou une maladie mtabolique (H.
secondaire). Une lvation de la con-
centration sanguine de LDL-cholestrol
s'accompagne d' une augmentation du
risque d'athrosclrose, en particulier
lorsque la concentration d'HDL est en
mme temps diminue (augmentation
du rapport LDL/HDL).
Traitement. Il existe diffrents
mdicaments pour diminuer les n i v e a u x
de lipides plasmatiques, avec des mca-
nismes d'action et des effets di ffrent s
sur les LDL (cholestrol) et les VLDL
(triglycrides). Ils sont indiqus pour le
traitement d' une hyperlipoprotinmie
primaire. Dans le cas d' une H. secon-
Hypolipidmiants 1 53
154 Hypolipidmiants
daire on doit d' abord chercher dimi-
nuer les lipides plasmatiques par un r-
gime ou par le traitement de la maladie
sous-jacente.
Molcules actives (B). La
colestyramine et le colestipol sont des
rsines changeuses d' anions, non ab-
sorbables. Elles lient les acides biliaires
dans l' intestin inhibant ainsi leur rab-
sorption et stimulent donc indirecte-
ment l eur formation. La cellule hpa-
tique pourvoit ses besoins accrus
grce une augmentation de l'expres-
sion de l'HMG-CoA rductase et des
rcepteurs des LDL (rtrocontrle n-
gatif),
Aux doses ncessaires (3 x 10-
15g/j) les rsines provoquent des
troubles intestinaux. Elles empchent
l'absorption de graisses et des vita-
mines liposolubles (A, D, E, K). Dans
l ' i nt est i n, elles absorbent certains mdi-
caments comme les glycosides car-
diaques, les antivitamines K et les diu-
rtiques et diminuent ainsi leur
biodisponibilit. La consistance sa-
bleuse des rsines changeuses d' ions
est ressentie par l' utilisateur comme
trs dsagrable.
Le ft-sitostrol est un strode v-
gtal qui n'est pas absorb par voie
orale et peut dose suffisante empcher
l'absorption entrale du cholestrol.
Les statines, lovastatine (L), sim-
vastatine (S), pravastatine (P) etfluvas-
tatine (F) inhibent l'HMG-CoA rduc-
tase. Chacune de ces quatre molcules
comporte une chane latrale semblable
au substrat physiologique de l'HMG-
CoA rductase (A). L et S existent sous
forme lactone, qui est absorbe rapide-
ment aprs prise orale, est extraite en
proportion importante lors du premier
passage hpatique et y est convertie en
mtabolite actif. P et F existent dj
sous forme active et seront capts de
faon active par l'intermdiaire d' un
transporteur d' anion spcifique des cel-
lules hpatiques (servant la captation
des acides biliaires dans le sang et uti-
lis galement pour l'absorption slec-
tive de l' a-amanitine un poison de
l' amanite phallode) (A). L' ext ract i n
hpatique leve, dsigne en gnr' i
sous le terme d' limination prsvsr
mique, est utilise dans le cas des st
6
'
tines pour limiter l ' act i on de ces or '
duits sur le foie. Malgr l ' i nhi bi t i on ri
l'HMG-CoA rductase, le cont enu en
cholestrol des hpatocytes ne d i mi n u p
pas car, lors d' une baisse de la concen
tration de cholestrol, se pr odui t
compensation (en plus de la rductase
une augmentation des rcepteurs des
LDL. Comme les molcules de rduc-
tase nouvellement formes sont gale-
ment bloques en prsence de st at i nes
l'hpatocyte couvre l ' ensembl e de ses
besoins en cholestrol en pui sant celui
des LDL plasmatiques (B). La concen-
tration des LDL circulantes dcrot
ainsi que la dure de sjour des LDL
dans le plasma, ce qui diminue le r i sque
d' oxydation en une LDL oxyde f avor i -
sant l'athrosclrose.
En associant une Staline avec une
rsine changeuse d' ions, on peut dimi-
nuer de faon encore plus importante, la
concentration de LDL.
Un effet secondaire rare mais dan-
gereux des statines est une lsion des
muscles squelettiques. Le risque est
accru en cas d'association aux fibrates
(voir ci-dessous).
L'acide nicotinique et ses drivs
(pyridylcarbinol, xanthinol-nicotinate,
. acipimox) activent la lipoprotine li-
pase endothliale et diminuent de cette
faon principalement le niveau de tri-
glycrides. Parmi les effets secondaires
on observe au dbut du traitement une
dilatation vasculaire mdie par les
prostaglandines (flush -> chute de pres-
sion sanguine), qui peut tre bloque
par l'administration de faibles doses
d' acide actylsalicylique.
Le clofibrate et ses drivs (bza-
fibrate, tofibrate, gemfibroz.il) dimi-
nuent les concentrations plasmatiques
de lipides par un mcanisme mal dfini.
Ils peuvent entre autres provoquer des
altrations hpatiques et des lsions des
muscles squelettiques (myalgies, myo-
pathies, rhabdomyolyse).
Hypolipidmiants 155
156 Diurtiques
Diurtiques : vue d'ensemble
Les di urt i ques (saliurtiques) dclen-
chent une augmentation de l'mission
d' uri ne (diurse). Au sens strict, il s'agit
de substances qui agissent directement sur
les rei ns. Pri nci pal ement en raison de l'in-
hibition de la rabsorption d' eau et de
NaCl, ils augmentent l ' mi ssi on d'urine.
Les principales indications des diu-
rtiques sont :
Rsorption des dmes (A) : les
dmes correspondent un gonflement
des t i ssus d une augmentation de leur
contenu en l i qui de, essentiellement loca-
lis dans l' espace extracellulaire (volume
interstitiel). Aprs administration d' un
diurtique, le volume du plasma dcrot
par suite de l ' augment at i on de l'limina-
tion rnale d' eau et de sel, le sang est
condens . La consquence est une
augmentation de la concentration des pro-
tines du sang et par l-mme de la pres-
sion osmotique. La prsence dans le lit
capillaire de cette force qui attire les
l i qui des, augmente le passage du liquide
des tissus dans la circulation. C'est ainsi
que le fl ui de tissulaire dcrot et que dis-
parat l'dme. La di mi nut i on du volume
plasmatique et du vol ume interstitiel
conduit une rduction du volume extra-
cellulaire (VEC). Selon les symptmes de
la maladie, on utilisera : les thiazidiques,
les diurtiques de l' anse, les antagonistes
de l'aldostrone, les osmodiurtiques.
Baisse de la tension artrielle : les
diurtiques constituent les mdicaments
de choix pour diminuer une pression art-
rielle leve (p. 306). Dj doses faibles,
ils diminuent les rsistances priph-
riques (sans diminution notable de l'es-
pace extracellulaire) et diminuent ainsi la
pression sanguine.
Traitement d'une insuffisance car-
diaque : la baisse des rsistances priph-
riques provoque par les diurtiques faci-
lite l'jection du sang par le cur
(diminution de la post-charge, p. 132,
p. 302), le dbit cardiaque et la capacit
de travail de l'organisme augmentent.
L' limination accrue des liquides entrane
une rduction des volumes extracellu-
laires et par l-mme une diminution de
l'apport sanguin au cur (rduction de la
pr-charge, p.302). Les symptmes de ]a
stase veineuse en amont du cur, tel
gonflement du foie et un dme des ch
11
villes disparaissent. On utilise pr i nci pal e'
ment les thiazidiques (parfois en associa'
tion avec des di urt i ques par gnant le
potassium) ou des di ur t i ques de l ' anse
Prvention d'une insuffisante r.
nale : en cas de dfaillance circulatoire
(choc), par exemple la suite d ' u n saigne-
ment massif, existe le danger d' une inter-
ruption de le production d' ur i ne par les
reins (anurie). A l'aide de diurtique, on
cherchera rtablir le f l ux urinaire. On
utilisera dans ce cas les osmodiurtiques
ou les di urt i ques de l' anse.
Les effets secondaires (A) d' une
administration massive d' un di ur t i que
sont : 1. la di mi nut i on du volume s a na ui n
peut entraner une chute de pression et un
collapsus ; 2. l' lvation de la concentra-
tion des rythrocytes et des plaquettes
augmente la viscosit du sang et accrot le
danger d' une coagulation i nt ravascul ai re
et d' une thrombose (A).
Lorsque sous l'action d ' u n di ur -
tique on aboutit une fui t e d' eau et de sel
ou une diminution de l'espace extracel-
lulaire, l' organisme peut dclencher en
raction (B) une activation du systme
rnine-angiotensine-aldostrone (p. 124) :
cause de la diminution du volume san-
guin on aboutit une rduction de la cir-
culation rnale. Ceci entrane une scr-
tion par le rein de la renine, une hormone,
dont l' activit enzymatique stimule la for-
mation dans le sang d' angiotensine I.
L' angiotensine 1 est transforme en an-
giotensine II sous l' action de l ' enzyme de
conversion angiotensine converting en-
zyme, ACE. L'angiotensine II son tour
dclenche, entre autres, la libration d' al -
dostrone. Ce minralocorticode aug-
mente la reabsorption d' eau et de sodi um
par le rein et s'oppose donc l' action des
diurtiques. Les inhibiteurs de l' enzyme
de conversion (p. 124) empchent cette
contre-rgulation et renforcent l'activit
des diurtiques.
Diurtiques 157
1 58 Diurtiques
Rabsorption du sodium au niveau
des reins (A)
La plus petite unit fonctionnelle du
rein est le nphron. Dans le rseau glo-
mrulaire, le liquide plasmatique est
filtre dans la capsule de Bowman (CB)
d' un nphron (p. 40) pour donner nais-
sance l ' uri ne primitive. Au niveau du
tubule proximal (Tp), environ 70 % du
volume filtre sont rabsorbs, avec une
reabsorption simultane d' eau et de
NaCl. Dans la partie paisse de la
branche ascendante de l' anse de Henle,
seul le NaCl est reabsorb, l'eau ne peut
pas sui vre. Ce phnomne est la condi-
tion de l' existence d' une circulation
contre-courant qui permet l' accumula-
tion d' une concentration importante de
NaCl dans la medulla rnale. Dans le
tubule distal (Td), l ' eau et le NaCl se-
ront de nouveau rabsorbs de faon si-
multane. A la fi n du nphron, cette r-
absorption s' effectue sous le contrle
de l'aldostrone, avec change de Na*
contre K
4
' et H^ Dans le tubule collec-
teur (Te), la vasopressine (ADH) aug-
mente la permabilit l'eau de la
paroi. L'eau, attire par la concentra-
tion leve de NaCl dans la medulla,
diffuse dans cette direction et demeure
donc dans l'organisme. C' est ainsi
qu' une urine concentre parvient fina-
lement dans le bassinet.
Le transport de Na
+
travers les
cellules du tubule s'effectue pratique-
ment de faon identique dans tous les
segments du nphron. La concentration
intracellulaire de Na
+
est nettement plus
faible que celle de l' urine primitive. Ce
gradient de concentration est donc la
force motrice pour l' entre de Na
+
dans
le cytosol de la cellule tubulaire. Un
systme de transport inclus dans la
membrane (carrier) assure l'entre du
Na^ L'nergie libre par cet influx
peut tre utilise pour exporter en
mme temps une autre molcule contre
son gradient. Le sodium sera expuls
dans l'espace extracellulaire sous l'ac-
tion d' une Na-K ATPase consommant
de l'nergie (hydrolyse de l'ATP). Les
molcules d' enzymes sont situes uni-
quement sur la partie de la membranp
dirige vers l' interstitium (basolat-
rale), et non sur la partie luminale, dp
telle sorte que le Na
4
' ne puisse pl ue
s'chapper vers l' urine.
Les diurtiques inhibent tous la r-
absorption de Na
4
'. Les principales pos-
sibilits d' action sont au niveau de l ' i n-
flux et du transport de Na
4
^ vers
l'extrieur.
Diurtiques osmotiques (B)
Molcules : mannitol, sorbitol. Site
d'action : principalement le t ubul e
proximal. Mode d'action : puisque le
NaCl et l' eau sont reabsorbs ensemble
dans le t ubul e proximal, la concentra-
tion de sodium dans la lumire tubu-
laire ne change pas en dpit de l ' ab-
sorption massive de Na
+
et d' eau. Les
cellules de l'organisme ne possdent
pas de systme de transport pour le
mannitol (structure p. 169) et le sorbitol
et ces molcules ne traversent pas la
membrane cellulaire. Ces substances
doivent donc tre introduites dans la
circulation par perfusion. Aprs filtra-
tion glomrulaire, elles ne sont gale-
ment pas rabsorbes de l' urine primi-
tive cause de leur faible capacit de
passage travers les membranes. Ces
alcools, proches de sucres, fi xent les
molcules d' eau et les retiennent dans
la lumire tubulaire. Lorsque les ions
Na
4
' sont transports dans les cellules
tubulaires, l'eau ne peut plus suivre en
quantits normales. La concentration de
Na'
1
' dans l' urine diminue. Ceci diminue
la rabsorption du Na'
1
'. Une des raisons
est que la diffrence de concentration
avec l' intrieur des cellules t ubul ai res
dcrot et que diminue en mme temps
la force motrice pour l ' i nfl ux de Na*.
Le rsultat d' une diurse osmotique est
l ' mi s s i on d ' u n v o l u me i mp o r t a n t
d' urine dilue.
Indications : prvention d'un col-
lapsus rnal, glaucome, diminution
d' un dme crbral.
Diurtiques 159
A. Rein : rabsorption dans le nphron et les cellules tabulaires
B. Rabsorption de NaCl dans le tube proximal et action du mannitol
1 60 Diurtiques
Diurtiques de type sulfonainide
Ces substances contiennent un groupe-
ment sulfonamide -SO^ NIL et peuvent
tre utilises par voie orale. Dans le rein,
les diurtiques sont filtrs au niveau du
glomrule et, en plus, scrts par les cel-
lules tubulaires. Leur concentration dans
l' urine est suprieure celle du sang. Ils
agissent sur les cellules tubulaires du ct
luminal, c'est--dire du ct de l' urine.
Les plus actifs sont les diurtiques de
l' anse, les plus frquemment utiliss sont
les thiazides. Les inhibiteurs de l' anhy-
drase carbonique ne sont aujourd' hui plus
utiliss comme diurtiques.
L'actawlamide est un inhibiteur
de l'anhydrase carbonique. Il agit es-
sentiellement dans le tubule proximal.
Mcanisme d'action : l ' enzyme anhy-
drase carbonique (AC) acclre l'tablis-
sement de l' quilibre de la reaction :
H^ HCO^ ^ lf:0,^ I LO+CO;.
Elle favorise dans les cellules tubu-
laires l'apparition d'ions H*, qui sont en-
suite limins dans l' urine en change de
l'entre d' un Na^ Ces H
4
' se combinent
alors dans l' urine des anions HC03- et le
CO; peut pntrer travers la membrane
de la cellule tubulaire. La cellule contient
alors de nouveau W et HCO^ . En cas
d' inhibition de l'enzyme, cette raction a
lieu trop lentement et la quantit de Na
4
',
de HC3 et d'eau rabsorbe de cette
urine primitive, dont l'coulement est ra-
pide, sera plus faible La perte de COy'
conduit une acidose. L'activit diur-
tique des inhibiteurs de l'AC disparat
au cours d' une administration long
terme. L'anhydrase carbonique sert gale-
ment pour la production d'eau dans la
chambre de l'il. Auj ourd' hui ne sub-
sistent comme indications pour les
susbtances de ce type que le glaucome et
l'pilepsie.
Le dorwtamide est utilis en appli-
cation locale lors d' un glaucome pour di-
minuer la pression intrieure de l'il.
Diurtiques de l'anse. Ce sont le
furosmide, le pirtanide et d ' a u t r e s .
Aprs administration orale, apparat en
moins d' une heure une diurse impor-
tante, qui cependant ne dure qu'environ
4 heures. L' effet est rapide, violent et
court : diurse force . Le site d' action
est la partie paisse de la branche ascen-
dante de l' anse de Henle. C'est l q u ' i l s
inhibent un cotransport Na\ K*, Cl-. La
consquence est une limination accrue
de ces lectrolytes et d'eau. De mme
l'limination rnale de a
2
* et Mg^ aug^
mente. Les e f f e t s secondaires propres
sont : di mi nut i on (rversible) de l' audi-
tion, potentialisation de l' activit de m-
dicaments nphrotoxiques. Indications :
dme pulmonaire (dans le cas d' une in-
suffisance cardiaque gauche, ils prsen-
tent en outre l' avantage de provoquer une
dilatation immdiate des vaisseaux vei-
neux capacitifs et une diminution de la
post-charge) ; cas o les thiazides sont in-
efficaces, ex. insuffisance rnale avec r-
duction de la clearance de la cratinine au
dessous de 30 ml/min ; prvention de l ' i n-
suffisance rnale aigu.
Bien que ce ne soit pas un sulfona-
mide, on peut ranger l'acide t acryni que
dans ce groupe.
Diurtiques thiazidiques (benzo-
thiazides). Ce sont par ex. l'hydrochloro-
fhiazide, le trichloromthiadde, ou le bu-
twde. La chlortalidone est un analogue
thiazidique d'action longue. Ces sub-
stances agissent sur la partie moyenne du
tubule distal mais leur site d'action mol-
culaire n' est pas connu. Ils inhibent la re-
absorption d'eau et de NaCl. L' excrtion
rnale de a
24
- diminue tandis que celle de
Mg
2 +
augmente. Indications : hyperten-
sion, insuffisance cardiaque, rsorption
des dmes. Ils sont souvent combins
un diurtique pargnant le K^ triamtrne
ou amiloride (p. 162).
Les effets indsirables des diur-
tiques de type sulfonamide peuvent tre
a) une hypokalimie qui est la cons-
quence d' une perte accrue de K
1
' dans la
partie terminale du tubule distal o a lieu
une augmentation de l'change Na*
contre K^ ; b) une hyperglycmie ; c) une
hyperuricmie : augmentation de la
concentration d'acide urique dans le sang
avec un risque de crise de goutte chez les
sujets prdisposs. Les diurtiques de
type sulfonamide entrent en comptition
avec l'acide urique pour le systme de
scrtion des acides.
Diurtiques 1B1
1 62 Diurtiques
Diurtiques antikaliurtiques (A)
Ces substances agissent la partie termi-
nale du tubule distal ou la partie prox-
imale du tube collecteur, o Na* est r-
absorb et chang contre K^ ou
+
.
L'activit diurtique est relativement
faible. Au contraire des diurtiques de
type sulfonamide (p. 160) ceux-ci n' en-
tranent pas de perte de t^ ; bien plus, il
existe un danger d' hyperkalimie. Ces
molcules peuvent tre administres
par voie orale.
a) Triamtrne et amiloride : en
plus de la filtration glomrulaire, ils
sont galement scrts dans le tubule
proximal, ils agissent du ct luminal
(urinaire) sur les cellules des tubules.
Tous les deux i nhi bent l'entre de Na
+
et donc son change contre ^ ou K^
Ils sont essentiellement utiliss en asso-
ciation avec les diurtiques thiazidiques
(ex. l'hydrochlorothiazide) car leurs ef-
fets opposs sur l ' l i mi nat i on de K^ se
compensent tandis que leurs actions sur
l'excrtion d' eau et de NaCl s'addition-
nent.
b) Antagonistes de l 'aldostrone :
l'aldostrone, strode minralocorti-
code, stimule la rabsorption de Na* en
change de K^ (Cl- et l'eau suivent).
Son action sur la synthse protique a
pour consquence une augmentation de
la capacit de transport des cellules tu-
bulaires. La spironolactone ainsi que
son mtabolite principal la canrnone
sont des antagonistes des rcepteurs de
l'aldostrone et bloquent son action.
L' effet diurtique de la spironolactone
ne se manifeste pleinement qu' aprs
plusieurs jours d' admi ni st rat i on. On
peut penser deux explications de ce
phnomne : a) la transformation de la
spironolactone en son mtabolite la
canrnone, dont l ' l i mi nat i on est plus
lente et qui donc s' accumule (p. 48) ;
b) le fait q u ' u n e inhibition de la syn-
thse protique ne devient sensible que
lorsque les protines dj prsentes sont
devenues non fonctionnelles et doivent
tre remplaces par nosynthse.
Un effet secondaire particulip
l'interfrence avec l' action des ^l
1
rodes andrognes ; on peut observ
l'apparition de gyncomasties (gr os - ^
sements de la poitrine chez l ' homnn
Indications : principalement les
e
constances associes une augmem^ '
tion de la libration d' aldostrone n
3
'
ex. cirrhose du foie avec ascites '
V asopressine (ADH) et drivs (B)
L' ADH, un peptide de 9 acides amins
est libre par la post-hypophyse et
augmente la rabsorption rnale de
l ' eau (hormone ant i di urt i que). CM
effet est mdi par le sous-type de r-
cepteur V;. Elle augmente la permabi-
lit l ' eau de l ' pi t hl i um du t ube col-
lecteur (mais pas aux sels), de sorte que
l'eau attire par la pression osmotique
leve qui rgne dans la medulla rnale
diffuse hors de l ' uri ne. La nicotine aas-
mente (p. 110) tandis que l ' t hanol di-
minue la libration d' ADH. concen-
trations plus leves que celles
ncessaires pour son action antidiur-
tique, l ' ADH stimule la musculature
lisse et, entre autres, les vai sseaux
( vasopressine ). Cet effet passe par
les rcepteurs Vi . La pression artrielle
augmente ; une constriction des artres
coronaires peut dclencher une crise
d' angi ne de poitrine.
La lypressine (8-L-lysine-vaso-
pressine) agit comme l' ADH. D'autres
drivs de l' ADH ne montrent pl us que
l ' une des deux actions.
La desmopressine sert au traite-
ment du diabte insipide (carence en
ADH) ; elle est ut i l i se en injection ou
en pulvrisation nasale.
Felypressine ou ornipreswe sont
utilises comme vasoconstricteurs en
plus des anesthsiques locaux (p. 204).
Diurtiques 1 63
164 Produits contre les ulcres gastriques
Traitement des ulcres
de l'estomac et du duodnum
Dans la rgion d ' u n ulcre (ulcus) de l'es-
tomac ou du duodnum, la muqueuse (mu-
cosa) est attaque si profondment par le
suc digestif que la couche de tissu sous-
jacente (sub-mucosa) se trouve expose.
Cette autodigestion se dclenche
lorsque l' quilibre entre l' acide chlorhy-
drique corrosif et le mucus neutralisant,
qui recouvre la muqueuse d' un film pro-
tecteur, est dplac en faveur de l'acide.
Une lsion de la muqueuse peut tre
accentue par la bactrie Helicobacter
pylori qui rside dans le mucus.
On ut i l i se des mdicaments dont les
buts thrapeutiques sont les sui vant s :
1. soulagement de la douleur ; 2. accl-
ration de la cicatrisation ; 3. diminution
des rcidives. Les moyens thrapeutiques
sont : I. attnuation des agents corrosifs
en di mi nuant la concentration d' ions H*
(A), II. renforcement de l' action protec-
trice grce des produits protgeant la
muqueuse, III. limination d'Helicobacter
pylori (p. 166).
I. Produits diminuant la concentration
d'ions H*
I. a. Produits neutralisants. Les
groupements liant les ions H^ comme
C(V', HCC>3- ou OH- font partie avec
leurs contre-ions de la famille des anti-
acides. Les ractions de neutralisation qui
se produisent dans l' estomac aprs l'ad-
ministration de CaCO, ou de NaHCOj
sont figures dans la partie gauche de la
figure (A). Pour les anti-acides qui ne sont
pas absorbs, le contre-ion ne reste en so-
l ut i on qu' en milieu acide, en amont de la
raction de neutralisation. Aprs libra-
tion par le pancras d' une scrtion neu-
tralisante, ces ions prcipitent en grande
partie en se combi nant de nouveau des
groupements basiques, sous forme par ex
de CaC03 ou de A1P04, et sont l i mi ns
avec les fces. L' organisme est de ce fait
pei ne gn par ces contre-ions ou les
groupements basiques. En cas d' i ns uf f i -
sance rnale, la faible absorption suffit
malgr tout pour provoquer une augmen-
tation de la concentration sanguine du
contre-ion (ex. empoisonnement par le
magnsium avec des perturbations car
diaques sous forme de ralentissement!
Des effets secondaires sont associs la
prcipitation dans l' intestin : d i mi n u t i o n
de l' absorption d' aut res produits pharma-
ceutiques par adsorption la surface de<
prcipits ; perte de phosphate lors de la
prise de quantits importantes d' Al (OH)
Les ions Na
4
^ restent en sol ut i on en
prsence des scrtions pancrat i ques
riches en HCOf et peuvent tre rab-
sorbs comme le HC03-. Compte t e n u de
cette absorption de sodium, l ' admi ni s t r a-
tion de NaHCO, doit tre prohibe dans
les maladies o l' administration de NaCl
doit aussi tre rduite : hypertension, in-
suffisance cardiaque, dme.
Comme l e bol al i ment ai re possde
une action tampon, les anti-acides seront
pris entre les repas (par ex. 1 et 3 h aprs
les repas et pendant la nui t ). Les diiti-
acides non absorbs seront prfrs.
Comme le Mg(OH)^ a un effet l a xa l i f (
cause de son action osmotique et/ ou de
l ' effet de Mg
2 +
sur la scrtion de chol-
cystokinine, p. 168) et que l ' AI ( OH) , est
constipant ( cause de l ' ef f et ast ri ngent de
l'Al^ , p. 176), ces deux ant i -aci des seront
le plus souvent ut i l i ss en association.
I. b. Inhibiteurs de la production
d'acide. Le neurotransmetteur actylcho-
line, l' hormone gastrine et l ' hi s t ami ne li-
bre au niveau de la muqueuse st i mul ent
les cellules paritales de la muqueuse
intestinale, et augmentent la scrtion
d' HCl. L' histamine provient des cel l ul es
entrochromaffines ; sa libration est d-
clenche par le nerf vague (via des rcep-
teurs M|) et par la gastrine. Les effets de
l' actylcholine et de l ' hi s t a mi ne peuvent
tre bloqus par des antagonistes admi ni s-
trs par voie orale et qui parviennent la
muqueuse par la circulation sanguine.
La pirenzpine, contrairement
l'atropine, bloque prfrentiellement les
rcepteurs de l' ACh de type M| et pro-
voque donc moins d' effets secondaires
analogues ceux de l'atropine (p. 104).
La cellule paritale prsente cependant
des rcepteurs M3, si bien que le site d' ac-
tion de la pirenzpine doit se situer
ai l l eurs (cellules entrochromaffines ;
transmission ganglionnaire, o les rcep-
teurs M| ont une action modulatrice).
Produits contre les ulcres gastriques 165
1 66 Produits contre les ulcres gastriques
Les rcepteurs de l'histamine des
cellules paritales sont de type H,
(p. 114) et peuvent tre bloqus par les
aiitiliistaiiliniqiics H, (p. 165). A cause
du rle central de l ' hi st ami ne dans la
stimulation des cellules paritales, les
antihistammiques inhibent galement
l ' ef f et des autres stimuli, par ex. celui
de la gastrine dans le cas de tumeurs du
pancras scrtant de la gastrine (syn-
drome de Zollinger-Ellison). Le pre-
mier des antihistamimques H;, la cim-
tidine, ne provoque dj que des effets
secondaires assez rares, entre autres des
altrations du SNC (par ex. confusion),
ou des troubles endocriniens chez
l'homme (gyncomastie, diminution de
la libido, impuissance). La cimtidine
peut aussi bloquer dans le foie la dgra-
dation d' autres substances. Les sub-
stances apparues plus tard, la ranitidine
et la famotidme sont actives doses
plus faibles. L'inhibition des enzymes
microsomiales du foie diminue de
faon sensible pour des charges en
substances plus faibles, de sorte que
ces produits ne perturbent pas les traite-
ments par d'autres mdicaments.
L'omprazole (p. 165) peut en-
traner une inhibition maximale de la
scrtion d'acide. Aprs administration
orale dans des drages rsistantes au
suc gastrique, il parvient via la circula-
tion sanguine j usqu' aux cellules pari-
tales. Il se forme alors en milieu acide
un mtabolite actif qui inhibe, grce la
formation d' une liaison covalente, la
pompe qui transporte dans le suc gas-
trique H
+
en change de K^ (HW
ATPase). Le lansoprazole et le panto-
prawle agissent de la mme manire.
II. Agents protecteurs. Le sucralfate
(A) contient de nombreux groupements
hydroxyde d' al umi ni um. Il ne s'agit ce-
pendant pas d' un anti-acide, car il ne di-
minue pas de faon globale la concen-
tration d'acide dans le suc gastrique.
Aprs administration orale, les mol-
cules de sucralfate s' imbibent de suc
gastrique acide : formation d' un em-
pltre. Celui-ci adhre l'emplacement
o le revtement de la muqueuse intes-
tinale est altr et o affleurent ]e<,
couches plus profondes. C'est l que le
sucralfate squestre les H^ Protge
des acides et en mme temps de la pep-
sine, de la trypsine et des acides bi-
liaires, la muqueuse peut cicatriser plus
rapidement. Le sucralfate doit tre pris
l'estomac vide (1 h avant les repas ou
pendant la nuit). Il est bien support, les
ions Al^ librs peuvent entraner une
constipation.
Misoprostol (B) : il s'agit d' une
prostaglandine obtenue par hmisyn-
thse et plus stable que les prostaglan-
dines naturelles, de telle sorte qu' elle
peut tre utilise par voie orale et rester
active. Comme les prostaglandmes li-
bres localement au niveau de la mu-
queuse, elle stimule la formation de
mucus et bloque la scrtion d' acide.
Les effets systmiques associs (fr-
quemment diarrhe, chez la femme en-
ceinte dclenchement des contractions),
rduisent considrablement son utilisa-
tion thrapeutique.
Carbnoxolone (B) : c'est un d-
riv de l'acide glycyrrhizique, contenu
dans le suc des racines de rglisse
(Succus liquiritiae). La carbnoxolone
stimule la formation de mucus. Elle
exerce une action comparable celle de
l'aldostrone et augmente la rabsorp-
tion d' eau et de NaCl au niveau rnal.
Ceci peut donc aggraver une hyperten-
sion, un dme ou une i nsuffi sance
cardiaque. Ce produit n' est plus com-
mercialis en France.
III. limination d'Helicobacter
pylori (C). Ce germe joue un rle pa-
thogne important dans les gastrites
chroniques et les ulcres. Une solution
classique est la combinaison d' antibio-
tiques avec l'omprazole. Au cas o
l'amoxicilline (p. 268) ou la clanthro-
mycine (p. 274) ne seraient pas bien
supportes on peut utiliser le mtrom-
dazole (p. 272). Les sels de bi smut h
collodaux sont certes galement actifs
mais prsentent le risque d' une sur-
charge en mtaux lourds.
Produits contre les ulcres gastriques 167
I C. limination d' Helicobacter
168 Laxatifs
Laxatifs
Les laxatifs acclrent et facilitent l'va-
cuation des selles en augmentant par
suite d' une action locale le pnstal-
tisme intestinal et/ou en ramollissant le
contenu de l' intestin
1. Laxatifs de lest. La distension
de l'intestin par le contenu intestinal
stimule les mouvements vers l' avant de
la musculature intestinale (le pnstal-
tisme) La stimulation des rcepteurs la
tension, situes dans la paroi de l' intestin,
entrane par voie rflexe une contraction
des muscles (en rouge sur la figure A) si-
tus l'arrire et une relaxation de ceux
(en bleu) situs a l' avant du contenu de
l ' i nt est i n, ce qui pousse ce dernier en
direction de l' anus
Mucilages et fibres (B). Ce sont
des substances insolubles et non absor-
bes, qui s' imbibent de fluide dans l ' i n-
testin et gonflent Dans la nourriture ha-
bituelle, ce sont les fibres vgtales qui
servent de lest Elles sont formes par
les parois non hydrolysables des cellules
vgtales Ces parois cellulaires contien-
nent des chanes carbones qui ne sont
pas attaques par les enzymes diges-
t i ve s , ce sont par exemple la cellulose
(molcules de glucose lies en 1 ' 4[
comparer l'amidon o la liaison est en
l 4 a , p 151) Le son (sous-produit de
meunerie) et les graines de lin sont
nches en cellulose D'autres sources v-
gtales de mucilages sont les graines
d'ivpaghui o u e s gommes de karaya La
prise de ces mucilages (en prvention
d' un arrt des selles, constipation) n' est
en gnral associe aucun effet secon-
daire En cas d'absorption trs faible de
liquides et lorsqu'existe un rtrcisse-
ment pathologique de l'intestin, il est
possible cependant de former un bou-
chon ilal avec ces mucilages collants
Laxatifs osmotiques (C). Ce sont
des particules solubles, mais non absor-
bes, qui en raison de leurs proprits
osmotiques maintiennent l' eau dans l' in-
testin la pression osmotique du contenu
intestinal (concentration des particules)
correspond toujours celle de l'espace
extracellulaire La muqueuse intestinale
ne peut pas maintenir une pression os-
motique infrieure ou suprieure a cell
du contenu intestinal II se produi t don
6
une absorption des soluts de faon K
e
osmotique, ceci signifie que l' absorption
par ex de NaCl et de glucose est assn
de a celle d' une quantit d' eau corres-'
pondante Au contraire, l'eau reste danc
l' intestin lorsque les molcules ne sont
pas absorbes
Dans le cas du sulfate de sodium
Na^SO^, et du MgSO^ (sulfate de ma
gnesie), les amons sulfates ne sont pas
absorbs et retiennent galement les ca-
tions pour maintenir l' quilibre des
charges Les ions Mg peuvent en outre
stimuler au niveau de la muqueuse duo
denale la libration de cholcystoki-
nine/pancratozymme, qui augmente
aussi le pnstaltisme Ces laxatifs ap-
pels l axat i fs salins, provoquent 1-3 h
aprs leur administration (si possible en
solution isotonique) des selles liquides
Ils sont utilises pour la vidange de l' in-
testin (par exemple avant une opration)
ou pour acclrer l'limination aprs
un empoisonnement Les contre-indica-
tions sont dues au fait qu' une faible
partie des cations est absorbe Le sul-
fate de soude cause de son contenu en
Na
4
^ est contre-indiqu en cas d' hyper-
tension, insuffisance cardiaque et
dme , le sulfate de magnsie a cause
de la possibilit d' une intoxication par le
magnsium dans une insuffisance
rnale
Le manmtol et le sorbitol pour les-
quels la membrane cellulaire ne contient
aucun systme de transport, au contraire
du glucose, agissent galement comme
laxatifs osmotiques
Le lactulose, un disacchande qui
n'est pas hydrolyse par les enzymes di-
gestives, agit aussi comme laxatif osmo-
tique La fermentation du lactulose par
les bactries du clon, provoque une aci-
dification du contenu intestinal et une
altration de la flore bactrienne Le lac-
tulose est utilis en cas d' i nsuffi sance
hpatique, pour bloquer la formation par
les bactries d' ammoniaque ainsi que
son absorption (NH^ forme absorbe
-> NH4
+
non absorbe), de faon a viter
ainsi un coma hpatique.
Laxati-fs 169
C. Laxatifs osmotiques
170 Laxatifs
2. Substances irritant l'intestin.
Les laxatifs de ce groupe exercent une
action irritante sur la muqueuse de l ' i n -
testin (A). L'absorption de fluide di-
minue le pristaltisme, la scrtion de
fluide et le remplissage accru de l ' i n-
testin le stimulent ; la stimulation de
terminaisons sensitives entrane par
voie rflexe une augmentation de la
motricit intestinale. Selon le site de
l'irritation, on distingue l ' hui l e de
ricin irritant l ' i nt est i n grle, l' anthra-
quinone irritant le gros intestin et les
substances apparentes, drives du di-
phnylmthane (p. 172).
Abus des laxatifs. L'ide qu' i l est
ncessaire d' aller la selle au moins
une fois par jour est trs rpandue. Le
rythme de 3 fois par semaine est cepen-
dant t out fait normal. L'ide assez r-
pandue dans l' ancien temps, que l ' ab-
sorption des molcules contenues dans
l' intestin tait nfaste pour l' organisme
est sans doute la base de ce dsir de
selles plus frquentes. C' est ai nsi que
les purges faisaient, il y a longtemps,
partie de l' arsenal thrapeutique usuel.
On sait auj our d' hui , q u ' u n empoison-
nement par les molcules du contenu
Intestinal est impossible dans le cas
d' un fonctionnement normal du foie.
Malgr t out , les laxatifs se trouvent par-
fois vendus comme moyen de purifi-
cation du sang ou bien de nettoyage
de l' organisme .
Si l' on remplace l'absence de bal-
last dans la nourriture actuelle par
la prise de composs correspondants
(fibres, mucilages), il n ' y a rien re-
dire. L' utilisation de laxatifs irritant
l'intestin n' est cependant pas sans
danger. Il existe le risque de ne plus
pouvoir aller la selle sans ce moyen :
dpendance vis--vis des laxatifs. La
prise chronique de laxatifs irritants per-
turbe le contenu de l'organisme en eau
et lectrolytes et peut provoquer des
symptmes divers (par ex. perturba-
tions du rythme cardiaque lies une
hypokalimie).
Causes d'une dpendance vi '
vis-ds laxatifs (B). Le rflexe de df*
cation est dclench par le rempl i ssa
e
du rectum. Une dfcation norrn ^
e
vide le gros intestin j u s q u ' la branA
descendante du clon. L' intervalle d
temps j u s q u ' la prochaine df cann
6
spontane dpend donc de la v t es
n
avec laquelle ce segment de l ' i nt e s t i n s
0
remplit de nouveau. Un laxatif irritant
admi ni st r sa dose efficace v i d e l' in
tgralit du clon. De faon logique
doit alors s' couler un temps pl us loua
j usqu' ce qu' une nouvelle dfcation
spontane soit possible. Cr ai gnant la
constipation, le sujet impatient utilise
nouveau les laxatifs, ce qui conduit
l' effet souhait mais, nouveau, une
vidange de la partie haute du clon
Aprs l'arrt d' un laxatif on ne doit
donc pas tre alarm par la survenue
d' une pause compensatrice ( I ) .
Dans le gros intestin, le contenu
fluide provenant de l ' i nt es t i n grle
s'paissit par absorption d' eau et de
sels (passant d' environ 1 000 150 ml
chaque j our ). Si sous l ' act i on d' un
laxatif irritant on provoque une vidange
prmature, cela signifie aussi une perte
entrale d' eau, de NaCl et de KC1.
L'organisme compense l'appauvrisse-
ment en eau et en NaCl par une scr-
tion accrue d'aldostrone (p. 162);
cette hormone en effet stimule l eur re-
absorption rnale. Son effet cependant
s'accompagne d' une limination rnale
de KC1. Les pertes entrales et rnales
de K* s' additionnent et mnent un ap-
pauvrissement de l' organisme en K^ , et
une chute de la concentration sanguine
(hypokalimie). Cet tat s'accompagne
d' une di mi nut i on du pristaltisme intes-
tinal ( paresse intestinale ). Le sujet
constate une constipation , prend de
nouveau des laxatifs et le cercle in-
fernal est ainsi boucl (2).
Laxatifs 171
172 Laxatifs
2. a. Laxatifs irritant l'intestin
grle : huile de ricin
L'huile de ricin provient de Ricinus
communis (Palmier du christ, sur la fi-
gure sont prsents un rameau, une
grappe de rieurs et une graine). Elle est
obtenue par pression des graines (repr-
sentes grandeur nature sur l'image).
Aprs prise orale de 10-30 ml d' huile
de ricin on provoque environ 1/2 3 h
plus tard des selles liquides. Ce n'est
pas l ' hui l e de ricin qui est active mais
l' acide ri ci nol i que. Celui-ci est form
au cours des ractions t ypi ques de la d-
gradation des graisses : la muqueuse
duodnale libre dans le sang l'hor-
mone intestinale, cholcystokinine /
pancratozymine ; celle-ci st i mul e la
contraction de la vsicule biliaire et la
libration d'acides biliaires ainsi que la
scrtion de lipase par le pancras
(CCK/PZ stimule aussi le pristaltisme
intestinal). En raison de son action radi-
cale, l ' hui l e de ricin ne convient pas au
traitement d' une constipation normale.
Aprs absorption orale d' une substance
toxique l ' hui l e de ricin peut tre utilise
pour acclrer l ' l i mi nat i on du poison
par les voies naturelles et empcher son
absorption. Dans le cas d' une absorp-
tion de poisons lipophiles, qui est faci-
lite par les sels biliaires, l' huile de
ricin n' est pas recommande.
2. b. Laxatifs irritant le clon
(p. 174 et suivantes)
Drivs de l'anthraquinone (p. 1 75 A).
Ce sont des produits vgtaux. On les
trouve dans les feuilles ou les fruits du
sn, l'corce de cascara ou de bour-
daine (Cortex frangulae, Cascara sa-
grada), les racines de rhubarbe
(Rhiwma rhei) ou bien dans les extraits
de feuilles d'alos (p. 174). La structure
de base des anthraquinones est dcrite
dans la figure de la p. 175 A. Dans ces
anthraquinones, on trouve, entre autres,
deux groupements hydroxyle dont l ' un
est associ un sucre (glucose, rham-
nose). Aprs la prise du glycoside an-
t hr aqui noni que se produit avec un
temps de latence d' environ 6-8 h
l'mission de fces mol l es. Les glyco-
sides ne sont pas actifs par eux-mmes
mais sont transforms par les bactries
intestinales pour donner la forme ac-
tive.
Drivs du diphnylmthane
(p. 175 B). Ils drivent de la phnol.
phtaline, substance action l axat i ve
mais dont l'administration peut en-
traner dans quelques cas rares des rac-
tions allergiques svres. Le bisacodyl
et le picosulfate de sodium sont d' abord
transforms par les bactries de l ' i n-
testin en substances actives stimulant
l' intestin. Aprs prise orale, le bisa-
codyl subit l ' l i mi nat i on d' un groupe-
ment actyle, est absorb, conjugu
dans le foie l' acide glucuronique (ou
l'acide sulfurique, p. 38) et enfin li-
mi n avec la bile dans le duodnum.
Environ 6-8 h aprs la prise orale, se
produit l'mission de selles molles et
bien formes. Sous forme de supposi-
toire, le bisacodyl produit son effet en
moins d' une heure.
Indications des laxatifs irritant
le clon : pour viter les contractions
abdominales lors des selles : tat post-
opratoire, infarctus du myocarde, at-
taque d'apoplexie ; pour adoucir les
douleurs en cas de lsions anales : fis-
sures, hmorrodes. Les laxatifs sont
strictement contre-indiqus en cas de
douleurs abdominales d'origine in-
connue.
3. Laxatifs lubrifiants. L'huile
de paraffine n' est prat i quement pas ab-
sorbe et rend les fces plus glissantes.
Elle bloque l'absorption des vi t ami nes
liposolubles. L'absorption de goutte-
lettes de paraffine peut aboutir la for-
mation dans les ganglions lymphoides
de l ' i nt est i n, de granulomes. Par pas-
sage dans le tractus respiratoire, la pa-
raffine peut provoquer une pneumonie
interstitielle. A cause de ces effets se-
condaires, son administration n' est pa
8
recommande.
Laxatifs 173
A
- Laxatifs irritant l'intestin grle : huile de ricin
174 Laxatifs
sn bourdaine
rhubarbe aloes
A. Plantes contenant des anthraquinones couples une chane glycosidique
Laxatifs 175
176 Anti-diarrhiques
Traitement d'une diarrhe
Origines d' une diarrhe (en rouge) : de
nombreuses bactries (par ex. celle res-
ponsable du cholra) scrtent des
toxines qui inhibent la capacit des cel-
lules de l ' pi t hl i um absorber l ' eau et
le NaCl, et qui augmentent les scr-
tions de liquide par la muqueuse. Les
bactries ou les virus pntrant dans la
paroi intestinale dclenchent une in-
flammation associe une augmenta-
tion de la scrtion de fluide dans la
lumire intestinale. La musculature de
l' intestin ragit en augmentant le pri-
staltisme.
Les buts du traitement avec des
anti-diarrhiques sont les suivants :
1. empcher une perte d' eau et d'lec-
trolytes par l'organisme ; 2. inter-
rompre les selles frquentes qui ne sont
pas dangereuses mais gnantes. Les dif-
frentes possibilits thrapeutiques
utilises (en vert) rpondent plus ou
moins bien ces buts.
Les adsorbants sont des matires
non absorbes avec une surface consi-
drable. Les diffrentes molcules et
entre autres les toxines se fixent sur
cette surface et sont donc inactives et
finalement limines. Le charbon m-
dicinal est un charbon de bois ayant
conserv la structure cellulaire et qui
prsente une surface particulirement
importante. La dose utilise pour un
traitement efficace des diarrhes est de
4 8 g. Un autre adsorbant est le kaolin,
un silicate d'aluminium hydrat.
Solutions orales de rhydrata-
tion (pour 1 1 d'eau bouillie, 3,5 g de
NaCl, 20 g de glucose, 2,5 g de
NaHCOs, 1,5 g de KC1). Les solutions
contenant du glucose et des lectrolytes
constituent un apport de fluide qui peut
tre absorb aprs administration orale,
car les toxines n'altrent pas le trans-
port simultan de glucose et de Na
4
' au
niveau de la muqueuse intestinale (ni
celui de l' eau). De cette faon, les selles
frquentes ne sont certes pas emp-
ches, mais on remdie avec succs la
perte d'lectrolytes.
Opiodes. La stimulation des r-
cepteurs opiacs des plexus nerveux de
la paroi intestinale inhibe les mouv
ments propulsants le contenu ve?
l ' avant et augmente les mouvement
5
pendulaires. Cet effet ant i - di ar r hi oi
s
tait autrefois obtenu par admi ni st rat i n
6
de teinture ^d'opium, contenant de I
11
morphine. cause des effets cent rau
(sdation, dpression respiratoire
risque de toxicomanie), on ut i l i se es'
sentiellement des drivs ayant u n e ac-
tion priphrique. Tandis que le diph-
noxylate peut encore provoquer dgi
actions centrales marques, le lupra-
mide dose normale ne touche pas les
fonctions crbrales. Le lopramide est
donc l'opiode anti-diarrhique dp
choix. En raison du temps de contact
plus lev du contenu intestinal avec la
muqueuse, l' absorption de ^ fl ui de peut
galement tre amliore. dose trop
leve existe le risque d' une occlusion
intestinale. Traitement contre-indiqu
chez les enfants de moins de 2 ans.
Substances antibactriennes.
C'est seulement lorsque les bactries
constituent la cause manifeste de la
diarrhe que l' administration de ces
substances (p. 270, cotrimoxazole) a un
sens. C'est rarement le cas. Il faut se
souvenir que les antibiotiques al t rent
galement la flore intestinale de l' orga-
nisme, ce qui peut entraner une diar-
rhe.
Substances astringentes, par
exemple les tannins (dans les remdes
de bonne femme, le th fort) ou les sels
mtalliques. Ils prcipitent les protines
de surface et peuvent ainsi provoquer
une impermabilit relative de la
muqueuse. La dnaturation des pro-
tines ne doit pas toucher les protines
cellulaires, sinon on aboutirait la des-
truction des cellules. Les astringents
peuvent provoquer une constipation
(voir sels d' aluminium, p. 164). mais
leur effet dans le traitement des diar-
rhes est douteux.
Mucilages, par ex. la pect i ne (la
pomme rpe dans les recettes de bonne
femme). Ce sont des polysacchandes
qui gonflent en prsence d' eau. Il s soli-
difient ai nsi le contenu intestinal mais
ne possdent aucun autre effet fav-
rable manifeste.
Anti-diarrhiques 177
* Anti-diarrhiques et leurs sites d' action
178 Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal
Agents pour la dissolution
des calculs biliaires (A)
Le cholestrol dverse par le foie dans la
bile, i nsol ubl e dans l' eau par lui-mme,
sera maintenu en solution dans la bile
sous forme de micelles avec les acides
biliaires (et des phospholipides) S il y a
plus de cholestrol dverse par le foie
que les acides biliaires ne peuvent en
emulsionner, i l prcipite et aboutit a la
formation de calculs
La bile non sature en choles-
trol peut faire passer le cholestrol
prcipite sous forme micellaire et dis-
soudre ainsi les calculs de cholestrol
On utilise dans ce but une prise orale
d'acide ursodsoxycholique (AUDC)
ou d'acide chnodsoxycholique
(ACDC) Ces deux molcules sont deux
isomres naturels des acides biliaires
(groupement hydroxyle en position 7 (3
AUDC , en position 7 a ACDC) Leur
participation au contenu en acides bi-
liaires de l' organisme est en temps
normal trs faible (voir le diagramme
circulaire en A), mais crot de faon no-
table cependant lors d' une prise chro-
nique les sels biliaires subissent un
cycle enterohepatique Ils sont en parti-
culier presque compltement reabsorbs
dans l ilon La faible perte dans les
fces sera compense par une neosyn-
these hpatique de sorte que le contenu
en acide biliaire reste constant (3-5 g)
L apport exogne limine la ncessit
d une neosynthese hpatique d'acide bi-
liaire , la proportion relative du compos
administre dans le contenu total s'ac-
crot
En raison de cette modification de
composition, le pouvoir d'entranement
du cholestrol par la bile augmente Les
calculs peuvent tre dissous en l espace
d un traitement de 1 2 ans, si cer-
taines conditions sont remplies les cal-
culs sont formes de cholestrol pur et
sont d' une taille <15 mm , les fonctions
biliaires sont normales et il n' y a pas de
maladie hpatique , les patients sont si
possible d un poids normal L'AUDC est
plus actif (dose quotidienne 8 10 mg/kg)
et mieux supporte que l'ACDC
(15 mg/ kg/ jour, avec trs souvent des
diarrhes et une augmentation sanen
des enzymes hpatiques) A l' issue d'
1116
traitement couronne de succs peiiv
11
'
1
apparatre de nouveaux calculs
en
*
Par comparaison avec le traitement
chirurgical des calculs biliaires la diss
lution mdicamenteuse joue un rfi?
assez faible
Rappelons que l'AUDC a gale
ment une utilit en cas de cirrhose h
liaire primaire
Cholrtiques : ils stimulent la
formation d' une bile plus dilue mais cp
principe n a pratiquement aucun intrt
thrapeutique
Cholagogues : ces agents stinm
lent la contraction et la vidange de la v-
sicule biliaire, par exemple le jaune
d'uf MgSC> 4 un laxatif osmotique, la
ceruletide un analogue de la cholecysto-
kimne (administration parenterale) Ces
agents sont utilises pour tester les fonc
tions de la vsicule biliaire
Enzymes pancratiques (B). Ils
proviennent des ani maux de bouchene
et servent de subst i t uant s en cas d i ns uf
fisance pancratique secretoire (entre
autres avec troubles de la digestion des
graisses et steatorrhee) En temps
normal, la scrtion d'enzymes pancrea
tiques est stimule par une hormone in-
testinale, cholecystokinme / pancreato
zymine, libre dans le sang par la
muqueuse intestinale au contact du bol
alimentaire Lors de l ' admi ni st rat i on
orale d'enzymes pancratiques il faut
prendre en compte le fait que ces en-
zymes seront partiellement mactivees en
milieu acide dans l'estomac (particulie
rement les lipases) Ces enzymes seront
donc administres sous des formes gale-
niques rsistantes aux sucs gastriques
Lutte contre le mtorisme (C).
Ces agents sont utilises contre le meteo
nsme (accumulation excessive de gaz
dans le tractus digestif) Disperses sous
forme de petites bulles dans le contenu
de l'intestin ces gaz empchent la pro-
gression du chyme Les agents anti-
mousse de type dimeticone (dimethyl-
polysiloxane) et simeticone, qui sont
administres par voie orale, stimulent la
sparation des composants
Autres mdicaments du tractus gastro-intestinal 179
180 Produits agissant sur le systme moteur
Substances actives sur le systme
moteur
La pl us petite unit fonctionnelle d' un
muscle squelettique est la fibre muscu-
laire strie. La contraction est dclen-
che par une impulsion manant de
leurs nerfs moteurs. Conformment au
droulement prvu des mouvements, le
cerveau envoie d'abord une impulsion
dans la moelle pinire. Cet i nf l ux aboutit
un motoneurone dans la corne ant-
rieure de la moelle. Les prolongements de
ce neurone sous forme d' un faisceau de
fibres motrices parviennent aux cellules
musculaires. Les mouvements rflexes
lmentaires des excitations sensitives
qui parviennent la moelle pinire par la
racine postrieure, se produisent sans in-
tervention du cerveau. Pour viter une sti-
mulation trop forte des nerfs moteurs ou
une contraction prolonge des muscles en
cas d' excitation persistante d' une termi-
naison sensitive, sont intercales dans les
circuits nerveux travers lesquels l ' i nf l ux
se propage j u s q u ' la moelle pinire des
cellules inhibitrices (encore appeles in-
temeurones inhibiteurs).
La transmission neuromusculaire
(B) de la stimulation du nerf moteur la
fibre musculaire se produit au niveau de la
plaque motrice. L' i nfl ux nerveux libre
de l' actylcholine (ACh) au ni veau de la
terminaison ; celle-ci se fixe aux rcep-
teurs nicotiniques de la pl aque motrice.
La stimulation des rcepteurs provoque la
dpolarisation de la plaque motrice et d-
clenche dans le sarcolemme environnant
l' apparition d' un potentiel d'action qui se
propage. Le potentiel d'action entrane
dans les fibres musculaires la libration
de a
1
* part i r de sites de stockage situs
dans le rticulum sarcoplasmique. L' aug-
ment at i on de la concentration de Ca^ en-
trane la contraction des myofilaments
(couplage lectro-mcanique). Pendant ce
temps, l ' ACh est dgrade par l' actyl-
cholinestrase (p. 100), l' excitation de la
plaque motrice disparat. En cons-
quence, aucun potentiel d'action ne se d-
clenche et le calcium est pomp de nou-
veau dans le rticulum ce qui entrane une
relaxation des myofilaments.
Les molcules importantes sur le
plan clinique agissent toutes ( l'excep-
tion du dantrolne) sur le contrle n
veux des cellules musculaires (\ n
p. 182 et suivantes). ' '
Myotonolytiques (A), ils ^
nuent le t onus musculaire en renforant
l' action des i nt erneurones i n h i b i t e u r
dans la moelle. Les myot onol yt i ques son^
utiliss pour le traitement de conti iietioi
musculaires douloureuses par exeninlp
associes des maladies spinales. Le<
benwdiaipines augmentent l ' act i vi t du
neurotransmetteur i nhi bi t eur , le GABA
au ni veau des rcepteurs GABA
(p. 224). Le baclofne stimule les rcep*
leurs GABAg.
Les poisons contracturants. La
toxine ttanique (cause du ttanos) et la
strychnine inhibent l' activit des inter-
neurones i nhi bi t eurs, qui ut i l i sent un
acide amin, la glycine, comme neuro-
transmetteur (A). La consquence d' une
propagation non contrle des i nf l ux ner-
veux j u s q u ' la moelle pinire est l'ap-
parition de crampes. La cont ract ure des
muscles respiratoires constitue un danger
mortel.
Toxine botulinique. C'est le plus
puissant poison connu, extrait de
Clostridium botulinum. La dose nces-
saire pour tuer un adulte est de
0,000003 mg. Elle inhibe la libidtion
d'actylcholine par les terminaisons ner-
veuses motrices (mais aussi par asympa-
thiques). La mort est due une paralysie
des muscles respiratoires.
La toxine botulinique peut tre uti-
lise localement, trs faible dose. par
exemple dans le cas de crampes des pau-
pires (blpharospasme).
Une augmentation pathologique de
la concentration des ions Mg provoque
galement une i nhi bi t i on de la transmis-
sion neuromusculaire.
Le dantrolne agit dans les cellules
musculaires au ni veau du couplage lec-
tromcanique, en i nhi bi t ant la libration
de calcium du rticulum. Il est employ
aussi bien dans les cas douloureux de
spasticit chez des patients atteints de l-
sions spinales, que dans des maladies
muscul ai res associes une libration
exagre de calcium (hyperthermie ma-
ligne).
Produits agissant sur le systme moteur 181
" inhibition de la transmission neuromusculaire et du couplage
Btectro-mcanique
&'
1 82 Produits agissant sur le systme moteur
Myorelaxants
Les myorelaxants entranent un blocage
des muscles squelettiques en position
relche. Ils se lient aux rcepteurs de
l' actylcholine de la plaque motrice et
bloquent la transmission neuromuscu-
laire (p. 180). Selon que la liaison aux
rcepteurs de l'actylcholine est asso-
cie un blocage ou une stimulation de
la plaque motrice, on distinguera les
myorelaxants non dpolarisants et les
myorelaxants dpolarisants (p. 184).
Associs un anesthsique, les myore-
laxants empchent qu' une intervention
chirurgicale ne soit perturbe par Fes
contractions musculaires du patient
(P. 214).
Myorelaxants non dpolarisants
Curare est le nom du poison vgtal des
flches des indiens d' Amrique du Sud.
Un tre vivant qui est touch par une
flche enduite de curare subit sous
l ' effet du poison qui se rpand rapide-
ment dans son organisme une paralysie
des muscles squelettiques et meur t car
ses muscles respiratoires se bloquent
(paralysie respiratoire priphrique).
L' animal abattu peut tre consomm
sans danger car le poison n' est prati-
quement pas absorb au niveau du
tractus intestinal. Le principe actif du
curare sur le plan mdicinal est la d-tu-
bocurarine. Elle possde un ammo-
nium quaternaire et l'extrmit op-
pose un atome d' azote proton pH
physiologique. Tous les autres myore-
laxants possdent galement deux
atomes d'azote chargs positivement.
La prsence d' une charge positive per-
manente sur l' ammonium quaternaire
explique sa trs mauvaise absorption
intestinale. La d-tubocurarine sera uti-
lise en injection i.v. (dose usuelle : en-
viron 10 mg). Elle se fixe aux rcep-
teurs nicotiniques de la plaque motrice
sans les stimuler et agit comme un an-
tagoniste comptitife l' ACh ; elle em-
pche la liaison de l' ACh libre et par
l mme la transmission neuromuscu-
laire. La relaxation musculaire se pro-
duit dans un intervalle de 4 min. La
d-tubocurarine ne pntre pas dans le
SNC. Le patient serait alors tmoin en
pleine conscience de la paralysie de sa
musculature et de son incapacit res-
pirer, sans pouvoir s'exprimer d' une
faon quelconque. C'est pour cette
raison qu' il est ncessaire, avant d' ad-
ministrer un myorelaxant, de donner
une substance provoquant la perte de
conscience (narcotique). L' action d' une
dose dure environ 30 minutes.
Cette dure d' action peut tre rac-
courcie par la prise d' un inhibiteur de
l'actylcholinestrase par ex. la no-
stigmine (p. 102). Compte tenu de l ' i n -
hibition de la dgradation de l ' ACh li-
bre, sa concentration augmente dans
la plaque motrice, l ' ACh dplace de
faon comptitive la d-tubocurarine des
rcepteurs et permet au muscle de se
contracter nouveau.
Les e f f e t s secondaires de la d-tu-
bocurarine peuvent tre une l i brat i on
non allergique d' hi s t ami ne par les mas-
tocytes avec bronchospasme, urticaire
et hypertension. On attribue cependant
le plus souvent la chute de tension un
blocage des ganglions.
Le pancuronium est un compos
de synthse, souvent utilis aujour-
d' hui , ne jouant aucun rle sur la libra-
tion d' histamine ou le blocage des gan-
glions. Le pancuronium est environ
5 fois plus actif que la d-tubocurarine,
l ' effet dure plus longtemps. On observe
une augmentation de la frquence car-
diaque et de la pression artrielle lies
au blocage des rcepteurs muscari-
ni ques de l ' ACh au niveau cardiaque.
Il existe d' autres myorelaxants
non dpolarisants, ce sont : les drivs
du pancuronium, vecuronium, rocuro-
nium et pipecuronium ainsi que l'ai-
curonium qui drive d' un alcalode, la
toxifrine. L'atracurium possde la
particularit d'tre dgrad spontan-
ment, sans participation d' enzymes. La
disparition de son action est donc ind-
pendante des fonctions des organes
d'limination.
Myorelaxants dpolarisants
La succinylcholine a une utilit clinique
(succinyidicholine, suxamthonium. A).
Dans son cas, il s'agit en quelque sorte
d' un double de l'ACh. Comme l'actyl-
choline, la succinylcholine agit au ni-
veau des rcepteurs nicotiniques de la
plaque motrice comme un agoniste.
Malgr tout, elle provoque une relaxa-
tion musculaire : l'inverse de l' ACh, la
succinylcholine n' est pas hydrolyse par
l'actylcholinestrase. Elle constitue
seulement un substrat des cholinest-
rases non spcifiques (cholinestrases
sriques, p. 100). La succinylcholine
sera donc dgrade pl us lentement que
l'ACh, persistera donc quelques minutes
dans la fente synaptique et dpolarisera
la plaque motrice pendant un temps
correspondant. La dpolarisation de la
plaque motrice suscite d' abord dans la
membrane des cellules musculaires en-
vironnantes la propagation d ' u n poten-
tiel d'action et la contraction des fibres
musculaires : aprs injection intravei-
neuse on peut observer des petits tres-
saillements des muscles.
La naissance d ' u n nouveau poten-
tiel d'action proximit de la plaque
motrice n' est possible que lorsque celle-
ci demeure non stimule pendant un cer-
tain laps de temps et peut se repolariser.
Le potentiel d'action repose sur l'ouver-
ture d' une protine canal pour les ions
Na^ travers laquelle se produit un flux
d'ions Na^ qui dpolarise la membrane.
Aprs quelques millisecondes, les ca-
naux sodiques se ferment automatique-
ment (inactivation), le potentiel de mem-
brane revient sa valeur de repos, le
potentiel d'action se termine. Aussi
longtemps que le potentiel de membrane
ne s'est pas rapproch de sa valeur de
repos, l'ouverture des canaux sodiques
et donc la formation du potentiel d'ac-
tion suivant sont impossibles. Dans le
cas d' une libration d'actylcholine, la
repolarisation de la plaque motrice et un
retour de l'excitabilit des canaux io-
niques dans les membranes environ-
nantes se produisent rapidement cause
de la dgradation trs rapide par l'actyl-
cholinestrase. Pour la succinylcholine,
la dpolarisation de la plaque motrice e>
galement du domaine membranaire
alentour persiste. Les canaux sodiques
sont maintenus dans un tat i nact i v et
de ce fait il n' est pas possible de gnrer
un potentiel d' action dans les mem-
branes environnantes.
Comme la plupart des fibres mus-
culaires sont innerves par l' interm-
diaire d'une seule plaque motrice
l'excitation de celle-ci permet la propa-
gation d' un potentiel d' action travers
la membrane cellulaire sur pl us de
30 cm. Le blocage des potentiels d'ac-
tion maintient la fibre musculaire dans
un tat relax.
L'action d' une dose habituelle de
succinylcholine persiste seulement une
dizaine de minutes. Elle est souvent ad-
ministre au dbut d' une anesthsie pour
faciliter l' intubation. L'action de la suc-
cinylcholine n' est pas augmente de
faon nette par les inhibiteurs de l'ac-
tylcholinestrase. Chez les rares patients
ayant un dficit gntique en pseudo-
cholinestrase (estrase non spcifique),
l'action de la succinylcholine est nota-
blement prolonge.
Comme la dpolarisation pro-
longe est associe un efflux d' i ons
K^ on peut aboutir une hyperkalimie
(avec danger d'arythmies cardiaques).
C'est seulement dans quelques types de
muscle (par exemple les muscles ex-
ternes de l'il) que les fibres muscu-
laires sont innerves par plusieurs
plaques motrices. Dans ce cas, la succi-
nylcholine dclenche une dpolarisation
rpartie sur la totalit de la fibre. Ceci est
associ une contraction prolonge : la
pression interne de l' il s'lve, ce qui
doit tre surveill pendant une opration
de l'il.
Pour les muscles squelettiques
dont le nerf a t sectionn, on observe
que les rcepteurs de l' actylcholine se
rpartissent sur la totalit de la mem-
brane de la fibre. Dans ce cas galement,
la succinylcholine produirait une dpo-
larisation prolonge et une contracture
ainsi que le dclenchement d' une hyper-
kalimie. Ceci peut par exemple se pro-
duire la suite d' une opration chez un
patient polytraumatis.
Antiparkinsoniens
La maladie de Parkinson (paralysie agi-
tante) est associe une destruction
des neurones dopaminergiques qui
relient la substantiel nigra au corpus
striatum et participent au contrle des
activits motrices extrapyramidales en
i nhi bant l ' act i vi t des neurones choli-
nergiques. La maladie repose sur un d-
ficit en dopamine (D) et un excs relatif
en actylcholine. Les principaux symp-
tmes de la maladie sont : une pauvret
de mouvement (akinsie) une rigidit
des muscles (rigor) et des tremblements
(tremor).
A l ' ai de de moyens pharmacolo-
giques, on cherchera quilibrer et
compenser la carence en D ou dimi-
nuer la prpondrance de l ' act i vi t cho-
linergique.
L-DOPA. Comme il s'agit d' un
dficit en D dans le systme nerveux
central, il est ncessaire de remplacer la
D dans ce systme. La D, catcholamine
polaire, ne peut cependant pas traverser
la barrire hmato-encphalique. C'est
pourquoi on utilisera son prcuseur la
L-DihydrOxyPhnylAlanine (L-DOPA)
qui, en tant qu' acide amin, sera trans-
porte de faon active travers la bar-
rire hmato-encphalique, et sera en-
suite dcarboxyle in situ par la
DOPA-dcarboxylase pour donner la D.
La L-DOPA apporte est gale-
ment transforme en D l ' ext r i eur
du cerveau. Elle n' est cependant pas n-
cessaire et produira seulement des
effets indsirables (tachycardie, alt-
rations du rythme par suite d' une stimu-
lation des rcepteurs (3i [p. 114] et
chute de tension). La formation de D en
priphrie peut tre inhibe par l'admi-
nistration simultane d' inhibiteurs de la
DOPA-dcarboxylase (carbidopa, ben-
srazide). Ceux-ci ne traversent pas la
barrire hmato-encphalique et la d-
carboxylation dans le cerveau demeure
inchange.
Les effets secondaires d' une l-
vation crbrale de la concentration de
D peuvent tre : hyperkinsie, vomisse-
ments, altrations psychiques.
Agonistes dopaminergiqugg
Pour compenser le dficit central en do-'
pamine, on peut ut i l i ser des agonistes
dopaminergiques comme la bromocrin.
tine (p. 114), le l i sur i de et le pergolide
Les effets secondaires de ces agonistes
ne sont pas di ffrent s de ceux de la
L-DOPA.
Inhibiteurs de la monoamine
oxydase-B (MAO-B). La monoamine
oxydase existe sous forme de deux
isoenzymes la MAO-A et la MAO-B.
Le foie contient les deux formes, le
corps stri est riche en MAO-B. Cette
isoenzyme peut tre bloque par la
slgilme ; la dgradation des amins
biognes (noradrnaline, adrnaline,
srotonine) en priphrie ne sera pas
bloque car la capacit de la MAO-A
demeure.
Anticholinergiques. Les anta-
gonistes des rcepteurs muscari ni ques
de l' actylcholine ayant une action
centrale (par ex. bematropine, bipri-
dne, p. 106), permettent de di mi nuer
l' excs relatif de l ' act i vi t choliner-
gique (en particulier les tremble-
ments). Les effets secondaires
typiques, de type atropinique, l i mi t ent
les doses utilisables. Il n' est pas pos-
sible d' obt eni r une disparition totale
des symptmes.
Amantadine. Au dbut de la ma-
ladie, les symptmes peuvent tre att-
nus avec l'amantadine. Le mcanisme
d'action de l ' amant adi ne est vraisem-
blablement un blocage du canal ionique
des rcepteurs glutamatergiques
NMDA, et finalement une diminution
de la libration d'actylcholine.
L' administration de L-DOPA ou
d' un agoniste dopaminergique consti-
tue le traitement le plus efficace de la
maladie de Parkinson. C' est seulement
' dans les stades prcoces de la maladie
et lorsque certains symptmes prdo-
minent que l' amantadine ou les anti-
cholinergiques seront utiliss seuls.
Dans les stades plus tardifs, on devra
combiner plusieurs antiparkinsomens
pour contrler les symptmes de la
maladie.
A
- Antiparkinsoniens
Anticpileptiques
L'pilepsie est une maladie crbrale
chronique, d'tiologie variable, caract-
rise par une excitation neuronale incon-
trle, survenant par accs et limite dans
le temps. La dcharge lectrique qui peut
toucher une zone crbrale de taille va-
riable peut tre mise en vidence sur
l'lectroencphalogramme sous forme
d' une activit synchronise et peut se ma-
nifester par des phnomnes moteurs,
sensitifs, psychiques ou vgtatifs. Etant
donn que la zone du cerveau touche par
la stimulation lectrique, mais galement
l'origine de la dcharge lectrique peu-
vent tre trs variables, l'pilepsie peut se
manifester sous diffrentes formes. D'un
point de vue thrapeutique, on distingue :
- les crises gnralises ou focales ;
- les crises avec ou sans perte de
conscience ;
- les crises avec ou sans dclencheur
connu.
Compte tenu de la courte dure des accs
de convulsion un traitement mdicamen-
teux immdiat n' est pratiquement pas
possible. Les antipileptiques servent sur-
tout la prvention des crises et seront
utiliss dans ce but de faon chronique.
Ce n' est que lorsqu' un tat pileptique
persiste (succession de plusieurs accs
cloniques-toniques) qu' un traitement
d'urgence est appliqu, le plus souvent
avec une benzodiazpine, si possible en
i.v., ou dfaut par voie rectale.
Les cellules entraneuses sont indis-
pensables au dclenchement de la crise
d'pilepsie. Elles se distinguent des autres
cellules nerveuses par l' instabilit de leur
potentiel de repos, ce qui signifie qu' la
fin d' un potentiel d'action, persiste un
courant dpolarisant.
Les interventions thrapeutiques ont
donc pour but de stabiliser le potentiel de
membrane des cellules nerveuses et de di-
minuer l'excitabilit. Dans chaque forme
d'pilepsie on cherchera d'abord at-
teindre l'aide d' un mdicament une p-
riode dpourvue de crise. Dans le cas
d'accs gnraliss, c'est en gnral
l'acide valproi'que qui sera le premier
choix, tandis que dans le cas de crises
focales et en particulier de crises focales
complexes on prfrera la carbamazpine
La dose du mdicament est augmente
j usqu' ce qu' il n' y ait plus d'accs ou
que les effets secondaires deviennent in.
supportables. Ce n'est que lorsque la nio-
nothrapie avec des substances diff-
rentes n'est pas suffisante, que l' on
recommandera le passage une molcule
de deuxime intention ou une associa-
tion (B), et dans ce cas il f aut penser au
risque d'interactions pharmacocintiques
(voir ci-dessous). Le vritable mcanisme
d'action des antipileptiques n'est pas
connu. Chacune des substances semble
diminuer l'excitabilit par de multiples
mcanismes. En principe, l' excitabilit
d' un neurone peut tre diminue via l' in-
hibition d' un neurone excitateur ou la sti-
mulation d' un neurone inhibiteur. Les
principaux neurones excitateurs utilisent
comme neurotransmetteur l'acide gluta-
mique, les principaux neurones inhibi-
teurs utilisent l'acide -y-aminobutyrique
(GABA) (1 91 A).
Il existe trois types de rcepteurs
du glutamate, dont le rcepteur NMDA
j oue d ' u n point de vue thrapeutique le
rle le plus important (le N-mthyl-D-
aspartate est un agoniste de synthse trs
slectif). Il s' agit d ' u n canal ionique
activ par un ligand, travers lequel
pntrent aprs stimulation par le gluta-
mate, des ions sodium mais galement
calcium. La lamotrigine, la phnytone
et le phnobarbital inhibent entre autres
la libration de glutamate ; lefelbamate
se comporte comme un antagoniste
glutamatergique.
Les benzodiazpine s et \e phnobar-
bital renforcent l'activation des rcep-
teurs GABA^ par une libration physiolo-
gique de GABA (B) (p. 224). L' i nfl ux
accru de chlore s'oppose une dpolari-
sation de la membrane. Le progabide est
un analogue direct du GABA. La tiaga-
bine bloque l' limination du GABA de la
fente synaptique, en inhibant la recapture
cellulaire. La vigabatrine inhibe la dgra-
dation du GABA ; la gabapentine aug-
mente la disponibilit de l'acide gluta-
mique en tant que prcurseur pour l
2
synthse du GABA (B).
La carbamazepme 1 acide val
proique et la phen\1ome bloquent des
canaux sodiques dpendants du poten-
tiel et inhibent la propagation de 1 exci-
tation lectrique
L ethosuximide bloque entre autres
un canal calcique neuronal de type T
(A) II occupe une position a part car il
n'est actif que dans les cas d absences
Tous les antiepileptiques prsen-
tent des effets secondaires mais avec
une intensit trs variable Pratique-
ment chaque traitement antiepileptique
est accompagne d une sedatwn d une
baisse de concentration et d une dimi-
nution de la motivation De plus des al
terations cutanes ou de la formule san-
guine peuvent imposer un changement
du pr odui t ant i epi l ept i que Le phno-
barbital la pnmidone et la phenytome
peuvent conduire a une osteomolacie
(prvention par la vi t ami ne D) ou a une
anmie megaloblastique (prvention
par 1 acide t ol i que) Au cours du traite-
ment par la phenytome on peut ob-
server chez environ 20 % des patients
un dveloppement des gencives (hyper-
plasie gingivale)
L acide valproique est moins s-
datif que les autres ant i convul si vant s,
les effets secondaires les plus frquem-
ment observes sont des tremblements,
des douleurs gastro intestinales et une
augmentation de poids une chute r-
versible des cheveux est galement une
des consquences plus rare du traite-
ment on observe trs rarement des at-
teintes hpatiques dangereuses en par-
ticulier chez les enfants de moins de
trois ans
Lors de 1 administration de car-
bamazepine et en particulier a la suite
d une augmentation rapide de la dose
peuvent apparatre a cote de la seda-
tion et d une sensation d engourdisse-
ment des signes d intoxication nys-
tagmus ataxie vision double On
observera souvent des douleurs gastro-
intestinales et des ruptions cutanes
La carbamazepme a un effet antidiure-
t i que (sensibilisation du t ubul e collec-
teur a la vasopressme - empoisonne-
ment par l' eau)
La carbamazepme est galement
utilise pour le traitement d'une ne
vralgie tngemmale ou de douleurs neu
ropathiques
L acide valproique la carbarna
zepme et d autres ant i epi l ept i quec
augmentent le risque teratouene
Cependant il est contre i ndi que d m
terrompre le traitement pendant la ; os
ses'se car le risque pour 1 embryon du
rant une crise est encore plus grand
Dans ces conditions on s attachera
avec un soin particulier a utiliser la dose
la plus faible ayant une action prcven
tive f i abl e et on cherchera a viter des
altrations du tube neural par 1 admi ni s
tration de doses leves d acide t ol i que
La carbamazepme la phenvt ome
et d autres anticonvulsivants induisent
dans le foie la synthse d en^mi s par
ticipant a la dgradation des nudi ca
ments La combinaison d anticomulsi
vants mais galement 1 administiation
simultane d autres mdicaments peu
vent conduire a des interactions ayant
une repercussion clinique (surveillance
accrue des niveaux pl asmat i ques)
D autres substances peuvent tre
utilises dans les epilepsies de l'enfant
souvent di ffi ci l es a soigner ce sont par
exemple le bromure 1 ACTH et la
dexamethasone un glucocorticoide
II faut noter qu un ensemble de
mdicaments peuvent diminuer le seuil
d'apparition de crampes (neuro
leptiques 1 isomazide un antitubercu
leux ou les antibiotiques P lactames a
forte dose) et sont donc contre i ndi ques
chez des patients epileptiques
Les benzodiazepines sont peu uti
lisees pour des traitements de longue
dure a cause de 1 apparition de pheno
mens de tolrance mais ils constituent
le traitement de choix pour une crise
d epilepsie
Le clomethlazol peut galement
tre utilise lors de la survenue d une
crise le plus souvent il servira au traite
ment d tats agtes en particulier les
dlires alcooliques (ou peuvent appa
ratre entre autres des convulsions)
Produits agissant sur le systme moteur 1 91
B
Sites d' action possibles des antiepileptiques dans une synapse GABAergique
192 Analgsiques
Origine et conduction de la douleur
Le terme de douleur dsigne un spectre
de sensations dont les caractris-
tiqmes peuvent tre trs diffrentes et
doint l' intensit peut aller du dsa-
grable l' insupportable. Les stimuli
doialoureux sont enregistrs par des
rcepteurs physiologiques, peu diff-
renicis sur le plan morphologique
(rcepteurs sensitifs) qui sont en fait
des, terminaisons nerveuses libres. Le
cor-ps cellulaire du neurone bipolaire af-
fnent 1 est situ dans le ganglion
spiinal. La conduction de la douleur
est assure par des fibres non myl i ni -
se;s (fibres C, vitesse de conduction
0,5i-2 m/s) et des fibres mylinises
(fibres AS, 5 30 m/s.). Les terminai-
sorns nerveuses des fibres A8 rpondent
l'a chaleur et de fortes pressions,
tanidis que les terminaisons des fibres C
rjgissent aux stimuli chimiques
lonms la suite d' une lsion de tissus
(H^ , K+, histamine, bradyki ni ne. . . ).
Qui ' el l e soit provoque par un stimulus
chilmique, mcanique ou thermique, la
senisation douloureuse est fortement
reniforce en prsence de prostaglan-
dinies (p. 194).
Des signaux chimiques sont la
bas;e des douleurs conscutives une
infliammation ou une ischmie (angine
de poitrine, infarctus) ou encore des
forttes douleurs provoques dans la ca-
vitg abdominale par une extension ou
une; stimulation spastique des organes
muisculaires lisses, et qui sont entrete-
nue;s par une hypoxie s'achevant en
ttamie (douleurs viscrales).
Les fibres A8 et C pntrent dans
la rmoelle pinire par la raci ne post-
riemre ; aprs relais sur un autre neurone
la v/oie croise de l' autre ct et parvient
au (cerveau par le cordon antrieur. Au
couu-s de l' volution, les tractus no- et
spirnothalamiques se sont diffrencis.
La zone des noyaux thalamiques dans
laqmelle aboutissent les fibres du tractus
nothalamique, envoient des irnoiii
sions dans des aires dfinies du ayn '
post-centralis. Un st i mul us emprunt ant
cette voie sera ressenti comme plu
aigu et mieux localis. Dans le cas dp
noyaux anciens innervs par le tractu
palospinothalamique, la projection
dans le gyrus post-centralis est di ffuse
de sorte que cette voie est considre
comme la voie de conduction des sti-
muli donnant naissance des douleurs
sourdes, taraudantes, cuisantes et qui ne
peuvent pas tre localises avec prci-
sion par l' individu.
La conduction des impulsions
dans le tractus no- et palospinothala-
mique est module par des fibres des-
cendantes dont l' origine est dans la for-
mation rticule et qui se terminent
dans la moelle pinire au ni veau du re-
lais entre les neurones 1 et 2 (systme
antinociceptif descendant). Par la li-
bration d'oligopeptides (enkpha-
lines), elles peuvent inhiber le passage
du neurone 1 au neurone 2.
La sensation douloureuse peut
tre influence de la faon suivante :
- interruption de la cause de la douleur,
- diminution de la sensibilit des noci-
cepteurs (antipyrtiques, analg-
siques, anesthsiques locaux),
- interruption de la conduction dans
les nerfs sensitifs (anesthsiques lo-
caux),
- suppression du relais des influx dou-
loureux dans la moelle pinire
(opiodes),
- inhibition de la perception de la
douleur (opiodes, narcotiques) et
- modulation de l'assimilation de la
douleur (antidpresseurs comme co-
analgsiques).
Analgsiques 193
194 Analgsiques antipyrtiques
Eicosanodes
Formation et mtabolisme. Les eico-
sanodes, prostaglandines, throm-
boxane, prostacycline et leucotrines
p r o v i e n n e n t da ns l ' o r g a n i s me de
l' acide arachidonique, un acide gras
20 carbones et 4 doubles liaisons (acide
eicosa-ttra-noque). L'acide arachi-
donique, un constituant habituel des
phospholipides de la membrane cellu-
laire, est libr sous l' action de la phos-
pholipase A;. Cet acide sert de substrat
la cyclooxygnase et aux lipooxyg-
nases.
La formation des prostaglandines
(PG), de la prostacycline et du throm-
boxane passe par l'intermdiaire d' un
endoperoxyde cyclique. Dans le cas
des PG, il se forme dans la chane car-
bone de l' acide gras un noyau cyclo-
pentane. Avec la lettre suivant l'abr-
viation PG (D, E, P, G, H ou I) est
indique la diffrence entre les susbti-
tuants hydroxyles ou ctones ; l'indice
donne une information sur le nombre de
doubles liaisons, et la lettre grecque sur
la position du groupe hydroxyle en C9
(sur la figure est reprsente la PGF^ ).
Les PG sont en premier lieu dgrades
par l' enzyme 15-hydroxy-prostaglan-
dine dshydrognase. Dans le plasma,
l'inactivation se produit trs rapide-
ment, en un passage travers le pou-
mon ; 90 % des prostaglandines pr-
sentes dans le plasma seront dgrades.
Il s' agit d'hormones locales, qui ne
s' accumulent en concentrations biolo-
giquement actives qu' l'endroit de leur
formation.
Effets biologiques. Chacune des
prostaglandines (PGE, PGF, PGI =
prostacycline) prsente des proprits
biologiques distinctes.
Rcepteurs de la douleur. Les
PG augmentent la sensibilit aux sti-
muli douleureux usuels (p. 192), ceci
signifie que pour un stimulus donn, la
frquence du potentiel d'action d-
clench au niveau des nerfs sensitifs est
augmente.
Centre rgulateur de la temp-
rature dans l' hypothalamus. Les PG
augmentent la valeur seuil du centre
thennorgulateur, la temprature de
l'organisme s'lve (fivre).
Muscles des vaisseaux. Les PQ
provoquent une vasodilatation.
Scrtions gastriques. Les PQ
acclrent la formation de mucus et di-
minuent la scrtion d'acide chlorhy-
drique (p. 166).
Menstruations. PGF;,, est sans
doute responsable de la ncrose isch-
mique de l' endomtre avant les mens-
truations ; en cas de saignements im-
portants ou de douleurs durant les
menstruations, il existe vraisemblable-
ment un dsquilibre des proportions de
chaque prostaglandine.
Musculature utrine. Les PG sti-
mulent les contractions lors de l'accou-
chement.
Muscles bronchiques. La PGE;
provoque une bronchodilatation.
Flux sanguin rnal. Dans le cas
d'une rduction du f l ux sanguin rnal
seront libres des PG vasodilatatrices
qui vont contrebalancer la rduction de
l'irrigation.
Thromboxane A; et prostacy-
cline jouent un rle dans l'agrgabilit
des plaquettes sanguines (p. 148) et
dans la rgulation du diamtre des vais-
seaux.
Les leucotrines augmentent la
permabilit des vaisseaux et consti-
tuent des substances chimiotactiques
pour les polynuclaires neutrophiles.
Comme constituants de la slow reac-
ting substance of anaphylaxis ce sont
des mdiateurs des ractions aller-
giques (p. 320) ; en association avec les
prostaglandines, ils peuvent dclencher
l'ensemble des symptmes caractris-
tiques d' une inflammation (chaleur,
rougeur, gonflement et douleur).
Utilisation thrapeutique. Les
drivs des prostaglandines seront uti-
liss pour le dclenchement d' un ac-
couchement et entre autres, pour une in-
terruption de grossesse (p. 126), dans le
cas d ' u n ulcre de l'estomac ( p. 166)
ou de dsordres circulatoires.
La tolrance est mauvaise car elles
ne peuvent pas tre administres connue
hormone locale mais doivent plutt tre
utilises de faon systmique.
Analgsiques antipyrtiques 195
Analgsiques antipyrtiques
Le paractamol, les acides amphiphiles
tels l'acide actylsalicylique (AAS), l ' i bu-
profne et d'autres ainsi que les drivs
de la pyrazolone, mtamizole et propyph-
nazone sont appels analgsiques anti-
pyrtiques, car ils possdent tous, la
diffrence des analgsiques opiodes, la
proprit de faire baisser la fivre.
Le paractamol a une bonne acti-
vit contre les maux de tte et les maux de
dents, mais il est moins actif contre les
douleurs viscrales ou inflammatoires.
Son mcanisme d'action est inconnu. La
molcule peut tre administre per os ou
sous forme de suppositoire (dose indivi-
duelle 0,5-1 g). L' action se manifeste
aprs environ 30 minutes et dure peu
prs 3 h. Le paractamol se conjugue dans
l' organisme avec l' acide glucuronique ou
l' acide sul furi que au niveau du groupe-
ment OH phnolique, et est limin par le
rein sous cette forme. Aux doses thra-
peutiques, une fraction pl us faible sera
oxyde sous forme d' une N-actyl-p ben-
zoquinonimine qui sera limine aprs
conjugaison au gl ut at hi on. En cas de prise
de doses leves (environ 10 g), le niveau
de glutathion dans le foie ne suffi t plus
assurer l' limination et la qumonimine r-
agit avec certains composants des cellules
hpatiques : les cellules meurent : ncrose
hpatique. Cependant, si dans les 6-8 h
suivant l'absorption d' une dose leve de
paractamol, on injecte par voie i.v. la N-
actylcystine, un donneur de groupe-
ments SH, il est possible d'viter les l-
sions hpatiques. Un usage rgulier
pendant des annes peut provoquer une
altration des fonctions rnales.
L'acide actylsalicylique (AAS)
possde ct de son effet analgsique et
antipyrtique une action antiphlogistique.
Les effets peuvent tre attribus une in-
hibition de la cyclooxygnase (p. 194).
L' AAS peut tre utilise per os en com-
prim, ou en solution en utilisant un com-
prim effervescent ou encore injecte
sous forme de lysinate (dose analgsique
ou antipyrtique 0,5-1 g). L'AAS est rapi-
dement hydrolyse d'abord dans l' intestin
et plus tard dans le sang en donnant
l'acide salicylique. L' effet de l'AAS dure
plus longtemps que ne persiste la mole
cule dans le plasma (t,,, d'environ 20 m
nutes), car la cyclooxygnase est i nhi be
de faon irrversible par liaison du erou
pement actyl de l' AAS et la dure d'ac
tion est donc conditionne par la nouvel!?
synthse de l'enzyme. De plus, l' acide sa-
l i cyl i que peut galement contribuer a
l ' effet . L'AAS irrite la muqueuse de l ' es-
tomac (p. 198). Chez des patients sensibi-
liss, i l peut dclencher une bronchocons-
triction (asthme aux analgsiques) et
d' autres ractions pseudoallergiques)
(p. 198). Comme l'AAS inhibe l ' agr ga-
tion des plaquettes (p. 148) sanguines, il
ne doit pas tre utilis chez des pat i ent s
ayant des troubles de coagulation. I] f aut
faire attention au syndrome de Reye chez
les enfants et les adolescents ; ce syn-
drome est observ lors d' une i nf ect i on vi-
rale associe de la fivre avec prise
d' AAS ; son pronostic est mauvais
(altrations crbrales et hpatiques).
L'administration d' AAS n' est pas recom-
mande la fin de la grossesse : di mi nu-
tion des contractions, risque de saigne-
ments chez la mre et l ' enfant , fermeture
prmature du canal artriel.
Les anti-inflammatoires acides
(p. 198 et suivantes) se comportent
comme l' AAS.
Le plus puissant des analgsiques
antipyrtiques est le mtamizole. Il
permet d' at t nuer galement les douleurs
viscrales. Son mcanisme d' action est
inconnu. Il est absorb de faon s uf f i s ant e
aprs administration orale ou rectale et
peut, tant soluble dans l' eau, tre inject.
Son mtabolite actif, la 4-aminophna-
zone a une demi-vie plasmatique (t 1/2)
d'environ 5 heures. La prise de mtami-
zole est associe un risque rarissime
mais dangereux d'agranulocytose. Chez
des personnes sensibilises, on peut en
particulier dclencher un choc circula-
toire aprs administration intraveineuse.
Le mtamizole doit tre utilis seulement
dans les tats douloureux qui ne peuvent
pas tre traits par d' autres subst ances.
Vraisemblablement, les proprits phar-
mocologiques et toxicologiques de la/w-
pyphnaone sont identiques celles du
mtamizole.
Analgsiques antipyrtiques 1 97
1 98 Analgsiques antipyrtiques
Anti-inflammatoires non strodiens
A dose relativement leve (^ 4 g/j)
l'acide actylsalicylique (AAS, p. 196)
peut exercer des effets anti-inflamma-
toires dans les mal adi es rhumat i smal es,
par exemple la polyarthrite rhumatoide.
Dans cette gamme de concentrations peu-
vent cependant se manifester des signes
de surdosage au ni veau du SNC (bour-
donnements d'oreille, vertiges, tourdis-
sements, etc.). La recherche de mdica-
ments mieux tolrs a conduit au groupe
des anti-inflammatoires non strodiens
(AINS). Leur caractristique commune
est leur caractre acide (anti-inflamma-
toires acides). Il s' agit soit d' un acide
carboxylique (par ex. le diclofnac, l ' i bu-
profne, le naproxne, l' indomtacine
[formule p. 315]) ou bien des acides nol
(par ex. azapropazone, piroxicam ainsi
que la phnylbutazone connue depuis
longtemps mais mal tolre).
Ces substances analgsiques, anti-
pyrtiques et anti-inflammatoires agissent
comme l' AAS et bloquent la cyclooxyg-
nase, mais de faon rversible contrai-
rement l' AAS. Ces substances ne
conviennent donc pas comme inhibiteurs
de l'agrgation plaquettaire. Le choix
d' un traitement reposera sur les di ff-
rences de proprits pharmacocintiques
et d' effets secondaires.
Pharmacocintique. Les AINS
sont bien absorbs par voie entrale. Leur
liaison aux protines plasmatiques est
leve (A). Ils seront limins avec une
rapidit trs variable ; comparez par
exemple le diclofnac (t 1/2 = 1-2 h) et le
piroxicam (t 1/2 ~ 50 h). Cet aspect joue
un rle important en ce qui concerne la
frquence des prises et le danger d' accu-
mulation, L' limination de l'acide salicy-
lique, le mtabolite form trs rapidement
partir de l ' AAS, prsente comme parti-
cularit de dpendre de la dose. Sauf dans
le cas d' une urine alcaline, l' acide salicy-
lique est aisment rabsorb par le rein.
Une conjugaison hpatique pralable,
principalement sur la glycine (ac. salicy-
lurique) ou sur l' acide glucuronique, est
une condition ncessaire une limina-
tion rapide. C' est lors de l'administration
d' une dose importante que l' on remarque
la capacit limite des ractions de conj u.
gaison : l ' augment at i on de l' limination
ne dpend alors que de l'excrtion rnale
de l ' aci de s al i cyl i que non mtabolis, qu,
s' effectue assez lentement.
Effets secondaires caractristiques
du groupe (B). Ils peuvent tre attribus
l ' i nhi bi t i on de la cyclooxygnase. Les
plus f r quent s, altrations de la mu-
queuse gastrique avec risque d' ul cr e
pept i que, sont dus principalement ( ct
d ' u n effet acide direct) l ' i nhi bi t i on de la
synt hse des prostaglandines (PG) prot-
geant la muqueuse. La gast ropat hi e peut
tre empche grce l ' ut i l i sat i on d ' u n
analogue des PG, le misoprostol (p. 166).
Chez des patients sensibiliss, peuvent se
produire des crises d'a.\thme, vrai sem-
blablement par suite d' une carence en
prostaglandines bronchodilatatrices et
une production accrue de l eucot nnes.
Des ractions pseudo- al l er gi ques
semblables peuvent survenir avec t out es
les mol cul es de ce groupe. Les PG
j ouent u n rle dans le contrle de la
ci rcul at i on rnale comme antagonistes
f onct i onnel s de l' angiotensine II et de la
noradrnaline. Si leur libration est aug-
mente ( la suite d ' u n e hypovol mi e par
ex.), l ' i n h i b i t i o n de la synthse de PG
peut ent raner une diminution de l a cin u-
lation sanguine et des fonctions rnales.
D' autres actions secondaires sont la for-
mation d' dmes et l ' augment at i on de l a
pression artrielle.
On doit galement faire attention
aux effets secondaires propres chaque
substance. Ils touchent par exemple le
SNC (indomtacine : maux de t t e,
engourdissement, confusion), la peau
(piroxicam : hypersensibilit la lumire)
ou le sang (phnylbutazone : agranulo-
cytose).
Perspective. Il existe deux isoen-
zymes de la cyclooxygnase : Cox-1 qui
est exprim de faon constitutive (perma-
nente), par exemple dans l'estomac et les
reins, et Cox-2 qui est forme au cours
des ractions inflammatoires (forme in-
ductible). Les AINS dont nous disposons
auj ourd' hui inhibent les deux isoen-
zymes. On recherche activement des i nhi -
biteurs slectifs de Cox 2 qui devraient
thoriquement tre mieux supports.
Analgsiques antipyrtiques 1 99
Rgulation thermique du corps
et antipyrtiques
La temprature du corps est d'en-
viron 37 chez l'homme et varie peu
prs de 1 C au cours de la journe. Au
repos, environ 25 % de la production de
chaleur totale sont fournis par l'activit
mtabolique du foie, 20 % par celle du
cerveau, 8 % par celle du cur et 7 %
par celle des reins. La production de
chaleur augmente fortement lors d' un
effort. La contribution absolue de ces
organes la production de chaleur
varie peu lors d' une priode d'activit
de l'organisme si bien que le travail
musculaire, qui au repos produit en-
viron 25 % de la chaleur du corps, peut
fournir J us qu' 90 % de cette chaleur
lors d' une activit physique intense.
Les vaisseaux sanguins qui irriguent
la peau traversent la couche isolante
forme par le tissu adipeux et permet-
tent, en fonction du diamtre des vais-
seaux et de l' irrigation, de fournir
l'environnement une quantit de cha-
leur trs variable. L'irrigation de la
peau peut reprsenter, selon les besoins,
peine plus de zro 30 % du dbit
cardiaque. Le transport de chaleur par
le sang, du site de production l'int-
rieur du corps vers la surface du corps,
est ainsi une voie commode d'limina-
tion de la chaleur.
ct de la perte de chaleur par
conduction et rayonnement, il est ga-
lement possible d' liminer de la cha-
leur par une production accrue de
sueur. En effet, la sueur s'vapore et
cette vaporation consomme de la cha-
leur (chaleur de vaporisation). La
rgulation du flux sanguin cutan et de
la production de sueur par le systme
nerveux vgtatif permet d' ajuster la
valeur effective de la temprature du
corps au seuil fourni par le centre ther-
morgulateur (A). Le systme sympa-
thique peut, soit rduire la perte de
chaleur par une vasoconstriction, soit,
inversement, l' augmenter par une
scrtion accrue de sueur. Le tremble-
ment des muscles est un moyen de
l'organisme pour augmenter la produc-
tion de chaleur.
Si la production de sueur est in
hibe par un empoisonnement par les na.
rasympatholytiques (ex. atropine) ]
flux sanguin cutan est augment, si on
ne peut parvenir par cette voie une li.
mination de chaleur suffisante, on aboutit
une surchauffe (hyperthermie)
Le systme de rgulation de la
temprature est en particulier stimul
par une hyperactivit thyrodienne
En effet l'hyperscrtion d' hormone
thyrodienne (lvation du mtabolisme
basai) aboutit une production de cha-
leur accrue qui doit tre limine pour
garder la temprature du corps sa va-
leur physiologique ; les patients ont une
peau chaude et transpirent.
Le centre thennorgulateur de
l' hypothalamus peut tre dconnect
par des neuroleptiques (p. 234) (Bl )
sans que d' autres centres soient dj
touchs. De cette faon, il est possible
de refroidir le corps d ' u n malade sans
qu' une raction se dclenche (frissons).
Ceci peut tre utilis par exemple en cas
de fivre intense ou d' une opration du
cur utilisant une circulation extracor-
porelle, o la temprature du sang peut
tre diminue j us qu' 10 C.
doses leves, l'alcool et les
barbituriques, inhibent aussi le centre
rgulateur (Bl) et produisent ainsi un
refroidissement du corps, qui pour des
tempratures extrieures plus basses
peut conduire une hypothermie mor-
telle (mort de froid des ivrognes)
Les pyrognes (par ex. des pro-
duits du mtabolisme bactrien) dpla-
cent vers le haut, vraisemblablement
par l'intermdiaire des prostaglandines
(p. 194) la valeur du thermostat dans le
centre rgulateur (B2). L'organisme di-
mi nue la perte de chaleur par une vaso-
constriction des vaisseaux cutans (sen-
sation de froid) et augmente la
production de chaleur (frissons, trem-
blements) de faon adapter la temp-
rature effective de l'organisme la va-
leur de consigne plus leve (fivre).
Les antipyrtiques comme le parac-
tamol, l' acide actylsalicylique et le
mtamizole (p. 196) rtablissent la va-
leur du thermostat (B2) et entranent
ainsi une chute de la fivre.
Analgsiques antipyrtiques 201
202 Anesthsiques locaux
Anesthsiques locaux
Les anesthsiques locaux inhibent de fa-
on rversible la formation et la trans-
mission des stimuli dans les cellules
nerveuses. Une action de ce type est re-
cherche l orsqu' i l s' agit de pratiquer
une intervention douloureuse, par
exemple une opration chirurgicale ou
une extraction dentaire.
Mcanisme d'action. La trans-
mission de l' information dans les nerfs
se produit sous la forme d' un potentiel
d'action, un changement trs rapide du
potentiel de membrane, durant moins
de 1 ms. La dpolarisation a pour ori-
gine un i n f l u x rapide d' ions Na vers
l' intrieur de l' axone (A). Cet i nfl ux se
produit travers un canal protique in-
clus dans la membrane qui l'tat ou-
vert (activ), laisse pntrer rapidement
de l'extrieur vers l' intrieur des ions
sodium en suivant le gradient chimique
([Na^ ,,,, environ 150 mM, [Na
4
'],,,, en-
viron 7 mM). Cet influx rapide de Na'
1
'
peut tre inhib par les anesthsiques
locaux ; la transmission de l' excitation
est bloque (A).
Les principaux anesthsiques lo-
caux existent en partie sous forme ca-
tionique amphiphile (voir aussi p. 206).
Cette proprit physicochimique faci-
lite l ' accumul at i on aux interfaces, do-
maines frontires entre milieu polaire et
apolaire. Ceux-ci se trouvent dans les
membranes phospholipidiques et l' in-
trieur des canaux protiques. Ceci si-
gnifie que, dans certains cas, le blocage
d' un canal sodique rsulte de l' accumu-
lation de l' anesthsique local dans le
canal protique. Il est certain que le site
d'action peut galement tre atteint
partir du cytosol et que le produit doit
alors traverser d'abord la membrane
cellulaire (p. 204).
Des substances non charges peu-
vent galement exercer une action anes-
thsique locale ; dans ce cas, le site de
liaison doit tre recherch dans le do-
maine apolaire du canal ou dans la
membrane lipidique qui l ' ent oure.
Effets secondaires lis au mode
d'action. Comme l ' i nf l ux de sodium
est bloqu par les anesthsiques locan
non seulement dans les nerfs sensiti?'
mais dans tous les tissus excitables l e i
s
administration doit tre effectue lor
lement et en prenant les prcautions n
cessaires pour viter une distribution
dans l' organisme (p. 204). En effet, un
passage rapide dans le sang peut provo
quer des ractions secondaires syst-
miques indsirables :
Par un blocage des neurones inhi-
biteurs dans le systme nerveux
central : crampes, agitation (moyen de
lutte contre les crampes : injection de
benzodiazpine, p. 224) ; concentra-
trion plus leve paralysie gnrale et
blocage du centre respiratoire.
Par une inhibition de la transmis-
sion de l'excitation dans le cur : ano-
malie de la conduction AV, arrt car-
diaque (moyen d' intervention : injec-
tion d'adrnaline). L'inhibition, par les
anesthsiques locaux, des phnomnes
d' excitation cardiaque peut tre ut i l i s e
sur un plan thrapeutique en cas
d' arythmie (p. 134).
Types d'anesthsie locale.
L'utilisation d' une anesthsie locale
peut s'effectuer par i nfi l t rat i on dans le
tissu anesthsier (infiltration), ou par
injection dans le faisceau nerveux qui
rassemble les fibres sensitives prove-
nant de la rgion endormir (anes-
thsie de conduction pour les nerfs,
anesthsie spinale pour la moelle pi-
nire), par application de la substance
sur la peau et les muqueuses (anes-
thsie de contact). Dans chaque cas,
l'anesthsique local doit diffuser Jus-
qu' aux nerfs anesthsier partir d ' u n
dpt plac sur la peau ou inject dans
le tissu.
Sensibilit leve des nerfs sensi-
tifs, sensibilit plus faible des nerfs
moteurs. La stimulation des nerfs sen-
sitifs est dj inhibe des concentra-
tions plus faibles que celles ncessaires
pour bloquer les nerfs moteurs. Ceci
peut provenir d' une plus grande fr-
quence des impulsions et d' une pl us
grande dure du potentiel d'action dans
le cas des nerfs sensitifs. Ou bien c'est
en rapport avec le diamtre respectif
Anesthsiques locaux 203
des nerfs sensitifs et des nerfs moteurs
ou de l' intervalle entre les nuds de
Ranvier. Dans le cas d' une conduc-
tion saltatoire de l ' i nfl ux, la mem-
brane sera dpolarise seulement au ni-
veau des nuds. Comme l' induction de
la dpolarisation peut encore se pro-
duire malgr le blocage de trois ou qua-
tre nuds,la zone dans laquelle doit tre
prsente une concentration d'anes-
thsique local suffisante pour inhiber
cette conduction, est plus importante
(p. 203 B).
Cette relation explique pourquoi
les stimuli sensi t i fs qui passent par les
fibres mylinises de type A8 ragis-
sent l'administration d'anesthsiques
locaux plus tard et avec moins de sensi-
bilit que les stimuli qui empruntent les
fibres C non mylinises. Comme les
fibres vgtatives post-ganglionnaires
ne comportent pas de couche de my-
line, elles seront galement bloques
par les anesthsiques locaux. La cons-
quence de ce phnomne est une dilata-
tion des vaisseaux dans la zone anesth-
sie, qui dcoule d' une diminution du
tonus vasculaire maintenu par le sys-
tme sympathique. Ce phnomne n'est
pas souhaitable (voir ci-dessous).
Diffusion et action. Au cours de
la diffusion partir du site d' injection et
de l'espace interstitiel du tissu conjonc-
tif, vers l' axone du nerf sensitif, l'anes-
thsique local doit traverser le prineu-
rium. Ce prineurium est compos de
plusieurs couches de cellules pith-
liales qui sont relies les unes aux
autres par des wnulae occludentes
(p. 22), et qui forment ainsi une barrire
hydrophobe ferme.
Les anesthsiques locaux usuels
sont des amins tertiaires, qui dans la
gamme de pH des liquides de l'orga-
nisme sont en partie sous forme de base
liphophile et en partie sous forme catio-
nique amphiphile, (p. 206) charge po-
sitivement. La forme non charge peut
traverser le prineurium et parvenir
dans l'espace endoneuronal o une
fraction de la molcule peut, selon le
pH qui rgne dans cet espace, se
charger nouveau. Le mme phno-
mne se reproduit pour le passage d
anesthsiques locaux travers la rnern
5
brane de l'axone (axolemme) j us a n
dans l'axoplasme (effet sur le canal
sodique de l' intrieur de l' axoplasme^
et pour la diffusion de l'espace endo^
neural travers l' endothlium non fe.
nestr du capillaire j usqu' au sang.
La concentration de l'anesth-
sique local au site d'action dpendra
donc de la vitesse de passage dans l'es-
pace endoneural, et de la vitesse de dif-
fusion vers les capillaires sanguins
Pour qu'une substance puisse arriver
avec une vitesse suffisante au site d'ac-
tion, il faut qu' i l existe un gradient de
concentration suffisamment lev entre
le dpt inject dans le tissu conjonctif
et l'espace endoneuronal. L' i nj ect i on
de solutions en concentration trop
faible reste sans effet ; par contre il faut
viter des concentrations trop leves
cause du risque d' un passage rapide
dans le sang et donc du risque associ
d' un empoisonnement systmique.
Pour obtenir une action locale
d' une dure suffisante avec des effets
systmiques faibles, on cherchera
maintenir l'anesthsique au site d'ac-
tion et en particulier dans l'axone des
nerfs sensitifs. Ceci peut tre ralis en
l' utilisant associ un agent vasocons-
tricteur (l'adrnaline, plus rarement la
noradrnaline ou un driv de la vaso-
pressine). La diffusion en dehors de
l'espace endoneuronal est diminue par
la rduction du flux sanguin, car le gra-
dient de concentration gouvernant la
diffusion entre l'espace endoneuronal
et le capillaire sanguin devient nette-
ment plus faible, lorsque le flux de sang
ne contenant pas la molcule se rduit.
L' addition d' un vasoconstricteur per-
met aussi une limination relative du
sang dans la zone d'opration. L'in-
convnient des vasoconstricteurs de
type catcholamine est l'apparition
d' une hyprmie ractionnelle dans la
zone opratoire aprs disparition de
l' effet constricteur (p. 90) ainsi que
l' effet cardiostimulant, lorsque l'adr-
naline passe dans le sang. On peut aussi
utiliser comme adjuvant vasoconstric-
A
- Rtention des anesthsiques locaux au niveau des nerfs priphriques
teur un driv de la vasopressine, la
flypressine (l' hypermie ractionnelle
est plus faible, il n ' y a pas d' effet aryth-
mogne mais un risque de rtrcisse-
ment des artres coronaires). Les vaso-
constricteurs ne doivent pas tre utiliss
lors d ' u n e anesthsie locale au niveau
des extrmits (doigts, orteils).
Caractristiques de la structure
chimique. Les anesthsiques locaux
sont constitus en gnral d' une amin
secondaire ou tertiaire, l'azote est as-
soci une chane latrale lipophile, le
plus souvent un noyau aromatique.
L' anesthsique local, selon sa
constante de dissociation (valeur de
pK,) et selon la valeur du pH du milieu,
sera soit sous forme d' une ami n non
charge, soit sous forme d' un cation
ammonium charg. La valeur du pK,
d' un anesthsique local classique varie
entre 7,5 et 9. La valeur du pK, indique
la valeur du pH pour laquelle 50 % des
fonctions amins ont captur un proton.
Sous forme protone, la molcule pos-
sde aussi bien une extrmit polaire,
hydrophile (azote proton) qu' une ex-
trmit apolaire lipophile (le cycle) :
elle est amphiphile.
La reprsentation graphique de la
molcule de procane montre que la
charge positive n' est pas situe de
faon ponctuelle sur l'azote mais est re-
partie : la f i gur e montre le potentiel
la surface de van der Waals. La forme
non protone (droite) comporte une
charge partielle ngative non ngli-
geable dans la rgion du groupement
ester (bleu) et est par ailleurs neutre
(vert). Sous la forme protone (
gauche), la charge positive s'tend
partir de l'azote en direction du cycle
aromatique (coloration brun-rouge).
Dans les conditions de pH physio-
logique et selon la valeur du pK, de 5
50 % environ de la molcule se trou-
vent sous forme lipophile non charge.
Cette proprit est importante, car
l' anesthsique local traverse les bar-
rires lipidiques seulement sous cette
forme (p. 26), tandis qu' i l doit prendre
la forme cationique amphiphile pour
exprimer son activit (p. 202).
Les anesthsiques locaux les n]
utiliss sont soit des esters soit d
amides. Des molcules possdant
des chanes latrales constitues d , ,
groupement mt hyl ne comme par pv
la chlorpromazine (p. 234) ou l ' i r ni pr a
mine (p. 228) agiront comme des
anesthsiques locaux dans les mode'i
d'application correspondants. Les nes
thsiques locaux possdant une liaison
ester dans la chane latrale seront inac-
tivs par hydrolyse ds leur arrive
dans le tissu. Ceci est un avantage car le
risque d' une intoxication systmique
par les esters est pl us faible, mais c'est
galement un inconvnient car cette in-
activation rapide signifie une dure
d'action brve.
La procane ne peut pas tre uti-
lise comme anesthsique de surface
car la rapidit de son inactivation est
suprieure la pntration travers la
peau ou les muqueuses.
La lidocane est dgrade par
dsalkylation oxydative sur l'azote, en
premier lieu dans le foie.
Dans le cas de la prilocane et de
Varticane, cette tape de biotransfor-
mation n' est qu' peine possible
cause de la susbtitution sur l ' at ome de
carbone proche de l'azote. L'articane
comporte sur le cycle thiophne un
groupement carboxymthyle qui peut
subir une hydrolyse, donnant naissance
un groupement polaire -COO. De ce
fait, la nature amphiphile est perdue et
le mtabolite form est inactif.
La benwcane (forme ther) est un
membre de la famille des anesthsiques
locaux qui ne possdent pas d'azote pro-
ton dans la gamme des pH physiolo-
giques. Elle sera essentiellement utilise
comme anesthsique de contact.
De mme seront utiliss comme
anesthsiques de contact le pohdocanol
non charg ainsi que la ttracane, ca-
tion amphiphile ou la lidocane.
208 Opiodes
Analgsiques morphiniques :
opiodes
Origine des opiodes. La morphine est
un alcalode de l' opium (p. 4). L'opium
contient, ct de la morphine, d'autres
alcalodes qui ne sont pas analgsiques
tel par ex. la papavrine une substance
spasmolytique. Tous les drivs semi-
synthtiques (ex. hydromorphone) ou
compltement synthtiques (ex. penta-
cozine, pthydine, L-mthadone, fen-
tany) qui possdent les proprits
analgsiques de la morphine, seront
baptiss opiodes. L' effet analgsique
des opiodes exognes est li leur affi-
nit pour des rcepteurs destins fixer
les opiodes endognes, propres l'or-
ganisme, (enkphaline, (3 endorphine,
dynorphine) (A). Les rcepteurs des
opiodes sont prsents la surface des
cellules nerveuses. Ils sont prsents
dans diffrentes zones du cerveau et
dans la moelle pinire, mais aussi dans
les plexus nerveux du tractus gastro-in-
testinal et de la vessie, dont ils contr-
lent la motilit.
Il existe plusieurs types de rcep-
teurs des opiodes (|i, K et ) par l'inter-
mdiaire desquels sont mdis des effets
diffrents. Tous appartiennent aux rcep-
teurs coupls une protine G (p. 66).
Opiodes endognes. Ce sont des
peptides drivs de prcurseurs, proen-
kphaline, proopiomlanocortine et
prodynorphine par protolyse. Ils
contiennent tous la squence en acides
amins des pentapeptides Met et Leu-
enkephaline (A).
Les effets des opiodes peuvent
tre compltement bloqus par des an-
tagonistes (A), (ex. la naloxone) (ex-
ception, la buprnorphine).
Mode d'action des opiodes. La
majeure partie des cellules nerveuses
ragit aux opiodes par une hyperpolari-
sation (augmentation de la permabilit
au potassium). L' i nf l ux de calcium qui
se produit dans la cellule nerveuse au
cours d' une excitation est di mi nu, r-
duisant de ce fait la libration de neuro-
transmetteurs excitateurs et la transmis-
sion synaptique (A). Cette inhibition
peut se manifester, selon les territoires
nerveux, aussi bien sur des effets stirnu
lants que sur des effets inhibiteurs (B)
Effet des opiodes (B). L' effet
analgsique est bas sur des effets au
niveau de la moelle pinire (i nhi bi t i on
de la conduction douloureuse) et du
cerveau (attnuation de la propagation
des influx, inhibition de la perception
de la douleur). L'attention et la capacit
de concentration sont diminues.
La direction vers laquelle volue
l'tat d' esprit du patient dpend du r-
sultat final. A ct du soulagement as-
soci la disparition d' une forte dou-
leur survient, en particulier dans le cas
d' une injection intraveineuse, et gale-
ment lors de l'arrive rapide de la mol-
cule, une sensation de bien tre et de l-
gret (euphorie). Le dsir d' atteindre
de nouveau cet tat en rptant l' admi-
nistration d'opiode, peut deveni r trop
fort : dveloppement d'une dpen-
dance. Au moment o l' on dsire ter-
miner une administration rgulire ap-
paraissent des symptmes de sevrage
physique (entre autres troubles circula-
toires) ou psychique (agitation, an-
goisse, dpression). Les opiodes rem-
plissent donc les critres d' un produit
gnrant une toxicomanie : dpendance
psychique et physique ainsi que besoin
d' augmenter la dose. La prescription de
la plupart des opiodes obit des r-
glements particuliers (tableau des stu-
pfiants). L'ordonnance prcise, entre
autres, les doses maximales (dose indi-
viduelle, quantit maximale journa-
lire, quantit maximale prescrite). Les
ordonnances sont rdiges sur des car-
nets souches qui doivent tre remplis
selon des rgles imposes. Des analg-
siques opiodes moins actifs comme la
codine et le tramadol peuvent tre
prescrits de faon normale car le risque
de dpendance est faible.
Les diffrences entre les opiodes
en ce qui concerne leur activit et leur
capacit susciter une dpendance,
peuvent reposer sur des diffrences
d' affinit et d'activit intrinsque vis--
vis de chaque sous-type de rcepteurs.
Une substance peut ne pas agir de faon
identique comme agoniste ou antago-
niste sur les diffrents sous-types, mais
Opiodes 209
210 Opiodes
peut se comporter comme un agoniste
sur un sous-type donn et comme un
agoniste partiel / antagoniste sur un
autre ou encore comme un pur antago-
niste (p. 212). Le danger d' une para-
lysie des centres respiratoires en cas de
surdosage existe pour tous les analg-
siques opiodes puissants. L'impor-
tance d' une possible inhibition du
centre respiratoire est pl us faible pour
des substances agissant sur les rcep-
teurs des opiodes comme des agonistes
partiels / antagonistes (pentazocine,
nalbuphine).
Le blocage de la toux par le biais
de l' inhibition du centre de la toux, peut
tre obtenu de faon indpendante des
effets analgsiques ou de l' action sur
le centre respiratoire (ant i t ussi fs :
codine, noscapine).
Les vomissements observs lors
de la premire administration des
opiodes sont la suite d' une stimulation
des chmorcepteurs de l' area postrema
(p. 324). L' effet mtique disparat au
cours d' un usage rgul i er, parce que
s'tablit alors un blocage direct du
centre du vomissement.
Les opiacs provoquent par une
stimulation de la partie parasympa-
thique des noyaux oculomoteurs (noyau
de Edinger-Westphal) une dilatation
des pupilles (myosis).
Les effets priphriques touchent
la motilit et le tonus des muscles lisses
du tractus digestif, les mouvements pen-
dulaires de l ' i nt est i n sont renforcs, les
mouvements vers l'avant sont inhibs.
Le tonus du sphincter anal est forte-
ment augment (const i pat i on spas-
tique). L' effet anti-diarrhique est uti-
lis sur le plan thrapeutique :
lopramide (p. 176). La vidange de
l'estomac est ralentie (spasme du py-
lore), et l'coulement de la bile et du
suc pancratique est bloqu, car l aussi
les sphincters sont contracts. Le fonc-
tionnement de la vessie est galement
affect, en particulier la vidange de la
vessie est bloque par suite de l'aug-
mentation du tonus des muscles du
sphincter.
Utilisation : les opiodes endo-
gnes (par ex. Met-enkephaline, Leu-
enkephaline, ( endorphine) ne peuvp
pas tre utiliss sur un plan thraoei*
11
tique car, tant des peptides, i l s s ont d' '
grads trop rapidement, ne passent n~'
travers la barrire hmatoencpha
8
lique et ne peuvent ainsi pas par veni r a
site de leur action aprs administration
parentrale (A).
La morphine peut tre administre
per os, par voie parentrale ou, au ni-
veau de la moelle pinire, par voie ni-
durale. L' hrone et le f ent any sont tel-
lement lipophiles q u ' i l s parviennent
trs rapidement au SNC. Le f ent any est
en plus tellement actif, qu' i l peut tre
utilis sous forme d' un empltre sur la
peau. (A).
Lors d' une utilisation abusive, le
produit (en gnral l'hrone = diactyl-
morphine) sera inject (Fix) pour ob-
tenir un affl ux aussi rapide que possible
du produit actif dans le ceneau.
Vraisemblablement, l ' effet psychi que
recherch est dans ce cas particulire-
ment intense. Dans ces utilisations abu-
sives, des sites d' admi ni st rat i on inhabi-
t uel s ont t et sont utiliss : l ' opi um
peut tre fum, l' hrone peut tre
prise (B).
Mtabolisme (C) : la morphine,
comme les autres opiodes comportant
un groupement hydroxyle libre, sera
l i mi ne par le rein sous forme conju-
gue un glucuronide. Contrairement
la glucuronidation sur l ' hydroxyl e 3,
celle sur le groupement OH en 6 ne di-
minue pas l ' a f f i n i t de la molcule. La
contribution apporte par le 6 glucuro-
nide l ' effet analgsique est di f f i ci l e
valuer avec prcision. L' activit de ce
compos polaire doit en tout cas tre
prise en compte lors d'une altration
des fonctions rnales (diminution de la
dose ou allongement des intervalles
entre les doses).
Dveloppement d'une tolrance.
Lors d' une administration rpte
d'opioides il peut apparatre pour les
effets centraux un phnomne d' accou-
tumance (tolrance accrue) : au cours
d' un traitement, il faudra des doses
croissantes pour parvenir une mme
attnuation de la douleur. Les effets p-
riphriques ne sont pas affects par ce
Opiodes 21 1
21 2 Opiodes
phnomne de tolrance, de sorte que la
constipation peut dans certaines cir-
constances, lors d' une administration
de longue dure, imposer l ' arrt d' un
traitement ant i doul eur indispensable.
Il est donc ncessaire, au cours d ' u n
t rai t ement de longue dure par les
Opiodes, d' ut i l i ser titre prophylac-
tique, des moyens dittiques ou phar-
macologiques pour empcher la consti-
pation.
Antagonistes ou agonistes par-
tiels de la morphine. L' effet des
Opiodes peut tre inhib par des antago-
nistes, naloxone ou naltrexone, indpen-
damment du type de rcepteur mis en
jeu (A). Administrs seuls, ils n' ont
aucun effet chez des i ndi vi dus normaux,
mais l eur administration peut dclen-
cher les symptmes du manque chez des
gens dpendants de l' opium. Compte
tenu de son limination prsystmique
rapide, la naloxone ne peut tre utilise
que par voie parentrale. La naltrexone
est mtaboliquement plus stable et sera
utilise par prise orale. La naloxone sert
d' ant i dot e dans le cas d' une dpression
respiratoire i ndui t e par les Opiodes. Il
faut noter qu' elle est limine plus rapi-
dement que la plupart des Opiodes et
qu'il f audr a donc l' utiliser le cas
chant de faon rpte. La naltrexone
peut tre employe pour l' entretien d ' u n
traitement de dsintoxication.
La buprnorphine se comporte
Comme un agoniste partiel / antagoniste
sur les rcepteurs . La pentazocine est
un antagoniste des rcepteurs et un
agoniste K (A). Avec ces produits il
n'est pas possible d' at t ei ndr e le mme
effet analgsique maximum qu' avec la
morphine ou la pthidine (B). L' effet
antagoniste des antagonistes partiels
peut lors du passage un agoniste com-
plet bloquer t out d'abord l' action de
celui-ci.
Il n' est pas possible d' antagoniser
une intoxication la bupr nor phi ne,
car elle ne se dissocie que trs lente-
ment des rcepteurs aux Opiodes et, de
plus, l' occupation des rcepteurs par
un antagoniste ne se produit pas aussi
rapidement que la situation clinique
l' exigerait.
Opiodes utiliss pour le traiten,
des douleurs chroniques. Lors d
nt
tement des douleurs chroniques n
trai
'
Opiodes, il est ncessaire de mai nt
s
continuellement la concent rat i on ""
mat i que dans une zone active, car
as
'
concentration descend en dessous i?
seuil critique, le patient va ressentir ri
1111
douleurs et considre comme ne
es
saire de prendre des doses pl us levJ
5
'
par crainte de cette situation. I l s ' agi t
e s
fait, proprement parl, d ' u n e prven"
tion de la doul eur.
La morphine, comme une parti
des autres Opiodes (hydromorphone
pthidine, pentazocine, codine) est \i.
mine rapidement et sa dure d' action
est environ de 4 h. Pour mai nt eni r une
action analgsique constante, ces sub-
stances doivent tre administres toutes
les 4 h. La prise frquente, y compris
pendant la nuit, reprsente une
contrainte dans les maladies chroniques.
En augmentant les doses individuelles
on peut arriver diminuer la frquence
des prises mais cette pratique est asso-
cie avec un dpassement de la concen-
tration thrapeutique ncessaire dans
l'organisme et un risque d' ef f et s
toxiques indsirables. Une possibilit
plus intressante pour diminuer la fr-
quence des prises, est l ' ut i l i s a t i on de
formes retard de la morphine, d ' u n em-
pltre de f ent any] ou d'opiodes dure
d' action plus longue (L-mthadone).
Les proprits cintiques de la L-mtha-
done rendent cependant ncessaire
l' ajustement des doses au cours du trai-
tement. Pour des doses faibles pendant
les premiers j our s du traitement on n' ar-
rivera pas, en effet, attnuer la dou-
leur, pour des doses plus leves cepen-
dant le produit risque de s' accumuler
pour atteindre des concentrations
toxiques (C). Dans des conditions parti-
culires (difficult d' une administration
orale, effets secondaires priphriques
insupportables), les Opiodes peuvent
tre administrs continuellement soit au
moyen d' une pompe ou bien proximit
de la colonne vertbrale sous le contrle
des patients (avantage : dosages trs
faibles et niveau d'action constant ; in-
convnient : pose d' un cathter).
Opiodes 21 3
21 4 Anesthsiques
Anesthsie et anesthsiques
L' anesthsie est une inhibition rver-
sible des fonctions du systme nerveux,
provoque par des moyens mdicamen-
teux, et destine pouvoi r raliser une
intervention chirurgicale dans un tat in-
conscient, en l' absence de sensations
douloureuses, sans mouvements de recul
ou sans rflexes vgtatifs puissants (par
ex. des ractions circulatoires) (A).
L' i nt ens i t de l'anesthsie va d-
pendre de l' intensit des s t i mul i doulou-
reux, c'est--dire de l'importance de la
stimulation du systme nociceptif.
L'anesthsiste va donc adapter l' anes-
thsie de faon dynami que au drou-
lement de l ' i nt ervent i on.
A l'origine, l'anesthsie tait prati-
que avec un seul produit (par exemple
l'ther, premire anesthsie ayant pour
but le droulement d' une intervention
chirurgicale par WGT Morton en 1846
Boston). Dans une telle monoanes-
thsie, la dose ncessaire pour empcher
les rflexes de retrait tait pl us leve
que celle conduisant la perte de cons-
cience, et cette concentration se pro-
duisait galement une i nhi bi t i on de
fonctions vitales (par ex. rgulation car-
diovasculaire) (B). Dans les anesthsies
modernes, les buts de l' anesthsie sont
atteints par une combinaison de diff-
rents produits (anesthsie combine).
Ce procd diminue le risque anesth-
sique. On a donn en C titre d'exem-
ple, quelques substances utilises dans
une anesthsie combine, simultan-
ment ou l ' une aprs l' autre. Dans une
anesthsie par inhalation, l' ordre dpend
de la proprit particulire souhaite
(voir ci-dessous). On a dj dcrit en d-
tail d' autres emplacements des myore-
laxants, des analgsiques opiodes
comme le fent any et de l'atropine, un
parasympatholytique agissant sur les
fonctions vgtatives.
Nous allons d'abord prsenter
quelques procds particuliers d'anes-
thsie, avant de dcrire fi nal ement les
anesthsiques.
La neuroleptanalgsie peut tre
considre comme une forme particu-
lire d' anesthsie combi ne ; on
combine un analgsique opiodg ^
tion brve, tefentuny avec un neurni'
10
'
tique fortement sdatif et action i?'
tanciante, le droperidol. Ce procd
utilis chez les patients risques f
86
?
gs ou avec un trouble h pa t i que )
On dsigne sous le terme de nen
roleptanesthsie, l ' admi ni s t r at i on co
bine d' un analgsique action br\w
d' un anesthsique inject, d ' u n myore'
laxant courte dure de vi e et d' un
faible dose d' un neuroleptique.
Dans une anesthsie rgional
(anesthsie spinale) avec un anesth-
sique local (p. 202) c'est la nocicepiion
qui sera interrompue ; dans ce procd il
ne s' agi t pl us d' une anesthsie (pas de
perte de conscience).
Dans le cas des anesthsiques au
sens strict on peut di st i nguer selon le
mode d'application, les anesthsiques
inhals et les anesthsiques injects.
Les anesthsiques inhals sont ad-
ministrs via l' air inspir et sont (pour
une partie pl us ou moi ns importante)
galement limins par cette voie. Ils
servent au mai nt i en d' une anesthsie
un niveau satisfaisant. Ce groupe de sub-
stance sera dcrit en dtail page 216.
Les anesthsiques injecte (p. 218)
servent souvent l ' i nduc t i on de l'anes-
thsie. L' injection intraveineuse et l'ap-
parition rapide de l ' effet sont nettement
plus agrables pour les patients que l'in-
halation d ' u n gaz anesthsiant. L' effet
des anesthsiques injects ne dure en g-
nral que quelques minutes.
Sous leur action on peut entre-
prendre des oprations de courte dure,
ou bien on dbutera une anesthsie par
inhalation (intubation). On cherchera
alors rguler le dbit de l'anesthsique
inhal pour pouvoir compenser la dimi-
nution de l ' ef f et de l' anesthsique in-
ject.
Au cours d' anesthsies combines
de longue dure on u t i l i s e en proportions
croissantes des anesthsiques injects
la place des inhalations (Anesthsie
Intraveineuse Totale, AIV T).
Anesthsiques 215
216 Anesthsiques
Anesthsiques inhals
Le mcanisme d'action des anesth-
siques inhals est i nconnu. Compte tenu
de la multiplicit des structures chimiques
agissant comme anesthsique (gaz rares
xnon, hydrocarbures, hydrocarbures ha-
lognes), il semble exclu d'envisager une
interaction avec des rcepteurs spci-
fiques. Parmi les hypothses, on envisage
une insertion du produit dans la couche
interne lipophile de la double membrane
phospholipidique des cellules nerveuses,
ce qui bloquerait l' excitabilit lectrique
et la propagation de la stimulation dans le
cerveau. Cette proposition permettrait
d' expliquer la corrlation entre l'inten-
sit de l ' e f f e t anesthsique et la lipophilie
des anesthsiques (A). On peut galement
penser une interaction avec les do-
maines lipophiles de protines membra-
naires. L' activit narcotique sera donne
sous forme de CAM (concentration al-
volaire minimale du narcotique) ; cette
valeur 50 % des patients ne prsentent au-
cune raction de recul face un stimulus
douloureux dfini (coupure cutane).
Tandis que le protoxyde d'azote (N;0)
faiblement lipophile doit tre respir en
forte concentration (> 70 % de l' air ins-
pir doit tre remplac), il est ncessaire
d'utiliser des concentrations beaucoup
plus faibles d' halothane, un compos li-
pophile (< 5 %).
La vitesse avec laquelle l'action
d' un anesthsique inhal s'installe et dis-
parat est trs variable et dpend gale-
ment du caractre lipophile de la sub-
stance. Dans le cas du N;0, l'limination
s' effectue trs rapidement lorsque le pa-
tient est de nouveau ventil avec de l'air
pur : compte tenu de la pression partielle
leve dans le sang, la force poussant au
passage dans l ' ai r (expire) est importante,
et l'organisme peut tre rapidement
purg du N;0 cause de la faible cap-
ture dans les tissus. Au contraire, la pres-
sion partielle dans le sang est faible dans
le cas de l'halothane et la quantit de pro-
duit rpartie dans l'organisme est impor-
tante, si bien que l' limination a lieu net-
tement plus lentement.
Le protoxyde d'awte seul (gaz hila-
rant N;0) ne permet pas d'atteindre un
profondeur d'anesthsie suffi sant e noi
pratiquer une opration c hi r ur gi c a l
r
mme lorsqu' il reprsente 80 % en vo
lume de l' air inspir (il est ncesaire
d'avoir 20 % d'oxygne en v o l u me ) . M r>
possde une bonne action anesthsique
qui sera utilise en combinaison avec
d' autres anesthsiques. En tant que gaz le
protoxyde d' azote peut tre appliqu sans
que l'on ait s'occuper d' autres dtails, il
demeure inchang et est inspir quant i t a-
tivement par les poumons (B).
L'halothane (point d' bul l i t i on
50 C), doit tre vaporis avec des appa-
reils spciaux, comme l' enflurane (56 C)
et l' isoflurane (48 c). Une partie de l' ha-
lothane administr peut donner naissance
des mtabolites hpatotoxiques. (B).
Lors d' une anesthsie l'halothane il peut
se produire une lsion hpatique, vne-
ment rare et pratiquement imprvisible.
Le risque de cette atteinte augmente avec
la frquence des anesthsies et le faible
intervalle entre deux anesthsies succes-
sives.
Lors d' une anesthsie l ' enfl urane
ou l'isoflurane (fraction biotransforme
< 2 %) les produits de dgradation ne
j ouent pratiquement aucun rle.
L' halothane a un effet hypotenseur
marqu, auquel participe un effet ino-
trope ngatif. L' enf l ur ane et l' isoflurane
exercent une action dpressive pl us
faible sur l ' a c t i v i t cardiovasculaire.
L' halothane sensibilise le muscle car-
diaque contre les catcholamines (atten-
tion : tachyarythmies svres, fibrillation
ventriculaire en cas d' administration de
catcholamines comme antihyperten-
seurs ou tocolytiques). Cet effet est
moindre dans le cas de l ' enfl urane et de
l' isoflurane. L' enflurane et l ' i sofl urane
possdent au contraire de l'halothane
une action relaxante sur les muscles, qui
s' ajoute celle des myorelaxants non d-
polarisants.
Le desflurane a une structure
proche de celle de l' isoflurane, mais il
est moins lipophile. On obtient donc une
i nduct i on et une limination particulire-
ment rapide ainsi qu' une bonne maniabi-
lit de l'anesthsie.
Anesthsiques 217
21 8 Anesthsiques
Anesthsiques injects
Des substances appartenant diffrents
groupes chimiques peuvent aprs admi-
ni st r at i on intraveineuse inhiber la
conscience et servir d' anesthesiques
(A) A la diffrence des anesthesiques
inhales, la plupart d' entre elles cepen-
dant n agissent que sur l' tat de
conscience et n' ont aucun effet analg-
sique (exception ketamine) L' expli-
cation de cette action est, de faon in-
discutable (sauf peut tre pour le
propofol) une insertion non spcifique
dans la membrane des neurones
La plupart des anesthesiques in-
jectes se caract ri sent par une dure
d' act i on brve La di mi nut i on rapide
de 1 effet repose essentiellement sur
une distribution aprs i nj ect i on in-
traveineuse s' tablit rapidement dans
le cerveau bien irrigue une concentra-
tion leve, l ' anest hesi e dbute Avec
le temps, le produit va se repartir de
faon gale dans l'organisme ce qui si-
gni f i e que la concent rat i on a la pri-
phrie augmente t andi s que celle dans
le cerveau di mi nue distribution et
dissipation de l ' ef f et anest hesi que (A)
L' effet s'estompe sans que le produit
ne quitte 1 organisme Une deuxime
injection de la mme dose immdiate-
ment aprs dissipation de l ' ef f et de la
dose prcdente peut pour cette raison
provoquer une action pl us l ongue et
plus intense Dans la pl upart des cas
ces produits ne seront donc injects
q u ' u n e seule foi s Le propofol et l ' et o-
midate seront cependant perfuses ga-
lement pendant une dure plus longue,
pour provoquer une perte de
conscience Si lors d' une anesthesie
aucun anesthesique i nhal e n' est ut i l i s,
on parle d' une anefthem intravei-
neuse totale (AIVT)
Le thiopental ainsi que le meto-
hexital font partie des barbituriques,
qui, en fonction de la dose, auront une
action sdative, hypnotique ou anesthe-
sique Les barbituriques diminuent le
seuil de la douleur et peuvent ainsi
citer des mouvements de recul i l s .
u s
bent les centres respiratoires Les bdrh
tunques servent souvent a l ' i nduc h
1
d' une anesthesie
t1
La ketaimne a une action analge
sique qui selon l' tat de la perte ri '
conscience, dure j us qu a une heure
aprs injection La capacit a induire
une perte de connaissance dure seule
ment un quart d' heure environ Apres
son rveil, le patient peut prouver une
dissociation entre le monde exteneur et
ses sensations intrieures (anesthesie
dl'iwilalive) On observe souvent une
perte des souvenirs de la phase de r-
vei l , cependant les gens se pl ai gnent en
particulier au rveil, d' expriences p-
nibles Celles ci peuvent tre vi t es
par 1 admi ni st rat i on de benzodiaze-
pines (ex midazolam) L' act i on cen-
trale de la ketamine rside dans une
interfrence avec le gl ut amat e un
neurotransmetteur excitateur La keta-
mine bloque un pore cationique au ni-
veau d' un canal active par le glutamate
appel rcepteur NMDA Le NMDA
ou N-Methyl-D-Aspartate, est une mo-
lcule exogne, qui est un agoniste sp-
cifique de ce rcepteur La ket ami ne
peut augmenter le rythme cardiaque et
la pression artrielle par l ' i nt ermdi ai re
d' une libration de catecholammes
Le propofol est une substance re
marquablement simple a synt ht i ser ,
son action dbute rapidement et s es-
tompe facilement, d' une faon trs
agrable pour le malade L' intensit de
1 effet est aisment modulable lors
d' une administration de plus longue
dure
L'etomidate affecte a peine les
fonctions vgtatives II inhibe la syn-
thse de cortisol, ce qui peut tre utilise
lors d' une hyperactivite des glandes
surrnales (maladie de Cushing)
Le midawlam est une benzodiaze-
pine a dgradation trs rapide (p 226)
qui peut donc tre utilise pour l'induc-
tion d' une anesthesie
Anesthesiques 219
220 Hypnotiques
Somnifres, hypnotiques
Le sommeil est une phase de repos pen-
dant laquelle se produisent plusieurs
phases d' activit crbrale, rptes de
nombreuses fois, et qui peuvent tre dis-
tingues les unes des autres sur un lectro-
' encphalogramme. Les phases de som-
meil se succdent 4 5 fois par nuit,
chacun des cycles tant interrompu par
une phase de sommeil dite REM (Rapid
Eye Movements, sommeil paradoxal
avec mouvements rapides de yeux) (A).
Les priodes REM sont reconnaissables
par un trac EEG comparable celui d' un
tat de veille, par des mouvements rapides
des yeux, des rves anims et des tres-
saillements occasionnels de certains
muscles squelettiques, par ailleurs atones.
En temps normal, une phase REM ne peut
tre atteinte qu' aprs une phase pralable
NREM (No Rapid Eye Movements, som-
meil orthodoxe). En cas d' interruptions
frquentes du sommeil nocturne, la pro-
portion de sommeil paradoxal diminue.
Une diminution de la dure du sommeil
REM (normalement environ 25 % de la
dure totale du sommeil) provoque pen-
dant la journe une agitation et une exci-
tabilit accrue. Dans une priode de repos
nocturne non perturb, un dficit en som-
meil paradoxal sera compens pendant les
nuits suivantes par un allongement du
sommeil REM (B).
Peuvent servir de somnifre les ben-
zodiazpines (par ex. triazolam, tma-
zpam, clotiazpam, mtrazpam), les
barbituriques (ex. hexobarbital, pento-
barbital), l' hydrate de chloral, et les anti-
histamimques H, action sdative. Les
benzodiazpines possdent des rcepteurs
spcifiques (p. 224). Le site et les mca-
nismes d'action des barbituriques, de
l' hydrate de chloral et des antihistami-
niques sont peu clairs.
Tous les somnifres raccourcissent
les phases de sommeil paradoxal (B). Lors
de l'absorption rgulire de somnifres
pendant une longue pnode, on observe
que le rapport entre les stades de sommeil
se normalise maigre la prise de somnifre.
A l'arrt du somnifre se produit une rgu-
lation en sens contraire, la proportion du
sommeil paradoxal augmente et se norma-
lise aprs quelques jours (B). Corninp
phase REM est associe des rves a -
un sommeil o la proportion de c
es
'
phase est accrue sera ressenti cornn
10
moins reposant. Lorsque l' on essaye d
rter la pnse rgulire d' un somnifre
ar
'
phnomne donne l'impression q u ' i l
e
ncessaire pour un sommeil reposa
8
d'utiliser un somnifre et favonse la possi

blit d' une dpendance.
Selon la concentration dans le sanp
les benzodiazpines et les barbituriques
agiront comme des calmants et des sda-
tifs, les benzodiazpines tant a us s i des
anxiolytiques ; plus forte concentra-
tion, ils auront une action sur le sommeil
agit et finalement sur l'endormisse-
ment (C). A dose plus faible c' est l' ac-
tion anoxiolytique de benzodiazpines
qui prdomine.
Au contraire des barbituriques, les
drivs des benzodiazpines n' ont pas
d'action narcotique par voie orale, ils
n'inhibent pas de faon gnnque l'acti-
vit du cerveau (la paralysie respiratoire
est pratiquement impossible) et ils n' af -
fectent pas les fonctions autonomes telles
la pression artrielle, la frquence car-
diaque ou la temprature corporelle La
fentre thrapeutique des benzodiaz-
pines est galement nettement pl us large
que celle des barbituriques.
Le zolpidem (dont la structure est
celle d' une imidazo-pyridme) et le zopi-
clone (une cyclopyrrolone) sont des hyp-
notiques qui en dpit de leur structure chi-
mique distincte peuvent stimuler le
rcepteur des benzodiazpines (p. 224)
Les barbituriques cause de leur
fentre thrapeutique troite (risque d' ut i -
lisation dans des suicides) et des risques
de dpendance ne sont plus utiliss
comme somnifre ou seulement rarement.
La dpendance peut prendre tous les
signes d' une toxicomanie (p. 208).
L'hydrate de chloral n' est ut i l i -
sable comme hypnotique que pour de
brves priodes cause d' une tolrance
d'installation rapide.
Les antihistammiques (par ex. di-
phnhydramine, doxylamine, p. 114) sont
utiliss comme somnifre sans ordon-
nance, dans ce cas leurs effets secon-
daires servent comme action principale
Hypnotiques 221
222 Hypnotiques
Rythmes d'veil et de sommeil
et somnifres
Les mcanismes physiologiques de r-
gulation du r yt hme d'veil et de som-
meil ne sont pas bien connus. Ce qui est
dmontr, c'est que l ' act i vi t des neu-
rones histaminergiques, cholinergiques,
glutamatergiques et adrnergiques est
pl us leve pendant la phase d'veil
que pendant la phase de sommeil
NREM. Les neurones que nous venons
de citer, partent du tronc crbral princi-
palement en direction du thalamus o ils
stimulent les voies thalamo-corticales et
inhibent les neurones GABAergiques.
Pendant le sommeil, l' activit lectrique
en provenance du tronc crbral est r-
duite ce qui provoque en mme temps
une di mi nut i on de l'activation thalamo-
corticale et une dsinhibition de l'acti-
vit GABAergique. (A). La modifica-
tion de l' quilibre entre les neurones
excitateurs (rouge) et les neurones inhi-
biteurs (vert) conduit un changement
circadien de la prparation au sommeil :
elle est faible le matin, augmente lente-
ment au dbut de l'aprs-midi (sieste),
pour diminuer ensuite nouveau et at-
teindre finalement son maximum au mi-
lieu de la nuit (Bl).
Traitement des troubles du
sommeil. Les moyens pharmacolo-
gi ques ne sont indiqus que lorsque le
t rai t ement causal est sans effet . Les
causes des troubles du sommeil peu-
vent tre des chocs motionnels (peur,
stress, chagrin), des problmes phy-
siques (toux, doul eur s) et la prise de
mdicaments (boissons contenant de
la cafine, sympathomimtiques ou
cer t ai ns antidpresseurs). Ces condi-
tions condui sent (comme cela est
montr en B2 dans le cas d ' u n choc
motionnel) un dsquilibre en fa-
veur de l ' act i vi t excitatrice. Le temps
de latence entre la mise au repos et le
seuil de sommeil s' al l onge, la dure
moyenne diminue et le sommeil peut
tre interrompu par pl usi eur s priodes
d' veil.
Le traitement mdicamenteux des
troubles du sommeil s' effectue l'aide
de benzodiazpines (p. 224) action
brve (t 1/2 = 4-6 h, triazolam, broti-
zolam) ou moyenne (t 1/2 == l O- l s ),'
lormtazpam, tmazpam). Ces suh
stances raccourcissent la priode prc-
dant l'endormissement, allongeant la
dure moyenne du sommeil et dimi-
nuent la frquence des rveils au cours
de la nui t . Ils renforcent l ' act i vi t inhi-
bitrice. Mme lors de la prise de benzo-
diazpines dure de vie plus l ongue
le patient se rveille, aprs 6-8 h de
sommeil, car, pendant les heures de la
matine, l' activit excitatrice est pl us
importante que la somme des i nhi bi -
tions physiologiques et pharmacolo-
giques (B3). L' effet du somnifre peut
cependant se faire sentir pendant la
journe, lorsque le patient prend
d' aut res substances action sdative
(alcool) et ragit de faon i nhabi t uel l e :
effet de synergie (altration de la
concentration et des possibilits de r-
action).
L'cart entre l' activit excitatrice
et l'activit inhibitrice di mi nue durant
la vieillesse, tandis que la tendance
l'apparition de courtes priodes de
sommeil durant la journe et l' inter-
ruption plus frquente du sommeil noc-
turne augmente (C).
La prise d ' u n somnifre ne doit
pas dpasser une dure de 4 semaines
car une accoutumance peut se dve-
lopper. Le risque d' une nouvelle dimi-
nut i on de la disponibilit au sommeil
l' arrt du traitement peut tre vit
par une rduction graduelle des doses.
Lors de la prescription d' un somnifre
il faut toujours penser au danger d' ut i -
lisation en vue d' un suicide. Comme
une intoxication par une benzodiaz-
pine ne devient vraiment dangereuse
que lorsque d' autres substances
inhibition centrale sont prises en
mme temps (alcool) et comme elle
peut tre traite de faon spcifique
(antagonistes des benzodiazpines),
les benzodiazpines doivent tre ut i l i -
ses prfrentiellement comme som-
nifres plutt que les barbituriques
administrs autrefois comme hypno-
tiques.
Hypnotiques 223
224 Mdicaments du psychisme
Benzodiazpines
Les benzodiazpines provoquent un
changement des ractions motion-
nelles aux perceptions, en particulier
elles donnent un certain flegme en face
de situations angoissantes : effet anxio-
lytique. Les benzodiazpines ont des
proprits calmantes (sdatives), elles
empchent la tendance aux crampes
(effet anticonvulsivant), et diminuent
le tonus des muscles squelettiques (effet
myotonolytique). Toutes ces actions
reposent sur le fait que les benzodiaz-
pines renforcent l ' i nf l uence de neu-
rones inhibiteurs dans le cerveau et la
moelle pinire. Ceci est d une inter-
action avec des sites de liaison spci-
fiques, les rcepteurs des benzodiaz-
pines, qui forment une partie des
rcepteurs GABA^ , canaux ioniques sti-
mul s par un ligand. Le neurotransmet-
teur inhibiteur GABA (acide y amino-
butyrique) provoque une ouverture de
canaux chlore : la permabilit au
chlore de la membrane des cellules ner-
veuses augmente, ce qui attnue l'action
de s t i mul i dpolarisants. Les benzodia-
zpines augmentent l ' affi ni t du GABA
pour ses rcepteurs si bien que pour une
mme concentration de GABA, on aura
une liaison plus leve au rcepteur et
un effet plus fort. L'excitabilit de la
cellule nerveuse est diminue.
Cette action des benzodiazpines
peut tre utilise sur le plan thrapeu-
tique dans les nvroses d'angoisse, les
phobies et les dpressions anxieuses.
Les benzodiazpines ne rsolvent ce-
pendant aucun problme mais attnuent
les ractions face au problme et all-
gent la psychothrapie indispensable.
Elles sont indiques pour diminuer une
stimulation cardiaque lie l'angoisse
en cas d'infarctus du myocarde, pour
diminuer les troubles du sommeil,
dans la prparation des oprations,
pour le traitement des crampes ou
l'abaissement du tonus des muscles
squelettiques (myotonolyse en cas de
tensions spastiques).
Les synapses GABAergiques sont
prsentes uniquement dans le SNC et
les benzodiazpines n' affect ent que [p
fonctions contrles par les synapse;
GABAergiques. Les centres qui rgn
lent la pression artrielle, la frquence
cardiaque et la temprature du corps
n' en font pas partie. La fentre thra-
peutique, value par l'cart entre la
dose ncessaire pour obtenir les effets
souhaits et la dose toxique (dpression
respiratoire) est pour les benzodiaz-
pines > 100, soit plus de 10 fois sup-
rieure celle des barbituriques et des
autres sdatifs. Dans le cas d' une in-
toxication, il y a la possibilit d' utiliser
un antidote (voir ci-dessous).
Sous l' emprise des benzodiaz-
pines, il n'est plus possible de ragir ra-
pidement aux stimuli extrieurs (par ex.
conduite d' un vhicule automobile).
Malgr la bonne tolrance aigu
des benzodiazpines, il ne faut pas n-
gliger les possibles changements de
personnalit (inertie) et la dpendance
associe une prise rgulire. Cette
dpendance repose vraisemblablement
sur une accoutumance qui se manifeste
l' arrt du traitement par des symp-
tmes de manque : angoisse et agita-
tion. Ces symptmes favorisent une
utilisation prolonge de benzodiaz-
pines.
Antagonistes des benzodiaz-
pines. Certaines molcules comme le
fluma-inil possdent une affinit pour
les rcepteurs des benzodiazpines et
occupent ceux-ci sans modifier la fonc-
tion des rcepteurs GABA. Le f l uma-
znil pourra tre utilis comme antidote
lors d' une absorption trop importante
de benzodiazpines ou chez des pa-
tients sous sdation par des benzodiaz-
pines pour les rveiller aprs une opra-
tion.
Tandis que les benzodiazpines en
tant qu' agonistes des rcepteurs des
benzodiazpines augmentent de faon
indirecte la permabilit au chlore, il
existe des agonistes inverses qui pro-
voquent une diminution de cette per-
mabilit. Ces substances pour les-
quelles on ne connat aucune indication
thrapeutique provoquent agitation,
excitation, angoisse et crampes.
Mdicaments du psychisme 225
Pharmacocintique
des benzodiazpines
Toutes les benzodiazpines exercent
leur action au niveau des rcepteurs des
benzodiazpines (p. 224). Le choix
d' une substance pour les diffrentes in-
dications dpend uni quement de la rapi-
dit de l' effet, de son intensit et de sa
dure et donc des proprits physico-
chimiques et pharmacocintiques des
molcules. Chaque benzodiazpine s-
journe un temps diffrent dans l'orga-
nisme, et sera limine principalement
par biotransformation. L' inactivation
peut tre accomplie en une seule rac-
tion chimique ou au contraire en pl u-
sieurs tapes (ex. diazpam), avant
qu' un mtabolite inactif et propre
l' limination rnale ne soit form.
Comme les sous-produits sont en partie
actifs et en partie limins, mais beau-
coup plus lentement que les molcules
initiales correspondantes, ils peuvent
s'accumuler au cours d' une administra-
tion rgulire et finalement participer
de faon importante l'action sou-
haite. Ce sont les substituants sur le
cycle diazpine (diazpam : dalkyla-
tion sur l'azote en position 1, 11/ 2 ~
30 h ; midai.olam : hydroxylation du
groupement mthyle sur le noyau imi-
dazole, t 1/2 ~ 2 h), ou le cycle diaz-
pine lui-mme qui seront d'abord tou-
chs par les transformations chimiques.
Le midawlam hydroxyl sera l i mi n
trs rapidement par le rein aprs conju-
gaison avec l'acide glucuronique. Le
diazpam dmthyl sur l'azote (nor-
diazpam) est biologiquement actif et
sera hydroxyl en position 3 du noyau
diazpine avec un 11/ 2 de 50-90 heures.
Le mtabolite hydroxyl (oxazpam)
est galement pharmacologiquement
actif. Le diazpam est dj limin len-
tement et s'accumule donc au cours
d' une administration rgulire mais
cette accumulation est encore plus forte
pour son mtabolite le nordiazpam.
L'oxazpam est conjugu un acide
glucuronique sur le groupement hv
droxyle avec un t 1/2 d' environ 8 h ei
limin par le rein (A). En (B) sont re-
prsentes pour diffrentes benzodiaz^
pines ou leurs mtabolites actifs les
valeurs des demi-vies d' limination
figures par des surfaces grises.
Les substances avec des demi-vies
trs brves et qui ne donnent pas nais-
sance dans l'organisme des mta-
bolites actifs pourront tre utilises
comme inducteurs de sommeil ou pour
mai nt eni r le sommeil (dsign en B par
des surfaces bleu clair), tandis que les
substances avec des demi-vies pl us
longues doivent tre rserves pour des
traitements anxiolytiques long ternie
(surfaces vert clair). Elles permettent de
maintenir un niveau plasmatique lev
et rgulier.
Le midawlam sert comme anes-
thsique inject pour l' induction et
l'entretien d' une anesthsie combine.
Risque de dpendance
L'usage rgulier des benzodiazpines
peut entraner le dveloppement d' une
dpendance. Cette relation n' est pas
aussi vidente qu' avec les autres sub-
stances pouvant entraner une toxico-
manie, car l' effet des premires benzo-
diazpines mises sur le march dure
trs longtemps, de sorte que les symp-
tmes de manque (le signe clatant
d' une dpendance installe) ne se dve-
loppent que trs tardivement. Pendant
cette priode de manque se mani fest ent
agitation, nervosit, excitabilit et an-
goisse. Ces symptmes peuvent peine
tre distingus de ceux considrs
comme les indications des benzodiaz-
pines. L'administration d' un antago-
niste des benzodiazpines entrane
l'apparition brutale de symptmes de
carence. Il faut noter que les substances
avec une demi-vie d' l i mi nat i on de
dure intermdiaire, seront utilises le
plus souvent de faon abusive et mon-
trent galement le risque de dpendance
le plus lev (surface violette en B).
Traitement de la cyclothymie
Sous la dnomination de cyclothymie, on
dsigne une maladie de l'esprit (psychose
affective), dans laquelle survient par p-
riode et sans cause extrieure une altra-
tion pathologique de l ' humeur . Dans le
cas d' une humeur dpressive, il s'agit
d' une dpression endogne (mlancolie).
L' tat pathologique inverse est la manie
(p. 232). Ces pisodes surviennent de
faon priodique, et sont entrecoups de
phases o l ' humeur est normale. Selon les
patients, l ' humeur peut aller d' une direc-
tion l ' aut re ou bien toujours dans la
mme direction (unipolaire).
I. Traitement de la dpression endogne
Au cours d' une dpression endogne, le
patient se trouve dans un tat de souf-
france profonde (insupportable) ; cause
d' un sentiment de culpabilit, i l se fait des
reproches amers. Le dclenchement d' ac-
tivits ou d'actions est inhib. Il existe un
risque de suicide, mais le passage l'acte
est peu probable cause de l'affaiblisse-
ment de la volont d'entreprendre. De
plus survi ennent diverses altrations so-
matiques (troubles du sommeil, perte
d'apptit, constipation, sensations car-
diaques, impuissance). La dpression en-
dogne est figure en (A) par une large
bande de couleurs sombres, la volont
d'entreprendre symbolise par une ligne
sinusodale est fortement diminue.
Les traitements peuvent tre diviss
en deux groupes :
- thymoleptiques pour lesquels l' action
antidpressive et l'amlioration de l ' hu-
meur est nettement marque : antidpres-
seurs tricycliques ;
- thymrtiques pour lesquels se mani-
festent surtout une action dsinhibitrice et
une augmentation de l'esprit d'entreprise,
par ex. les inhibiteurs de monoamine oxy-
dase.
Ce serait une erreur de traiter un patient
avec des psychostimulants tels les amph-
tamines qui n' accroissent que l'esprit
d'entreprise. En effet, son humeur ne
change pas mais l ' i nhi bi t i on de sa volont
d'entreprendre s'estompe (A), ce qui aug-
mente le risque de suicide.
Les antidpresseurs tricycliques
sont depuis longtemps utiliss pour le
traitement de la dpression et sont encnr
aujourd' hui les mdicaments les plus m
portants, par ex. imipramine.
Le cycle central sept cts de ces
substances entrane le fait que les deux
cycles de part et d' autre forment entre eux
un angle de 120. C'est une diffrence
structurale nette par rapport aux neurolep-
tiques de type phnothiazines (p. 237) n -
ont une structure cyclique plane. L' azote
de la chane latrale est essentiellement
proton pH physiologique.
Ces substances prsentent une a f f i -
nit pour les rcepteurs et les systmes de
transport des neurotransmetteurs et fonc-
tionnent comme des inhibiteurs. C'est
ainsi que la recapture de la noradrnaline
(p. 82) et de la srotonine (p. 116) sera
empche et leurs effets renforcs. Les r-
cepteurs muscariniques et les rcepteurs
adrnergiques ainsi que les rcepteurs de
l'histamine seront bloqus ; il y a peu
d'interfrence avec le systme dopami-
nergique.
On ne sait pas exactement de quelle
faon l ' ef f et antidpresseur drive de
cette perturbation des neurotransmetteurs.
D'abord, ce n'est qu'aprs une adminis-
tration de longue dure, de l'ordre de se-
maines, que se met en place l ' effet anti-
psychotique proprement dit : amlioration
de l' tat d'esprit et du tonus. L' effet sur
les neurotransmetteurs est dj pratique-
ment obtenu ds le dbut du traitement.
Ce sont vraisemblablement des modifica-
tions adaptatives qui se produisent lente-
ment en raction ces interfrences, qui
seraient la vritable origine de cette action
antipsychotique. Chez des gens dont l ' h u -
meur est normale, les antidpresseurs de
'faon remarquable n' altrent pas cette
humeur (aucune euphorie).
A ct des effets antipsychotiques, se
produisent galement des effets aigus, qui
se manifestent galement chez des gens
normaux. Ils sont plus ou moins marqus
selon la substance, ce qui permet une
administration thrapeutique adapte
(p. 230). Ceci est d un ventail d'inter-
frences variables avec les systmes de
neurotransmetteurs. L'amitriptyline a une
action sdative, anxiolytique et tempre le
tonus psychomoteur. Elle sert traiter les
patients dpressifs anxieux et surexcits.
La dsipramine au contraire agit
en st i mul ant l' activit psycho-motrice.
L'imipramine occupe une position inter-
mdiaire. Il faut noter que la dsipramine
(dmthyl-imipramine) se forme gale-
ment dans l'organisme partir de l' imi-
pramine. Le driv dmthyl de l ' ami -
tnptyline (nortriptyline) est par ailleurs
moins i nhi bi t eur que la substance mre,
L' act i on anxi ol yt i que et sdative
peut tre ut i l i se chez des malades o les
souffrances organiques sont trs mar-
ques par le psychisme, de faon obtenir
un dcouplage psychosomatique . On
peut galement noter son utilisation
comme co-analgsique (p. 192).
Les effets secondaires indsirables
des antidpresseurs tricycliques reposent
en grande partie sur leur ant agoni sme vis-
-vis de divers neurot ransmet t eurs. Ces
effets dbut ent galement immdiatement
aprs le dbut du traitement. Le blocage
des rcepteurs muscariniques de l' actyl-
chol i ne provoquent des effets de type
at ropi ni que : tachycardie, i nhi bi t i on des
scrtions gl andul ai res (scheresse de la
bouche), constipation, troubles de la mic-
t i on et t roubl es de la vision.
Les modifications du systme
adrnergique sont complexes. L' i nhi -
bition de la recapture des catcholamines
peut provoquer des effets sympathomi-
mtiques indirects. Les patients sont ga-
lement hypersensibles aux catchola-
mines (par exemple, addition d' adrnaline
une anesthsie locale). D' un autre ct,
le blocage des rcepteurs a, peut provo-
quer une hypotension orthostatique.
En fonction de leur nature chimique,
certaines de ces molcules vont agir
comme des substances cationiques am-
phiphiles en stabilisant les membranes, ce
qui peut entraner des altrations de la
conduction avec des arythmies et une di-
minution de la contractilit cardiaque.
Tous les antidpresseurs t ri cycl i ques fa-
vorisent la tendance aux crampes. La sti-
mul at i on de l'apptit peut entramer une
augmentation du poids.
La maprotiline qui est au sens strict
un antidpresseur ttracyclique ne pr-
sente, en ce qui concerne ses proprits cli-
niques et pharmacologiques, pratiquement
pas de diffrence avec les substances tricy-
cliques. La miansrine, galement une
substance ttracyclique au sens strict
distingue dans la mesure o elle aument ^
la concentration de noradrnaline dans 1
fente synaptique via un blocage des rcen
leurs a, prsynaptiques et non par l ' i n h i b i -
tion de la recapture. Les effets atropinique<i
de la miansrine sont moins marqus
La fluoxtine est un exemple d' ant i -
dpresseurs nouvellement dvelopps qui
sont atypiques en ce qui concerne leur
structure et leur action. Ce n'est pas un tri-
cyclique et son action sur les neurotrans-
metteurs est slective : elle n' i nhi be que la
recapture de la srotonine. La f l uoxt i ne a
une composante excitatrice, et son act i vi t
antidpressive semble tre moins forte que
celle des antidpresseurs t ri cycl i ques.
L' avantage, c' est qu' el l e ne prsente
aucun effet atropinique et souvent aucun
effet de stabilisation de membrane sui les
cellules cardiaques. La fluoxtine pro-
voque une rduction de l' apptit et une
perte de poids. Les effets secondaires sont
nervosit, tremblement, perte de sommeil
et angoisse. Dans l' ensemble, le tableau
des effets de la fluoxtine semble plutt
tre celui d' un thymrtique.
Laparoxtine et bfluvoxamme sont
d'autres inhibiteurs de la recapture de la
srotonine.
Le moclobmide est un nouveau re-
prsentant du groupe des IMAO. Compte
tenu de l' inhibition de la dgradation
intraneuronale de srotonine et de nora-
drnaline, leur concentration augmente
dans la fente synaptique. Dans le cas des
i nhi bi t eurs de la MAO, c'est l'action th\-
mrtique, stimulant le dsir d' entre-
prendre, qui est la base de leur effet
L'autre substance de ce groupe, la tranyl-
cypromine, inhibe de faon irrversible
les deux enzymes, MAO-A et MAO-B. La
capacit du foie liminer de faon pr-
systmique les amins biognes, comme
la t yramme, apportes par l' alimentation
(fromages, chianti) est donc diminue
Pour viter une lvation de la tension ar-
trielle, il faut associer un traitement par la
tranylcypromine des prescriptions dit-
tiques strictes. Dans le cas du moclob-
mide, le danger est beaucoup plus faible,
car seule la forme A de la MAO est in-
hibe et de plus cet effet est rversible.
II. Traitement de la manie
La phase maniaque est reconnais-
sable par une bonne humeur exa-
gre, un flot d'ides et un esprit d' en-
treprise anormalement lev. Ceci est
montr en (A) par un tableau colore
avec des structures brises et des cou-
leurs agressives. Les patients se suresti-
ment, montrent une activit sans repos,
expriment un flot d'ides bizarres, agis-
sent de faon irresponsable (sur le plan
sexuel ou financier).
Ions lithium. Le traitement de la
phase maniaque utilise des sels de li-
thium par ex. sous forme d'actate ou
de carbonate. L' effet se manifeste en-
viron 10 jours aprs le dbut du traite-
ment. En raison de l'troitesse de la
fentre thrapeutique, il est ncessaire
d' effectuer des contrles sanguins, la
concentration srique doit tre proche
de 0,8-1 mM le matin j eun. Pour des
valeurs plus leves, apparaissent dj
des e f f e t s secondaires : les troubles du
SNC se manifestent par un tremblement
lger des extrmits, mais aussi par des
altrations des mouvements (ataxie) ou
des crampes. L'action de l' ADH au ni -
veau du rein peut tre inhibe ce qui est
visible par une pol yuri e et une soif
(p. 162). La fonction thyrodienne est
inhibe (p. 244) tandis qu'apparat une
hypertrophie compensatrice.
On n' a aucune certitude concer
nant le mcanisme d'action des ions ]i
thium. Chimiquement, le l i t hi um appar
tient au groupe des mtaux alcalins
parmi lesquels le sodium et le potas-
sium occupent dans l' organisme une
place considrable. On peut admettre
que les ions l i t hi um interfrent, au ni-
veau de sites non dfinis, avec les per-
mabilits ioniques des membranes
pour les ions Na
4
^ et K^ ou avec les
pompes ioniques et qu' il s' ensui t des
consquences si gni fi cat i ves pour le
fonctionnement des cellules du cerveau
dbouchant sur une action positive sur
la cyclothymie. Une di mi nut i on du
contenu membranaire en phosphatidyl
inositol diphosphate peut aussi tre im-
portante, car ce phospholipide j oue un
rle important dans la t ransduct i on des
signaux (p. 66).
Il faut remarquer que les neuro-
leptiques peuvent galement tre uti-
liss pour calmer un tat maniaque
(voir ci-dessous).
III. Prvention de la cyclothymie
Aprs 6-12 mois de traitement, les ions
lithium empchent l'apparition de nou-
velles phases maniaques. Les phases
.dpressives sont galement prvenues.
Les sels de l i t hi um stabilisent le carac-
tre dans un tat peu prs normal.
Traitement de la schizophrnie
La schizophrnie est une psychose endo-
gne qui se dveloppe par pousses suc-
cessives Les symptmes de base sont des
altrations de la pense (par ex incoh-
rence penses illogiques et dcousues ,
blocage du raisonnement perte soudaine
du cours des i des, repliement de
l'esprit le malade prtend que ses pen-
ses lui sont retires de l' extrieur) de
l' affectivit (tat d'esprit sans relation
avec la situation) et de la volont d' entre-
prendre Des symptmes supplmentaires
sont par ex des dlires (dlires de pers-
cution), ou des hallucinations auditives
frquentes et angoissantes L'incohrence
de l' tat mental est symbolis en haut
gauche (A) (comparez avec l' tat normal
de l'esprit en bas de la page 233)
Neuroleptiques
Aprs le dbut du traitement, on observe
d'abord une sdation seule Les visions et
les hallucinations qui tourmentent les pa-
tients schizophrnes perdent de leur force
(A, affaiblissement des couleurs vives), le
comportement psychotique persiste ce-
pendant Au cours des semaines suivantes,
les phnomnes psychiques se normali-
sent lentement (A), les -coup psycho-
tiques s'estompent Une normalisation
complte ne peut souvent pas tre ob-
tenue Mais mme lorsque l ' on ne peut
pas parvenir une guenson, les modifica-
tions que nous venons de dcrire ont ce-
pendant une consquence Pour les ma-
lades en effet, le supplice que constitue le
changement de leur moi sera attnu, la
surveillance sera plus souple et la
confiance que lui accorde la communaut
reviendra plus rapidement II existe deux
types de composs avec des structures
chimiques diffrentes permettant un trai-
tement neuroleptique, antipsychotique
1. les phnothiazines drives d' un anti-
histamimque, la promthazme (dont la
substance de rfrence est la chlorproma-
zme) et leurs analogues (par ex thioxan-
thnes) et 2 les butyrophnones (sub-
stance de rfrence, l'halopndol) Les
phnothiazines et les thioxanthnes peu-
vent tre spars selon la structure
chimique de la chane latrale en
- composs aliphatiques substitus
(chlorpromazme, tnflupromazine, p 2371
- piperazmes substitues (tnfluprazine'
fluphnazme, f l upent i xol , p 237)
L' e f f e t antipsychotique repose vrai-
semblablement sur une action antaro
mste au niveau des, rcepteur', dopami-
nergiques A ct de l ' effet principal
anti-psychotique, les neuroleptiques pr-
sentent simultanment des effets antago-
nistes vis--vis de
- l'actykholme, au niveau des rcep-
teurs muscanmques - effets de type
atropmique ,
- la noradrenahne, au niveau des rcep-
teurs a - troubles de la rgulation de la
pression ar t r i el l e,
- la dopamme, au niveau des rcepteurs
dopammergiques de la substance noire -
troubles extrapyramidaux, de l'area post-
rema -> action anti-mtique (p 324), de
l'hypophyse augmentation de la scr-
tion de la prolactme (p 240) ,
- l'hittamme * origine probable de la
sdation
Ces effets complmentaires peuvent ga-
lement se produire chez des individus
psychiquement sains, leur intensit est
variable d ' u n produit l' autre
Indications complmentaires. L'ad-
ministration de neuroleptiques provoque
de faon aigu une tedation et une anxw
lyse Ces effets peuvent tre utiliss dans
des maladies ayant une forte composante
psychique pour induire un dcouplage
psychosomatique L' effet distanciant a
galement une ut i l i t lors de l'association
d' un neuroleptique (le dropndol, un d-
riv butyrophnone) un opiolde pour in-
duire une neuroleptanalgesie (p 214) ou
encore pour calmer un panent wexcil
ou pour le traitement du delmum tremens
(halopndol) L'administration dans le
cas d' une manie a t signale prcdem-
ment (p 232)
Les neuroleptiques n' ont pas d'ac-
tion anticonvulsivante A cause de leur
action mhi bi t nce sur les centres thermor-
gulateurs, les neuroleptiques peuvent tre
utiliss pour refroidir le corps de faon
contrle au cours d' une opration (hiber-
nation artificielle, p 200)
Effets secondaires. Les effets se-
condaires les plus frquents et qui limi-
tent frquemment le traitement sont les
troubles moteurs extrapyramidaux ; ils
proviennent du blocage des rcepteurs
dopaminergiques. Une dyskinsie pr-
coce peut tre note immdiatement
aprs le dbut du traitement sous forme
de mouvements involontaires et anor-
maux, surtout au niveau de la tte, du
cou et des paules. Aprs des semaines
ou des mois de traitement on peut ob-
server des symptmes analogues ceux
de la maladie de Parkinson (tremble-
ment, raideur, lenteur des mouvements)
ou bien une akathisie (agitation mo-
trice). Toutes ces altrations peuvent
tre soignes par des antiparkmsoniens
appartenant au groupe des anticholiner-
giques (ex. bipridne). Ces symptmes
disparaissent toujours l'arrt des neu-
roleptiques. Une dyskinsie tardive
peut tre note, en particulier au mo-
ment de l'arrt du traitement, aprs une
administration de plusieurs annes. Elle
est due une hypersensibilit du sys-
tme des rcepteurs dopaminergiques et
s'aggrave aprs administration d' anti-
cholinergiques.
Au cours d' une administration
chronique de neuroleptique peuvent se
produire de rares lsions hpatiques
avec cholestase. Un effet secondaire
rarissime mais dramatique est le syn-
drome malin des neuroleptiques (hy-
perthermie, raideur des muscles sque-
lettiques, stupeur), qui peut tre fatal en
l'absence d' un traitement mdical in-
tensif (entre autre dantrolne).
Diffrences entre neurolep-
tiques. Il est clair en ce qui concerne le
traitement, qu' il existe des drivs des
phnothiazines ou des analogues dont
les proprits se distinguent nettement
de celles de la chlorpromazine, la sub-
stance de rfrence, et s'apparentent
plutt celles de la butyrophnone.
.Cela touche l' activit antipsychotique
(symbolise par la flche), l'importance
de la sdation et la possibilit de provo-
quer des troubles extrapyramidaux.
Le dclenchement variable dgg
troubles extrapyramidaux peut tre at
tribu un rapport variable entre les ap'
tivits antagonistes vis--vis de la dona'
mine ou de l' actylcholine (p. 186) i
risque de troubles extrapyramidaux est
plus important dans le cas des drivs
butyrophnones que dans celui des ph-
nothiazines. Ils ne possdent en effet
aucune action anticholinergique et
l'quilibre entre l'activit des neurones
dopaminergiques et cholinergiques est
plus profondment altr.
Les drivs substitus par une pi-
prazine (ex. trifluoprazme, fluphna-
zine) ont une activit antipsychotique
plus leve, doses comparables, que
les drivs substitus par une chane
aliphatique, (ex. chlorpromazine, triflu-
promazine), mais la qualit des effets
antipsychotiques n' est pas modifie.
Les thioxanthnes sont des ana-
logues structurels des phnothiazines
(ex. flupentixol, chorprothixne) pour
lesquels l'azote prsent dans le cycle
central est remplac par un atome de
carbone reli la chane latrale par une
double liaison. Ils se distinguent des
phnothiazines par une composante
additionnelle thymoleptique.
La clowpine est un neuroleptique
la structure atypique, cens ne provo-
quer aucun trouble extrapyramidal.
Cette proprit est vraisemblablement
due au fait qu' il bloque parmi les r-
cepteurs dopaminergiques plus particu-
lirement le type D4. Mais les rcep-
teurs 5HT,, H, et muscanniques sont
galement touchs. La clozapine peut
tre utilise lorsque les autres neuro-
leptiques ne peuvent plus tre prescrits
cause de leurs effets extrapyrami-
daux. La clozapine peut provoquer une
agranulocytose et ne doit donc tre uti-
lise qu' avec une surveillance rgu-
lire de la formule sanguine. Elle a une
forte action sdative.
La fluphnazine ainsi que l'halo-
pridol peuvent tre administrs sous
forme de dpt intramusculaire aprs
estrification par un acide gras.
Psychomimtiques (substances
hallucinognes ou psychdliques)
Les psychomimtiques ont la facult de
dclencher des modifications psy-
chiques analogues celles qui peuvent
se manifester au cours d' une psychose :
visions, illusions et hallucinations.
Cette exprience peut donc possder un
caractre fantastique, la transformation
motionnelle et du raisonnement provo-
que par ce phnomne parat folle
pour celui qui est l'extrieur.
Une action psychomimtique peut
tre i l l ust r e par l'exemple des portraits
excuts par un peintre sous l ' i nfl uence
de l'acide lysergique dithylamide
(LSD). Il raconte que sous l ' ef f et de la
griserie du LSD, arrivant par vagues, le
visage du modle devient de plus en
plus gri maant , phosphorescent dans
des coloris bleu violet et s' agrandi t ou
se rtrcit comme travers l'objectif
d' un zoom. Les changements confus de
proportions entranent donc une succes-
sion de mouvements bizarres. La cari-
cature di abol i que apparat menaante.
Les illusions se font galement
sentir dans le domaine de l' audition et de
l'odorat : les sons sont vcus comme des
poutres suspendues et les impressions
optiques comme des odeurs (par ex.
d'ozone). Sous l'emprise du LSD, l'indi-
vidu se voit par moment de l' extrieur et
analyse son tat. En outre, les frontires
entre son tre et l' environnement s' effa-
cent. Un sentiment exaltant de fusion
avec les autres et le cosmos s'installe. La
notion de dure n' exi st e plus, il n ' y a
plus ni avant ni aprs. Des objets sont
vus qui n'existent pas. Des expriences
sont faites qui ne sont pas explicables.
C'est pourquoi on parlera d' un effet de
dilatation de la conscience propos du
LSD (rvlations psychdliques).
Le contenu de ces hallucinations
peut de temps autre tre extrmement
menaant (bad trip), l' individu se voit
ventuellement pouss une action vio-
lente ou au suicide.
Aprs la griserie du LSD, sur-
vient une phase de grande fatigue avec
un sentiment de honte et de vide humi-
liant.
Le mcanisme de l' action psy-
chomi mt i que est i nconnu. Comme
une partie des substances hal l uci no-
gnes telles le LSD, la psilocine et la
psilocyhine (tires d ' u n champi gnon
mexicain, le psilocybe) la bufotnine
(tire entre autres des scrtions de
la peau d' un crapaud), la mescaline
(extraite d' un cactus mexi cai n,
Ar i hal oni um lewinii, peyotl) prsente
des analogies structurales avec la sro-
tonine et l ' adr nal i ne, on peut sup-
poser l' existence d' une i nt erfrence
avec ces ami ns biognes dans le
SNC. La structure d' autres mol cul es
comme le ttrahydro-cannahinol (d-
rives du cannabi s i ndi ca, le chanvr e,
haschich, mari huana), le muscimul
(extrait d ' u n champignon amani t e
muscaria) ou aphencyclidine, synth-
tise comme anesthsique injectable
ne montre pas ces caractres com-
muns. Des ha l l uc i na t i ons peuvent tre
associes, comme effet secondaire,
la prise d' aut res substances, par ex. la
scopolamine (au Moyen Age dans le
peuplier des sorcires ) ou d' aut r es
parasympatholytiques d' action cen-
trale. Des substances hallucinognes
naturelles ont t utilises dans cer-
taines religions par des prtres (cha-
mans) pour parvenir un tat de
transes. Le LSD a t consomm
assez frquemment dans les annes 60,
en particulier par des artistes : art psy-
chdlique qui consiste reprsenter
d' une faon qui ne peut pas tre appr-
hende par la raison, des rves ou des
signes hallucinatoires.
Comme il n'est pas possible d' ex-
clure le dveloppement d' une dpen-
dance ou d' altrations psychiques du-
rables aprs la prise d' un psycho-
mimtique, leur production et leur com-
merce sont interdits (stupfiants non en
circulation).
240 Hormones
Hormones hypothalamiques
et hypophysaires
Le systme endocrinien est contrl par
le SNC. Les cellules nerveuses de l'hy-
pothalamus synthtisent et librent des
mdiateurs qui vont gouverner dans l ' hy-
pophyse antrieure la scrtion d'hor-
mones ou qui seront, elles-mmes, distri-
bues dans l'organisme comme hormones.
Enfin, il y a les hormones de l'hy-
pophyse postrieure : les prolongements
des neurones hypothalamiques projettent
dans la post-hypophyse (neurohypo-
physe), stockent cet emplacement un
nonapeptide (ADH : hormone antidiur-
tique) et Yocytocine, et les librent dans le
sang en cas de besoin. Les traitements ut i -
lisant ces hormones peptidiques (ADH,
p. 162, ocytocine, p. 126) seront raliss
par voie parentrale ou en nbulisation
nasale.
Les mdiateurs hypothalamiques
sont des peptides qui atteignent leurs cel-
lules cibles dans l' adnohypophyse par un
systme porte, c'est--dire par deux zones
capillaires disposes l ' une la suite de
l'autre. La premire est situe dans la tige
de l' hypophyse ; ce niveau, les hor-
mones libres par les terminaisons ner-
veuses des neurones hypothalamiques
diffusent dans le sang. La seconde com-
prend les capillaires de l' ant-hypophyse.
A ce niveau, les hormones diffusent du
sang vers les cellules cibles qu' elles
contrlent. Les hormones libres par les
cellules de l'ant-hypophyse parviennent
dans le sang et sont ensuite distribues
dans l'organisme (1).
Dnomination des mdiateurs /
hormones de libration. RH : releasing
hormone, hormone de libration. RIH :
release inhibiting hormone, hormone
bloquant la libration.
GnRH : gonadotrophine-RH = go-
nadoreline (gonadolibrine) ; stimule la
production de FSH (hormone folliculo-
stimulante) et de LH (hormone lutini-
sante).
TRH : protirline, stimule la scr-
tion de TSH (hormone thyrostimulante).
CRH : corticotropine RH (CRF) ;
stimule la scrtion d'ACTH (hormone
adrnocorticotrope = corticotropine).
GRH : growth hormone-RH ; ai.
mule la libration de GH (growth hor-
mone = STH = hormone somatotrope).
GRIH : somatostatine, i nhi be la s-
crtion de STH (et aussi d'autres hor-
mones peptidiques produites par ex. par le
pancras et l ' i nt est i n).
PRH : prolactine-RH, son existence
est hypothtique.
PRIH : inhibe la scrtion de pro-
lactine, ce pourrait tre la dopamine.
Les hormones hypothalamiques
sont essentiellement administres par
voie parentrale des f i ns diagnostiques
pour tester la fonction des cellules de
l'adnohypophyse.
Modulation thrapeutique des
cellules de l'ant-hypophyse. La GnRH
sera ut i l i se dans les cas de strilit de la
femme d'origine hypothalamique pour
stimuler la scrtion de FSH et de LH et
dclencher une ovulation. Dans ce but , il
f aut imiter le rythme de la scrtion phy-
siologique (pulsatile, environ toutes les
90 min) (administration parentrale
l'aide d' une pompe spciale).
Analogues des gonadorlines, su-
peragonistes : ce sont des analogues de la
GnRH dont l ' af f i ni t pour les rcepteurs
de la GnRH sur les cellules de l ' hypo-
physe est beaucoup plus leve. La cons-
quence d' une stimulation ininterrompue
et non physiologique des rcepteurs est
une interruption de la scrtion de FSH et
de LH aprs une phase initiale de st i mul a-
tion. Busrline, leuprorline, gosrline
sont utilises chez des patients souffrant
d' un carcinome prostatique pour dimi-
nuer la production de testostrone qui fa-
vorise le dveloppement de la tumeur. Le
niveau de testostrone chute aut ant
qu'aprs l'ablation chirurgicale des testi-
cules (2).
L'agoniste dopaminergique D;, la
bromocriptine (p. 114) inhibe les cellules
prolactine de l'ant-hypophyse (indica-
tions : sevrage, tumeurs hypophysaires
scrtant de la prolactine). Une produc-
tion anormale de STH peut tre galement
rduite (indication : acromgalie) (3).
L'octrotide est un analogue de la
somatostatine. Il sera par ex. utilis dans
le cas de tumeurs de l'hypophyse qui s-
crtent de la GH.
Hormones 241
242 Hormones
Traitements par les hormones
thyrodiennes ,
Les hormones thyrodiennes agissent en .
stimulant le mtabolisme. Leur libra-
tion (A) est gouverne par une glyco-
protine hypophysaire, la TSH, dont
la libration est, de son ct, sous le
contrle d' un tripeptide hypothala-
mi que TRH. La scrtion de TSH
dcrot lorsque la concentration d' hor-
mone thyrodienne dans le sang aug-
mente ; l'aide de ce mcanisme de
rtrocontrle ngatif s'tablit aut omat i -
quement une production d' hormones
adapte aux besoins.
La glande thyrode produit essen-
tiellement la thyroxine CT^). La forme
active semble cependant tre la triiodo-
t hyr oni ne (T,). T^ est en partie trans-
forme en T, dans l'organisme et les r-
cepteurs des cellules cibles ont une
affinit 10 fois suprieure pour T^.
L' action de T^ se produit plus rapide-
ment et dure un peu moins longtemps
que celle de T^. Le 11/ 2 d' limination
plasmatique atteint environ 7 j ours pour
4 mais seulement 1,5 jour pour T.,. La
dgradation de T^ et T, libre de l'iode.
Il y a 100 |xg d'iode contenus dans
150 |Jig de T4.
Pour l'utilisation thrapeutique,
on prfrera ^.^. T, est certes la forme
active et est mi eux absorbe par l ' i n-
testin mai s avec T,, on atteint pourtant
un niveau plasmatique quivalent car sa
dgradation est trs lente. Puisque l'ab-
sorption de 4 est maximale j eun, elle
sera administre environ 1/2 h avant le
petit djeuner.
Traitement de substitution dans
le cas d'une hypothyrodie. Un hypo-
fonctionnement de la thyrode, qu' i l
soit primaire et li une maladie de la
thyrode ou secondaire via une carence
en TSH, sera soign par l ' admi ni st r a-
tion orale de thyroxine. Pour com-
mencer, la dose de 4 sera en gnral
choisie assez faible, car on peut
craindre un changement trop rapide du
mtabolisme avec le risque d' une sur-
charge cardiaque (angine de poitrine,,
infarctus), et augmente graduellement.
La dose finale permettant l'installation
d' une euthyrodie dpend des besoins
individuels (environ 100 p,g/j).
Traitement suppressif en cas de
goitre euthyrodien (B). L' ori gi ne
d' un goitre est principalement un ap-
port d'iode alimentaire i nsuf f i sant .
L' augmentation de l' action de la TSH
pousse la thyrode utiliser de faon
tellement intensive la faible quant i t
d'iode disponible q u ' u n e hypothyrodie
ne produit pas mais que la thyrode
grossit.
En raison de la rgulation de la
fonction thyrodienne selon le pr i nci pe
du rtrocontrle ngatif, on peut aboutir
en administrant T^ une dose (100 -
150 |Jig/j) quivalente celle de la pro-
duction quotidienne d'hormone endo-
gne, un arrt de la stimulation t hyro-
dienne. La glande inactive et maintenue
au repos diminue de taille.
Dans le cas d' un goitre eut hyr o-
dien par carence en iode, install depui s
un temps court, il est possible de di mi -
nuer la taille de la thyrode par une aug-
mentation de l' apport en iode (com-
prims d' iodure de pot assi um).
Chez des patients gs, prsentant
un goitre avec carence en iode, existe le
danger de dclencher une hypert hy-
rodie par l' augmentation de l ' apport
d'iode (p. 245) : aprs des annes de sti-
mulation maximale, le tissu thyrodien
peut devenir indpendant de la stimula-
tion par la TSH ( tissu autonome ).
Lors de l' augmentation de l'apport
d' iode, la production d' hormone thyro-
dienne s'accrot et, cause des rtro-
contrles ngatifs, la scrtion de TSH
diminue. L' activit du tissu autonome
demeure cependant leve, l' hormone
thyrodienne est libre en excs, une
hyperthyrodie induite par l' iode s' est
donc installe.
Prvention par les sels d'iode. Le
goitre avec une carence en iode est lar-
gement rpandu. Par l'administration
de sel de cuisine iod, on peut assurer
aisment les besoins en iode ( 150-
300 |Jig/j d'iode) et viter le goitre
euthyrodien.
Hormones 243
244 Hormones
Hyperthyrodie et thyrostatiques
Hyperthyrodie. Le fonctionnement
anormalement lev de la glande thy-
rode dans la maladie de Basedow (A)
est d la formation d'anticorps (IgG)
qui se fixent aux rcepteurs de la TSH et
les stimulent. La consquence de cette
stimulation est une surproduction d' hor-
mones (avec disparition de la scrtion
de TSH). La maladie de Basedow peut
disparatre spontanment en 1 ou 2 ans.
Son traitement rside donc en premier
lieu dans l' inhibition rversible de la
thyrode au moyen de thyrostatiques.
Dans d'autres formes d'hyperthyrodie,
par ex. les adnomes thyrodiens produi-
sant de l'hormone (morphologiquement
bnins), l'option thrapeutique de choix
^ est l'ablation du tissu soit par voie chirur-
gicale, soit par administration d'iode i
31
!
en quantit suffisante. L' iode radioactif
est capt par la thyrode et dtruit le tissu
dans une zone de quelques millimtres
par le rayonnement (3 (lectrons) mis
lors de la dcroissance radioactive.
Pour les hyperthyrodies induites
par l'iode, voir p. 242.
Thyrostatiques. Ils inhibent la
fonction thyrodienne. Avant scrtion
de l'hormone thyrodienne se droulent
les vnements suivants (C). L' iode
sous forme d'iodure est activement
capte par une pompe dans les cel-
lules thyrodiennes. Il se produit alors
une rduction en iode, une liaison sur la
chane latrale d' une tyrosine de la thy-
roglobuline, une association de deux
groupements tyrosine iods avec forma-
tion des rsidus T^ et 13. Cette raction
est catalyse par l' enzyme peroxydase.
Dans l' intrieur du follicule thyrodien,
la thyroglobuline portant la 14 est
stocke sous forme de collode. En cas
de besoin, l'hormone thyrodienne sera
libre partir du collode, aprs endo-
cytose et hydrolyse par les enzymes ly-
sosomiales. Un effet thyrostatique peut
avoir lieu par une inhibition de la syn-
thse ou de la libration de l'hormone.
En cas d'interruption de la synthse, le
collode est encore utilisable et l' effet
thyrostatique est alors d'apparition
lente.
Thyrostatiques pour un traite-
ment de longue dure (C). Thiamides'
drivs de la thioure. Ils inhibent la
peroxydase et donc la synthse de l' hor-
mone. Deux thrapeutiques sont pos-
sibles pour rtablir un tat euthyroi'dien
dans la maladie de Basedow : a) admi-
nistration de thiamide seule avec rduc-
tion progressive de la dose en fonct i on
de la rgression de la maladie ; b) admi-
nistration de thiamide dose plus leve
et ajustement de l ' i nhi bi t i on de la pro-
duction d'hormones par apport simul-
tan de thyroxine. Les effets secondaires
des thiamides sont rares, mais il faut
faire attention la possibilit d' une agra-
nulocytose.
Les perchlorates administrs par
voie orale sous forme de sels sodiques
inhibent le transport actif d'iodure. Des
anmies aplasiques peuvent se produire
comme effet secondaire. En compa-
raison des thiamides, leur importance
thrapeutique est faible.
Substances destines une inhi-
bition de courte dure (C). L'iode
dose leve ( > 6 000 p.g/j) agit de faon
transitoire comme un thyrostatique
dans les tats hyperthyrodiens, mais en
gnral pas dans les tats euthyrodiens.
Comme ce traitement inhibe galement
la libration de l'hormone, son effet se
fera sentir plus rapidement que celui des
thiamides.
Indications '. mise au repos prop-
ratoire avant une ablation de la thyrode
avec une solution de lugol (5 % d'iode et
10 % d' iodure de potassium, 50-100 mg
d'iode/j pour un maximum de 10 j ours).
Dans les crises thyrotoxiques, on utili-
sera l'iode avec les thiamides et un
B-bloquant. Effets secondaires : allergie.
Contre-indication : thyrotoxicose i n-
duite par l'iode.
Les ions lithium inhibent la libra-
tion de l'hormone. Les sels de lithium
peuvent tre utiliss la place de l'iode
en cas de thyrotoxicose induite par
l'iode pour obtenir une suppression ra-
pide de la fonction thyrodienne. L' uti-
lisation des sels de lithium dans les psy-
choses maniaco-dpressives endognes
est dcrite page 232.
Hormones 245
246 Hormones
Utilisations thrapeutiques
des glucocorticodes
I. Traitements de substitution. Le
cortex surrenalien produit un glucocorti-
coide, le cortisol (hydrocortisone) et un
minralocorticoide, l'aldostrone. Ces
deux hormones strodes sont d' un intrt
vital pour l' adaptation des situations dif-
ficiles comme par exemple une maladie
ou une opration. Le stimulus pour la s-
crtion de cortisol est l' ACTH hypophy-
saire et pour l'aldostrone principalement
l'angiotensine II (p. 124). En cas de dys-
fonctionnement du cortex surrenalien {in-
suffisance primaire de la glande surr-
nale, maladie d' Addison) ce sont le
cortisol et l'aldostrone qu' il faut rem-
placer, dans le cas d' une production insuf-
fisante d'ACTH par l' hypophyse (insuffi-
sance surrnalienne secondaire) seul le
cortisol doit tre remplac. Le cortisol est
actif par voie orale (30 mg/j 2/3 le matin
et 1/3 l' aprs-midi). Dans des situations
difficiles, la dose sera augmente d' en-
viron 5 10 fois. L'aldostrone, peu ac-
tive par voie orale, sera remplace par le
fludrocortisone(0,l mg/j).
II. Traitement pharmacodynamique
par les glucocorticodes (A). A concen-
trations leves, supraphysiologiques, le
cortisol et les autres glucocorticodes sup-
priment toutes les phases (exsudation,
prolifration, cicatrisation) de la reaction
inflammatoire, c'est--dire du mode de
dfense de l'organisme contre les corps
trangers ou irritants. Cette action repose
sur une multitude de composantes dont la
caractristique commune est une modula-
tion de la transcription de gnes (p. 64).
C'est ainsi que sera stimule la synthse
d' une protine, la lipocortine (annexine),
qui inhibe la phospholipase A;, rduisant
ainsi la libration d'acide arachidonique
partir des phospholipides membranaires
et donc la formation des mdiateurs lipi-
diques de l' inflammation, prostaglan-
dines et leucotrines (p. 194). Les gluco-
corticodes diminuent galement la
synthse d' une srie de protines impor-
tantes pour les phnomnes inflamma-
toires, par ex. les interieukines (p. 296) et
d'autres cytokines, la phospholipase A;
(p. 194), la cyclooxygnase 2 (p. 198).
A trs fortes concentrations peuvent aan,
apparatre des effets non gmomiques.
l
Effet souhait. Les glucocorn
codes sont remarquablement ^.r
comme agents anti-allergiques iminitng
suppresseurs et antiphloghtiques dan-, le
ractions inflammatoires exagres oii
chroniques telles l' allergie la polyarthritp
rhumatoide ou d' autres.
Effets indsirables. Lors d' une ad-
ministration brve, les glucocorticodes
mme doses leves, ne prsentent pra."
tiquement aucun e f f e t secondaire.
Au cours d' une administration
long terme, ils entranent des altrations
qui sont proches de celles observes dans
le syndrome de Cushing (surproduction
endogne de cortisol). Consquence des
proprits anti-inflammatoires : tendance
l'infection, altration des processus de
cicatrisation. Consquence de l' activit
glucocorticode exagre : a) augmenta-
tion de la noglucogense et de la libra-
tion de glucose, sous l'action de l ' i nsul i ne
transformation du glucose en triglycrides
(dpt adipeux : visage lunaire, paississe-
ment du tronc, cou de buffle ), en cas
d'augmentation insuffisante de la scr-
tion d' insuline diabte strodien ;
b) dgradation accrue des protines (cata-
bolisme protique) avec atrophie des
muscles squelettiques (finesse des extr-
mits), ostoporose, troubles de crois-
sance chez l' enfant, atrophie cutane.
Consquence de l'activit minralocorti-
code du cortisol, faible en temps normal
mais maintenant augmente : rtention
d'eau et de NaCl, augmentation de la pres-
sion artrielle, formation d'dme ; perte
de KC1 avec risque d'hypokalimie.
Moyens d'attnuer ou d'viter
le syndrome de Cushing
d'origine mdicamenteuse
a) Remplacement du cortisol par des
drivs ayant une activit minralocorti-
code faible (prednisolone) ou nulle (triam-
cinolone, dexamthasone) (tableau des
activits relatives, figure A p. 247). Les
proprits glucocorticoi'des, anti-inflam-
matoires et le blocage de la production en-
dogne (voir p. 248) vont cependant de
pair, et la partie glucocorticode des symp-
tmes de Cushing ne peut tre vite.
Hormones 247
248 Hormones
b) Administration locale. Atten-
tion aux effets secondaires locaux, par
exemple une atrophie de la peau ou
une colonisation des muqueuses par
des candida. Pour maintenir, lors
d' une inhalation, les effets syst-
miques aussi faibles que possible, on
doit utiliser des composs avec une
limination prsystmique impor-
tante : dipropionate de bclomtha-
sone, flunisolide, budsonide, propio-
nate de fluticason (p. 14).
c) Dose aussi faible que possible.
Pour des traitements de longue dure,
il faut essayer de donner la dose juste
suffisante. Il faut cependant penser que
la prise de glucocorticoides exognes
aboutit, via la boucle de contrle, une
diminution de la production endogne
de cortisol. Une dose faible peut de
cette faon tre amortie , de sorte
que l' effet anti-inflammatoire ne se ma-
nifeste pas.
Effet d'un traitement par les
glucocorticodes sur la production
de cortisol par le cortex surrnalien.
La libration de cortisol est sous la d-
pendance de l' ACTH hypophysaire,
tandis que la scrtion d'ACTH est
elle-mme rgule par un facteur hy-
pothalamique (CRF = CRH). Dans
l' hypophyse et l ' hypot hal amus, il
existe des rcepteurs du cortisol dont
l'occupation par le cortisol inhibe la
scrtion d'ACTH ou de CRF. Les
centres suprieurs contrlent si les
concentrations relles de cortisol (ni-
veau effectif) correspondent aux
concentrations souhaites (valeur affi-
che). Si le niveau rel dpasse la va-
leur affiche, la production d'ACTH
et donc celle de cortisol diminuent et
inversement. C' est ainsi que la
concentration de cortisol oscille au-
tour du point de consigne . Les
centres suprieurs ragissent un glu-
cocorticode synthtique comme au
cortisol. L'administration exogne de
cortisol ou d' un autre glucocorticode
impose, pour que le niveau rel reste
identique au seuil affich, une di mi nu-
tion de la production endogne de cor-
tisol. La libration de CRF et d'ACTH
s'effondre ( inhibition des centres
suprieurs par les glucocorticodes
exognes ) entranant une diminution
de la scrtion de cortisol. L'admi-
nistration de doses leves de cortisol
pendant des semaines entrane une
atrophie du cortex surrnalien. La
capacit de synthse d'aldostrone
persiste cependant. Lors d' un arrt
soudain du traitement par les gluco-
corticodes, le cortex surrnalien atro-
phi ne peut fournir une quantit suffi-
sante de cortisol -* carence en cortisol
dangereuse. C'est pour cette raison
qu' un traitement par les glucocorti-
codes doit toujours se terminer par
une diminution lente des doses.
Mthodes pour viter une a'tro-
phie du cortex surrnalien. La scr-
tion de cortisol est leve le matin et
faible le soir (rythme circadien). Le
soir, la sensibilit des centres sup-
rieurs au cortisol est leve.
a) Administration circadienne
la dose journalire de glucocorticode
sera donne le matin. Le cortex surr-
nalien a dj commenc sa propre pro-
duction, la possibilit d' inhibition des
centres suprieurs est relativement
faible ; ds les premires heures du
matin suivant se produiront de nou-
veau une libration de CRF et
d'ACTH et une stimulation du cortex
surrnalien.
b) Traitement altern : une double
dose quotidienne sera administre le
matin un jour sur deux. Durant le jour
sans traitement, il y aura une synthse
endogne de cortisol.
Les deux conduites ne mettent pas
l'abri d'une rapparition des symp-
tmes de la maladie durant les inter-
valles entre les traitements.
Hormones 249
24 4
250 Hormones
Andrognes, anabolisants,
antiandrognes
Les andrognes sont les molcules fai-
sant l' homme . L'hormone sexuelle
propre l ' homme est le strode testost-
rone (T) provenant des cellules de
Leydig, cellules interstitielles des testi-
cules. La scrtion de T est stimule par la
LH hypophysaire (hormone lutinisante)
dont la libration est elle-mme active
par la scrtion pulsatile de la GnRH hy-
pothalamique (gonadorline, p. 240). La
T inhibe en un rtrocontrle ngat i f les
hormones hypothalamo-hypophysaires.
Dans quelques tissus, par ex. la prostate,
la T sera rduite en dihydrotestostrone
qui se lie avec une af f i ni t plus leve aux
rcepteurs des andrognes. La dgrada-
tion se produit rapidement dans le foie
(t 1/2 plasmatique environ 15 mi n) pour
donner entre autres l'androstrone, li-
mine par le rein sous forme de produits
conjugus (17 cto-stroides). En raison
du mtabolisme hpatique trs rapide, T ne
convient pas pour une prise orale ; elle serait
certes absorbe mais aussi limine presque
compltement de faon prsystmique.
Drivs de la testostrone usage
thrapeutique. Les esters pour dpt i.m.
sont le proprionate et Vheptanoate (nan-
tate) de testostrone. Ces esters sont in-
jects par voie intramusculaire en solution
dans l'huile. Aprs diffusion, les estrases
librent rapidement la forme acide T.
En mme temps que le caractre lipo-
phile, la tendance de l'ester persister au
niveau du dpt s'accrot ; la dure d' ac-
tion augmente. L' undcanoate de T peut
tre utilis par voie orale. En raison de la
nature d' acide gras de l' acide undca-
noque, l' ester se retrouve dans la l ymphe
aprs l' absorption et de l dans la circula-
tion en passant par le canal thoracique et
en vitant le foie. La 17-a-mthyltestost-
rone est active par voie orale grce une
stabilit mtabolique accrue. En raison de
la toxicit hpatique des andrognes al-
kyls en 17 (cholestase, tumeur) leur ad-
ministration doit cependant tre vite.
La mestrolone, active par voie ora-
le, est la 1-a-mthyldihydrotestostrone.
Indication : substitution en cas d'in-
suffisance de la production endogne de
T : esters de T en injection dpt.
Pour stimuler la spermatogense
lors d' une carence en gonadotrophine
(LH, FSH), on ut i l i se des injections avec
HMG et HCG. HMG, gonadotrophine de
femme mnopause, provient de l ' ur i ne
de femmes aprs l'entre en mnopause
qui est riche en FSH. L'HCG, la gonado-
trophine chorionique humaine, est ex-
traite de l' urine de femmes enceintes et
agit comme la LH.
Anabolisants. Ce sont des drivs
de la testostrone (ex. clostebol, mtno-
lone, nandrolone, stanozolol) qui sont uti-
liss chez des malades gravement at t ei nt s
en raison de leurs effets bnfiques sur la
synthse protique (possibilit d' usage
abusif chez les sportifs). Ils agissent vi a la
stimulation des rcepteurs des andrognes
et possdent donc galement des effets
androgniques (ex. virilisation de l'aspect
chez la femme).
L'antiandrogne cyprotrone est
un antagoniste comptitif de la T. Il agit
en plus comme un progestatif, dans la me-
sure o i l diminue la scrtion de gona-
dotrophines (p. 254), Indication : chez
l'homme, calme la libido en cas de sexua-
lit exacerbe, carcinome de la prostate.
Chez la femme : traitement de manifesta-
tions virilisantes, avec le cas chant utili-
sation de l ' effet contraceptif important.
Le flutamide est un antagoniste du
rcepteur des andrognes la structure
diffrente et qui ne prsente aucune acti-
vit contraceptive.
Le finastride inhibe la 5 a rduc-
tase qui catalyse la formation de la dihy-
drotestostrone (DHT) partir de la T. La
stimulation andrognique sera donc r-
duite dans les t i ssus o la DHT est la
forme active (ex. la prostate). Les tissus
et les fonctions contrles par la T ne
seront pas ou peine affects, par ex. les
muscles squelettiques, le rtrocontrle n-
gatif de la scrtion de gonadotrophines et
la libido. Le finastride pourra tre utilis
dans un cas d'hyperplasie bnigne, pour
rduire la taille de la glande et faciliter la
miction.
Hormones 251
252 Hormones
Maturation des ovules et ovulation,
formation des strognes
et des progestognes
La maturation et la ponte des ovules
ainsi que la formation associe des hor-
mones sexuelles fminines se produisent
sous l' effet des gonadotrophines hypo-
physaires FSH (hormone follicule-sti-
mulante) et LH (hormone lutmisante).
Dans la premire moiti du cycle, la
FSH induit la maturation de l' ovocyte en
follicule tertiaire qui commence syn-
thtiser de l' estradiol. L'estradiol favo-
rise la prolifration de la muqueuse de
l'endomtre et augmente la permabilit
du mucus cervical aux spermatozodes.
La libration de FSH sera inhibe par
un mcanisme de rtrocontrle ngatif
lorsque le niveau d'estradiol dans le
sang se rapproche d' un seuil tabli dans
les centres suprieurs. Compte tenu du
paralllisme entre la maturation de
l'ovocyte et la libration d'estradiol,
l'hypothalamus et l'hypophyse peuvent
suivre le dveloppement du phno-
mne de maturation par la dtermination
du niveau d'estradiol. Aprs l ' ovul at i on,
le follicule tertiaire donne naissance au
corps jaune (corpus luteum) qui libre
de la progestrone sous l'action de la
LH. La progestrone provoque la phase
de scrtion de l'endomtre et diminue
la possibilit de pntrer travers le
mucus cervical. Les follicules restant
dans l'ovaire continuent produire des
strognes sous l'action de la FSH.
Aprs deux semaines, la synthse de
progestrone et d'strognes s'effondre
ce qui a pour consquence l'vacuation
de la muqueuse scrtoire de l'endo-
mtre (menstruation).
Les hormones naturelles ne con-
viennent pas pour une administration
orale car le foie provoque une limina-
tion prsystmique aprs leur absorp-
tion. L'estradiol sera transform en es-
trone et estriol, tous les trois peuvent
tre limins par le rein aprs une conju-
gaison les rendant plus polaires. Dans le
cas de la progestrone, le mtabolite
principal est le pregnandiol, qui est lui
aussi limin par les reins aprs conju-
gaison.
Forme mdicamenteuse des s-
trognes. Prparations dpt pour in.
jection i.m. Ce sont des esters de l ' est ra-
diol sur les groupements hydroxyle en
3 ou 17, en solution dans l' huile La vi-
tesse de libration ou la dure d' action
varient en fonction du caractre hydro-
phobe des chanes d'acides p. 250. Les
esters librs seront hydrolyses, donnant
naissance l'estradiol. Prparations
orales : 1'' thinylestradiol (EE) est mta-
boliquement stable, aprs administration
orale il traverse le foie et agit sur les r-
cepteurs des strognes comme l'estra-
diol. Le mestranol lui-mme est inactif
aprs hydrolyse du groupement mthyl
port par l'oxygne en C, on obtient de
nouveau l'EE comme forme active
Dans les contraceptifs oraux, l ' une de
ces molcules constitue la composante
strognique (p. 254). Les strognes
conjugus (sulfates) sont extraits de
l' urine de j ument et sont prsents dans
les formes utilises pour le traitement
des troubles de la mnopause et la
prvention de l'ostoporose. Dans les
prparations pour l'application trans-
dermique, on utilise un empltre, l'es-
tradiol passe dans l'organisme travers
la peau.
Formes mdicamenteuses des pro-
gestognes. Les prparations-dpt
pour l'application i.m. sont le caproate
de 17-a-hydroxyprogestrone et \'ac-
tate de mdroxyprogestrone. Les pr-
parations orales sont des drivs de
l'thinyltestostrone ou thistrone (par
ex. northistrone, lynestrnol, dsoges-
trel, gestodne) ou de l'actate de 17-a-
hydroxyprogestrone (par ex. l'actate
de chlonnadmone ou de cyprotrone)
Les substances cites ci-dessus sont
principalement utilises comme compo-
sant progestatif dans les contraceptifs
oraux.
Indications. Pour les strognes
et les progestognes ce sont : la contra-
ception hormonale (p. 254), les traite-
ments de substitution en cas de carence
hormonale (prvention de l'ostopo-
rose), le saignement et les troubles du
cycle. Pour les effets secondaires, voir
p.254.
Hormones 253
254 Hormones
Contraceptifs oraux - Pilule
Inhibiteurs d'ovulation. Il est possible
d ' i n h i b e r la mat urat i on des ovocytes et
l ' ovul at i on en mettant profit le rtro-
contrle ngatif de la libration des gona-
dot rophi nes. L'apport d'strognes
exognes (thinylestradiol ou mestranol)
durant la premire moiti du cycle en-
trane une diminution de la production
de FSH (obtenue galement en prsence
de progestognes). En raison de la dimi-
nution de l ' ef f et stimulant de FSH sur le
fol l i cul e t er t i ai r e, on about i t la perturba-
tion de la maturation d' ovocytes et donc
un blocage de l'ovulation. Par l ' admi ni s-
tration d'strognes, on fait en quelque
sorte croire aux centres suprieurs que la
maturation du fol l i cul e t ert i ai re se pour-
suit normalement et qu' une stimulation
supplmentaire de la FSH n' est pas nces-
saire. En cas d'apport d'strognes seuls
dans la premire moiti du cycle, les
changements de la muqueuse ut ri ne et du
mucus cervical ainsi que les autres effets
dans l ' organi sme vont se drouler norma-
lement. Avec l'apport supplmentaire
d' un progestatif (p. 252) dans la deuxime
moiti du cycle, la phase scrtoire de
l'endomtre ainsi que les autres effets
pourront tre dclenchs normalement.
Aprs l'arrt de la prise hormonale, les
menstruations apparatront.
Le cours physiologique de la libra-
tion d'strogne et de progestrone sera
reproduit par les prparations dites bi-
phasiques (squentielles) voir (A). Dans
les prparations simultanes (phase
unique), les strognes et la progest-
rone sont combins pendant toute la dure
de la priode d' administration. L' admi-
ni st rat i on prcoce de progestrone
contribue une i nhi bi t i on des centres su-
prieurs, empche au niveau de l ' endo-
mtre une prolifration normale et la pr-
paration la nidation et diminue la
permabilit du mucus cervical aux sper-
matozodes. Ces deux derniers effets
contribuent galement ' l' effet anti-
conceptionnel. Selon l'chelonnement de
la dose de progestrone, on peut di ffren-
cier (A) : les prparations un, deux ou
trois degrs. Dans le cas des prparations
simultanes (pilule placebo), l'arrt de
l'apport hormonal dclenche galement
un saignement de privation .
E f f e t s indsirables : le risque accru
de thrombose et d' embolie est li en
particulier au composant strognique
Hypertension, rtention de fluide, choles-
tase, tumeurs bnignes du foie, nause
douleurs de la poitrine peuvent se pro-
duire. Le risque de t umeur maligne n' est
globalement pas augment de faon signi-
ficative.
Minipilule. L' administration i ni n-
terrompue d' un progestogne f ai bl ement
dos peut aussi empcher la grossesse. En
gnral, l ' ovul at i on n' est pas bloque,
l'action repose sur les changements pro-
voqus par le progestatif sur le canal cer-
vical et l'endomtre. Ces formules seront
rarement utilises en raison de la nces-
sit d' une prise rgulire au mme mo-
ment de la journe, d' une efficacit
contraceptive pl us faible et de saigne-
ments plus frquemment irrguliers.
Pilule du lendemain . Elle cor-
respond l' administration forte dose
d'strogne et de progestrone j us qu'
48 h aprs le cot. L'action de l' hormone
dclenche un saignement menstruel qui
rend peu probable la nidation de l ' u f
fcond dans l ' ut r us (en temps normal,
7 jours aprs fcondation, p. 74).
La mifpristone, un antagoniste
des rcepteurs de la progestrone, em-
pche l ' ent ret i en de la muqueuse utrine
au dbut de la grossesse. Cette substance
peut tre utilise pour une interruption de
grossesse en association avec des prosta-
glandines.
Inducteurs d'ovulation. Une aug-
mentation de la scrtion des gonado-
trophines peut tre i ndui t e par une admi-
nistration pulsatile de GnRH (p. 240). Un
antagoniste des strognes, le clomifne,
bloque dans les centres suprieurs les r-
cepteurs qui sont impliqus dans le ph-
nomne de rtrocontrle ngatif et
dsi nhi bent la libration de gonado-
trophines. Un apport de gonadotro-
phines s'effectue par l'administration de
HMG et HCG (p. 250).
Hormones 255
256 Hormones
Traitement par l'insuline
L'insuline est produite par les cellules (i
des lots de Langerhans dans le pan-
cras. C'est une protine (poids molcu-
laire 5 800) qui est forme de deux
chanes peptidiques relies entre elles
par deux ponts disulfure : la chane A
avec 21 acides amins et la chane B
avec 30 acides amins. L'insuline est
l'hormone diminuant le sucre dans le
sang. Lors d' un apport d'hydrates de
carbone par la nourriture, elle sera s-
crte et empchera une lvation plus
importante de la concentration de glu-
cose dans le sang en stimulant la capture
et l'utilisation du glucose par le foie, les
cellules musculaires et le tissu adipeux.
Sur le plan thrapeutique, l' insu-
line sera utilise en traitement de sub-
stitution en cas de scrtion insuffisante
par le pancras et galement dans le dia-
bte sucr (diabtes mellitus).
Origine de l'insuline utilise sur
le plan thrapeutique (A). L'insuline
peut tre extraite du pancras des ani-
maux de boucherie. L'insuline de porc
se distingue de l'hormone humaine par
un seul acide amin sur la chane B, \'in-
suline de buf par deux acides amins
sur la chane A et 1 sur la chane B.
Grce ces faibles diffrences, les
insulines animales ont la mme activit
biologique que l'hormone humaine.
L'antignicit est dans le cas de l ' i nsu-
line de porc peine plus leve et pour
l'insuline de buf un peu plus forte que
celle de l' insuline humaine.
L'insuline humaine peut tre ob-
tenue de deux faons : par hmisynthse,
en remplaant dans l'insuline de porc
l'alanine (en position 30 de la chane B)
par une thronine ; par gnie gntique :
les bactries Eschenchia coli peuvent
tre amenes produire de l' insuline hu-
maine aprs introduction dans leur g-
nome de l'ADN correspondant.
Formes d'administration (B).
tant un peptide, l'insuline ne convient
pas pour une forme orale (dgradation
par les protases dans l'estomac et l'in-
testin) et doit tre administre de faon
parentrale. Le plus souvent, les prpa-
rations d' insuline sont injectes par voie
sous-cutane. La dure d'action dpend
alors de la vitesse avec laquelle l' insu-
line peut diffuser du site d'injection la
circulation sanguine.
Solution d'insuline. L' insuline
en solution est baptise insuline nor-
male ou insuline rapide. En cas d' ur-
gence, par exemple un coma hypergly-
cmique, elle peut tre administre par
voie intraveineuse (essentiellement en
perfusion, car l'action d' une injection
intraveineuse est de courte dure). En
cas d' administration par voie sous-
cutane, la plus courante, l' action se
fait sentir en 15-20 minutes, atteint un
maximum aprs environ 3 h et dure
peu prs 6 h.
Suspensions d'insuline. On in-
jecte une suspension de particules conte-
nant de l'insuline, qui ne se dissolvent
que lentement dans le tissu sous-cutan
et librent l' insuline (insuline-retard).
Les particules peuvent tre constitues
de complexes apolaires et peu solubles
dans l ' eau entre l' insuline charge nga-
tivement et un partenaire comportant des
charges positives par exemple la prota-
mine, une protine polycationique ou
bien l'aminoquinuride. En prsence
d'ions zinc, l' insuline forme des cris-
taux ; la taille des cristaux conditionne la
vitesse de dissolution. Les insulines in-
termdiaires agissent pendant une dure
moyenne, les insulines ultra-lentes jus-
qu' 24 h et plus.
Insulines combines. Elles contien-
nent de l' insuline ordinaire et des sus-
pensions d'insuline, le pic plasmatique
est la somme des courbes propres aux
deux composants.
Effets indsirables. Une hypogly-
cmie peut tre la consquence d' un sur-
dosage absolu ou relatif (p. 258). Les
ractions allergiques sont rares : loca-
lises (au site d'injection rougeur ou
galement atrophie du tissu adipeux :
lipodystrophie) ou gnralises (ana-
phylaxie, exanthme). Une rsistance
l'insuline peut provenir de la liaison
l'insuline d'anticorps responsables de
son inactivation. Il peut se produire au
site d'injection une hypertrophie du
tissu cutan qui peut tre vite en chan-
geant la place de l'injection.
Hormones 267
258 Hormones
Traitement du diabte sucr
avec carence en insuline
La maladie sucre survenant chez
l' enfant ou le jeune adulte (diabte j uv-
nile ou de type I) est la consquence d' un
dclin des cellules (3 du pancras produi-
sant l ' i nsul i ne. L' insuline doit tre substi-
tue (dose journalire, environ 40 units
correspondant 1,6 mg).
Buts du traitement : 1. Empcher
le coma hyperglycmique (diabtique)
qui constitue un danger potentiellement
mortel. 2. Empcher les altrations pa-
thologiques dues au diabte (lsions vas-
culaires avec oblitration, infarctus du
myocarde, insuffisance rnale) ; il
convient pour cela d' viter galement les
augmentations pathologiques de courte
dure de la concentration de glucose dans
le sang (pics de sucre) par une bonne
quilibration du malade. 3. Eviter un
surdosage d' insuline avec le danger grave
d' une chute de sucre (choc hypoglyc-
mique : altrations du SNC lies une
carence en glucose).
Principes thrapeutiques. Chez les
bien portants, la quantit d' i nsul i ne li-
bre est ajuste automatiquement
l'apport en hydrates de carbone ou la
concentration de glucose dans le sang. Le
stimulus essentiel de la scrtion est une
augmentation de la concentration de glu-
cose dans le sang. La prise de nourriture
et l' activit physique (dversement accru
de glucose dans les muscles, diminution
du besoin en insuline) vont de pair avec
des changements correspondants de la s-
crtion d' insuline (A), colonne de gauche.
Chez le diabtique, l' insuline pour-
rait en principe tre administre comme
elle est libre chez l' individu en bonne
sant : au moment des principaux repas,
de l' insuline ordinaire en injection sous-
cutane, le soir, administration d' insuline
retard pour viter un manque durant la
nuit, avec ajustement des doses aux chan-
gements des besoins. Une telle pratique
exige des malades bien forms, prts
collaborer et capables de s' y conformer.
Assez frquemment, il sera ncessaire
d'appliquer un protocole fixe. Par
exemple, une injection d'insuline com-
bine matin et soir en dose pratiquement
constante (A). Pour viter une hypo- ou
une hyperglycmie, l'apport en hydrates
de carbone de la nourriture doit corres-
pondre la priode de libration de l' in.
suline partir du dpt sous-cutan : r-
gime ! La nourriture (environ 50 % des
calories sous forme d' hydrates de car-
bone, 30 % en graisse, 20 % en protine)
doit tre rpartie en petits repas pour
atteindre une rpartition constante des
apports : en-cas, souper pour la nui t . Les
sucres rapidement absorbs (sucreries
gteaux) doivent tre vits (pics san-
guins) et remplacs par des hydrates de
carbone digestion lente.
L'acarbose (un inhibiteur de l'a-
glucosidase) inhibe dans l' intestin la lib-
ration de glucose partir de disaccha-
rides.
Chaque modification des habitudes
alimentaires ou du mode de vie peut per-
turber l'organisation du traitement : sauter
un repas conduit l'hypoglycmie, un
apport accru d'hydrocarbones l' hyper-
glycmie, un effort physique inhabituel
l'hypoglycmie.
Une hypoglycmie est caractrise
par des symptmes annonciateurs : tachy-
cardie, agitation, tremblements, sueur, p-
leur. Certains de ces symptmes sont lis
la libration d'adrnaline, une hormone
mobilisant le glucose. Moyen de lutte :
apport de glucose, hydrates de carbone
absorption rapide, ou en cas de perte de
conscience 10-20 g de glucose i.v. ; dans
certains cas, injection de glucagon, l'hor-
mone pancratique augmentant le glucose
sanguin.
Malgr un bon quilibre du traite-
ment, l' administration sous-cutane
d' insuline ne peut pas imiter compl-
tement la situation physiologique. Chez
le bien portant, le glucose absorb et
l' insuline libre par le pancras attei-
gnent le foie ensemble et en concen-
tration leve, ceci permet une relle
' limination prsystmique du glucose et
de l ' i nsul i ne. Chez le diabtique, l ' i ns u-
line injecte en s.c. se distribue gale-
ment dans tout l'organisme. Le foie
n'est pas perfus par une concentration
leve d' i nsul i ne et il y aura moins de
glucose retire du sang de la veine porte.
Une quantit de glucose plus importante
parvient l' organisme.
Hormones 259
260 Mormones
Traitement du diabte de l'adulte
Lorsque chez un adulte en excdent de
poids, s'installe une situation mtabo-
lique de type diabtique (diabte de type
II, diabte de l'adulte), il existe la plu-
part du temps une carence relative en
insuline : un besoin accru en insuline
est associ une diminution de la scr-
tion. L'origine du besoin accru en in-
suline est une diminution des rcep-
teurs de l'insuline par ex. dans le tissu
adipeux. La consquence en est une di-
minution de la sensibilit l' insuline
des cellules (A). Chez un obse, la
liaison maximale de l' insuline (plateau
de la courbe) est diminue de faon cor-
respondante la rduction du nombre
de rcepteurs. Pour de faibles concen-
trations d' insuline, il y aura galement
une liaison plus faible que chez les indi-
vidus de poids normal. Pour obtenir un
effet mtabolique donn (par exemple
la transformation des hydrates de car-
bone contenus dans une part de tarte), il
faut qu' un nombre donn de rcepteurs
soient occups, et qu' une liaison
donne d' insuline soit atteinte. A partir
des courbes de liaison, on peut
constater que ces conditions peuvent
aussi tre runies dans le cas d' une di-
minution des rcepteurs, mais pour une
concentration d'insuline plus leve.
Dveloppement d'un diabte de
type II (B). En comparaison avec un in-
dividu de poids normal, l'obse a be-
soin en permanence d' une libration
d'insuline plus leve (courbe orange)
pour empcher lors d' une surcharge en
glucose, une lvation trop importante
du glucose sanguin (courbe verte). Si la
capacit du pancras librer de
l'insuline s'puise, cela se remarquera
d'abord par une lvation de la concen-
tration de glucose (diabte latent) en
cas de surcharge. Ensuite, il ne sera plus
possible de maintenir la valeur de la
concentration plasmatique de sucre,
jeun (diabte avr).
Traitement. Un rgime pour at-
teindre un poids normal s'accompagne
d' une augmentation de la densit de r-
cepteurs et de la sensibilit l' insuline.
Maintenant, la quantit d'insuline qui
peut tre libre est de nouveau suffi-
sante pour une situation mtabolique
normale. Le traitement de premier
choix est la rduction de poids et non
la prise de mdicaments !
Si le diabte ne disparat pas, i]
faut en premier lieu penser une substi-
tution par l' insuline (p. 258). Les anti-
diabtiques oraux de type sulfony-
lure stimulent la libration d' i nsul i ne
partir des cellules p du pancras. Ils
inhibent les canaux potassiques ATP-
dpendants et favorisent ainsi une d-
polarisation de la membrane. En temps
normal les canaux sont ferms, lorsque
la concentration intracellulaire en glu-
cose et donc en ATP augmente. A ce
groupe de composs appartiennent par
ex. le tolbutamide (500-2000 mg/j) et la
glibenclamide (1,75-10,5 mg/j). Chez
quelques patients, l'augmentation de la
scrtion d' i nsul i ne n' est pas possible
ds le dbut, chez d'autres s'installe
plus tard une rsistance au traitement. Il
est ncessaire d'adapter l'apport de
nourriture (rgime) au traitement par
les antidiabtiques oraux. L' effet se-
condaire le plus important est une hy-
poglycmie. Il peut y avoir renforce-
ment de l'action due une interaction
mdicamenteuse : dplacement de la
liaison aux protines plasmatiques par
ex. par les sulfamides ou l'acide actyl-
salicylique.
La metformine, un driv bigua-
nide, permet de normaliser un niveau
de glucose trop lev, en prsence d' i n-
suline. La metformine ne stimule pas la
libration d'insuline, mais augmente
l' utilisation du glucose priphrique et
diminue la libration du glucose par le
foie. Le danger d'hypoglycmie n' est
souvent pas accru. Les effets secon-
daires assez frquents sont une perte
d'apptit, des diarrhes et des nauses.
-Un effet secondaire rare mais dange-
reux est une surproduction d'acide lac-
tique (lactacidose). La metformine peut
tre utilise seule ou en association
avec les sulfonylures. Elle est contre-
indique en particulier chez les per-
sonnes ayant une insuffisance rnale et
ne doit donc pas tre utilise chez les
patients gs.
Hormones 261
262 Hormones
Substances utilises pour maintenir
l'homostasie du calcium
Au repos, la concentration intracellu-
laire d' ions calcium (Ca^ ) est maintenue
0,1 u-M (mcanismes impliqus, p. 128).
Lors d' une stimulation, une lvation jus-
qu' 10 U.M provoque la contraction des
cellules musculaires (couplage lectrom-
canique) ou, dans les cellules glandu-
laires, la vidange des vsicules (couplage
lectroscrtoire). Le contenu cellulaire
de calcium est en quilibre avec la
concentration extracellulaire de calcium
(environ 1 000 p-M) ; de mme que la
fraction de calcium lie aux protines
dans le sang. Le calcium peut cristalliser
en prsence de phosphate, sous forme
d' hydroxyapatite, constituant minral des
os. Les ostoclastes sont des cellules
gloutonnes qui librent du calcium
partir de la dgradation des os. Des chan-
gements trs faibles de la concentration
extracellulaire de calcium peuvent modi-
fier les fonctions de l' organisme, c'est
ainsi que l' excitabilit des muscles sque-
lettiques augmente de faon importante
avec une di mi nut i on du a
2
* (par exemple
lors d' une ttanie rsultant d' une hyper-
ventilation). Trois hormones ont pour
fonction dans l' organisme de maintenir
constante la concentration extracellulaire
deCa
2
".
Hormone drive de la vita-
mine D. Elle provient de la vitamine D
(cholcalcifrol). La vitamine D peut ga-
lement tre forme dans l'organisme :
partir du 7-dhydrocholestrol, dans la
peau, sous l' action de la lumire ultravio-
lette. En cas d' ensoleillement insuffisant,
l' apport dans la nourriture est suffisant ;
l ' hui l e de foie de morue est riche en vita-
mi ne D. L'hormone drive de la vita-
mine D, mtaboliquement active, se
forme par deux hydroxylations : dans le
foie en position 25 ( -> calcifdiol), puis
dans le rein en position 1 ( - calcitriol,
hormone-vitamine D). L'hydroxylation
en 1 dpend de l ' t at de l' homostasie du
calcium et sera stimule par la parathor-
mone ainsi que par la chut e des concen-
trations de phosphate et de Ca^ dans
le sang. L'hormone-vitamine D [1,25
(OH)^ ] stimule l'absorption de a
2
* et
de phosphate au niveau de l'intestin ainsi
que leur rabsorption par le rein. Par suite
de l ' l vat i on des concentrations de Ca^
et de phosphate, la tendance la cristalli-
sation dans l' os sous forme d' hydroxy-
apatite augmente. En cas de carence en vi -
tamine D, la minralisation osseuse est
i nsuf f i sant e (rachitisme, ostomalacie),
L'utilisation thrapeutique est un traite-
ment de substitution. En gnral, on
donne de la vi t ami ne D, on peut aussi uti-
liser le calcifdiol chez des sujets ayant
des troubles hpatiques ou le calcitriol
chez les malades du rein. L' activit ainsi
que la rapidit d'apparition de l' action ou
de sa disparition augmentent dans l ' ordre
vit. D, 25-OH-vit. D, 1,25 (OH);-vit. D.
En cas de surdosage, se produit une hy-
percalcmie avec dpt de sels de a dans
les tissus (principalement les reins et les
vaisseaux) : calcinose.
Le polypeptide parathormone est
scrt par les glandes parathyrodes lors
d' une baisse de la concentration sangui ne
de Ca^ . Elle active les ostoclastes et fa-
vorise la dgradation osseuse ; Dans le
rein, elle st i mul e la rabsorption du a
mais augmente en revanche l' excrtion de
phosphate. La di mi nut i on de la concentra-
tion de phosphate dans le sang diminue la
tendance du Ca^ tre incorpor dans la
trame osseuse. En cas de carence en para-
thormone, on utilisera en remplacement la
vitamine D, qui au contraire de la para-
thormone est active par voie orale.
Le polypeptide calcitonine est libr
par les cellules C de la thyrode en cas
d'hypercalcmie. Il diminue le Ca^ en in-
hibant l'activit des ostoclastes. On l' uti-
lise en outre en cas d'hypercalcmie et
d'ostoporose. De faon remarquable, on
observe qu' une injection de calcitonine
peut avoir un e f f e t analgsique persistant
en cas de douleurs osseuses svres.
Une hypercalcmie peut tre" soi-
gne par : 1. une solution de NaCl 0.9 %
et le cas chant du furosmide -* e M-
tion rnale de a
2
*, 2. par la calcitonine qui
inhibe les ostoclastes, la plicamycine ou
le clodronate (un diphosphonate) - <L
mo-
bilisation osseuse du calcium, 3. pss
un
complexant du calcium, EDTA sodiqii
6 ou
citrate sodique, ainsi que, le cas chlant,
4. par les glucocorticodes.
Hormones 263
264 Substances antibactriennes
Mdicaments contre
les infections bactriennes
Si les bactries traversent les bar-
rires cutanes ou muqueuses et pn-
trent dans l'organisme, on obtient alors
une infection bactrienne. L'organisme
est souvent capable d' liminer les bac-
tries par l'intermdiaire d' une raction
du systme immunitaire, sans que des
symptmes de maladie se manifestent.
Lorsque les bactries se multiplient
plus vite que les dfenses de l'orga-
nisme ne peuvent les dtruire, se d-
clenche une maladie infectieuse accom-
pagne de signes inflammatoires, par
ex. infection purulente d' une corchure,
ou infection des voies urinaires. Pour le
traitement de ces infections, il faut des
susbtances qui affectent les bactries et
empchent donc leur multiplication ul-
trieure mais qui cependant ne touchent
pas les cellules de l'organisme (1).
En termes de nomenclature, les
antibiotiques sont produits par des
micro-organismes (bactries, champi-
gnons) et sont dirigs contre la vie
des bactries mais aussi des champi-
gnons ou des cellules humaines. Les
agents chmothrapeutiques provien-
nent d' une synthse chimique. Cette
distinction n'est aujourd'hui plus uti-
lise dans le langage courant.
Une atteinte spcifique des bact-
ries sera en gnral possible lorsqu'une
substance agit sur une voie mtabolique
caractristique des bactries, qui
n' existe pas dans les cellules humaines.
Ceci est particulirement net pour les
inhibiteurs de synthse de la paroi, car
les cellules humaines ne possdent pas
de paroi. Les points d'impact des sub-
stances antibactriennes sont pr-
sents en (2), dans une cellule bact-
rienne trs simplifie.
Dans les pages suivantes, il ne
sera pas fait mention de la polymyxine
et de la tyrothricine. Ces antibiotiques
polypeptidiques augmentent la perma-
bilit de la membrane cellulaire. En
raison de leur mauvaise tolrance, ils
seront utiliss chez l'homme unique-
ment en application locale.
Le rsultat de l'action des sub-
stances antibactriennes peut tre
tudi m vitro (3). Les bactries se mul-
tiplient dans des conditions contrles
sur un milieu nutritif. Si ce milieu nu-
tritif contient une substance anti-bact-
rienne, il faut distinguer deux effets :
1. les bactries sont tues : effet bact-
ricide ; 2. les bactries survivent mais
ne se multiplient plus, effet bactrio-
statique. Mme si des variations peu-
vent se produire dans les conditions
thrapeutiques, les diffrentes sub-
stances peuvent tre classes selon leur
principe d'action (souligns en couleur
dans la figure 2).
Si la multiplication bactrienne
persiste sous l' action d' une substance
antibactrienne, on a affaire un
phnomne de rsistance des bact-
ries. Ces phnomnes peuvent repo-
ser sur le fait qu' une souche de bact-
ries en raison de son mtabolisme
propre, est naturellement insensible
la substance (rsistance naturelle).
Selon qu' une substance est capable
d' atteindre seulement un petit nom-
bre ou bien de trs nombreuses es-
pces bactriennes, on parlera donc
d' un antibiotique spectre troit (par
ex. pnicilline G) ou bien spectre
large (ex. ttracycline). Des souches
bactriennes sensibles au dbut peu-
vent devenir rsistantes sous l'in-
fluence de substances antibiotiques
(rsistance acquise). Une modifica-
tion au hasard du patrimoine hrdi-
taire (mutation) donne naissance une
bactrie rsistante. Sous l' influence de
la molcule, les autres bactries meu-
rent, tandis que le mut ant qui n'est
pas touch se multiplie. L'apparition
d' une souche bactrienne la rsis-
tance acquise augmente avec la fr-
quence d' utilisation d' un antibiotique
(par ex. germes rsistants dans les
cliniques).
La rsistance est galement trans-
missible dans la mesure o l'ADN,
dans lequel la rsistance est inscrite
(encore appele plasmide de rsis-
tance), peut tre transfr d'autres
bactries.
Substances antibactriennes 265
Inhibiteurs de synthse de la paroi
bactrienne
Dans la plupart des cas, une paroi cellu-
laire entoure les bactries comme une
corce rigide ; elle les protge des agres-
sions extrieures et empche une
rupture de la membrane cellulaire sous
l' influence d' une pression interne (osmo-
tique) leve. La solidit de la paroi cellu-
laire repose avant tout sur la structure de
la murine (peptidoglycane). Elle se
compose d' lments de base rassembls
en une norme macromolcule formant
un rseau. Ces lments contiennent les
deux sucres amins N-actylgiucosamine
et acide N-actylmuramique enchans
les uns aux autres. Ce dernier comporte
une chane peptidique. Les briques
sont synthtises dans la bactrie, trans-
portes vers l'extrieur travers la mem-
brane cellulaire et assembles selon le
schma ci-contre. Ensuite, l'enzyme
transpeptidase relie les chanes pepti-
diques de deux polymres voisins de
sucres amins.
Inhibiteurs de synthse de la
paroi. Ils conviennent comme substance
antibactrienne car les cellules humaines
ne possdent pas de paroi. Ils sont bact-
ricides pour les germes qui poussent et se
multiplient. C'est de cette faon qu' agis-
sent les antibiotiques (3-lactames, cpha-
losporines et pnicillines ainsi que baci-
tracine et vancomycine.
La pnicilline (A). La substance
originelle de ce groupe est la pnicil-
line G (benzylpnicilline). Elle a t ob-
tenue partir de cultures de moisissures,
initialement de Pnicillium notatum. La
pnicilline G contient l'lment de base
commun toutes les pnicillines, l'acide
6-aminopnicillanique (6AAP, p. 269),
avec un cycle P-lactame 4 cts. Le
6AAP lui-mme n' a pas d'action antibac-
trienne. Les pnicillines interrompent la
synthse de la paroi en inhibant la trans-
peptidase. Si les bactries se trouvent
dans une phase de croissance et de multi-
plication, les pnicillines provoquent la
mort cellulaire (bactricidie) ; en raison
du dfaut de la paroi, les bactries gon-
flent puis clatent.
Les pnicillines sont bien suppor-
tes chez l'homme. La dose journalire
peut aller pour la pnicilline G d' environ
0,6 g i.m. ( = 10
6
units internationales
1 Mega UI) j usqu' 60 g en perfusion!
L'effet secondaire le plus frquent est
une raction allergique (frquence jus-
qu' 5 % des malades traits), dont les
manifestations peuvent aller de manifes-
tations cutanes j us qu' des chocs ana-
phylactiques (moins de 0,05 % des cas).
Ces molcules sont contre-indiques chez
des sujets allergiques la pnicilline. En
particulier cause du danger de sensibili-
sation, les pnicillines ne doivent pas tre
utilises en applications locales. Des
e f f e t s neurotoxiques, principalement des
crampes, peuvent survenir lorsque des
concentrations trs leves agissent sur le
SNC, par ex. en cas d' administration ra-
pide de doses leves en i.v. ou bien par
administration directe dans le liquide c-
phalo-rachidien.
La pnicilline G est limine au
niveau des reins, essentiellement sous
forme inchange et de faon trs rapide
(demi-vie plasmatique environ 1/2 heure).
Il est possible de prolonger la
dure d'action :
1. Administration dose plus le-
ve, pour une demi-vie plasmatique iden-
tique la concentration persiste plus long-
temps au-dessus de la valeur seuil
ncessaire l' action antibactrienne.
2. Association avec le probncide.
L'limination rnale de la pnicilline G
s'effectue en grande partie par le sys-
tme de scrtion des anions (acides)
dans le tubule proximal (fonction acide
du 6AAP !). Le probncide, un acide
(p. 310), entre en concurrence avec cette
voie d'limination et ralentit ainsi l'limi-
nation de la pnicilline G.
3. Injection intramusculaire en
dpt. La pnicilline G sous forme anio-
nique (-COO-) forme avec des substances
contenant des groupements amins
chargs, des sels peu solubles dans l'eau
(procane, p. 206, clmizole un anti-his-
taminique, benzathine une substance di-
cationique). Selon la substance, la libra-
tion de la pnicilline G partir du dpt
s'tend sur un intervalle de temps variable.
La pnicilline G est trs bien sup-
porte mais prsente cependant des in-
convnients (A) qui restreignent son uti-
lit thrapeutique : 1. L' acidit gastrique
hydrolyse le cycle p-lactame et inactive la
pnicilline G qui doit donc tre injecte.
2. Le cycle p-lactame peut galement
tre dgrad par une enzyme bactrienne
(P-lactamase) qui peut tre produite en
particulier par certaines souches de sta-
phylocoque, ce qui les rend rsistantes
la pnicilline G. 3. Le spectre antibact-
rien est troit. Il englobe beaucoup de
bactries Granit ainsi que des cocci
Gram- et l'agent de la syphilis mais n' af-
fecte pas beaucoup de germes Gram-.
Les drivs comportant un autre
substituant sur l' acide 6-aminopnicilla-
nique prsentent l'avantage (B) :
1. D'tre rsistants en milieu acide ce
qui permet une absorption orale (dans la
mesure o l' absorption intestinale est
possible). Tous les drivs prsents en B
peuvent tre administrs par voie orale.
La pnicilline V (phnoxymthylpnicil-
line) a les mmes proprits antibact-
riennes que la pnicilline G. 2. D'tre
rsistants la pnicillinase. Les pnicil-
lines isoxazolyl (oxacilline, dicloxacil-
line, flucloxacilline) conviennent pour le
traitement (oral) des infections par des
staphylocoques synthtisant des pnicil-
linases. 3. D'avoir un spectre plus
large. L' aminopnicilline, amoxicilline,
affecte de nombreux germes Gram-, par
exemple les colibacilles ou les salmo-
nelles (typhus). Elle peut tre protge de
la dgradation par la pnicillinase par
son association avec V acide clavulinique
un inhibiteur de cette enzyme.
L'ampicilline, de structure voisine
(pas de groupe 4 OH), a le mme spectre
d'action mais est faiblement absorbe
( < 50 %) et affecte de ce fait particulire-
ment la flore intestinale (effet secondaire
diarrhe), elle doit donc tre uniquement
injecte.
Les carboxypnicillines (ticarcilline)
et les acylaminopnicillines (meziocil-
line, aziocilline, pipracilline) possdent
un spectre encore plus large (par ex.
contre les bactries Pseudomonas). Ces
molcules ne sont pas rsistantes en mi-
lieu acide ou la pnicillinase.
Les cphalosporines (C). Ces anti-
biotiques fi-lactames proviennent gale-
ment des champignons et exercent une
action bactricide en inhibant la trans-
peptidase. La structure de base, forme
par l'acide 7-aminocphalosporanique
est souligne en gris dans l'exemple de la
cfalexine. Les cphalosporines sont
stables en milieu acide mais beaucoup des
reprsentants de ce groupe sont mal ab-
sorbs. En raison de la ncessit d' une ad-
ministration parentrale, la plupart de ces
molcules, parmi lesquelles les plus ac-
tives, seront presque exclusivement rser-
ves l'utilisation hospitalire. Peu
d'entre elles, comme par exemple la cfa-
lexine, conviennent l'administration
orale. Les cphalosporines sont rsis-
tantes la pnicillinase ; mais il existe des
germes synthtisant des cphalospori-
nases. Quelques drivs sont cependant
insensibles aussi cette p-lactamase. Les
cphalosporines ont un large spectre
antibactrien. Les drivs rcents (ex.
cfotaxime, cefmnoxime, cfoprazone,
ceftriaxone, ceftazidime, latamoxef) tou-
chent galement des germes rsistants aux
autres substances antibactriennes. Les
cphalosporines sont en gnral bien sup-
portes par l'homme. Toutes peuvent pro-
voquer une raction allergique, certaines
peuvent aussi toucher les reins, provoquer
des saignements (antagonisme de la
vit. K) ou des intolrances l'alcool.
Autres inhibiteurs de synthse de
la paroi bactrienne. Les antibiotiques
bacitracine et vancomycine perturbent le
transport des lments constitutifs de la
paroi travers la membrane cellulaire et
sont actifs uniquement contre les bact-
ries Grain*. La bacitracine est un m-
lange de polypeptides trs nphrotoxique
et qui sera uniquement utilis localement.
La vancomycine est un glycopeptide.
C'est l'agent de choix pour le traitement
(oral) d' une inflammation intestinale
pouvant intervenir comme complication
d' un traitement antibactrien (entroco-
lite pseudomembraneuse, provoque par
Clostridium difficile). Elle n'est pas ab-
sorbe.
Inhibiteurs de synthse
de l'acide ttrahydrofolique
L'acide ttrahydrofolique (THF) est un
co-enzyme d' une tape de synthse des
bases puriques et pynmidiques. Celles-
ci sont des lments constitutifs de l ' ADN
et des ARN et sont ncessaires la crois-
sance et la division cellulaire. En cas de
carence en THF, la multiplication cellu-
laire est inhibe. THF est synthtis
partir de l' acide dihydrofolique sous l' ac-
tion de l' enzyme dihydrofolate rductase.
DHF provient dans les cellules humaines,
de l' acide folique, vitamine qui ne peut
tre synthtise par l' organisme mais doit
tre capte l' extrieur. Les bactries
n' ont pas besoin d' acide folique car elles
sont capables par elles-mmes de pro-
duire de l' acide folique ou plus exacte-
ment de l'acide dihydrofolique partir de
prcurseurs. Une perturbation de la voie
de synthse du THF chez les bactries est
obtenue en utilisant le sulfonamide et est
possible en prsence de trimthoprime.
Sulfonamides. Leur structure res-
semble celle de l'acide para-aminoben-
zoque (PAB), un lment de base dans la
synthse de DHF par les bactries. Les
sulfonamides, en tant que faux substrat,
bloquent de faon comptitive la transfor-
mation du PAB et inhibent la synthse de
DHF. Comme la plupart des bactries ne
peuvent pas capter l'acide folique du mi-
lieu environnant, elles s'appauvrissent en
DHF. Les sulfonamides agissent ainsi
comme des bactriostatiques sur un large
spectre d'agents pathognes. Les sulfo-
namides sont produits par synthse chi-
mique. La structure de base est prsente
sur la formule ci-contre. Le rsidu R
conditionne la pharmacocintique du sul-
fonamide considr. La plupart des sulfo-
namides sont bien absorbs par voie orale.
Ils seront mtaboliss en proportions va-
riables et limins par les reins. La vitesse
d' limination ainsi que la dure d'action
peuvent varier de faon importante.
Quelques reprsentants de cette famille
sont mal absorbs au niveau intestinal et
conviennent de ce fait au traitement spci-
fique des infections bactriennes de l' in-
testin. Les effets secondaires sont, entre
autres, des ractions allergiques en partie
accompagnes de ractions cutanes
svres ; un dplacement de la liaison
d'autres produits pharmaceutiques aux
protines du plasma ou chez le nouveau-
n la bilirubine (risques d'ictre du nour-
risson et donc contre-indication durant les
dernires semaines de grossesse ou chez le
nouveau-n). En raison de l'apparition trs
frquente de germes rsistants, les sulfo-
namides ne sont auj ourd' hui que rarement
utiliss (introduction 1935).
Trimthoprime : inhibe la DHF-
rductase bactrienne, l ' enzyme humaine
est nettement moins sensible que l'en-
zyme bactrienne (on observe rarement
des cas d'aplasie mdullaire). Le trim-
thoprime, une 2,4-diaminopyrimidine est
un agent chimiothrapeutique avec une
action bactriostatique sur un large
spectre de germes pathognes. Il est prin-
cipalement utilis comme composant du
cotrimoxazole.
Le cotrimoxazole est une associa-
tion de trimthoprime et d' un sulfona-
mide le sulfomthoxawle. En raison de
l' atteinte de deux tapes conscutives
dans la synthse du THF, l' action antibac-
trienne du cotrimoxazole est mei l l eure
que celle de chacun des composants. Les
microbes rsistants sont rares et il peut se
produire un effet bactricide. Les effets
secondaires correspondent ceux de
chaque substance individuelle.
Sulfasalazine (sal azosul f apyr i -
dine). Traitement de la colite ulcreuse in-
flammatoire et de la maladie de Crohn.
Les bactries intestinales dcomposent
cette substance en un sulfonamide (sulfa-
pyridine) et en acide 5-aminosalicylique.
Ce dernier est vi demment la molcule
anti-inflammatoire (i nhi bi t i on de la syn-
thse de leucotrines ?) mais doit per-
sister forte concentration au niveau de la
muqueuse intestinale. L'association un
sulfonamide empche l'absorption pr-
coce dans les segments suprieurs de l'in-
testin grle. Le sulfonamide sera absorb
aprs hydrolyse de la liaison et peut pro-
voquer des effets secondaires classiques
(voir ci-dessus). Les prparations de
msalazine libration lente permettent
de ne pas utiliser le sulfonamide.
La sulfasalazine a t l'origine d-
veloppe pour le traitement de la polyar-
thrite rhumatode (p. 314).
Inhibiteurs de la fonction de l'ADN
L'acide dsoxyribonuclique (ADN) sert
de matrice pour la synthse des acides -
ribonucliques (ARN). Les ARN gouver-
nent la synthse de protines et permet-
tent ainsi la croissance cellulaire. Une
no-synthse d'ADN est la condition
d' une division cellulaire. Les substances
qui inhibent la lecture de l'information
gnomique au niveau de la matrice
d'ADN, perturbent le centre de contrle
du mtabolisme cellulaire. Les substances
dcrites ci-dessous conviennent comme
substances antibactriennes car elles ne
touchent pas les cellules humaines.
Inhibiteurs de la gyrase. L'enzyme
gyrase (topoisomrase II) permet d'intro-
duire de faon ordonne un chromosome
bactrien long d'environ 1 000 ^m dans
une cellule bactrienne longue d'environ
1 u,m. Dans le filament chromosomique
se trouvent les deux brins d' ADN en-
rouls en une double hlice. Le filament
chromosomique de son ct est arrang
en spirales dont la longueur peut tre di-
minue en augmentant le degr d'enroule-
ment. La gyrase effectue cette torsion
comme il est montre dans le schma en
ouvrant et fermant l'hlice, sans qu' il soit
ncessaire de faire tourner l'ensemble de
la boucle.
Les drivs de la 4-quinolone avec
une fonction acide en 3 (voir dans la for-
mule la partie colore en vert) sont des in-
hibiteurs de la gyrase bactrienne. Ils
semblent empcher la fermeture du brin
ouvert et ont de ce fait, une action bactri-
cide. Ces agents chimiothrapeutiques
sont absorbs aprs prise orale. Le produit
le plus ancien (acide nalidixique) agit
seulement sur les bactries Gram- et n' at-
teint une concentration active que dans
l'urine ; il sert au traitement des infections
des voies urinaires. La norfloxacine pr-
sente un spectre plus large. L'ofloxacine,
la ciprofloxacine, l'noxacine atteignent
par ailleurs des concentrations actives
dans l'organisme et seront utilises gale-
ment contre les infections des organes
internes.
Les effets secondaires sont en
dehors de troubles digestifs ou d'allergie,
des altrations particulires du systme
nerveux (par ex. hallucinations, confusion
et crampes). A cause d'altrations des
cellules des cartilages au niveau des
piphyses et des articulations chez les
animaux de laboratoire, les inhibiteurs
de la gyrase ne doivent pas tre utiliss
durant la grossesse, l'allaitement et durant
la croissance.
Les drivs du nitro-imidazole
par ex. le mtronidazole, altrent l'ADN
en formant des complexes avec un brin ou
en le cassant. Ceci se produit chez les
anarobies stricts, c'est--dire des bact-
ries se dveloppant en l'absence d'oxy-
gne. Dans ces conditions a lieu une
transformation en un mtabolite ractif
(par ex. hydroxylamine, voir sur la figure)
qui attaque l'ADN. L' effet est bactri-
cide. C'est au mme mcanisme qu'est
due l'action cytotoxique sur le proto-
zoaire Trichomonas vaginalis (respon-
sable d'inflammation du vagin et de
l'urtre) et Entamoebia histolytica (res-
ponsable d'inflammation du gros intestin,
dysenterie amibienne, et d'abcs hpa-
tiques). Le mtronidazole est bien ab-
sorb aprs prise orale ; il peut tre admi-
nistr en injection intraveineuse ou
localement (ovules vaginaux). En raison
de la crainte d'altrations gntiques,
d' effets cancrignes ou tratognes ga-
lement chez l'homme, le mtronidazole
ne doit, si possible, pas tre administr
pour une priode suprieure 10 jours et
pendant la grossesse ou l'allaitement. Le
tinidawle doit tre considr comme le
mtronidazole.
La rifampicine inhibe chez les bac-
tries l'enzyme qui assemble les ARN co-
pies de la matrice d'ADN (transcription) :
ARN polymrase - ADN dpendante. La
rifampicine a une action bactricide. Sont
touches ct des mycobactries (tuber-
culose, lpre) de nombreuses bactries
Gram* ou Granr. La rifampicine est bien
absorbe aprs administration orale. En
raison du risque de dveloppement d'une
rsistance lors d' utilisation frquente, elle
sert seulement au traitement de la tuber-
culose et de la lpre (p. 278).
La rifampicine est contre-indique
dans le premier trimestre de la grossesse
et durant l'allaitement.
La rifabutine, en principe comparable
la rifampicine, peut cependant tre encore
active en cas de rsistance celle-ci.
Inhibiteurs de la synthse protique
La synthse protique correspond la tra-
duction (translation) de l' information g-
ntique transmise auparavant sous forme
d' ARNm (p. 272), en une chane pepti-
dique. L'assemblage de cette chane
partir des acides amins (AA) s' effectue
sur un ribosome. Le transport des acides
amins j usqu' l' ARNm est assur par
diffrentes molcules d' ARN de transfert
(ARNt) qui ont chacune li un AA parti-
culier. A un ARNt correspond une unit
de code spcifique de l' ARNm (le codon,
se composant de 3 bases).
En temps normal, l'introduction
d' un acide amin comporte les tapes sui-
vantes (A) :
1. Le ribosome s'associe deux co-
dons de l'ARNm. L' un (celui de gauche)
est dj li au complexe ARNt-AA, l ' AA
fait dj partie de la chane peptidique.
L' autre (celui de droite) est prt pour
la f i xa t i o n d ' u n n o u v e a u compl exe
ARNt-AA.
2. Aprs cette fixation, se forme
une liaison entre son AA et celui du com-
plexe ARNt-AA voisin ( gauche). Ceci
est ralis par l' enzyme peptide synth-
tase (peptidyl-transfrase) et a pour
consquence la dissociation de l ' AA et de
l' ARNt dans le complexe de gauche.
3. Cet ARNt se dissocie de
l ' ARNm. Le ribosome peut se dplacer le
long de l ' ARNm et s'intresser au codon
suivant.
4. De ce fait, le complexe ARNt-
AA qui tait droite, se dplace vers la
gauche, et un nouveau complexe peut
maintenant s'associer droite.
Chacune de ces diffrentes tapes
peut tre inhibe par des antibiotiques
appartenant des groupes diffrents. Les
exemples dcrits proviennent tous de
micro-organismes de type streptomyces,
quelques aminoglycosides sont galement
issus du groupe des micromonospora.
l . a) Les ttracyclines inhibent la
fixation du complexe ARNt-AA au ribo-
some. Elles ont une action bactriosta-
tique et atteignent un large spectre
d'agents pathognes.
b) Les aminoglycosides provo-
quent l'association d' un complexe ARNt-
AA incorrect, ce qui conduit la synthse
de protines errones. Les aminoglyco-
sides ont une action bactricide. Le point
fort de leur spectre d'action porte sur les
bactries Gram-, Streptomycine et kana-
mycine servent principalement au traite-
ment de la tuberculose.
En termes de nomenclature, ...my-
cine provient d' un organisme de type
streptomyces et ...micine par exemple
gentamicine d' un micromonospora.
2. Chloramphnicol : il inhibe la
peptide synthtase. Il a une action bact-
riostatique sur un large ventai] de
germes. La molcule, assez simple, est
aujourd' hui synthtise par voie chi-
mique.
3. rythromycine : elle bloque le
dplacement du ribosome sur l' ARNm.
Elle agit essentiellement de faon bact-
riostatique et touche principalement les
germes Gram
4
'.
Pour l'administration orale, la base
sensible aux acides se trouve sous forme
de sels (par ex. starate) ou d'esters (ex.
thylsuccinate). L'rythromycine est bien
supporte. Elle convient, entre autres,
comme antibiotique de remplacement
dans les cas de rsistance ou d'allergie
la pnicilline. La ctarithromycine, Yay-
thromycine et la roxithromycine sont des
drivs de l' rithromycine avec une sensi-
bilit plus faible aux acides et une
meilleure biodisponibilit aprs prise
orale. Les substances que nous venons de
citer sont les reprsentants les plus impor-
tants du groupe des antibiotiques macro-
lides (qui renferme galement la spiramy-
cine).
La clindamycine a une action anti-
bactrienne voisine de celle de l'rythro-
mycine. Elle agit de faon bactriosta-
dque principalement sur les germes
Grairr
1
' arobies ainsi que des germes
anarobies. La clindamycine est un ana-
logue chlor, semi-synthtique, de la lin-
comycine qui provient, elle, d' un strepto-
myces. Aprs administration orale, la
clindamycine, mi eux absorbe que la lin-
comycine, possde une action antibact-
rienne plus leve et sera donc prfre.
Les deux substances passent aisment
dans le tissu osseux.
rythromycine
Les ttracyclines sont absorbes
au niveau du tractus digestif, certes en
quantits variables selon la substance,
mais cependant presque compltement
pour la doxycycline et la minocycline.
Leur administration intraveineuse est
rarement ncessaire. Les effets secon-
daires les plus frquents sont des
troubles gastro-intestinaux (vomisse-
ments, diarrhes, nauses) dus : 1. un
effet irritant direct de la substance sur la
muqueuse intestinale, 2. une altra-
tion de la flore bactrienne naturelle de
l' intestin (antibiotique spectre large)
suivie par une colonisation par des
agents pathognes, entre autres un
champignon, le candida. La prise si-
multane d'anti-acides ou de lait pour
calmer les douleurs d'estomac est une
erreur. En prsence de cations muiti-
valents (par ex. a
24
-, Mg
24
^ , A1
3
'
1
',
Fe^ /Fe
14
-), les ttracyclines forment des
complexes insolubles. De ce fait, ils
sont inactivs ; la capacit d'absorp-
tion, l'activit antibactrienne et l ' effet
irritant sur les muqueuses dcroissent
progressivement. Etant donn la possi-
bilit de former des complexes avec le
a
2
'
1
', la ttracycline tendance se d-
poser dans les dents ou les os en cours
de croissance. Ceci entrane une colo-
ration irrversible des dents en brun-
jaune ou une inhibition rversible de la
croissance osseuse. En raison de cet
effet secondaire, les ttracyclines ne
doivent pas tre administres partir du
3
e
mois de grossesse et jusqu' la
8
e
anne de la vie. D'autres effets ind-
sirables sont une sensibilit accrue de la
peau la lumire ainsi que des lsions
hpatiques, essentiellement aprs admi-
nistration i.v.
Le chloramphnicol, un antibio-
tique spectre large est compltement
absorb aprs administration orale. Il se
distribue de faon uniforme dans l'or-
ganisme et traverse facilement les bar-
rires de diffusion comme la barrire
hmato-encphalique. En dpit de ces
proprits favorables, l'utilisation du
chloramphnicol est trs rare cause du
danger d'altrations de la moelle os-
seuse (utilisation par exemple en cas
d' infections du SNC). Deux formes
d'aplasie mdullaire sont possibles :
1. Une forme toxique et rversible, d-
pendante de la dose et apparaissant du-
rant le traitement. 2. Le cas chant,
une forme apparaissant aprs une p-
riode de latence de plusieurs semaines,
indpendante de la dose et souvent
mortelle. Il faut galement tenir compte
de ce danger d'aplasie mdullaire en
cas d' administration locale, par ex.
gouttes oculaires, cause de la bonne
pntration du produit.
Les antibiotiques aminoglyco-
sides se composent de sucres amins
relis entre eux par des liaisons glycosi-
diques (voir la gentamicine C,,, un
composant du mlange de gentami-
cines). Ils contiennent de nombreux
groupements hydroxyle et amin qui
peuvent lier les protons. Ces composs
sont donc extrmement polaires et tra-
versent mal les membranes. Ils ne se-
ront pas absorbs au niveau de l' in-
testin. La nomycine et la paromomy-
cine seront administres par voie orale
pour liminer les bactries intestinales
(avant une opration de l'intestin ou
pour diminuer la production d'ammo-
niaque en cas de coma hpatique). Les
aminoglycosides utiliss pour le traite-
ment d' infections bactriennes plus s-
vres doivent tre injects (par ex. gen-
tamicine, tobramycine, ntilmicine,
amikacine). L'apport local de formes li-
brant la gentamicine est galement
possible dans le cas d'infections des os
ou des viscres. Les aminoglycosides
atteignent l'intrieur de la bactrie en
utilisant les systmes de transport bac-
triens. Au niveau du rein, ils s'accu-
mulent dans les cellules du tubule
proximal en empruntant un systme de
rabsorption destin aux oligopeptides
basiques. Les cellules tubulaires peu-
vent tre lses (nphrotoxicit gnra-
lement rversible). Dans l'oreille in-
terne peut se produire une lsion des
cellules sensorielles, de l'organe
d'quilibration et de l'organe auditif
(ototoxicit en partie irrversible).
Substances contre les infections
mycobactries
Les mycobactries sont responsables de
deux maladies : la tuberculose provoque
principalement par Mycobacterium tuber-
culosis et la lpre par M. leprae. Le prin-
cipe gnral de traitement est l'adminis-
tration combine de deux substances ou
plus. Le traitement combin empche la
slection de mycobactries rsistantes.
Comme les effets antibactriens de
chacun des produits s'additionnent, il
suffit de dosages plus faibles pour chaque
molcule, ce qui fait diminuer les risques
d' effets secondaires. Les principales sub-
stances ne sont diriges que contre l'une
de ces deux maladies.
Antituberculeux (1 )
Les mdicaments de choix sont l'isonia-
zide, la rifampicine, l'thambutol et ct
de cela la streptomycine ainsi que le
pyrazinamide. Les moyens de rserve,
plus mal supports sont l'acide p-amino-
salicylique, la cyclosrine, la viomycine,
la kanamycine, l'amikacine, la capromy-
cine, l'thionamide.
Isoniazide. Il a une action bactri-
cide contre les bactries tuberculeuses en
croissance. Son mcanisme d'action
n' est pas clairci (dans la bactrie se pro-
duit une transformation en acide isonico-
tinique qui ne passe pas travers les
membranes et s' accumule dans les
germes). L'isoniazide est trs rapidement
absorb aprs prise orale. L'limination a
lieu dans le foie par actylation. En fonc-
tion de la vitesse d' limination, gnti-
quement dtermine, on distingue deux
groupes d' i ndi vi dus : les actyleurs lents
et les actyleurs rapides. Les effets se-
condaires notables sont : altration des
nerfs priphriques mais galement du
SNC qui peut tre vite par l'adminis-
tration de vit. B,, (pyridoxine) ; lsions
hpatiques.
Rifampicine. Son origine, son action
antibactrienne et ses voies d'administra-
tion ont t dcrites page 272. Pour cette
substance en gnral bien tolre, il faut
signaler comme effets secondaires : l-
sions hpatiques ; reactions allergiques
avec entre autres, des symptmes de type
grippal ; coloration perturbante mais non
dangereuse des fluides corporels en
rouge/orange ; induction enzymatique
(viter les contraceptifs oraux). Pour la
rifabutine, voir p. 272.
thambutol. La raison de sa spcifi-
cit d'action contre les mycobactries est
inconnue. L'thambutol agit par voie
orale. Il est en gnral bien support. H
peut se produire une lsion particulire du
nerf optique, dose dpendante et rver-
sible, avec perturbation de la vision des
couleurs (rouge/vert, perte de champ vi-
suel).
Pyraynamide. Son mcanisme
d'action est inconnu. Il est administre par
voie orale, peut altrer les fonctions hpa-
tiques et dclencher une hyperuricmie en
interfrant avec l'limination rnale
d'acide urique.
Streptomycine. Comme tous les an-
tibiotiques aminoglycosides, elle doit tre
injecte (p. 274 et suivantes) ; elle lse
l'oreille interne, en particulier le sens de
l'quilibre ; en comparaison sa nphro-
toxicit est faible.
Substances contre la lpre (2)
La rifampicine est souvent utilise en as-
sociation avec l ' une des deux substances
dcrites ci-dessous voire mme avec les
deux.
La dapsone est un sulfone qui de
faon analogue aux sulfonamides (p. 270)
inhibe la synthse de l'acide dihydrofo-
lique. Elle a une action bactricide sur
les souches sensibles de M. leprae. La
dapsone est administre par voie orale.
L' effet secondaire le plus frquent est la
formation de mthmoglobine avec une
disparition acclre des rythrocytes
(hmolyse).
La clofaimine est un colorant avec
une action bactricide contre les germes
de la lpre et par ailleurs des proprits
anti-inflammatoires. Elle est administre
par voie orale mais absorbe de faon in-
complte. En raison de son hydrophobie
leve, elle se dpose dans le tissu adi-
peux et les autres tissus et ne disparat que
trs lentement de l'organisme (t 1/2 ~ 70
jours). Un effet indsirable, en particulier
chez les patients avec la peau la plus
claire, est une coloration rouge-brun.
280 Antifongiques
Substances contre les infections
provoques par des champignons
Les maladies infectieuses dues aux cham-
pignons sont en gnral limites la peau
et aux muqueuses : mycoses locales.
Rarement, en cas de dficit immunitaire,
on observe une atteinte des organes in-
ternes : mycoses systmiques.
Les agents les plus courants des my-
coses sont les dermatophytes qui aprs
une contamination de la surface externe
rsident dans les cheveux ou les ongles.
Candida albicans : cette levure se
trouve de faon normale la surface ex-
terne de l'organisme ; une infection des
muqueuses et plus rarement de la peau ou
mme des organes internes peut se pro-
duire en cas de diminution des dfenses
(par ex. altration de la flore bactrienne
par des antibiotiques large spectre, trai-
tement immunosuppresseur).
Les drivs imidazols inhibent la
synthse de l'ergostrol. Ce strode est un
composant essentiel de la membrane cyto-
plasmique des cellules de champignon,
comparable au cholestrol dans les cellules
humaines. Sous l'action d' un driv imida-
zol, les champignons ne se dveloppent
pas (effet fongistatique) ou mme meurent
(effet fongicide). Le spectre des champi-
gnons touchs est trs tendu. Les princi-
paux drivs imidazols conviennent seule-
ment pour une application locale, cause
de leur faible absorption et de leur mau-
vaise tolrance systmique (clotrimawle,
conazole, oxiconazole, et autres drivs
azols). Trs rarement, on observe une der-
matite de contact. Le miconazole peut tre
utilis localement mais aussi de faon sys-
tmique en courtes perfusions (bien que
mal supportes).
Le ktoconawle, grce une
meilleure absorption, peut tre donn en
prises orales. Les effets secondaires sont
rares ( surveiller le cas chant un risque
de lsions hpatiques mortelles).
Le fluconawle et l'itraconazole
sont des drivs triazols nouveaux et ad-
ministrables par voie orale. Le naftifine
une allylaminc et Vamorolfine une mor-
pholine agissent galement sur la syn-
thse de l'ergostrol mais en un autre
site ; tous les deux sont des antimyco-
tiqueslocaux.
Les antibiotiques polynes. Ampho-
tricine B et nystatine sont d'origine bac'
trienne. Ils se dposent sur la membrane
du champignon (sans doute proximit
des molcules d'ergostrol) de telle sorte
que se forment des pores. L'augmentation
de la permabilit par exemple pour les
ions K
4
' est responsable de l'effet funei-
cide. L'amphotricine B touche la mao-
rit des germes responsables des mycoses
systmiques. En raison de leur mauvaise
absorption, les antibiotiques polynes
doivent tre administrs en perfusion. Le
malade supporte assez mal le traitement
(frissons, fivres, troubles du SNC, rduc-
tion de la fonction rnale, inflammation
au site d'injection). Utiliss localement
sur la peau ou les muqueuses, l'amphot-
ricine B sert au traitement des mycoses
Candida. Dans le cas de candidoses intes-
tinales, l' administration orale permet un
traitement local, cause de la mauvaise
absorption. La nystatine sera utilise seu-
lement localement (entre autres aussi dans
la bouche) et galement contre les my-
coses Candida.
La flucytosine est transforme dans
les Candida en 5-fluoro-uracile sous l'ac-
tion d' une cytosine dsaminase spci-
fique des levures. Ce compos agit
comme un antimtabolite et perturbe le
mtabolisme des ARN et de l' ADN
(p. 294). L' effet est fongicide. Aprs
prise orale, la flucytosine est absorbe
trs rapidement. Sa tolrance chez
l'homme est bonne. Souvent il est associ
l'amphotricine B ce qui permet de
diminuer les doses utilises au cours du
traitement.
La grisofulvine provient de moi-
sissures et n'agit que contre les dermato-
phytes. Elle agit vraisemblablement dans
les champignons comme un poison du fu-
seau, inhibant les mitoses. Bien que di-
rige contre les mycoses locales elle doit
tre utilise par voie systmique. Elle se
dpose dans la kratine nouvellement
forme. Ainsi imprgne celle-ci ne
peut plus servir de terrain nourricier aux
champignons. Le temps ncessaire l'li-
mination des dermatophytes dpend de la
vitesse de renouvellement de la peau, des
cheveux et des ongles. La gnsofulvine
peut provoquer divers effets secondaires
peu caractristiques.
Antifongiques 281
282 Virustatiques
Mdicaments antiviraux
Les virus se composent principalement
de matriel hrditaire (acide nuclique,
brin vert en A), et d' une capside pro-
tique (hexagone bleu) ainsi que dans de
nombreux cas d' une enveloppe (cercle
gris) forme d' une double couche phos-
pholipidique dans laquelle sont insres
des protines (btonnets bleus). Les
virus ne possdent aucun mtabolisme
propre, mais sont multiplis par les cel-
lules atteintes. Pour pouvoir, titre th-
rapeutique, bloquer la multiplication vi-
rale lors d' une infection, on doit inhiber
spcifiquement dans les cellules infec-
tes les phnomnes mtaboliques qui
participent la multiplication des parti-
cules virales.
Multiplication virale en prenant
l'exemple du virus de l'herps simplex
(A). 1. La particule virale se fixe sur la
cellule cible (adsorption). 2. L'enve-
loppe virale fusionne avec la membrane
plasmique de la cellule cible et la nu-
clocapside (acide nuclique + capside)
pntre l'intrieur de la cellule (pn-
tration). 3. La capside s'ouvre (uncoa-
ting) ; dans le cas du virus herps, ce
phnomne se produit au niveau des
pores nuclaires, et l'ADN viral parvient
au noyau cellulaire ; le matriel gn-
tique du virus va maintenant pouvoir
perturber le mtabolisme cellulaire. 4a.
Synthse d'acides nucliques : le mat-
riel gntique du virus (ici de l'ADN) va
tre reproduit, et des ARN produits pour
permettre une synthse protique. 4b.
Les protines servent d'enzymes vi-
rales pour la multiplication du virus
(ex. ADN-polymrase et thymidine ki-
nase), comme lments de la capside ou
de l'enveloppe ou aboutissent dans la
membrane cellulaire. 5. Les composants
individuels sont assembls (maturation)
et il se produit 6. une libration des
virus-filles, qui peuvent ensuite se r-
pandre l' intrieur ou l'extrieur de
l'organisme. Dans le cas des virus
herps, la multiplication provoque la
destruction de la cellule cible ce qui d-
clenche les symptmes de la maladie.
Moyens de lutte antivirale propres
l'organisme (A). L'organisme peut in-
terrompre la multiplication virale grce
des lymphocytes T cytotoxiques, qui
reconnaissent les cellules produisant des
virus (prsence de protines virales dans
la membrane) et les dtruisent, ou bien
l'aide d'anticorps qui fixent les parti-
cules virales extracellulaires et les inac-
tivent. L'activation des dfenses immu-
nitaires spcifiques est le but de la
vaccination prventive.
Interfrons (IFN). Ce sont des
glycoprotines qui sont libres, entre
autres, par les cellules infectes par des
virus. Dans les cellules voisines, les
interfrons dclenchent la synthse de
protines antivirales . Celles-ci inhi-
bent la synthse des protines virales
en dtruisant (de faon prfrentielle)
les ARN vi raux ou en rprimant leur
lecture (traduction). Les interfrons
n' agissent pas de faon spcifique
contre un virus donn. Ils sont cepen-
dant spcifiques d' une espce et doi-
vent pour une utilisation thrapeutique
tre d' origine humaine. Les interfrons
proviennent par exemple de leucocytes
(IFN-a), de fibroblastes (IFN-p) ou de
lymphocytes (IFN--y). Les interfrons
sont galement utiliss pour le traite-
ment de certaines tumeurs (leucmies
tricholeucocytes).
Antimtabolites virustatiques
(B). Ce sont de faux constituants de
l'ADN. Un nucloside (par ex. la thymi-
dine) se compose d' une base (ex. la thy-
mine) et d' un sucre, le dsoxyribose.
Dans un antimtabolite, l ' un de ces
constituants est incorrect. Les nuclo-
sides anormaux vont tre activs dans
l'organisme grce la fixation de trois
rsidus phosphate pour donner les inhi-
biteurs proprement dits (p. 284).
Idoxuridine et analogues. Ils
sont intgrs dans l ' ADN ce qui l ' en-
dommage. La synthse de l ' ADN hu-
main est galement atteinte si bien que
ces composs sont rservs l ' admi ni s-
tration locale (ex. kratite herps sim-
plex).
La vidarabine inhibe l' ADN poly-
mrase induite par le virus plus forte-
ment que celle de l'organisme. Elle ne
sert aujourd' hui qu' au traitement local
des infections virus herps.
Virustatiques 283
284 Virustatiques
L'aciclovir (A) possde parmi les
antimtabolites le plus haut degr de
spcificit et la meilleure tolrance, car
son activation n' intervient que dans les
cellules infectes o il i nhi be essentiel-
lement la synthse d' ADN viral : 1. La
premire tape de phosphorylation est
accomplie par une thymidine kinase qui
n'est code que par les virus herps sim-
plex et varicella zoster. 2. Compte tenu
de la polarit du rsidu acide phospho-
rique, l' aciclovir triphosphate ne passe
pas travers la membrane et s'accumule
dans les cellules infectes. 3. L'aciclovir
triphosphate est bien accept comme
substrat par l ' ADN polymrase virale : il
inhibe l ' act i vi t enzymatique et conduit
aprs introduction dans l ' ADN viral
une interruption des chanes car il ne
possde pas le groupement 3' OH du
dsoxyribose, ncessaire l'accrochage
d' un nouveau nuclotide. L'intrt th-
rapeutique important de l'aciclovir se
manifeste en particulier lors de graves
infections par les virus herps (encpha-
lite, infection gnralise) ou varicella
zoster (par ex. zona). Dans ces cas, il
sera administr par perfusion i.v. L'aci-
clovir peut galement tre utilis par
voie orale, mais l'absorption intestinale
est incomplte (15-30 %). Il existe par
ailleurs des formes topiques. Comme la
synthse d'ADN endogne n'est pas al-
tre on n' a pas craindre d'aplasies
mdullaires.
Le ganciclovir (voir formule
p. 283) sert pour le traitement par perfu-
sion d'infections svres par des cyto-
mgalovirus (appartenant aussi au
groupe des virus herps). Le ganciclovir
est moins bien support, et les leucop-
nies ou les thrombopnies ne sont pas
rares.
La zidovudine (azidothymidine,
B), ou plus exactement son triphosphate
inhibe la transcriptase inverse. Cette en-
zyme est prsente dans les virus HIV,
responsables du SIDA, et transcrit
d'abord dans les cellules infectes
l' ARN viral en ADN. Cette substance
est utilise pour freiner la maladie ; une
limination des virus, c'est--dire une
gurison, n' est pas possible. La tol-
rance n'est pas bonne (entre autres leu-
copnie). La didanosine et la wlcitabine
agissent de la mme manire mais pr-
sentent un autre spectre d' effets secon-
daires.
Le saquinavir inhibe la protase
du vi r us HIV . Cette enzyme dcoupe
dans les particules virales nouvellement
formes un prcurseur protique de
grande taille en diverses protines fonc-
tionnelles parmi lesquelles la transcrip-
tase inverse. Cette molcule en associa-
tion avec d' autres vi rust at i ques (trith-
rapie) a permis de di mi nuer la charge
virale chez de nombreux patients.
i. Le foscarnet est un analogue d' un
^ diphosphate.
Comme le montre la figure en A,
lors de l'introduction d' un nuclotide
dans le brin d' ADN un rsidu diphos-
phate sera limin. Le foscarnet inhibe
l'ADN-polymrase en interagissant
avec le site de fixation du groupement
diphosphate sur l'enzyme. Indications :
traitement systmique d' infections s-
vres cytomgalovirus chez des ma-
lades du SIDA, traitement local pour des
infections virus herps.
L'amantadine (C) influence sp-
cifiquement la multiplication des virus
A de l' influenza (virus ARN, respon-
sables de la grippe). Ces vi rus seront
capturs par endocytose. Il est nces-
saire pour la libration de l ' ARN viral
que les protons contenus dans l' endo-
some pntrent l ' i nt ri eur du virus.
L' amantadine bloque vraisemblable-
ment un canal protique prsent dans
l' enveloppe virale et par lequel les pro-
tons peuvent pntrer dans le vi rus,
bl oquant ainsi le phnomne d'un-
coating. Par ailleurs, l' amantadine in-
hibe la mat urat i on virale. Elle est uti-
lise titre prventif, mais doit si
possible tre prise avant l' apparition
des symptmes. L'amantadine est
galement utilise comme antiparkin-
sonien (p. 186).
Virustatiques 285
286 Dsinfectants
Dsinfectants
La dsinfection est une inactivation ou
une limination des germes pathognes
(protozoaires, bactries, champignons,
virus) dans l' environnement de l'homme
ou sur l ' i ndi vi du lui-mme (on parle
alors d'antiseptiques). Elle peut tre ra-
lise par des moyens chimiques ou par
des procds physiques (non voqus
ici). La strilisation est l'limination de
tous les germes pathognes ou non,
l'asepsie est une diminution du nombre
de germes sur la peau ou les muqueuses.
Les produits pour la dsinfection
doivent si possible inactiver les germes
pathognes de faon complte, rapide, et
durable et en mme temps possder une
faible toxicit (faible toxicit syst-
mique, bonne tolrance tissulaire, faible
antignicit) et ne pas altrer le matriel.
Ces exigences se trouvent souvent en
opposition avec les proprits des sub-
stances. Dans le choix d' une substance il
faut donc raliser des compromis selon
les buts recherchs.
Auj ourd' hui , les dsinfectants uti-
liss sont les oxydants, les produits
halognes ou librant des halognes,
les alcools, les aldhydes, les acides or-
ganiques, les phnols et les substances
tensio-actives, hier on utilisait aussi les
sels de mtaux lourds.
Le mcanisme d'action est une
dnaturation des protines, une inhibi-
tion d' enzymes, une modification de la
charge de surface ou une dshydratation.
L' effet dpend de la concentration et,
dans la plupart des cas, galement de la
dure d'application.
Spectre d'action. Les dsinfec-
tants inactivent les bactries (bactries
Gram+ > bactries Gram- > mycobac-
tries), moins bien leurs formes sporu-
les et seuls quelques-uns (forniald-
hyde) sont virucides.
Domaines d'application. Dsin-
fection de la peau : une diminution du
nombre de germes est souhaite lors
d' une intervention chirurgicale ou d' une
ponction de faon diminuer le risque
d' infection de la plaie. On utilisera les
alcools (propanol 1 et 2, thanol 60-
90 %), les composs librant de l'iode
(PVP-iode = polyvinyipyn-olidone-iode
la place de la teinture d'iode, comme
une sorte de dpt pour le principe actif
l'iode -^ rmanence), des tensio-actifs
cationiques ou un mlange de ces com-
posants. Ils doivent agir en moins d' un
quart d' heure dans les zones de la peau
pauvres en glandes sbaces et en moins
de 10 minutes dans les parties riches en
glandes sbaces.
Dsinfection des muqueuses : la
quantit de germe peut tre rduite,
mme si c'est avec une efficacit
moindre que sur la peau, avec le PVP-
iode ou la chlorhexidine (dure d'action
2 minutes).
Dsinfection des plaies : ceci peut
tre ralis avec le peroxyde d'hydro-
gne (H^ O; en solution 0,3 - 1 %,
action brve, bouillonnant au contact du
sang et donc asschant la plaie), avec
du permanganate de potassium (solution
aqueuse 0,0015 %, lgrement astrin-
gent) ainsi qu' avec le PVP-iode, la
chlorhexidine et les biguanides.
Dsinfection des mains par hy-
gine ou avant une opration : la dsin-
fection des mains est ncessaire aprs
une ventuelle contamination (hygine)
ou avant une intervention chirurgicale.
On se sert en premier lieu d'alcool mais
galement de mlanges d' alcools et de
phnols, de tensio-actifs et d'acides. Le
mlange avec d' aut res substances al-
longe la dure d' action (rmanence) et
diminue le caractre inflammable de
l'alcool.
Dsinfection des instruments : les
instruments (en particulier ceux qui ne
sont pas strilisables la vapeur ou la
chaleur) peuvent tre dsinfects en uti-
lisant des aldhydes.
Dsinfection des surfaces : elle
s' effectue avec des aldhydes en asso-
ciation des tensio-actifs cationiques ou
des oxydants, rarement avec des acides
ou des bases.
Dsinfection des pices ; l' air des
pices ainsi que les surfaces, dans la me-
sure o les microorganismes sont ais-
ment accessibles, peuvent tre dsin-
fects par vaporisation ou vaporation
de formaldhyde.
Dsinfectants 287
288
Mdicaments antiparasitaires
Substances antiparasitaires
(endo- et ectoparasites)
En particulier dans des conditions d' hy-
gine dfavorables, l'homme peut tre
contamin par des organismes pluricel-
lulaires vivant en parasites (nomms ici
parasites). La peau et les cheveux sont
les sites o s'installent les ectopara-
sites par exemple les insectes, puces et
poux, ou les araignes (arachnides) res-
ponsables de la gale. On utilise alors
des insecticides ou des arachnicides.
L'intestin ou d' autres organes internes
peuvent tre contamins par des endopa-
rasites. Ce sont des vers, contre lesquels
sont dirigs des antihelminthiques.
Antihelminthiques
Comme le montre le tableau ci-dessous,
deux substances nouvelles, prazi-
quantel et mbendazole, permettent le
traitement de trs nombreuses maladies
provoques par les vers. Les deux sont
bien supportes par l'homme.
Insecticides
Tandis que dans la lutte contre les
puces, le nettoyage des vtements et des
pices est suffisant, les poux et les aca-
riens seront limins chez les individus
contamins par l'utilisation d'insecti-
cides.
Chlorphnothane (DDT). Il tue
les insectes ds l'absorption de trs
faibles quantits de substance, par ex
par contact de leurs pattes avec des sur-
faces traites (insecticides de contact).
La cause de la mort est une lsion du
systme nerveux accompagne de
crampes. Chez l'homme, le DDT agit
comme un poison du systme nerveux
mais seulement aprs la prise de quan-
tits trs importantes. Le DDT est chi-
miquement stable et ne sera dgrad
dans l' organisme et dans l' environne-
ment qu'extrmement lentement. La
molcule trs lipophile est stocke dans
le tissu adipeux des organismes vivants.
Le DDT rpandu dans l' environnement
comme pesticide peut s' accumuler de
faon dangereuse au cours de la chane
alimentaire. C'est pour cette raison que
son utilisation est interdite dans de
nombreux pays.
Lindane. C'est l'isomre -y, actif
de l'hexachlorocyclohexane. Il agit
galement chez l'insecte comme neuro-
toxique (et dans certains cas chez
l'homme). Aprs application locale, des
irritations de la peau et des muqueuses
sont possibles. Le lindane affecte gale-
ment, outre les poux et les puces, les
acariens vivant sur la peau (respon-
sables de la gale). Le lindane est mieux
dgrad que le DDT.
Traitement des maladies provoques par les vers
Vers (helminthes)
Vers plats (plathelminthes)
Vers segments (cestodes)
Vers non segments (trmatodes)
par ex. du genre schistosomes
(responsables de la bilharziose)
Vers ronds (nmatodes)
Asticots (Enterobius vermicularis
ou encore oxyure)
Ascaride (Ascaris lumbricodes)
Trichines (Trichinella spiralis)
Traitement de choix
Praziquantel
Praziquantel
Mbendazole
Mbendazole
Mbendazole
Mdicaments antiparasitaires 289
290 Mdicaments antiparasitaires
Antimalariens
La malaria est provoque par le
Plasmodium, un organisme unicellulaire
(protozoaire). L'agent pathogne est trans-
port chez l'homme sous forme de sporo-
zotes lors de la piqre par un moustique
anophle contamin (A). Les sporozotes
pntrent dans les cellules du foie et se d-
veloppent en schizontes (schizontes pri-
maires). Ceux-ci donnent naissance de
nombreux mrozotes qui passent dans
le sang. Ce cycle pr-rythrocytaire est
asymptomatique. Dans le sang, ces para-
sites envahissent les rythrocytes (cycle
rythrocytaire). Les mrozotes forms se-
ront librs en mme temps par les rythro-
cytes contamins : lyse des rythrocytes
avec accs de fivre. De nouveau les ry-
throcytes seront infects. La dure de d-
veloppement du parasite conditionne le
temps avant l'apparition d' un nouvel accs
de fivre. Dans le cas de Plasmodium (P.)
vivax et de P. ovale, les sporozotes hpa-
tiques peuvent galement donner des hyp-
nozotes qui subsisteront sous cette forme
pendant des mois et des annes avant de
parvenir au stade schizonte.
Les diffrentes formes de dveloppe-
ment du parasite peuvent tre selon les cas
limines par diverses substances. On
connat le mcanisme d'action de certaines
d'entre elles : la chloroquine et la quinine
s'accumulent dans les vacuoles digestives
acides du schizonte sanguin et inhibent une
enzyme qui en temps normal polymrise
les groupements hmes librs partir de
l'hmoglobine, qui sinon sont toxiques
pour le parasite. La pyrimthamine inhibe
la dihydrofolate rductase (p. 270) du pro-
tozoaire. Le proguanil donne naissance
un compos actif appartenant la mme
1 famille que la pyrimthamine. Le sulfa-
smide, sulfadoxine inhibe la synthse de
]''acide dihydrofolique (p. 270).
Pour le choix d' une substance, il
faut tenir compte de la tolrance et des
phnomnes de rsistance.
Tolrance. C'est la quinine, le pre-
mier produit antimalarien utilis, qui a la
fentre thrapeutique la plus troite. Les
composs rcents sont tous bien supports.
C'est en particulier chez P. falci-
parum, responsable des formes les plus
dangereuses de malaria, qu'on observe le
dveloppement de formes rsistantes.
La frquence d'apparition de souches r-
sistantes augmente avec la frquence
d' utilisation d' une substance. Une rsis-
tance peut apparatre contre la chloro-
quine et galement contre l'association
pyrimthamine-sulfadoxine.
Choix d'une substance pour la
prophylaxie antimalarienne. La prise
continuelle de substances antimalariennes
durant un sjour dans les zones prsentant
un danger de malaria constitue la
meilleure protection contre le dveloppe-
ment de la maladie mais cependant pas
contre l' infection. La primaquine pourrait
certes agir contre les schizontes primaires
de tous les types de Plasmodium ; elle
n'est cependant pas utilise pour une pro-
phylaxie long terme cause d' une tol-
rance peu satisfaisante lors d' une adminis-
tration de longue dure et du danger de
dveloppement d' une rsistance (c'est le
seul moyen contre les schizontes secon-
daires de P. ovale et P. vivax). Pour la pr-
vention, on utilise plutt les substances
contre les schizontes sanguins. Le produit
de choix est la chloroquine. A cause de sa
persistance dans le plasma (t 1/2 plasma-
tique 3 jours ou plus), une prise hebdoma-
daire est suffisante. Dans les rgions o
svissent des formes rsistantes, on utili-
sera comme alternative la mfloquine, le
proguanil ainsi que le cas chant la doxy-
cycline, une ttracycline. Les produits
contre les schizontes sanguins ne bloquent
pas l'atteinte asymptomatique du foie,
mais seulement l'infection des rythro-
cytes responsable des symptmes de la
maladie (traitement suppressif). Contre la
persistance ventuelle de parasites dans le
foie, il est ncessaire de prendre de la pri-
maquine pendant deux semaines aprs la
fin du sjour en zone malarique.
Il est trs important titre prophy-
lactique de se protger des piqres de
moustique : moustiquaire, vtements re-
couvrant la peau...
Pour le traitement on utilise en
principe les mmes produits ainsi que la
quinine et 1'' halofantrine contre les
schizontes sanguins, et la combinaison
pyrimthamine et sulfadoxine pour les
automdications initiales.
Mdicaments antiparasitaires 291
292 Cytostatiques
Substances contre les tumeurs
malignes
Une tumeur (noplasme) se compose de
cellules qui se multiplient sans tenir
compte du plan de dveloppement de
l'organisme . II s'agit d' une tumeur ma-
ligne (cancer) lorsque le tissu tumoral p-
ntre en le dtruisant dans le tissu sain en-
vironnant et que les cellules tumorales
dissmines peuvent former dans d'autres
organes des tumeurs filles (mtastases).
Une gurison ncessite l'limination de
toutes les cellules malignes (traitement
curatif). Si cela n'est pas possible, on peut
chercher freiner leur croissance pour
prolonger la vie du malade ou amliorer
sa qualit de vie (traitement palliatif). La
difficult des traitements mdicamenteux
est que les cellules malignes font partie de
l'organisme et ne prsentent aucune pro-
prit mtabolique particulire.
Cytostatiques (A). Ce sont des sub-
stances lsant les cellules (cytotoxiques),
qui touchent en particulier les cellules en
voie de division (mitose). Les cellules
malignes se divisant rapidement seront
ainsi lses de faon prfrentielle.
L'altration des phnomnes de division
cellulaire peut non seulement ralentir la
prolifration des cellules malignes, mais
galement dclencher un processus
d'apoptose (suicide des cellules tou-
ches). Les tissus avec un vitesse de divi-
sion plus faible, comme les tissus sains,
demeurent pratiquement intacts. Ceci est
galement valable pour les tumeurs ma-
lignes formes de cellules diffrencies se
divisant rarement. Quelques tissus sains
ont cependant, de faon physiologique,
une frquence de division leve. Par la
force des choses, un traitement cytosta-
tique endommage galement ces tissus.
Ceei-a-pour consquence les effets secon-
daires typiques suivants :
La chute des cheveux se produit par
suite d' une atteinte des cellules des folli-
cules pileux ; les troubles digestifs, par
exemple diarrhes, proviennent d' un re-
nouvellement insuffisant des cellules de
l' pithlium intestinal, qui ne vivent que
quelques jours ; nauses et vomissements
sont dus une stimulation des chmor-
cepteurs de l'area postrema (p. 324). La
tendance l'infection est lie un affai-
blissement du systme immunitaire
(p. 296). Par ailleurs, les Cytostatiques
provoquent une dpression mdullaire.
La production des cellules sanguines dans
la moelle est prcde par une division
des cellules souches et de leurs filles.
L' inhibition de cette production est
d'abord visible pour les granulocytes
courte dure de vie (neutropnie), ensuite
pour les plaquettes sanguines (thrombo-
pnie) et finalement pour les rythrocytes
dont la dure de vie est longue (anmie).
Infertilit : elle peut se produire par suite
de la suppression de la spermatogense ou
de la maturation des ovocytes. La plupart
des Cytostatiques affectent le mtabo-
lisme de l' ADN. Il existe donc un danger
d'altration du patrimoine gntique des
cellules saines ( e f f e t mutagne). Des leu-
cmies qui se dclarent des annes aprs
un traitement cytostatique peuvent en tre
une consquence ( e f f e t carcinogne). On
peut galement craindre des malforma-
tions du ftus lorsque des agents Cytosta-
tiques doivent tre employs en cours de
grossesse ( e f f e t tratogne).
Les Cytostatiques possdent diff-
rents mcanismes d'action.
Altrations du fuseau achroma-
tique (B). Avant que la cellule ne se di-
vise, les chromosomes ddoubls vont se
sparer l'aide du fuseau achromatique.
Les substances appeles poisons du fu-
seau bloquent cet vnement (voir entre
autres colchicine, p. 310). Les microtu-
bules constituent un lment fondamental
de ce fuseau achromatique. La vincristine
et la vinblastine proviennent d' une plante
perenne, vinca rosea, et sont donc nom-
mes vinca-alcalodes. Elles inhibent la
formation des microtubules. Un effet se-
condaire particulier est une altration du
systme nerveux (phnomnes de trans-
port axonal dpendants des microtu-
bules).
Le paclitaxel (taxol) provient des
feuilles de l' if. Il inhibe la dpolymrisa-
tion des microtubules et aboutit la for-
mation de microtubules atypiques. Le do-
cetaxel est un driv semi-synthtique du
taxol.
Cytostatiques 293
294 Cytostatiques
Inhibition de la synthse d'ARN
et d'ADN (A). La mitose est prcde par
un doublement des chromosomes (syn-
thse d' ADN) et par une augmentation de
la synthse protique (synthse d'ARN).
L'ADN existant (gris) sert de matrice
pour la nouvelle synthse d' ADN et
d' ARN (en bleu). L' inhibition de ces syn-
thses est possible par :
Une lsion de la matrice (1 ) : cyto-
statiques alkylants. Ce sont des mol-
cules ractives qui forment, via leur r-
sidu alkyle, des liaisons covalentes avec
l ' ADN. Par exemple, l' azote libr par
l' limination d' un atome de chlore peut
former un pont entre les deux brins
d' ADN. La lecture correcte de l'informa-
tion gntique n'est plus possible. Parmi
les agents alkylants, on trouve : chloram-
bucil, melphalan, thiotepa, cyclophos-
phamide (p. 315), ifosfamide, busulfan,
lomustine. Les effets secondaires propres
sont : des lsions pulmonaires (busulfan),
lsion de l'pithlium de la vessie (cyclo-
phosphamide) que l' on peut viter en pre-
nant du Mesna (mercapto 2 thane suifo-
nate de sodium). Le cisplatine et le
carboplatine forment galement une
liaison (mais pas d' al kyl at i on) avec les
brins d' ADN. Les antibiotiques cytosta-
tiques s'insrent dans la double hlice
d' ADN. Ceci peut aboutir une cassure
des brins (par ex. dans le cas de la blo-
mycine). Les antibiotiques de type an-
thracyclines, daunorubicine et adriamy-
cme (doxorubicine) peuvent provoquer
comme effet secondaire particulier une l-
sion du muscle cardiaque. La blomycine
peut entraner une fibrose pulmonaire.
Les pipodophyllotoxines, topo-
side et tniposide interfrent avec la
topoAsomrase II, qui en temps ordinaire
coup^ lesJ?rins d'ADN, les droule et les
referme ; en inhibant cette fermeture, ces
composs induisent des coupures dans les
brins d' ADN.
Inhibition de la synthse des nu-
clotides (2). L'acide tthrahydrofolique
(THF) est indispensable la synthse des
bases puriques ainsi que de la thymidine.
Il provient de l'acide folique, entre autres,
sous l' action de la dihydrofolate rductase
(p. 270). Le mthotrexate, un analogue de
l'acide folique, inhibe l'activit de l' en-
zyme. Les cellules s'appauvrissent en
THF. L' effet de ces antimtabolites peut
tre inhib en prsence d'acide folinique
(5 formyl THF ; leucovorine).
Insertion de faux nuclotides (3).
Des bases modifies {6-mercaptopurine,
5 fluorouracile) ou des nuclosides avec
des sucres modifis (cytarabine) agissent
comme antimtabolites. Ils inhibent la
synthse d' ADN/ ARN ou provoquent
juste aprs leur incorporation, la forma-
tion d'acides nucliques modifis.
La 6-mercaptopurine se forme dans
l'organisme partir d' un prcurseur i n-
actifYawthioprine (p. 37). L'allopurinol,
un inhibiteur de la formation d'acide
urique i nhi be la dgradation de la 6-mer-
captopurine, si bien qu'en cas d' adminis-
tration simultane il faut diminuer la dose
de 6-mercaptopurine.
Il est aussi souvent possible, grce
une association de cytostatiques d' at -
teindre un meilleur effet avec des effets
secondaires plus faibles.
Aprs un succs initial, l'activit
des produits peut disparatre parce que se
dveloppent dans la tumeur des cellules
rsistantes. Il existe diffrents mca-
nismes de rsistance : diminution de la
capture cellulaire, par exemple diminu-
tion de la synthse des protines de trans-
port qui sont indispensables la pntra-
tion du mthotrexate dans les cellules.
Augmentation d'un systme d'ex-
crtion : par ex. synthse de la glycopro-
tine P qui permet le transport hors des
cellules de l'anthracycline, des alcalodes
de la pervenche, des pipodophyllo-
toxines et du paclitaxel (multi-drug rsis-
tance, expression du gne mdr-1).
Diminution de l'activation d'une
prodrogue , par exemple de la cytara-
bine, qui est toxique sous forme de cytara-
bine triphosphate synthtise dans la cel-
lule.
Modification du site d'action, par
ex. augmentation de la synthse de la di-
hydrofolate rductase pour compenser
l ' effet du mthotrexate.
Rparation des lsions, par ex. aug-
mentation de l'efficacit des enzymes de
rparation de l'ADN en prsence de cis-
platine.
Cytostatiques 295
296 Immunomodulateurs
Inhibition des ractions immunitaires
L'inhibition des ractions immunitaires
est ncessaire lors de transplantations
d'organes pour viter le rejet ou dans le
cas des maladies auto-immunes. Une im-
munosuppression entrane cependant un
risque de baisse des dfenses contre les
agents infectieux et long terme un
danger de dveloppement de cancers.
Une raction inimunc spcifique
dbute par l'association d' un antigne sur
certains lymphocytes qui comportent les
rcepteurs appropris. Les lymphocytes B
reconnaissent directement les structures
superficielles de l'antigne au moyen de
rcepteurs prsents sur leur membrane,
qui sont voisins des anticorps synthtiss
ensuite. Les lymphocytes T ont besoin
d' une prsentation des structures antig-
niques la surface de macrophages ou
d' autres cellules l'aide du MHC (com-
plexe majeur d'histocompatibilit, major
histocompatibility complex), pour pou-
voir reconnatre ces antignes grce aux
rcepteurs T. Proches de ceux-ci on
trouve les complexes CD3, ainsi que CD4
(pour les cellules T auxiliaires, helper )
ou CD8 (pour les cellules T cyto-
toxiques). Les protines CD participent
l'interaction avec le MHC. A ct de la
reconnaissance de l'antigne, la stimula-
tion par des mdiateurs de type cytokine
est indispensable l'activation des lym-
phocytes. L'interleukine 1 est forme par
les macrophages et diffrentes interleu-
kines, dont l'interleukine \2^ par les
cellules T auxiliaires. Les lymphocytes
spcifiques d' un antigne se multiplient et
la dfense immunitaire se met en route.
I. Interfrence avec la reconnais-
sance de l'antigne. L'anticorps anti
CD3 est un anticorps monoclonal dirig
contre le CD3 de souris, qui interfre avec
la reconnaissance de l' antigne par les
lymphocytes T (administration lors des
crises de rejet) (nnironionah CD3).
IL Inhibition de la formation des
cytokines. Les glucocorticodes modu-
lent l'expression de nombreux gnes.
C'est ainsi que sera par ex. inhibe la syn-
thse d'IL-1 et d'IL-2, ce qui permet de
comprendre la suppression des ractions
immunitaires dpendantes des cellules T.
A ct de cela, les glucocorticodes inter-
frent en de nombreux sites avec les cyto-
kines et les mdiateurs de l' inflammation.
Les glucocorticodes seront utiliss lors
des transplantations, dans les maladies
auto-immunes et allergiques. Leur admi-
nistration systmique est associe au
danger d'apparition d' un syndrome de
Cushing iatrogne (p. 246).
La cyclosporine A est produite par
des champignons et se compose de
11 acides amins, en partie atypiques.
Aprs administration orale, l'absorption
peut en effet tre incomplte. Elle s'associe
dans les lymphocytes T un rcepteur
cytosolique (cyclophiline). Le complexe
ainsi form inhibe l'enzyme calcineurine.
Cette enzyme (phosphatase) joue un rle
clef dans les vnements qui conduisent
la reconnaissance des antignes par les cel-
lules T. Elle participe l'induction de la
synthse de diverses cytokines et en parti-
culier de l'interleukine 2.
L'volution des transplantations re-
pose principalement aujourd' hui sur l'ad-
ministration de cyclosporine. L' effet se-
condaire majeure est une altration rnale.
Le tacrolimus est issu d' un champi-
gnon de la famille des streptomyctes, il a
les mmes proprits pharmacologiques
que la cyclosporine.
III. Perturbations du mtabo-
lisme cellulaire par des inhibiteurs de la
prolifration cellulaire. Certains agents
cytostatiques sont galement utiliss
comme immunosuppresseurs, des doses
plus faibles que celles utilises pour le
traitement des cancers. Par ex. Yawthio-
prine, le mthotrexate et le cyclophospha-
mide (p. 294). L' effet antiprolifratif n'est
pas spcifique des lymphocytes et touche
aussi bien les cellules B que les diff-
rentes cellules T.
Le mycophnolate moftil agit plus
spcifiquement sur les lymphocytes que
sur les autres cellules. Il inhibe l'inosine
monophosphate dshydrognase qui est
en particulier ncessaire la synthse des
purines dans les cellules lymphodes. Il
est utilis dans les ractions de rejet aigu.
IV . Immunsrum anti-cellules T.
Il est obtenu chez l'animal aprs immuni-
sation avec des lymphocytes T humains.
Les anticorps s'associent aux cellules T et
les lsent ; la prparation sert l'attnua-
tion des ractions de rejet.
Immunomodulateurs 297
298 Antidotes
Moyens de lutte contre
les empoisonnements, antidotes
Les moyens utiliss pour lutter contre
les surdosages mdicamenteux ont t
dcrits dans les chapitres correspon-
dants : par ex. la physostigmine lors
d'une intoxication par l'atropine, la na-
loxone lors d' un empoisonnement par
les opioldes, le flumazenil lors d' un
surdosage en benzodiazpines, des
fragments d'anticorps pour une intoxi-
cation par les digitaliques, la N-actyl-
cystine pour une dose trop forte de pa-
ractamol.
Les chlatants (A) servent d'anti-
dotes dans les intoxications par les m-
taux lourds. Ils ont pour fonction de
complexer les ions mtalliques et donc
de les dtoxifier. Lorsque l' on parle de
chlates (du grec chele : dsignant les
pinces d' un crustac) on dsigne un
complexe form entre un ion mtallique
et des substances qui peuvent en de
nombreux sites tablir une liaison avec
l' ion mtallique. Compte tenu de leur
affinit de liaison leve, les chlatants
attirent eux les ions mtalliques pr-
sents dans l'organisme. Les chlatants
ne sont pas toxiques et sont principale-
ment limins par les reins ; ils main-
tiennent galement l' ion mtallique
sous forme lie dans l ' uri ne concentre
et le plus souvent acide et l'entranent
ainsi vers l'limination.
Le Na, Ca-EDTA es/utilis pour
le traitement des empoisonnements au
plomb. Cet antidote peut ne pas tra-
verser les membranes cellulaires et doit
tre administr par voie parentrale. A
cause de leur affinit de liaison leve,
les ions plomb dplacent le calcium de
ses sites de liaison. Le chlate conte-
nant du plomb sera limin par les
reins. Parmi les effets secondaires le
principal est la nphrotoxicit. Le N83
a pentetate : est un complexe du di-
thylnetriaminopenta-actate (DTPA)
qui sert d'antidote dans les empoison-
nements au plomb ou par d'autres m-
taux lourds.
Le dimercaprol a t dvelopp
durant la Seconde Guerre mondiale
comme antidote contre des composs
organiques de l'arsenic provoquant des
lsions cutanes (B). Il est capable de
lier diffrents ions mtalliques. Le di-
mercaprol se prsente sous forme d' une
substance visqueuse, aisment dcom-
posable qui sera inject en i.m. sous
forme d' une solution huileuse. L'acide
dimercaptopropanesulfonate dont le
sel sodique permet l'administration orale
a une structure et une fonction voisines.
Les effets secondaires possibles sont
fivre, frissons et reactions cutanes.
La dfroxamine provient d' un
champignon, Streptomyces pilosus.
Cette substance prsente une forte affi-
nit pour le fer, mais ne dissocie cepen-
dant pas le fer associ l'hmoglobine
ou aux cytochromes. La dfroxamine
est mal absorbe aprs prise orale. Pour
pouvoir liminer le fer de l'organisme,
l'antidote doit tre administr par voie
parentrale. La prise orale sert juste
diminuer l'absorption de fer intestinale.
Il faut noter que la saigne, le
moyen le plus puissant qui soit pour di-
minuer le fer de l'organisme, ne doit ce-
pendant pas tre envisage dans les
conditions de surcharge en fer associes
une anmie.
La D-pnicillaillinc peut stimuler
l'limination des ions cuivre (maladie
de Wilson) et celle des ions plomb. On
peut l'administrer par voie orale. Il
existe pour ce compos deux indica-
tions supplmentaires : dans le cas de
cystinurie avec tendances la forma-
tion de calculs de cystine dans les voies
urinaires basses, elle inhibe la forma-
tion de cystine en formant avec la cys-
tine un disulfide trs soluble ; dans le
cas de polyarthrite elle peut tre utilise
comme traitement de fond. Le fait que
la D-pnicillamine ragisse avec les al-
dhydes et inhibe ainsi la polymrisa-
tion du collagne, peut tre une des ex-
plications de son action thrapeutique.
Les effets secondaires sont des lsions
de la peau (entre autres di mi nut i on de la
rsistance mcanique avec une ten-
dance la formation de vergetures), l-
sions rnales, dpression mdullaire et
altrations du got.
Antidotes 299
A. Formation de complexes entre l' EDTA et les ions plomb
300 Antidotes
Antidotes contre l'empoisonnement
par le cyanure (A). Les ions cyanure
(CN-) parviennent essentiellement dans
l'organisme sous forme d'acide ; celui-
ci peut tre inspire, se former dans le
suc gastrique acide partir de sels de
cyanure ou tre libr dans le tractus
gastro-intestinal partir d'amandes
amres. 50 mg seulement de cyanure
peuvent tre mortels. Les ions CN- se
lient avec une trs forte affinit au fer
tnvalent. Au niveau des cytochromes
oxydases de la chane respiratoire, cette
fixation bloque l' utilisation d'oxygne
ce qui provoque une asphyxie interne
avec des rythrocytes chargs d'oxy-
gne (couleur rouge claire du sang vei-
neux).
Des petites quantits de cyanure
peuvent tre transformes dans l'orga-
nisme en thiocyanate relativement peu
toxique sous l'action de la rhodanide
synthtase (thiosulfate-sulfotransf-
rase, dj prsente dans le foie). Les
possibilits de traitement sont : l'ad-
ministration intraveineuse de thiosul-
fate de sodium pour stimuler la forma-
tion de thiocyanate. La mise en route de
ce traitement est lente et c'est pourquoi
le traitement de choix est l'injection i.v.
d' un inducteur de methmoglobine le
dimthylaminophnol (DMAP), qui
peut convertir rapidement le fer diva-
lent de l'hmoglobine en fer tri valent
qui peut capter les ions CN-. L'hydro-
xycohalamine est galement un trs
bon antidote, car l ' i on CN- s'associe
avec une forte affinit sur son atome de
cobalt central formam la cyanocobala-
mine. /
Chlorure de tolonium (bleu de
toluidine). Si le fer de l'hmoglobine
est sous forme trivalente, on obtient la
methmoglobine de couleur brune qui
ne permet pas le transport d'oxygne.
Dans des conditions normales, il se
forme presque constamment de la me-
thmoglobine qui est cependant rduite
sous l' action de la glucose 6-phosphate
dshydrognase. Les substances qui sti-
mulent la formation de methmoglo-
bine (B), peuvent cependant provoquer
dans l' organisme une carence mortelle
en oxygne. Le chlorure de tolonium
est un colorant oxydorducteur, qui est
inject par voie intraveineuse et trans-
forme le fer de la methmoglobine en sa
forme rduite.
L'obidoxime est un antidote
contre un empoisonnement par les in-
secticides organophosphors (p. 102).
La phosphorylation de l'actylcholi-
nestrase conduit une inhibition irr-
versible et une surcharge de l'orga-
nisme en neurotransmetteur. Les
consquences possibles sont une stimu-
lation anormale des effets sympathomi-
mtiques ainsi q u ' u n blocage ganglion-
naire et une altration de la
transmission neuromusculaire avec un
blocage respiratoire priphrique.
Les bases du traitement sont :
1. protection des rcepteurs muscari-
niques par l'atropine forte dose, et
2. ractivation de l'actylcholinestrase
empoisonne par l'obidoxime qui s'as-
socie l' enzyme, capte le rsidu phos-
phate, se solubilise et dbarrasse ainsi
l' enzyme de son inhibiteur.
L'hexacyanoferrate de fer
( bleu de Berlin ) est un antidote
contre l'empoisonnement par les sels
de t hal l i um (par ex. dans les poisons
pour rongeurs). Les symptmes de cet
empoisonnement sont d'abord des
troubles intestinaux puis des dom-
mages nerveux et crbraux et une
chute des cheveux. Les ions t hal l i um
sont excrts dans l ' i nt est i n mais rab-
sorbs de nouveau. Le bleu de Berlin,
collode insoluble non absorbable lie
les ions t hal l i um. Il sera administr par
voie orale pour bloquer l'absorption
des ions thallium immdiatement
aprs l a prise du poison ou pour capter
les ions thallium dverss dans l ' i n-
testin lors d' une surcharge en thallium
dj tablie et permettre ainsi leur li-
mination.
Antidotes 301
302 Traitements de maladies particulires
Angine de poitrine
L'attaque douloureuse lors d'une crise
d'angine de poitrine indique l'existence
d' une carence en oxygne au niveau du
muscle cardiaque. Le manque d' oxy-
gne est en gnral la consquence
d' une irrigation sanguine insuffisante
(ischmie) due un rtrcissement des
artres coronaires. Celui-ci est d :
- principalement une altration
athromateuse de la paroi vasculaire
(coronarosclrose avec angine d'ef-
fort),
- trs rarement un rtrcisse-
ment de type spasme dans une artre
coronaire morphologiquement saine
(spasme coronaire avec angine surve-
nant au repos),
- plus frquemment un spasme
coronaire dans une portion de vaisseau
prsentant des lsions athromateuses.
Le but du traitement est d'emp-
cher l' tat de carence en oxygne et
galement d' augmenter l'irrigation san-
guine (apport en oxygne) ou de dimi-
nuer le besoin en oxygne.
Paramtres gouvernant l'ap-
port en oxygne. La force motrice du
flux sanguin est la diffrence de pres-
sion entre le dbut des artres coro-
naires (pression aortique) et l'embou-
chure des veines coronaires (pression
dans l'oreillette droite). Une rsistance
s'Oppose Y coulement du sang. Elle
se compose de trois paramtres.
1. En temps normal, le diamtre des
gros vaisseaux coronaires est suffisam-
ment important pour qu' ils ne partici-
pent pas de faon notable la rsistance
l'coulement. En cas d'athrome ou
de spasme.coronarien, c'est ce niveau
que rside l'obstacle pathologique
l'coulement. L'artriosclrose corona-
rienne, frquente, ne peut pas tre in-
fluence par des moyens pharmacolo-
giques, le spasme coronaire, plus rare,
peut tre limin par des vasodilata-
teurs convenables (nitrate, nifdipine).
2. Le diamtre des vaisseaux rsistifs
artriolaires rgule l'irrigation san-
guine dans le lit vasculaire coronarien.
Le diamtre des artrioles est fix en
fonction du contenu du myocarde en 0,
et en produits mtaboliques et s' ajuste
automatiquement au dbit ncessaire
(B, sujet bien portant). Cette autorgu-
lation mtabolique du dbit sanguin ex-
plique pourquoi, dans le cas d' une ath-
rosclrose coronaire, la crise d' angine
de poitrine se produit d'abord au cours
d'un effort (B, chez un malade). Au
repos, la rsistance pathologique
l'coulement sera compense par une
diminution correspondante de la rsis-
tance artriolaire : l'irrigation du myo-
carde est suffisante. En cas d' effort, un
largissement supplmentaire des art-
rioles n' est plus possible, le dbit est in-
suffisant et la douleur se manifeste. Les
mdicaments qui dilatent les artrioles
ne prsentent pas d'intrt : au repos, se
produit dans la zone du territoire vascu-
laire sain une stase sanguine (steal ef-
fect) lie une dilatation artriolaire
superflue, ce qui peut dclencher une
crise d' angine de poitrine.
3. La pression interne des tissus, la ten-
sion des parois, dpend des capillaires.
Pendant la contraction systolique des
muscles, on aboutit un arrt du flux
sanguin ; celui-ci se produit principale-
ment pendant la diastole. La tension des
parois pendant la diastole (pr-charge)
dpend de la pression et du volume
avec lequel le ventricule sera rempli.
Les nitrates abaissent cette composante
de la rsistance l'coulement en dimi-
nuant l'apport de sang au cur.
Paramtres gouvernant les be-
soins en oxygne. Le muscle cardiaque
utilise la majeure partie de son nergie
pour la contraction. Le besoin en oxy-
gne augmente en mme temps que :
1. ^frquence cardiaque, 1. la vitesse
de contraction, 3. la tension de la paroi
dveloppe pendant la systole (post-
charge) ; celle-ci dpend du volume de
remplissage du ventricule et de la pres-
sion qui doit tre atteinte durant la sys-
tole. Avec une augmentation de la rsis-
tance priphrique, la pression aortique
augmente et par la mme la rsistance
l'jection. Les (3-bloquants, les antago-
nistes calciques ainsi que les nitrates
(p. 304) diminuent les besoins en oxygne.
Traitements do maladies particulires 303
Anti-angineux
Les substances appartenant aux trois
groupes dont les proprits pharma-
cologiques ont dj t prsentes en d-
tail dans d'autres pages peuvent tre utili-
ses comme anti-angineux : ce sont les
nitrates organiques (p. 120), les antago-
nistes calciques (p. 122), et les
P-bloquants (p. 92 et suivantes).
Les nitrates organiques (A) aug-
mentent le dbit sanguin ou l'apport
en oxygne. Grce la diminution de
l'apport de sang veineux au cur, la ten-
sion de la paroi pendant la diastole (pr-
charge) diminue. Ainsi russit-on, en uti-
lisant les nitrates, diminuer la rsistance
l'coulement mme en cas d' une angine
de poitrine due une athrosclrose coro-
naire. En cas d'angine de poitrine avec
spasme coronaire, l'action vasodilatatrice
sur les artres entrane une disparition du
spasme et une normalisation du dbit. Le
besoin en oxygne dcrot cause de la
diminution des deux paramtres qui gou-
vernent la tension systolique (post-
charge) : le volume de remplissage du
ventricule et la pression dans l'aorte.
Antagonistes calciques (B). Ils r-
duisent le besoin en oxygne en dimi-
nuant la pression aortique, qui est l ' un des
composants de la post-charge.
La nifdipine, une dihydropyridine,
n' a pratiquement aucun effet cardiod-
presseur : elle peut provoquer une tachy-
cardie rflexe avec une augmentation du
besoin en oxygne. Les, susbtances am-
phiphiles cationiques, vrapamil et dil-
tiazem sont cardiodpressives. La diminu-
tion de la frquence cardiaque et de la
force de contraction entrane d' un ct la
rduction du besoin en oxygne mais
peut, d' un autre ct, altrer de faon dan-
gereuse la fonction cardiaque par une bra-
dycardie, un bloc AV ou une insuffisance
de contraction. Dans les angines coro-
naires spastiques, les antagonistes cal-
ciques peuvent abolir le spasme et am-
liorer le dbit sanguin.
P-Bloquants (C). Ils protgent le
cur contre une stimulation sympathique
consommant de l'oxygne en bloquant
une augmentation de frquence ou de vi-
tesse de contraction mdie par les rcep-
teurs.
Utilisation des anti-angineux (D)
Les substances qui ne sont pas cardiod^
pressives et qui peuvent tre prises rapi-
dement servent au traitement des crises
Le moyen de choix est la nitroglycrine
(NTG, 0,8-2,4 mg en sublingual ; dbut
de l'action en 1 2 minutes, dure en-
viron 30 min.). Le dinitrate d'isosorbide
(DNI) peut tre galement utilis (5
10 mg, sublingal) ; en comparaison de la
NTG, son action est un peu retarde mais
dure plus longtemps. Finalement, la nif-
dipine peut galement convenir (5
20 mg, en cassant la capsule et en avalant
son contenu).
Les nitrates conviennent, sous cer-
taines conditions, la prvention des
accs tout au long de la journe ; ainsi
pour viter le dveloppement d' une ac-
coutumance aux nitrates, il parat j udi -
cieux d' instituer une pause d'environ
12 heures dans l'administration. Pour
pouvoir prvenir durant toute la dure
l'apparition d' une crise, on peut donner le
matin et midi par exemple du DNI (par
ex. 60 mg sous forme retard) ou son mta-
bolite le mononitrate d'isosorbide.
cause de son limination prsystmique
dans le foie, la NTG convient peu pour
une administration orale. L'apport
continu de NTG au moyen d' un empltre
cutan n'apparat pas, non plus, relle-
ment recommandable cause du dvelop-
pement d' une accoutumance. Dans le cas
de la nwlsidomine, le risque d' une accou-
tumance est nettement plus faible, mais
elle prsente des limitations d'emploi.
Lors du choix d' un antagoniste cal-
cique, il faut faire attention aux effets dif-
frents de la nifdipine ou du vrapamil et
du diltiazem sur les performances car-
diaques (voir ci-dessus).
Lorsque l'on donne un ^-bloquant,
il faut galement penser la limitation des
performances cardiaques qui dcoule de
l'inhibition du sympathique. cause du
blocage des rcepteurs (i;, vasodilata-
teurs, on ne peut pas exclure la possibilit
qu' un vasospasme puisse se produire plus
facilement. Une monothrapie par les (3-
bloquants ne sera recommande que dans
les cas de sclrose coronaire mais pas
dans les angines spastiques.
Traitements de maladies particulires 305
Hypertension et antihypertenseurs
Une hypertension artrielle (pression san-
guine leve) ne modifie en gnral pas
l'tat de sant des patients atteints mais
provoque cependant long terme des l-
sions vasculaires et des maladies asso-
cies (A). Le traitement antihypertenseur
a pour but d' viter le dveloppement de
ces lsions et donc de normaliser l'esp-
rance de vie.
L'hypertension est rarement la
consquence d' une autre maladie
(exemple : tumeur scrtant des catcho-
lamines, phochromocytomes) ; dans la
plupart des cas son origine n' est pas d-
tectable : hypertension essentielle. Si on
ne parvient pas l'aide d' une rduction
du poids et d' une alimentation pauvre
en sel une rduction suffisante de la ten-
sion, il faut alors utiliser des anti-hyper-
tenseurs. En principe, une diminution du
dbit cardiaque ou des rsistances pri-
phriques peut conduire une diminution
de la pression sanguine (p. 308, para-
mtres gouvernant la pression sanguine).
Diffrentes substances agissent sur l ' un
de ces paramtres ou sur les deux. Pour
arriver un schma thrapeutique conve-
nable, on tiendra compte de l'efficacit et
de la tolrance des produits. Le choix
d' une substance donne est pris sur la
base d'une rflexion concernant le rapport
risque/efficacit des diffrentes substances
utilisables et en tenant compte du cas de
chaque patient.
Pour les substances .utilises en mo-
nothrapie, il faut par exemple envisager
les P-bloquants (p. 92), us sont tout fait
recommands en cas d'hypertension chez
un adulte jeune avec une tachycardie et un
dbit cardiaque lev ; en cas de tendance
au bronchospasme, les P-bloquants mme
cardioslectifs ( p i ) sont contre-indiqus.
Les diurtiques thiazidiques (p. 160)
conviendront bien dans le cas d' une hy-
pertension associe une insuffisance
cardiaque mais ne seront pas adapts au
cas d' une tendance l'hypokalimie. S'il
existe ct de l'hypertension une angine
de poitrine, le choix tombera plutt sur un
diurtique que sur un p-bloquant ou un
antagoniste calcique (p. 122). Dans le cas
des antagonistes calciques, il faut souli-
gner que le vrapamil, au contraire de la
nifdipine prsente des proprits cardio-
dpressives. Il faudra penser un ai-blo-
quant en paticulier chez des patients ayant
une hyperplasie bnigne de la prostate et
des difficults de miction. Il faut noter
que jusqu' prsent, c'est seulement dans
le cas des P-bloquants et des diurtiques
qu' ont t entreprises des tudes de
grande ampleur qui ont montr une rela-
tion entre la baisse de la pression artrielle
et une diminution de la morbidit et de la
mortalit.
En traitement combin, il faut sur-
tout dfinir quels sont les produits qui se
compltent de faon judicieuse. En asso-
ciation avec un p-bloquant (bradycardie,
cardiodpression par blocage sympa-
thique) la nifdipine convient bien (tachy-
cardie rflexe), mais un autre antagoniste
calcique, le vrapamil (bradycardie, car-
diodpression) n' est pas adapt. Une mo-
nothrapie avec les inhibiteurs de l' en-
zyme de conversion (p. 124) conduit chez
environ 50 % des patients une diminu-
tion suffisante de la pression artrielle ; en
combinaison avec un diurtique (thiazi-
dique, p. 156) ce pourcentage atteint
90 %. Lors de l'administration d' un vaso-
dilatateur, la dihydralazine ou le mi-
noxidil (p. 118), les P-bloquants servent
empcher une tachycardie rflexe, les
diurtiques inhibent la rtention de fluide.
L'arrt brutal d' un traitement
continu peut entraner une lvation de la
pression sanguine un niveau suprieur
celui de la pression avant traitement.
Mdicaments pour le traitement
d'une crise hypertensive. Ce sont la ni-
fdipine (capsules casses entre les dents
ou avales) la nitroglycrine (sublin-
guale), la clonidine (per os ou i.v., p. 96)
la dihydralazine (i.v.) le diazoxid (i.v.,
p. 118), le nitroprussiate de sodium (per-
fusion, p. 120). C'est seulement en
cas de phochromocytome qu' est indiqu
l'a-bloquant non slectif phentolamine
(P. 90).
Antihypertenseurs utiliss durant
la grossesse. Ce sont les p-bloquants car-
dioslectifs (Pi), l'a-mthyl-DOPA (p. 96),
en cas d'clampsie (lvation massive de la
pression artrielle avec symptmes cen-
traux) la dihydralazine (en perfusion i.v.).
Diffrentes formes d'hypotension
et leur traitement mdicamenteux
85 % du volume sanguin sont localiss
dans le systme vasculaire vei neux ;
cause de la faible pression qui y rgne
(pression moyenne environ 15 mmHg),
on parle de systme basse pression. Les
15 % restants remplissent le lit artriel
que l ' on nomme systme haute pression
cause de la pression leve (environ
100 mmHg). La pression sanguine dans le
systme artriel est la force motrice pour
l'irrigation des organes et des tissus. Le
sang dvers par ce systme s'accumule
dans le systme basse pression et est re-
pomp par le cur dans le systme haute
pression.
La pression artrielle (en abrg
PA) dpend : 1. de la quantit de sang
injecte par le cur dans le systme
haute pression, par unit de temps. Le
dbit cardiaque est fonction du volume
d'jection c'est--dire du volume sanguin
propuls chaque battement cardiaque, et
de la frquence cardiaque ; le volume
d'jection est entre autres conditionn par
le retour veineux,
2. de la rsistance contre laquelle l'cou-
lement du sang doit lutter, c'est--dire de
la rsistance priphrique ou de l'troi-
tesse des artrioles.
Baisse prolonge de la pression ar-
trielle (PA syst. demeurant < 105 mmHg).
L'hypotonie essentielle primaire n' a
dans la plupart des cas aucun caractre
maladif. Si des symptmes tels que fa-
tigue et tourdissements surviennent, on
doit recommander un entranement du
systme circulatoire plutt-que des mdi-
caments. (
L' hypotention secondaire est la
consquence d' une maladie sous-jacente
et c'est elle qu' i l convient de traiter. Si le
volume d'jection est faible par suite
d' une insuffisance cardiaque, un glyco-
side cardiaque pourra augmenter la force
de contraction et le volume d'jection. Si
la diminution du volume d'jection est la
consquence d' un volume sanguin insuf-
fisant, on pourra y remdier en cas de
perte de sang par une solution remplaant
le plasma, en cas de carence en aldost-
rone par l'administration d' un minralo-
corticode. En cas de bradycardie, un
agent parasympatholytique (ou un stimu-
lateur cardiaque) pourra stimuler la fr-
quence cardiaque.
Accs d'hypotension. Troubles de
la rgulation orthostatique. Lors du pas-
sage de la position couche la position
debout (orthostase), le sang prsent dans
le systme basse pression s'coule en di-
rection des pieds, parce que sous le poids
de la colonne de sang les veines de la
moiti infrieure du corps s'largissent.
La chute du volume d'jection est en
partie compense par une lvation de la
frquence cardiaque. La diminution res-
tante du dbit cardiaque peut tre quili-
bre par une lvation des rsistances p-
riphriques, de sorte que la pression
artrielle et l'irrigation sanguine soient
maintenues. Une altration de la rgula-
tion orthostatique se produit lorsque la
contre-rgulation n' est pas suffisante : la
pression sanguine chute, l'irrigation du
cerveau dcrot et apparaissent en cons-
quence des malaises tels des tourdisse-
ments, tout devient noir devant les
yeux , ou mme des pertes de
conscience. Dans la forme sympathoto-
nique, les rflexes sympathiques agissent
de faon accrue (augmentation plus im-
portante de la frquence cardiaque et de la
rsistance priphrique, c'est--dire de la
PA diast.) et ne peuvent donc compenser
la rduction de l'apport veineux. En
termes de prvention, l' utilisation de
sympathomimtiques ne prsente donc
que peu d'intrt. L'important serait
d'abord un entranement du systme
cardio-vasculaire. Par voie mdicamen-
teuse, l' augmentation de l'apport veineux
est possible de deux faons. Une augmen-
tation de l'apport de sel de cuisine accrot
les rserves d'eau et de sel et par la mme
le volume sanguin (contre-indications :
par exemple hypertension et insuffisance
cardiaque). Une constriction des vais-
seaux veineux capacitifs peut tre dclen-
che par la dihydroergotamine. Il reste
dterminer dans quelle mesure cet effet ne
peut pas galement tre atteint sur le plan
thrapeutique par un ci-sympathomim-
tique. Dans la forme asympathotonique,
trs rare, les sympathomimtiques sont
par contre certainement recommands.
La goutte et son traitement
L'origine de la goutte, une maladie mta-
bolique, est une lvation de la concentra-
tion sanguine en acide urique, le produit
de dgradation des purines (hyperuri-
cmie). Par accs, se produit une prcipi-
tation de cristaux d'urate de sodium dans
les tissus.
La crise de goutte typique consiste
en une inflammation trs douloureuse
du gros orteil et des articulations de la
cheville. L'inflammation se dveloppe
d'abord cause des efforts de l'organisme
pour se dbarraser des cristaux par phago-
cytose (1-4). Les granulocytes neutro-
philes enveloppent les cristaux grce
leurs mouvements amibodes et les cap-
turent (2). La vacuole de phagocytose
fusionne avec un lysosome (3). Les en-
zymes lysosomiales ne peuvent cepen-
dant pas dtruire l'urate de sodium. Si les
cristaux se dplacent au cours de mouve-
ments amibodes ultrieurs, la membrane
des phagolysosomes se rompt. Les en-
zymes se rpandent dans le granulocyte,
le dtruisent et lsent le tissu environnant.
Des mdiateurs inflammatoires comme
par exemple les prostaglandines sont li-
brs (4). Des granulocytes attires s'accu-
mulent et prissent de la mme faon.
L'inflammation se renforce et une crise
de goutte se dclenche.
Le but du traitement de la crise de
goutte est d'interrompre la raction in-
flammatoire. Le remde de choix est la
colchicine, un alcalode de la colchique
(Colchicum automnale). Ce compos est
connu comme un poison du fuseau, car il
bloque les mitoses en mtaphase en inhi-
bant les protines contractiles du fuseau
achromatique. Son action dans les crises
de goutte repose sur l'inhibition des pro-
tines contractiles dans les neutrophiles,
ce qui bloque leurs mouvements ami-
bodes et donc la phagocytose. Les effets
secondaires les plus frquents d' un trait7
ment par la colchicine sont des douleurs
abdominales, des vomissements et des
diarrhes, correspondant tout fait l'in-
hibition des mitoses dans l'pithlium de
l'estomac et de l'intestin, qui se divise
trs rapidement en temps normal. La col-
chicine est principalement administre
par voie orale (0,5 mg/h par ex. jusqu' ce
que les douleurs cdent ou qu'apparais-
sent des troubles gastro-intestinaux ; dose
maximale 10 mg). Une crise de goutte
peut galement tre traite avec des anti-
inflammatoires tels que ex. l'indomta-
cin ou la phnylbutazone. Dans les cas
svres, les glucocorticodes peuvent
galement tre prescrits.
Pour la prvention d'une crise de
goutte, il faut ramener la concentration
d'acide urique dans le sang en dessous de
6 mg/100 ml.
Rgime : les aliments riches en pu-
rine (noyaux cellulaires) sont viter, par
exemple les abats. Le lait, les produits lai-
tiers et les ufs sont pauvres en purine et
sont recommands. Le caf et le th sont
autoriss car la cafine, une mthylxan-
thine, ne participe pas au mtabohsme des
purines.
Uricostatiques : ils diminuent la
production d'acide urique. L'allopurinol
et son mtabolite, l'alloxanthine (oxypu-
rinol), qui s'accumule dans l'organisme,
inhibent la xanthine oxydase qui catalyse
la transformation de l' hypoxanthine en
xanthine puis en acide urique. Ces prcur-
seurs sont facilement limins par le rein.
L'allopurinol est administr par voie orale
(300-800 mg/jour). Il est trs bien sup-
port l'exception de rares ractions al-
lergiques et constitue le moyen prventif
de choix. Au dbut du traitement se pro-
duisent des crises de goutte que l'on peut
viter en donnant en mme temps de la
colchicine (0,5-1,5 mg/jour). Les urico-
suriques comme le probncide ou la
henzbromarone (100 mg/jour) ou la sul-
finpyrazone stimulent l'limination r-
nale d'acide urique. Ils occupent le sys-
tme de rabsorption des acides dans le
tubule proximal de sorte que celui-ci n'est
plus disponible pour le transport d'acide
urique. En cas de dosage trop faible, c'est
seulement le systme de scrtion des
acides qui sera inhib car il a une activit
de transport plus faible ; l'limination
d'acide urique est alors interrompue et
une crise de goutte est possible. Chez les
patients avec des calculs dans les voies
urinaires, les uricosuriques sont contre-
indiqus.
Ostoporose
L'ostoporose correspond une diminu-
tion de la niasse osseuse ( fonte
osseuse ), qui touche de la mme ma-
nire la trame de l'os et les substances mi-
nrales. On aboutit un tassement des
vertbres avec des douleurs osseuses, un
dos rond et un raccourcissement du tronc.
Le col du fmur et le radius distal sont fr-
quemment atteints par des fractures. La
base de cette fonte osseuse est un dplace-
ment de l'quilibre entre synthse osseuse
par les ostoblastes et dgradation os-
seuse par les ostoclates, en direction de
la dgradation. Classification : ostopo-
rose idiopathique : type 1 : chez les
femmes atteignant la mnopause ; type 2 :
chez les hommes et les femmes vers
70 ans. Ostoporose secondaire comme
consquence de maladies sous-jacentes
(maladie de Cushing par ex.) ou provo-
ques par des mdicaments (par ex gluco-
corticodes ou traitement chronique
l'hparine). Dans ce cas, l'origine peut en
tre limine.
Ostoporose post-mnopause.
Aprs la mnopause se dclenche une
pousse de dgradations. Plus la masse
osseuse de dpart est faible et plus tt on
atteindra une proportion de perte osseuse
qui dclenchera les douleurs.
Les facteurs de risques sont : une
mnopause prcoce, une activit physique
insuffisante, le tabagisme ou l'abus
d'alcool, un poids insuffisant ou une
nourriture pauvre en calcium.
Prvention. La pousse de dgrada-
tions osseuses aprs la mnopause peut
tre empche par l'administration d'oes-
trognes. On utilisera souvent des stro-
gnes conjugus (p. 252)^ CoBrne le trai-
tement par les strognes seuls augmente
le risque d' un cancer de\l'endomtre, on
doit administrer en mme temps des pro-
gestatifs comme par ex. dans le cas d'une
contraception orale combine (exception,
aprs une hystrectomie). Durant ce trai-
tement, les rgles sont maintenues. A la
diffrence de ce que l'on observe pour la
contraception orale, le risque de troubles
thromboemboliques n'est pas augment
mais plutt diminu. L'apport hormonal
peut se poursuivre pendant 10 ans et plus.
L'apport quotidien de calcium doit repr-
senter 1 g/jour avant la mnopause (cor-
respondant ~ 1 1 de lait) et 1,5 g aprs.
Traitement. La nosynthse de l'os
sera induite par des fluorures administrs
par exemple sous forme de fluorure de so-
dium. Il stimule les ostoblastes. Dans
l'hydroxyapatite, il sera insr la place
du groupement hydroxyle (p. 263), ce qui
rend plus difficile la dgradation par les
ostoclastes. Pour garantir la minralisa-
tion de l'ostode nouvellement synth-
tis il faut se proccuper d' un apport en
calcium suffisant mais cela ne doit pas
tre fait en mme temps, car le fluorure de
calcium non absorb, prcipite dj dans
l'intestin. Cette difficult n'est pas ren-
contre lorsque le fluorure est administr
sous forme de monofluorophosphate de
sodium. Comme on ne sait pas encore
avec certitude dans quelles conditions la
tendance aux fractures dcrot, l'adminis-
tration de fluorure n'est pas encore un
traitement de routine.
La calcitonine (p. 262) inhibe le
fonctionnement des ostoclastes et la d-
gradation de l'os. En tant que peptide elle
doit tre administre par injection (ou
galement via la muqueuse nasale en pul-
vrisation). La calcitonine de saumon est
plus active que la calcitonine humaine,
car elle est limine plus lentement.
Les biphosphonates ont une struc-
ture voisine de celle d' un composant de
l'organisme, le pyrophosphate, qui inhibe
la dissolution et la perte de la substance
minrale des os. Ils ralentissent la dgra-
dation des os par les ostoclastes, mais
galement en partie la minralisation os-
seuse. Les indications de ces composs
sont : la dgradation osseuse provoque
par une tumeur, l'hypercalcmie, la ma-
ladie de Paget. Lors d'tudes cliniques
avec Ytidronate dans l'optique du traite-
ment de l'ostoporose, cette molcule
tait administre par phases alternant avec
des plages d'arrt. Pour les molcules in-
troduites ultrieurement comme le clo-
dronate, le pamidronate et galement
l'alendronate l'inhibition des ostoclastes
est l'action majeure, ce qui permet dans le
traitement de l'ostoporose une adminis-
tration continue.
Polyarthrite rhumatode
et son traitement
L' art hri t e rhumatode ou polyar-
thrite chronique est une maladie in-
flammatoire volutive des articulations
qui atteint par pousses successives les
articulations, principalement les petites
articulations des doigts et des pieds. La
polyarthrite rhumatode a vraisembla-
blement pour base une raction anor-
male du systme immunitaire. La reac-
tion errone peut tre favorise et
dclenche par diffrentes conditions
(par exemple dispositions gntiques,
usure due l'ge, refroidissement, in-
fection). L'lment nuisible conduit
une inflammation de la membrane sy-
noviale (membrane tapissant les articu-
lations), dont la consquence est la lib-
ration d' un antigne qui entretient le
phnomne inflammatoire. L'inflam-
mation de la membrane synoviale s'ac-
compagne de la libration de mdia-
teurs de l' inflammation, qui stimulent
par chimiotactisme un afflux (diap-
dse) de cellules sanguines phagocy-
taires (granulocytes, macrophages)
dans le tissu synovial. Ces cellules pha-
gocytaires librent des enzymes des-
tructrices qui participent la destruc-
tion des tissus. L' inflammation s'tend,
entre autres, cause de la formation de
prostaglandines et de leucotrines
(p. 194) l'ensemble de l'articulation.
On aboutit une lsion du cartilage et
finalement une destruction et un rai-
dissement de l'articulation.
Traitement pharmacologique :
les symptmes de l' inflammation peu-
vent tre soulags de faon aigu par
des inhibiteurs de synthse des pros-
taglandinesf (p. 198 ; anti-inflamma-
toires non stroidiens, AINS, comme
par exemple le diclofnac, l'indomta-
cine, le piroxicam) et par les glucocor-
ticodes (p. 246 et suivantes). Lors
d' une administration ncessairement
chronique peuvent se manifester les
e f f e t s secondaires des AINS (p. 198 et
246). La progression de la destruction
des articulations n' est arrte ni par les
AINS ni par les glucocorticodes.
L' utilisation de traitement de
fond peut conduire une diminution
des besoins en AINS. Le terme de trai-
tement de fond ne signifie pas qu' i l est
possible d'atteindre les mcanismes pa-
thognes de base. Bien plus, sur la base
d ' u n traitement avec ces composs,
l' utilisation de molcules agissant rapi-
dement est non seulement possible mais
peut se rvler ncessaire. Les traite-
ments de fond ont en commun une ins-
tallation lente de leur action aprs plu-
sieurs semaines de traitement. Parmi
les modes d'action envisags, on a pro-
pos une inhibition de l'activit des ma-
crophages et de la libration d'enzymes
lysosomiales. Parmi les traitements de
fond on trouve : la sulfasalazine (inhi-
biteur de lipooxygnases ?, p. 270) ; la
msalazine est en gnrale insuffisante
pour cette indication ; la chloroquine
(accumulation lysosomiale) et les sels
d'or (accumulation lysosomiale ; i.m. :
aurothioglucose, aurothiomalate ; moins
actif p.o. : auranofine) ainsi que la D-
pnicillainine (complexation de ca-
tions mtalliques indispensables l'ac-
tivit d'enzymes, p. 298). Les effets
secondaires frquents sont : altration
de la peau et des muqueuses, atteintes
des fonctions rnales, modifications de
la formule sanguine. Certains agents
cytostatiques et immunosuppresseurs,
azatliioprinc, cyclophosphamide et
en particulier le mthotrexate ( dose
faible une fois par semaine) seront uti-
liss comme traitement de fond. A ct
de son action immunosuppressive le
mthotrexate a un effet anti-phlogis-
tique et vient aprs la sulfasalazine pour
son rapport risque/efficacit.
L'limination chirurgicale de la
synovie enflamme (synovectomie)
procure souvent aux patients des phases
plus longues sans souffrir. Lorsqu'elle
est ralisable, elle est entreprise, car
tous les moyens pharmacologiques sont
associs des effets secondaires impor-
tants.
La migraine et son traitement
Le terme de migraine dsigne un tableau
douloureux qui est associ en premier
lieu avec de violents maux de tte et des
nauses et qui survient par accs de fr-
quence irrgulire et d' une dure de plu-
sieurs heures. Chez une partie des pa-
tients, il existe une aura typique qui
annonce une crise et peut tre dcrite par
une chute du champ visuel, prenant sou-
vent la forme d' une image avec des
contours extrieurs crnels (spectre de
fortifications) et en dehors de cela par
l'incapacit des yeux se fixer sur des
objets prcis, par une hypersensibilit
des organes des sens, par une photo-
phobie et une fringale de certains ali-
ments. L'origine exacte de ces maux est
inconnue. Vraisemblablement la crise
migraineuse a pour origine une libra-
tion de mdiateurs inflammatoires
l'extrmit des fibres nociceptives aff-
rentes (inflammation neurogne) ou une
altration de la circulation crbrale. A
ct d'une prdisposition individuelle,
un facteur dclenchant de la crise est n-
cessaire, par exemple, une forte tension
psychique, un manque de sommeil. Le
traitement pharmacologique a deux
buts : interruption de la crise et prven-
tion d'accs futurs.
Traitement des crises. De faon
symptomatique, les maux de tte seront
traits par des analgsiques (parac-
tamol, acide actylsalicylique), les nau-
ses par le mtoclopramide ou la dom-
pndone (pp. 144 et 324). Compte tenu
de l'inhibition de la vidange gastrique
lie la crise de migraine, l'absorption
des mdicaments peut tre ralentie de
faon telle qu'aucune concentration
plasmatique efficace ne puisse tre at-
teinte. Le mtoclopramide qui stimule la
vidange^ gastrique, augmente l'absorp-
tion des substances analgsiques et favo-
rise ainsi^ Taction des antalgiques. Si
l'acide actylsalicylique est administr
par voie i.v., sa disponibilit est assure,
c'est pourquoi l'administration i.v. est
recommande en cas de crise migrai-
neuse.
Si les antalgiques s'avrent n'tre
pas suffisamment efficaces, on peut
alors dans la plupart des cas interrompre
une crise ou empcher le dclenchement
d' une crise qui s' annonce par l'ergota-
mine ou le sumatriptan. Ces deux sub-
stances n'agissent qu' en cas de mi-
graine et n' ont aucun effet sur d'autres
maux de tte. L'action particulire de
ces deux substances est vraisemblable-
ment lie leur proprit commune de
stimuler les rcepteurs 5HTio, un sous-
type de rcepteurs de la srotonine.
L'ergotamine prsente galement une
affinit pour les rcepteurs de la dopa-
mine (- nause et vomissements) ainsi
que pour les rcepteurs a-adrnergiques
et 5HT; (-> altrations vasculaires, aug-
mentation de l'agrgation plaquettaire).
Les effets secondaires vasculaires peu-
vent entraner en cas d'utilisations fr-
quentes des altrations circulatoires
svres (ergotisme). De plus, en cas de
prise frquente (> 1 fois par semaine),
l'ergotamine peut de faon paradoxale
dclencher elle-mme des maux de tte
qui, bien que leurs caractristiques
soient diffrentes (douleurs perfo-
rantes), peuvent conduire le patient
reprendre de l'ergotamine. Il s'installe
ainsi un cercle vicieux qui risque, aprs
une utilisation chronique et inappro-
prie d'analgsiques et d'ergotamine,
d'aboutir des lsions rnales et des
troubles circulatoires irrversibles.
L'ergotamine et le sumatriptan
n' ont qu' une biodisponibilit rduite par
voie orale. La dihydroergotamine peut
tre administre en injection intramus-
culaire ou par injection intraveineuse
lente, le sumatriptan par voie sous-
cutane.
Prvention des crises. La prise r-
gulire de molcules aussi diffrentes
que le propranolol ou le mtroprolol (P-
bloquants), la flunarizine (action comme
antagoniste de l'histamine et de la dopa-
mine et comme anti-calcique), le pizoti-
fne (un antagoniste de la srotonine
dont la structure est proche de celle d' un
antidpresseur tricyclique) et le mthy-
sergide (antagoniste srotoninergique
partiel) peut rduire la frquence des
crises de migraine. Le traitement de pre-
mire intention est l'un des (-bloquants
cits plus haut.
Traitement des refroidissements
Lorsque l' on parle de refroidisse-
ments, en langage courant coups
de froid , grippe , infection grip-
pale (la grippe est au sens strict une
infection assez rare par le virus in-
fluenza), il s'agit d' une inflammation
aigu et infectieuse des voies respira-
toires suprieures. Les symptmes,
temuements, coryza ( cause d' une
rhinite), enrouement (laryngite), dou-
leurs de gorge et difficults dglutir
(pharyngite, amygdalite), toux avec ca-
tarrhe d'abord sreux puis muqueux
(trachite, bronchite), douleurs muscu-
laires, fivre et dgradation de l ' t at g-
nral peuvent apparatre isolment ou
avec diverses combinaisons, simultan-
ment ou successivement. La dnomina-
tion provient de l'ide rpandue autre-
fois qu' un refroidissement tait
l'origine de ces maux. En gnral, cette
maladie est provoque par des virus
(rhino, adeno, parainfluenza virus) qui
sont transports par des projections
provenant de la toux ou d'temue-
ments.
Moyens thrapeutiques. Un trai-
tement causal avec des antiviraux n'est
pas possible l'heure actuelle. Les
symptmes d ' u n refroidissement /es-
tompent spontanment. L'administra-
tion de mdicaments n' est pas obliga-
toire. Les moyens utiliss adoucissent
les symptmes.
Rhume. La production de scr-
tions peut tre interrompue par des pa-
rasympatholytiques. Il faut s'acco-
moder des autres actions de type
atropinique (p. 104 et suivantes). C'est
pourquoi les parasympatholytiques sont
peine utiliss ; il est vraisemblable ce-
pendant que lors de l' utilisation d'anti-
histaminique H, (composant de nom-
breux traitements) ce soit leur action
parasympatholytique qui soit utilise.
Administres localement (gouttes na-
sales), les a.-sympathomimtiques pro-
voquent une vasoconstriction et un d-
gonflement de la muqueuse nasale (il
est nouveau possible de respirer par le
nez) et, de faon secondaire, une dimi-
nution des scrtions nasales (p. 90).
Lors d' une administration rgulire
pendant une longue priode existe le
danger d' une lsion de la muqueuse na-
sale (p. 90).
Difficults avaler et maux de
gorge. En suant des pastilles conte-
nant des anesthsiques locaux (benzo-
cane, ttracane, p. 206) on peut ob-
tenir, mais seulement pendant quelques
instants, une disparition de la
douleur/gne. Il faut cependant penser
au risque de sensibilisation.
Toux. tant donn que la toux
permet d'expectorer les scrtions for-
mes et accumules dans le tractus
bronchial au cours d' un refroidisse-
ment, l' interruption de ce processus
physiologique n' a de sens que lorsque
se manifeste une toux d'irritation (toux
sche, sans production de scrtions).
La codine et la noscapine (p. 210) blo-
quent la toux, en inhibant au niveau
central le rflexe de toux.
Accumulation de mucosits. Les
expectorants stimulent l'expectoration
du mucus bronchique en rendant le
mucus plus fluide : soit en dgradant les
substances contenues dans le mucus
(mucolytiques comme par ex. la N-
actylcystine) ou bien en favorisant la
production de mucus moins pais
(bouillottes chaudes). On peut se de-
mander, lors d' un refroidissement, si
les mucolytiques sont vraiment indi-
qus et si les expectorants tels l'am-
broxol et la bromhexine changent de
faon efficace la consistance du mucus.
L'actylcystine est indique dans la
mucoviscidose.
Fivre. Les analgsiques antipy-
rtiques (acide actylsalicylique, para-
ctamol, p. 196) ne sont indiqus que
dans des fortes fivres. La fivre est une
raction naturelle de l'organisme aux
infections et un indicateur commode de
leur droulement.
Douleurs articulaires, maux de
tte. On peut utiliser les analgsiques
antipyrtiques contre les douleurs arti-
culaires ou les maux de tte accompa-
gnant un refroidissement.
Traitement anti-allergique
La raction allergique mdie par les IgE
(p. 72) s'accompagne de la libration
d'histamine (p. 114) et de la formation
d'autres mdiateurs (entre autres les leu-
cotrines p. 194) par les mastocytes. Les
consquences sont : relaxation des
muscles vasculaires ; la dilatation des
vaisseaux entrane localement une rou-
geur, comme par exemple au niveau du
tissu conjonctifde l'il, et de faon syst-
mique une chute de la pression artrielle
(en cas de choc anaphylactique). lva-
tion de la permabilit vasculaire avec
passage de fluide dans les tissus : gonfle-
ment du tissu conjonctif au niveau du nez
( rhume des foins ) ou de la muqueuse
bronchiale ; urticaires cutanes. Contrac-
tion de la musculature des bronches avec
asthme bronchique. Stimulation de la
musculature de l'intestin avec des diar-
rhes.
1. Stabilisation des mastocytes.
Le cromoglycate bloque la libration des
mdiateurs pas les mastocytes mais sim-
plement aprs une administration chro-
nique. Il semble galement exercer une
action inhibitrice dans les ractions in-
flammatoires d'origine allergique en in-
terfrant avec l' effet des mdiateurs sur
les cellules impliques. Il est administr
par voie locale : il, muqueuse nasale,
arbre bronchique (inhalation)i muqueuse
intestinale (voie orale, pratiquement au-
cune absorption). Indications : prvention
du rhume des foins, de Y asthme aller-
gique et galement des allergies alimen-
taires. Le ndocromil a la mme action.
2. Blocage du rcepteur de l'his-
tamine. Ce sont principalement les rcep-
teurs H] qui participent aux ractions
allergiques. Les antihistaminiques H,
(p. 114) sont en gnral administrs par
voie orale. Leur effet thrapeutique est
cependant souvent dcevant. Indication :
rhume des foins.
3. Antagonistes fonctionnels des
mdiateurs de l'allergie
a) Les a-sympathomimtiques tels
la naphazoline, l'oxymtazoline, la ttry-
zoline sont utiliss localement sur les mu-
queuses nasales et le tissu conjonctif, ils
agissent en rtrcissant les vaisseaux et,
cause de la diminution du fl ux sanguin, en
diminuant l'dme et les scrtions
(p. 90), par ex. dans le rhume des foins.
Compte tenu du risque de lsion des mu-
queuses ils doivent dans tous les cas tre
administrs pendant de courtes priodes.
b) Adrnaline : administre en i.v.
elle constitue le traitement le plus efficace
en cas de choc anaphylactique : elle
contracte les vaisseaux, diminue leur per-
mabilit et dilate les bronches.
c) Les P;-sympathomimtiques,
tels la terbutaline, le fnotrol, le salbu-
tamol, sont utiliss dans l'asthme bron-
chique ', en gnral localement, par inha-
lation, en cas d'urgence par voie
parentrale. Mme par inhalation, des
quantits non ngligeables de produit
actif peuvent parvenir dans la circulation
(effets secondaires, battements de cur,
tremblement, agi t at i on, hypokalimie).
d) Thophylline : elle appartient
aux mthylxanthines. Tandis que la ca-
fine (1,3,7 trimthylxanthine, thine) a
principalement une action st i mul ant e sur
le SNC et contracte les vaisseaux cr-
braux, la thophylline prsente simultan-
ment une action notable, bronchodilata-
trice et diurtique. Les effets sont dus
l'inhibition d' une phosphodiestrase
(augmentation d'AMPc, p. 66) ainsi qu'
une action antagoniste au niveau des r-
cepteurs de l'adnosine. En cas d'asthme
bronchique, la thophylline peut tre
donne par voie orale pour prvenir une
crise, par voie parentrale pour inter-
rompre une crise. En cas de surdosage,
peuvent se produire des crampes et des
arythmies cardiaques.
e) Ipratropium (p. 104) : il peut
tre inhal pour dilater les bronches en cas
de bronchoconstriction d'origine aller-
gique ; il n'est souvent pas assez puissant.
f) Les glucocorticodes (p. 246)
agissent de faon trs efficace dans le trai-
tement des allergies, vraisemblablement
parce qu' i l s interviennent diffrents en-
droits dans le processus. Indications :
rhume des foins, asthme bronchique (si
possible administration locale de produits
ayant une forte limination prsyst-
mique, par ex. bclomthasone, budso-
nide, ainsi que choc anaphylactique (i.v.
dose leve) ; il est probable que se pro-
duisent galement des effets non gno-
miques rapides.
Asthme
Dfinition. Blocage respiratoire surve-
nant par crises la suite d' un rtrcisse-
ment des bronches li une hypersensi-
bilit bronchique.
Il n' est pas rare que le patient asth-
matique sous-estime le degr de gravit
relle de sa maladie. Dans ces condi-
tions, la mesure de la vitesse maximale
d'expiration force (peak-flow) par les
patients est un moyen important associ
au traitement. Aprs un apprentissage
adapt, le patient peut reagir de lui-
mme une modification de l'intensit
de la crise par un changement de mdi-
cation (dans le cadre d ' u n plan de trai-
tement pralablement tabli par le m-
decin).
Pathophysiologie. La maladie est
essentiellement due une inflammation
d'origine allergique de la muqueuse
bronchique. C'est ainsi par exemple
que les leucotrines qui sont synthti-
ses au cours d' une reaction immune
IgE (p. 320) ont un effet chimiotactique
sur les cellules inflammatoires. A l'in-
flammation est associe une hypersen-
sibilit des bronches envers des stimuli
spasmognes. Si bien qu' ct des an-
tignes, d'autres stimuli peuvent d-
clencher des crises d'asthme (A). Par
exemple dans l'asthme d' effort, l'inspi-
ration profonde de l'air froid environ-
nant est un agent dclenchahtjrnpor-
tant. Un exemple de dclenchement
provoqu par un mdicament est celui
des inhibiteurs de cyclooxygnase
(p.198).
Bases de traitement. L'limi-
nation des dclencheurs des crises
d' asthme est un moyen important mais
pas toujours ralisable. Les mdica-
ments qui diminuent l'inflammation al-
lergique ou attnuent l'hypersensibilit
bronchique touchent au centre des v-
nements pathophysiologiques : gluco-
corticodes et les agents stabilisant les
mastocytes. Les bronchodilatateurs (?,-
sympathomimtiques, thophylline et
ipratropium) agissent de faon sympto-
matique.
Le schma par degr (B) fournit
un axe concernant les possibilits d'in-
tensification des traitements mdicamen-
teux en cas d'aggravation de la maladie.
Les mdicaments de choix pour le
traitement d' une crise d' asthme sont les
^-mimtiques courte dure d'action.
Utiliss par inhalation comme le salbu-
tamol et le fnotrol. Leur action com-
mence quelques minutes aprs l'inhala-
tion et dure de 4 6 heures.
S'il est ncessaire d'utiliser les ?;-
mimtiques plus de trois fois par se-
maine, cela indique une empreinte plus
forte de la maladie. On ajoutera alors au
traitement un produit anti-inflamma-
toire, chez les enfants et les adolescents
ventuellement un stabilisateur de mas-
tocytes, plus tard un glucocorticode.
L'utilisation par inhalation doit tre ef-
fectue de faon rgulire, l'amliora-
tion apparat en l'espace de quelques
semaines. La crainte de la cortisone
n' est pas fonde dans le cas d' une utili-
sation correcte par inhalation de gluco-
corticodes ayant une limination pr-
systmique leve (effets secondaires
locaux possibles : muguet buccal, en-
rouement). L'apparition d' un muguet
peut tre vite par l'utilisation avant le
petit djeuner ou le repas du soir. Plus
l' utilisation de p^ -mimtiques inhals
la demande est faible et meilleur est
le traitement bloquant les ractions in-
flammatoires.
Dans les cas svres il est cepen-
dant ncessaire de renforcer le traite-
ment bronchodilatateur : ^-mimtique
par voie systmique ou le cas chant
thophylline (utilisable uniquement par
voie systmique ; fentre thrapeutique
faible ; contrle du taux plasmatique).
le salmtrol est un P^ -mimtique in-
hal avec une longue dure d'action
(~ 12 heures), qui contrairement aux
deux traitements que nous venons de
citer prsente l'avantage d' une faible
charge systmique ; il peut par exemple
tre utilis la nuit pour prvenir les
crises nocturnes. L'ipratropium inhal
s'avre donner de bons rsultats chez
de nombreux patients.
Vomissements et anti-mtiques
diphnylmthane (ex. diphenhydra-
nne, mclozine). Tous les parasympa-
tholytiques ou tous les antihistami-
niques H| ne conviennent cependant
pas de faon systmatique. L'efficacit
des substances baptises anti-mtiques
dpend de l'tat prsent de l' individu
(remplissage de l'estomac, excs d'al-
cool), des circonstances extrieures
(exemple du comportement des autres
voyageurs) et du type de mouvement.
Les mdicaments seront avals 30 min
avant le dbut du voyage et la prise sera
repte toutes les 4-6 heures. La scopo-
lamine peut galement assurer une pro-
tection de 1 3 jours en utilisant un em-
pltre plac sur la peau 6-8 heures avant
le dbut du voyage.
Vomissements durant la gros-
sesse. Ils se produisent principalement
pendant le premier trimestre de la ges-
tation ; en consquence, le traitement
pharmacologique tombe pendant la p-
riode de sensibilit maximale du ftus
une atteinte chimique. C'est pourquoi
les anti-mtiques (antihistaminiques et
ventuellement neuroleptiques, p. 234)
doivent tre utiliss en premier lieu
lorsque survient, par suite des vomisse-
ments, une altration srieuse de l'eau
et des lectrolytes maternels qui peut
mettre en danger l'embryon.
Vomissements associs l'utili-
sation de mdicaments. Pour emp-
cher les vomissements aprs administra-
tion de cytostatiques (en particulier le
cisplatine), on peut utiliser les antago-
nistes 5HT,, ondanstron, granistron et
tropistron. On peut galement envi-
sager les antagonistes dopaminergiques
(lvopromazine, halopridol) ou les an-
tagonistes ayant un effet sur les rcep-
teurs dopaminergiques et 5HT (mto-
clopramide), ventuellement associs
aux glucocorticodes (dexamthasone).
Les vomissements survenant
aprs une opration, pendant un traite-
ment par des radiations ionisantes,
une crise d'urmie ou des maladies ac-
compagnes d' une augmentation de la
pression intracrbrale, pourront ga-
lement tre traits par des neurolep-
tiques ou le mtoclopramide.
Le vomissement est une vidange de
l'estomac dirige en sens inverse. Le
pylore est ferm, tandis que le cardia et
l'sophage se dtendent, de telle sorte
que sous la pression produite par la
contraction des muscles de la paroi ab-
dominale et du diaphragme, le contenu
de l'estomac est refoul vers la bouche.
L'accs aux voies ariennes est ferm
par l'piglotte. En gnral un vomisse-
ment est prcd par une phase de s-
crtion de salive et de billement. La
coordination de ces phnomnes a lieu
dans le centre mdullaire du vomisse-
ment, qui peut tre stimul par diff-
rents effecteurs. Ils sont mdis par
l'organe de l'quilibre, les yeux, le
nez, la langue et des terminaisons sen-
sitives dans la muqueuse du tractus di-
gestif. A ct de cela, des vnements
psychiques peuvent galement sti-
muler le centre du vomissement. Les
mcanismes la base des cintoses
(mal de mer ou mal des transports) ou
des vomissements durant la grossesse
ne sont pas connus.
Le centre du vomissement ne peut
pas tre atteint directement par des
substances polaires car il est situ sous
la barrire hmato-encphalique. De
faon indirecte, des substances qui ne
pntrent pas dans le cerveau peuvent
cependant activer le centre du vomisse-
ment en stimulant les ehmorcep-
teurs de l'area postrema.\ )
Traitement anti-mtique. Le
vomissement peut tre une raction
normale de l'organisme, par exemple
lors de l'absorption orale d' un poison.
Les anti-mtiques seront indiqus dans
le mal des transports, dans les vomisse-
ments de la grossesse, pour viter les
vomissements post-opratoires ou asso-
cis la prise de mdicaments, et ceux
accompagnant un traitement par les ra-
diations ionisantes.
Cintoses. Il est possible titre
prventif d'empcher les symptmes
d'une cintose avec la scopolamine (un
parasympatholytique, p. 106), avec des
antihistaminiques H] (p. 114) de type
326
327
Lectures complmentaires
1 Liste des mdicaments
Bowman W.C., Rand M.J., Textbook
of Pharmacology, 2
e
dition. Blackwell
Scientific Publication, Oxford, 1980.
Eighozi J.L., Duval D., Aide Mmoire
de Pharmacologie, 2
e
dition. Flam-
marion Mdecine-Sciences, Paris,
Hardman J.G., Linbird L.E., Molinoff
P.B., Ruddon R.W., Goodman-Gilman
A., Th pharmacol ogi cal Basis of
Therapeutics, 9
e
dition, New York
McGraw-Hill 1996.
Schorderet M., Pharmacologie, des
concepts fondamentaux aux applica-
tions thrapeutiques. Frison-Roche,
Slatkine, Paris, Genve, 1989 2
e
di-
tion 1992.
Guide National de Prescription 1997
Edition du Vidai, Paris.
Nomenclature : le concept de sub-
stance active ou de produit pharmaco-
logique dsigne une substance capable
d' influencer un phnomne biologique
sans que l'on se proccupe de savoir si
le produit exerce sur l'organisme un
effet bnfique ou nfaste. Un poison
est galement un produit pharmacolo-
gique. Au sens strict du terme, un agent
pharmaceutique dsigne une substance
utilise des fins thrapeutiques.
L'appellation de mdicament de faon
claire indique une substance de ce type.
Une substance mdicamenteuse peut
tre dsigne sous plusieurs noms :
- une dnomination chimique,
- une dnomination INN (international
non-proprietary name) ou dnomination
commune internationale (DCI),
- une dnomination commerciale.
L'exemple du diazpam permet d'ex-
pliquer ce phnomne de faon plus d-
taille.
La dnomination chimique du
corps est : 7-chloro-l,3-dihydro-l-m-
thyl-5-phnyl-2H-1,4-benzodiazpine-
2-on, ce qui n' est pas trs pratique
d'emploi. Un nom plus simple est dia-
zpam. Ce n'est pas un nom brevet
mais un nom gnrique, une dnomina-
tion INN, qui s'instaure lorsqu' une
commission internationale s'est mise
d'accord sur cette appellation.
Les formes galniques contenant
du diazpam ont d'abord t commer-
cialises par la firme Hoffmann la
Roche sous le nom de Valium. Ce
nom est une marque dpose protge
par un brevet, ce qu'indique le signe .
Lorsque la protection du brevet portant
sur la fabrication de mdicaments
contenant du diazpam est tombe,
d'autres firmes pharmaceutiques ont t
autorises produire des mdicaments
contenant cette substance. Chacune a
donn sa prparation un nom qui lui
est propre. C'est ainsi qu'existent, en
1996, plus de 15 noms commerciaux de
prparations contenant du diazpam.
Certains de ces noms rvlent aisment
la nature du composant principal puis-
que seul le nom de la socit a t ra-
jout au nom INN, par ex. diazpam
Ratiopharm ; on parle dans ce cas
d' un mdicament gnrique. D'autres
sont des crations nouvelles tel par
exemple le Neurolytryl. Pour des m-
dicaments dont les ventes sont bonnes,
il existe plus de 20 prparations com-
merciales. Le nombre des noms com-
merciaux est ainsi nettement suprieur
celui des substances actives. Pour des
raisons de clart, seul le nom gnrique
a t utilis dans cet atlas pour dsigner
les substances actives, dans le cas dcrit
ci-dessus le nom de diazpam.
Utilisation des listes
Les buts des listes sont les suivants :
1. Le lecteur dsire connatre
pour une substance active une prpara-
tion commerciale dans laquelle figure
cette substance. Le renseignement lui
est fourni par la liste nom des sub-
stances > dnomination commerciale.
2. Le lecteur veut savoir quelles
sont les proprits pharmacologiques
d'une substance contenue dans une pr-
paration commerciale donne. Pour
connatre le nom gnrique de cette
substance, on utilise d'abord la dnomi-
nation commerciale > nom des sub-
stances. A l'aide de l' index, on pourra
ensuite trouver la partie du texte corres-
pondant la substance en question.
Compte tenu de leur nombre, la
liste des noms commerciaux ne peut
tre complte. Pour les mdicaments
qui sont vendus sous plusieurs noms
commerciaux on a cit le plus vendu et
dans quelques cas le nom de prpara-
tions dont la vente est moins impor-
tante, mais qui sont souvent prescrites.
328 Nom de la substance -> dnomination commerciale
Les noms commerciaux qui per-
mettent de reconnatre sans ambigut le
nom de la substance active n' ont pas t
rpertoris. A l'exception de quelques
cas, les prparations composes n'ont
pas t envisages. Pour les substances
actives qui ne sont prsentes que dans
des prparations composes ou celles
pour lesquelles il n' existe pas de prpa-
rations commerciales, mais qui peuvent
tre prpares dans les pharmacies, on a
donn l'appellation de la pharmacope.
Le lecteur ne retrouvera donc pas dans
l'index de nombreux noms commer-
ciaux. C'est l qu'interviennent les in-
formations inscrites sur les botes de
mdicament ou dans les notices d'ac-
compagnement, dans lesquelles le nom
gnrique ou la dsignation INN (DCI)
est fournie. Il est alors possible en utili-
sant l'index d'aboutir la bonne en-
tre dans le texte.
Note du traducteur : de nombreuses
substances cites dans cet ouvrage sont
commercialises en Allemagne, en
Suisse ou en Belgique mais pas en
France ; elles n' ont donc pas t in-
cluses dans ces listes.
Nom de la substance
Dnomination commerciale
A
abciximab
acarbose
acbutolol
acnocoumarol
actazolamide
actylcystine
actyldigoxine
actylsalicylique (acide)
acitrtine
ACTH
actinomycine D
aciclovir
ADH
adrnaline
adriamycine
alcuronium-^
aldostrone '1
alfuzosine
allopurinol
alprnolol
alprostadil
aluminium (chlorure)
amantadine
ambroxol
amikacine
amiloride
e-amino caproque (acide)
amiodarone
amitriptyline
Ropro
Glucor
Sectral
Sintrom
Diamox
Exomuc, Fluimucil, Mucolator, Tixair
Acylanide
aspirine, Aspgic, Catalgine, Juvpirine,
Dtoxalgine, Rhonal
Soriatane
synacthne
distribue en Suisse ou en Belgique
(Cosmegen)
Zovirax
Minirin, Diapid
Anahelp, Anakit, Adrnaline Aguettant
Adriblastine
Allofrine
non utilise sur le plan thrapeutique,
voir fludrocortisone
Urion, Xatral
Xanturic, Zyloric
Aptine
Prostine VR, Caverject, Edex
Et i axi l
Mantadix
Muxol, Surbronc
Amikiin
Modamide
Capramol, Hmocaprol
Corbionax, Cordarone, Rythmarone
Elavil, Laroxyl
Nom de la substance -> dnomination commerciale 329
amodiaquine
amorolfine
amoxicilline
amoxicilline +
acide clavulinique
amphotricine B
ampicilline
amrinone
aprotinine
articane
astmizole
atnolol
atracurium
atropine
auranofine
aurothiopropanol sulfonate
azapropazone
azathioprine
azidothymidine / zidovudine
azithromycine
aziocilline
B
bacitracine
bacitracine + nomycine
baclofne
bclomtasone
bnazpril
bensrazide
+ L-DOPA
benzathine pnicilline
benzbromarone
btaxoloi
bzafibrate
bifonazole
bipridne
bisacodyl
bisoprolol
blomycine
bromazpam
bromhexine
bromocriptine
budsonide
bumtanide
buprnorphine
busrline
buspirone
busulfan
Flavoquine
Locryl
Agram, Amodex, Clamoxyl, Bristamox
Augmentin
Fungizone
Totapen, Ampicilline GNR
Inocor
Iniprol, Zymofren
Alphacane
Hismanal
Tnormine
Tracrium
Atropine Aguettant, chibro-atropine
Ridauron
Allochrysine
Tolyprine
Imurel
Retrovir
Zithromax
Securopen
bacitracine diamant
bacitracine nomycine monot
Liorsal
Bcotide
Briem, Cibacne
Modopar
Extencilline
Dsuric, avec Allopurinol Anrate,
Dsatura
Kerlone
Bfizai
Amycor
Akineton
Contalax, Dulcolax
Dtensiel, Soprol
blomycine Roger Bellon
lexomil Roche
Bisolvon
Parlodel
Pulmicort
Burinex
Temgsic
Suprefact
Buspar
Misulban
calcifdiol / 25-OH-D3
calcitonine
Ddrogyl
Calcitar, Calsyn, Cibacalcine, Staporos
330 Nom de la substance -+ dnomination commerciale
calcitriol/l,25-OH2-D3
captopril
carbachol
carbamazpine
carbnicilline
carbnoxolone
carbidopa + lvodopa
carbimazol
carboplatine
cartoloi
cfalexine
cefmnoxime
cfoprazone
cfotaxime
ceftazidime
ceftriaxone
celiprolol
Chnodsoxycholique
(acide)
chlorambucil
chloramphnicol
chlorhexidine
chlormadinone
chloroquine
chlopromazine
chlortalidone
cholcalcifrol
cholestyramine
ciclosporine
cilazapril
cimtidine
ciprofloxacine
cisapride
cisplatine
clindamycine
clodronique (acide)
clofazimine
clofibrate
clomtiazole
clomifne
clonazpam
clonidine
clotiazpam
clotrimazole
codine
colchicine
cortisol / hydrocortisone^ ^
cortisone ( "
cotrimoxazole (trimthoprime +
sulfamthoxazole)
Rocaltrol
Captolane, Lopril
Isopto-carbachol
Tgrtol
Pyopen
retir du commerce
Sinemet
Neo-mercazol
Paraplatine
Mikelan
Keforal, Cporexine
Cemix
Cefobis
Claforan
Fortum
Rocphine
Celectol
Chenodex
Chloraminophne
Tifomycine, Solnicol, Cbnicol,
Ophtaphenicol
Hibidil, Plurexid, Urgo-spray
Lutran
Nivaquine
Largactil
Hygroton
vitamine D^
Questran
Neoral Sandimmun
Justor
Tagamet, dalne
Ciflox
Prepulsid
cisplatine, Cisplatyl
Dalacine
Clastoban, Lytos
Lamprne
Lipavlon, Clofirem, Athrolip 500
Hmineurine
Clomid, Pergotime
Rivotril
Catapressan
Vratran
Trimysten
Bromocodyl, Bexol, Camphopneumine,
dulcor, Euphon, Eucalyptine Le Brun,
No-codion
colchicine Houd, Colchimax
hydrocortisone Roussel
cortisone Roussel
Bactrim, Eusaprim
Nom de ta substance - dnomination commerciale
'cromoglycate
(acide cromoglicique)
cyanocobalamine
cyclophosphamide
cyprotrone (actate)
cytarabine
Cromoptic, Opticron, Lomudal
Docmine, vit Bi2
Endoxan
Androcur
Aracytine
D
daltparine sodique
dantrolne
dapsone
daunorubicine
dfroxamine
dsipramine
desfiurane
desmopressine
dsogestrel
dexamthasone
dextrans 40, 60
diazpam
diazoxide
diclofnac
dicloxacilline
didanosine
dithylstilbestrol
digitoxine
digoxine
dihydralazine
dihydroergotamine
dihydroergotoxine
diltiazem
dimenhydrinate
dimercaprol
dimticone
dinoprostone
diphnhydramine
diphnoxylate
disopyramide
dobutamine
dompridone
dorzolamide
doxorubicine
doxyycline
doxylamine
dropridol
E
conazole
nalapril
enflurane
phdrine
Fragmine
Dantrium
Disulone
Crubidine
Desfral
Pertofran
Suprane
Minirin
Vamoline
Dcadron
Plasmacair, Hmodex
Valium, Novazam
Hyperstat
Voltarne, Voldal
Diclocil
Videx
Distilbne
digitaline Nativelle, Acylanide
digoxine Nativelle, Coragoxine
Npressol
Dergotamine, Ikaran, Sglor
Capergyl, Ergodose
Tildiem
Dramamine, Cloranautine, Nausicalm
B.A.L.
Pepsane, gel de polysilane UPSA
Prostine E,
Allerga
Diarsed
Rythmodan
Dobutrex
Motilium, Pridys
Trusopt
Adriblastine
Vibramicyne, Tolexine, Spanor,
Doxygram
Mrprine, Donormyl
Droleptan
Pvaryl
Renitec
Ethrane
Chilral, Kiadone, Tedralan,
Asthmalgine
332 Nom de la substance
dnomination commerciale
ergotamine
rythromycine
rythropotine
estradiol
estradiol (benzoate)
estradiol (percutan)
estradiol (valrianate)
estriol
tacrynique (acide)
thambutol
thinylestradiol
thionamide
thosuximide
tidronique (acide)
tilfrine
tomidate
toposide
trtinate
F
famotidine
felbamate
flodipine
fenfluramine
fnotrol
fentany
finastride
flcanide
fluconazole
flucytosine
fludrocortisone
flumaznil
flunarizine
flunisolide
flunitrazpam
fluoxtine
flupentixol
fluphnazine
flutamide
fluvastatine
fluvoxamine
fluorouracile
folique (acide)
foscamet
fosinopril
furosmide
G
gabapentine
ganciclovir
glatines
Gynergne
Propiocine, Estemid, rythrocine,
rythrogram
Erypo
Estrofem
Benzo-gynoestryl
Estraderm, Oestrogel
Progynova
Ovestin, Estrofem
dcrin
Myambutol, Dexambutol
thinylestradiol Roussel, Gynoviane,
Millianoviar, Stdiril, Ovariostat
Trcator
Zarontin
Didronel
Effortil
Hypnomidate
Celltop, toposide Pierre Pbre
Tigason
Pepdine
Taloxa
Hodil
Pondral
Brotec
fentanyJanssen
Chibro-Proscar
Flcane
Triflucan
Ancotil
fludrocortisone
Anexate
Siblium
Nasalide
Noriel, Rohypnol
Prozac
, Fluanxol
-
)
Moditen, Modcate
Eulexine
Fractal, Lescol
Floxyfral
fluorouracile Roche
Speciafoldine
Foscavir
Fozitec
Lasilix
Neurontin
Cymevan
Plasmion, Haemaccel, Plasmagel
gemfibrozil
gentamicine
gestodne
glibenclamide
glycryl trinitrate
(nitroglycrine) = trinitrine
gonadorline
gosrline
granistron
grisofulvine
guanthidine
H
halofantrine
halopridol
halothane
HCG
hparine
hparine de bas poids
molculaire
hexachlorocyclohexane
(lindane)
hydrochlorothiazide
hydrocortisone
hydroxycobalamine
hydroxyprogestrone
Lipur
Gentalline, Gentogram
Harmonet, Mliane, Moneva
Daonil, Euglucan
Lnitral, Elbtrine, Natirose
Lutrelef
Zoladex
Kytril
Grisfuline
Ismline
Halfan
Haldol
Fluothane
Gonadotrophine chorionique Endo
Liqumine, Calciparine, Cuthparine
Fragmine, Hmoclar, Fraxiparine
Aphtiria, lentol
Esidrex
Hydrocortisone Roussel, Hydrocortisone
Upjohn
Dodcavit, Novobdouze
Tocogestan, progestrone retard Pharlon
1
ibuprofne
idoxuridine
ifosfamide
iloprost
imipramine
indomtacine
interfron a2a
interfron a2b
interfron P
ipratropium
isoconazole
isoflurane
isoniazide
isoprnaline
isosorbide (dinitrate)
isotrtinone
isradipine
itraconazole
Brufen, Advil
Iduviran
Holoxan
Ilomdine
Tofranil
Indocid, Dolcidium
Rofron A
Introna
Btafron
Atrovent
Fazol
Forane
Rimifon
Isuprel
Risordan, Langoran
Roaccutane
Icaz LP
Sporanox
josamycine
K
kanamycine
Josacine
Kamycine
ktamine
ktoconazole
L
lactulose
lamotrigine
lansoprazole
leuprorline
lvodopa
lvodopa + bensrazide
lvodopa + carbidopa
lvompromazine
lvothyroxine
lidocane
lincomycine
lindane
lisinopril
lisuride
lithium
lomustine
lopramide
loratadine
lorazpam
losartan
lynestrnol
lypressine
M
mannitol
maprotiline
mclozine
mdroxyprogestrone
(actate)
mfloquine
melphalan
mnadione
6-mercaptopurine
msalazine
mesna
mestrolone
mtamizole
mtnolone
metformine
mthimazol = thiamazol
mthohexital
mthotrexate
mthyl-DOPA
mthysergide
mtoclopramide
mtoprolol
mtronidazole
mexiltine
Ktalar, Ktamine Panphanna
Ktoderm, Nizoral
Duphalac
Lamictal
Lanzor, Ogast
Lucrin
Larodopa
Modopar
Sinemet
Nozinan
Levothyrox, L-thyroxine Roche
Lidocane Aguettant, Xylocane
Xylocard, Xylocane
Lincocine
Aphtiria
Prinvil, Zestril
Arolac, Dopergine
Neurolithium, Tralithe
Blustine
Imodium
Clarityne
Temesta
Cozaar
Ovariostat, Ovamezzo
Diapid
Manicol, mannitol
. Ludiomil
Agyrax
Prodasone, Dpo-provera
Lariam
Akran
Bilkaby, Cpvit
Purinthol
Pentasa lavement
Mucofluid
Proviron
Novalgine, Viscralgine
Primobolan
Glucinan, Glucophage, Stagid
No-Mercazol
Brietal
Ledertrexate
Aldomet, Equibar
dsemil Sandoz
Primpran, Anausin mtoclopramide
Lopressor, Seloken
Flagyl
Mexitil
meziocilline
miansrine
rniconazole
rnidazolam
mifpristone
minocycline
minoxidil
misoprostol
moclobmide
molsidomine
morphine
N
N-actyleystine
nadolol
nalbuphine
nalidixique (acide)
naloxone
naltrexone
nandrolone
naproxne
N-butylscopolamine
ndocromil
nomycine
nostigmine
ntilmicine
nicardipine
nifdipine
nimodipine
nitrazpam
nitrendipine
nitroglycrine / trinitrine
nitroprussiate de sodium
noradrnaline
nordiazpam/nordazpam
northistrone
norfloxacine
nortriptyline
noscapine
nystatine
Baypen
Athymil, Miansrine Merck
Daktarin
Hypnovel
Mifgyne (RU 486)
Mynocine
Lonoten, Alopexil
Cytotec
Moclamine
Corvasal
Moscontin
Exomuc, Fluimucil
Corgard
Nubain
Negram
Narcan
Nalorex
Durabolin, Anadoi
Apranax
Buscopan
Tilade
nomycine Diamant
Prostigmine
Ntromicine
Loxen
Adalate
Nimotop
Mogadon
Baypress, Nidrel
Trinitrine
Nipride
Levophed
Praxadium
Norfor, Ovariostat
Noroxine
Psychostyl, Altilev
Tussisdal
Mycostatine, Nysporil
0
octrotide
ofloxacine
omprazole
ondanstron
orciprnaline
oxacilline
oxazpam
oxiconazole
oxprnolol
oxymtazoline
oxytocine
Sandostatine
Oflocet
Antra
Zophren
Alupent
Bristopen
Seresta
Fonx
Trasicor
Iliadine
Syntocinon
P
paclitaxel
pamidronique (acide)
pancuronium
pantoprazole
papavrine
paractamol
paromomycine
paroxtine
penbutolol
D-pnicillamine
pnicilline G
pnicilline V
pentazocine
pentoxifylline
prindopril
pthidine
phnobarbital
phnolphtaline
phnoxymthyl-pnicilline
phentolamine
phnylbutazone
phnytone
physostigmine / srine
phytomnadione / vit. K
pilocarpine
pindolol
pipracilline
pirenzpine
pirtanide
piroxicam
pizotifne
plicamycine
polymixine B
pravastatine
prazpam
praziquantel
prazosine
prednisolone ,
prednisone
y
prilocane
primidone
probncide
probncide + ampicilline
procane
progestrone
proguanil
promthazine
propafnone
propofol
propranolol
propylthiouracile
protamine
Taxol
Ardia
Pavulon
Eupantol
Albatran, Dicertan, Oxadilne
Akindoi, Doliprane, Efferalgan, Tylenol
Humagel
Deroxat
Betapressine
Trolovol
Spcilline G, Biclinocilline, Extencilline
Oracilline, Ospen
Portai
Torental
Coversyl
Dolosal
Gardnal
Mucinum, Purganol
Oracilline, Ospen
Rgitine
Butazolidine, Camdol
Di-hydan
gnsrine
vitamine K|
Vitacarpine, pilo 1
Visken
Piprilline
Gastrozpine
Eurelix
Feldne, Olcam
Sanmigran
Mithracine
Colimycine
Elisor
Lysanxia
Biltricide
Minipress
Solupred, Hydrocortancyl
Cortancyl
Citanest
Mysoline
Bnmide
Prototapen
Novocai'ne
Progestogel, Utrogestan
Paludrine
Phnergan, Dolsom
Rythmol
Diprivan
Aviocardyl, Beprane
propylthiouracile PCH
protamine Choay
pyrazinamide
pyridostigmine
pyridoxine
pyrimthamine + sulfadoxine
Q
quinalapnl
quinidine
quinine
quinoline (drivs)
quinolone
R
ramipril
ranitidine
rserpine
rifabutine
rifampicine
roxithromycine
S
salbutamol
salicylique (acide)
salmtrol
scopolamine
slgiline
simvastatine
sitostrol
somatostatine
sorbitol
sotalol
spiramycine
spironolactone
streptokinase
streptomycine
succinylcholine/suxamthonium
sucralfate
sulbactam
sulfadoxine + pyrimthamine
sulfamthoxazole
+ trimthoprime
sulfasalazine /salazosulfapyridine
sulfinpyrazone
sulprostone
sumatriptan
T
tacrine
tacrolimus
tazobactam
tmazpam
tniposide
terbutaline
Pirilne
Mestinon
Bcilan, Aspardoxine, vitamine B(,
Fansidar
Acuitel, Korec
Cardioquine, Longacor
Arsiquinoforme, Quinimax
Direxiode, Inttrix
voir acide nalidixique et drivs
Triatec
Azantac, Raniplex
Serpasil
Ansatipine
Rifadine, Rimactan
Claramid, Ruiid
Salbumol, Ventoline
acide salicylique
Serevent
Scopos
Dprny
Lodales, Zocor
p-sitostrol
Modustatine, somatostatine UCB
sorbitol Delalande, nombreuses prparadons
Sotalex
Rovamycine
Aldactone, Spiroctan
Kabikinase, Streptase
streptomycine Diamant
Clocurine
Kal, Ulcar
Unacim
Pansidar
Bactrim, Eusaprim, Bactkod
Salazopyrine
Anturan
Nalador
hnigrane
Cognex
Prograf
Tazocilline
Nonnison
vhem Sandoz
Bricany
338 Nom de la substance - dnomination commerciale
terfnadine
testostrone
ttracane
ttryzoline
thalidomide
thophylline
thiopental
thiotpa
thyroxine
ticarcilline
ticlopidine
timolol
tinidazole
tobramycine
tolbutamide
t-PA
trandolapril
tranexamique (acide)
tranylcypromine
triamcinolone
triamtrne
triazolam
trifluoprazine
trifluridine
triiodothyronine
trimthoprime + sulfamide
triptorline
tropicamide
tropisetron
tyrothricine
Teldane
Pantestone, Androtardyl, Lontany
Drill, Oromdine collutoire, Hexomdine
collutoire, Otyloi
Constrilia
thalidomide PCH
Inophylline, thophylline Bruneau
Pentothal
thiotpa Roger Bellon
Levothyrox, L-thyroxine Roche
Ticarpen
Ticlid
Timacor
Fasigyne
Nebcine
Dolipol
Actilyse
Gopten, Odrik
Exacyl, Frnolyse
Tylciprine
Tdarol, Kenacort, Tibicorten
Triam
Halcion
Terfluzine
Virophta
Cynomel
Bactrim, Eusaprim
Dcapeptyl LP
Mydriaticum
Navoban
Maxi-tyro, Pharyngine
U
urokinase
ursodsoxycholique (acide)
Actosolv, urokinase Choay
Arsacol, Ursolvan
V
valproque (acide)
vancomycine
vcuronium
vrapamil
vidarabine
vigabatrine
vinblastine
vincristine
vitamine B,,
vitamine Bu
vitamine D
Dpakine, valproate de sodium, Roland-
Marie
Vancocine
Norcuron
Arpamyl, isoptine
Vira-A
Sabril
Velb
Oxovinca, Pervincamine, Parival,
Vincafor
Oncovin
Bcilan, Aspardoxine
Dodcavit, Novobedouze
Strogyl, V itadone
Coumadine
W
warfarine
X
xylomthazoline
Otrivine
Hivid
Retrovir
Ivadal, Srimox
Imovane
340 Dnomination commerciale - nom de la substance
Dnomination commerciale
A
Actilyse
Actosolv
Acuitel
Acylanide
Adalate
Adrnaline Aguettant
Adriblastine
Advil
Agram
Agyrax
Akindol
Akineton
Albatran
Aldactone
Aldomet
Akran
Allerga
Allochrysine
Allofrine
Alopexy
Alphacane
Altilev
Alupent
Amikiin
Amodex
Amycor
Anador
Anahelp
Anakit
Anausin
Ancotil
Androcur
Androtardyl
Anexate
Anrate
Ansatipine
Antra
Anturan
Aphtiria
Apranax
Aptine "'
Aracytine
Aredia
Arolac
Arpamyl
Arsacol
Arsiquinofonne
Ascofer
Aspardoxine
aspirine
Nom de la substance
t-PA
urokinase
quinalapril
actyl-digoxine
nifdipine
adrnaline
doxorubicine
ibuprofne
amoxicilline
mclozine
paractamol
bipridne
papavrine
spironolactone
mthyl-DOPA
melphalan
diphnhydramine
aurothiopropanol sulfonate
alcuronium
minoxidil
articane
nortriptyline
orciprnaline
amikacine
amoxicilline
bifonazole
nandrolone
adrnaline
adrnaline
mtoclopranride
flucytosine
cyprotrone (actate)
testostrone
flumaznil
benzbromarone + allopurinol
rifabutine
omprazole
sulfinpyrazone
hexachlorocyclohexane/lindane
naproxne
alprnolol
cytarabine
acide pamidronique
lisuride
vrapamil
acide ursodsoxycholique
quinine
fer
pyridoxine/vitamine B(
acide actylsalicylique
Dnomination commerciale -> nom de la substance 341
Asthmalgine
Athrolip 500
At hymi l
Atropine Aguettant
Atrovent
Augmentin
Aviocardyl
Azantac
phdrine
clofibrate
miansrine
atropine
ipratropium
clavulanique (acide) + amoxicilline
propranolol
ranitidine
bacitracine Diamant
Bactekod
Bactrim
Baypen
Baypress
Bcilan
Bcotide
Bfizai
Blustine
Bnmide
Benzo-gynoestryl
Beprane
Berotec
Btaferon
Btanol
Betapressine
Bexol
Biclinocil
Bilkaby
Biltricide
Bisolvon
blomycine Roger Bellon
Bricany
Briem
Brietal
bristamox
Bristopen
Bromocodyl
Brufen
Burinex
Buscopan
Butazolidine
bacitracine
sulfamthoxazole + trimthoprime
sulfamthoxazole + trimthoprime
meziocilline
nitrendipine
pyridoxine/vitamine B^
bclomtasone
bzafibrate
lomustine
probncide
estradiol (benzoate)
propranolol
fnotrol
interfron (
mtipranolol
penbutolol
codine
pnicilline G
mnadione
praziquantel
bromhxine
blomycine
terbutaline
bnazepril
mthohexital
amoxicilline
oxacilline
codine
ibuprofne
bumtanide
N-butyl scopolamine
phnylbutazone
C
Calciparine
Calcitar
Calsyn
Camphopneumine
Capergyl
Capramol
Captolane
hparine
calcitonine
calcitonine
codine
dihydroergotoxine
acide e-aminocaproque
captopril
342 Dnomination commerciale -> nom de la substance
quinidine
phnylbutazone
clonidine
alprostadil
chloramphnicol
cfoprazone
cliprolol
toposide
succinylcholine/suxamthonium
cefmnoxime
mnadione
cfalexine
daunorubicine
acide chnodsoxycholique
finastride
atropine
phdrine
chlorambucil
magnsium (hydroxyde)
calcitonine
bnazpril
ciprofloxacine
prilocane
cisplatine
cisplatine
cfotaxime
amoxicilline
roxithromycine
. loratadine
acide clodronique
clofibrate
clomifne
dimenhydrinate
tacrine
colchicine
colchicine
'polymixine B
ttryzoline
bisacodyl
digoxine
amiodarone
amiodarone
nadolol
prednisone
cortisone
molsidomine
warfarine
prindopril
losartan
cromoglycate = acide cromoglicique
hparine
ganciclovir
Cardioquine
Carudol
Catalgine
Catapressan
Caverject
Cbnicol
Cefobis
Celectol
Celltop
Clocurine
Cemix
Cpvit
Cporexine
Crubidine
Chenodex
Chibro-proscar
chibro-atropine
Chilral
Chloraminophne
Chlorumagne
Cibacalcine
Cibacne
Ciflox
Cinatest
ci spl at i ne
Cisplatyl
Claforan
Clamoxyl
Claramid
Clarityne
Clastoban
Clofirem
Clomid
Cloranautine
Cognex
colchicine Houd
Colchimax
Colimycine
Constrilia
Contalax
Coragoxine
Corbionax
Cordarone
Corgard
Cortancyl
cortisone Roussel
Corvasal
Coumadine
Coversyl
Cozaar
Cromoptic
Cuthparine
Cymevan
Dnomination commerciale > nom de la substance 343
Cynomel
Cytotec
triiodothyronine
misoprostol
D
Daktarin
Dalacine
Dantrium
Daonil
Dcadron
Dcapeptyl
Ddrogyl
Dpakine
Dpo-provera
Dprny
Dergotamine
Deroxat
Dsatura
dsemil Sandoz
Desfrol
Dsuric
Detensiel
Dtoxalgine
Dexambutol
Di-hydan
Diamox
Diapid
Diarsed
Dicertan
Diclocil
Didronel
digitaline Nativelle
Diprivan
Direxiode
Distilbne
Disulone
Dobutrex
Docmine
Dodcavit
Dolcidium
Dolipol
Doliprane
Dolosal
Dolsom
Donormyl
Dopergine
Doxygram
Dram amin
Drill
Droleptan
dulcolax
Duphalac
Durabolin
miconazole
clindamycine
dantrolne
glibenclamide
dexamthasone
triptorline
calcifdiol/25-OH-D3
valproque (acide)
mdroxyprogestrone (actate)
slgiline
dihydroergotamine
paroxtine
benzbromarone
mthysergide
dfroxamine
benzbromarone + allopurinol
bisoprolol
thambutol
phnytone
actazolamide
vasopressine (lysine)
diphnoxylate
papavrine
dicloxacilline
acide tidronique
digitoxine
propofol
quinoline (drivs)
dithylstilbestrol
dapsone
dobutamine
cyanocobalamine
hydroxocobalamine/vitamine Bn
indomtacine
tolbutamide
paractamol
pthidine
promthazine
doxylamide
lisuride
doxycycline
dimenhydrinate
ttracane
dropridol
bisacodyl
lactulose
nandrolone
E
Edalne
dcrine
Edex
dulcor
Efferalgan
Effortil
Elavil
Elbtrine
lentol
Elisor
Endoxan
Equibar
Ergodose
Erypo
rythrocine
rythrogram
Esidrex
Estemid
Estraderm
Estrofem
thinylestradiol Roussel
Ethrane
Etiaxil
Eucalyptine Le Brun
Euglucan
Eulexine
Eupantol
Euphon
Eurelix
Eusaprim
Exacyl
Exomuc
Extencilline
cimtidine
acide tacrynique
alprostadil
codine
paractamol
tilfrine
amitriptyline
glycryltrinitrate (nitroglycrine)
hexachlorocyclohexane/lindane
pravastatine
cyclophosphamide
mthyl-DOPA
dihydroergotoxine
rythropotine
rythromycine
rythromycine
hydrochlorothiazide
rythromycine
estradiol + estriol
thinylestradiol
enflurane
aluminium (chlorure)
codine
glibenclamide
flutainide
pantoprazole
codine
pirtanide
cotrimoxazole
acide tranexamique
actylcystine
benzathine pnicilline/pnicilline G
F
Fansidar
Fasigyne
Fazol
Feldne
fentanyJanssen
Fero-grad
Ferrostrane
Fiboran
Flagyl
Flavoquine
Flcane
Flodil
Floxyfral
Pluanxol
fludrocortisone
Fluimucil
pyrimthanune + sulfadoxine
tinidazole
isoconazole
piroxicam
fent any
fer
fer
aprindine
mtronidazole
amodiaquine
flcanide
flodipine
fluvoxamine
fl upent i xol
fludrocortisone
actylcystine
fluorouracile Roche
Fluothane
Fonx
Forane
Fortal
Fortum
Foscavir
Fozitec
Fractal
Fragmine
Fraxiparine
Frnolyse
Fumafer
Fungizone
fluorouracile
halothane
oxiconazole
isoflurane
pentazocine
ceftazidime
foscarnet
fosinopril
fluvastatine
hparine de bas poids molculaire
acide tranexamique
fer
amphotricine B
G
Gardnal
Gastrozpine
Gel de polysilane
Gnsrine
Gentalline
Gentogram
Glucinan
Glucophage
Glucor
Gonadrotrophine
chorionique Endo
Gopten
Grisfuline
Gynergne
Gynoviane
phnobarbital
pirenzpine
dimticone
physostigmine/srine
gentamicine
gentamicine
metformine
metformine
acarbose
HCG
trandolapril
grisofulvine
ergotamine
thinyiestradiol
H
Haemaccel
Halcion
Haldol
Halfan
Harmonet
Hmineurine
Hmocaprol
Hmoclar
Hmodex
Hexomdine
Hibidil
Hismanal
Hivid
Holoxan
Humagel
Hydrocortancyl
hydrocortisone Roussel
Hygroton
glatines
triazolam
halopridol
halofantrine
gestodne
clomtiazole
acide e-aminocaproque
dextran
ttracane
chlorhexidine
astmizole
zacitabine
ifosfamide
paromomycine
prednisolone
cortisol/hydrocortisone
chlortalidone
346 Dnomination commerciale ->-nom de la substance
Hyperstat
Hypnomidate
Hypnovel
1
Icaz
Iduviran
Ikaran
Ilomdine
Imigrane
Imodium
Imovane
Imurel
Indocid
Iniprol
Inocor
Inophylline
Int t ri x
Introna
Ismline
Isoptine
Isopto-carbachol
Isuprel
Ivadal
J
Josacine
Justor
Juvpirine
K
Kabikinase
Kamycine
Kaologeais
Kal
Kforal
Kenacort
Kerlone
Ktalar
Ktoderm
Kiadone
Korec
Kytril
L
Laccoderme Dalibour
Lamictal
Lamprne
Langoran
diazoxide
tomidate
midazolam
isradipine
idoxuridine
dihydroergotamine
iloprost
sumatriptan
lopramide
zopiclone
azathioprine
indomtacine
aprotinine
amrinone
thophylline
quinoline (drivs)
interfron a2b
guanthidine
vrapamil
carbachol
isoprnaline
zolpidem
josamycine
cilazapril
streptokinase
kanamycine
kaolin
sucralfate
cfalexine
triamcinolone
. btaxoloi
ktamine
ktoconazole
phdrine
quinalapril
granistron
zinc (oxyde)
lamotrigine
clofazimine
.isosorbide (dinitrate)
1
Lanzor
Largactil
Lariam
Larodopa
Laroxyl
Lasi l i x
Ledertrexate
Lnitral
Lescol
Levophed
Levothyrox
lexomil Roche
Lincocine
Liorsal
Lipavlon
Lipur
; Li quemi ne
Locryl
Lomudal
Longacor
Lonoten
Lontany
Lopressor
Lopril
Loxen
L-thyroxine Roche
Lucrin
Ludi omi l
Lutran
Lutrelef
Lysanxia
Lytos
M
Mag2
Manicol
mannitol
; Mant adi x
Maxi-tyro
Mdrocyl
Mdrol
Mliane
Mrprine
Mestinon
Mthergin
mtoclopramide
Mexitil
Mifgyne
Mikelan
millianoviar
Minipress
Mi ni ri n
lansoprazole
chlopromazine
mfloquine
lvodopa
amitriptyline
furosmide
mthotrexate
fluvastatine
noradrenaline
thyroxine
bromazpan
lincomycine
baclofne
clofibrate
gemfibrozil
hparine
amorolfine
quinidine
minoxidil
testostrone
mtoprolol
captopril
nicardipine
thyroxine
leuprorline
maprotiline
chlormadinone
gonadorline
prazpam
acide clodronique
magnsium (hydroxyde)
mannitol
mannitol
amantadine
tyrothricine
mthylprednisolone
mthylprednisolone
gestodne
doxylamide
pyridostigmine
mthylergomtrine
mtoclopramide
mexiltine
mifpristone
cartoloi
thinylestradiol
prazosine
desmopressine/ADH
Misulban
Mitracine
Moclamine
Modamide
Modcate
Moditen
Modopar
Modustatine
Mogadon
Moneva
Moscontin
Motilium
Muci num
Mucofluid
Mucolator
Muxol
Myambutol
Mycostatine
Mydriaticum
Mynocine
Mysoline
N
Nalador
Nalorex
Narcan
Nasalide
Natirose
Nausicalm
Navoban
Nebcine
Ngram
No-codion
No-mercazole
nomycine Diamant
Noral
Npressol
ntromicine
Neurolithium
Neurontin
Nidrel
Nimotop
Nipride
Ni vaqui ne
Nizoral
Norcuron
Norfor
Noriel
Normison
Noroxine
Novalgine
Novazam
busul fan
mi t hr amyci ne / plicamycine
moclobmide
amiloride
fluphnazine
fluphnazine
lvodopa + bensrazide
somatostatine
nitrazpam
gestodne
morphine
dompridone
phnolphtaline
me& na
actylcystine
ambroxol
thambutol
nystatine
tropicamide
minocycline
primidone
sulprostone
naltrexolone
naloxone
flunisolide
dimenhydrinate
tropistron
tobramycine
acide nalidixique
codine
carbimazole
nomycine
ciclosporine
dihydralazine
ntilmicine
lithium
gabapentine
nitrendipine
nimodipine
nitroprussiate de sodium
chloroquine
ktoconazole
vcuronium
northistrone
flunitrazpam
tmazpam
norfloxacine
mtamizole
diazpam
Novobdouze
Novocane
Nozinan
Nubain
Nysporil
0
Odrik
strogel
Oflocet
Ogast
Olcam
Oncovin
Ophtaphnicol
Opticron
Oracilline
Oromdine
Ospen
Otrivine
Otyloi
Ovamezzo
Ovariostat
Ovestin
Oxadilne
Oxovinca
P
Paludrine
Pantestone
Paraplatine
Parival
Parlodel
Pavulon
Pentasa lavement
Pentothal
Pepdine
Pepsane
Pridys
Pergotime
Pertofran
Pervincamine
Pvaryl
Phanurane
Pharyngine
Phnergan
phospholine iodide
pilo 1
Piprilline
Pirilne
Plasmacair
Plasmagel
hydroxycobalamine/vitanune B,,
procane
lvompromazine
nalbuphine
nystatine
trandolapril
ofloxacine
lansoprazole
piroxicam
vincristine
chloramphnicol
pnicilline V
ttracane
pnicilline V
xylomthazoline
ttracane
lynestrnol
thinylestradiol + lynestrnol
estriol
papavrine
vincamine
proguanil
testostrone
carboplatine
vincamine
bromocriptine
pancuronium
msalazine
thiopental
famotidine
dimticone
dompridone
clomifne
dsipramine
vincamine
conazole
canrnone
thyrothricine
promthazine
ecothiopate
pilocarpine
pipracilline
pyrazinamide
dextrans
glatines
Plasmion
Plurexid
Pondral
Praxadium
Prepulsid
Primobolan
Primpran
Prinvil
Prodasone
progestrone retard Pharion
Progestogel
Prograf
Progynova
Propiocine
Prostigmine
Prostine E;
Prototapen
Proviron
Prozac
Psychostyl
Pulmicort
Purganol
Purinthol
Pyopen
glatines
chlorhexidine
fenfluramine
nordazpam
cisapride
mtnolone
mtoclopramide
lisinopril
mdroxyprogestrone (actate)
hydroxyprogestrone
progestrone
tacrolimus
estradiol (valrate)
rythromycine
nostigmine
dinoprostone
probncide + ampicilline
mestrolone
fluoxtine
nortriptyline
budsonide
phnolphtaline
6-mercaptopurine
carbnicilline
Q
Questran
Quinimax
colestyramine
quinine
R
Raniplex
Regitine
Renitec
Ropro
Rtro vir
Rhonal
Ridauran
Rifadine
Rimactan
Rimifon
Risordan
Rivotril
Roaccutane
Rocaltrol
Rocphine
Rofron A
Rohypnol
Rovamycine
Ruiid
Rythmarone
Rythmodan
Rythmol
ranitidine
phentolamine
nalapril
abciximab
azidothymidine/zidovudine
auranofine
rifampicine
rifampicine
isoniazide
isosorbide (dinitrate)
clonazpam
isotrtinone
calcitriol/l,25-OH2-D3
ceftri axone
interfron a2a
flunitrazpam
spiramycine
roxithromycine
amiodarone
disopyramide
propafnone
Dnomination commerciale - nom de la substance 351
Ife S
Sabril
Salazopyrine
1; Salbumol
BF Sandimmun
| Sandostatine
| Sanmigran
| Scopos
t Sectral
L Securopen
Sglor
Seloken
Sresta
H Srvent
f Serpasil
| Siblium
f Sinemet
^ B Sinex Lachartre
B Sintrom
K Sisolline
R (3-Sitostrol
J Solnicol
B Soludactone
H| Solupred
1 Soprol
, Soriatane
Sotalex
H| Spanor
K Spasmag
Speciafoldine
1 SpcillineG
Spiroctan
Sporanox
I Stagid
Staporos
Stdiril
Strogyl
Stiinox
Streptase
f ' streptomycine Diamant
| Suprane
| Suprefact
| Surbronc
| synactne
sf Syntocinon
\
;. T
| Tagamet
( Taloxa
Taxol
; Tazocilline
Tdarol
vigabatrine
sulfasalazine/salazosulfapyridine
salbutamol
cyclosporine / ciclosporine
octrotide
pizotifne
scopolamine
acbutolol
aziocilline
dihydroergotamine
mtoprolol
oxazpam
salmtrol
rserpine
flunarizine
carbidopa + lvodopa
oxyrntazoline
acnocoumarol
sisomicine
sitostrol
chloramphnicol
canrnone
prednisolone
bisoprolol
alcitrtine
sotalol
doxycycline
magnsium (sulfate)
acide folique
pnicilline G
spironolactone
itraconazole
metiormine
calcitonine
thinylestradiol
vitamine D
zolpidem
streptokinase
streptomycine
desflurane
busrline
ambroxol
ACTH
oxytocine
cimtidine
felbamate
paclitaxel
tazobactam
triamcinolone
Tdralan
Tgretol
Teldane
Tmesta
Temgsic
Tnormine
Tralithe
Terfluzine
Triam
Thalidomide
thophylline Bruneau
thiotpa Roger Bellon
Tibicorten
Ticarpen
Ticlid
Tifomycine
Tigason
Tilade
Tildiem
Timacor
Tixair
Tocogestan
Tofranil
Tolexine
Tolyprine
Torental
Totapen
Tracrium
Transcycline
Trasicor
Trcator
Triatec
Triflucan
Trimysten
trinitrine
Trolovol
Trusopt
Tussisdal
Tylciprine
Tylenol
U
Ulcar
Unacim
Urgo-spray
Urion
urokinase Choay
phdrine
carbamazpine
terfnadine
lorazpam
buprnorphine
atnolol
lithium
trifluoprazine
triamtrne
thalidomide
thophylline
thiotpa
triamcinolone
ticarcilline
ticlopidine
chloramphnicol
trtinate
ndocromil
diltiazem
timolol
actylcystine
hydroxyprogestrone
imipramine
doxycycline
azapropazone
pentoxifylline
ampicilline
atracurium
rolittracycline
oxprnolol
thionamide
ramipril
fluconazole
clotrimazole
nitroglycrine/trinitrine
D-pnicillamine
dorzolamide
noscapine
tranylcypromine
paractamol
sucralfate
sulbactam
chlorhexidine
alfuzosine
urokinase
Ursolvan
Utrogestan
V
Valium
valproate de sodium
Roland-Marie
Vancocine
Vamoline
Vhem
Velb
Ventoline
Vratran
Vibramicyne
Videx
Vincafor
Vira-A
Virophta
Viscralgine
Visken
Vitacarpine
Vitadone
vitamine B(
vitamine B 12
vitamine T)y
vitamine Ki
Voldal
Voltarne
X
Xanturic
Xatral
Xylocane
Xylocard
Z
Zarontin
Zestril
Zithromax
Zocor
Zoladex
Zophren
Zovirax
Zyloric
Zymofren
acide ursodsoxycholique
progestrone
diazpam
acide valproque
vancomycine
dsogestrel
tniposide
vinblastine
salbutamol
clotiazpam
doxycycline
didanosine
vincamine
vidarabine
trifluridine
mtamizole
pindolol
pilocarpine
vitamine D
pyridoxine
cyanocobalamine
cholcalcifrol
phytomnadione
diclofnac
diclofnac
allopurinol
alfuzosine
lidocane
lidocane
thosuximide
lisinopril
azithromycine
simvastatine
gosrline
ondanstron
aciclovir
allopurinol
aprotinine
355
Index
Abciximab 148
Acarbose 168
Accommodation 98
Accouchement 241
- inhibition/stimulation 126
- et prostaglandines 194
ACE, Angiotensin Converting
Enzyme 35, 124
Acbutolol 94
Acnocoumarol 145
Actazolamide 160,161
Actique (acide) 35
Actylateurs rapides ou lents 278
Actylcholine, ACh 34,82,98, 180
et antidpresseurs 228
dgradation 100
formation du suc gastrique 164
libration 100
et maladie de Parkinson 186
et neuroleptiques 234
structure 35, 101, 103,185
synthse 100
Actylcholine (rcepteurs)
- muscariniques 98
nicotiniques 98
Actylcholinestrase 100,102, 184
- inhibiteurs, 184
Actylcoenzyme A
intermdiaire de synthse d'ACh
100
raction de conjugaison 38
N-Actylcystine
- comme expectorant 318
- et empoisonnement
par le paractamol 196
Actyldigoxine 132
N-ActylgIucosamine 266
N-Actylmuramique (acide) 266
Aciclovir 284
Actylsalicylique (acide) 34,142,148,
196,198,200
et agrgation plaquettaire 148
mtabolisme 34
migraine 316
rgulation thermique 200
Acides
anti-inflammatoires 196
- biliaires 152
- gras 20, 153
- inhibiteurs de la production 164
- neutralisation 164
- organiques et dsinfection 286
- et pnicillines 266
- scrtion 164
- et ure 310
Acidose lactique 260
Acipimox 154
Acitrtine 74
Acroline 113,294
Acromgalie 240
ACTH 240,248
Activit intrinsque 60,62
Acylaminopnicilline 268
Acyltransfrase 38
Adaptine 26
Adnine 295
Adnohypophyse 240
Adnome thyrodien 244
Adnosine (rcepteurs) 320
Adnosine monophosphate 3' 5'
cyclique (AMPc) 66
Adnylate cyclase 66
ADH 158, 162, 240
- et sels de lithium 232
ADN 272, 282
- polymrase 282
Adrnaline 82, 134,204
- et anesthsie locale 204
- et choc anaphylactique 320
- libration 108
- structure 87
Adriamycine 294
Adsorbants 176
Arosols 12, 14
Affinit 56
- et nantioslectivit 62
Agoniste 60
- inverse 60
- partiel 94, 212
- et transduction des signaux 66
AIDS voir SIDA
Ajmaline 136
Albumine
- liaison du calcium 262
- liaison des mdicaments 30
356 Index
Alcalodes 4
Alcool
- benzylique 284
- comme dsinfectant 286
- et rgulation thermique 200
Alcool dshydrognase 44
Alcuronium 182
Aldhyde (dsinfection) 286
Aldostrone 158, 246
- antagonistes 162
Alendronate 312
Alfuzosine 90
Alkylants 294
Allergie 320
- et leucotrines 95
- traitement 320
- types de ractions 72
Allopathie 76
Allopurinol 284, 310
Alloxanthine 310
Alos 172
Alprnolol 95
Alprostadil 118
Al umi ni um
- hydroxyde 164
- sels astringents 176
- silicate 176
Amanita muscaria 238
Amantadine 186, 284
- effet antiparkinsonien 186
- effet virustatique 284
Ambroxol318
Amide (liaison) 34
Amidon
- comme excipient 8
- proprits collodales 150
Amikacine 276, 278
Amiloride 162,163
Amin biogne 114
p-Amino-benzoque (acide) 270
7-Amino-cphalosporinique (acide) 248
Aminoglycosides 265, 274, 276
- passage travers les membranes 26
p-Aminomthyl-benzoque (acide) 146
6-Amino-pnicillanique (acide) 266,269
Aminopnicilline 268
Aminoquinuride 256
5-Amino-salicylique (acide) 270
p-Amino-salicylique (acide) 278
Amiodarone 136
Anutriptyline 228
Ammoniaque 168
Amorolfine 280
Amoxicilline 268
AMPc 66
Amphtamine 88
- et dpression 228
Amphiphilie 206
Amphotricine B 280
Ampicilline 268
Ampoule 12
Amrinone 118
Anabolisants 250
Analgsiques 194
- antipyrtiques 194
- et asthme 196
Androgne 250
Androstrone 250
Anmie
- par carence en fer 138
- et cytostatiques 292
- hmolytique 70, 72
- mgaloblastique 138
- pernicieuse 138
Anesthsie locale 128, 202,206,318
- spinale 202, 216
Angine de poitrine 302
- prvention d' une crise 304
- traitement 304
Angiotensin Converting Enzyme, ACE
35, 124
Angiotensinase A 35
Angiotensine 1 34, 124
Angiotensine II 35, 124
Angiotensinogne 124
Anhydrase carbonique (inhibiteurs de)
160
Aniline 301
Anions 58
Anophles 290
Anorexignes 88
Anse (diurtiques de) 20,156,160
Antagonistes 60
- allostriques 62
- comptitifs 60
- fonctionnels 60
Antagonistes calciques 20,118,122,128
- et angine de poitrine 302
- et hypertension 306
Anthracyclines 294
Anthranol 175
Anthrone 175
Anti-acides 164
- et ttracyclines 276
Anti-androgne 250
Anti-anmique 138
Index 357
Anti-angineux 304
Anti-arythmiques 134
- actions 134
- bloquant les canaux sodiques 134
Antibiotiques 264
- cytostatiques 292
- spectre large 264
Anticholinergiques 186
Anticoagulants 144
- et grossesse 74
- oraux 144
Anticonvulsivants 188
Anticorps 72
Antidpresseurs 106
- comme co-analgsiques 192
- tricycliques 228,230
Antidiabtiques
- oraux 260
- sulfonylurs 260
Anti-diarrhiques 176
Anti-mtiques 324
Anti-pileptiques 181, 188
- pendant la grossesse 74
Anti-helminthiques 288
Antihistaminiques 14, 106, l t 6
Antihistaminiques H[ 116
- et allergie 320
- et rhume 318
- utilisation comme somnifres 220
- et vomissements 324
Antihistaminiques H, 116, 164
Anti-hypertenseurs 306
Anti-inflammatoires non strodiens
198,314
Anti-malariens 290
Anti-mtabolites
- cytostatiques 292,294
- virustatiques 282, 284
Anti-mycotiques 280
Anti-parasitaires 288
Antiparkinsoniens 106, 181,186
Antipyrtiques 196, 318
Antiseptiques 286
Anti-sympathotoniques 96,128
Antithrombine III 146, 148
Anxiolyse 224
- avec des neuroleptiques 234
Apofemtine 140
Apolipoprotines 152
Apoptose 292
Appareil juxtaglomrulaire 124
Aprindine 136
Aprotinine 146
Arabinose 283
Arachidonique (acide) 194
Area postrema 324
Area Under Curve, AUC 46
Arcoline 103
Arihalonium lewinii 238
ARN, voir Ribonuclique (acide)
Artriosclrose et nicotine 112
Arthrite
- et allergie aux mdicaments 72
- rhumatode 314
Arthus (ractions d') 72
Articane 206
Arythmies (traitement des) 134
Ascaris lumbricoides 288
Ascorbique (acide) 140
Astmizole 114
Asthme bronchique 322
- et p-bloquants 92
Atnolol 94
Atracurium 182
Atropa belladona 105
Atropine 70, 98, 104,300
- empoisonnement 106
Auranofne 314
Aurothioglucose 314
Aurothiomalate 314
Autorgulation mtabolique 302
Axolemme 204
Axoplasme 204
Azapropazone 199
Azathioprine 294, 296
- mtabolisme 37
Azidothymidine 284
Azithromycine 274
Aziocilline 268
Azoles 280
B
B,x 56
Bacitracine 265,268
Baclofne 180
Bactricidie 264
Bamipine 114
Barbituriques 220
Barrire(s)
- externes 22
- hmato-encphalique 24,26
- placentaire 74
- vasculaires 24
358 Index
Bases puriques 292
Bateman (fonction de) 47
Bathmotrope 84
Bclomthasone 248
- et allergie 320
- en inhalation 14
Bfunolol 95
Bnazpri] 124
Bensrazide 186
Benzaikonium 287
Benzathine-pnicilline G 266
Benzatropine 106, 186
Benzbromarone 310
Benzne 36
Benzocane206,318
Benzodiazpines 224
- comme anti-pileptiques 188
- demi-vie d'limination 227
- dpendance 226
- effets 224
- pharmacocintique 226
- rcepteurs 188, 224
- comme somnifres 220
Benzopyrne 113
- mtabolisme 36
Benzylpnicilline 266
Btaxoloi 95
Bzafibrate 154
Bicouche membranaire 20
Bifonazol 280
Biguanides 260
Bile 32
Bilharziose 288
Biodisponibilit 42,46
Bipridne 186,236
Biphosphonate et hypercalcmie 312
' Bisacodyl 172
- sulfatation 38
Bisoprolol 94
Blastocyste 75
Blomycine 294
Blocage muqueux 140
ci-Bloquants 90, 118
- dans l'hypertension 307
P-Bloquants 92, 128,135
- cardioslectifs 94
- diffrentes molcules 94
- effets indsirables 92
- effets thrapeutiques 92
- proprits pharmacocintiques 94
- comme racmiques 62
- et stabilisation de membrane 94
- structure de base 94
Bopindolol 95
Bordure en brosse (cellules ) 22
Bowman (capsule de) 158
Bradycardie sinusale 135
Bradykinine 124
- et douleur 202
Bromazpam 227
Bromhexine318,319
Bromocriptine 114, 126,240
- et maladie de Parkinson 186
- structure 187
Bronches 14
- effet des prostaglandines 194
- structure de l'pithlium 22
Bronchodilatateurs 126
Brotizolam 227
- comme somnifre 222
Buchheim, Rudolf 3
Budsonide 248
- et allergie 320
- en inhalation 14
Bufotnine 238
Bumtanide 160
Bunitrolol 95
Buprnorphine 208
Busrline 240, 241
Buspirone 116
Busulfan 292
Butizide 160
N-Butylscopolamine 104,107,126
Butyrophnone 234
Butyrylcholinestrase 100
C
a ATPase 128
Calcium
- carbonate de 164
- et coagulation sanguine 142
- complexants du 142
- - et hypercalcmie 262
- etostoporose312
Cafine 320
- et troubles du sommeil 222
Calcifdiol 262, 263
Calcinose 262
Calcitonine 262
Calcitriol 262, 263
Calmoduline 84
CAM (concentration alvolaire
moyenne) 227
Index 359
Camazpam 227
Campylobacter pylori 166
Canal
- calcique 20, 128,136
- potassique 136
- sodique 202
Canaux ioniques activs
par un ligand 64
Cancrognicit 6
Candida 276, 280
Cannabis indica 238
Canrnone 162
Capromycine 278
Capillaires (structure) 24
Capsule de Bowman 158
Captopril34, 118
Carazolol 95
Carbachol 102-104
Carbamate 102
Carbamazpine 188,189
Carbnicilline 268
Carbnoxolone 166
Carbidopa 186, 187
Carbimazol 244, 245
Carboxypnicilline 268
Carcinogne 292
Cardioslectivit 94
Cardiostrode 130
Cartoloi 95
Carvedilol 95
Cascara sagrada 172 .
Catcholamines 84, 86
Catchol-0-mthyl transfrase 82
Cfalexine 268, 269
Cefmnoxime 268
Cefoprazone 268
Cfotaxime 268
Ceftazidime 268
Ceftriaxone 268
Celiprolol 95
Cellule paritale 165
Cellulose 168
- actate de 10
Centre d'asymtrie 62
Cphalosporinase 268
Cphalosporines 265,268
Certoparine 146
Crultide 178
Cestodes 288
17-Cto-strodes250
Champignons (lutte contre les) 280
Charbon mdicinal 176
Charges partielles 58
Chlatants 298
Chnodsoxycholique (acide) 178
Chimiotactisme 70
Chimiothrapie 264
Chlorambucil 292
Chloramphnicol 265, 274-276
Chlorhexidine 286
Chlore (permabilit au) 224
Chlormadinone (actate) 252
Chlormthylphnol 287
Chloroforme 201
Chloroquine
- comme anti-malarien 290
- comme anti-rhumatismal 314
- structure 291
Chlorphnoxamine 114
Chlorpromazine 206, 228
- mtabolisme 36
- structure 235
Chlorprothixne 236
Chlortalidone 160
Cholcalcifrol 262, 263
Cholcystokinine 168, 172
Cholestrol 152
Choline 20
- comme prcurseur de
l'actylcholine 100
Choline actyltransfrase 100
Cholinestrase 100
- non spcifique 184
- srique 184 . .
Chronotropie 82
Chylomicrons 152
Cilazapril 124 -
Ci mt i di nel l 5, 164, i 65
Cintique plasmatique d'un
mdicament 48
- durant une administration rgulire
48
- surface sous la courbe/AUC 46
Ciprofloxacine 272
Cire 10
Cisapride 116
Cisplatine 294
Citrate 142
Claviceps purpurea 127
Clavulanique (acide) 268
Clearance 18, 22, 28, 44, 48 .
Clemastil 114
Clemizol-penicilline G 266
Clindamycine 265, 274
Clinique (investigations) 6, 74
Clodronate et hypercalcmie 262
360 Index
Clofazimine 278, 279
Clofibrate 154
Clomthiazol 190
Clomifne 254
Clonazpam 272
Clonidine 96, 97
Clostbol 250
Clostridium botulinum 180
Clostridium difficile 268
Clotiazpam 220
Clotrimazole 280, 281
Clozapine 236
Coagulation sanguine 138
- facteurs de 138,140
Co-analgsiques 192
Cocane 88, 89
Codine 4, 210, 318
Colchicine310
- et goutte 310
Colchicum automnale 310
Colestipol 154
Colestyramine 130,154
Collagne 150
Collode 150
- et thyrode 244
Complment 70
Complexes immuns
- et vasculitis 70
Compliance 50
Comprims effervescents 8
COMT 80, 84
Conjugaison 38.
Constantes
- de dissociation l'quilibre
56
- de vitesse 44
Constipation et laxatifs 168
Contraceptifs oraux 254
Contracture 131
Cortex surrnalien
- atrophie 248
- hormones 246
- insuffisance 248
Cortisol 246, 247
Cortisone (mtabolisme) 36
Cotrimoxazole 270
- et diarrhe 176
Coumarine 142, 144
Couplage lectromcanique 262
- cur 128
- muscle 180
Crampes 188
Crmes
- hydrophiles 16
- lipophiles 16
CRF 240, 248
Cromoglycate 320, 322
- et inhalation 14
Cross-over (tudes) 74
Curare 182
Cushing (syndrome de) 246
Cyanocobalamine 138
Cyanure, empoisonnement
et antidote 300
Cycle entro-hpatiqu 38
Cyclofnil 254
Cyclooxygnase 148,194-198
- et inhibiteurs 198
Cyclophosphamide 294, 296
Cyclopropane 217
Cyclopyrrolone 220
Cyclosrine 278
Cyclosporine 296
Cyclothymie 228
Cyproheptadine 114
Cyprotrone (actate) 252
Cytarabine 294
Cytochrome 32
Cytomgalovirus 284
Cytosine dsaminase 280
Cytostatiques 292-294
- alkylants 292
- effets secondaires 296
- mcanismes d'action 292
D
Daltparine 146
Dantrolne 180
Dapsone 278, 279
Daunorubicine 294
DDT 102, 288
Dcouplage psychosomatique 228, 232
7-Dhydrocholestrol 262,263
Delirium alcoolique 190
Demi-vie 44
Dents (maux de) 197
Dpendance
- et benzodiazpines 226
- et opiodes 208
- et sympathomimdques indirects
88
Dpolarisation d'une membrane 136
- et influx de calcium 137
Index 361
Dpression endogne 228
Dermatophytes 280
Dsalkylation 36
Dsamination 36
Desflurane216
Dsinfection 286
Dsintgration 10
Dsipramine 230
Desmopressine 162
Desmosomes 22
Dsogestrel 252
Dsoxyribose 283
Dsulfuration 36
Dtergents 286
Dexamthasone 246
Dextimide
- nantioslectivit 62
- structure 63
Dextran 150, 151
Diabte sucr de l'adulte (type II)
256
Diabtes insipidus 162
Diabtes mellitus 256
' - et P-bloquants 92
- et glucocorticodes 246
- insulinodpendant 256
Diacylgiycrol 66
2-4 Diaminopyridine 270
Diaphragme et pores endothliaux 24
Diarrhe 176
Diastro-isomres 62
Diazpam 128, 226
Di a z oxi de l l 8
Diclofnac 198,314 '
Dicloxacilline 268
Didanosine 284
Dite
- et diabte 256
- et goutte 310
Dithylther214,215
Dithylstilbestrol et grossesse 72
Diffusion
- barrire de 20
- et passage membranaire 26
Digitalis purpurea 130, 131
Digitoxine 132
- accumulation 50
- cycle entro-hpatiqu 38
Digoxine 132
Dihydralazine 118
Dihydroergotamine 126
- et hypotension 308
Dihydrofolate 270, 290
Dihydrofolate rductase 270, 290-294
Dihydropyridine 122
Dihydrotestostrone 250, 251
1,25 Dihydroxycholcalcifrol 262
Dilatation bronchique et mdicaments
122
Diltiazem 122
Dimenhydrinate 114
Dimercaprol 298
- structure 299
Dimercapto propane sulfonate,
structure 299
Dimthylaminophnol 300
Dimthylopolysiloxane 178
Dimticone 178
Dimtindne 114
Dinoprost 126
Dinoprostone 126
Diphenhydramine 324
Diphnolmthane 172
Diphnoxylate 176 -
Diple 58
Disopyramide 136
Dispersion 12
Disse (espace de) 24, 32
Dissociation (constante de) 206
Distribution 18, 22,28,46
- volume de 44
Diurtiques 156, 160, 306
- effets secondaires 1 56
- indications 156
- osmotiques 158
- sulfonamides 160
- thiazidiques 160
Dobutamine 114
- racmique 62
Docetaxel 292
DOPA 97
DOPA-dcarboxylase 96,186
- inhibiteurs 186
L-DOPA 24, 186, 187
- passage travers les membranes 26
Dopage 88
Dopamine 82, 88, 186
- agonistes/antagonistes 114
- antagonistes et vomissements 324
- rcepteurs 236
- et neuroleptiques 234
362 Index
Dopamine [3-hydroxylase 82
Dorzolamide 158
Dose d' un mdicament 2, 68
- et dure d' action 66
- d' entretien 50
- relation avec l' effet 52
Douleurs 192
- viscrales 192
Double aveugle (tude) 74
Doxazosine 90
Doxorubicine 294
Doxycycline 276
Doxylamine 220
Drage 8
Dromotrope 84
Dropridol214,234
Dynorphine 208
Dyskinsie tardive et neuroleptiques 236
E
E 600 36, 102, 103
E 605 36, 102
ECso 54
conazole 280
cothiopate 102
Ectoparasites (traitements des) 288
Eczma de contact 70
EDRF116, 120
EDTA 60, 142, 298
EEG
- et crise d'pilepsie 188
- et stades du sommeil 220
Eicosattranoque (acide) 194
Eicosanodes 194
limination d' un mdicament 46
- et accumulation 50
- fonction exponentielle 44
- hpatique 32, 38
- et molcules hydrophiles/lipophiles
42
- et protines plasmatiques 30
-; rnale 40
limination prsystmique 15, 18,42,
46
- et p-bloquants 94
- et estradiol 252
- et opiodes 208
- et testostrone 250
Embryon 73
Empltre transdennique 12,16,18
mulsion 8, 16
nalapril 34, 124
nantiomres 62
Encanide 136
Endocytose 26
Endoparasite (traitements) 288
Endoperoxydes cycliques 194
P-Endorphine 208
Endothlium
- barrire entre sang et tissus 24
- formation d'EDRP/NO 120
- formation de prostacyclines 148
- du glomrule 40
- types 24
Enflurane 216
Enkphalines 34, 192,208
Enoxacine 272
noxaparine 146
Entamoebia histolytica 272
Enterobius vemcularis 288
phdrine 86, 87
Epilepsie 188
pipodophyllotoxine 294
pithlium
- bronchique et tabac 1 1 2
-; stratifi 22
Epoxy (formation de composs) 36
Ergocomine 126
Ergocristine 126
Ergocryptine 126
Ergomtrine 126
Ergostrol 280
Ergot de seigle 126
Ergotamine et migraine 316
Ergotisme 126
Ergotoxines 126
Erythroblastes 138
Erythrocytes (agrgation) 148
Erythromycine 34, 265, 274
rythropose 138
rythropotine 138
Esmolol 95
Espace
- endoneuronal 204
- extracellulaire 28
- interstitiel 28
- plasmatique 28
Estrase 34
Esters et hydrolyse 34
Estomac (action des prostaglandines)
194
Estradiol 252
- benzoate 253
- valrianate 253
Index 363
Estriol 252, 253
Estrone 252, 253
tacrynique (acide) 160
thambutol 278
thanol
- dsinfection 286
- limination 44
- libration d' ADH 162
- rgulation thermique 200
t her(t hyl i que)216, 217
thinylestradiol 252-254
thinyltestostrone 252, 253
thionamide 278
thistrone 252
Ethoforme 206
thosuximide 190
Ethyldsoxyuridine 286
tidronique (acide) 312
tilfrine 86, 87
tofibrate 154
tomidate218
Etoposide 294
trtinate et grossesse 74
tude(s)
- croises 74
- prclinique 6
- randomise 74
Eugnol287
Euthyrose 242
Expectorants 318
Expriences de liaison 56
F
Fab (fragments) 130
Facteur
- intrinsque 138
- plaquettaire 142
Famotidine 166
Felbamate 188
Flodipine 122
Felypressine 162
Fentre thrapeutique 70
Fenfluramine 88
Fenotrol 84
- et allergie 320,322
Fentany 210
Fer
- carence en 138,140
- sulfate 140
Femtine 140
Fibres nerveuses et anesthsie locale
203
Fibrine 34, 143
Fibrinogne 143
Fibrinolyse 146
Fibrinolytiques 142, 146
- traitements 146
Fick (loi de) 44
Fivre 200
Filtration glomrulaire 40,158
Finastride 250
Flcanide 136
Flucloxacilline 268
Fluconazole 280
Flucytosine280, 281
Fludrocortisone 246
Plumaznil 224
Flunarizine et migraines 316
Flunisolide et inhalation 14,248
Flunitrazpam 227
5-Fluorouracile 280, 294
Fluorures 312
Fluoxtine 116,230
Flupentixol 234, 236
Fluphnazine 234, 236
Flutamide 250
Fluticason (propionate) 248
Flutter auriculaire 134
Fluvastatine 154
Fluvoxamine 230
Flux ioniques et myocarde 136
Foie
- abats et vitamine D 262
- cycle entro-hpatique 38
- et limination des mdicaments 32
- etiactulose 168
- ractions de conjugaison 38
- sinus hpatiques 32
- structure des capillaires 24
Folia sennae 172
Folinique (acide) 294
Folique (acide) 138,294
Fonction de Bateman 47
Fonction exponentielle 44
Fongicide/fongistatique 280
Formaldhyde 286
Formes
- galniques 8, 9
- racmiques 62
5-Formyl-ttrahydrofolate 294
Foscamet 282
Fosinopril 124
Fructose 151
364 Index
FSH 240, 250-254
Fumeur (toux du) 112
Furosmide 160
- et hypercalcmie 262
Fuseau (poison du) 292
- et col chi ci ne310
- et grisofulvine 280
G
GABA 180, 188
- antipileptiques 188
- benzodiazpine 224
Gabapentine 188 -
Galien Claude 2
Gallamine 182
Gallopamil 122
Gamma-aminobutyrique (acide),
GABA 180, 188, 224
Ganciclovir 284
Ganglions 80, 108
- blocage et d-tubocurarine 182
Ganglioplgiques 1 08,1 28
Gastrine 164
Gaz hilarant 216
Glatine 16, 150
Gemfibrozil 154
Gentamicine 274, 276 ,
Gestodne 252
GH220
Glandes
- endocrines 24
- surrnales 108
Glaucome 104, 158, 160
- angle ferm 104
Glibenclamide 260 y
Globulines et liaison du calcium 262
B-Globulines et liaison
des mdicaments 30
Glomrule 40, 158
Glomus carotidien 110
Glucocorticodes 246
- et allergie 320
- asthme bronchique 322
- crise de goutte 310
- hypercalcmie 262
- poly arthrite rhumatode 314
Glucose, formule 169
Glucose-6-phosphate-dshydrognase
70
Glucuronidase 38
Glucuronidation 38
Glucuronique (acide) 39
Glucuronyltransfrase 32,38
Glutamate 64, 188
Glutamine et reactions de conjugaison
38
Glutaraldhyde 286
Glutathion 121,196
Glycrol 20
Glycine 180
- et ractions de conjugaison 38
Glycognolyse 82
Glycosides cardiaques 20,1 30
Glycyrrhizique (acide) 166
GMPc 120
GnRH 240, 250
Goitre et carence en iode 242
Gonadotropines 250,252, 254
Gosrline 240
Goudrons 113
Goutte (traitement) 310
- et diurtiques 160
Gouttes
- nasales 90, 318
- oculaires 8
Gradient 44
Grand mal (crise de) 188
Granistron 116,324
Granulocytes 70
Granulocytopnie 70
GRH 240
GRIH 240
Grippe 196, 318
Grisofulvine 280
Grossesse
- et prise de mdicaments 72
Growth Hormone voir GH
GTP 121
Guanthidine 96
Guanylate cyclase 120
Gyncomastie
- et cimtidine 166
- et spironolactone 162
Gyrase (inhibiteurs de) 265, 272
Gyrus post-centralis 192
H
H^ et sensation douloureuse 192
HVK^ ATPase^
Hahnemann, Samuel 76
Hallucinognes 238
Halofantrine 290
Index 365
Halogne (dsinfectant) 286
Halopridol 237, 325
Halothane216
- et hpatite 216
- mtabolisme 36
Haptne 70
Haschich 4, 238
HCG250
HDL 152
Helicobacter pylori 166
Helleborus niger 131
Helminthes 288
Hme 138
Hmodilution 148,150
Hmoglobine (synthse) 138
Hmosidrose 140
Henle (anse) 160
. Hparine 142, 144
Hpatocytes 32
Hrone 210
Herps simplex 282
Herps zoster 282
Hexachlorocyclohexane 288
Hexamthonium 108
Hexobarbital 220
Hibernation artificielle 236
His (faisceau) 135
Histamine 114, 320
- et allergie aux mdicaments 70
- et antihistaminiques 1 1 4 '"
- et douleur 192
- libration et d-tubocurarine 182
- mtabolisme 36
- sous-types de rcepteurs 114
HIV 284
HMG CoA rductase 152
- inhibiteurs 154
Hohenheim Theophrastus von 2
Homopathie 74
Homognisation 56
Honnone(s)
- antidiurtiques 162
- hypophysaires 240
- hypothalamiques 240
- lutinisante 240
- sexuelles 250
- somatotropes 240
- thyrotrope 240,242
- thyrodienne 242
5-HT/srotonine 114
Hydrochloromiazide 1 60,1 61
Hydrocortisone 246
Hydrogel 16
Hydrolyse 34
Hydromorphone 208
Hydrophilie 16,42
- et limination 42
Hydrophobie et liaison aux protines
30
Hydroxyapatite 312
25-Hydroxycholcalcifrol 263
Hydroxycobalamine 138
- et empoisonnement par le cyanure
300
Hydroxycoumarine 144
Hydroxythylamidon 150,151
Hydroxylases 32 .
Hydroxymthyl glutaryl coenzyme
A rductase 152
Hydroxyprogestrone 252
Hydroxytryptamme/5 HT 114
Hypercalcmie 262
Hyperglycmie 238
Hyperkalimie (aprs succinylcholine)
184
Hyperlipoprotinmie 152
Hypersensibilit 68
Hypertension 306
Hyperthermie
- et empoisonnement atropinique 106
- maligne 180
Hyperthyrose 242
Hyperuricmie 310
Hypnotiques 220
Hypoglycmie 258
Hypokalimie
- et diurtiques 160
- et laxatifs 62
- et syndrome de Cushing 246
Hypolipidmiants 152
Hypotension 308
Hypothyrose 242
Hypoxanthine310
1
Ibuprofne 198
Idoxuridine 282
Ifosfamide 294
I l opr os t l l 8
Imidazole (drivs) 280
Imidazopyridine 220 '
Imipramine 206, 228-229,230-231
Immunogne 70
366 Index
Immunosuppresseurs 292
- et polyarthrite rhumatode 314
Indomtacine 198
Induction enzymatique 32, 50,60
- et antipileptiques 188
- et rifampicine 278
Influenza virus 282
Inhalation 14, 214
- et anesthsiques 14, 200
Inhibiteurs de l' enzyme de conversion
118, 132
- dans l'hypertension 306
Inositol triphosphate 64
Inotrope 84
Insecticide 102, 266, 288
Insuffisance rnale 156
Insuline (origine, rcepteurs) 256
Interactions
- diple-diple 58
- lectrostatiques 58
- hydrophobes 58
- ion-diple 58
Interfron (IFN) a, (i, -y 282
Intemeurone 180
Inuline 28
Iode
- carence 242
- prophylaxie par les sels 242
- teinture 288
131
Iode 242
lodure de potassium 242
Ipratropium 104, 126,320, 322
- et allergie 320 *
Isoconazole 280
Isofurane 216
Isoniazide 278
Isonicotinique (acide) 278,279
Isopropanol 286
Isoprotrnol 86
- et inhalation 14
- structure 95
Isosorbide (dinitrate) 120
Isotrtinone et grossesse 74
Isoxazolyl-pnicilline 268
Isradipine 122
Itraconazole 280
K
Kd56
Kanamycine 274
Kaolin 176
Kratine 280
Ktamine218
Ktoconazole 280
Ktotifne 114
Kininase II 124
L
P-Lactamase 268
P-Lactame (cycle) 266
Lactique (acide) 287
Lactose 168
Lactulose 160
Lait
- formation et scrtion 241
- passage des mdicaments dans le 72
Lamotrigine 188
Langendorff (prparation de) 128
Langerhans (lots de) 256
Lansoprazole 166
Laxatifs 168-175
LDL 152
Lcithines 20, 21
Lpre (traitement) 278
Leu-enkphaline 208
Leuconostoc mesenteroides 151
Leucotrines 194, 246, 314
Leucovirine 294
Leuprorline 240
Lvtimide (nantioslectivit) 62,63
Lvompromazine et vomissements 324
Lvomthadone212
Leydig (cellules de) 250
LH 240,250,252
Liaison(s)
- amides 34
- covalente 58
- diffrents types 58
Libration
- pulsatile 241
- des substances 9
Lidocane 134,206
- mtabolisme 36
Ligand 56
Lin 168
Lincomycine 274
Lindane 288, 289
Lipocortine 246
Lipolyse 84
Lipooxygnase 194
Lipophilie 16,42
- et limination 42
- et passage travers les membranes 26
Index 367
Lipoprotines 152
P-Lipotropine 209
Lisinopril 124
Lisuride 186
Lithium
- et manie 232
- et thyrotoxicose 244
Lomustine 294
Lopramide 176,210
Loratidine 114
Lorazpam 227
Lorcanide 136
Lormtazpam 227
Lovastatine 154
Low Density Lipoproteins 152
LSD 126
Lugol (solution) 244
Lymphocytes 70
Lymphokines 70
Lynestrnol 252
Lypressine 162
Lysergique (acide) 126
Lysosomes 26
M
Macrolide 274
Macromolcules
- distribution dans l'organisme 28
- et passage endothlial 24
Macrophages 140
Magnsium
- empoisonnement par 164
- hydroxyde 164
- starate 16
- sulfate 168
- et transmission neuro-musculaire
180
Mal de mer 106,324
Maladie de Basedow 244
Maladie de Parkinson 1 86
Maladie srique 72
Malaria 290
Manie (traitement) 232
Mannitol
- action diurtique 158,
- action laxative 168, 169
MAO 86, 88
- B 186
- inhibiteurs 88, 186,230
Maprotiline 230
Marijuana 4, 238
Masse (loi d'action) 56
Mastocytes 72, 114, 320
Maux de tte 197,316
Mazindol 88
Mbendazole 288,289
Mclozine 114
Mdicaments
- allergie aux 70
- biotransformation (ractions de
phases I et II) 32, 34, 38
- cintique plasmatique 48
- courbes de liaison 56
- dcouverte 4
- dveloppement 6
- et dilatation bronchique 126
- dose et dure d'action 66
- dose d' entretien 50
- effets secondaires 68
- effets sur des organes isols 54
- limination 32
- tude clinique (phases 1 4) 6
- tude prospective 76
- formes galniques 8
- interactions 32
- liaison maximale/B,,,,, 56
- liaison aux protines plasmatiques 30
- et malformations 74
- mise sur le march 6
- relation dose-effet 52
Mdroxyprogestrone (actate) 252
Mfloquine 290
Melphalan 294
Membrane
- tude de liaison 56
- passage travers 26
- potentiel de 137
- protines intgrales 20
- stabilisation 136
Membrane basale 24
- et glomrules 40
Mnadione (vitamine K,) 144
Menstruations et effet
des prostaglandines 194
Mpridine210
Mpivacane 207
6-Mercaptopurine 294
Mrozotes 290
Msalazine 270
Mescaline 116, 238
MESNA 294
Mestrolone 250
368 Index
Mestranol 252, 254
Met-enkphaline 208
Mtabolisme 32
- et liaison aux protines
plasmatiques 30
Mtabolite 34
Mtamizol 196, 200
Metamphtamine 86, 88
Mtaux
- alcalins 232
- lourds 113, 298
Metendone 250
Mtorisme 178
Metformine 260
Mthadone 212
- et accumulation 50
Mthimazol 245
Mthohexital218
Mthotrexate 138, 294, 296, 314
Mthoxyflurane 216
N-mthyl-D-aspartique (acide)
NMDA 188, 218
Mthylation 36
Mthylcellulose 16
Mthyldigoxine 132
Mthyl-DOPA 96, 114
- structure 97
Mthyldopamine 96
Mthylergomtrine 126
Mthyltestostrone 250, 251
Mthylxanthine 320
Mthysergide 114, 126
- et migraine 316
Mtipranol 95
Mtoclopramide 114
- et migraine 316
- et vomissements 324, 325
Mtoprolol 94
- et migraine 316
Mtronidazole 272
Mexiltine 135
Meziocilline 268
Miansrine 230
Miconazole 280
Microcirculation 148
Midazolam218, 226
Migraine (traitement) 31 6
Milrinone 132
Minralocorticodes 246
Minipilule 254
Minocycline 276
Minoxidil 118
Misoprostol 166
Moclobmide 88, 230
Molsidomine 120
Monoamine oxydase 82
Monooxygnase 36
Morphine 4, 208
- hypersensibilit 68
- test de hrissement de la queue 52
Mucolytique 288
Mucus bronchique et expectorants 318
Multiplication virale 282
Muqueuse (structure de l'pithlium) 22
Murine 266
Muscarine 98
Muscimol 238
Mutagnicit 6
Mycobactries (traitements) 278
Mycophnolate-moftil 296
Mycose 280
- locale 280
- systmique 280
Mydriase 104
Myorelaxants 182
- et anesthsie 216
- dpolarisants 184
- non dpolarisants 182
Myotonolyse 224
Myotonolytiques 180
N
NA voir Noradrenaline
Na-, K-, Cl, cotransport 160
Na-citrate et hypercalcmie 262
Na (canal) 20, 136, 184,202
- inactivation 174
- Moqueurs 130, 134,202
Na/Ca (change) 130, 132
Na-EDTA et hypercalcmie 262
Na (influx) 137
Na/glucose (cotransport) 20
Na-K-ATPase 20, 130
Naftifme 280
Nal buphi ne210
Nalidixique (acide) 272
Nal oxone208, 212
Nal t rexone212
Nandrolone 250
Naphazoline 84, 90
- et allergie 320
Index 369
Naproxne 198
Narcine 4
Narcose 214
Narcotiques 214
Naunyn, Bemhard 3
Ndocromil 114,320
Nmatodes 288
Nomycine 276
- pommade 16
Nostigmine 102
- et plaque motrice 182
Nphrite et allergie aux mdicaments
72
Nphron 158
Nerf
- facial 105
- glossopharyng 105
- oculomoteur 105
- vague 105
Ntilmicine 276
Neurohypophyse 240
Neuroleptiques 114, 234
- analgsie 214
- rgulation thermique 200
- vomissements 324
Neurones (pr- post-ganglionnaires) 82
Neutropnie et cytostatiques 292
Nvrite et allergie aux mdicaments 72
Nicardipine 122
Nicotiana tabacum 112
Nicotine 98, 108
- effet ganglionnaire 108
- et fume du tabac 112
- et libration d' ADH 162
- modification des fonctions
physiologiques 110
- rcepteurs 98, 108
- structure 111
Nicotinique (acide) 154
Nifdipine 122
- structure 123
Nimodipine 122
Nisoldipine 122
Nitrates 20, 116,118,122
- organiques 120
- tolrance 120
Nitrazpam 227
- mtabolisme 36
- et somnifres 220, 224
- structure 226
Nitrendipine 122
Nitroglycrine/trinitrine 120, 304
Nitro-imidazole 265, 272
Nitroprussiate de sodium 118, 120
Nitrosamine 113
Nitrostigmine 102
Niveau plasmatique 46
N0100, 120
N,0, gaz hilarant 216
Nocicepteurs 192
Nud atrio-ventriculaire 135
Noradrenaline 82, 83
- et anesthsiques locaux 204
- et antidpresseurs 228
- mtabolisme 36
- rcepteurs et neuroleptiques 234
- structure 85
Nordiazpam 226, 227
Northistrone 252
Norfloxacine 272
Noscapi ne4, 210, 318
Nutrition parentrale 12
Nystatine 280
0
Obidoxime 300
Occlusion 16
Octrotide 240
Ocytocine 126,240
strognes 252, 254
- antagonistes 254
- conjugus 252
- et ostoporose 312
- prparations contenant des 252
Ofloxacine 272, 273
Omprazole 166
Opiodes 192, 208
- et diarrhes 176
- endognes 208
Opium 212
- alcalodes 4, 208
- teinture 4, 176
Or (sels d' ) 314
Orciprnaline 86, 87
Organophosphores 102
Ornipressine 162, 163
Osmodiurtiques 156,158
Ostoblastes312
Ostoclaste 262
Ostomalacie 262
Ostoporose 312
370 Index
Ovocyte (maturation) 241
Ovulation 252,254
Ovule vaginal 12
Oxacilline 268, 269
Oxalate 142
Oxatomide 114
Oxazpam 226, 227
Oxiconazol 280
Oxydants (rle dsinfectant) 286
Oxydase fonction mixte 32
Oxydation (reaction) 32, 36
Oxymtazoline et allergie 320
Oxypurinol 310
P
P 450 32
Paclitaxel 292
Pamidronate312
p-Amino-benzoque (acide) 146
Pancras 256
- structure des capillaires 24
Pancratozymine 172, 178
Pancuronium 182
Pantoprazole 166
Papavrine 4, 208
Paracelse 2, 68
Paractamol 196,200
- empoisonnement 196
- mtabolisme 36
- et migraine 316
- et refroidissement 318
Paraffine 16, 172
Paralysie respiratoire 182
Paraoxon 36, 102, 103
Parasympathique 98,128
- effets 105
- rcepteurs 104
Parasympatholytiques 104,128, 132
- effets hallucinognes 238
- et rhume 318
Parasympathomimtiques 102,104,
128
- directs/indirects 102
Parathion 102
- mtabolisme 36
Parathormone 262
Parkinson (maladie de) 186
Paromomycine 276
Paroi cellulaire (inhibiteurs
de synthse) 266
Paroxtine 230
Pavot 4
Peau
- dermatologie 16
- structure de l'pithlium 22
Pectine 176
Penbutolol 94
Pntration des virus 282
Pnicillamine 314, 315
Pnicilline (allergie la) 72
Pnicilline G 72, 266, 267
Pnicilline V 268, 269
Pnicillinase 268
- inhibiteurs 268
Pentazocine 204, 208
- effet somnifre 211
Penttate 292
Pentobarbital 221
Pentoxifylline 148
Peptidases 34
Peptidyltransfrase 274
Perchlorate 244
Pergolide 186
Prindopril124
Prineurium 204
Priode rfractaire 136
Pristaltisme
- et anti-diarrhiques 176
- et laxatifs 168
Peroxydase (thyrode) 244
Peroxydes 286
Pthidine 126, 208
Petit mal (crise) 188
Peyotl 238
PG2 126
PGFzd 126
Phagolysosomes 26
Pharmacocintique 6,44,48
- fonction de Bateman 48
Pharmacodynamie 4
Pharmacogntique 68
Phase I, ractions de 32, 34
Phase II, reactions de 32, 34,38
Phnactine (mtabolisme) 36
Phencyclidine 238
Phniramine 114
Phnobarbital 188
- et cellule hpatique 33
- mtabolisme 36
Phnol 286
Phnolphtaline 172
Index 371
Phnothiazine 234
Phnoxybenzamine 90
Phnoxymthylpnicilline 268
Phenprocoumone 145
- accumulation 50
Phentolamine 90
Phnylbutazone et crise de goutte 310
Phnylmercure borate 287
Phnylphnol 287
Phnytone
- proprits anti-arythmiques 136
- proprits anti-pileptiques 188
Phosphate (excrtion) 260
Phosphatidylcholine 20, 21
Phospatidylinositol 20
Phosphatidylsrine 20
Phosphodiestrases 66
- inhibiteurs 20, 66, 128,132, 320
Phosphokinase 84
Phospholipase A, 194, 246
Phospholipase C 66
Phospholipides 142, 152, 194
- et coagulation sanguine 142
- et double membrane 20, 21
- et lipoprotines 152
- rle de barrire 22
Phosphorique (acide) 20
Physostigmine 102, 103
Phytomnadione (vit. K,) 144
Pilocarpine 102, 104
Pilule
|/ - anticonceptionnelle 254
- squentielle 254
- simultane 254
Pindolol 94, 95
Pipcuronium 182
Pipracilline 268
Pirenzpine 104, 164
Pirtanide 160
Piroxicam 198
- et polyarthrite rhumatode 314
Pizotifne et migraine 316
pK 40,206
Placebo (tude contrle contre) 76
Placenta 126
Plaque motrice 100, 186
Plaquettes sanguines (thrombocytes) 142
Plasma (substituts) 150
Plasmine 146
Plasminogne (activateur) 146
Plasmodium 290
Plathelminthes 288
Plicamycine et hypercalcmie 262
Poison 2, 70
Polarit 58
- et solubilit 42
Polonium (iodure) 244
Polyarthrite rhumatode 314
Polydocanol206
Polynes (antibiotiques) 280
Polythylne glycol 16
Polyglutamine (et acide folique) 138
Polymyxine 264
Polypeptides (antibiotiques) 264
Polyviny pyn-olidone-iode 286
Pores protiques 136
Post-charge 302
Potassium
- ions et douleur 192
- permanganate 286
Potentiel d'action 136
- et cur 128, 134
- et muscle squelettique 180
Potentiation (homopathie) 76
Poumon et mtabolisme
des mdicaments 42
Poux (traitement contre) 288
Pravastatine 154
Prazpam 227
Praziquantel 288
Prazosine 90
Prednisolone 246, 247
- mtabolisme 36
Pregnandiol 253
Pression artrielle 306
Pression intra-oculaire 104
Pression orthostatique et rgulation 308
PRH 240
PRIH 240
Prilocane 206, 207
- mtabolisme 34
Primaquine 288, 290
Primidone 189, 190
Probncide310
- et limination de la pnicilline 266
Procanamide 134
Procane 134, 135,206
- mtabolisme 34
Procane-pnicilline G 266
Prodynorphine 208
Proenkphaline 208
Progestrone 241, 252,253
Proguanil 290
Prolactine 240
372 Index
Promthazine 114
- spcificit d'action 70
Pro-opiomlanocortine 208
Propafnone 136
Propofol218
Propranolol 94
- mtabolisme 36
- et migraine 316
Propylthio-uracile 245
Propyphnazone 196
Prostacycline 116, 148,194
Prostaglandines 20, 192-196,246, 314
- effets biologiques 194
- inhibiteurs de synthse 314
- nomenclature 194
- et ulcres 166
Prostate (carcinome) 240,250
Protamine 60
- et hparine 146
- et insuline 256
Protases 142
Protines
- synthse 274
Protines G 64
- rcepteurs coupls aux 64
Protine kinase
- A 66
- C66
Protines plasmatiques
- et limination des substances 30
Prothrombine 143, 144
Protonation et limination rnale 40
Protozoaires 288
Pseudo-allergie 196
Pseudo-cholinestrase 184
Psilocine 238
Psilocybine 238
Psychisme (mdicaments du) 224
Psychomimtiques 238
Psychose 228
Puces (traitement contre) 288
Pupille (dilatation) 104
Purine 270
Purkinje (fibres de) 135
Pyrazinamide 278
Pyrazolidine et drivs 196
Pyridine mthanol 154
Pyridostigmine 102
Pyridoxine 278
Pyridylcarbinol 154
Pyrimthamine 290
Pyrogne 12, 200
Pyrophosphate 312
Q
Quinalapril 124
Quinidine 136
- structure spatiale 62
Quinine 62, 290
Quinolone 272
R
Rachitisme 262
Ramipril 124
Ranitidine 165, 166
Ranvier (nud de) 204
Rauwolfia 96
Ractions
- anaphylactiques 72
- cytotoxiques 70
- du mtabolisme 34
Rcepteurs 58, 60
- tudes de liaison 56
- mcanismes de transduction 64
..- spcificit 69
Rcepteurs adrnergiques 82
- a pr- post-synaptiques 90,96
- sous-types 84
Rcepteurs a
- post-synaptiques 96
- pr-synaptiques 82
- et transduction des signaux 66
Rcepteurs p 84
Rcepteurs cholinergiques 100
- M, 104
- M; 104
- muscariniques 98, 100,104
Rcepteurs GABA 64, 180, 224
Rcepteurs GABAe 180
5a-Rductase 250
Rduction 36
Refroidissement (traitement) 318
Rgle d'quivalence 76
Rglisse 166
Rein
- circulation et action
des prostaglandines 194
- diurtiques 156
- limination des mdicaments 40
- structure du glomrule 40
Index 373
REM (sommeil) 220
Rmanence 286
Rnine-angiotensine-aldostrone
(systme) 118, 156
Repolarisation 136
Rserpine 96, 97, 114
Rsistance des bactries 264
Retard (produit) 10
Rticulum endoplasmique 32
Rticulum sarcoplasmique
- et cur 128
- et muscle squelettique 180
Reverse T, 245
Reviparine 146
Rhodanide synthtase 300
Rhubarbe 164, 166
Rhume 318
Ribonuclique (acide), ARN 272,274,
282,294
Ricin (huile) 172, 173
Ricinolique (acide) 172
Ricinus communis 173
Rifabutine 272
Rifampicine 265, 272,278
Rocuronium 182
Roxithromycine 274
S
Salazosulfapyridine 270
Salbutamol 84, 86
- et allergie 320
Salicylique (acide) 199
- glucuronidation 38
- liaison aux protines 30
- structure 35
Salmeterol 322
Saliurtiques voir Diurtiques
Saquinavir 284
Schistosomes 288
Schizontes 290
Schizophrnie (traitement) 234
Schlemm (canal de) 105
Schmiedeberg, Oswald 3
Scopolamine 106
- effet hallucinogne 238
Scrtion active 40
Seigle (alcalodes de l'ergot) 126
Slgiline 186
Sels mtalliques 176
Serine 20
Srotonine 116
- et antidpresseurs 228
- et douleur 192
- et hallucinognes 238
Sevrage 240
- et prise de mdicaments 72
SIDA 282
Signaux (transduction des) 66
Silice 16
Similitude (principe de) 76
Simvastatine 154
Sirop 8
Site
- d'action cellulaire 20
- d'administration d'un mdicament 18
- de liaison 56
P-Sitostrol 154
Slow reacting substance of
anaphylaxis, SRS-A 194
SNC (systme nerveux central)
- et structure des capillaires 24
Sodium (Na)
- carbonate acide, antiacide 164
- hypochlorite 286
_- picosulfate 168, 171
- sulfate 168
- thiosulfate 120
"- urate 310
Somatomdine 241
Somatostatine 240
Sommeil
- altrations 222
- paradoxal 220
- prparation au 222
- seuil 222
- stades 220
Somnifres 220
- dpendance 220
Sorbitol
- action diurtique 158
- action laxative 168
Sotalol 95
Spasme coronaire 302
Spasmolyse 126
Spcificit d'organe
et effets secondaires
des mdicaments 58,70,71
Spectre large/troit et antibiotiques 264
Spiramycine 274
Spironolactone 162
Sporozotes 290
Stanozolol 250
Staphylocoques 268
374 index
Status epilepticus 188
Strilisation 286
Strodes
- et diabte 246
- et transduction des signaux 66, voir
aussi Aldostrone, Andrognes,
Glucocorticodes, strognes,
Progestognes
STH 240
Streptocoques 147
Streptokinase 146
Streptomyces 272, 274,281
Streptomyces griseus 139
Streptomycine 274, 278
g-Strophantine 132, 133
Strychnine 180
Substances psychdliques 238
Substantia nigra 186
Succinylcholine 184
Sucralfate 166, 167
Sucre sanguin 258
Suggestion (force de) 76
Sulfacarbamide 271
Sulfadoxine 290
Sulfalne271
Sulfamthoxazole 270
Sul fapyri di ne270, 271
Sulfasalazine 270
Sulfate de calcium 8
Sulfate et conjugaison 38
Sulfisoxazole271
Sulfones 278
Sulfonamides 265, 270
- et antidiabtiques oraux 260
- liaison aux protines 30
Sulfotransfrase 38
Sulfoxide 36
Sulfurique (acide) 39
Sulprostone 126
Sumatriptan 116
Suppositoires 12
Surdosage 70
Suspension 8, 16
Suxamthonium 184
Sympathectomie pharmacologique 96
a-Sympatholytiques 90
P-Sympatholytiques, P-bloquants 92
Sympathomimtiques 128, 222
- et allergie 320
- directs 84-88
- indirects 84-88
- relation structure activit 86
a-Sympathomimtiques 84
- et rhume 318
P-Sympathomimtiques 84,118
p2-Sympathomimtiques 126
Synapse
- adrnergique 82
- cholinergique 100
Synergie 60
Syncythiotrophoblaste 74
Systme nerveux
- autonome 80
- somatique 80
- vgtatif 80
Systme rticulo-endothlial 140
Systme sympathique 80, 128
- consquences d' une activation 80
- structure 82
- transmetteur 82
- types de rcepteur 84
T
3 (triodothyronine) 242
4 (thyroxine) 242
Tabac et pithlium bronchique 112
Tachycardie sinusale 135
Tachyphylaxie 88
Tacrine 102
Tacrolimus 296
Talinolol 95
Talc 16
Tawara (rseau) 135
Tazobactam 268
Teinture 4
Tmazpam 227
- action somnifre 220
Tniposide 294
Tensio-actifs (dsinfectants) 286
Tratognicit 6,74,292
Trazosine 90
Terbutaline 84
- et allergie 320
Terfnadine 114
Tertatolol 95
Testostrone 250, 251
- undcanoate 34
Tte polaire 20
Ttracane 206
Ttracyclines 265, 274, 276
- et grossesse 74
Ttrathylammonium 108
Ttrahydrocannabinol 238
Index 375.
Ttrahydrofolique (acide) 138,294
- structure 250, 270
Ttryzoline 84, 90
- et allergie 320
Thalamus 193
Thalidomide 74
Thallium 294, 300
Th 176, 320
Thine 176, 320
Thophylline 118,126,222, 320
Thermorgulation 200
Thiamazol 245
Thiazides 160
Thiocyanate 300
Thiopental218
Thiothepa 294
Thioure 244
Thioxanthne 236
Thrombine 143, 146
Thrombocytes 142
- inhibiteurs de l'agrgation 148
Thrombocytopnie et mdicaments 72
Thrombokinase tissulaire 142
Thrombopnie et cytostatiques 292
Thrombose 142
Thromboxane A; 148
Thymrtiques 228
Thymidine 282
Thymidine kinase 282,283
Thymine 282
Thymol 287
Thymoleptique 228
Thyroglobuline 244
Thyrostatique 244
Thyrothricine 244
Thyroxine 242, 243
Thyroxine binding globulin, TBG 30
Tiagabine 188
Ticarcilline 268
Ticlopidine 148
Tight junction 22
Timolol 94
Tinidazole 272
Tinzaparine 146
Titane (oxyde) 16
Tobramycine 275,276
Tocanide 136
Tocolyse 84, 126
Tolbutamide 260, 261
Tolrance 210
Tolonium (chlorure de) 300
Toluidine 35
Topoisomrase n 272, 294
Tout ou rien (principe du) et effets des
mdicaments 52
Toux 318
Toxicit 6
Toxicologie 6
Toxine
- botulinique 180
- ttanique 180
tPA (tissue plasndwgen activator) 146
Traduction 274
Traitement palliatif 292
Tramadol 208
Trandolapril 124
Tranexamique (acide) 146, 147
Transcobalamine 138
Transcortine 30
Transcriptase inverse 282,284
Transcription 272
Transferrine 30, 140
Transmetteurs (seconds messagers)
20,66
Transmission neuromusculaire 180
Transpeptidase 266, 268
Transport
- travers les membranes 26
- mucociliaire 14
- - et fume du tabac 112
- protine de 20
- systmes de et rein 40
- vsiculaire 26
Tranylcypromine 88,230
Trmatodes 288
TRH 240, 242
Triamcinolone 246, 247
Triamtrne 162
Triazolam 227
- action somnifre 220, 222
- structure 221
Trichinella spiralis 288
Trichlormthiazide 160
Trichomonas vaginalis 272
Triflupromazine 234
- structure 237
Trifluridine 283
Triglycrides 152
Triiodothyronine (t,) 242,243
Trimtaphan 98,108
Trimthoprime 265, 270
Triptoreline 240
Tropicamide 104
376 Index
Tropistron 116,324
TSH 240, 242
Tuberculose et traitement 278
d-Tubocurarine 98, 182
Tubule
- distal 158
- trans verse 128
Tyrosine 82, 97, 242
Tyrosine kinase 64
Tyrothricine 244, 264
U
Ulcre gastrique (traitement) 164,166
Uracile281
Uricosurique 310
Urine primitive 158
Urique (acide) 1 60, 31 0
Urokinase 146
Ursodsoxycholique (acide) 178
Urticaire 72
Utrus, action des prostaglandines 194
V
Valproque (acide) 188,189
Vancomycine 265, 268
Van der Waals (liaisons) 58
Vanylmandlique (acide) 82
Varicosit 82
Vasculitis 72
Vaseline 16
Vasoconstricteur et anesthsie
locale 204
Vasodilatateurs 118
Vasopressine 162, 163
- et anesthsie locale 206
Vcuronium 182
Veine porte et hypophyse 240
Vrapamil 122
- anti-arythmique 134,1 36
Vers
- plats 288
- ronds 288
Very low density lipoproteins, VLDL
152
Vsicule biliaire 32
Vidarabine 282, 283
Vigabatrine 188
Vinblastine 292
Vinca rosea 292
Vincristine 292
Viomycine 278
Virus (lutte contre) 282
Virustatiques282,318
Vitamine A (acide rtinoque)
et grossesse 74
Vitamine
- B,,278
- B, 213 8 , 1 39
- - carence 138
- C140
- D 262, 263
- K 144
- - et cphalosporines 268
- K, 144, 145
- K; 144,145
- K:3 144, 145
Voie
- buccale 18
- intramusculaire 1 8
- intraveineuse 18
- perlinguale 18
- rectale 18
- sous-cutane 18
Volume sanguin 28
Vomissement (centre du) 324
W
Warfarine 145
Wepfer, Johann Jakob 3
X
Xanthine 310
- nicotinate 154
Xanthine oxydase 310
Xylomtazoline 84, 90
Z
Zidovudine/AZT 284
Zinc
- et insuline 256
- oxyde 16
Zollinger-Ellison (syndrome de) 166
Zolpidem 220
Zonula occludens 22, 24
Zopiclone 220
Composition : PFC-Prface, Dole
Achev d'imprimer par i^t^Corlet, Imprimeur, S.A.
14110 Cond-sur-Noireau (France)
d'diteur : 10545 - N d'Imprimeur : 52168 - Dpt lgal : janvier 2001
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