2011TOU3

THSE
En vue de l'obtention du
DOCTORAT DE LUNIVERSIT DE TOULOUSE

Dlivr par l'Universit Toulouse III - Paul Sabatier Discipline ou spcialit : Chimie organique et catalyse
Prsente et soutenue par : Abderrahim EL HAIB Le : 05/02/2011 Titre : VALORISATION DE TERPENES NATURELS ISSUS DE PLANTES MAROCAINES PAR TRANSFORMATIONS CATALYTIQUES
JURY Bihi Hassan LAZREK, Professeurs la Facult des Sciences Semlalia-Marrakech Christophe DARCEL, Professeur l'Universit de Rennes 1 Mohamed AKSSIRA, Professeur la Facult des Sciences et Techniques-Mohamadia Vronique PIMIENTA, Professeur de l'Universit Paul Sabatier-Toulouse Maryse GOUYGOU, Maitre de Confrences HDR de l'Universit Paul Sabatier-Toulouse Ahmed BENHARREF, Professeur la Facult des Sciences Semlalia-Marrakech Membres Invits : M.URRUTIGOTY, Pr. l'INP-Toulouse, A. ALAGUI Pr. FSSM-Marrakech Ecole doctorale : Science de la Matire (SDM) Unit de recherche : Laboratoire de Chimie de Coordination(LCC), Equipe Catalyse et Chimie Fine Directeur(s) de Thse : Maryse GOUYGOU, Docteur HDR de l'Universit Paul Sabatier Ahmed BENHARREF Professeur la Facult des Sciences Semlalia-Marrakech Rapporteurs : Christophe DARCEL Professeur l'Universit de Rennes 1 Mohamed AKSSIRA Professeur la Facult des Sciences et Techniques-Mohamadia
NOM : EL HAIB PRENOM : ABDERRAHIM SUJET : VALORISATION DE TERPENES NATURELS ISSUS DE PLANTES MAROCAINES PAR TRANSFORMATIONS CATALYTIQUES DIRECTEURS DE THESE : DR. MARYSE GOUYGOU ET PR. AHMED BENHARREF RESUME Les sesquiterpnes isols de lhuile essentielle de Cdre de lAtlas reprsentent une famille de molcules naturelles abondantes, de faible cot et prsentant des proprits olfactives et biologiques notables. La valorisation de ces substances naturelles passe par leur fonctionnalisation partir de ractions ralises dans le cadre d'une conomie datomes dans le but daccroitre lactivit biologique reconnue de la molcule naturelle ou de dcouv rir de nouvelles activits. Les constituants principaux de lhuile essentielle de Cdre de lAtlas sont les himachlnes pour la partie hydrocarbure et les atlantones pour la partie oxygne. Afin dlargir le spectre des structures accessibles et de dvelopper ainsi de nouvelles molcules, nous avons introduit des tapes intermdiaires supplmentaires la fonctionnalisation de ces substrats : la transformation des himachalnes sesquiterpniques en deux drivs poxydes et la transformation des -atlantones en olfines et alcools allyliques. Les - et -poxydes drivs des himachalnes ont t engags dans des ractions de catalyse acide avec des acides de Lewis et de Bronsted. Ces catalyseurs favorisent une raction douverture-rarrangement stroslective. La slectivit de ces rarrangements est contrle par la nature du catalyseur acide et/ou par les conditions de la raction (solvant, temprature, temps). De nouvelles molcules chirales tricycliques en particulier des ctones et des alcools ont pu tre synthtises ainsi que des molcules contenant des motifs cyclobutane. La raction de mthoxycarbonylation catalyse par des complexes du palladium a t aborde sur les olfines drivs de latlantone. Le systme catalytique [PdCl2(dppf)] permet dobtenir des rsultats encourageants en terme de conversion et rendement en esters. Cependant, les conditions catalytiques sont encore amliorer afin de favoriser la chimioslectivit de la raction. A partir des alcools allyliques drivs de latlantone, la raction de cyclocarbonylation catalyse par des systmes catalytiques [PdCl2L2]/SnCl2 a t explore. Cette raction conduit un mlange de deux lactones chirales, une lactone 6 chainons (obtenue sous forme dun mlange de deux diastroisomres) et une lactone 5 chainons (obtenue sous forme dun mlange de trois diastroisomres). La lactone 6 chanons est favorise par un systme catalytique comportant un ligand monophosphine alors que les ligands diphosphines orientent la raction vers la formation de la lactone 5 chainons. Mots cls : sesquiterpnes naturels du cdre de lAtlas, transformation catalytique, rarrangement, acide de Lewis, acide de Bronsted, alcoxycarbonylation, palladium.
SUMMARY The sesquiterpenes isolated from the essential oil of Atlas Cedar (Cedrus Atlantica) represent an interesting family of abundant and natural molecules which have a moderate cost and present olfactive and biological properties. The possibility of obtaining best use from these natural substances goes through their functionalization, with the aim at increasing the known biological activity or at investigating novel properties. The principal products of the essential oil of Atlas Cedar are composed of himachalenes in the hydrocarbon part and of atlantones in the oxygenate part. In order to reach new molecules derived from these products, two epoxides were prepared starting from himachalenes and olefins and allylic alcohol from atlantones. The reactivity of epoxides derived-himachalene in rearrangement reactions catalyzed by Lewis and Bronsted acids was studied. Lewis and Bronsted acids have been demonstrated to be efficient catalysts for the stereoselective ring opening-mediated rearrangement of these epoxides. The selectivity of these rearrangements, controlled by the nature of the acid catalyst and/or by the reaction conditions (solvent, temperature, time), give an access to new chiral polycyclic structures such as bi- or tricyclic ketone, tricyclic alcohol and cyclobutane compounds. Starting from olefins and allylic alcohol derived from atlantones, the
alkoxycarbonylation and cyclocarbonylation reactions catalyzed by complexes of palladium have been investigated. The catalytic systems [PdCl2L2]/SnCl2.H2O with L representating monophosphine or diphosphine have been studied. Linear esters can be reached from the olefins notably in presence of the ligand ddpf but the catalytic conditions must be still studied to improve the chemoselectivity of the reaction. Novel five- or six-membered lactones have been synthesized from the cyclocarbonylation of the allylic alcohols. The six-membered lactone is obtained in two diastereomer mixture and the five-membered lactone in three diastereomers. The nature of the ligand plays a crucial role in the regioselectivity of the reaction
Key words: sesquiterpenes, catalytic functionalisation, rearrangement reactions, Lewis acid, Bronsted acid, alkoxycarbonylation, cyclocarbonylation, palladium
AVANT-PROPOS - Nom et Prnom de lauteur : EL HAIB ABDERRAHIM. Intitul du travail : VALORISATION DE TERPENES NATURELS ISSUS DE PLANTES MAROCAINES PAR TRANSFORMATIONS CATALYTIQUES - Encadrant : - Nom, prnom et grade : Maryse GOUYGOU, Maitre de confrence HDR - Laboratoire et institution : Laboratoire de Chimie de Coordination, Universit Paul Sabatier, Toulouse III. - Coencadrant : - Nom, prnom et grade : Ahmed BENHARREF, PES -Laboratoire et institution : Laboratoire Biomolculaire, Substances Naturelles et Ractivit FSSM Cadi Ayyad-Marrakech - Lieux de ralisation des travaux: Laboratoire de Chimie de Coordination de Paul-Sabatier Toulouse III et Laboratoire Biomolculaire, Substances Naturelles et Ractivit FSSM Cadi Ayyad-Marrakech - Priode de ralisation du travail de thse : 2007-2010 - Cadres de coopration : Thse en cotutelle entre lUniversit Paul-Sabatier de Toulouse-France et lUniversit Cadi Ayyad de Marrakech-Maroc - Ce travail a donn lieu aux rsultats suivants : - Publications: - Article 1: Molecular rearrangement of epoxide derived from sesquiterpenes by Lewis acid catalysis - A. El Haib, A. Benharref, S. Parrs-Maynadi, E. Manoury, J.C. Daran, M. Urrutigoty, M. Gouygou. Tetrahedron : Asymmetry, 2010, 21,1272 - Article 2: Lewis acid- and Bronsted acid-catalyzed stereoselective rearrangement of epoxides derived from himachalenes: access to new chiral polycyclic structures. - A. El Haib, A. Benharref, S. Parrs-Maynadi, E. Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou. Tetrahedron : Asymmetry, 2011, 22, 101. - Communications orales: - Valorisation de terpnes naturels issus de plantes marocaines par transformations catalytiques , Second Colloque Maroco-Franais en Chimie Molculaire, 12-15 Novembre 2007, Toulouse, France, A. El Haib ; A. Benharref ; M. Urrutigoty ; E. Manoury. M. Gouygou.
- Valorisation de terpnes naturels issus de plantes marocaines par transformation catalytiques , runion du laboratoire international associ 25 Mars 2009, LIA, ToulouseFrance, A. El Haib, A. Benharref, E Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou. - Ouverture et rarrangement dpoxydes drives de sesquiterpnes par catalyse acide 4th International Meeting Molecular Chemistry and Development (RICMD4), 25-26 Novembre, 2010, Marrakech-Maroc. A. El Haib, A. Benharref, E Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou. - Communications par affiche : - Rarrangement intramolculaire dpoxydes drivs de sesquiterpnes par catalyse acide et catalyse organomtallique , 29 30 Avril 2009, RENACOM, Tetouan-MAROC, A. El Haib, A. Benharref, E Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou. - Rearrangement intramoleculaire dpoxydes drivs de sesquiterpnes par catalyse acide , 17me Journe de lInstitut de Recherche Pierre Fabre "Recent Advances in Catalysis and New Methodologies", Sorze, 11 Juin 2010. A. El Haib, A. Benharref, E. Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou. - Rearrangement intramoleculaire dpoxydes drivs de sesquiterpnes par catalyse acide , 4me Journe Catalyse, 24 Septembre 2010, Toulouse, A. El Haib, A. Benharref, E. Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou. - Ractions de rarrangement des poxy-himachalnes catalyses par des acides de Lewis et de Bronsted , The chemical Browsers Journe Scientifique de lENSCM (Ecole Nationale Suprieure de Chimie Montpellier), 11 fvrier 2011. A. El Haib, A. Benharref, E. Manoury, M. Urrutigoty, M. Gouygou.
A mes parents
A ma sur et mes frres
Au lecteur
REMERCIEMENTS
Ce travail de recherche a t effectu dans le Laboratoire de Chimie Biomolculaire, Substances Naturelles et Ractivit de lUniversit Cadi Ayyad-Marrakech, en collaboration avec le Laboratoire de Chimie de Coordination, Equipe Catalyse et Chimie fine de lEcole Nationale Suprieure des Ingnieurs en Arts Chimiques Et Technologiques de Toulouse, sous la codirection scientifique de Monsieur le professeur Ahmed BENHARREF et le docteur Madame Maryse GOUYGOU. Je veux exprimer ici ma vive reconnaissance Monsieur le professeur Ahmed BENHARREF pour son dvouement incomparable, son encadrement sans faille et pour ses nombreux avis clairs durant nos entrevues, et pour la confiance quil ma accord pour mener bien ce projet dans son laboratoire de Chimie Biomolculaire, Substances Naturelles et Ractivit. Jai pu constamment bnficier de ses suggestions et de ses encouragements. Je remercie le docteur Madame Maryse GOUYGOU pour mavoir encadr dans lquipe Catalyse et Chimie Fine. Ce travail naurait pas pu se faire sans son aide prcieuse, sa patience, sa gentillesse, ses comptences en chimie et son professionnalisme. Ses encouragements, associs aux moyens matriels dont jai disposs, mont permis de mener bien les recherches prsentes dans ce rapport. Cest pourquoi je lui exprime ma plus grande gratitude. Je remercie le professeur Madame Martine URRUTIGOTY, qui ma aussi aid raliser ce travail, de toutes ses connaissances prcieuses en chimie et de toute sa gentillesse. Je la remercie davoir t patiente mon gard, davoir su me guider dans ce travail, davoir t prsente chaque fois que jen avais besoin. Mes plus vifs remerciements vont aussi Monsieur le docteur Eric MANOURY pour sa collaboration, sa disponibilit de tous les instants et pour avoir accept de prendre part lvaluation et la correction de ce travail, Sa grande exprience, sa gentillesse et ses grandes qualits scientifiques et humaines ont constitu un support permanent ma rflexion. Je remercie le Professeur Abdelhakim ALAGUI, le responsable de lUFR de doctorat de lUniversit Cadi Ayyad de Marrakech davoir accept dtre prsident de mon jury de thse. Je remercie vivement le Professeur Christophe DARCEL de lUniversit de Rennes 1, pour avoir accept dtre rapporteur de ce travail et de faire partie du jury de cette thse.
Jadresse mes profonds remerciements aux Professeurs Bihi Hassan LAZREK de lUniversit Cadi Ayyad de Marrakech et Mohamed AKSSIRA de la Facult des Sciences et Techniques-Mohmadia pour avoir accept dtre rapporteurs et de faire partie de mon jury de thse. Je remercie le professeur Madame Vronique PIMIENTA pour avoir accept de juger ce mmoire. Mes remerciements vont aussi Madame Sandra PARRES-MAYNADIE et Monsieur le docteur Yannick COPPEL pour les tudes RMN et pour leurs grandes disponibilits. Et jadresse aussi mes remerciements Monsieur le Docteur Jean-Claude DARAN pour les dterminations des structures des Rayon X. Je remercie aussi Sandrine VINCENDEAU pour les heures passes essayer de rsoudre les problmes que nous avons eus sur la sparation en GC. Je tiens remercier plus particulirement les responsables du LIA (Laboratoire International Associ) le Pr. J-J. BONNET et le Pr A. ZIADI pour leurs soutiens financiers. Je tiens remercier toutes les personnes des deux laboratoires pour leur gentillesse et leur soutien : Ph. KALCK, Ph. SERP, Odile, Noureddine, Mustapha, Tarik, Delphine, Jamal, Amandine, Lucie, Safia, Julien, Tebbaa, Hanh, Romain, Meltem, Revathi, Marc, Brahim Moumou. Enfin je remercie ma famille et mes amis chers mon cur
SOMMAIRE
INTRODUCTION GENERALE
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PARTIE 1
CHAPITRE I : EXTRACTION ET PURIFICATION DES PRINCIPAUX CONSTITUANTS DE LHUILE ESSENTIELLE DU CEDRE DE LATLAS I INTRODUCTION 4 II LES HUILES ESSENTIELLES II-1. Dfinition II-2. Intrt thrapeutique, cologique et conomique des huiles Essentielles II-3.Composition Chimique des Huiles Essentielles II-3.1. Les monoterpnes II-3.2 Les sesquiterpnes II-3.3. Les composs aromatiques II-4. Biosynthse des terpnes II-5. Procds dextraction des huiles essentielles II-5.1 Hydrodistillation II-5.2 Entranement la vapeur deau II-5.3 Hydrodiffusion II-5.4 Extraction par du CO2 supercritique II-5.5 Extraction assiste par micro-onde II-5.6 Lexpression froid II-5.7 Lextraction par solvants volatils III LE CEDRE : PLANTE A HUILE ESSENTIELLE III-1. Description gnrale des cdres III-2. Le cdre de lAtlas III-2.1 Utilisations de lhuile essentielle de cdre dAtlas III-2-2. Les principaux constituants de lhuile essentielle de cdre de lAtlas IV LHUILE ESSENTIELLE DE CEDRE DE LATLAS V CONCLUSION 4 5 6 6 7 7 8 9 10 10 11 12 12 13 14 15 16 17 18 4
EXTRACTION ET ISOLEMENT DES SESQUITERPENES A PARTIR DE 20 21
CHAPITRE II : PREPARATION DES DERIVE SESQUITERPENIQUES HIMACHALENES ET DES ATLANTONES I Rappels bibliographiques I-1. Les himachalnes I-2. Ractivit des himachalnes I-2-1. Raction dhydrochloration I-2-2. Cyclopropanation I-2-3. Dshydrohalognation et isomrisation I-2-4. Aromatisation I-2-5. Oxydation I-2-5.a Dihydroxylation I-2-5.b Epoxydation I-2. Les -atlantone II III SYNTHESE DES EPOXYHIMACHALENES TRANSFORMATION DES -ATLANTONES (Z ET E) III.1 Transformation des -atlantones (Z et E) en drivs aromatiques III-1-1. Synthse du 6- mthyl-2-(4 mthylphnyl)heptan-4-one II-36 III-1-2. Synthse du 2- mthyl-6-(4-mthylphnyl)hept-2-n-4-one II-43 III-2. Transformation des deux isomres Z et E de l-atlantone en drivs Olfiniques III-2-1. Synthse du 1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan-2-yl)benzne II-46 III-2-2. Synthse de 1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidnehept-5-en 2yl) benzne II-47 III-3. Transformation des deux isomres Z et E de l-atlantones en alcools Allyliques III-3-1. Synthse du 4-isobutyle-6-para-tolylhept-1-n-4-ol II-48 III-3-2. Synthse du 6- mthyl-4-(2-p-tolylpropyl)hepta-1,5- din-4-ol II-49a-b IV CONCLUSION
DES
22 22 23 23 24 25 26 27 27 28 31 33 37 38 38 40
43
43
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48 48 51 54
CHAPITRE III : PARTIE EXPERIMENTALE.55
PARTIE 2
CHAPITRE I : REARRANGEMENT DES EPOXY-HIMACHALENES CATALYSE PAR DES ACIDES DE LEWIS ET BRONSTED I RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES I-1. Introduction I-2. Ractivit des poxydes I-2-1. Attaque nuclophile I-2-2. Rarrangement des poxydes I-2-3. Conclusion II RESULTATS ET DISCUSSION II-2. Etude du 2 ,3 -poxy-cis-himachal-7,13-ne II-25 II-2-1. En prsence dacides de Lewis II-2-2. En prsence dacides de Brnsted II-2-3. Caractrisations des produits II-2-4. Mcanisme II-2-5. Strochimie des composs 65 65 66 66 69 78 79 79 79 80 82 89 90
II-3. Etude du (1S,6S,7R)-6,7-poxy-3,7,11,11-ttramthylbicyclo[5,4,0]-undc-2ne II-22 91 II-3-1. En prsence dacides de Lewis II-3-2. En prsence dacides de Brnsted II-3-3. Caractrisations des produits II-3-4. Mcanisme II-3-5. Strochimie des composs III CONCLUSION 91 92 94 99 100 101
CHAPITRE II : REACTION DALCOXYCARBONYLATION DES DERIVES DE L -ATLANTONE CATALYSEE PAR LE PALLADIUM I RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES I-1. Introduction I-2. Raction de carbonylations I-2-1. Lalcoxycarbonylation I-2-2. Etudes mcanistique de lalcoxycarbonylation 102 102 103 104 106
I-2-3. Alcoxycarbonylation des terpnes I-2-3-a. Alcoxycarbonylation au cobalt I-2-3-b. Alcoxycarbonylation au palladium I-3. La cyclocarbonylation I-3-1. Raction de cyclocarbonylation catalyse par des mtaux de transition I-3-2. Cyclocarbonylation de monoterpnes II METHOXYCARBONYLATION DES OLEFINES ISSUES DE L -
108 108 109 112 112 116
ATLANTONE II-1. Etude du systme catalytique Pd(OAc)2/(PPh3) II-2. Etude du systme [Pd(Cl)2(PPh3)2]/PPh3 II-3. Etude du systme [Pd(Cl)2(dppf)]/L II-4. Conclusion III CYCLOCARBONYLATION DES ALCOOLS ALLYLIQUES ISSUS DE LATLANTONE III-1. Etude du systme [PdCl2(PPh3)2]/ PPh3/SnCl2 III-2. Etude du systme [PdCl2(L)2]/ L2/SnCl2 III-3. Effet du rapport phosphore/palladium III-4. Caractrisations des lactones II-75 et II-76 one, II-75
121 121 123 124

126
127 128 129 131 132
III-4-1. Caractrisations de la ttrahydro-6-isobutyl-6-(2-p-tolylpropyl)pyran-2132
III-4-2. Caractrisations de la dihydro-5-isobutyl-3-mthyl-5-(2-p tolylpropyl)furan-2(3H)-one, II-76 III-5. Mcanisme IV-CONCLUSION
136 141 142
CHAPITRE III : PARTIE EXPERIMENTALE..144 CONCLUSION GENERALE..157 ANNEXES : Donnes cristallographiques Abrviations Fiche rcapitulative
Universit Cadi Ayyad
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Universit Paul Sabatier
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Les plantes reprsentent une source immense de molcules chimiques complexes exploites par lHomme dans lindustrie des parfums, agro-alimentaire, cosmtique et pharmaceutique. La plupart des vgtaux renferment des huiles essentielles ; ils sont alors appels plantes aromatiques . Ces huiles essentielles se trouvent dans de nombreuses parties de la plante : le bois, les feuilles, les fruits, les corces, les graines et les racines. Ce sont des mlanges complexes constitus de plusieurs dizaines, voire de plus dune centaine de composs, principalement des terpnes et de composs aromatiques. Depuis plusieurs annes, le laboratoire de Chimie Biomolculaire, Substances Naturelles et Ractivit (LCBSNR) de Marrakech travaille partir dhuiles essentielles sur lextraction, la purification de terpnes, (monoterpnes et sesquiterpnes), et leur caractrisation par les analyses spectrales de RMN. Lquipe Catalyse et Chimie fine du Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) travaille quant elle sur la fonctionnalisation de monoterpnes par voie catalytique. Par des ractions tandem de cyclocarbonylation, des cyclopentanones et des lactones comportant diffrents chainons ont t ainsi labores. Dans le but de valoriser le patrimoine forestier Marocain et dlaborer de nouveaux produits haute valeur ajoute, nous nous somme intresss lhuile essentielle du cdre de lAtlas (Cedrus Atlantica) dont les constituants principaux sont des sesquiterpnes. Ces derniers reprsentent une famille de molcules naturelles abondantes, de faible cout et possdant des proprits olfactives et biologiques notables. La valorisation de ces substances naturelles passe par leur fonctionnalisation dans le but daccroitre lactivit biologique reconnue de la molcule naturelle ou de dcouvrir de nouvelles activits. Les constituants principaux de cette huile essentielle sont les himachalnes pour la partie hydrocarbure et les atlantones pour la partie oxygne. Notre travail de recherche a consist fonctionnaliser ces composs naturels de manire slective partir de ractions ralises dans le cadre d'une conomie datomes , projet qui sinscrit dans le contexte de la chimie verte et du dveloppement durable et entre dans le cadre gnral des activits des deux laboratoires. La premire partie de ce travail de doctorat a t ralise au Laboratoire de Chimie Biomolculaire, Substances Naturelles et Ractivit de Marrakech. Elle a t consacre lextraction, la purification des himachalnes et des -atlantones, ainsi qu la modification chimique des himachalnes.
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Le chapitre I est ax sur lextraction et la purification des constituants principaux de lhuile essentielle du Cdre de lAtlas. Dans ce chapitre, nous avons donn un bref rappel bibliographique sur les huiles essentielles puis nous avons dcrit les principales techniques dextraction et enfin nous prsentons le protocole habituel dextraction utilis au laboratoire pour extraire et purifier les himachalnes et les atlantones de lhuile essentielle du cdre de lAtlas. Le chapitre II porte sur la prparation de nouveaux drivs sesquiterpniques partir des himachalnes et des atlantones. Apres avoir rappel les principaux rsultats de la littrature concernant les himachalnes et les atlantones, nous abordons les modifications chimiques apportes ces substrats afin dobtenir des drivs poxydes, olfiniques et alcools allyliques qui constitueront les composs mis en jeu dans ltude des transformations catalytiques. Le troisime chapitre rassemble lensemble des modes opratoires de la partie I. La seconde partie a t effectue au Laboratoire de Chimie de Coordination de Toulouse. Elle est consacre la fonctionnalisation catalytique des composs modifis de lhimachalne et des -atlantones Aprs avoir prsent quelques rappels bibliographiques sur la ractivit des poxydes, nous nous sommes intresss, dans le premier chapitre, aux rarrangements des poxyhimachalnes catalys par des acides de Lewis et de Bronsted. Le deuxime chapitre est consacr ltude des ractions dalcoxycarbonylation et de cyclocarbonylation. Nous donnons tout dabord les principaux rsultats de la bibliographie, en particulier ceux lis aux terpnes. Puis viennent les rsultats obtenus en
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mthoxycarbonylation des composs olfiniques et en cyclocarbonylation des alcools allyliques drivs de l -atlantone (Z et E). Le dtail des protocoles exprimentaux de la partie II est dcrit dans le dernier chapitre. Enfin nous rcapitulons dans la conclusion tous les rsultats essentiels de ce travail et nous abordons les perspectives de ce projet de recherche.
PARTIE 1
CHAPITRE I: Extraction et purification des principaux constituants de lhuile essentielle du cdre de lAtlas
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I. INTRODUCTION
Depuis des sicles, lhomme a utilis les plantes dans plusieurs domaines, tels que la parfumerie, la pharmacologie et lagroalimentaire, grce leurs proprits dcouvertes par hasard. Les plantes produisent un grand nombre de composs, dont, il n'y a pas trs longtemps, on ne connaissait pas le rle pour la plante. Ces composs ne sont pas produits directement lors de la photosynthse mais rsultent de ractions chimiques ultrieures, do le nom de mtabolites secondaires. Cest aprs le dveloppement de la chimie que les huiles essentielles extraites de plantes commencent livrer leurs secrets et leurs composants principaux ont t identifis. Actuellement, plus de 100 000 substances sont connues.1 Des recherches rcentes ont montr que bon nombre d'entre elles ont un rle dfensif pour les plantes.2
II.
LES HUILES ESSENTIELLES

II-1 Dfinition Ce sont des substances volatiles et odorantes obtenues des vgtaux par entrainement
la vapeur deau. Elles se forment dans un grand nombre de plantes comme produits du mtabolisme secondaire.3 Les huiles essentielles sont des mlanges liquides trs complexes. Elles ont des proprits et des modes dutilisation particuliers et ont donn naissance dune branche nouvelle de la phytothrapie : laromathrapie.4 Les huiles essentielles ont, toutes poques, occup une place importante dans la vie quotidienne de lhomme qui les utilisait autant pour se parfumer, aromatiser la nourriture ou mme se soigner.
II-2. Intrt thrapeutique, cologique et conomique des huiles essentielles Les huiles essentielles possdent de nombreuses activits biologiques. En phytothrapie, elles sont utilises pour leurs proprits antiseptiques contre les maladies
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N. Malo, 10ime Journes Internationales , Digne-Les-Bains 5-6-7 Sept. 1991 ; p. 28 R. Anton. A. Lobstein. Plantes aromatiques. Epices, aromates, condiments et huiles essentielles. 2005. Tec & Doc, Paris, 522. 3 A.Sanon, M.Garba, J. Auger, J. Huiganrt, Journal of Stored Products Research, 2002, 38, 129. 4 Association Franaise de Normalisation, 1986, Huiles essentielles, AFNOR, Paris. NF T 75-006
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infectieuses dorigine bactrienne, par exemple contre les bactries endocanalaires 5 ou au niveau de la microflore vaginale6 et dorigine fongique contre les dermatophytes7. Cependant, elles possdent galement des proprits cytotoxiques8 qui les rapprochent donc des antiseptiques et dsinfectants en tant quagents antimicrobiens large spectre. Dans les domaines phytosanitaires et agroalimentaires, les huiles essentielles ou leurs composs actifs pourraient galement tre employs comme agents de protection contre les champignons phytopathognes9 et les microorganismes envahissant les denres alimentaires10. Les huiles essentielles jouent un rle cologique dans les interactions vgtales, vgtale-animales et pourraient mme constituer des supports de communication par des transferts de messages biologiques slectifs.11 En effet, elles contribuent l'quilibre des cosystmes, attirent les abeilles et des insectes responsables de la pollinisation, protgent les vgtaux contre les herbivores et les rongeurs, possdent des proprits antifongiques, antibactriennes, allopathiques dans les rgions arides et peuvent servir de solvants bioactifs des composs lipophiles.12,13 Traditionnellement, les huiles essentielles sont prsentes dans le processus de fabrication de nombreux produits finis destins aux consommateurs. Ainsi, elles sont utilises dans lagroalimentaire (gteaux, biscuits, soupe, sauce, chewing gum, chocolats, bonbons) pour aromatiser la nourriture. Elles sont galement utilises dans lindustrie de la parfumerie, de la cosmtique et de la savonnerie. On les utilise aussi dans la fabrication des adhsifs (colle, scotch ), et celle de la nourriture pour animaux, dans lindustrie automobile, dans la prparation des sprays insecticides. L'homopathie et l'aromathrapie sont des exemples courants d'usage d'huiles essentielles en mdecine douce, et leur popularit s'est accrue d'une faon considrable ces dernires annes.14
II-3. Composition Chimique des Huiles Essentielles Dans les plantes, les huiles essentielles nexistent quasiment que chez les vgtaux suprieurs. Elles sont produites dans le cytoplasme des cellules scrtrices et saccumulent en
J. Pellecuer, M. Jacob, B. de Simeon, G. Dusart, M. Attisso, M. Barthez, L. Gourgas, B.Pascal, B. Tomei, Plant. Md. Phytothr. 1980, 14, 83. 6 C. Viollon, J.P. Chaumont, D. Leger, Plant Md Phytothr 1993, 26, 17 7 J.P. Chaumont, D. Leger, Plant Med. Phyto, 1989, 23, 124. 8 A. Sivropoulou, E. Papanikolaou, C. Nikolaou, S. Kokkini, T. Lanaras and M. Arsenakis, J. Agric. Food Chem., 1996, 44, 1202. 9 A. Zambonelli, A.Z. DAurelio, A. Severi, E. Benvenuti, L. Maggi, A. Bianchi, J. Essent. Oil Res. 2004, 16, 69. 10 T. Mangena, N.Y.O. Muyima, Lett. Appli. Microbiol. 1999, 28, 291. 11 H. Robert, K.M. Waterman, G.Peter, Longman Scientific and Technical, 1993, U.K. 12 B.G. Kurt Torssell, Natural Products Chemistry. John Willy & Sons Limited. 1983, 401 p. 13 R. Croteau,. Chem. Rev., 1987, 87, 929. 14 F. Bakkali, Biological effects of essential oils A review, Food. Chem., Toxicol, 2007.
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gnral dans des cellules glandulaires spcialises, situes en surface de la cellule et recouvertes dune cuticule. Elles peuvent tre stockes dans divers organes : fleurs, feuilles, corces, bois, racines, rhizomes, fruits ou graines.15 Les huiles essentielles sont constitues principalement de deux groupes de composs odorants distincts selon la voie mtabolique emprunte ou utilise. Il sagit des terpnes (mono et sesquiterpnes), prpondrants dans la plupart des essences, et des composs aromatiques drivs du phnylpropane.16
II-3-1. Les monoterpnes : Les monoterpnes sont les plus simples constituants des terpnes dont la majorit est rencontre dans les huiles essentielles (90%).17 Ils comportent deux units isoprne (C5H8), selon le mode de couplage tte-queue . Ils peuvent tre acycliques, monocycliques ou bicycliques. A ces terpnes se rattachent un certain nombre de produits naturels fonctions chimiques spciales.
Myrcne I-1
pulguone I-2
limonne I-3
Figure 1 : Exemples de quelques monoterpnes
II-3.2. Les sesquiterpnes

Ce sont des drivs dhydrocarbures en C15H22 (assemblage de trois units isoprnes). Il
sagit de la classe la plus diversifie des terpnes qui se divisent en plusieurs catgories structurelles, acycliques, monocycliques, bicycliques, tricycliques, polycycliques. Ils se trouvent sous forme dhydrocarbures ou sous forme dhydrocarbures oxygns comme les alcools, les ctones, les aldhydes, les acides et les lactones dans la nature.
15 16
J.Brunetton Elment de phytochimie et pharmacognosie, Paris : Lavoisier - Tech. & doc, 1987, 584. V. A. Kurkin, Chem. Nat. Compd. 2003, 39,123. 17 L.S. Padua, N. Bunyapraphatsara, R.H.M.J. Lemmens, Plant Resources of South-East Asia, 1999,12
6
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CH2OH
H H2C H
O
Caryophyllene I-4
valranone I-6
farnsol I-5
Figure 2 : Exemples de quelques sesquiterpnes II-3.3. Les composs aromatiques Une autre classe de composs volatils frquemment rencontrs est celle des composs aromatiques drivs du phnylpropane (Figure 3).18 Cette classe comporte des composs odorants bien connus comme la vanilline, l'eugnol, l'anthole, l'estragole et bien d'autres. Ils sont davantage frquents dans les huiles essentielles d'Apiaceae (persil, anis, fenouil, etc.) et sont caractristiques de celles du clou de girofle, de la vanille, de la cannelle, du basilic, de l'estragon, etc.19
O CH3 OH OCH3 trans-Anthole I-8
O CH3 OH Vanilline I-9
Eugnol I-7
Figure 3 : Exemples de composs aromatiques II-4. Biosynthse des terpnes Biogntiquement, le prcurseur universel de tous les terpnes est lacide mvalonique (Figure 4), obtenu apres condensation enzymatique de trois molcules dacides actique. Sa phosphorilation suivie dune dcarboxylation abouti lunit isoprnique de bas e : le pyrophosphate disopentne-3-yle (PPI-3) qui en sisomrisant donne pyrophosphate disopentne-2-yle (PPI-2). Sa proprit dtre un agent dalkylant lectrophile lui permet de
18 19
V.A. Kurkin, Chem. Nat. Compd. 2003, 39,123. J. Bruneton. Pharmacognosie : phytochimie, plantes mdicinales. Tec & Doc, Lavoisier, Paris, 1993, 915
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fixer des units (PPI-3) donnant une combinaison quest lorigine selon le nombre dunits isoprniques fixes des intermidiare biosynthtiques suivant :20,21 Granylpyrophosphate (C-10) : donne naissance aux monoterpnes Farnsylpyrophosphate (C-15) : aboutit aux sesquiterpnes Granylgranylpyrophosphate (C-20) conduit aux diterpnes
Figure 4 II-5. Procds dextraction des huiles essentielles Les huiles essentielles sont obtenues avec des rendements trs faibles (de lordre de 1%) ce qui en fait des substances fragiles, rares, et prcieuses. Ainsi les diffrentes techniques
20 21
H. Eggerer, F. lynen, Ann. Chem. 1960, 830, 58. R. Gerhard, Press polytechnique et universitaire romandes, Diffusion, Tec et Doc, France, 1993 , 291
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dextraction des huiles essentielles ou extraits aromatiques doivent dune part, tenir compte de ces caractristiques et dautre part, apporter des performances quantitatives satisfaisantes. Une forte demande toujours plus exigeante base sur diffrents phnomnes physiques : la distillation, lextraction ou la sparation, ces techniques dextraction seront prsentes selon le principe sur lequel elles sont bases et classes en deux catgories distinctes selon le produit final obtenu : une huile essentielle ou un extrait aromatique.
II-5.1 Hydrodistillation Il s'agit de la mthode la plus simple et de ce fait la plus anciennement utilise. Le principe de lhydrodistillation correspond une distillation htrogne qui met en jeu lapplication de deux lois physiques (loi de Dalton et loi de Raoult)22. Le procd consiste immerger la matire premire vgtale dans un ballon lors dune extraction au laboratoire ou dans un alambic industriel rempli d'eau plac sur une source de chaleur. Le tout est ensuite port lbullition. La chaleur permet lclatement des cellules vgtales et la libration des molcules odorantes qui y sont contenues. Ces molcules aromatiques forment avec la vapeur deau, un mlange azotropique. Les vapeurs sont condenses dans un rfrigrant et les huiles essentielles se sparent de leau par diffrence de densit. Au laboratoire, le systme quip dune cohobe gnralement utilis pour lextraction des huiles essentielles est le Clevenger (figure 5).
Figure 5 : montage dhydrodistillation Les eaux aromatiques ainsi prleves sont ensuite recycles dans lhydrodistillateur afin de maintenir le rapport plante/eau son niveau initial.
22
D.L. Pavida. G.M. Lampman. G.S. Kriz, Introduction to organic laboratory techniques, W.B. Sauders Co. Philadelphia, USA. 1976, 567.
9
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La dure dune hydrodistillation peut considrablement varier, pouvant atteindre plusieurs heures selon le matriel utilis et la matire vgtale traiter. La dure de la distillation influe non seulement sur le rendement mais galement sur la composition de lextrait. II-5.2 Entranement la vapeur deau Lentranement la vapeur deau est lune des mthodes officielles pour lobtention des huiles essentielles. A la diffrence de lhydrodistillation, cette technique ne met pas en contact direct de leau et la matire vgtale traiter. De la vapeur deau fournie par une chaudire traverse la matire vgtale situe au dessus dune grille. Durant le passage de la vapeur travers le matriel, les cellules clatent et librent lhuile essentielle qui est vaporise sous laction de la chaleur pour former un mlange eau + huile essentielle . Le mlange est ensuite vhicul vers le condenseur et lessencier avant dtre spar en une phase aqueuse et une phase organique : lhuile essentielle. Labsence de contact direct entre leau et la matire vgtale, puis entre leau et les molcules aromatiques vite certains phnomnes dhydrol yse ou de dgradation pouvant nuire la qualit de lhuile.
Figure 6 : montage dentranement la vapeur deau
II-5.3 Hydrodiffusion : Lhydrodiffusion est une variante de lentranement la vapeur (Figure 7). Cette technique relativement rcente et particulire. Elle exploite ainsi laction osmotique de la vapeur deau. Elle consiste faire passer, du haut vers le bas et pression rduite, la vapeur d'eau au travers de la matrice vgtale.
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Figure 7 : montage dhydrodiffusion L'avantage de cette mthode est d'tre plus rapide donc moins dommageable pour les composs volatils, et de ne pas mettre en contact le matriel vgtal et leau. De plus, lhydrodiffusion permet une conomie dnergie due la rduction de la dure de la distillation et donc la rduction de la consommation de vapeur.
II-5.4 Extraction par du CO2 supercritique : La technique est fonde sur la solubilit des constituants dans le dioxyde de carbone ltat super-critique. Grce cette proprit, le dioxyde de carbone permet lextraction dans le domaine liquide (supercritique) et la sparation dans le domaine gazeux. Le dioxyde de carbone est liqufi par refroidissement et comprim la pression dextraction choisie. Il est ensuite inject dans lextracteur contenant le matriel vgtal, puis le liquide se dtend pour se convertir ltat gazeux pour tre conduit vers un sparateur o il sera spar en extrait et en solvant (Figure 8).
Figure 8 : montage dextraction par le CO2 supercritique
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Lavantage de cette mthode est la possibilit dliminer et de recycler le solvant par simple compression dtente. De plus les tempratures dextraction sont basses dans le cas de dioxyde de carbone et non agressives pour les constituants les plus fragiles 23. Cette technique est utilisable pour les essences difficilement distillables.
II-5.5 Extraction assiste par micro-onde : Cette technique dextraction a t dveloppe au cours des dernires dcennies des fins analytiques24. Le procd consiste irradier par micro-ondes de la matire vgtale broye en prsence dun solvant absorbant fortement les micro-ondes (le mthanol) pour lextraction de composs polaires ou bien en prsence dun solvant nabsorbant pas les microondes (hexane) pour lextraction de composs apolaires. Lensemble est chauff sans jamais atteindre lbullition durant de courtes priodes entrecoupes par des tapes de refroidissement (Figure 9).
Figure 9 : montage dextraction assiste par micro-onde Lavantage essentiel de ce procd est de rduire considrablement la dure de distillation et dobtenir un bon rendement dextrait. II-5.6 Lexpression froid Le procd d'extraction par expression froid est assurment le plus simple mais aussi le plus limit. Il est rserv lextraction des composs volatils dans les pricarpes des hesprids ou encore dagrumes qui ont une trs grande importance pour lindustrie des
23
M. C. Martini, M. Seiller, Editions Tec & Doc, Editions mdicales internationales Paris. Lavoisier, 1999, 563. Z.Wang, L. Li. T. Ding, X. Zhou, L. Wang, H. Zhang, L. Liu, Y. Li, Z. Liu, H. Wang, H. Zeng, H. He, J. Chrom. A, 2006, 1102.
24
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parfums et des cosmtiques. Cependant ce sont des produits fragiles en raison de leur composition en terpnes. Il sagit dun traitement mcanique qui consiste dchirer les pricarpes riches en cellules scrtrices. Lessence libre est recueillie par un courant deau et reoit tout le produit habituel de lentranement la vapeur deau, do la dnomination dhuile essentielle.2 II-5.7. Lextraction par solvants volatils La technique dextraction classique par solvant, consiste placer dans un extracteur un solvant volatil et la matire vgtale traiter. Grce des lavages successifs, le solvant va se charger en molcules aromatiques, avant dtre envoy au concentrateur pour y tre distill pression atmosphrique. Lextraction par solvant organique volatil reste la mthode la plus pratique. Les solvants les plus utiliss lheure actuelle sont lhexane, le cyclohexane, lthanol, le mthanol, le dichloromthane et lactone.25 Le solvant choisi, en plus dtre autoris devra possder une certaine stabilit face la chaleur, la lumire ou loxygne, sa temprature dbullition sera de prfrence basse afin de faciliter son limination, et il ne devra pas ragir chimiquement avec lextrait. Lextraction est ralise avec un appareil de Soxhlet ou un appareil de Lickens-Nickerson (Figure 10). Ces solvants ont un pouvoir d'extraction plus lev que l'eau si bien que les extraits ne contiennent pas uniquement des composs volatils mais galement bon nombre de composs non volatils tels que des cires, des pigments, des acides gras et bien d'autres substances26.
25 26
N.S. Kim, D.S. Lee. J. Chrom. A. 2002, 982, 31. R. Hubert, Epices et aromates, Tec et Doc Lavoisier, APRIA., Paris, 1992.
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Figure10 : montage dextraction par solvant La technique dextraction par solvant volatil, consiste placer dans un extracteur la matire vgtale traiter et un solvant. Grce des lavages successifs, le solvant va se charger en huiles essentielles, avant dtre envoy au concentrateur pour y tre distill sous pression atmosphrique. Lemploi restrictif de lextraction par solvants organiques volatils se justifie par son cot, les problmes de scurit et de toxicit, ainsi que la rglementation lie la protection de lenvironnement. Cependant, les rendements sont gnralement plus importants par rapport la distillation et cette technique vite laction hydrolysante de leau ou de la vapeur deau.
III.
LE CEDRE : PLANTE A HUILE ESSENTIELLE Le genre Cedrus est un genre ancien connu depuis le tertiaire avec une large
rpartition, il comprend quatre espces : cdre de lAtlas, cdre du Liban, cdre de lHimalaya et le cdre de Chypre. La superficie occupe par le cdre naturel se rpartit en trois grandes zones, au Liban (160 000 ha), en Himalaya (500 000 ha) et au Maroc et en Algrie. Le Maroc possde une varit naturelle de plantes aromatiques trs diversifies. Ces plantes aromatiques sont lorigine de produits trs forte valeur ajoute qui peuvent contribuer au dveloppement conomique du pays, et qui pourrait constituer un capital important pour son dveloppement durable. Ces nombreuses espces aromatiques susceptibles de fournir des huiles essentielles, sont utilises dans diffrents domaines pour leurs proprits thrapeutiques et organoleptiques, notamment odorantes (parfumerie, cosmtique),
14
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pharmaceutiques (aromathrapie), gustatives (additifs alimentaires) ou encore comme sources disolats pour les utiliser comme prcurseurs de synthse. En effet, introduire de nouvelles fonctions dans le squelette de ces molcules peut contribuer amplifier voir modifier leurs proprits biologiques. Nous nous sommes intresss dans le cadre de ce travail au Cdre de lAtlas une espce trs rpondu au Maroc.
III-1. Description gnrale des cdres : Le genre Cedrus, nom dorigine grec kedros , est class parmi les plantes graines (spermatophytes) et plus prcisment les plantes ovules nus (gymnospermes). Il porte des cnes (Coniferophyta) constitus d'cailles disposes en spirale. La plupart des auteurs classent les cdres en quatre espces diffrentes qui se rpartissent en quatre zones gographiques diffrentes:27 le cdre de l'Atlas ou Cedrus atlantica Manetti le cdre du Liban ou Cedrus libani A. Rich. le cdre de Chypre ou Cedrus brevifolia Henry le cdre de l'Himalaya ou Cedrus deodara G. Don La premire espce est endmique des montagnes nord africaines. La seconde est prsente en Asie mineure, au Liban et en Turquie. La rpartition de Cedrus brevifolia est plus confidentielle. En effet, elle ne couvre que quelques dizaines d'hectares dans l'le de Chypre. Enfin, Cedrus deodara est la plus rpandue des espces, elle peuple une partie de l'Inde, de l'Afghanistan et du Npal.28 Ces quatre espces se distinguent selon diffrents critres repris dans le tableau 1.
27
L. Emberger, Contribution la connaissance des Cdres et en particulier du Deodora et de Cdre de lAtlas . Bol. S.E.A. 1998, 24, 107. 28 J. Toth. Le cdre de France. Etude approfondie de l'espce . Paris, Biologie, Ecologie, Agronomie. L'Harmattan, 2005, 207.
15
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Tableau 1 : Caractres botaniques des quatre espces du cdre Espces Taille des aiguilles (cm) Cnes - longueur (cm) - diamtre (cm) Graine - longueur (cm) - envergure (cm) Epoque de pollinisation C. Atlantica 1 2.5 58 35 0.8 1.3 2.5 3.5 mi septembre C. Libani 1 3.5 8 12 36 1.0 1.4 3.5 4.0 mi septembre C. Brevifolia 0.5 1.5 5 10 36 0.8 1.4 3.0 4.0 dbut septembre C. Deodara 26 7 13 59 1.0 1.5 3.5 4.5 dbut novembre 1 an
Dure de maturit
2 ans
2 ans
2 ans
III-2. Le cdre de lAtlas Cedrus atlantica, arz el Atlas en Arabe ou Idil en berbre, est l'une des espces conomiquement et cologiquement les plus importantes de la montagne mditerranenne. Le cdre de l'Atlas est un arbre de grande taille pouvant dpasser les 40 mtres de hauteur. La moyenne se situe vers 25-30 mtres. Dans de bonnes conditions, il est capable de vivre plusieurs sicles. Des spcimens presque millnaires sont recenss au Maroc (Figure 11). Son huile essentielle est constitue en majeure partie de produits sesquiterpniques dodeur agrable. Elle a fait lobjet de nombreuses recherches en raison de son utilisation en industrie des parfums, cosmtique et pharmaceutique.29
29
A. Achhal, O. Akabli, M. Barbero. Ecologea Mediterranea, 1980, 49.

16
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Figure 11 Le cdre de l'Atlas couvre au Maroc une superficie de 160.000 ha. environ et se rpartit dans le Rif, le Moyen et le Haut Atlas. III-2-1-Utilisations de lhuile essentielle de cdre dAtlas Lhuile de cdre est utilise par les producteurs de savon de toilette et dtergents.30 Elle est aussi utilise la place de la pyrthrine contre les insectes domestiques et cela en raison de ses proprits insecticides et de son caractre non toxique pour les mammifres.31 Lhuile essentielle de cdre est galement une fongicide efficace, non-phytotoxique car elle contrle la dtrioration fongique de certaines pices pendant leur stockage.32 En outre le -himachalne, constituant principal de lhuile de cdre, prsente une activit anti-inflammatoire.33
30 31
W. Schaffner, Les plantes mdicinales et leurs proprits, Ed. Delachaux Niestl, 1993. J. L. Sall, Les huiles essentielles, Synthse daromathrapie, Ed. Frison-Roche, 1991. 32 C. Maxwell-Hudson, Le bien-tre par les huiles essentielles, Ed. Hachette, 1995. 33 J. Lenfeld, O. Molt et A. Trka, Pharmacie, 1986, 41, 268.
17
2011
III-2.2.Les principaux constituants de lhuile essentielle de cdre de lAtlas Avant de prsenter notre travail, il est utile de rappeler les diffrents travaux raliss sur les principaux constituants de lhuile essentielle de cdre de lAtlas. Celle-ci est constitue en majeure partie de produits sesquiterpniques bicycliques de jonction cis. Les premiers travaux effectus sur lhuile de cdre de lAtlas remontent en 1902, o la ctone I-10 a t isole pour la premire fois par Grimal34 (Figure 13). Simonmsen et Rau,35 en 1926 ont confirm la prsence de cette premire ctone dans lhuile de cdre de latlas et du cdre de lHimalaya. Cependant, ils ont infirm lexistence des produits alcools sesquiterpniques et quelques esters dacides gras. En 1934, Pfau et Plattner36 ont isol deux ctones isomres de lhuile du cdre de lAtlas et de lHimalaya, il sagit de l et de la -atlantones I-11 et I-12 (Figure 12). Outre la ctone dj identifie par Grimal et coll., deux ctones isomres : l - et le atlantone I-11 et I-12 ont t mises en vidence par Pfau et Plattner.
I-10
I-11
I-12
Figure 12 En 1961, Bredenberg et Erdtmann37 ont obtenu par distillation fractionne des essences de cdre de lAtlas, suivie de chromatographie sur alumine, des sesquiterpnes optiquement actifs. Il sagit de l-cis himachalne I-13 et du -himachalne I-14. Ces mmes auteurs ont aussi pu isoler laryl-himachalne I-16 (Figure 13). En 1974, les travaux de Teisseire et Plattier38 apportent une contribution importante la connaissance de lhuile essentielle du cdre de lAtlas. Ils ont isol, par chromatographie sur gel de silice imprgne de nitrate dargent, cinq nouveaux composs dont le -cis himachalne I-15 (Figure 13).
34 35
C. R. Grimal, Ac. Sci., 1902, 175, 582. B. S. Rao, J. L. Simonsens, J. Chem. Soc. 1925, 127, 2494. 36 A. Pfau, M. Plattner, Helv. Chim. Acta., 1934, 17, 129. 37 J. B. Bredenberg et H. Erdtmann, Acta. Chim. Sc., 1961, 15, 685. 38 M. Plattier, P. Teisseire, Recherches, 1974, 19, 131
18
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H I-13
H I-14
H I-15 I-16
Figure 13 : Les hydrocarbures isols du cdre de lAtlas
Dans un travail ultrieur, ces mmes auteurs, par tude de la nature de la jonction des deux cycles, ont pu dterminer la strochimie de deux cycles. Cette tude est base sur lquilibration de lactone I-17 (Figure 14) obtenue partir de l -himachalne, aprs une raction dhydrognation du groupement vinylique suivie dune poxydation, puis rarrangement par le trifluorure de bore.
I-17
Figure 14
19
2011
IV.
EXTRACTION ET ISOLEMENT DES SESQUITERPENES A PARTIR DE LHUILE ESSENTIELLE DE CEDRE DE LATLAS Lextraction des sesquiterpnes partir de lhuile essentielle de cdre de lAtlas a t
ralise selon une mthode bien connue au laboratoire.39 Aprs broyage des cailles, bractes ou grains ou du bois du cdre de lAtlas dans un broyeur, la matire vgtale pulvrise est extraite par hydrodistillation sur Clevenger, Lhuile essentielle obtenue (0,7%) est purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. Llution avec de lhexane permet la sparation de la partie hydrocarbure constitue majoritairement par les trois isomres sesquiterpniques : montre la figure 15.
H H
-,
- et -himachalne comme
himachalne
-himachalne
I-14
-himachalne
I-15
I-13
Figure 15
Ces trois isomres, obtenus avec un rendement de 75 % dans les proportions respectives 68, 22 et 10%, nont pas pu tre spars sur une colonne de silice. En augmentant la polarit de lluant (mlange hexane/dichloromthane : 88/12), les deux isomres de -atlantone, I-11 (Z) -atlantone et I-11 (E) -atlantone sont obtenus avec un rendement de 24% sous forme dun mlange avec les proportions 23/87. Ces deux isomres nont pas pu tre spars par chromatographie sur une colonne de gel de silice.
I-11 (E)- atlantone
I-11 (Z)- atlantone
Figure 16
39
M. Dakir, Thse, Universit Cadi Ayyad, Marrakech. Maroc. 2004

20
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Ces deux isomres Z et E ont t identifis par des donnes spectrales usuelles (RMN
1
H, 13C, et DEPT), et nous avons constat quelles sont identiques celles obtenus dans notre
laboratoire.40
V. CONCLUSION Les travaux exposs dans ce chapitre permettent dexplorer quelques aspects de la chimie des substances naturelles, plus particulirement lextraction des composs sesquiterpniques de lhuile essentielle du cdre de latlas. Dans la premire partie de ce chapitre, nous avons donn un rappel bibliographique sur les huiles essentielles et leurs constituants principaux. Ensuite nous avons dcrit les principales techniques dextraction conventionnelles des huiles essentielles et des extraits aromatiques actuellement utilises. La deuxime partie, prsente le protocole classique dextraction utilis au laboratoire, il sagit de lhydrodistillation. Nous avons donc pu extraire et purifier les himachalnes et les atlantones, constituants principaux de lhuile essentielle du cdre de lAtlas.
40
M. Loughzail, Mmoire du Master, Universit Cadi Ayyad, Marrakech. 2008

21
CHAPITRE II : Prparation des drivs sesquiterpniques des himachalnes et des atlantones
2011
I.
RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I-1. Les himachalnes Les himachalnes ( -, - et le - himachalne) sont les principaux constituants (75%) de lhuile essentielle du cdre de lAtlas. Ils ont t le sige de plusieurs ractions, visant ltude du comportement chimique de ces hydrocarbures bicycliques dune part, et la prparation de nouveaux produits olfactifs haute valeur ajout, dautre part. La littrature prsente de nombreux travaux concernant la synthse ainsi que la ractivit chimique de ces himachalnes. La synthse des himachalnes a toujours attir lattention et a fait lobjet dtudes. Nous signalons tout particulirement les travaux de Weknert et al 41. La mthode qui a utilise cet auteur est base sur la cycloaddition intramolculaire par la raction de Diels-Alder dun trine acyclique : le 7,7,10-trimthylindca-1,8,10-trn-3-one II-1, obtenu en plusieurs tapes partir du 3,3,6-trimthylepentanal. Cette synthse a conduit au -cis-himachalne I-13 et son isomre le -himachalne I-14 (Schma 1).
O O O H
13 tapes
O
AlCl3, Tolune reflux, 2h

H
II-1
II-2 Et2O 15h, t.a
II-3 MeLi
HO H H
POCl3 ,6h pyridine, reflux

H H
I-14
I-13
II-4
Schma 1 Diffrentes mthodes de synthse de larylhimachalne I-16 en t dcrites. En 1992, Sonawane et al.42 proposent une mthode de synthse courte et efficace de larylhimachalne. Cette mthode est base sur linsertion dun carbnode dans le noyau aromatique catalyse
41 42
E. Weknert, K. Maemura, Synth. Comm., 1973, 3, 45. M. P. Doyle, Acc. Chem.Res, 1986, 19, 348
22
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par un complexe de Rhodium, suivie dun rarrangement acido-catalys qui conduit la ctone II-8. Cette dernire est dmthyle puis rduite selon la raction de Wolf-Kischner pour aboutir larylhimachalne I-16 comme montre le schma ci-dessus :
SOCl2, CH2NH2 76%

HO O
Rh2(OAc)4 CH2Cl2, t.a 98%

N2 O
II-5
II-7 BF3(C2H5)2 CH2Cl2, t.a 82%
II-6
H2NNH2, CH3ONa THF, t.a 81%

O
t-BuOK/CH3I THF, t.a 84% II-8

O
I-16
II-9
Schma 2
I-2. Ractivit des himachalnes Ltude de la ractivit des himachalnes a fait lobjet dun grand nombre de travaux, axs soit sur leur identification, soit sur la synthse de composs analogues. I-2-1. Raction dhydrochloration La raction dhydrochloration est lune des plus anciennes ractions effectues sur les himachalnes. Elle est dune utilisation capitale car elle offre une voie pour prparer des trans-himachalnes. En effet, laction de lacide chlorhydrique gazeux sur le mlange des trois isomres sesquiterpniques -, -, -himachalne, ou sur chacun de ces composs pris
sparment, donne un dichlorure nomm 3,7-dichlorohimachalane II-10 sous la forme solide cristallis, avec changement de la configuration de la jonction des deux cycles. La nature de cette jonction est confirme par Joseph et al43 en se basant sur la structure cristalline obtenue (schma 3).
43
T. C. Joseph, Dev Sukh, Tetrahedron Lett., 1968, 24, 3841.

23
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Cl H HCl gazeux
H + +
H I-13
H I-14
H I-15
Cl
H II-10
Schma 3 I-2-2. Cyclopropanation Le -himachalne I-14 est le sesquiterpne majoritaire de lhuile essentielle du cdre de latlas. Cet hydrocarbure possde deux doubles liaisons qui prsentent des ractivits diffrentes. En effet, la double liaison ttrasubstitue en position 6-7 est plus ractive vis--vis dun oxydant que celle trisubstitue en position 2-3.44,45 Ainsi laction une temprature de 0C, dune quantit stchiomtrique du dichlorocarbne (gnr in situ dans les conditions de la catalyse par transfert de phase liquide-solide (C.T.P-L.S) partir du chloroforme et la soude) en prsence du chlorure de benzyltrithylammonium (TEBA-Cl) comme catalyseur sur le -himachalne conduit au bout de deux heures au seul produit dihalogn II-11 (Schma 4) avec un rendement de 50 %. Par contre, le traitement du -himachalne I-14 par un excs de dichlorocarbne dans les conditions cites prcdemment conduit deux produits ttrahalogns II-12 et II-13 avec un rendement global de 45 % et dans les proportions respectives 85-15 (Schma 3).46
Cl Cl CHCl3 / NaOH TBEA-Cl / CTP-LS
H I-14
CHCl3 (excs) / NaOH TBEA-Cl / CTP-LS Cl Cl + Cl Cl 50%
H II-11
Cl Cl
H
II-12
Cl Cl
H
II-13
Schma 3
44 45
N. Khan. S. Niheed, J. Chem. Soc. Pak., 1990, 12, 4. W. Doering, E.Von , A. K. Hoffmann, J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 6162. 46 A. Auhmani, E. Kossareva, H. Eljamili, M. Reglier, M. Pierrot, A. Benharref, Synth., Commun. 2002, 707.
24
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I-2-3. Dshydrohalognation et isomrisation La raction de dshydrohalognation est une raction trs importante puisquelle permet de prparer les trans-himachalnes partir de composs des cis-himachalnes issus lhuile essentielle du cdre. Ainsi en 1981, A. Benharref et al.47 ont obtenu cinq nouveaux hydrocarbures II-15, II16, II-17, II-18 et II-19, isomres de jonction trans, par dhydrohalognation du 7chlorohimachal-7,13-ne II-14 dans la pyridine reflux, ou par filtration sur lalumine basique (Schma 4).
H H
+
H H
+
H
Pyridine/ ou filtration sur Al2O3 basique
-trans (9%) II-15
'-trans (50%) II-16
''-trans (12%) II-17
Cl
II-14
H
+
H
'-trans (17%) II-18
trans (14%) II-19
Schma 4 Dautres tudes ont montr que lisomrisation des himachalnes dpend des conditions exprimentales.48 Ainsi le traitement du 3,7-dichlorohimachalane par lacide chlorydrique et la pyridine reflux conduit la formation des produits II-15, II-16 , II-17, II18 et II-19 (Schma 5).
47 48
A. Benharref, A. Bernardini, P. Viallefont, J. Chem. Res(M), 1981, 4329. A. Benharref, A. Bernardini, P. Viallefont, J. Chem. Res(S), 1981, 372.
25
2011
+
H H H
+
H
-himachalne I-17
-trans (16%) II-15 1) HCl 2) pyridine

H
'-trans (24%) II-16
"-trans (10%) II-17
-himachalne I-18 +
H H H
'-trans (8%) II-18
-trans (24%) II-19
-himachalne I-19
Schma 5
I-2-4. Aromatisation La raction daromatisation des composs contenant un cycle six chainons peut tre ralise par laction de diffrents agents daromatisation tels que le soufre,49 le slnium,50 la chloranile51 ou le palladium sur charbon actif.52 Les ractions daromatisation effectues sur les himachalnes ont t ralises soit sur le mlange -, - et - himachalne, soit sur chacun de ces composs pris sparment.53,54 Le nickel de Raney a montr son efficacit dans des ractions daromatisation (Schma 6). Au cours de cette raction, laction du nickel de Raney sur le mlange -, -, et -himachalne une temprature de 250C pendant 5 jours conduit lar ylhimachalne I-16 avec un rendement de 95%.55
49 50
M. Plattier, P. Teisseire, Recherches, 1974, 19, 145. T. C. Joseph et S. Dev, Tetrahedron Lett, 1961, 216. 51 R. ShanKaranaryan, S.C. Brsarya, S. Dev, Tetrahedron, 1977, 1207. 52 J. Dannis, R. Jacquier, H. Lopez, Ph.Viallfont, J. Chem (M) 1981, 639. 53 P. Teisseire, M. Plattier, Recherches. 1974, 19, 153. 54 T C. Joseph, S. Dev, Tetrahedron, 1968, 24, 3853. 55 B. Abouhamza, S Allaoud, A. Karim, Molecules, 2001, 6, M. 236.
26
2011
-himachalne I-13
nickel de Raney 250C, 5 jrs -himachalne I-14 I-16 95 %
-himachalne I-15
Schma 6
I-1-2-5. Oxydation I-1.2.5.a. Dihydroxylation La raction de prparation de diols a t ralise sur le -himachalne I-1456 et a
montr que la double liaison la plus substitue est la plus ractive vis--vis du KMnO4. Ainsi, laction dune quantit stchiomtrique de permanganate de potassium KMnO4, finement broy, une temprature de -10C sur I-14 conduit au seul produit57 II-20 avec un rendement quantitatif (Schma 7).
HO HO
KMnO4 (dilu) - 10 C H I-14 H II-20 (100%)
Schma 7
56 57
H. Eljamili, A. Auhmani, M. Dakir, A. Benharref, E. Kossareva, M. Pierrot, Acta Cryst. 2001, E57, 904. H. Eljamili, A. Auhmani, M. Dakir, E. Lassaba, A. Benharref, M. Pierrot, A. Chiaronic, C. Richec, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 6645.
27
2011
Le traitement de -himachalne avec un excs de t-BuOOH en prsence de CuCl dans lactonitrile conduit aprs 20 heures dagitation sous atmosphre dazote lalcool allylique II-21 avec un rendement de 63% (Schma 8).58
H H
t-BuOOH/CuCl CH3CN
H I-13
HO
II-21 63%
Schma 8
I-2-5.b Epoxydation Lpoxydation des himachalnes issus de lhuile essentielle de cdre a t largement tudie dans le but de synthtiser de nouveaux composs sous forme nantiomriquement pures qui pourraient tre intressants pour les industries pharmaceutiques, agrochimiques ainsi que lindustrie du parfum. Le compos 6,7-poxy-himachal-2-ne II-22 a t prpar par lquipe de Dev59,60 partir du -himachalne (spar sur une colonne de gel de silice imprgne de nitrate dargent partir de lhuile essentielle du cdre de latlas). Ce mme compos a fait lobjet dune tude trs approfondie au sein de notre laboratoire.61,62,63 Cette tude mene sur la srie cishimachalne montre que la raction dpoxydation des hydrocarbures de jonction cis se fait dans des conditions douces. Ainsi, le -himachalne, trait temprature ambiante par une quantit stchiomtrique dacide m-chloroperbenzoique (m-CPBA) dans le chloroforme, conduit rgiospcifiquement au -poxyhimachalne II-22 avec un rendement quantitatif (Schma 9).
58 59
M. Dakir, Thse de 3ime cycle, Universit Cadi Ayyad, Marrakech, 2004. A. P. S Narula, S. Dev, Tetrahedron, 1977, 33, 913. 60 P. Bhan, S. Dev, L. S. Bass, B. Tagle, J. Clardy, J. Chem. Res., 1983, 344. 61 A. Chakroun, Thse dtat, Universit Cadi Ayyad, Marrakech, 1989. 62 A. Chiaroni, C. Riche, A. Benharref, E. Lassaba, A. Benharref, Acta Cryst., 1996, C52, 3240 63 E. Lassaba, A. Chakroun, A. Chiaroni, A. Benharref, C. Riche, J-P. Lavergne, Bull. Soc. Chem. Belg., 1997, 106, 281
28
2011
O m-CPBA / CH2Cl2 TA / 2 Heures H I-14 H II-22 (98%)
Schma 9 Sous laction du mme agent dpoxydation, le -poxyhimachalne II-22 conduit aux deux di-poxydes II-23 (70%) et II-24 (30%) (Schma 10).
O
m-CPBA
CH2Cl2 O H
II-22
II-23 (70%)
II-24 (30%)
Schma 10 Il est signaler que les deux composs dipoxydiques II-23 et II-24 peuvent tre obtenus dans les mmes conditions partir du -himachalne I-14 en utilisant un excs de peracide. Cette tude a aussi confirm la strochimie du pont oxiranique en position 6-7 en dterminant celle du produit issu de louverture du produit II-22 par lacide chlorhydrique dans le chloroforme.64 Par ailleurs, les mmes auteurs ont tudi le comportement de l cis-himachalne I13 vis--vis de lacide mtachloroperbenzoique (m-CPBA). En oprant dans des conditions similaires celles de lpoxydation du -himachalne, ils ont obtenus soit l-poxyhimachalne II-25 soit les dipoxydes II-26 et II-27 selon les conditions opratoires. Cette raction montre aussi que lpoxydation de l seule la face cis-himachalne est stroslective puisque
de la double liaison situe en position 2, 3 est attaque.
La strochimie du pont oxiranique de cet poxyde est dduite de ltude du produit de la dipoxydation o la double liaison 7,13 est attaque par ses deux faces et , donnant lieu
aux deux stroisomres dipoxydiques II-26 et II-27 (Schma 11). Ces derniers ont t
64
A. Benharref, A. Chekroun et J-P. Lavergne, Bull. Soc. Chem. Fr., 1991, 128, 738.
29
2011
identifis sur la base des donnes radiocristallographiques du produit majoritaire II-26 partir duquel ils ont dduit celle de son isomre.65
13
H
4 3 2 12 5 6 1 11 10 9 7 8
1 q m-CPBA
O
15 14
H II-25
m-CPBA (1q)
I-13
m-CPBA (2q) O H O H
+ O H (85%) II-26
H (15%) II-27
Schma 11 La double liaison exocyclique du 7-chlorohimachal-7,13-ne II-28 ragit dans des conditions bien dfinies en prsence dun quivalent dacide m-chloroperbenzoique dans le chloroforme au bout de quatre heures temprature ambiante et conduit aux deux stroisomres II-29 et II-30 avec une proportion 70/30 selon la raction suivante:66
H m-CPBA (2q)/CH2Cl2 TA / 4 Heures Cl H II-28
Cl O
H +
H (85%) II-29
Cl
H (15%) II-30
Schma 12 Le mme auteur13 a substitu le chlore par le groupement mthoxy du compos II-28, et ensuite a examin lpoxydation du produit mthoxy obtenu II-31. Ainsi le traitement de ce dernier par un quivalent dacide m-chloroperbenzoique dans le dichloromthane pendant quatre heures, permet dobtenir deux stroisomres II-32 et II-33 (schma 13) :
65 66
A. Chiaroni, C. Riche, A. Benharref, A. Chekroun. J-P. Lavergne, Acta Cryst., 1992, C48, 1720. H. El Jamili, Thse de 3ime cycle, Universit Cadi Ayyad, Marrakech, 1996
30
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m-CPBA (2q)/CH2Cl2 TA / 4 Heures

MeO MeO
MeO
II-31
II-32 (85%)
II-33
(15%)
Schma 13
I-2 .Les -atlantones Lhmisynthse sur les composs oxygns de lhuile essentielle de cdre de latlas , et particulirement, les -atlantones, na jamais t aborde. Par contre la littrature rapporte un seul article67 concernant leur synthse. La synthse des -atlantones et des dihydro--atlantones a t ralise partir du (+)(4R)-limonne I-3 (Schma 14). En effet, leur double liaison C8=C9 fixe lhydrure du diisobutyl aluminium (Dibal) pour fournir le diisobutyl p-menthnylaluminium II-34. Ce dernier fournit, aprs oxydation lair, un mlange de deux diastroisomres, (4R, 8R) et (4R, 8S) paramenth-1-n-9-ol II-35. Ce mlange est dshydrogn par le cuivre de Raney pour conduire au deux diastroisomres (4R, 8R) et (4R, 8S) paramenth-1-n-9-al II-36, qui sont transforms ensuite par le cyanure de potassium et lacide actique en cyanhydrines diastroisomres II-37. La dshydratation des cyanhydrines par loxychlorure de phosphore dans lhexamthylphosphotriamide (HMPT) fournit un mlange de Cis et Trans cyanolimonne II38 et II-39 qui constituent les intermdiaires pour lobtention des atlantones. Laction du driv magnsien du chlorure de mthallyle sur les cyanolimonnes II-38 et II-39 dans le ttrahydrofurane (THF) conduit au mlange du trans isoatlantone II-40 et du cis isoatlantone II-41 qui sont isomrises en cis-atlantone I-11 et trans-atlantone I-11 sous laction de la potasse mthanolique.
67
M. Plattier, P. Teisseire, Recherches, 1972, 167.

31
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Dibal
1) O2 2) H2O OH II-35
Al(isbut)2 I-3 II-34
Cu(Raney)
HCN
CoCl3 [(CH3)2N]3P
OH II-36 CHO II-37 CN O
MgCl + THF CN H
II-40
O II-38 H II-39 CN II-41
O + KOH/MeOH O
I-11 (E)- -atlantone
I-11 (Z)- -atlantone
Schma 14 Ces rappels bibliographiques montrent que les constituants principaux issus de lhuile essentielle du cdre de lAtlas ont fait lobjet dun certain nombre dtudes. A lvidence, lhimachalne a suscit plus dintrt que latlantone peut-tre en raison de la facilit avec laquelle il peut tre obtenu en grande quantit.
32
2011
Cependant notre connaissance, aucune transformation chimique de ces composs na t ralise dans des conditions catalytiques. Dans la suite de ce travail, nous nous sommes intresss aux poxy-himachalnes et aux diffrents drivs de latlantone, dans le but dtudier par la suite leur transformation par voie catalytique.
II. SYNTHESE DES EPOXYHIMACHALENES Les poxyhimichalnes ont t synthtiss selon la mthode mise au point au laboratoire21 partir du mlange -, -, -himachalne extrait de lhuile essentielle de Cdre de lAtlas. Le traitement de ce mlange par un quivalent de lacide mta-chloroperbenzoque (mCPBA) dans le dichloromthane pendant deux heures une temprature ambiante, conduit quantitativement au 2,3-poxyhimachalne II-25 et au 6,7-poxyhimachalne II-22 dans des proportions 10/90 (Schma 15).
-himachalne I-13 H + I-14 -himachalne O H 10% II-25 H 90% II-22 O
I-15 -himachalne
Schma 15
33
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Nous avons pu sparer ces deux produits poxydiques par chromatographie sur gel de silice avec un mlange de solvants pentane/dichloromthane (97/5). La caractrisation complte de ces deux composs par spectromtrie de masse (MS), spectroscopie infra-rouge (IR) et rsonance magntique nuclaire (RMN) a permis de complter les analyses prcdemment dcrites dans la littrature.68 Lanalyse des spectres de RMN 1H,
13
C, 1H-2D-COSY 45, 1H-13C (HMBC) permet
une assignation complte des protons et des carbones des deux poxydes II-25 et II-22. Pour le -poxyde II-25, la fonction poxydique C-O-C donne la bande plus large vers 890 cm-1 en IR. Le spectre de masse prsente un pic molculaire m/z = 220 [M+] correspondant la formule brute attendue (C15H24O). Lanalyse du spectre de RMN 1H montre en particulier, la prsence dun doublet dblind vers 4,78 ppm correspondant aux deux protons thylniques exocycliques C13-H et dun doublet 2,95 ppm pour le proton li au carbone de la fonction poxyde C2 -H. Lexprience 1H-2D-COSY 45 permet dobserver les corrlations du proton C1-H avec le proton C2-H et le C6-H. De plus, les deux protons thylniques C13-H corrlent entre eux (tableau 1). Le spectre de RMN
13
C prsente les rsonances individualises de 15 carbones. Les
signaux observs 155 et 111 ppm sont attribus aux carbones de la double liaison exocyclique C7=C13 et ceux 62 et 58 ppm aux deux carbones de la fonction poxydique. Sur le spectre 1H-13C (HMBC), les corrlations existantes entre le carbone C1 et les protons C2-H, C6-H, C14-H et C15-H ont pu tre observes. De plus, la corrlation du carbone C6 avec les protons C1-H, C5-H et les deux protons thylniques C13-H a t identifie (tableau 1).
68
Lassaba, E.; Chekroun, A.; Benharref, A.; Chiarouni, A.; Riche, C.; Lavergne, J. P. Bull. Soc. Chim. Belg. 1997, 106, 281.
34
2011
Tableau 1 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos II-25
13
H
5 4 3 2 12 6 1 11 10 7 8 9
2 ,3 -poxy-cis-himachal-7,13-ne II-25
H
14 15
13
Groupe C CH2 CH C CH CH2 CH C CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 CH3
Position C7 C13 C2 C3 C1 C10 C6 C11 C14 C4 C5 C8 C9 C15 C12
COSY Ha-13/Hb-13 Hb-13/Ha-13 H-2/H-1 H-1/H-2 H-1/H-6 H-10/H-9 H-6/H-1 H-6/H-5 H-14/H-15 H-4/H-5 H-5/H-4 H-5/H-6 H-8/H-9 H-9/H-8 H-9/H-8 H-15/H-14 -
155,60 111,90 62,60 58,80 47,50 39,00 37,80 36,90 32,10 30,80 28,10 26,60 24,80 23,20 22,70
d, 4,78, J=6,5Hz d, 2,95 dd, 2,66 m, 1,351,55 q, 2,4 s, 1,1 m, 1,651,45 dt, 1,65 m, 1,72 m, 1,72 s,0,95 s,1,75
HMBC C7/H-6, C7/H-8, C7/ Ha-13, C7/Hb-13 C13/H-6, C13/H-8 C9/H-14 C2/H-1, C2/H-12, C2/H-6 C3/H-4, C3/H-12, C3/H-2 C1/H-2, C1/H-6, C1/H-14, C1/H-15 C10/H-15, C10/H-14, C10/H-9 C6/H-1, C6/Ha-13, C6/H-5, C6/Hb-13 C11/H-1, C11/ H-14, C11/H-15 C11/H-9 C14/H-15 C4/H-5, C4/H-6, C4/H-12 C5/H-6, C5/H-4 C8/Ha-13, C8/ Hb-13, C8/H-9 C9/H-8, C9/H-10 C15/H-14 C12/H-4
La caractrisation de lpoxyde II-22 a t aussi dtermine par analyse du spectre IR, du spectre de masse et des spectres de RMN 1H, HSQC). Linfrarouge (IR) montre une bande large vers 1034 cm-1. Le spectre de masse donne un pic molculaire 220 correspondant la formule brute (C15H27O). Les diffrentes expriences de RMN ont permis une assignation complte des protons et des carbones de la molcule. Les signaux caractristiques en RMN 1H (tableau 2) sont : le doublet 4,41 ppm correspondant au proton olfinique C2-H, le doublet correspondant C1H est 2,00 ppm. Lexprience 1H-2D-COSY 45 permet dobserver la corrlation entre le
13
C, 1H-2D-COSY 45, 1H-13C (HMBC et
35
2011
proton C2-H 4.41 ppm et le proton C1-H 2.00 ppm ainsi quune corrlation entre les protons C4-H et les deux protons C5-H. En RMN
13
C (tableau 2), les carbones de la double liaison endocyclique C3=C2-H
sont caractriss par deux signaux dblinds vers 134 et 124 ppm et les deux carbones de la fonction oxirane rsonnent vers 65 ppm. Dautre part, le spectre 1H-13C (HMBC) fait apparaitre une corrlation entre le proton C2-H le plus dblind (4,41 ppm) et le carbone tertiaire C1 48,8 ppm. Ce carbone C1 prsente galement une corrlation avec le proton thylnique 4,41 ppm. Tableau 2 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du Compos II-22
13
O
5 4 3 2 12 1 11 10 6 9 7 8
(1S,6S,7R)-6,7-poxy-3,7,11,11ttramthylbicyclo[5,4,0]-undc-2-ne II-22
H
15 14
13
Groupe Position C3 C2 C6 C7 C1 C11 C8 C5 C14 C4 C15 C12 C13 C9 C10 d, 4,41 2,01 -
COSY H-2/H-12 H-2/H-1 H-1/H-2 H-1/H-6 H-8/H-9 H-8/H-10 H-5/H-4 H-14/H-15 H-4/H-5 H-15/H-14 H-8/H-9 H-9/H-8 H-9/H-8 C3/Ha-4, C3/Hb-4
134,8 C 124,3 CH 65,1 65,0 48,8 44,1 36, 5 36,3 29,9 27,6 25,4 24,8 23,8 20,7 18,3 C C CH C CH2 CH2 CH3 CH2 CH3 CH3 CH3 CH2 CH2
HMBC C3/H-12,
C3/H-2,
C2/H-1, C2/H-12, C2/H-6 C6/H-1, C6/H-5, C6/H-2 C7/H-13, C7/H-8 C1/H-6, C1/H-2, C1/H-5 C11/H-15, C11/H-14, C11/H-10 C8/H-9, C8/ H-13, C8/H-10 C5/H-1, C5/ H-4 C14/H-15 C4/H-5, C4/H-1, C4/H-12 C15/H-14 C12/Ha-4, C12/Hb-4 C13/H-8 C9/H-10, C9/H-8 C10/H-9, C10/ H-9, C10/H-15, C10/H-15
m, 1,53 dt, 1,97 s, 0,98 m,2.2-1,95 s, 0,88 s, 1,75 s, 1,35 s,1,65
dd, 1,45 J=5Hz,J=11Hz
36
2011
II. TRANSFORMATION DES -ATLANTONES (Z ET E)

Les -atlantones, existent sous forme de deux isomres Z et E dans lhuile essentielle de cdre de lAtlas, et nont pas pu tre spars par chromatographie sur colonne de silice. Des tudes antrieures, effectues au Laboratoire de Chimie des Substances Naturelles Marrakech, avaient montr quil tait possible de transformer quantitativement le mlange Z et E de l-atlantone en N-[4-Actyl-5-isobutyl-5-(2-p-tolylpropyl)-4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol-2-yl] actamide thyl actate hmisolvate69 II-44 ou en N-[4-Actyl-5-(2mthylprop-1-nyl)-5-(2-p-tolylpropyl)-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl]actamide70 II-45 (schma 15) grce un traitement par du palladium sur charbon actif suivi dune raction de condensation avec des thiosemicarbazones (Schma 16).
reflux
O
+
O O
Pd/C
I-11 (E,Z)- -atlantones
II-42
II-43
Ac N N S NHAc S
Ac
N N
II-44
II-45
NHAc
Schma 16
Par contre, les produits intermdiaires II-42 et II-43 issus de la raction de transformation catalyse par le palladium navaient t ni isols, ni caractriss. Nous nous sommes donc intresss la transformation du mlange Z et E de l atlantone catalyse par du palladium sur charbon actif en utilisant des conditions proches de celles dcrites prcdemment. III.1 Transformation du mlange des -atlantones (Z et E) en drivs aromatiques
69 70
M. Loughzail, N. Mazoir, C. M. Maya, M. Berraho, A. Benharref, N. Bouhmida, Acta Cryst., 2009. E65, 04. N. Mazoir, L. El Ammari, N. Bouhmida, A. Benharref, M. Berraho, Acta Cryst., 2009. E65, o1269.
37
2011
III-1-1. Synthse du 6-mthyl-2-(4 -mthylphnyl)heptan-4-one II-36
Le traitement du mlange des deux isomres Z et E de l-atlantone par 5% de palladium sur charbon actif (Pd/C) 160C pendant douze heures conduit quantitativement au 6-mthyl-2-(4-mthylphnyl)heptan-4-one, compos II-42 (Schma 17).
O Pd/C 160C, 12h

O
I-11 (E,Z)- -atlantones II-42
Schma 17 Cette raction provoque laromatisation du cycle et lhydrognation totale des doubles liaisons carbone-carbone de la partie acyclique. Le produit II-42 est obtenu sous forme dune huile jaune avec un rendement de 98% aprs purification sur colonne de gel de silice avec un mlange hexane/dichloromthane (93/7) comme luant. Il a t caractris par Infra-rouge, spectromtrie de masse et RMN (1H et 13C). Le spectre infra-rouge (IR) rvle en particulier, la prsence dune bande 1710 cm-1 attribue au signal de la fonction ctone. Son spectre de masse nous a permis la dtermination de sa formule brute grce son pic molculaire m/z = 219 [M+]. Lanalyse des spectres de RMN 1H-2D-COSY 45 et 1H-13C (HMBC et HSQC) permet une attribution complte des protons et des carbones de la molcule II-42. En RMN 1H, les deux signaux 7,13 ppm 7,12 ppm attribus aux protons H-10, H11, H-13 et H-14 attestent laromatisation du cycle six chainons (tableau 3). Le singulet 2,32 (3H) ppm est caractristique des protons H-15 du mthyle li au noyau aromatique. Les dplacements chimiques des protons H-2, Ha-3, Hb-3, C5-H et C6-H, rvls respectivement 3,32, 2,61, 2,71, 2,22, 2,11 ppm, tmoignent quant eux de lhydrognation des doubles liaisons C2=C3, et C5=C6 du produit de dpart. Ceci est corrobor par la prsence dune corrlation entre le proton H-2 (3,32 ppm) et les protons H-1 (1,28), Hb-3 (2,71 ppm) et Ha-3 (2,61ppm) ainsi les corrlations entre le proton H-6 (2,11) et les protons H-7 et H-8.
38
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Les trois doublets 0,85 (3H), 0,86 (3H) et 1,23 (3H) ppm
correspondent
respectivement aux protons des mthyles H-7, H-8 et H-1. Les signaux des carbones C2, C3, C5, C6 qui apparaissent respectivement 35,6, 52,5, 51,4 et 35,6 sont caractristiques de la disparition des doubles liaisons (figure 6). Les carbones du cycle aromatique rsonnant 143,3 et 135,6 ppm correspondent respectivement aux carbones quaternaires C9, C12 et ceux 129,5 et 126,7 ppm aux carbones (C11, C13) et (C10, C14). L'analyse du spectre HMBC permet d'observer des couplages entre les carbones C12 (135.6 ppm), C11 (129.5 ppm), C13 (129.0 ppm) et les protons mthyliques H-15 (s, 3H, 2.26 ppm). Les carbones C9, C3 et C1 corrlent quant eux avec le proton H-2. Enfin, le signal 209.8 ppm caractrise le carbone du groupement carbonyle (C4). Tableau 3 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos II-42
1
2 11 10 9 12 14 15 13 5 3 4
6- mthyl-2-(4-mthylphnyl)heptan-4-one, II-42
6 8
13
Groupe C C C CH CH
Position C4 C9 C12 C10, C14 C13, C11
COSY Ha-3/Hb-3 Ha-3/H-2 Hb-3/H-2 H-5/H-6 H-2/Ha-3 H-2/Hb-3 H-2/H-1 H6/H5 H-7/H-6
209,8 143,3 135,6 129,5 126,7
7,12 7,16 dd, 2,612,71, J=5Hz, J=11Hz d, 2,2, J=5Hz m, 3,32 m, 2,1 d, 0,85,
HMBC C4/3-Ha, C4/H-5 C4/H-6, C4/Hb-H C9/H-2, C9/Ha-3, C9/Hb-3, C9/H-10, C9/H-14 C12/H-15, C12/H-11, C12/H-1 3 C10/H-11, C14/H-13, C10/H-1, C14/H-1 C11/H-10, C13/H-14, C11/H-15, C13/H-15 C3/H-2, C3/H-5, C3/H-1 C5/H-6, C5/H-7, C3/H-8, C5/H-9 C2/H-1, C2/H-10, C2/Ha-3, C2/Hb-3, C2/H-11 C6/H-8, C6/H-7, C6/H-5 C7/H-6, C7/H-5
39
52,5
CH2 CH2 CH CH CH3
C3
51,4 35,6 25,6 24,5
C5 C2 C6 C7
2011
J=5Hz, d, 0,86, J=5Hz d,1,28 J=5Hz s, 2,32 C8/H-6, C8/H-5, C11/H-7 C1/H-2, C1/Ha-3, C1/Hb-3 C15/H-11, C15/H-13
24,1
CH3 CH3 CH3
C8
H-8/H-6
23,4 22,8
C1 C15
H-1/H-2 H-15/H-11
Au cours de ce travail, nous avons pu montrer que cette raction catalyse par 5% de palladium sur charbon actif tait sensible aux conditions de temprature. La raction ralise plus basse temprature conduit la formation dun nouveau produit.
II-1-2. Synthse du 2- mthyl-6-(4-mthylphnyl)hept-2-n-4-one II-43 : Le traitement du mlange des deux isomres Z et E de l-atlantone par 5% de Pd/C 145C pendant 12 heures sans solvant conduit quantitativement au compos 2-mthyl-6-(4mthylphnyl)hept-2-n-4-one II-43 (schma 18).
O Pd/C 145C, 12h

O
I-15 (E,Z)- -atlantones
II-43
Schma 18 A 145C, cette raction provoque laromatisation du cycle et une hydrognation partielle de la partie acyclique est observe. Le produit II-43 a t obtenu sous forme dune huile incolore avec un rendement de 98 % aprs purification sur colonne de gel de silice avec un mlange
hexane/dichloromthane (93/9) comme luant. La structure du compos II-43 a t dtermine sur la base des donnes spectrales de RMN 1H et
13
C, de la spectromtrie de masse et de linfra-rouge. En effet, le spectre IR
montre la prsence dune bande trs intense vers 1685 cm-1 qui correspond au groupement C=O. Le mme spectre rvle une bande 1618 cm-1 attribue la double liaison C3=C2.
40
2011
Lattribution complte des protons et carbones a t ralise partir des expriences de RMN 1H-2D-COSY 45 et 1H-13C (HMBC). La RMN 1H montre laromatisation du cycle six chainons avec lapparition de deux signaux 7,10 et 7,12 ppm attribus aux protons aromatiques et dun autre 2.34 ppm correspondant au mthyle (C15-H). Le singulet 6,01 ppm (1H) est caractristique du proton thylnique C3-H). Ce proton thylnique C3-H corrle avec les deux carbones mthyliques C-1 et C-8. Les signaux observs pour le C5-H (2,16 ppm) et pour le C6-H (2.85 ppm) tmoignent de la disparition de la double liaison C5=C6. Les trois autres groupements mthyles apparaissent sous forme dun doublet et les deux autres sous forme de singulets, sont observs champ plus fort (d, 1.28 ppm pour H-7, s, 1.89 ppm pour H-8, s, 2.14 ppm pour H-1) suggrant que les deux mthyles singulet sont lis un carbone quaternaire. En RMN 13C, le signal du carbone du groupement carbonyle (C-4) est observ 199,8 ppm. Les signaux carbones aromatiques apparaissent respectivement 143,6 et 135,5 ppm pour les deux carbones quaternaires (C-9) et (C-12) et 129,2 et 126,6 ppm pour les carbones (C-11, C-13) et (C-10, C14). Les deux carbones thylniques (C-2) et (C-3) rsonnent respectivement 155.0 et 124.1 ppm. Sur les spectres RMN HMBC, nous observons le couplage entre les carbones C-2 (22,8 ppm), C-5 (27,4 ppm), et C-4 (199,8 ppm) et le proton C3-H (1H, s, 6,01 ppm). De plus, les deux carbones (C-2) et (C-3) qui sont observs respectivement 155.0 et 124.1 ppm corrlent avec les protons des deux mthyles singulets C1-H C8-H.
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7 6 9 12 14 15 3 13 2 8 4
11
10
2- mthyl-6-(4-mthylphnyl)hept-2-n-4-one, II-43
13
Groupe Position C C C C CH CH CH CH2 C4 C2 C9 C12 C13, C11 C10, C14 C3 C5
COSY
199,8 155,0 143,7 135,7 129,2 126,6 124,1 52,6
7,12
7,10 s, 6,11 m, 2,16 H-3/H-1 H-1/H-8 Ha-5/H-6 Hb-5/H-6 Ha-5/Hb-5 H-6/H-5 H-8/H-3 H-15/H-11 H-15/H-13 H-7/H-6 H-1/H-3
HMBC C4/Ha-5, C4/Hb-5, C4/H-3, C4/H-6 C2/H-8, C2/H-1 C9/H-1, C9/H-6, C9/H-7, C9/Ha,b-5 C12/H-15, C12/H-11 , C12/H-13 C13/H-15, C13/H-14, C11/H-15 C10/H-11, C10/H-14, C10/H-6, C14/H-6, C14/H-13 C3/H-1, C3/H-8, C3/ Ha,b-5 C5/H-6, C5/H-7
36,6 27,5 22,8 20,7 20,2
CH CH3 CH2 CH2 CH3
C6 C8 C15 C7 C1
m, 2,85 s, 2,16 s, 2,38 d, 1,21, J=4Hz s, 1,38
C6/H-7, C6/Ha-5, C6/Hb-5,C6/H-10, C-8/H-1, C8/H-3 C15/H-11, C15/H-13 C7/H-6, C7/Ha-5, C7/Hb-5, C7/H-10, C15/H-11, C15/H-13
Lobtention des ctones II-42 et II-43 partir du mlange des isomres (Z) et (E) de l-atlantone nous permet maintenant denvisager la transformation de la fonction ctone en fonction olfinique.
42
2011
III-2. Transformation des deux isomres Z et E de l-atlantone en drivs olfiniques Lintroduction dune double liaison peu encombre nous est apparue un choix judicieux pour les fonctionnalisations catalytiques envisages dans la suite de ce travail. Une raction de Wittig71,72 simple a donc t envisage sur les composs II-42 et II-43. Elle a t ralise avec du mthylnetriphnylphosphorane Ph3=CH2, synthtis in situ par addition de tert-BuOK sur le bromure de mthyltriphnylphosphonium et a permis dobtenir deux nouveaux composs.
III-2-1. Synthse du 1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan-2-yl)benzne II-46:
Plusieurs essais ont t raliss sur le compos II-42 afin de dterminer les conditions optimales pour cette raction.
Ph3P+CH3BrO
t-butOK, THF, reflux, 2h

CH2
II-42
II-46
Schma 18 Deux paramtres ont t tudis, la temprature et le temps de raction. Cependant quelques soient les conditions exprimentales, la raction conduit exclusivement la formation du compos II-46. (Tableau 5) Tableau 5 : Condition de la raction dobtenir lolfine II-46
Entre E1 E2 E3 E4 E5 Temprature (C) 0 0 25 100 80 Temps (h) 2 24 24 12 2 Conversion 40 52 66 100 100 Rendement (%)a 32 41 56 83 85
a : aprs purification sur colonne
71 72
D. Ainge, D. Ennis, M. Gidlund, M. Stefinovic, L. Manuel Vaz Org. Proc. Res. Dev. 2003, 7, 198. A. Gupta, S. Ray, Org. Chem, Lett, 2008, 5, 640.
43
2011
Ces rsultats montrent que la conversion est faible 0C quelque soit la dure de la raction (E1 et E2). Elle augmente avec la temprature pour atteindre 66% temprature ambiante en 24h (E3) et 100% 80C (E4) ainsi qu 100C (E5). Au vu de ces rsultats, les meilleures conditions de raction correspondent une temprature de 80C pour une dure de raction de 2h. Dans ces conditions, le produit II-46 a t obtenu sous forme dune huile incolore aprs purification sur colonne de gel de silice avec le pentane comme luant. La structure du compos a t confirme avec les mthodes danalyse conventionnelles RMN 1H et 13C, spectromtrie de masse et infra-rouge La spectroscopie infra-rouge montre la disparition totale de la bande C=O 1710 cm-1 et lapparition dune bande correspondante C=C vers 891 cm-1 qui permet de confirmer la formation de la double liaison terminale. Lattribution complte des protons et carbones (tableau 6) a t ralise partir des expriences de RMN 1H-2D-COSY 45 et 1H-13C (HMBC et HSQC). . En RMN 1H, on note lapparition dun singulet 4,77 (2H) ppm caractrisant les protons thylniques (C8-H), deux signaux 7,13 et 7,12 ppm (4H) ppm assigns aux protons aromatiques. On note galement que les deux protons C5-H, observs 2,21 (1H) et 2,46 (1H) ppm, sont diastrotopes. Les corrlations prsentes par le spectre COSY45 entre les protons C8-H (s, 2H, 4.77 ppm) et les protons C5a,b-H (2H, 2.39-2.23 ppm) et C6-H (2H, 2.95 ppm) confirme la structure du produit de Wittig. En RMN 13C, les principaux signaux caractristiques sont : les deux signaux dblinds 144,6 et 135,3 ppm correspondant aux carbones quaternaires et aux carbones C-14 et C-11, les signaux 129,0 et 126,8 ppm caractrisant les carbones du noyau aromatiques (C-12, C16) et (C-13, C-15) et les deux signaux dblinds 146,9 et 112,2 ppm attribues aux carbones thylnique C-4 et C-8. Le spectre HMBC prsente des corrlations entre le proton C8-H, et le carbone quaternaire C-4 146.9 ppm permettant de confirmer que la double liaison thylnique est lie au carbone C-4.
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7 13 6 12 14 15 11 10 3 16 2 1 9 5
CH2
8
1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan2-yl)benzne, II-46
13
Groupe Position C C C CH CH CH2 CH2 CH2 C4 C14 C11 C12, C16 C13, C15 C8 C3 C5
COSY
146,9 144,9 135,3 129,0 126,8 112,2 45,7 44,8
d, 7,12 J=5Hz d, 7,13 J=5Hz s, 4,77 m, 1,90 dd, J=5Hz, J=11Hz 2,21-2,46 m, 2,85 H-8/Hb-5 H-8/Ha-5 H-8/H-3 H-3/H-2 Hb-5/H-6 Hb-5/Ha-5 H-6/Ha,b-5 H-6/H-7 H-2/H-3 H-2/H-9 H-2/H-1 H-1/H-2 H-9/H-2 H-9/H-3 H-7/H-6 H-7/ Ha,b-5 C10/H-12 H10/H-16
HMBC C4/Ha-5, C4/Hb-5, C4/H-8, C4/H-3 C14/H-6, C14/H-13, C14/H-15 C11/H-10, C11/H-12, C11/H-16 C12/H-13, C12/H-10, C16/H-15 C13/H-15, C13/H-14, C11/H-15 C8/H-3, C8/Ha-5, C8/Hb-5 C3/H-2, C3/H-1, C3/ H-9 C5/H-6, C5/H-8, C5/H-6, C5/H-3 C6/H-13, C6/H-15, C6/Ha,b-5, C6/H-7 C-2/H-1, C2/H-3, C-2/H-9 C1/H-2, C1/H-9, C1/H-3 C9/H-2, C1/H-1, C1/H-3 C7/H-6, C7/H-5 C10/H-12, C10/H-16
37,4
CH
C6
26,0 22,8 22,4 21,9 21,1
CH CH3 CH3 CH3 CH3
C2 C1 C9 C7 C10
m, 1,75 d, 0,91 J=3Hz d, 0,92 J=5Hz d, 1,29 J=3Hz s, 2,85
45
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III.2-2. Synthse de 1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidnehept-5-n 2yl)benzne II-47: Le compos II-41, trait dans les mmes conditions de raction que celles dcrites prcdemment, conduit quantitativement au compos II-47 (Schma 19). Il a t obtenu sous forme dune huile incolore avec un rendement de 80% aprs purification par chromatographie sur colonne de silice en utilisant le pentane comme luant.
Ph3P+CH3BrO
t-ButOK, THF, reflux, 2h

CH2
II-43
II-47
Schma 19 Le produit a t caractris par spectromtrie de masse, infra-rouge et RMN. En IR, on constate la disparition totale de la bande C=O vers 1715 cm-1 et lapparition dune bande forte vers 891 cm-1 correspondante la double liaison C=C terminale. Comme dans le cas de II-46, lanalyse combine des spectres RMN 1H, COSY45, HSQC et HMBC permet une attribution complte des protons et carbones (Tableau 7) du compos II-47. En RMN 1H, les signaux principaux caractristiques sont : le signal 5,59 ppm (1H) ppm du proton thylnique (C3-H), les deux singulets 4,76 ppm (1H) et 4,92 ppm (1H) ppm correspondants aux deux autres protons thylniques non quivalents (C8-H)) et les deux signaux 2,24 et 2,39 des protons diastrotopes C5a,b-H. Le C3-H corrle avec le C8aH (4.76 ppm) et les hydrognes des groupements mthyles en position C1 et C9. De plus, une corrlation entre les C-H aromatiques en positions C12 et C16 et les protons du mthyle C10H (2.34 ppm) est observe. Le spectre RMN
13
C met en vidence 16 carbones, ce qui montre laddition dun
carbone au produit de dpart. Le mme spectre rvle la prsence des deux carbones thylniques C-3 et C-8 125,9 ppm et 114,3 ppm ainsi que des carbones quaternaires C-4 et C-2 135,3 ppm et 135,2 ppm. Le spectre HMBC montre plusieurs taches de corrlations proton-carbone. En effet, une corrlation entre les protons C8-H avec le carbone quaternaire C-4 (144,5) ppm est observe. Ce carbone prsente galement une corrlation avec les protons C3-H et le deux proton C5-H.
46
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7 13 12 14 11 16 2 1 9 15 3 6 5
1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidnehept-5n-2yl)benzne, II-47
CH2
8
10
13
Groupe Position C C C C CH CH CH CH2 CH2 C14 C4 C2 C11 C13, C15 C12, C16 C3 C8 C5
COSY
144,6 144,5 135,2 135,2 128,9 126,8 125,9 114,3 46,9
d, 7.16 J=5Hz d, 7,12 J=7Hz s, 5,59 s, 5,76-5,92 dd, 2,252.4, J=5Hz, J=11Hz m, 2,85 s, 1,75 s, 1,85 d, 1,2 J=5Hz s, 1,82
37,7 26,6 21,5 19,6 17,8
CH CH3 CH3 CH3 CH3
C6 C1 C10 C7 C9
H-16/H-10 H-12/H-10 H-3/Ha-8 H-3/Ha-8 H-3/H-1 Ha-8/H-9 Ha-8/H-3 Ha-5/H-6 Hb-5/H-6 Ha-5/Hb-5 H-6/Ha-5 H-6/Hb-5 H-6/H-7 H-1/H-2 H-10/H-16 H-10/H-12 H-7/H-6 H-7/ Ha,b-5 H-9/H-1
HMBC C14/H-6, C14/H-13, C14/H-15, C14/H-7, C14/Ha,b-5 C4/Ha-5, C4/Hb-5, C4/H-8, C4/H-3 C-2/H-1, C-2/H-9 C11/H-12, C11/H-16, C11/H-10 C13/H-12, C15/H-16, C15/H-6 C12/H-10, C12/H-13, C16/H-15 C3/H-2, C3/Ha-5, C3/H-9, C3/ Ha-8,C3/ Hb-8, C3/Hb-5 C8/H-3, C8/Ha,b-5 C5/H-6, C5/H-3, C6/Ha,b-8 C6/Ha-5, C6/Hb-H, C6/H-7, C6/H-13,C6/H-15 C1/H-9 C10/H-12, C10/H-16 C7/H-6, C7/Ha-5, C7/Hb-5 C9/H-1, C9/H-3
47
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III-3. Transformation des deux isomres Z et E de l-atlantones en alcools allyliques Notre objectif est de prparer des alcools allyliques drivs des les utiliser ultrieurement dans ractions de cyclocarbonylation. Plusieurs mthodes ont t dveloppes afin dobtenir des alcools allyliques partir des ctones et des aldhydes73. Nous nous sommes donc intresss la transformation des ctones II-42 et II-43, obtenues partir du mlange des isomres Z et E de l-atlantone en alcools allyliques. Les ractions dallylation74 ont t conduites avec du bromure de -atlantones afin de
propylnemagnsium.
III-3-1 Synthse du 4-isobutyl-6-p-tolylhept-1-n-4-ol II-48
Le driv 6-mthyl-2-(4-mthylphnyl)heptan-4-one II-42 ragit avec le bromure de propylnemagnesium dans le THF 0C sous agitation magntique pendant deux heures pour conduire quantitativement aprs hydrolyse lalcool II-48 (Schma 20).
MgBr
THF, 0C, 2h
OH
II-42
II-48
Schma 20 Lalcool allylique II-48 est obtenu avec un excellent rendement (90%) sous forme de deux diastroisomres, II-48a et II-48b, non sparables dans les conditions usuelles de chromatographie sur gel de silice (schma 19). Le chromatogramme en phase vapeur du mlange (CPG) indique un ratio de 62 : 38. Le produit II-48a-b, obtenu sous forme dune huile jaune, a t caractris par les techniques usuelles : spectromtrie de masse, infra-rouge et RMN 1H, 13C COSY 45, HMBC, HQC edited.
73 74
K. Maruoka, T.cItoh, M. Sakurai K. Nonoshita, H. Yamamoto . J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3588 C. S. Marvel, R. G. Woolford, J. Org. Chem., 1968. 23, 1658.
48
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Le spectre de masse prsente un pic molculaire m/z = 260 [M+] correspondant la formule brute C18H28O. Le spectre infra-rouge (IR) rvle en particulier, la prsence une bande 3240 cm-1 attribue au groupement alcool, le mme spectre prsente une bande forte 1638 cm-1 correspond la double liaison C-1=C-2 terminale. Les diffrentes expriences de RMN 1H et 1H-2D-COSY 45 nont pas permis de diffrencier sans ambigit les deux diastroisomres. Seul lisomre majoritaire II-48a a pu tre identifi. (Tableau 8 correspond au mlange de diastroisomres II-48a et II-48b). Lanalyse du spectre de RMN 1H (Tableau 8) montre un signal qui rsonne 5,16 ppm sous forme de deux doublet de doublet attribus la double liaison terminal (position 1-2) (2H, dd, J = 5 Hz, J = 11 Hz, C1-H) et dun proton thylnique multiplet 5.76 ppm (1H, m, C2-H), La prsence de deux signaux 7.03 ppm 7.08 ppm attribus aux protons C13-H, C14H, C17-H et C18-H sont caractristiques des protons du cycle aromatiques. Dans les spectres 1H-1H COSY, le signal 6.76 ppm (1H, m, C2-H) montre une corrlation avec le pic 5.13 ppm (2H, dd, C1-H). Le pic 7.14 ppm (1 H, C13-H) a une corrlation avec le signal 2.34 ppm (3H, s, C15-H). Nous pouvons observer aussi la corrlation entre les deux protons H2 2.23 ppm (2H, m, C3-H) et le proton thylnique C3H. Une autre corrlation entre le signal 2.96 ppm (1H, m, C6-H) et les protons mthyliques 1.28 ppm (3H, d, J3 = 10.0 Hz, C7-H). Le spectre de RMN
13
C permet didentifier les deux isomres. Dune part, pour
lisomre majoritaire II-48a, on note en particulier, la disparition du signal correspondant la fonction C=O, par contre il y a une apparition dun signal 75.18 ppm attribu au carbone quaternaire portant la fonction alcool et le propylne. Les deux carbones thylniques Ca-2 et Ca-1 rsonnent respectivement 118.43, et 134.38 ppm. Les signaux 24.78, 24.71, 25.20, et 21.0 ppm sont attribus aux carbones mthyliques. Le spectre HMBC de lalcool allylique majoritaire II-48a montre les corrlations entre le proton C6-H et les carbones C12, C13, C7 et C5 dune part, et entre les protons C 15-H et C16, C17 et C14 dautre part (Tableau 9). La corrlation entre le proton C3-H et C5, C4, C2, C1 et C8 confirme que les groupes propylne et OH sont lis aux mme carbone C4. Lisomre II-48b prsente un spectre RMN
13
C tout fait comparable celui de
lisomre II-48a aux variations de dplacements chimiques prts (Tableau 8).
49
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Tableau 8 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos II-48a et II-48b
7 13 14 18 17 15 16 8 3 9 10 11 2 12 6 5 4
4-isobutyl-6-p-tolylhept-1-n-4-ol IIOH
1
48a-b
13
Groupe Position C C CH CH CH CH2 C CH2 CH2 CH CH CH3 CH3 CH3 CH CH3 C12 C16 C2 C14, C17 C13, C18 C1 C4 C8 C5 C3 C6 C7 C10 C11 C9 C15
COSY
144,86a 145,04b 135,7a 135.6b 134,38a 134,33b 129,43a 129,37b 127,03a 127,01b 118,43a 118,29b 75,18a 75,11b 48,24a 75,31b 47,6b 47,4a 44.8a 44.6b 35,4a 35,3b 25,2a 25,1b 24,8b 24,78a 24,71a 24,64b 23,9b 23,8a 21,0
m, 5.76 7.12 7.16 dd, 5.16 J=5Hz, J=11Hz d, 1.38, m, 1.81.95 d, 3.23, J=5Hz, m, 2.97 d, 1.28 J=5Hz d, 0.97 J=5Hz d, 0,94 J=5Hz m, 1,8 s, 2,38 H-8/H-9 Ha-5/H-6 Hb-5/H-6 H-3/H-2 H-3/H-1 H-6/Ha-5 H-6/Hb-5 H-6/H-7 H-7/H-6 H-10/H-16 H-11/H-1 H-9/H-10 H-9/H-11 H-9/H-8 H-15/H-14 H-15/H-17 H-2/Hb-1 H-2/Ha-1 H-2/H-3
HMBC C12/H-13, C12/H-18, C12/H-6, C12/H-5, C12/H7 C16/H-15, C16/H-14, C16/H-17 C2/Ha-1, C2/Hb-1, C2/H3, C2/H-3 C14/H-13, C14/H-18, C17/H-15 C13/H-6, C18/H-17, C1/H-2, C1/H-3 C4/H-5, C4/H-8, C4/ H-6, C4/ H-3 C8/H-9, C9/H-11, C8/H-10 C5/H-6, C5/H-7 C3/H-1, C3/H-2 C6/H-7, C6/Ha-5, C6/Hb-5, C6/H-13, C6/H-14 C7/H-6, C7/H-5 C10/H-9, C10/H-8 C11/H-9, C11/H-8 C9/H-11, C9/H-10, C9/H-8 C15/H-14, C15/H-17
50
2011
III.3.2 Synthse du 6- mthyl-4-(2-p-tolylpropyl)hepta-1,5- din-4-ol II-49a-b La raction dallylation mise au point sur la ctone II-42 a t transpose la ctone II-43. Dans les mmes conditions opratoires, la ctone est transforme quantitativement en alcool allylique II-49a-b. Cet alcool est obtenu sous forme de deux diastroisomres avec un rendement de 92% aprs une filtration sur une colonne de silice avec comme luant CH2Cl2/pentane (15/85). Ces deux diastroisomres nont pas pu tre spars dans les conditions usuelles de chromatographie sur gel de silice. Le chromatogramme en phase vapeur (CPG) indique un ratio des deux alcools allyliques 73 : 27 (Schma 21).
MgBr
THF, 0C, 2h
OH
II-43
II-49
Schma 21 Le produit II-49, obtenu sous forme dune huile jaune, a t caractris par les techniques usuelles : spectromtrie de masse, infra-rouge et RMN 1H et 13C. La dtermination structurale a galement t effectue au moyen des spectres RMN
1
H, 13C, COSY 45, HMBC, HQC edited, Infra-rouge et spectromtrie de masse. La spectromtrie donne une masse [M+H]+ 258, ce qui correspond la formule
molculaire de C18H28O. Son spectre IR montre des absorptions caractristiques des groupements alcool 3450 cm-1 et la disparition de la bande correspondante la fonction ctone, ce qui montre que nous avons une addition-1,2 sur la liaison C=O et pas sur la liaison C=C. Le mme spectre montre aussi deux bandes 1638 cm-1 et 911 cm-1 correspondantes respectivement aux C-6=C-5 et C-1=C-2 De mme que le produit II-49, la RMN 1H et COSY45 ne permet pas de diffrencier sans ambigit les deux diastroisomres. Seul lisomre majoritaire II-49a a pu tre identifi. Lexamen du spectre de RMN 1H (500 MHz) du produit majoritaire II-49a rvle en particulier un doublet 1.31 ppm correspondant au mthyle doublet (C11-H), les trois autres signaux 1,72, 1.85 et 2,35 ppm sont assigns aux trois autres mthyles. La prsence du
51
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signal vers 5,16 ppm correspond au proton thylnique (C5-H). Sur le mme spectre, on note lexistence de donnes spectrales suivantes : Un multiplet situ 5,85 ppm intgrant le proton thylnique C2-H Un multiplet 3,00 ppm correspondant C10-H Des protons du cycle benznique rsonnent sous forme dun signal intense vers 7,13 ppm. En outre, le spectre de RMN 1H-2D-COSY 45 du produit II-49a montre un couplage entre le proton C10-H (d, 1H, 3.00 ppm) et les protons mthyliques C11-H (3H, d, 1.36 ppm). Dans le mme spectre, il y a une corrlation entre le proton C2-H (1H, m, 5.85 ppm), le C3-H (2H, d, 2,21 ppm) et C1-H (2H, dd, 5,05 ppm). Les deux protons non quivalents C9-H (2H, 1,88-2,01 ppm) corrlent avec le proton multiplet C10-H 2,91 ppm. Sur le spectre de RMN 13C on distingue bien la prsence des deux diastroisomres. Pour lisomre majoritaire II-49a. On note plus particulirement, deux signaux 118,81, et 129,54 ppm attribus respectivement aux deux carbones thylniques Ca-1 et Ca-2. Les deux pics 129,11 et 135,23 ppm sont relatifs respectivement aux carbones Ca-5 et Ca-9. Les quatre signaux 127,04, 129,11, 134,22, et 145,6 assigns aux carbones du cycle aromatique. Enfin, un pic rsonne vers 75,35 attribu au C4. On dduit que le groupement OH est port par C4. En ce qui concerne lisomre II-49b, le spectre du
13
C montre en particulier, deux
signaux vers 118,03, et 129,32 ppm attribus respectivement aux deux carbones thylniques Cb-1 et Cb-2. Les deux pics 129,14 et 135,22 ppm sont relatifs respectivement aux carbones Cb-5 et Cb-9 Lanalyse du spectre HMBC, indique quil y a une corrlation entre C15-H 2,45 et C14, C-18 (129,1 ppm) et le C16 134,2 ppm. Puis, nous avons une corrlation entre le proton C10-H 2.96 ppm et les carbones C12 (145,6 ppm), C11 (26,2 ppm) et C9 (47,6 ppm). Les corrlations de C7-H (s, 1,15 ppm) et C8 (28,3 ppm), C5 127,2 ppm et C9 135,2 ppm. Les corrlations entre C2-H 5,85 ppm et les carbones C4 (75,3), C3 (49,2 ppm) permettent de dire que le propylne est sadditionn sur la fonction ctone et que nous avon s une addition-1,2.
52
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Tableau 9 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos II-49a et II-49b
11 13 14 18 17 15 16 5 3 6 8 7 2 12 10 9 4
6-mthyl-4-(2-p-tolylpropyl)heptaOH
1
1,5-din-4-ol, II-49a et II-49b
13
Groupe Position C C CH C CH CH CH CH2 C C12 C16 C2 C6 C5 C14, C17 C13, C18 C1 C4
COSY
145,60a 135,23a 135,22b 134,20a 134,23b 133,90 129,54b 129,32a 129,10 127,11b 127,04a 118,81a 118,03b 75,30
s, 5,85 d, 7,16 J=5Hz d, 7,12 J=5Hz dd, 5,16 J=5Hz, J=11Hz dd, 1,952,1, J=5Hz, J=11Hz dt, 2,31 J=5Hz, J=11,5Hz m, 3,00 s, 1,20 s, 1,32 s, 2,38 s, 1,85 H-9/H-10 Ha-9/Hb-9 Hb-9/ H-10 Ha-3/Hb-3 Ha,b-3/H-2 Ha,b-3/H-1 H-10/Ha,b-9 H-10/H-11 H-8/H-7 H-8/H-5 H-11/H-10 H-15/H-14 H-15/H-17 H-7/H-8 H-7/H-5 H-2/ Ha-3 H-2/Hb-3 H-2/H-1
HMBC C12/H-13, C12/H-18, C12/H-11, C12/H-10, C12/Ha,b-9 C16/H-15, C16/H-14, C16/H-17 C2/Ha-3, C2/Hb-3 C6/H-7, C6/H-8 C5/H-8, C5/H-7, C5/Ha,b-3, C5/Ha,b-9 C13/H-14, C18/H-17 C13/H-14, C18/H-17
H-1/H-2 H-1/Ha,b-3
C1/H-2, C1/Ha,b-3 C4/Ha,b-3, C4/H-5, C4/Ha,b-9, C4/H-10 C-9/H-10, C-9/H-6, C9/Ha,b-3 C3/H-2, C3/H-1, C3/H-5, C3/Ha,b-9 C10/H-11, C10/Ha,b-9, C10/H-13, C10/H-18 C8/H-7 C11/H-10, C11/Ha-9, C11/Hb-9 C15/H-14, C15/H-17 C7/H-8
49,70 47.80a 47.01b 35,80a 35,19b 27,60b 27,40a 24,70 20,90 18.80
CH2
C9
CH2 CH CH3 CH3 CH3 CH3
C3 C10 C8 C11 C15 C7
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I.
CONCLUSION Cette partie de notre travail a t consacre la prparation de drivs
sesquiterpniques partir de produits naturels peu coteux et disponibles, issus de lhuile essentielle du cdre de lAtlas. Dans un premier temps, nous avons prpar deux poxydes avec un rendement quantitatif partir de la partie hydrocarbure de lhuile essentielle du cdre de l Atlas qui est constitue dun mlange de trois hydrocarbures -, -, -himachalne non sparables par une colonne de silice. Ces deux poxydes ont pu tre spars, purifis et entirement caractriss par des donnes de spectromtrie de masse, Infra-rouge et RMN 500 MHz (1H, HMBC, HQC edited). Dans un second temps, nous avons utilis la partie oxygne de lhuile essentielle du cdre de lAtlas. Les -atlantones qui se prsentent sous forme dun mlange de deux isomres, le Z et le E et que nous nous navons pas pu sparer. Ce mlange a t transform quantitativement en prsence du palladium sur charbon actif, soit en 6-mthyl-2-(4-mthylphnyl)heptan-4-one, II-42, soit au 2-mthyl-6-(4mthylphnyl)hept-2-en-4-one II-43 selon les conditions de temprature utilises. Ces deux nouveaux composs, purifis et entirement caractriss, se sont rvls tre dexcellents prcurseurs de drivs olfiniques II-46 et II-47 et dalcools allyliques II-48 et II-49, puisque tous ces drivs ont t obtenus avec dexcellents rendements. Les poxy-himachalnes, les olfines et alcools allyliques drivs de latlantone constituent des substrats de choix pour ltude des ractions catalytiques que nous nous proposons dtudier dans la seconde partie de ce travail (ouverture depoxydes catalyse par les acides, alcoxycarbonylation catalyse par des complexe du palladium).
13
C, COSY 45,
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PARTIE EXPERIMENTALE
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PARTIE EXPERIMENTALE Gnralits

-Les chromatographies sur couches minces ont t ralises sur des plaques de silice CCM321354 SDS. -La purification sur colonne a t ralise avec de la silice chromagel 60 A.C.C 35-70 m et des solvants distills. -Les diffrents solvants sont distills sous courant dargon en prsence : de sodium et de benzophnone pour le ttrahydrofurane (THF) et lther dithylique, de sodium pour le tolune, dhydrure de calcium pour le pentane et le dichloromthane. -Le mthanol utilis pour la raction de mthoxycarbonylation est pur et commercialis (Acros Organics). -Les ractions sont effectues sous argon, en utilisant des techniques usuelles de travail sous atmosphre inerte (rampe vide, tube de schlenk). -Les spectres RMN 1H ont t enregistrs sur des appareils Brucker AVANCE 500, AM250, AC200 et ARX250 du LCC. Les dplacements chimiques sont mesurs par rapport au ttramthysilane (TMS) et sont exprims en ppm. Les spectres RMN
13
C ont t enregistrs laide dappareil Brucker
AVANCE500. Les dplacements chimiques sont mesurs par rapport au ttramthysilane (TMS).
-Les solutions ractionnelles et les produits purifis ont t analyss sur un chromatographe
Perkin-Elmer muni dun dtecteur ionisation de flamme et reli un ordinateur ou un intgrateur. Les conditions danalyse ont t les suivantes : Temprature du dtecteur : 200C Injection on column : 0,2L Colonne : StabilwaxR-0,25 mm-0,25 m Gaz vecteur : Hlium Pression du gaz vecteur : 1 bar Pression de lair : 0,5 bar
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Programme de temprature
200C, 2min
10C/min 80C, 1min

-Les spectres infra-rouge ont t enregistrs sur un spectrophotomtre Perkin-Elmer 1710 transforme de Fourrier. Les solides et les liquides analyss entre deux fentres de fluorure de calcium. Les frquences de vibration () sont exprimes en cm-1. Le domaine tudi est la rgion de vibration stendant de 4000 400 cm-1. -Les analyses en spectromtrie de masse ont t ralises au Service Commun de Spectromtrie de Masse de la Structure Fdrative en Chimie Molculaire, localis lUniversit Paul Sabatier (Btiment 2R1, 118 route de Narbonne, 31062 Toulouse Cedex 04). Ces analyses ont t ralises sur un spectromtre de masse TSQ 7000 Thermo Electron : spectromtre de masse quip des sources impact lectronique (EI) et ionisation chimique (DCI NH3 et CH4) pour les analyses des produits organiques et sur un appareil Q-TRAP (Applied Biosystems) quips des sources Electrospray (ESI) et sur un spectromtre de masse NERMAG R10-10 permettant des analyses jusqu la masse 2000 et quip de la source Fast Atom Bombardment (FAB) pour les complexes organomtalliques.
Extraction et sparation des sesquiterpnes Aprs broyage du bois de cdre de lAtlas dans un broyeur, la matire vgtale pulvrise ainsi obtenue est introduite dans un ballon quip dun Clevenger contenant le dichloromthane. Lensemble est port reflux pendant 12 heures. Lhuile essentielle obtenue est purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. Llution avec de lhexane permet de sparer la partie hydrocarbure constitue majoritairement par les trois isomres -, - et -himachalne (75%). En augmentant la polarit de lluant (mlange hexane/dichloromethane : 88/12), les deux isomres de l-atlantone (Z et E) I-11 sont obtenus avec un rendement de 24% sous forme dun mlange avec les proportions 23/77. Ces deux isomres nont pas pu tre spars.
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-, - et - de lhimachalne
H H
himachalne
-himachalne
I-14
-himachalne
I-15
I-13
Rdt=75%
Les donnes spectrales sont identiques aux celle obtenu prcdemment au laboratoire.47,53 -atlantones (Z et E) I-15
(5Z)-2-mthyl-6-(4-mthylcyclohex-3-n1-yl)hepta-2,5-din-4-one, I-11
O
C15H22O PM=218g/mol Huileux Jaune
I-11 (Z,E)
Rdt=24%
Les donnes spectrales sont identiques aux celle obtenus prcdemment au laboratoire.40
Prparation des poxyhimachalnes Dans un ballon de 100 mL contenant 501mg (2.45 mmoles) du mlange -, -, himachalne solubilis dans 30 mL du dichloromthane, on ajoute une quantit stchiomtrique dacide m-chloroperbenzoque, (m-CPBA) 77%, (550 mg, 2.45mmoles). Le mlange ractionnel est maintenu sous agitation temprature ambiante pendant 2 heures puis, trait trois fois par une solution dhydrognocarbonate de sodium NaHCO3 10%. Les phases aqueuses sont regroupes et extraites avec lther. Les phases organiques sont rassembles, sches sur sulfate de sodium Na2SO4 puis concentres sous pression rduite. Le rsidu obtenu est chromatographi sur colonne de gel de silice en utilisant le mlange pentane/dichloromthane (95/5) comme luant. Les deux poxydes : -poxyhimachalne II25 et -poxyhimachalne II-22, ont ainsi pu tre spars.
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(1S, 2S, 3R, 6R)-2,3-poxy-7-mthylne-3,11,11-trimthylbicyclo[5,4,0]undcane II-25

13
( 1S, 2S, 3R, 6R)-2,3-poxy-7-mthylne-3,11,11trimthylbicyclo[5,4,0]undcane II-25

7 8 9 11 10
H
5 4 3 2 12 6 1
(C15H27O) PM=220g/mol Huileux
H II-25
14 15
incolore
Rdt= 10% GC: le temps de rtention de II -27 est 9,53 min, sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C. MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 221 (100%) [M + H]+. IR : une bande plus intense vers 890 cm-1 correspondante au groupement C-O-C RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 4,78 (2H,C13-H,d, J=6,5Hz) ; 2,95 (1H, C2-H,d, J=4,5Hz); 2,66 (1H, C1-H,dd, J=4,5Hz, J=11Hz); 2,4 (q, C6-H); 1,75 (3H, C12-H,s); 1,72 (2H, C8-H, m); 1,35-1,55 (2H, C10-H,m); 1,65-1,45 (2H, C4-H, m); 1,1 (3H, C14-H,s); 0,95 (3H, C6-H, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 155,6 (C7); 111,9 (C13); 62,6 (C2); 58,8 (C3); 47,5 (C1); 39,3 (C10); 37,8 (C6); 36,9 (C11); 32,1 (C14); 30,8 (C4); 28,1 (C5); 26,6 (C8); 24,8 (C9); 23,2 (C15); 22.7(C12).
(1S,6S,7R)-6,7-poxy-3,7,11,11-ttramthylbicyclo[5,4,0]undc-2-ne II-22
13
(1S,6S,7R)-6,7-poxy-3,7,11,11ttramthylbicyclo[5,4,0]undc-2-ne II-22
7 8 9 11 10
O
5 4 3 2 12 1 6
C15H27O PM=220g/mol Huileux
H II-22
15 14
Jaune
Rdt= 90% GC: le temps de rtention de II-22 est 46 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C . MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 220 (100%) [M + H]+. IR : une bande caractristique de C-O-C vers 1034 cm-1 RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 4,41 (H,C2-H,d, J=4,5Hz) ; 2,01 (1H, C1-H,d, J=4,5Hz); 2,2-1,95 (2H, C4-H, m); 1,97 (2H, C5-H, dt,); 1,75 (3H, C12-H,s); 1,53 (2H, C8-H, m); 1,65 (3H, C9-H, s); 1,35 (3H, C13-H,s); 0,98 (3H, C14-H,s).
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RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 134,8 (C3); 124,3 (C2); 65,1 (C6); 65,0 (C7); 48,8 (C1); 44,1 (C11); 36,5 (C8);36,3 (C5); 29,9 (C14); 27,6 (C4); 25,4 (C15); 24,8 (C12); 23,8(C13), 20,7 (C9); 18,3 (C10).
Transformation du mlange des
atlantones (Z et E) en drivs aromatiques:
6-mthyl-2-(4 mthylphnyl)heptan-4-one II-42 Dans un ballon bicol muni dun agitateur magntique, dun thermomtre et dun rfrigrant, on introduit 5g (2,3 10-2 mol) du mlange des deux isomres de l -atlantone (Z et E) issus de lhuile essentielle de cdre de lAtlas, puis on ajoute 5 % (125 mg) du palladium sur charbon actif. Le mlange est port 160C pendant douze heures. La raction est refroidie puis, on ajoute 20 mL du dichloromthane et on filtre sur papier filtre afin dliminer le palladium sur charbon actif. Aprs vaporation du dichloromthane l'vaporateur rotatif, le rsidu obtenu est chromatographi sur une colonne de gel de silice avec lluant hexane/dichloromthane (93/7). On obtient alors 4,90 g d'une huile jaune II-42.
1
6-mthyl-2-(4-mthylphnyl)heptan-4-one II3 4
2 11 10 9 12 14 15 13 5
42
O
C15H22O PM= 218g/mol Huileux Jaune
6 8
II-42
Rdt = 98 %. GC : le temps de rtention de II-42 est 10.76 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C. IR : une bande trs intense vers 1710 cm-1 correspondante au groupement C=O. MS(DCI, NH3) (m/z) = 236 (100% )[(M+ NH4+]. RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7,12 (2H, C10-H, C14-H, s, s); 7,12(2H, C11-H, C13-H, s, s); 3,32 (1H, C2-H,m); 2,71-2,71 (2H, C3-H, dd, J=5Hz, J=11Hz); 2,33 (3H, C15H, s); 2,22 (2H, C5-H, d, J=5Hz); 2,11 (1H, C6-H, m); 1,27 (3H, C1-H, d, J=5Hz); 1,19 (C1H , 2H, d, J=5 Hz); 0,89 (3H, C7-H, s); 0,88 (3H, C8-H,s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 209,8(C-4); 143,3(C-9); 135,6 (C-12); 129,5 (C-10, C-14); 126,7 (C-13,C-11); 52,5 (C-3); 51,4 (C-5); 35,6 (C-2); 25,6 (C-6); 24,5 (C-7), 24,1 (C-8); 23,4(C-1); 22,8 (C-15).
59
2011
2-mthyl-6-(4-mthylphnyl)hept-2-n-4-one, II-43 Le compos II-43 est obtenu partir du mlange des deux isomres Z et E de latlantone chauff 145C en utilisant le mme mode opratoire que celui dcrit pour la synthse du compos II-42. Le produit II-43 a t obtenu sous forme dune huile jaune aprs purification sur colonne de gel de silice avec un mlange hexane/dichloromthane (93/8) comme luant.
7
2-mthyl-6-(4-mthylphnyl)hept-25
11
10 9 12 14
n-4-one, II-43
O
4 3 13 2 8
C15H20O PM=216g/mol Huileux Jaune
15
II-43
Rdt= 98% GC: le temps de rtention de II-43 est 13.23 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C. IR: Une bande trs intense vers 1715 cm-1 correspondante au groupement C=O. MS (DCI, NH3) (m/z) = 234 (100%) [(M+ NH4+). RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7,12 (2H,C11-H, C13-H); 7,10 (2H, C10-H, C14-H,); 6,1 (1H, C3-H, s); 2,85 (1H, C6-H, m); 2.38(3H, C15-H,s); 2,16 (2H,C6-H,d, J=5Hz); 2,16 (3H, C8-H,s); 1,38 (3H, C1-H,s); 1,2 (3H, C7-H,d,J=4Hz). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz): 199,8 (C-4); 155,0 (C-2); 143.7 (C-9); 135.5 (C-12); 129,2 (C-13,C-11); 126,6 (C-10,C-14); 124,1 (C-3); 52,6 (C-5); 36,6 (C-6); 27,5 (C8) ; 22,8 (C-7) ; 20.7 (C-7) ; 20.3 (C-1).
atlantones (Z et E) en drivs olfiniques:
Dans un tube de Schlenk sec sous argon, muni dun rfrigrant on introduit 1,5 quivalents (0,84g, 6,88 mmoles) de tertiobutylate de potassium, et 1,5 quivalent (2,47g, 6,88mmoles) du bromure de mthyltriphnylphosphonium, puis on ajoute (1g, 4,58mmoles) de compos II-42. Le mlange ractionnel est port une temprature de 80C sous forte agitation pendant 2 heures. A la fin de la raction, on ajoute de leau distille et on laisse la raction sous agitation pendant 30 mn. Ensuite on procde une extraction trois fois par lther. Les phases organiques sont regroupes schs sur Na2SO4 et concentres lvaporateur rotatif afin dliminer le solvant. Finalement le rsidu obtenu est chromatographi sur colonne de gel de silice avec le pentane comme luant.
60
2011
1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan-2-yl)benzne II-46
7 13 6 12 14 15 11 10 3 16 2 1 9 5
1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan-24
yl)benzne II-46
CH2
8
C16H24 PM= 216g/mol Huileux incolore
II-46
Rdt= 85% GC : le temps de rtention de II-40 est 7.97 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C. IR : une bande vers 1645 cm-1 due au groupement C=C et les bandes vers 3100 cm-1 correspondantes =C-H. MS (DCI, NH3) (m/z) = 231(100%) (M+ NH4+) RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7,13 (2H, C13-H, C15-H, d); 7,12 (2H,C12-H, C16H, d); 4,77 (2H,C8-H, s); 2,85 (1H, C6-H, m); 2,38 (3H, C10-H, s); 2,21-2,46 (2H,C5-H,d, J = 5Hz); 1,90 (2H, C3-H,d, J=5Hz); 1,75 (1H, C2-H, m); 1,29 (3H, C7-H, d, J=5Hz); 0.92 (3H, C9-H, d, J = 5Hz); 0.91 (3H, C1-H, d, J = 5Hz). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz): 146,9 (C-4) ; 144,9 (C-14) ; 135,3 (C-11) ; 129,0 (C-12, C-16) ; 126,8 (C-13, C-15) ; 112,2 (C-8); 45,7 (C-6); 44,8 (C-5); 37.4 (C-6); 26,0 (C-2); 22,8 (C-1); 22,4 (C-9); 21,9 (C-7); 21,10 (C-10).
1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidnehept-5-n-2-yl)benzne II-47 Le compos II-47 est obtenu partir de la ctone II-43 en utilisant le mme mode opratoire que celui dcrit pour la synthse du compos II-46.
7 13 12 14 11 16 2 1 9 15 3 6 5
1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidnehept-5-n-2yl)benzne II-47
4
CH2
8
10
C16H22 PM=214g/mol huileux incolore
II-47
Rdt= 80% GC : le temps de rtention de II-41 est 8.01 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C.
61
2011
IR : une bande vers 1645 cm-1 due C=C et la bande vers 3100 cm-1 correspondante =C-H. MS (DCI, NH3) (m/z)= 232 (100% ) [M+ NH4+H+]. RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7,16 (2H, C13-H, C15-H); 7,12 (2H, C16-H, C12H) ; 5,59 (1H,C5-H, s); 5,92 (1H, C8-H, s); 4,76 (1H, C8-H, s); 2,85 (1H, C6-H, m); 2,4 (1H, C5-H, d, J = 5Hz); 1,85 (3H, C10-H, s); 1,82 (3H, C9-H, s); 1,75 (3H, C1-H, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz): 144,66 (C-4); 144,51 (C-2); 135,25 (C-14); 135,2 (C-11); 128,9 (C-13, C-15); 126.8 (C-12, C-16); 125,9 (C-3); 114,3 (C-8); 46,99 (C-5); 37,95 (C-6); 26,65 (C-1); 21,50 (C-10); 19,60 (C-7); 17,80 (C-9).
atlantones (Z et E) en alcools allyliques:
1,09 g (10 mmoles) de compos II-42 et 10 mL du THF distill sous argon sont introduits dans un tube de Schlenk de 30 mL quip dune agitation magntique et d'une circulation d'argon. On purge le montage largon trois fois. Puis on additionne doucement 11 mL dune solution 1M du bromure dallkylmagnsium C3H5MgBr dans lther dithylique (1,1q, 5.5 mmole, 5.5 mL) pendant 10 min temprature 0C. Le milieu ractionnel est agit pendant 2 heures, hydrolys puis agit de nouveau pendant 30 minutes. Il est ensuite extrait lther dithylique. La phase organique est traite par une solution aqueuse de NH4Cl, puis sche sur Na2SO4. Aprs limination du solvant lvaporateur, on obtient 9,1 g de lalcool allylique sous forme dune huile jaune.
4-isobutyle-6-para-tolylhept-1-n-4-ol, II-48.
7 13 14 18 17 15 16 8 3 9 10 11 2 12 6 5 4
4-isobutyle-6-para-tolylhept-1-n-4-ol II-48 C18H28O

OH
1
PM=260g/mol huileux jaune
II-48
Rdt= 90%. GC : le temps de rtention de II-48a est de 13,33 min, et celui de II-48b est 13.46 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C. IR : une bande vers 3340 cm-1 correspondante au groupement OH. MS (DCI, NH3)(m/z) = 260 (100% ) [M + H+].
62
2011
RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7,16 (2H, C13-H, C15-H,); 7,12 (2H,C12-H, C16-H); 5,76 (1H, C2-H, m); 5,16 (2H, C1-H, dd, J = 5Hz, J = 11Hz); 3,23 (1H, C3-H, d, J = 5Hz); 2,97 (2H,C6-H, m); 2,38 (3H, C15-H, s); 1,80-1,95 (1H, C5-H, m); 1,84 (1H, C9-H, m); 1,75 (1H, C2-H, m); 0,97 (3H, C10-H, s); 0,94 (3H, C11-H, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) de II-48a: 144,86 (C-12) ; 135,7 (C-16) ; 134,38 (C-2) ; 129.43 (C-14, C-17) ; 127,03 (C-13, C-18) ; 118,43 (C-1); 75,18 (C-4); 48,24 (C-8); 47.4 (C-5); 44,8 (C-3); 35,40 (C-6); 25,2 (C-7); 24,78 (C-10); 24,71 (C-11); 23,8 (C9); 21,0 (C-15). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) de II-48b: 144,04 (C-12) ; 135,6 (C-16) ; 134,33 (C-2) ; 129.37 (C-14, C-17) ; 127,01 (C-13, C-18) ; 118,29 (C-1); 75,11 (C-4); 47,06 (C-8); 47.4 (C-5); 44,6 (C-3); 35,3 (C-6); 25,1 (C-7); 24,80 (C-10); 24,64 (C-11); 23,9 (C-9); 21,0 (C-15).
6-mthyl-4-(2-p-tolylpropyl)hepta-1,5-din-4-ol II-49 Le compos II-49 est obtenu partir de la ctone II-43 en utilisant le mme mode opratoire que celui dcrit pour la synthse du compos II-43.
11 13 14 18 17 15 16 5 3 6 8 7 2 12 10 9 4
6-methyl-4-(2-p-tolylpropyl)hepta-1,5-din4-ol II-49 C18H26O

OH
1
PM=260g/mol huileux jaune
II-49
Rdt= 92%. GC : le temps de rtention de II-49a est 13.68, celui de II-49b est 13.71 min sur colonne StabilwaxR-AD, 220 C. IR : une bande vers 3364 cm-1correspondante au groupement OH. MS (DCI, NH3) (m/z) = 258 (100%) [M+ H+]. RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7,16 (2H, C13-H, C15-H); 7,12 (2H, C14-H, C17-H); 5,85 (1H,C5-H, s); 5,16 (2H, C1-H, m); 3,00 (1H, C10-H, m); 2,38 (3H,C15-H, s); 2,25-2,38 (2H, C3-H, dt, J = 4,5Hz, J=11,5Hz); 1,95-2,10 (2H, C9-H, s);1,85 (3H, C7-H, s); 1,32 (3H, C11-H, s); 1,20 (3H, C8-H, s).
63
2011
RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) de II-49a: 145,6 (C-12); 135,2 (C-16) ; 134,2 (C-2) ; 133,9 (C-6) ; 129,32 (C-5) ; 129,1 (C-14, C-17) ; 127,04 (C-13, C-18); 118, 81 (C-1); 75,3 (C-4); 49,7 (C-9); 47,8 (C-3); 35,8 (C-10); 27,4 (C-8); 24,7 (C-11); 20,9 (C-15); 18,18 (C-7).
64
PARTIE 2
CHAPITRE I : Rarrangement des poxyhimachalnes catalys par des acides de Lewis et de Bronsted
2011
RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I-1. Introduction
Si les poxydes sont depuis longtemps une source d'intrt pour les chimistes, cela tient sans doute la multiplicit de leur utilisation en chimie organique, puisqu'ils sont facilement prpars partir de l'alcne correspondant et sont des intermdiaires synthtiques trs importants en synthse organique.75,76 Les poxydes constituent une classe de produits particulirement intressante, car leur cycle trois chanons, trs tendu, prsente dune part lavantage dtre trs ractif et possde dautre part un ou deux centres asymtriques. Ils sont connus comme synthon importants en synthse organique.77,78 Ils subissent facilement des ractions strospcifiques douverture de cycle. Ces ouvertures prsentent lavantage dengendrer une grande diversit de fonctions diffrentes dont quelques composs polyfonctionnels utiles sont prsents sur la figure 1.
R3
OH
R1
R3
OH
R1
R4
R3
R3
OH
R1
RMgX
R4 O O R3 R4 R2 R3 R1 R4 R3 R4 H R3 O R3 OH R1 X R3
HX
R3 O
Hydrolyse
R1
R4 R3
HO OH
R3 R1
CO
R4 R3
RNH2
R4 HNR O R3
Acide Rduction
CO2
O R1 R3 R4
O R1 R2
Figure 1
75 76
H. Asahara, E. Kubo, K. Togaya, T. Koizumi, E. Mochizuki, T. Oshima , Org. Lett. 2007, 9, 3421 T.J. Snape, Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1823 77 A. S. Rao; S. K.Pakinkar; J. G. Kirtane, Tetrahedron. 1983, 39, 2323. 78 H. Cavda, N. Saracoglu, Tetrahedron, 2009, 65, 985.
65
2011
I-2. Ractivit des poxydes La ractivit de ces thers cycliques permet, en particulier, louverture par diffrents nuclophiles. Dans des conditions basiques ou neutres, louverture dpoxyde procde par le mcanisme SN2 classique. Par contre dans des conditions acides la formation doxonium augmente la ractivit vis vis dun nuclophile, mais alors le mcanisme dpend fortement des substituants et a tendance devenir SN1.79
I-2-1. Attaque nuclophile Les ractions douverture de cycle poxydique sont plus aises en milieu acide, le nuclophile attaquant prfrentiellement latome du carbone le plus apte stabiliser une charge positive. Une grande diversit de composs pourra tre atteinte partir de louverture nuclophile dpoxydes. De plus, la rgioslectivit pourra tre contrle. En milieu basique, louverture de cycle est beaucoup plus difficile : la soude aqueuse nattaque loxirane qu temprature leve. Les attaques nuclophiles doxiranes monosubstitus se font en gnral sur le sommet le moins encombr.80 La rgioslectivit est en milieu basique, distincte de celle observe en milieu acide. Une grande varit de nuclophiles a t employe avec succs dans les ractions d'ouvertures du cycle poxydique tels que les alcools, les thiols, les ions cyanures ou les amines. Ces ractions sont trs importantes industriellement.81 En 1985, Yamashita et Mukaiyama82,83 ont t les premiers rapporter l'ouverture de l'oxyde de cyclohexne, de l'oxyde de cyclopentne et de l'oxyde de cis-but-2-ne, avec des thiols en prsence d'un catalyseur chiral de zinc (Schma 1). Ceci a permis d'obtenir des hydroxy thiothers correspondants I-1, I-2 et I-3 avec des rendements et des excs
nantiomriques moyens bons. Par contre, l'utilisation d'un thiol encombrant n'a pas conduit au produit d'ouverture avec de meilleurs rsultats.
79 80
D. E. Lewis, Organic Chemistry A Modern Perspective , WCB Publishers, 1996, pp. 529. M. Julia, D.Uguen, Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 3-4, 513. 81 M. Caron, K.B. Sharpless, J. Org. Chem.1985, 50, 1560. 82 H. Yamashita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1213. 83 H. Yamashita, T. Mukaiyama, Chem. Lett. 1985, 1643.
66
2011
BuSH, Zn(II)tartrate
O
OH
CH2Cl2,t.a, 5 jrs
SBu R SBu SBu
SBu
OH OH
I'-1 rdt=82% e.e=85%
I'-2 rdt=30% e.e=72%
I'-3
OH
rdt=58% e.e=71%
Schma 1 La raction douvertures dpoxydes par des amines est particulirement intressante, parce quelle mne la formation de -aminoalcools qui sont des intermdiaires dans la synthse de produits biologiquement actifs.84 Classiquement, l'ouverture des poxydes est faite par raction avec des amines des tempratures leves pendant de longues priodes.85 A titre dexemple Quijada86 et al. ont prpar le -aminoalcools I-5 avec un excellent rendement (95%) partir de l'oxyde de cyclopentne I-4 en chauffant reflux dans le tolune pendant 5 heures (schma 2).
OH O
(Vinyl)2NH
N
Reflux, 5h , EtOH I'-5 I'-4 Rdt=95%
Schma 2
De telles conditions peuvent ne pas convenir aux intermdiaires synthtiques complexes et sensibles. Pour surmonter cette limitation, une varit de catalyseurs87 comme les mtaux de transition, les lanthanides, les sels de mtaux et mme quelques catalyseurs
84
85
C.W. Johannes, M.S. Visser, G.S. Weatherhead, A.H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 8340. J. A. Deyrup, C. L. Moyer, J. Org. Chem, 1969, 34. 175. 86 F. J.Quijada, J. Gonzalez; F. Rebolledo; V. Gotor, Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 2589. 87 A. K. Chakraborti, A. Kondaskar et S. Rudrawar, Tetrahedron, 2004, 60, 9085.
67
2011
htrognes ont t utiliss. En effet, en 2004, Ollevier et Lavie-Compin 88 ont publi la synthse dun aminoalcool avec une trs haute nantioslectivit. Ils ont mis en vidence le fait que le trichlorure ou le triflate de bismuth pouvaient, en quantit catalytique (10 mol %), faciliter l'addition de laniline sur l'oxyde de cyclohexane (Schma 3) avec un bon rendement.
H2N
OH
I'-7
O
I'-6
10% BiX3 Solvant 7-9h, 25C Solvant: cyclohexane, Et2O I'-8 X=Cl, OTf
NH
78-84%
Schma 3 Une des mthodes douverture des poxydes par un alcool fait appel lutilisation dun acide de Lewis, le BF3.Et2O, comme catalyseur.89 En effet, le phnylglycidate de mthyle I-9 a t trait avec diffrents alcools slectionns en prsence dune quantit catalytique (0,2 q) de BF3.Et2O. La raction douverture est totalement rgioslective, avec attaque exclusive de lalcool en du phnyle. Le meilleur rendement a t obtenu avec lalcool allylique. Le mthanol et le trifluorothanol ont permis galement dobtenir le produit attendu I-10 avec de bons rsultats90 (schma 4).
OH
BF3.Et2O ROH
O MeO2C OR
MeO2C
I'-9
I'-10
Schma 4 Il est noter que tous les alcools ont t obtenus sous forme dun mlange de deux diastroisomres. Il est probable, mcanistiquement que lpoxyde ragisse initialement avec lacide de Lewis pour conduire un carbocation intermdiaire I-11 (Figure 2). Selon que
88
89
T. Ollevier, G. Lavie-Compin. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 49. G. A. Kraus, K. Landgrebe Tetrahedron, 1985, 41, 4039. 90 B. Nadal, thse de doctorat, Universit Paris Sud XI. 2010
68
2011
lalcool sadditionne ensuite sur lune ou lautre face du carbocation, il se forme lun ou lautre des diastroisomres.
BF3.Et2O
MeO2C O MeO2C O
I'-9
F3B
F3B O OH MeO2C MeO2C OR
ROH
I'-11 I'-12
Figure 2 L'oxyde de cyclohexne I-13 a t soumis louverture par diffrentes alcools dans le THF et en prsence dune quantit catalytique (1-2%) du complexe [Rh(CO)2Cl]2. Il a en effet remarqu que le complexe [Rh(CO)2Cl]2 catalysait l'addition des alcools primaires, secondaires et tertiaires sur lpoxyde cyclique I-13 avec d'excellents rendements, allant de 92 94 %. Par contre, le phnol donne un rendement modeste de 55% (Schma 5).91
OH
1-2% [Rh(CO)2Cl]2
O
10q ROH, THF

OR
I'-13
R= Me, 94% R=Et, 92% R=iPr, 94% R=Ph, 55%
Schma 5 I-2-2. Rarrangement des poxydes Les rarrangements d'poxydes sont des transformations importantes en synthse organique92 gnralement catalyses par les acides de Lewis. Lutilisation des acides de
91 92
K. Fagnou, M. Lautens, Org. Lett., 2000, 15, 2319. M. W. C. Robinson, R. Buckle, I. Mabbett, A. E. Graham, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4723
69
2011
Bronsted est peu dcrite dans la littrature. Les rsultats reports sont essentiellement obtenus en catalyse htrogne en prsence de catalyseurs acides solides.93 Dans cette partie
bibliographique nous nous intresserons plus particulirement aux travaux dcrits en catalyse homogne qui mettent surtout en jeu les acides de Lewis.
LnM R1 O R3 Acide de Lewis R1 O R3
R2
R2
R1
R3
R1
R3 H
R2
R2
Figure 3 Les poxydes non-symtriques, sont prdestins pour cette raction. Dans ce cas l, lors de louverture de cycle, seul le carbocation le plus stable se forme. Une trs large gamme de substrats a pu tre utilise en raison de la facilit avec laquelle les poxydes peuvent tre disponibles partir d'alcnes simples. La ractivit de l'poxyde due sa tension de cycle peut par ailleurs tre encore augmente par la coordination de l'oxygne de l'poxyde un acide de Lewis, souvent driv d'un mtal de transition. L'utilisation par Ranu94 du trichlorure dindium InCl3 comme catalyseur dans le THF, a donn lieu la formation daldhydes (entres 2 et 3, tableau 1) avec des trs bons rendements. Lauteur suggre que le rarrangement passe par une migration dun proton aprs la formation du carbocation le plus stable. En utilisant le catalyseur Cu(BF4)2.nH2O (entres 1 et 4, tableau 1)22 dans le dichloromthane une temprature ambiante, les diffrents poxydes ont t transforms en composs carbonyls avec dexcellents rendements.
93
(a) J.A. Ellings, H.E.B. Lempers, R.A. Sheldon Eur. J. Org. Chem. 2000, 1905; (b) L. Sarkia, J.K. Sathyarthi, D. Srivinas, P. Ratnasamy J. Catal. 2007, 252, 148; (c) A. Corma, M. Renz, M. Susarte Top Catal. 2009, 52, 1182. 94 B. C. Ranu , U. Jana, J. Org. Chem. 1998, 63, 8212
70
2011
Entre 1
substrat
O
Temps (h) 1
produit
H
Rdt (%) 9095
0.3
Me Me
8521
Me CHO
0.2
CHO
5021
8922
Les ractions de prparation des aldhydes ou des ctones terpniques ont toujours intress les chercheurs. En effet, le rarrangement d'poxydes catalyss par lthrate de trifluorure de bore, en srie terpnique et stroidique ont t largement tudis. Lpoxy-8,14 -sandaracopimarate de mthyle I-14 en solution dans du benzne trait une temprature de -50C avec lthrate de trifluorure de bore conduit un mlange de deux composs I-15 et I-16 sparables par colonne en phase liquide (schma 6)96.
H O H O
BF3.Et2O benzne, -50C
CO2Me
10%
I'-15
H
CO2Me OH
I'-14
CO2Me
I'-16
72%
Schma 6
95 96
M.W.C. Robinson, K. S. Pillinger, I. Mabbett, D. A. Timms, A. E. Graham, Tetrahedron 2010, 66, 8377 M. Taran, B. Delmond, Tetrahedron, 1985, 41, 1859
71
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La raction douverture du -dipoxy-himachalne I-17 a t faite milieu acide, en faisant barboter du HClgaz une minute dans le chloroforme (Schma 7) La formation du driv terpnique tricyclique peut sexpliquer par deux ractions de type SN2 : aprs protonation de loxygne de loxirane en position 6,7, lattaque nuclophile en anti de Cl- sur le carbone C3 provoque louverture de lpoxyde en position 2,3 puis, par lintermdiaire du doublet de loxygne, une deuxime substitution nuclophile intramolculaire sur le carbone C7 permet la formation du cycle furanique.97
O HO
5 4 3 2 1 11 10 6 9 7 8
HO
HCl gazeux chloroforme, 12h
HCl
O O
Cl HO
I'-17
HO
Cl
I'-18
Schma 7
Les travaux effectus sur les poxy-himachalnes dcrivent un nombre important dalcools.98 En effet, lors dune tude effectue dans notre laboratoire, une srie dalcools trans a t prpare par rduction des poxy-trans himachalne par lhydrure daluminium et de lithium. Nous citons ici, par exemple, le mono-poxyde issus de l-trans himachal-7,13ne I-19 (Schma 8) qui a t transform quantitativement en deux alcools I-20 (90%) et I21 (10%) sous laction dun quivalent dhydrure daluminium et de lithium dans lther une temprature ambiante pendant 12 heures. Les deux alcools ont t spars sur une colonne de gel de silice imprgn de nitrate dargent (AgNO3 10%).
H H H
LiAlH4
+
O OH H
HO
I'-19
I'-20
I'-21
Schma 8
97 98
A. Benharref, A. Chekroun, A. Chiaroni, M. Pais, C. Riche, Acta Cryst. 1991. C47, 1945 Hamid El Jamili, thse de troisime cycle, Universit de Marrakech-Maroc, 1996
72
2011
Laddition du perchlorate du lithium en solution dans lther dithylique (5M) sur deux poxydes drivs de la carvone I-22 et du graniol I-23 permet dobtenir des composs monoterpniques carbonyls I-24 et I-2599 selon un rarrangement semi pinacolique (migration [1,2]) comme le montre le schma 9.
O O
perchlorate de litium 5h, 90%
I'-22
I'-24
OH
perchlorate de litium
OH O
4h, 79%
I'-23
I'-25
Schma 9 En 2001, El Aouad100 et ses coll dans notre quipe, ont ralis la raction de rarrangement de lpoxyde triterpnique I-26 en utilisant lthrate de trifluorure de bore comme systme catalytique. Louverture du cycle oxirane initie un rarrangement semipinacolique pour former le carbocation le plus stable, suivi dune migration [1,2] dun proton, en donnant la ctone correspondant I-27 avec un rendement moyen de 60% (Schma 10).
BF3.Et2O, benzne -10C 60%

HO HO
I'-26
I'-27
Schma 10
99
100
R. Sudha, K. Malola Narasimhan, V. Geetha Saraswathy, S. Sankararaman J. Org. Chem. 1996, 61, 1877. N. El Aouad, A. Benharref, R. Gre, Molecules. 2001, 6, 468.
73
2011
En 2007, Bastita,101 en traitant lpoxyde diterpnique I-28 dont un des carbones de l'poxyde est tertiaire avec 6 % de triflate de bismuth Bi(OTf)3, obtient en bonnes quantits les aldhydes correspondants I-29 et I-30 via un rarrangement (Schma 11).
CHO
H O
CO2Me
BF3.Et2O C6H6, 30 min t.a

CO2Me
I'-29
CHO
I'-28
I'-30
CO2Me
Schma 11 En 1998, Hodgson102 a tudi le rarrangement d'poxydes mso grands cycles. L'oxyde de cis-cyclooctne I-31 est le substrat de choix pour cette transformation. L'utilisation du couple iPrLi/(-)-spartine a conduit l'alcool bicyclique I-32 avec un rendement de 77 % et un excs nantiomrique de 83 %. Plus le cycle est grand, plus la slectivit diminuait (Schma 12). Lalcool I-34 a t obtenu avec un rendement de 97% et 83 % d'excs nantiomrique partir de l'poxyde de cyclononne I-33.
101
R. Batista, A G. Pablo, A. Maria, B. Castro, M. Jos, B. Miguel del Corral, A. S. Feliciano, A. B. de Oliveira, J. Braz. Chem. Soc., 2007, 18, 622. 102 D. H. Hodgson, G. P. Lee, R. E. Marriott, A. J. Thompson, R. Wisedale, J. Witherington, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1998, 2151.
74
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H

OH
iPrLi(-)-spartine
O
Et2O/ -78C I'-31

H
I'-32
H
OH
iPrLi(-)-spartine
O
Et2O/ -78C I'-33

H
I'-34
Schma 12 Le mcanisme suggr (Figure 4) pour cette transformation est le suivant : la raction passe par la dprotonation d'un des deux protons nantiotopiques de l'poxyde, ce qui
conduit, aprs limination , au produit d'insertion intramolculaire dans une liaison C-H.
O
Li
H H
Figure 4
La raction d'ouverture nantioslective d'poxydes symtriques a galement t largement tudie par de nombreux auteurs. Corey103, a employ une cyclisation cationique au cours de la synthse de la notripterifordine, un puissant anti-VIH. En prsence de lacide de Lewis TiCl4 comme catalyseur, le prcurseur linaire optiquement pur I-35 subit une cyclisation cationique suite louverture de lpoxyde. Il en dcoule la cration stroslective du tricycle I-36 possdant une sous-structure de type trans-dcaline.
OMe OMe
TiCl4, DCM -94 C, 10 min

O HO OBn H BnO
I'-35
I'-36
Schma 13
103
E. J. Corey, K. Liu. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 9929.

75
2011
Le rarrangement intramolculaire nantioslectif de lpoxyde I-37 pour donner la ctone correspondante I-40 a t effectu en prsence un acide de Lewis (BF3.Et2O).104 Ce rarrangement passe par une coordination initiale entre lacide de Lewis BF3 et loxygne de l'poxyde, suivie d'une ouverture du cycle oxirane et la formation de lespce I-38. Ensuite, formation dun cycle a sept chainons cause du dplacement de la liaison C-C commun des deux cycles six chainons en formant un carbocation plus stable (I-39). Enfin une limination du BF3 et la formation du produit carbonyl I-40 avec un rendement de 100%.
O O
O BF3 O O
I'-37
O
I'-38
H O H
O O O O O O F3B O O
I'-40
I'-39
Schma 14
104
W. J. Xia, D. R. Li, L. Shi, Y. Q. Tu, Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 1459

76
2011
Lpoxyde I-41 qui possde une double liaison terminale est transform en lalcool bicyclique (Schma 15). Cet poxyde subit comme dans une approche prcdente une raction douverture stroslective suivi dune attaque nuclophile par la double liaison C=C oriente par le catalyseur MABR qui permet dobtenir un compos bicyclique I-42.105
OH O H
MABR CH2Cl2 79%
I'-41
MABR: Br O
I'-42 Al
Me O Br
Schma 15
105
N. Murase, K. Maruoka, T. Ooi, H. Yamamoto, Bull. Chem. Soc. Jpn, 1997, 70, 707
77
2011
I-3. Conclusion Des rsultats antrieurs de la littrature que nous venons dexaminer, il ressort que la fonction poxyde est remarquable par son aptitude conduire trs slectivement des alcools les plus varis, soit par attaque dun ractif nuclophile, et notamment des carbanions, soit par isomrisation basique ou acide, et permettant aussi par isomrisation intramolculaire en prsence dun acide de Lewis comme catalyseur lobtention de molcules fonctionnalises. La raction douverture et rarrangement des poxydes drivs de produits dorigine naturel joue un rle essentiel dans la synthse organique, afin de les transformer en produits dintrt plus marqu, par voie catalytique tout en tenant compte des concepts dconomie datomes, et de chimie verte.
78
2011
II. RESUTATS ET DISCUSSION

Dans cette partie de notre travail, nous avons explor la ractivit chimique des deux poxy-himachalnes sesquiterpniques, II-25 et II-22, en prsence dacides de Lewis et de Brnsted.
II-2. Etude du 2 ,3 -poxy-cis-himachal-7,13-ne II-25 II-2-1. En prsence dacides de Lewis La raction de lpoxyhimachalne II-25 a t tudie en prsence dune quantit catalytique dacide de Lewis. Elle conduit majoritairement la formation de deux produits tricycliques : la ctone I-43 et lalcool I-44 (Schma 16).
H Acide de Lewis CH2Cl2 O H O II-25 I'-43 H + H3C H OH H3C I'-44 CH3 H
Schma 16 Cette tude a t mene temprature ambiante dans le dichloromthane en prsence de divers catalyseurs acides de Lewis, BF3.Et2O, BF3.MeOH, InCl3, FeCl3, Bi(OTf)3 0,1% (tableau 2). Tableau 2: Rarrangement de lpoxyde II-25 catalys par 0.1% dacide de Lewisa Entre 1 2 3 4 5
a
Catalyseur BF3.Et2O BF3.MeOH InCl3 FeCl3 Bi(OTf)3
Solvant CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2
T (C) TA TA TA TA TA
b
Temps (h) 0.75 1.5 9.30 6 0.5
Rdt en produitsb I-43 (%)c I-44 (%)c 71 46 67 58 8 18 29 12 36 88
Conversion totale obtenue dans tous les cas. Traces de produits secondaires non-identifis observs par GC. c rendements en produits isols aprs chromatographie sur colonne.
79
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La ctone I-43 est le produit form majoritairement, sauf dans le cas du Bi(OTf)3 o lalcool I-44 est le produit principal obtenu. La chromatographie en phase gazeuse du mlange ractionnel rvle, dans la plupart des cas, la prsence dautres produits difficilement identifiables en trs faible quantit. La comparaison des diffrents essais montre leffet de lacide de Lewis sur la vitesse et la slectivit de la raction. Avec BF3.Et2O et BF3.MeOH, une conversion complte et rapide de lpoxyde est observe (entres 1 et 2) alors que le temps de raction doit tre augment jusqu 6h ou 9h30 pour obtenir une conversion totale du substrat avec FeCl3 et InCl3 (entres 3 et 4). Comme nous pouvons le remarquer en comparant les diffrents rsultats du tableau 2, le rapport ctone/alcool varie selon lacide de Lewis utilis. Le catalyseur BF3.Et2O donne la meilleure slectivit en ctone I-43 (71%). De faon surprenante, lemploi de Bi(OTf)3 conduit une chimioslectivit inverse (entre 5). En effet dans ce cas, lalcool I-44 est le produit majoritaire avec 88% de produit isol. La ctone I-43 et lalcool I-44 ont t isols par chromatographie sur colonne de gel de silice et caractriss par les techniques usuelles de rsonance magntique nuclaire (RMN), spectroscopie de masse (MS) et spectroscopie infra rouge (IR). Lalcool I-44, recristallis dans le pentane une temprature ambiante, a donn des monocristaux convenables pour une analyse par diffraction des rayons X. (c.f. I-2-1.c) II-2-2. En prsence dacides de Brnsted
Les acides de Bronsted ont t employs comme catalyseurs afin de comparer leurs activits et leurs slectivits celles des acides de Lewis. La raction de lpoxyhimachalne II-25 a t tudie en prsence dune quantit catalytique dacide mthanesulfonique (AMS) ou dacide para-tolunesulfonique (APTS). Elle conduit la formation de lalcool I-44 et/ou les produits I-45 et/ou I-46 (Schma 17).
H Acide de Brnsted
+ +
Solvant O H H3C H OH H3C I'-44 CH3
H O
I'-45
O
I'-46
II-25
Schma 17
80
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Plusieurs expriences ont t ralises en faisant varier le solvant et de la temprature. Les rsultats du tableau 3 montrent que la conversion totale de lpoxyde ncessite une quantit plus importante dacides de Brnsted (1%) et des temps de raction plus longs. Des produits non identifiables en faible quantit ont t observs par la chromatographie en phase gazeuse comme avec les acides de Lewis. Il est intressant de noter que la ctone I-43 nest jamais forme dans les conditions de tempratures et de solvants utiliss. La chimioslectivit de la raction est fonction du solvant, de la temprature, et dans une moindre mesure de la nature du catalyseur. Dans le dichloromthane, seul lalcool I-44 est produit avec une trs bonne slectivit de lordre de 72-80% temprature ambiante (entres 6 et 7). Ces rsultats peuvent tre amliors jusqu 90% en travaillant une temprature de 60C (entres 8 et 9). Tableau 3: Rarrangement du II-25 catalys par 1% des acides de Bronsteda Entre Catalyseur Solvant T (C) Temps (h) I-44(%)c 6 7 8 9 10 11 12 13
a
Rdtb I-45(%)c I-46(%)c 0 0 0 0 40 36 44 63 0 0 0 0 0 0 10 0
AMS APTS AMS APTS AMS APTS AMS APTS
CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 MeOH MeOH MeOH MeOH
TA TA 60 60 TA TA 60 60
b
14 24 7 15 8.5 16 24 24
80 72 83 90 57 49 35 0
conversion totale obtenue dans tous les cas. produits secondaires non-identifies aussi observs par GC. c rendements en produits isols aprs chromatographie sur colonne.
La chimioslectivit de la raction est affecte de manire significative par le changement de solvant. En effet, dans le mthanol, les catalyseurs AMS et APTS conduisent lalcool I-44 et la formation de deux nouveaux produits I-45 et I-46. De plus, la slectivit en faveur du compos I-45 augmente par chauffage 60C (entres 12 et 13). Avec lATPS, le compos I-45 est obtenu comme seul produit avec un rendement de 63%. Avec lAMS, la raction donne les trois produits I-44, I-45 et I-46 avec des rendements respectifs de 35, 44 et 10%.
81
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Les composs I-45 et I-46 ont t isols par chromatographie sur colonne de gel de silice et caractriss par les techniques usuelles de rsonance magntique nuclaire (RMN), spectroscopie de masse (MS) et spectroscopie infra rouge (IR) (c. f. I-2-1.c).
II-2-3. Caractrisations des produits La majeure partie de la dtermination structurale repose sur lanalyse des spectres de rsonance magntique nuclaire (RMN) du proton 1H et du carbone 13C une dimension, et deux dimensions homonuclaires 1H-1H COSY et htronuclaires 1H-13C HSQC et HMBC. Ces mthodes couramment utilises pour tudier les corrlations et relations spatiales des atomes entre eux nont pas t suffisantes pour lucider entirement la structure du compos I-43 et du compos I-46. Dans ces deux cas, une exprience 1,1-ADEQUATE a t ncessaire pour dterminer sans ambigit la structure de ces composs. Les composs I-43, I-44, I-45 et I-46 sont obtenus sous forme
diastroisomriquement pur comme le montre la RMN. De plus, ces composs sont nantiomriquements enrichis car leurs pouvoirs rotatoire est diffrent de zro. Des expriences ROESY ont t galement ralises de manire lucider en particulier la strochimie des composs I-45 et I-46. (3,11,11)-trimthyltricyclo[5.4.1(3,7).0]dodecan-2-one I-43 La spectromtrie de masse ralise en (DCI/NH3) fournit un ion pseudomolculaire m/z: (%) = 220 (100%) [M]+ correspondant la formule brute C15H27O. En IR, une bande caractristique de llongation C=O 1730 cm-1 est observe. La prsence de la fonction ctone est confirme par la RMN dblind vers 220 ppm. Le spectre RMN 1H montre quelques signaux caractristiques : le proton C1-H singulet rsonne vers 1,62 ppm et les signaux 1,03, 1,07 et 1,24 ppm correspondent aux 3 mthyles C14-H, C15-H, C13-H. Lattribution complte des protons et carbone a pu tre ralise grce la mthode 1,1-ADEQUATE. Cette mthode a permis de mettre en vidence une corrlation entre le carbone C2 et le proton C1-H et une corrlation entre le carbone C7 et le proton C1-H.
13
C avec un signal
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Tableau 4 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos I-43
6 5 12 4 1 3 15 13 14 11 2 10 7 8 9
(1S,3R,7S)- (3,11,11)-trimethyltricyclo [5.4.(3,7).0]dodecan2-one, I-43 1H

1,62 H-1/H-14 H-12/H-12 H-12/H-12
13
position
C2 C1
COSY
HMBC
C2/-H4;C2/H-15 C2/H-12 C1/H-6;C1/H-8 C1/H-12; C1/H-12 C12/H-1;C12/H-4 C12/H-6; C12/H-6 C3/H-5 ;C3/H-12; C3/H12 ;C3/H-15
Adequate
C2/H-1
220,7 66,6
53,3
C12
1,39 (d, J= 11,3Hz) ; 1.64 (d, J= 11,3Hz) 1.13 (td, J=13.6 Hz) , J=1.44 1,23 (td, J=13,4Hz) ; 1,75(dt,J=13Hz) 1,41 ; 1,71 1,32 ; 2,14 (dt, J=13Hz) 1,24 1,03 1,07 1,45 ; 1,59 1,52-1,69
48,3 43,5 40,3 39,6 38,9 33,3 32,7 31,9 21,6 20,7 20,5 19,4
C3 C10 C7 C8 C4 C11 C6 C13 C15 C14 C5 C9
H-10/H-10
C10/H-1;C10/H-8; C10/H-8;C10/H-9; C7/H-6,C7/H-8 C7/H-9,C7/H-12 C7/H-1
H-8/H-8 H-4/H-4 H-4/H-6
C8/H-1 ;C8/H-9 C8/H-10 C4/H-12; C4/H-12 C4/H-15 C11/H-1,C11/H-13 C11/H-14 C6/H-5 C6/H-4;C6/H-8 C13/H-1C13/H-10; C13/H-10,C13/H-14
H-14/H-10 H-14/H-13 H-9/H-10
C14/H-10;C14/H13 C5/H-6,C5/H-15 C9/H-8; C9/H-8 C9/H-10;C9/H-13
(1S,2S,3R,6R)-(3,10,10)-trimethyltricyclo[5.4.4]dodec-4-ene-2-ol I-44 Lalcool I-44 a t purifi par chromatographie sur une colonne de gel de silice et ensuite recristallis dans le pentane une temprature ambiante. Des monocristaux blancs ont t recueillis et ont permis dobtenir une structure cristalline par diffraction des rayons X comme le montrent les figures 5 et 6.
83
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Figure 5: Vue molculaire du compose I-44.
Figure 6: Vue du cycle ttramre form par des liaisons hydrognes O-H...O. Lunit asymtrique contient quatre molcules indpendantes avec la mme gomtrie et configuration. La structure molculaire de lune de ces molcules est reprsente sur la figure 5. Les quatre molcules sont relies entre elles par des liaisons hydrognes O-H...O (Figure 6) formant un ttramre cyclique. En l'absence de la dispersion anormale significative, la configuration absolue ne peut pas tre dtermine par des analyses de rayon X mais les configurations relatives peuvent tre clairement dfinies. Ce compos a t analys par des spectres RMN 1H,
13
C, COSY 45, HMBC, HQC
edited, Infra-rouge et spectromtrie de masse et des RX. Les paramtres sont donns dans le tableau 5. En spectromtrie de masse ralise en (DCI/NH3), un ion pseudomolculaire m/z: (%) = 220 (100%) [M]+ correspondant la formule brute C15H27O du compos I-44 a t obtenu. Lanalyse IR montre une bande vers 3417 cm-1 correspondant une fonction alcool. Le spectre RMN 1H, prsente particulirement un singulet 5,41 ppm relatif au signal dun proton en position 5. Un multiplet 3,21 ppm correspondant au signal du proton C-2.
84
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Le RMN
13
C met en vidence 15 carbones, en particulier, deux pics 146 et 130,3
ppm attribus aux carbones de la double liaison C4=C5. Le tableau 5 regroupe les attributions des diffrents signaux en RMN 1H, 13C, COSY 45, HMBC. Tableau 5 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 1H, 13C, COSY 45, HMBC du compos I-44
(1S,2S,3R,6R)-( (3,10,10)-trimthyltricyclo[5.4.4]dodec-4-n2-ol, I-44
13
C Groupe Position
C CH CH CH C C CH2 CH CH2 CH3 CH3 CH2 CH2 CH3 CH2 C5 C4 C2 C1 C3 C10 C9 C6 C7 C14 C13 C12 C11 C15 C8
COSY
H4/H6 H2/H1 H1/H6 H1/H2
HMBC
C4/H7, C4/H15 C2/H1, C2/H15, C2/H11, C1/H13,C1/H14,C1/H2 C3/H4,C3/H15 C10/H13,C10/H14,C10/H9 C9/H8,C9/H7, C9/H13,C9/H14 C6/H12,C6/H7,C6/H12 C7/H9 ,C7/H8,C7/H4 C13/H9,C13/H14 C14/H9,C14/H13 C12/H11,C12/H12, C12/H12, C11/H12,C11/H15, C11/H12 ,C11/H11 C15/H2,C15/H4, C15/H11 C8/H9,C8/H9,C8/H6
146,0 130,3 78,0 57,1 39,8 36,3 35,4 34,6 32,5 28,6 27,4 26,1 24,7 21,8 19,0
s, 5,41 m, 3,12 1.09(dd, J=4Hz et 13Hz) m, 1,03-1,22 m, 2,37 1,96 d, J=11Hz, 2,35, m s, 0,95 s,1,01 m, 1,48-1,58 1.09(td, J=13Hz),1,84, m s, 1,12 m,1,60
H9/H7,H9/H8 H6/H7,H6/H1 H7/H8,H7/H4 H7/H8 H12/H11 H12/H6 H11/H12,H11/H 6H11/H11 H9/H10 H8/H7,H8/H9
(1S,2R,3R,6R)-2-mthoxy-(3,10,10)-trimthyltricyclo[5.4.4]dodec-4-ne I-45 Le spectre IR identique montre une bande dabsorption vers 1084 cm-1 caractristique de la liaison C-O du groupement mthoxyle. La spectromtrie de masse (DCI/NH3) met en vidence un produit qui correspond laddition de MeOH et la perte de H2O sur lpoxyde de dpart. On relve sur le spectre de masse les pics molculaires m/z = 235 relatif la masse molculaire de (M+H)+ et m/z = 203 relatif la masse molculaire de (M- CH3O+)+.
85
2011
Le spectre RMN 13C met en vidence 16 carbones dont deux carbones champ faible (146,7, 130,0 ppm) correspondants respectivement aux C5 et C4-H thylnique (Tableau 6). Le proton thylnique C4-H a t caractris par un singulet 5,40 ppm. La RMN 1H (Tableau 6) met en vidence un signal 3,44 ppm correspondant au groupement mthoxyle. De plus, les expriences ROESY nous ont permis de dfinir partiellement la strochimie. Le signal en ROESY entre H-6 et H-1 montre que la jonction de cycle est cis entre le cycle 6 et le cycle 7 comme observ dans le cas du compos I-44. De mme, le signal entre H-1 et H-2 traduit une gomtrie trans entre le groupement mthoxy du carbone C2 et lhydrogne du carbone C1. Tableau 6 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 1H, 13C, COSY 45, HMBC du compos I-45
(1S,2R,3R,6R)-2-mthoxy-(3,10,10)-trimthyltricyclo[5.4.4]dodec4-ne, I-45
13
Groupe Position
C CH CH CH3 CH C C C5 C4 C2 C16 C1 C3 C10
COSY
H4/H6 H2/H1 H2/H12
HMBC
C5/H4,C5/H7 C5/H12,C5/H12 C4/H7, C4/H15 C2/H1, C2/H15 C2/H11,C2/H16 C16/H2,C16/H1
ROESY
146,7 130,0 88,2 59,6 56,3 40,8 36,0
s, 5,40 2,65 (dd, J= 5Hz J=11,5Hz) s, 3,44 1,65 (dd, J=4Hz et 13Hz) 1,02 ; 1,20 (td, J=13Hz) m, 2,34 1,94, d, J=11Hz; 2,33, m s, 0,92 s, 0,90 H9/H7 H9/H8 H9/H9 H6/H7 H6/H1 H7/H8 H7/H4 H7/H8 H7/H9 -
H2/H15 H2/H1
H1/H6 H1/H2
C1/H13,C1/H14 C1/H2,C1/H12 C3/H4,C3/H15 C10/H13,C10/H14 C10/H7,C10/H9 C10/H8,C10/H1 C9/H8,C9/H7 C9/H7,C9/H13 C9/H14 C6/H12,C6/H7 C6/H12 C7/H9,C7/H9 C7/H8,C7/H4
H1/H6 H1/H2
35,6 34.9
CH2 CH
C9 C6
H6/H1
32,4 29,4 27,5
CH2 CH3 CH3
C7 C13 C14
C13/H9,C13/H14 C14/H9,C14/H13
86
2011
26,0
CH2
C12
1,56-1,43 1,87 (td, m, J=13Hz) 1.03(td, J=13,4Hz) s,1,17 m, 1,58
H12/H11 H12/H6 H11/H12 H11/H6
C12/H11,C12/H12 C12/H12,C12/H11
25,7
CH2 CH3 CH2
C11
C11/H12,C11/H15 C11/H12,C11/H12 C15/H2,C15/H4 C15/H11 C8/H9,C8/H9 C8/H6 H15/H2
23,0 19,0
C15 C8
H9/H10 H8/H7 H8/H9
(1S,2R,5R,6R,7R)-2,6-dimthoxy-5,8,8 trimthyltricyclo[5.4.3]dodecane I-46 Lanalyse spectrale du produit I-46, a t ralise au moyen de la spectroscopie de masse, infra-rouge, et RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz). Le spectre de masse (DCI/NH3) prsente un pic molculaire m/z = 260 [M+] correspondant la formule brute C15H24O. Le spectre IR montre la prsence dune bande trs intense vers 1092 et 1061 cm-1 qui correspond aux groupements mthoxyles. Le spectre RMN
13
C met en vidence 17 carbones, ce qui montre laddition de deux
carbones par rapport au produit de dpart. Ce spectre rvle la prsence des deux carbones caractristiques C-6 et C-2 91,7 ppm et 85,4 ppm. En RMN 1H, on note lapparition de deux singulets 3.50 et 3.36 ppm assigns aux deux mthoxy, dun doublet 1,19 (1H) ppm caractrisant le proton (C7-H), et un doublet 3,34 ppm assign au proton en position 6. Dans les spectres 1H-1H COSY, le proton (C7-H) 1,19 ppm, le proton 3,34 ppm corrlent entre eux. Lattribution complte des protons et carbone a pu tre ralise grce la mthode 1,1-ADEQUATE. Tableau 7 : Dplacements chimiques (ppm) RMN ROESY (500 MHz) du compos I-46
13
C, 1H, COSY, HMBC, Adquate et
(1S,2R,5R,6R,7R)-2,6-dimthoxy-5,8,8 trimthyltricyclo[5.4.3]dodecane, I-46
87

13
2011
H
3,3(d, J=11Hz)
COSY
H6/H7 H2/H3 H2/H3 H7/H6
HMBC
C6/H7,C6/H15 C6/H12 C2/H3,C2/H4 C2/H12,C2/H12 C16/H2 C17/H6 C7/H16,C7/H7 C1/H2,C1/H11 C1/H10,C1/H3 C1/H7 C12/H12, C12/H12 C5/H15,C5/H6 C5/H12,C5/H12 C5/H3 C9/H13,C9/H14 C9/H10,C9/H7
Adequate
C6/H7 C2/H3
ROESY
H6/H7 H6/H15 H2/H7
91,7 85,4 59,2 57,3 57,2
m, 2,9 s, 3,50 s, 3,36 d, 1.19 (J=13Hz)
C7/H6 C1/H2
C7/H6 C7/H2
44,6
1.24 d, (J=11.3Hz) d, 1,5 (J= 11,3Hz) -
H12/H12
44,1
41,3
H9/H9 H9/H10
C5/H15 C5/H4
35,6
td,1,21 (J=13,4Hz) 1.46(d, J=13Hz)
32,4 31,9 29,9
1,1 1,49 (td, J=13, 4Hz) ; 1,61 (d, J=13Hz m, 1,58 s, 0,98 s, 0,96 1.75 (td; 1,96(d, J=13Hz) m,1,56
H4/H4 H4/H3
C8/H13,C8/H14 C8/H7 C4/H3,C4/H15 C4/H2 C11/H10,C11/H7 C14/H13 C13/H14 C3/H4, C3/H2 C10/H11,C10/H9 C10/H9
C8/H13 C8/H14 C8/H9 H15/H6
27,8 27,6 27,2 22,1 16,9
H11/H10 H11/H9 H3/H4 H3/H2 H10/H11 H10/H9 H10/H9
Le signal en ROESY entre les protons H-6 et H-7 montrent que le groupe CH3O port par le carbone 6 est en position trans rapport H-7. Il en est de mme pour le groupe CH3O port par le carbone 6 le proton H-7 comme le montre le signal en ROESY entre les protons H-7 et H-2.
88
2011
II-2-4. Mcanisme Les composs I-43, I-44, I-45 et I-46 obtenus par action des acides de Lewis ou des acides de Brnsted rsultent dune raction douverture de lpoxyde suivie de rarrangements intramolculaires. Pour expliquer la formation de ces composs, nous proposons le mcanisme prsent dans la figure 5.
Me O H Me Me
Me O X H (1a) Me Me
Me O X H (1b) Me Me
II-25
H voie b - H+ Me O H + H+ X: Acide de Lewis Me H O X X: Acide de Bronsted + MeOH - H2O H Me X Me MeO H Me Me MeO + MeOH H Me O X H Me Me - H2O Me H OMe Me Me H H O (1d) Me Me X:Acide de Lewis -X Me O H Me Me Me Me Me H OH Me Me voie a H X H Me Me (1c)
I'-44
I'-43
X:Acide de Bronsted + MeOH - H+
OMe
I'-45
I'-46
Figure 7
89
2011
Pour les composs I-43 et I-44, deux ractions comptitives sont possibles partir du carbocation intermdiaire (1c) obtenu par ouverture de lpoxyde puis attaque nuclophile de la double liaison C=C sur le carbocation obtenu (1b). La voie (a) implique que le carbocation (1c) se rarrange pour former un autre cycle 7 chainons (1d). Par un dplacement dhydrure la ctone I-43 est obtenue. Cette voie (a) est celle privilgie en prsence dun acide de Lewis. La voie (b) implique llimination dun proton du carbocation intermdiaire (1c). Elle conduit lalcool I-44. Cette voie est principalement suivie en prsence dun acide de Brnsted, probablement parce que la prsence de la base conjugue permet llimination dun proton. La formation du compos I-45 observe en prsence dacide de Brnsted dans le mthanol rsulte de la substitution nuclophile du groupement OH par CH3O- comme nous lavons observ lors du traitement du compos I-44 en prsence de 1% dacide dans le mthanol. Nous pouvons donc affirmer que lalcoolyse de lpoxy-himachalne II-19, normalement attendue dans ces conditions de raction106, nest pas le chemin ractionnel prfrentiel car le rarrangement du carbocation 1b (pour donner 1c) se fait plus rapidement que son pigeage par le mthanol.
II-2-5. Strochimie des composs La strochimie de lpoxyde II-25 est 1S,2S,3R,6R.107 Les composs I-43, I44, I45 et I-46 ont t caractriss par RMN comme un seul diastroisomre pur chacun. De plus, les valeurs des pouvoirs rotatoires de chacun de ces composs montrent que nous ne sommes pas en prsence dun mlange racmique. Selon, le mcanisme propos prcdemment, les configurations du C1 pour le produit I-45, et C7 pour le produit I-46 ne sont pas touches pendant les diffrentes tapes de la synthse. Par consquent nous pouvons conclure que la configuration est S pour C1 (produit I-45) et C7 (produit I-46). De mme les deux composs I-44 et I-45 proviennent du mme intermdiaire (1c) dans lequel les trois carbones asymtriques C1, C3, C6 du compos I-45 sont dj forms. En se basant sur les configurations relatives tablies par diffraction des rayons X pour le compos I-44, nous pouvons proposer les configurations respectives S, R et R pour C1, C3, C6 qui sont tout fait en accord avec les conclusions tires des expriences de
106
A. El Haib, A. Benharref, S. Parrs-Maynadi, E. Manoury, J.C. Daran, M. Urrutigoty, M. Gouygou, Tetrahedron : Asymmetry, 2010, 21,1272 . 107 Lassaba, E. ; Chekroun, A.; Benharref, A.; Chiaroni, A.; Riche, C.; Lavergne, J. P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 106, 281.
90
2011
ROESY. Les diffrentes relations gomtriques donnes par la ROESY permettent de dfinir les configurations R pour C2 et R pour C6. Nous proposons donc pour le compos I-45 les configurations suivantes : 1S, 2R, 3R, 6R. Les composs I-43 et I-46 (figure 5) proviennent du mme intermdiaire (1d) par consquent les configurations des carbones C1, C5 et C7 du produit I-46 sont identiques celles des carbones asymtriques du produit I-43 (1S, 5R et 7R). Les expriences ROESY donnent une configuration R pour le carbone C2 et pour le carbone C6. Nous pouvons alors donner comme configurations absolues du compos I-46 la suivante : 1S, 2R, 5R, 6R, 7R.
II-3. Etude du (1S,6S,7R)-6,7-poxy-3,7,11,11-ttramthylbicyclo[5,4,0]-undc-2-ne II-22 II-3-1. En prsence dacides de Lewis Lpoxyde II-22 ragit avec une quantit catalytique dacide de Lewis (0.1%) pour conduire la formation des composs I-47 et I-48 (Schma 17). Le compos I-49 est uniquement obtenu lorsque la raction est catalyse par BF3.MeOH. Des traces de produits secondaires ont t dtectes par GC dans la plupart des cas. Les composs I-47 et I-48 (et I-49) ont t isols aprs sparation sur colonne de gel de silice (Schma 18). Ils ont t compltement caractriss par RMN, IR et spectromtrie de masse.
O O Acide de Lewis CH2Cl2, t.a. H H
O
H H
II-22
I'-47
I'-48
I'-49
Schma 18 Les mmes acides de Lewis que ceux utiliss avec lpoxyde II-22 ont t tests dans les mmes conditions (temprature ambiante dans le dichloromthane). Les rsultats sont consigns dans le tableau 8. Il faut noter que la conversion totale de cet poxyde ncessite des temps de raction plus longs (6 24h) que dans le cas de lpoxyde II-22. La comparaison des diffrents essais met en vidence leffet de lacide de Lewis sur la vitesse et la slectivit de la raction.
91
2011
Avec tous les acides de Lewis utiliss, la ctone I-47 est forme majoritairement sauf avec BF3.MeOH. Dans ce dernier cas, lpoxyde conduit un mlange de trois produits I-47, I-48 et I-49 avec une slectivit en faveur du compos I-49 (entre 15).
Tableau 8: Rarrangement du II-22 catalys par 0,1% des acides de Lewisa Entre 14 15 16 17 18
a
Catalyseur BF3.Et2O
Solvant T (C) Temps (h) CH2Cl2 TA TA TA TA TA 6 12 12 12 24 I-47 (%)c 62 18 46 56 49
Produit Rdtb I-48(%)c 16 29 35 26 25 I-49(%)c 0 40 0 0 0
BF3.MeOH CH2Cl2 InCl3 FeCl3 Bi(OTf)3 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2
Conversion totale obtenue dans tous les cas. b Produits secondaires non-identifies aussi observs par GC. c rendements en produits isols aprs chromatographie sur colonne.
Le meilleur rsultat est obtenu avec BF3.Et2O puisque lpoxyde II-22 est totalement converti en 6h pour donner la ctone I-47 (62%) et le compos I-48 (16%) (entre 14). De faon surprenante, Bi(OTf)3 savre le catalyseur le moins actif, alors que dans le cas de la raction avec lpoxyde II-22 cest linverse (entre 18). Les composs I-47, I-48 et I-50 ont t isols aprs sparation sur colonne de gel de silice. Ils ont t compltement caractriss par RMN, IR et spectromtrie de masse. II-3-2. En prsence dacides de Brnsted Ltude a t ralise dans les mmes conditions que celles dcrites dans le cas de lpoxyde II-22, avec 1% de lAMS ou lAPTS dans le dichloromthane ou le mthanol. La raction conduit la formation des composs I-47 et I-48 comme avec les acides de Lewis. Le compos I-50 est obtenu uniquement lorsque les ractions sont conduites dans le mthanol (Schma 19).
92
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O O
Acide de Brnsted H II-22 H I'-47
I'-48
I'-50
Schma 19 Le compos I-50 a t isol aprs sparation sur colonne de gel de silice. Il a t compltement caractris par RMN, IR et spectromtrie de masse. Les rsultats des diffrents essais catalytiques effectus sont donns dans le tableau 5. Ces rsultats indiquent que la chimioslectivit de la raction est fonction du solvant, de la temprature, et dans une moindre mesure de la nature du catalyseur. Tableau 9: Rarrangement du II-22 catalys par 1% des acides de Bronsteda Entre Catalyseur Solvant T (C) Time (h) I-47 19 20 21 22 23 24 25 26
a
Rdt(%)b I-48 30 25 37 22 27 10 19 15 I-50 0 0 0 0 24 27 11 31
AMS APTS AMS APTS AMS APTS AMS APTS
CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 MeOH MeOH MeOH MeOH
TA TA 60C 60C TA TA 60C 60C
16 24 12 18 24 24 24 24
47 49 55 50 40 58 60 51
Conversion totale obtenue dans tous les cas. bProduits secondaires non-identifies aussi observs par GC. c rendements en produits isols aprs chromatographie sur colonne. Les acides AMS et APTS donnent une slectivit similaire en faveur de la ctone I-47 dans le dichloromthane temprature ambiante (entres 19, 20). Si la temprature de raction est leve 60C, la slectivit augmente lgrement pour la ctone I-47 (entres 21, 22). Linfluence du solvant joue un rle dans la slectivit de la raction, comme nous lavons dcrit prcdemment. Si nous travaillons dans le mthanol, nous obtenons un mlange constitu des produits I-47, I-48 et I-50 avec une slectivit en faveur de la ctone I-47 qui est augmente en prsence de lAPTS temprature ambiante et de lAMS 60C (entre 25).
93
2011
II-3-3. Caractrisations des produits
Comme prcdemment, la majeure partie de la dtermination structurale repose sur lanalyse des spectres de rsonance magntique nuclaire (RMN) du proton 1H et du carbone
13 1
C une dimension, et deux dimensions homonuclaires 1H-1H COSY et htronuclaires Les composs I-47, I-49 et I-50 sont obtenus sous forme diastroisomriquement
H-13C HSQC et HMBC.
pure comme le montre la RMN. De plus, ces composs sont nantiomriquement enrichis car leurs pouvoirs rotatoire sont diffrents de zro. Pour les composs I-47 et I-49, une exprience 1,1-ADEQUATE a t ncessaire pour dterminer sans ambigit leurs structures. Des expriences ROESY ont aussi t ralises de manire lucider en particulier la strochimie des composs. Les paramtres RMN du compos I-48 sont en accord avec ceux dcrits dans la littrature.108 Il a t obtenu probablement sous forme racmique car son pouvoir rotatoire est zro. (1,5,8,8)-ttramthylbicyclo [5.4.0]undecan-2-one, I-47 Le produit I-47, obtenu sous forme dune huile jaune. Son spectre de masse prsente un pic molculaire m/z = 220 [M+] correspondant la formule brute C15H24O. Le spectre infrarouge (IR) rvle, en particulier, la prsence dune bande 1690 cm-1 caractristique de la fonction ctone cyclique dun cycle 7 chanons. Lanalyse du spectre de RMN 1H (tableau 10) montre la prsence de deux protons caractristiques, un proton thylnique 5,56 ppm (1H, d, J = 5 Hz) et un proton doublet 2,10 ppm (1H, d, C7-H), trois groupements mthyles doublets. Dans les spectres 1H-1H COSY, le signal 5,56 ppm (1H, d, C6-H) montre une corrlation avec le proton doublet C-7 2,10 ppm ce qui permet de localiser la double liaison C=C. Le spectre de RMN
13
C permet didentifier 15 carbones et on note en particulier, la
apparition du signal correspond la fonction C=O vers 216 ppm. Lexprience ROESY montre clairement une corrlation importante entre le proton C7 et les hydrognes du groupement mthyle C14 ce qui indique quils sont en position cis.
108
(a) T. C. Joseph, S. Dev, Tetrahedron, 1968, 24, 3829; (b) B. Abouhamza, S. Allaoud, A Karim,. Molecules,
2001, 6, M236
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13
Tableau 10 : Dplacements chimiques (ppm) RMN Adquate (500 MHz) du compos I-47
O
C, 1H, COSY, HMBC, ROESY et
14 11 3 4 5 6 2 1 7 8 10
(1R, 7R)-1,5,8,8-ttramthylbicyclo[5.4.0]undecan-2-one
9 12
I-47
15
13
13
posistion
1H
COSY
HMBC C2/H-3; C2/H-3 C2/H-4C2/H-7 C2/H-14 C5/H-3; C5/H-3 C5/H-4;C5/H-7 C5/H-15 C6/H-4:C6/H-7 C6/H-15 C7/H-12 ;C7/H-13 C7/H-14 C1/H-7;C1/H-10 C1/H-14 C3/H-4;C3/H-10 C3/H-12;C3/H-13
Adquate
ROESY
216,0
C2
C2/H-1
135,1 125,5 55,3 51,8 40,4 40,4 36.3
C5 C6 C7 C1 C3 C9 C11
5,56 2,10 2,60 ; 2,80 1,25 ; 1,40 1,00 ; 2,16 H-3/H-3 H-3/H-4 H-9/H-10 H-9/H-13 H-11/H-10 H-11/H10 H-11/H-10 H-6/H-7 H-6/H-15 H-7/H-15
C7/H-14
C7/H-1
C11/H-14 C11/H-1 C11/H-13 C11/H-14 C12/H-9;C12/H-13 C4/H-3 ;C4/H-15 C14/H-7
35,9 31,8 29,8 27,9 27,4 24,5 19,5
C8 C12 C4 C14 C15 C13 C10
1,01 2,20 ; 2,40 1,18 1,80 0,78 1,45-1,60 H-13/H-19 H-12/H-13 H-4/H-4 H-4/H-15
C13/H-7 ; C13/H-9 C13/H-12 C10/H-9;C10/H-12 C10/H-14
95
2011
(1S,2S,7R,8S,9R)-1,9-dimthoxy-2,6,6,9-ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undecane, I-49 La dtermination structurale du compos I-49 a galement t effectue au moyen des spectres RMN 1H,
13
C, COSY 45, HMBC, HQC edited 1,1-ADEQUATE, lexprience
ROESY et la spectromtrie de masse. La spectromtrie donne une masse [M+H]+ de 261, ce qui correspond la formule molculaire de C17H28O2. Lexamen du spectre de RMN 1H (500 MHz) du produit I-49 rvle en particulier deux mthoxy 3,11 et 3,18 ppm. En outre, le spectre de RMN 1H-2D-COSY 45 du produit I-49 montre un couplage entre le proton C8-H (d, 1H, 2,1 ppm) et le proton C7-H (1H, d, 1,33 ppm). Le spectre du
13
C montre 17 carbones avec en particulier, deux signaux 86,1 et
82,6 ppm attribus respectivement aux deux carbones porteurs des groupements mthoxy, C1 et C9. Lexprience ROESY permet de dterminer partiellement la strochimie de ce compos. Les corrlations entre les protons H7 et H8, les protons H7 et H12 et les protons H12 et H17 montrent clairement que les jonctions de cycle autour du cycle quatre chanons sont toutes cis. De plus, il est facile de voir en utilisant un modle molculaire que toute autre gomtrie serait beaucoup plus contrainte. Tableau 11: Dplacements chimiques (ppm) RMN Adquate (500 MHz) du Compos I-49
13
C, 1H, COSY, HMBC, ROESY et
(1S,2S,7R,8S,9R)-1,9-dimthoxy-2,6,6,9ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undcane I-49
13
Position
C1 C9 C8 C17 C16 C7 -
COSY
H8/H7 H7/H8
HMBC
C1/H12,C1/H11 C1/H10,C1/H3 C9/H15,C9/H8 C9/H11C9/H10 C8/H7,C8/H13 C8/H8,C8/H11
Adequate
C1/H8 C1/H11 C9H15 C9/H8 C8/H7
ROESY
86.,6 82,1 54,8 51,8 50,8 43,6
d, 2,1, J=5Hz s, 3,11 s, 3,18 d, 1,33,
H8/H7 H17/H12
C7/H8,C7/H13
C7/H8
H7/H8
96
2011
J=5Hz 40,9 C2 H5/H4 H5/H4 H10/H11 H10/H11 H3/H4 H3/H3 H3/H12 -
C7/C14,C7/H12 C2/H7,C2/H3 C2/H12,C2/H8 C5/H13,C5/H14 C5/H7,C5/H4 C10/H15, C10/H11,C10/H8 C3/H4,C5/H5 C3/H7,C/H12 C6/H13,C6/H14 C6/H5,C6/H7 C/H8 C13/H14 C2/H12
H7/H12
36,5
C5
m, 1,23 d ,1,471,95, J=5Hz 1,452,05 -
35,7
C10
29,9
C3
29,7
C6
C6/H14,C6/H13 C6/H5,C6/H7
29,6
C13
s, 0,91
H13/H14
29,3 27,6 25,6 22,9 18,1
C14 C11 C12 C15 C4
s, 0,69 2,11,74 s, 1,18 s, 1,27 m, 1,45
H14/H13 H11/H10 H11/H11 H12/H3 H4/H3
C14/H15 C11/H10,C11/H8 C11/H11 C12/H3,C12/H7 C15/H8,C15/H10 C15/H11 C4/H3,C4/H5 C4/H4 H12/H7 H12/H17
(1S,2S,7R,8S)-1-mthoxy-2,6,6,9-ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undec-9-ne,I-50 Ce produit a t caractris par les techniques usuelles : spectromtrie de masse, et RMN 500 MHz (1H, effectue dans ce cas l. La spectromtrie de masse (DCI/NH3) met en vidence un produit qui correspond laddition de MeO- et la perte de H2O sur lpoxyde de dpart. On relve sur le spectre un pic molculaires m/z = 258 relatif la masse molculaire de (M)+. En RMN 1H, on note lapparition dun singulet 3,47 (3H) ppm qui tmoigne de la prsence du groupement mthoxy. Le signal observ 5,45 ppm (1H) ppm rvle la prsence dun proton thylnique attribu au C10-H. En RMN 13C, les principaux signaux caractristiques sont : les deux signaux dblinds 144,0 et 135,3 ppm correspondant aux carbones quaternaires C14 et C11, les signaux 129,0 et 126,3 ppm caractrisant les carbones de la double liaison C9=C10.
97 13
C, COSY 45, HMBC,). Lexprience ROESY na pas pu tre
2011
Le spectre HMBC prsente des corrlations entre le proton C8-H, et le carbone quaternaire C-7 55,5 et C9 144 ppm, et on note aussi une corrlation entre le proton C7-H avec C2 et C8. Tableau 12 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY, HMBC (500 MHz) du compos I-50
(1S,2S,7R,8S)-1-mthoxy-2,6,6,9ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undec-9-ene, I-50
13
Groupe C C C CH CH CH3 C CH2 CH2 CH2 CH3 C CH3 CH3 CH2 CH3
postition C9 C10 C1 C7 C8 C16 C2 C5 C11
1H t, 5,45 d, 0,9, J=5Hz d, 2,5, J=5Hz m, 1,31 2,42-2,72
COSY H10/H11 H10/H15 H7/H8 H7/H5 H8/H7 H5/H4 H5/H4 H11/H15 H11/H15 H11/H11 H4/H5 H4/H5 H4/H3 H3/H4 H3/H5 -
144,0 126,3 88,3 55,5 52,9 51,1 41,3 36,6 36,4
HMBC C9/H8,C9/H15 C9/H7 C10/H8 ,C10/H15 C10/H C1/H12,C1/H11 C1/H3,C1/H16 C7/H13,C7/H14 C7/H12,C7/H8 C8/H7,C8/H15 C2/H7,C2/H3 C2/H12,C12/H4 C5/H7,C5/H14 C5/H13 C11/H8
30,0 29,9 29,5 28,6 23.7 18,1 16,0
C4 C14 C6 C13 C12 C3 C15
1,45-1,79 s, 0,85 s, 0,88 s, 1,19 m, 1,5 s,1,75
C4/H3,C4/H5 C14/H5 C6/H13,C6/H14 C6/H5,C6/H12 C13/H14,C13/H5 C12/H7,C12/H3 C3/H4,C3/H5 C3/H4 C15/H11
98
2011
II-3-4. Mcanisme Les composs I-43, I-44, I-45 et I-46 obtenus par action dacides de Lewis ou dacides de Brnsted rsultent dune raction ouverture de lpoxyde suivie de rarrangements intramolculaires. La figure 6 illustre le mcanisme propos pour expliquer lobtention des composs I47, I-49, et I-50.
Me O O X X O
Me
Me
Me H II-22
Me H Me Me (2a) X
Me H Me (2b) O Me Me
Me (2c) X Me H + MeOH -X, - H2O b Me O Me b O
Me
Me a
Me
Me
H I'-47
H Me (2d)
Me
Me
H Me
a Me Me
+ 2 MeOH -X, - H2O O Me
H Me I'-50
H Me
Me Me Me
H O
H Me I'-49
Me
Figure 8
99
2011
Le compos I-47 provient de louverture de lpoxyde par attaque de lacide sur loxygne de lpoxyde suivie dun rarrangement du carbocation (2b) carbocation (2c) et de llimination de lacide. Les composs I-49, et I-50 tant obtenus uniquement lorsque la raction est effectue en prsence de mthanol, nous pensons que le mthanol stabilise le carbocation (2c) qui se rarrange en carbocation (2d). Le rarrangement de ce carbocation (2d) peut alors seffectuer selon deux voies. Lorsque le catalyseur est BF3.MeOH, le rarrangement du carbocation (2d) en I-49 se produit par addition dun groupement mthoxy suivie de llimination de BF3 par substitution avec un groupement mthoxy. Lorsque la raction est catalyse par les acides de Brnsted dans MeOH, le rarrangement de (2d) conduit au compos I-50 par limination dun proton suivie dune substitution nuclophile de la fonction alcool. Le compos I-48 peut tre obtenu partir du carbocation (2b) en considrant une limination de H+, H2O et lacide pour conduire laromatisation du cycle six chainons.
II-3-5. Strochimie des produits La strochimie de lpoxyde II-19 est 1S, 6S,7R.109 Les composs I-47, I-49 et I-50 prsentent un pouvoir rotatoire non nul. Pour la formation du compos I-47, le carbone C7 (configuration R) nest pas touch au cours du rarrangement selon le mcanisme propos. Selon lexprience ROESY ralise, le mthyle port par C1 est en cis par rapport au proton H7. La configuration absolue du compos I-47 est donc 1R, 7R. Concernant les composs I-49, les deux carbones asymtriques C2 et C7 sont dj prsents dans lintermdiaire (2c) et ne sont pas touchs lors du passage lintermdiaire (2d) selon le mcanisme propos. En consquence, nous proposons pour ces carbones les configurations suivantes : S pour C2 et R pour C7. Les gomtries relatives tablies par exprience ROESY permettent de dterminer les configurations S pour les carbones C1 et C8. Pour le carbone C9, un modle molculaire montre que la configuration S produirait une gne
109
(a) Lassaba, E. ; Chekroun, A.; Benharref, A.; Chiaroni, A.; Riche, C.; Lavergne, J. P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 106, 281; (b) Lassaba, E. ; El Jamili, H.; Benharref, A., Chiaroni, A.; Riche, C., Pierrot, M; Bull. Soc. Chim. Fr. 1997, 106, 773; (c) Chekroun, A.; Jarid, A.; Benharref, A., Boutalib, A. J. Org. Chem. 2000, 65, 4431; (d) Chekroun, A.; Jarid, A.; Benharref, A ; Boutalib, A. J. Mol. Struct (Theochem) 2002, 588, 201.
100
2011
strique importante entre le mthoxy port par le carbone C9 et lun des m thyle du carbone C6. En consquence, la strochimie propose pour le compos est (1S,2S,7R,8S,9R). Par analogie, nous proposons aussi pour le compos I-50, la configuration (1S,2S,7R,8S) puisque ce compos est lui aussi issu de lintermdiaire (2d) selon le mcanisme propos.
III.
CONCLUSION
Dans la premire partie de ce chapitre, nous avons prsent des rappels
bibliographiques sur les diffrentes mthodes douverture et de rarrangement des poxydes permettant de synthtiser un grand nombre de nouveaux composs. Dans un second temps, nous avons montr que les acides de Lewis et les acides de Brnsted taient des catalyseurs efficaces pour promouvoir la raction douverturerarrangement des poxydes II-22 et II-25 drivs des himachalnes sesquiterpniques La slectivit de ces rarrangements, contrle par la nature du catalyseur acide et /ou des conditions opratoires (solvant, temprature, temps de raction), permet laccs de nouvelles structures polycycliques chirales. Dune manire gnrale pour lpoxyhimachalne II-25, les acides de Lewis orientent le rarrangement vers la formation de la ctone tricyclique I-43 alors que les acides de Brnsted favorisent la formation de lalcool tricyclique nantiomriquement pur I-44 dans le dichloromthane temprature ambiante. Mais, les acides de Brnsted permettent daccder aussi de nouveaux composs I-45 et I-46 lorsque la raction est effectue dans le mthanol. De plus, les acides de Lewis comme les acides de Brnsted favorisent le rarrangement de lpoxyhimachalne II-22 en ctone bicyclique nantiomriquement pure I-47 et en compos bicyclique aromatique I-48 dans le dichloromthane temprature ambiante. Cependant, de nouveaux composs comportant lentit cyclobutane I-49 et I-50 peuvent tre obtenus avec des rendements modestes avec des catalyseurs acides de Brnsted dans le mthanol. Ces rsultats dmontrent que les poxyhimachalnes II-22 et II-25, obtenus partir de produits naturels, sont des synthons intressants pour la synthse de strutures polycycliques chirales.
101
CHAPITRE II Raction dalcoxycarbonylation des drivs de l -atlantone catalyse par le palladium
2011
I. RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES
I-1. Introduction
La fonctionnalisation de la double liaison C=C catalyse par des mtaux de transition joue un rle essentiel en synthse organique moderne, tant dun point de vue acadmique quindustriel. De plus, lutilisation de produits de dpart de faible cot, afin de les transformer en produits de plus haute valeur ajoute par voie catalytique, tout en tenant compte des notions dconomie datomes, ou de chimie verte, est un enjeu scientifique essentiel. La carbonylation est un procd important qui permet en prsence de CO de former de nouvelles liaisons C-C110, pour fabriquer des produits oxygns partir dalcnes naturels ou issus de la ptrochimie.111,112 Parmi les ractions de carbonylation, lhydroformylation utilisant des complexes du Co(I) ou du Rh(I) comme catalyseurs homognes113,114,115 est maintenant bien dveloppe lchelle industrielle afin de produire des aldhydes et des alcools (figure 1). Depuis quelques annes, des progrs importants dans ltude de cette raction ont permis de mieux contrler la rgioslectivit, la stroslectivit et de comprendre galement le mcanisme de cette raction.114 Une des tapes les plus marquantes des ractions de carbonylation a t lutilisation des complexes du palladium qui permet daccder des acides par
116,117
hydroxycarbonylation,
des polyctones par copolymrisation thylne/CO, des esters ou
des lactones par alcoxycarbonylation (figure 1).118
110
a) H. M. Colquhoun, D. J. Thompson, M. V. Twigg, Carbonylation, 1991, Plenum Press ; b) C.D. Frohning, C.W. Kohlpaintner, H.W. Bohnen in Applied Homogeneous Catalysis with organometallic compounds Wiley VCH, 2nd edition, 2002, 31-85. 111 T. L. Boivin, Tetrahedron, 1987, 33, 309. 112 a) M. Beller, A.M. Tafesh, Applied Homogeneous Catalysis with Organometallics Compounds, ed. W.A. Hermann, Wiley-VCH, Weinheim, 1996, 187-200 b) Catalytic Carbonylation Reactions, Topics in Oganometallic Chemistry, ed. M. Beller, Springer, Berlin, 2006 113 P.W.NM.Van Leeuwen, C. Claver, in Rhodium catalysed hydroformylation, Kluwer, Dordrecht, 2000. 114 C. Godard, A. Ruiz, M. Diguez, O. Pmies, C. Claver, in Catalytic Asymmetric Synthesis, ed. I. Ojima,. Wiley,3rd ed. 2010, 799. 115 C. Claver, O. Pmies, M Diguez, O. Castilln, S. Top, J. Organomet. Chem., 2006, 18, 35. 116 P.W.NM. Van Leeuwen, in Homogeneous Catalysis: Understanding the Art, ed. Kluuwer Academic Publishers, Dordrecht, The netherlands 2004. 117 C. Godard, B. K. Muoz, A. Ruiz, C. Claver, Dalton Trans. 2008, 853. 118 a) E. Drent, P.H. Budzelaar, Chem. Rev. 1996, 96, 663; b) R.A.M. Robertson, D.J. Cole-Hamilton, Coord. Chem. Rev. 2002, 225, 67; c) G.R. Eastman, R.P. Tooze, M. Kilmer, D.F. Foster, D.J. Cole-Hamilton J. Chem. Soc. Dalton Trans 2002, 8, 1613. d) C. Bianchini, A. Meli, W. Oberhauser, S. Parisel, O.V. Gusev, A.M. Kalsin, N.V. Vologdin, F.M. Dolgushin, J. Mol. Catal. A 2004, 224, 35. e) A. Brennfuhrer, H. Neumann, M. Beller, ChemCatChem 2009, 1, 28.
102
2011
Figure 1 De plus, la mise en uvre de ractions de carbon ylation asymtrique permet deffectuer galement la synthse de composs nantiomriquement purs qui ont des applications potentielles dans lindustrie pharmaceutique, la parfumerie, et dune faon gnrale dans la chimie fine.
I-2. Ractions de carbonylation Comme nous lavons vu prcdemment, la fonctionnalisation de divers substrats par carbonylation afin de produire des composs oxygns est un sujet de grand intrt, tant dun point de vue acadmique quindustriel. En particulier, la raction dalcoxycarbonylation permet dobtenir des esters qui ont trouv une trs large application dans les industries chimiques et pharmaceutiques. Applique des alcools insaturs, lalcoxycarbonylation, aussi appele cyclocarbonylation, permet daccder des lactones. Dans le paragraphe suivant, nous allons prsenter quelques rsultats bibliographiques sur cette raction en mettant laccent sur les ractions dalcoxycarbonylation et de cyclocarbonylation de terpnes.
103
2011
I-2-1. Lalcoxycarbonylation La raction dalcoxycarbonylation dalcnes, appele aussi hydroestrification permet dobtenir les esters, ramifi ou linaire, correspondants (Schma 1).119
O + CO + R'OH R [M] R *
OR' + R
O OR' l (linaire)
b (ramifi)
Schma 1 Cette raction, ralise sous pression du monoxyde de carbone en prsence dun alcool, ncessite gnralement la prsence dun catalyseur, tel que le cobalt ou le palladium, et un promoteur, souvent un acide de Brnsted, lacide p-tolunesulfonique (p-TsOH) ou lacide mthanesulfonique (MeSO3H).120,121 Le rle principal de ce promoteur est de protoner lespce en [Pd(0)] et de favoriser linsertion de la double liaison sur le palladium, par consquent daugmenter la vitesse de la raction de carbonylation122. Les premiers travaux sur la raction dalcoxycarbonylation dalcnes substitus datent des annes 30 grce aux travaux de Reppe ; les catalyseurs sont alors des complexes base de nickel ou de cobalt.123 Cependant, les conditions ractionnelles sont trs svres (150-300 bar de CO) pour avoir une chimioslectivit significative. De nombreux travaux sur la chimie de coordination ont permis de mieux cibler le mtal et les ligands afin dobtenir de meilleures slectivits dans des conditions plus douces. Ainsi les travaux de Chiusoli,124 de Pino125 et de Knifton126 sur ltude des complexes du palladium ont t dterminants.
G. Kiss, Chem. Rev. 2001, 101, 3455. a) G.P.C.M. Dekker, C.J. Elsevier, K. Vrieze, P.W.N.M. van Leeuwen, C.F.Roobeek, J. Organomet. Chem., 1992, 430, 357, b) B.A. Markies, D. Kruis, M.H.P. Rietveld, K.A.N. Verkerk, J. Boersma, H. Kooijman, M. Lakin, A.L. Spek, G. van Koten, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 5263. 121 A. Ogawa, K. Kawabe, J. Kawakami, M. Mihara, T. Hirao, Organometallics, 1998, 17, 3111. 122 a) M.A. Zuideveld, P.C.J. Kamer, P.W.N.M. van Leeuwen, P.A.A.Klusener,.A. Stil, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7977; b) E. Drent, P. Arnoldy, P.H.M. Budzelaar, J. Organomet. Chem., 1994, 475, 57; c) C. Amatore, A. Jutand, G. Meyer, I. Carelli, I. Chiarotto, Eur. J. Inorg. Chem., 2000, 1855; d) R.A.M. Robertson, A.D. Poole, M.J. Payne, D.J. Cole-Hamilton, Chem. Commun. 2001, 47; e) C. Bianchini, A. Meli, Coord. Chem. Rev. 2002, 225, 35. 123 R. F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1969, 67, 07. 124 G.P. Chiusoli, C. Venturello, S. Merzoni, Chem.Ind. 1968, 977. 125 C. Botteghi, G. Consiglio, P. Pino, Chimia 1973, 27, 477. 126 J. F. Knifton, J. Org. Chem., 1976, 41, 2885.
120
119
104
2011
Le systme catalytique [PdCl2(PPh3)2], dcrit par Knifton, a t largement utilis dans la synthse desters linaires de nombreux alcnes aliphatiques sous des conditions de 135 bar de CO et une temprature de 70C. Laddition de SnCl2 comme co-catalyseur a permis damliorer la rgioslectivit et de mener les ractions 40 bars de CO et 100C.127 Toniolo et son groupe ont montr que le systme catalytique [Pd(OAc)2/PPh3] savre trs efficace dans la mthoxycarbonylation du styrne128. La raction est effectue avec 2% de catalyseur temprature ambiante sous 10 bar de pression de CO pendant 24 heures en prsence dacide mthanesulfonique. Elle permet daccder une excellente chimioslectivit, et une rgioslectivit en faveur du produit ramifi II-2 (97%) (Schma 2).
O [Pd(OAc)2/L] acide mthane ou p-tolune sulfonique styrne II'-1 b (ramifi) II'-2
OMe
O OMe
+ CO + MeOH
l (linaire) II'-3
Schma 2 Plusieurs tudes ont montr linfluence de la nature du ligand associ au prcurseur de palladium sur la rgioslectivit de cette raction. Les ligands les plus utiliss sont des mono et des diphosphines. En gnral, lutilisation des ligands monophosphines oriente la raction vers le produit ramifi majoritaire alors que celle des ligands diphosphines favorise le produit linaire129. Ainsi des slectivits de plus de 95% en esters linaires partir dalcnes C6-C12 ont t obtenues avec les diphosphines telles que la bis(di-tertbutylphosphinomthyl)benzne130 et la bis(phosphaadamantyl)diphosphine131 qui prsente un fort encombrement strique. Dautres travaux de la littrature rapportent que les proprits lectroniques et striques des ligands du systme catalytique ainsi que les conditions opratoires utilises jouent un rle important sur la rgioslectivit de la raction.118 Ces tudes sont importantes pour lalcoxycarbonylation asymtrique des alcnes qui suscite un intrt croissant depuis ces
I. Cipres, J. Jenk, Ph. Kalck, J. Mol. Catal. A, 1991, 58, 387. A Vavasori, L Toniolo, G Cavinato, J. Mol. Catal., 2003, 191, 9. 129 a) G. Consiglio, M. Marchetti, Chimia 1976, 30, 26; b) G. Consiglio, S.C.A. Nefkens, C. Pisano, F. Wenzinger, Helv. Chim. Acta 1991,74, 323. 130 a) W. Clegg, G.R. Eastham,M.R.J. Elsegood, R.P. Tooze, X.L. Wang,K. Whiston, Chem. Commun., 1999, 1877. b) C.J. Rodriguez, D.F. Foster, G.R. Eastham, D.J. Cole-Hamilton, Chem. Commun, 2004, 1720. 131 R.I. Pugh, E. Drent, P.G. Pringle, Chem. Commun., 2001, 1476.
128
127
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dix dernires annes,132 notamment les substrats vinylarnes car ils constituent une source pour la synthse des acides chiraux 2-arylpropioniques133 comme le naproxne II-4, le ktoprofne II-5 et libuprofne II-6, qui sont des agents anti-inflammatoires nonstrodiens134 (figure 2).
COOH
COOH
COOH
H CH3 MeO
H CH3 iPr
H CH3
(S)-naproxne
II'-4
(S)-ktoprofne
II'-5
(S)-ibuprofne
II'-6
Figure 2 I-2-2. Etudes mcanistique de lalcoxycarbonylation Ltude du mcanisme de la raction dalcoxycarbonylation catalyse par le palladium a rellement commenc au dbut des annes 70. Deux voies catalytiques diffrentes sont proposes (figure 3).127,135 La voie (A) fait intervenir comme un intermdiaire crucial, le complexe alcoxycarbonylpalladium [Pd(COOR)(X)(Ln)] A1. Puis linsertion de la double liaison C=C dans cette espce prcde la protonolyse de A2 pour former le produit. Ltape finale permet de rgnrer lespce active A1 par la coordination de CO sur lespce alcoxypalladium [Pd(OR)(X)(Ln)] A3, suivie dune insertion dans la liaison Pd-OR (figure 3). La voie B met en jeu un hydrure de palladium [Pd(H)(X)(Ln)] B1 comme espce de dpart du cycle catalytique. La premire tape implique linsertion de la double l iaison C=C dans la liaison [Pd]-H. Puis, cest la coordination et linsertion de CO sur lespce alkylpalladium B2 permettant de former lespce acylpalladium B3. La dernire tape est
132
a) K. Nozaki in Comprehensive Asymmetric Catalysis (Eds E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, 1999, 381. b) K. Nozaki, I. Ojima in Catalytic Asymmetric Synthesis (Ed I. Ojima) 3nd Ed. Wiley, New Jersey, 2010,799. 133 a) M. Beller, J. Seayad, A. Tillack, H. Jiao, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3368; H. Sonawane, N. S. Bellur, J. R. Ahuja, D. G. Kulkarni, Tetrahedron: Asymmetry 1992 163. b) J. P. Rieu, A. Boucherle, H. Cousse, G. Mouzin, Tetrahedron 1986, 42, 4095. 134 W. Gerharzt (Ed) Ullmanns Encyclopedia of Ind ustrial Chemistry, vol. 3, VCH Weinheim, 1985, 41. 135 a) D. Milstein, Acc. Chem. Rev. 1988, 21, 428 ; b) M. Kanawa, S. Nakamura, E. Watanabe, H. Urata, J. Organomet. Chem. 1997, 542, 185.
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2011
lalcoolyse de B3 pour engendrer lester et rgnrer lespce active, lhydrure de palladium136,137(figure 3).
O [Pd(OR')(X)(Ln)] A3 A B O R'OH R O [Pd(COOR')(X)'Ln)] A1 OR'
OR'
CO
[Pd(H)(X)(Ln)]
R B1
Ln(X)Pd B2 CO
Ln(X)Pd
R
B3
R Ln(X)Pd
A2
Figure 3
Toniolo et coll ont men des tudes approfondies qui ont permis de proposer la coexistence possible de ces deux mcanismes sans vraiment privilgier lun par rapport lautre.138,139 Cest dans la priode 1990-1993 que plusieurs auteurs vont finalement trancher dans le sens dun mcanisme impliquant un complexe hydruropalladium. Pourtant, il faut noter que cette voie catalytique avait dj t dcrite lorigine par Knifton ds 1976.15,140 Il aura fallu donc prs de quinze ans de recherches pour dmontrer des travaux antrieurs et privilgier ce mcanisme unique. En effet, cette proposition repose sur lobservation exprimentale en infrarouge du complexe [Pd(H)(SnCl3)(PPh3)2], synthtis en additionnant stoechiomtriquement SnCl2 [PdCl2(PPh3)2] sous 100 bar de CO, dans le benzne en prsence de EtOH avec deux bandes spcifiques (Pd-H) 2040 cm-1 et (Sn-Cl) 315 cm-1. De mme au laboratoire, des complexes hydrures du palladium du type [Pd(H)(X) L2] ou [Pd(H)(X)( L2)L] ont t synthtiss, isols et caractriss par RMN multinoyaux. Le rle
a) J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysis, John Wiley & Sons, 1999; b) B. El Ali, H. Alper, Transition Metals for Organic Synthesis, Vol. 1, Beller M., Bolm C. Eds, Wiley-VCH, 1998, 49-66; c) I. Ojima, Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley-VCH, 2000; 137 a)D. M. James, J. K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1810; b) H. Alper, J. B. Woell, B. Despeyroux, D. J. H. Smith, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983, 1270; c) K. Bittler, N. Kutepov, D. Neubauer, H. Reis, Angew Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 7, 329; d) D. M. Fenton, J. Org. Chem. 1973, 38, 3192; 138 a) G. Gavinato, L. Toniolo, J. Organomet. Chem. 1990, 398, 187, b) G. Cavinato, L. Toniolo, J. Organomet. Chem.1993, 444, C65. 139 A. Scrivanti, A. Berton, L. Toniolo, C. Botegghi, J. Organomet. Chem., 1986, 314, 369. 140 J. F. Knifton, J. Am. Oil. Chem. Soc., 1978, 55, 496.
107
136
2011
de co-catalyseur SnCl2 a galement t prcis facilitant la coordination de lalcne et permettant denclencher ainsi le cycle catalytique.141
I-2-3. Alcoxycarbonylation des terpnes Lalcoxycarbonylation de produits naturels peu onreux, comme les terpnes, savre tre une stratgie de synthse tout fait intressante pour produire des molcules sophistiques qui peuvent prsenter des activits biologiques. Cependant, il nexiste que trs peu de travaux dans la littrature relatifs la carbonylation de terpnes. I-2-3-a. Alcoxycarbonylation au cobalt Les premiers travaux sur lalcoxycarbonylation de monoterpnes datent de 1989.142,143 Ils ont t raliss sur du -pinne II-7 et du camphne II-9. Il sagit dune catalyse base de complexe du cobalt assiste par irradiation. Les conditions du travail sont trs douces, puisque la raction ne ncessite quun bar de CO temprature ambiante pendant 20 heures (Schma 3).
MeO2C
[Co] , hv CO / MeOH (-)-b-pinne II'-7 II'-8 67%
[Co] , hv CO / MeOH COOMe Camphne II'-9 II'-10 50%
Schma 3 Le -pinne et le camphne sont ainsi transforms en esters avec des rendements modestes (67 et 50% respectivement). Suivant le catalyseur utilis, les auteurs observent la prsence dun aldhyde et donc une comptition entre la formation dun ester et celle dun aldhyde.
141
a) D.H. Nguyen, Y. Coppel, M. Urrutigoty, Ph. Kalck, J. Organomet. Chem. 2005, 690, 2947; b) D.H. Nguyen, G. Laurenzy, M. Urrutigoty, Ph. Kalck, Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 4215. 142 Y. Tao, W. Yeh, C. Tu, Y. L. Chow, J. Mol. Catal., 1991, 67, 105. 143 Y. Tao, T. J. Chow, J. T. Lin, M. Chieng, C. C. Lin, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989. 2509.
108
2011
I-2-3-b. Alcoxycarbonylation au palladium Depuis plusieurs annes notre laboratoire sintresse aux ractions
dalcoxycarbonylation de monoterpnes catalyses par des complexes du palladium qui montrent des performances plus intressantes.144 Cette raction a t ralise sur diffrents monoterpnes tels que par exemple le limonne, II-11, la carvone, II-15, ou la pulgone, II-22, avec le systme catalytique [PdCl2(PPh3)2]/SnCl2/PPh3 (Schmas 4 et 5). Ce systme catalytique permet de travailler dans des conditions relativement douces de pression et de temprature.145 Ces ractions sont conduites dans un mlange de solvant tolune et mthanol en 16 heures, 40 bar et une temprature de 97C.
PdCl2(PPh3)2, MeOH
+
PPh3, SnCl2, tolune
OMe
COOMe II'-14 74%
(+)-limonne
II'-11
II'-12
7%
II'-13 10%
O O PdCl2(PPh3)2, MeOH PPh3, SnCl2, tolune +
OMe (-)-carvone II'-15 O PdCl2(PPh3)2, MeOH, PPh3, SnCl2, tolune II'-16 5% II'-17 90%
CO2Me
O +
O +
CO2Me OMe trans-dihydrocarvone II'-18 II'-19 10% II'-20 60% II'-21 14%
Schma 4
a) R. Naigre, T. Chenal, T. Ciprs, Ph. Kalck, J.C. Daran, J. Vaisserman, J. Organomet. Chem. 1994, 480, 91;b) T. Chenal, T. Ciprs, I. Jenck, Ph. Kalck, Y. Perez, J. Mol. Catal. 1993, 78, 351 145 a) T. Chenal, thse, INP, Toulouse, 1992 ; b) G. Lenoble, R. Naigre, T. Chenal, M. Urrutigoty, J.C. Daran, Ph. Kalck, Tetrahedron : Asymmetry 1999, 10, 929.
109
144
2011
Dans ces conditions, la conversion du limonne II-11, de la carvone II-15 et de la trans-dihydrocarvone est excellente de 84 95%, et surtout la slectivit en ester importante, de 60 90% (Schma 4). Les produits secondaires sont des thers et des produits disomrisation. Les thers proviennent de lattaque du mthanol sur la double liaison exocyclique et peuvent prsenter jusqu 14%. Il semble que cette attaque nuclophile soit indpendante de la catalyse au palladium puisquelle se ralise habituellement en milieu acide. Lisomrisation de la double liaison C=C exocyclique peut atteindre 10% dans le cas de la dihydrocarvone. Avec le mme systme catalytique, lalcoxycarbonylation de la pulgone II-22 (32%) et lactate disopulgyle II-24 (45%) est plus difficile (Schma 5). Ceci sexplique par lencombrement du groupement actate de lisopulgyle et la fonction ctone pour la pulgone, qui rendent lapproche du complexe du palladium plus difficile.145
PdCl2(PPh3)2, MeOH PPh3, SnCl2, tolune
O CO2Me
(+)-Pulgone
II'-22
II'-23
32%
PdCl2(PPh3)2, MeOH PPh3, SnCl2, tolune OAc
+ OAc OAC CO2Me II'-26 45%
OMe acttate d'isopulgyle I'-24 II'-25 7%
Schma 5 Gusevskaya et al.146 ont galement ralis la raction dalcoxycarbonylation du camphne II-27 (Schma 6). Les conditions opratoires sont similaires celles dcrites plus haut. Le camphne est fonctionnalis avec un taux de conversion de 61% et une slectivit en ester II-28 allant jusqu 90%. Lester linaire est le seul tre obtenu ce qui permet aux auteurs daffirmer que la slectivit linaire/ ramifi est de 100%.
146
L. L. da Rocha, A. de O. Dias, E. N. dos Santos, R. Augusti, E. Gusevskaya, J. Mol. Catal., 1998, 132, 213
110
2011
Schma 6 De la mme manire, lalcoxycarbonylation du dihydromyrcne II-29 a t mise au point au laboratoire. La production desters est importante ; elle peut atteindre 75% en prsence dun excs de mthanol.147 Par contre, la formation de lester II-32 reste limite mme avec lexcs du mthanol.
+
CO2Me
[Pd] CO/ MeOH
II'-30
II-31
II'-32
OH II'-29
+ CO2Me CO2Me
OMe II'-33 II'-34
OH
Schma 7 Ces rsultats montrent que la raction dalcoxycarbonylation est sensible de nombreux paramtres comme leffet lectronique et strique des ligands, du substrat lui mme, de la temprature, de la pression de CO et lacide utilis. Toutefois, lalcoxycarbonylation des terpnes donnent accs des esters et des mthoxy-esters intressants comme intermdiaires de synthse.
147
A) G. Lenoble, thse, Universit Paul Sabatier, Toulouse, 2000 ; b) G. Lenoble, M. Urrutigoty, Ph. Kalck, J Organomet. Chem. 2002 , 12, 643.
111
2011
I-3. La cyclocarbonylation
La raction de cyclocarbonylation peut tre considre comme une raction dalcoxycarbonylation dun substrat qui contient la fois une double liaison C=C et une fonction ZH (Z = O, N) qui ragira avec lespce intermdiaire palladium-acyle forme au cours du cycle pour donner le produit cyclique correspondant (Schma 8).148 Cest une raction tandem qui se droule en deux tapes principales, la carbonylation puis la cyclisation.
ZH Z cyclocarbonylation [M] R R Z=N,O O
Schma 8 Rcemment, les ractions de cyclocarbonylation catalyses par des complexes des mtaux de transition ont attir un intrt considrable de plusieurs chercheurs comme mthode pour prparer des composs htrocycliques149. Certaines de ces molcules ont trouv une trs large application dans les industries chimiques, pharmacologique et agrochimique. Par exemple, les lactones sont des composs largement distribus dans les aliments et les boissons.150 De manire gnrale, les lactones, dont la consommation mondiale est importante, sont prsentes dans de nombreuses bases et compositions aromatisantes.151 I-3-1. Raction de cyclocarbonylation catalyse par des mtaux de transition. Parmi les divers catalyseurs utiliss base de mtaux de transition, le cobalt et le palladium se sont rvls prometteurs pour cette raction. Par exemple, la cyclocarbonylation de lalcool allylique II-35 en prsence de dicobaltoctacarbonyl, [Co2(CO)8], et du gaz de
148 149
B. El Ali, H. Alper, Synlett, 2000, 161. a) J. Muzart, Tetrahedron 2005, 61, 9423; b) F. Alonso, I. P. Beletskaya, M. Yus, Chem. Rev. 2004, 104, 3079 c) G. Zeni, R. C. Larock, Chem. Rev. 2004, 104, 2285. 150 L. Dufosse, A. Latrasse, H. E. Spinnler, Sci. Aliments. 1994, 14, 17. 151 Commission Decision of 23 January 2002 amending Commision Decision 1999/217/EC, Official Journal of the European Communities, 2002/113/C.
112
2011
synthse (CO/H2) avec la N,N,N,N-ttramthylthylnediamine (tmeda) comme ligand, donne la -butyrolactone II-36.152
HO
[Co2(CO)8] , tmeda CO / H2 1/1 84C, 69 bar O II'-36 O
II'-35
Schma 9 Alper sest particulirement intress la raction de cyclocarbonylation des alcools insaturs utilisant le systme catalytique [PdCl2/CuCl2/HCl/CO/O2] dans des conditions remarquablement douces puisquil opre temprature ambiante et 1 bar de CO en prsence dacide chlorhydrique concentr.153,154 La raction est rsume dans le schma 10 :
R1
R3
R3
PdCl2, CuCl2 / HCl / O2 +

R2 OH
R1 R2
CO 1 bar, t.a.
O
II'37 PdCl2, CuCl2 / HCl / O2 + n II'-39

OH
II'-38
CO 1 bar, t.a.
II'-40
Schma 10 Le mme auteur et son groupe ont dvelopp un autre systme catalytique de type [Pd(OAc)2], ou [Pd(dba)2] (dba = dibenzylidneactone) en prsence de ligands diphosphines permettant dobtenir de trs bons rendements en lactones partir de diffrents substrats substitus. En effet, ils ont ralis la lactonisation par raction de cyclocarbonylation des alcools allyliques tertiaires dans des conditions neutres en utilisant le systme catalytique [Pd(dba)2/dppb] (dppb = 1,4-bis(diphnylphosphino)butane). Cette raction de lactonisation
152 153
D. M. Fenton, J. Org. Chem. 1973, 38, 3192. J. Lin, J. M. Larkin, J. F. Knifton, New J. Chem., 1988, 12, 669. 154 a) B. El Ali, H. Alper, Synlett, 2000, 161. a) H. Alper, D. Leonard, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5639.
113
2011
est applicable aux alcools allyliques tertiaires et secondaires contenant des groupements aryle, ou alkyle en positions et .155
R3 R1 R2 + CO DMF, 40 bar, 48h, 190C [Pd(dba)2/dppb]
R1
R2
R3
O OH II'-41 II'-42 O
Schma 11 Cependant, ce catalyseur se montre inefficace pour la lactonisation de substrats alcools allyliques primaires. Ils obtiennent alors les acides , -insaturs correspondants (93%), c'est-dire que la carbonylation se traduit par une insertion de CO dans la liaison (C-OH) et par une isomrisation de la double liaison thylnique (schma 12).
R OH + CO [Pd(dba)2/dppb] DME, 40 bar, 48h, 190C OH R= H, CH3 II'-44 R O
II'-43
Schma 12 Avec le systme catalytique [Pd(OAc)2/dppb] [dppb : 1,4-
bis(diphenylphosphine)butane] en prsence dhydrogne, les alcools allyliques substitus en et ont t transforms en lactones cinq chainons comme le rsume cette quation de cyclocarbonylation156 dans le schma 13.
R2
[Pd(OAc)2/dppb] /L
R1 R2 OH + CO O
H2, CH2Cl2, 100C , 57 bar

R1 O
II'-45
II'-46
Schma 13
155 156
B. E. Ali, H. Alper, J. Org. Chem., 1991, 56, 5357. M. Brunner, H. Alper, J. Org. Chem. 1997, 62, 7565.
114
2011
Lactivit significative du systme catalytique base du palladium avec le dppb est associe la flexibilit relative du cycle chlate mtallo-ligand 7 chanons qui favorise linsertion du CO. Le mme systme catalytique a t galement mis en uvre avec de allylphnols (ou allylanilines) comme substrats de dpart.157,158 Les auteurs obtiennent respectivement des lactones (ou des lactames) 5-7 chanons avec dexcellents rendements jusqu 97% dans le tolune (Schma 14). La rgioslectivit de la raction peut tre contrle en jouant sur des paramtres ractionnels comme la pression relative des gaz (CO et H2), la nature du solvant et celle du ligand. De manire indirecte, il est possible de modifier la vitesse relative de la raction prliminaire disomrisation pour permettre ensuite la carbonylation, puis la cyclisation afin de former des lactones de diffrentes tailles de cycles. Cette raction de cyclocarbonylation des 2-allylphnols peut aussi tre ralise en milieu liquide ionique (BMIM PF6) en utilisant le systme catalytique [Pd2(dba)3CHCl3] en prsence de dppb159 (Schma 14). Dans ces conditions, la conversion est totale et la slectivit en lactone 7 chainons est excellente (96%).
O
O CO/[Pd2(dba)3CHCl3] H2, dppb , BMIM PF6 R II'-47 OH R II'-48 R II'-49 + O + O R O O II'-50
Schma 14 Les mme auteurs160 ont appliqu diffrentes systmes catalytiques base de palladium (Pd(PPh3)2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 et le PdCl2), pour prparer des flavonodes. En effet, des drivs o-iodophnol sont transforms en prsence dun alcyne et une base une temprature de 110C, en des flavonodes avec dexcellents rendements (jusquau 95% en cas du PdCl2) (Schma 15).
157 158
B. E. Ali, K. Okuro, G. Vasapollo, H. Alper, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 4264. G. Vasapollo, A. Scarpa, G. Mele, L. Ronzini, B. El Ali, Appl. Organomet. Chem., 2000,14, 739. 159 F. Ye, H. Alper, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 1855. 160 Q. Yang, H. Alper J. Org. Chem. 2010, 75, 948
115
2011
O I R Ph/ [Pd], base CO, 110C, 24h OH O II'-52 Ph R +

O Ph
O II'-53
II'-51
Schma 15
I-3-2. Cyclocarbonylation de monoterpnes Lutilisation du systme catalytique [PdCl2L2/ SnCl2,2H2O/ PPh3] { L2 = 2 PPh3, dppb, dppf = (diphnylphosphino)ferrocne)} sest avre trs utile pour la cyclocarbonylation de monoterpnes tels que lisopulgol, le dihydromyrcnol, le graniol, lalcool prillyque ainsi que l isolimonne pour synthtiser des lactones ou des cyclopentanones. Ce systme catalytique permet de travailler dans des conditions relativement douces de pression et de temprature. Ces ractions sont conduites dans le tolune en 16 heures, 40 bars sous une temprature de 80C. Avec lisolimonne et lisopulgol, une cyclopentanone et une lactone 6 chanons (Schma 16) ont t obtenues avec des taux de conversion proche de 100%.
PdCl2L2/ SnCl2,2H2O CO
+ O
(+)-isolimonne II'-11
II'-54 9% isomre
II'-55
II'-56 86%
PdCl2L2/ SnCl2,2H2O CO OH O
O (+)-isopulgol II'-57 II'-58 100%
Schma 16
116
2011
La prsence dans ces deux substrats de plusieurs carbones asymtriques a permis dobtenir, en labsence de ligand chiral, des excs diastroisomriques allant jusqu 60% selon le ligand utilis. Cette induction asymtrique est contrle uniquement par le substrat.161 Plus rcemment, les travaux de Lisa Diab162,163 sur la cyclocarbonylation de lisopulgol et de lisolimonne, ont montr que cette raction de cyclocarbonylation est complexe car plusieurs paramtres entrent en jeu : leffet de SnCl2, leffet de PPh3 et leffet de solvant. SnCl2 joue un rle important dans cette catalyse pour obtenir une activit catalytique. La prsence dun excs de PPh3 est indispensable lors de lutilisation dun solvant apolaire comme le tolune. Les solvants chlors ont eu une forte influence sur cette raction. Dans le 1,2-dichlorothane ou le dichloromthane, les ractions sont fortement acclres et lexcs de PPh3 nest plus ncessaire avec les complexes [PdCl2(PPh3)2] ou [PdCl2(dppb)]. Dans ces conditions, la diastroselectivit de la cyclocarbonylation de lisopulgol peut atteindre 87% ce qui reprsente la meilleure valeur obtenue jusqu prsent. Hahn Nguyen164 et al. se sont galement intresss la cyclocarbonylation des alcools terpniques acycliques et cycliques : le dihydromyrcnol, le graniol et lalcool prillyque dans les conditions gnrales de carbonylation utiliss ultrieurement dans notre laboratoire. La cyclocarbonylation du dihydromyrcnol II-59 produit majoritairement une lactone neuf chainons II-60 lorsque que la raction est ralise en prsence de tamis molculaire capable de piger leau du milieu ractionnel (Schma 17).
PdCl2L2/ SnCl2,2H2O
CO
+
C O O
+
CO2H
OH
II-59
II-60
II-61
II-62
Schma 17 Dans ces conditions, la raction de dshydratation de lalcool tertiaire est minimise ainsi que la raction dhydroxycarbonylation. La lactone peut tre alors obtenue avec un rendement de 79%.
161 162
Ph. Kalck, M. Urrutigoty, Coord. Chem. Rev. 2004, 248, 2193 L. Diab, thse, Universit Paul-Sabatier, Toulouse, 2007. 163 L. Diab, M. Gouygou, E. Manoury, Ph. Kalck, M. Urrutigoity, J. Mol. Cat. A., 2007, 278, 102. 164 D. H. Nguyen, F. Hebrard, J. Duran, A. Polo, M. Urrutigoity, Ph. Kalck, Appl. Organometal.Chem. 2005, 19, 30.
117
2011
Dans le cas du graniol II-63, alcool allylique primaire substitu en position , la cyclocarbonylation ralise avec le mme systme catalytique [PdCl2L2/ SnCl2,2H2O/ PPh3] conduit minoritairement la lactone dans les conditions classiques de catalyse utilises dans notre laboratoire. Les produits majoritaires sont lester (52-68%) II-66 et lacide II-64 (1015%) (Schma 18).
O O OH OH [Pd]/CO O O O
II'-63
II'-64
II'-65
II'-66
Schma 18
Lintroduction de ligands diphosphines tels que le dppb ou le dppf dans la sphre de coordination du palladium permet datteindre une slectivit en lactone de lordre de 30%. Enfin, la cyclocarbonylation de lalcool prillyque, autre alcool allylique cyclique, permet daccder la lactone attendue avec une slectivit de 50 % lorsque la raction est effectue sous pression dun mlange CO et H2 (1/1) avec le systme catalytique [PdCl2(PhCN)2/ dppb/SnCl2,2H2O] (Schma 19).
OH O
Pd/Sn
CO
II'-67
II'-68
Schma 19 Les tudes antrieures effectues au laboratoire sur la raction de cyclocarbonylation des monoterpnes ont permis de proposer un mcanisme impliquant un complexe [HPd(SnCl3)(PPh3)]. Le cycle catalytique, tabli pour la cyclocarbonylation de lisopulgol, est reprsent sur la figure 4. Il regroupe les diffrentes tapes attendues logiquement partir
118
2011
de la chimie de coordination et de la catalyse homogne permettant la cyclocarbonylation observe. La premire tape A du cycle consiste en la coordination de la double liaison exocyclique de lisolimonne sur le complexe [Pd]-H pour obtenir alors un complexe de 18 lectrons. Ltape B permet de revenir un complexe 16 lectrons grce linsertion la double liaison dans [Pd-H]. Lors de cette tape qui produit une espce alkyle, il y a cration du carbone asymtrique supplmentaire. Les tapes C et D rsument deux tapes : la coordination dune molcule de CO au palladium suivie de son insertion entre le palladium et le groupement alkyle. Le complexe obtenu est encore un complexe 16 lectrons. La cyclisation (tape D) permet dobtenir le second carbone asymtrique. Elle implique un dplacement-1,2 avec formation dune liaison C-C accompagne de la formation dune liaison palladium-carbone sur le carbone du C=C. Pour finir, ltape E permet la fois dobtenir les lactones 6 chainons et la rgnration de lespce active [Pd]-H.
O C O [Pd]-H A E
OH
OH C O D B [Pd]
OH [Pd]-H
C OH [Pd] CO OH CO [Pd]
Figure 4
119
2011
Pour conclure cette partie bibliographique, nous retiendrons que les ractions dalcoxycarbonylation, voire de cyclocarbonylation, catalyses par des complexes du palladium reprsentent une voie daccs intressante pour obtenir soit des esters soit des lactones. Les conditions de raction de pression de CO et de temprature utilises sont relativement douces. Transformer des terpnes, les fonctionnaliser par cette raction de carbonylation ouvre des perspectives sduisantes pour synthtiser de nouvelles molcules partir de produits naturels en jouant sur la chimioslectivit et la rgioslectivit de la raction.
120
2011
II. METHOXYCARBONYLATION DES OLEFINES ISSUES DE L -ATLANTONE Ltude bibliographique que nous avons reporte sur lalcoxycarbonylation montre que les complexes du palladium associs une mono ou une diphosphine, donnent une trs bonne conversion du subtrat et une bonne chimio- et rgioslectivit en esters correspondants. Le substrat au dpart de notre tude est le 1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan2-yl)benzne, un driv de l -atlantone dcrit dans la partie 1, II-46, qui se prsente sous forme dun mlange racmique. La raction de mthoxycarbonylation de ce substrat peut conduire la formation de quatre esters diastroisomres, deux linaires et deux ramifis compte tenu de la cration dun nouveau carbone asymtrique (Schma 20). Notre objectif dans cette tude est dessayer de contrler la rgioslectivit de cette raction et de favoriser ainsi la formation dun ester par rapport lautre.
[Pd], CO, MeOH Acide, 24h,

CH2
* * CH3
* O + OMe linaire II'-70 *
OMe
II-46
ramifi II'-69
Schma 20 La raction a donc t ralise avec diffrents systmes dans des conditions mises au point au laboratoire sur le styrne.165 II-1. Etude du systme catalytique Pd(OAc)2/(PPh3): Le premier systme tudi dans la mthoxycarbonylation du compos II-46 a t le systme catalytique Pd(OAc)2/(PPh3). La raction a t tudie dans le mthanol en faisant varier la nature de lacide, la pression de monoxyde de carbone et la temprature. Les rsultats sont donns dans le tableau 1. Les premiers essais, raliss 60C, sous une pression de 30 bar de CO, montrent que la conversion du substrat est faible (10 15%) et que lisomrisation est la raction majoritairement observe. La nature de lacide a un lger effet sur les taux de conversion (essais E1 et E2) mais namliore pas la chimioslectivit de la raction en faveur de lester.
165
L. Diab, M. Gouygou, E. Manoury, P. Kalck, M. Urrutigoity, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 5186.
121
2011
Tableau 1 : essais de mthoxycarbonylation avec le systme catalytique Pd(OAc)2/(PPh3) Essais T (C) E1a E2a E3a E4b E5b 60 60 80 80 80 Acide Pression (bar) T.C (%) 10 15 37 67 67 Produits disomrisation (%) 98 98 95 82 81 Esters (%) 2 2 5 18 19
MeSO3H 30 APTS 30
MeSO3H 30 APTS APTS 30 40
Conditions opratoires : S/C=50, t=24h, solvant=MeOH, acide/C=7,5, aL/Pd=2, b L/Pd=3 Une augmentation de temprature de 60 80C entraine une augmentation plus significative du taux de conversion de 10 37% (E1 et E3) mais les produits destrification restent faibles de lordre de18% (essai E4). Par contre, une augmentation du rapport L/Pd (L=PPh3) de 2 3 (E4 et E5) permet damliorer la conversion jusqu 67%. Cependant, les produits disomrisation restent toujours majoritaires mme en augmentant la pression 40 bar (E5). Ces produits disomrisation rsultent vraisemblablement de laction de lacide utilis sur le compos II-46 60C. Pour vrifier cette hypothse, nous avons fait agir de lacide para-tolunesulfonique sur le compos II-46 par chauffage 60C dans le mthanol pendant 24 heures en absence de catalyseur. Lanalyse du mlange ractionnel, par chromatographie en phase gazeuse (GC), montre la prsence de deux produits majoritaires ainsi que de plusieurs produits en faible quantit. Une analyse complmentaire en GC couple la spectromtrie de masse (GC-MS) montre que les deux produits majoritaires ont la mme masse et masse identique celle du produit de dpart II.46. Compte tenu de ces rsultats, laction de lacide para-tolunesulfonique provoque lisomrisation de la double liaison C=C du compos II-46 pour conduire vraisemblablement aux composs II-71, II-72, II-73 et II-74 (Schma 21).
122
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* +
MeOH
CH2
II'-71 maj
II'-72
Acide, 24h
* + II-46
II-73
II'-74
Schma 21 Dans un second temps, nous avons voulu savoir si ces produits disomrisation conduisaient des esters dans les conditions de mthoxycarbonylation utilises. Le mlange ractionnel, obtenu prcdemment, a alors t mis en prsence du systme catalytique
Pd(OAc)2/(PPh3), pressuris sous 40 bars de CO puis chauff 60 C pendant 24h. Aprs le temps de raction coul lanalyse GC du mlange ractionnel montre toujours la prsence des produits disomrisation. Au vu des rsultats trs modestes en produits de mthoxycarbonylation, nous avons dcid de changer de prcurseur catalytique de palladium.
II-2. Etude du systme [Pd(Cl)2(PPh3)2]/PPh3: La deuxime srie de tests a t ralise avec le complexe prform [Pd(Cl)2(PPh3)2] en prsence dun excs de PPh3 sous une pression du CO de 30 bars 60C ainsi qu 80C en utilisant MeSO3H ou lATPS comme promoteur. Les rsultats obtenus sont rassembls dans le tableau 2. A la lecture des rsultats, nous notons que ce systme catalytique nest pas plus actif que le prcdent 60C sous une pression de 30 bar de CO (E6 et E7). La conversion du substrat est faible (15%) et conduit majoritairement aux produits disomrisation (98%).
123
2011
Tableau
2:
essais
de
mthoxycarbonylation
avec
le
systme
catalytique
[Pd(Cl)2(PPh3)2]/PPh3.
Essais E6 E7 E8 E9 E10a
T (C) 60 60 80 60 80
Acide MeSO3H (7,5 q) APTS (7,5 q) APTS (7,5 q) APTS (10 q) APTS (10 q)
T.C (%) 15 15 79 69 70
Produits disomrisation (%) 98 98 80,5 93 83
esters (%) 2 2 20,5 7 17
Conditions opratoires : S/C=50, t =24h, solvant= MeOH, ligand= PPh3, aL/Pd=3, pression de CO=30 bar.
Par contre, ce systme catalytique savre plus actif 80C en particulier en prsence dacide para-tolunesulfonique (E8) puisque le taux de conversion atteint 79%. De plus, le pourcentage en ester augmente sensiblement pour atteindre 20%. Dautre part, laugmentation de la quantit dacide ne permet pas damliorer les performances du catalyseur puisque nous retrouvons un taux de conversion de 69-70% et un rsultat en esters plus faible (E9, E10). De mme, laddition dun quivalent supplmentaire de PPh3 ne permet pas damliorer les rsultats en termes de conversion et de slectivit. Par consquent, nous avons pens varier le ligand afin de voir son effet sur le systme catalytique et par consquent sur la raction.
II-2-3. Etude du systme [Pd(Cl)2(dppf)]/L: Pour cette srie de tests, nous avons utilis le complexe prform [Pd(Cl)2(dppf)] comportant une diphosphine comme ligand, le bis(diphnylphosphino)ferrocne (dppf). Les essais ont t conduits en prsence dun excs de ligand libre soit PPh3, soit dppf, diffrentes tempratures et pression. Le tableau 3 regroupe les rsultats.
124
2011
Tableau 3 : essais de mthoxycarbonylation avec le systme [Pd(Cl)2(dppf)]/L Essais T (C) E11a E12 a E13 a E14 b E15 b E16 b E17 b 60 70 90 80 80 80 80 Acide
Pression CO (bar)
T.C (%) 36 44 91 47 80 85 84
Produits Esters(%) disomrisation (%) 84 83.5 77 92 78 79 65

a
Rapport des esters 50/50 48/52 36/64 50/50 51/49 48.5/41.5 50/50
APTS APTS APTS
30 30 30
16 17.5 23 8 22 21 35
MeSO3H 30 APTS APTS APTS 30 40 50
Conditions opratoires :S/C=50, Acide/C=10, solvant=MeOH. b ajout de dppf : P/Pd = 4
ajout de PPh3 P/Pd = 3,
Avec le systme catalytique [Pd(Cl)2(dppf)]/PPh3 et lATPS comme promoteur, la conversion augmente lorsque la temprature augmente pour atteindre 91% 90C. De plus, cette augmentation de temprature entraine aussi une augmentation de la slectivit en ester 23%(E11-E13). Le systme catalytique [Pd(Cl)2(dppf)]/dppf associ MeSO3H comme promoteur (E14) ne sest pas rvl trs efficace, en termes de conversion et de slectivit, 80C compar au systme catalytique [Pd(Cl)2(dppf)]/dppf associ ATPS (E15). Une augmentation de pression 50 bar permet amliorer lgrement la conversion mais surtout la slectivit puisque le meilleur pourcentage en esters (35%) est obtenu cette pression (E18). Lanalyse par chromatographie en phase gazeuse rvle que les esters sont obtenus sous forme dun mlange de deux diastroisomres en proportions 50/50 except dans le cas de lessai E13. Ces deux diastroisomres nont pas pu tre spars par chromatographie sur colonne de silice. Lanalyse du mlange par GC/MS (impact lectronique) prsente pour les deux produits obtenus les mmes pics de masse (M=276), correspondant la masse de lester attendu, et les mmes fragmentations. Ces rsultats montrent donc que ces deux esters sont de mme nature, soit linaires soit ramifis. Le spectre GC/MS laisse apparatre la prsence de quatre autres produits en trs faible quantit avec des pics de masse de 276. Ces quatre produits minoritaires sont des
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esters correspondant aux esters ramifis provenant de la mthoxycarbonylation de II-46 et/ou aux esters issus des produits disomrisation. Les deux esters majoritaires ont pu tre identifis par RMN du proton. En effet, le spectre RMN 1H du mlange montre la prsence des deux diastroisomres de lester linaire par la prsence dun doublet 2,75 ppm correspondant aux CH2 des deux diastroisomres et par la prsence dun massif situ 1,94 ppm attribu aux protons CH.
II-4. Conclusion Dans cette partie, nous avons tudi la raction de mthoxycarbonylation du 1-mthyl4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan-2-yl)benzne II-46 dans des conditions relativement douces de temprature et de pression avec des systmes catalytiques de type Pd(OAc)2/L/ acide et [PdCl2(L)2] (L= PPh3 ou dppf). Le systme catalytique [PdCl2(dppf)] permet dobtenir les meilleurs taux de conversion, la meilleure slectivit en esters et la meilleure rgioslectivit. Ce systme catalytique favorise la formation des esters linaires. Cependant, les conditions catalytiques sont encore amliorer afin de favoriser la formation en esters et de diminuer fortement les produits disomrisation obtenus. En utilisant les conditions de mthoxycarbonylation mises au point avec les monoterpnes, nous pouvons envisager rduire la raction disomrisation. En effet, le systme catalytique ncessite lutilisation dun acide de Lewis SnCl2 la place dun acide de Brnsted. Dautre part, il sera intressant de regarder plus en dtail le rle de la nature du ligand diphosphine sur la chimio- et la rgioslectivit de cette raction de mthoxycarbonylation.
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III.
CYCLOCARBONYLATION DES ALCOOLS ALLYLIQUES ISSUS DE LATLANTONE
Les alcools allyliques issus de l - atlantone, synthtiss dans la premire partie de ce travail, sont des substrats de choix pour ltude des ractions de cyclocarbonylation catalyses par le palladium. Ils possdent, en effet, la fois une double liaison terminale et une fonction alcool tertiaire permettant denclencher une raction tandem vers la formation de lactones. Le substrat au dpart de notre tude est lalcool allylique II-48, utilis sous forme dun mlange de deux diastroisomres dans un rapport 62/38. Nous avons tudi la raction de la cyclocarbonylation de cet alcool dans les conditions de raction mises au point prcdemment dans notre laboratoire sur terpnes164 avec des systmes catalytiques du type [PdCl2L2/ SnCl2,2H2O/PPh3]. Une tude prliminaire, conduite 80C sous 30 bar de CO dans le tolune pendant 16h, montre la formation de lactones 6 chainons, II-75 et de lactones cinq chainons II-76 (Schma 22). Ces deux lactones rsultent dune rgioslectivit diffrente lors du transfert dhydrure au niveau de la double liaison qui a lieu lors dune tape du cycle catalytique : ce transfert se fait soit sur le carbone terminal, soit sur le carbone interne de la liaison C=C.
* OH * Pd[L]/L, CO solvant, 80C, 16h
* O * O +
* * O O
* II-48 II'-76
II'-75
Schma 22 Il est noter que nous observons galement une raction secondaire de dshydratation lors de cette raction de cyclocarbonylation, qui peut atteindre 18%. Afin de dterminer les conditions optimales pour cette raction, nous nous sommes particulirement intresss au systme catalytique [PdCl2(PPh3)2/ SnCl2,2H2O/ PPh3] dans un premier temps et nous avons tudi la variation de paramtres tels que la pression et le solvant. Lutilisation dun solvant plutt quun autre peut avoir des rpercussions importantes sur lefficacit dun catalyseur166. Les diffrences de polarit induites par le solvant et les
166
E. M.Vogl; H. Grger ; M. Shibasaki. Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 1570.
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interactions des liaisons hydrogne ou dipolaire sont autant de facteur qui composent ses interactions de seconde sphre.167
III-1. Etude du systme [PdCl2(PPh3)2]/ PPh3/SnCl2
Les essais catalytiques ont t effectus une temprature de 80C pendant 16 heures en prsence de 2,5 quivalents de SnCl2.H2O et de 2 quivalents de PPh3. Les rsultats obtenus (Tableau 4) montrent que la variation de solvant affecte le taux de conversion et la slectivit en lactones. Par contre, ce changement de solvant ne joue pas, ou peu, sur la rgioslectivit. Le rapport des deux lactones II-75 /II-76 est de lordre de 40/60. A 30 bars dans le dichloromthane, la conversion est de 80% (E1) alors que lutilisation du tolune ou du mlange tolune/dichloromthane (50/50) permet datteindre une conversion totale de lalcool II-48 (essais E2, E3). De plus, la chimioslectivit en lactones augmente progressivement de 67 82% lorsque lon passe du dichloromthane, au tolune puis au mlange tolune/dichloromthane (essais E1, E2, E3). Le rapport des deux lactones II-75 /II-76 se situe autour de 64/36, il est en faveur de la lactone six chainons. Tableau 4 : Cyclocarbonylation de lalcool allylique II-48 catalyse par [PdCl2(PPh3)2/ SnCl2,2H2O/ PPh3] Essais E1 E2 E3 E4 E5 E6 Catalyseur [PdCl2(PPh3)2] [PdCl2(PPh3)2] [PdCl2(PPh3)2] [PdCl2(PPh3)2] [PdCl2(PPh3)2] [PdCl2(PPh3)2] P(CO) bar 30 30 30 40 40 40 T.C (%) 80 100 100 86 100 100 Solvant CH2Cl2 tolune tolune/CH2Cl2 CH2Cl2 tolune tolune/CH2Cl2 Rdta (II-76/II-75) (%) 67 78 82 72 82 87 40/60 38/62 38/62 36/64 33/67 34/66
Conditions opratoires: [PdCl2(PPh3)2]=1mmol ; SnCl2.H2O = 2,5 mmol; (P/Pd=4);Substrat = 50 mmol ; (solvant) = 10 mL; t = 16 h ; T = 80 C; T.C = taux de conversion ; a rendement en lactones ; b dtermin par GC
167
D. A. Beauchamp; S. J. Loeb, Chem. Eur. J. 2002, 8, 5084

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Laugmentation de pression 40 bar permet damliorer la fois le taux de conversion de lalcool mais aussi la chimioslectivit en lactones dans tous les solvants utiliss (E4, E5 et E6). Comme prcdemment, cest le mlange tolune/ dichloromthane qui permet daccder la meilleure slectivit en lactone pour une valeur de 87% (E6). Le changement de pression na que peu deffet sur la rgioslectivit puisque le pourcentage en lactone six chainons naugmente que trs lgrement avec tous les solvants utiliss. Ainsi dans le tolune, il atteint la valeur la plus leve de 67% (E5). Ces diffrents tests catalytiques nous ont permis de dterminer les meilleures conditions de ractions : un mlange tolune/ dichloromthane comme solvant et une pression de 40 bars de CO. Nous avons alors test diffrentes phosphines en vue damliorer la slectivit en lactones et donc de minimiser la raction parasite de dshydratation mais aussi dtudier leurs effets sur la rgioslectivit de cette raction de cyclocarbonylation. Les travaux antrieurs, effectus au laboratoire, ont montr que leffet strique et la basicit des ligands phosphines pouvait jouer un rle important sur la slectivit des ractions de la cyclocarbonylation32. III-2. Etude du systme [PdCl2(L)2]/ L2/SnCl2 Les essais ont t conduits, comme prcdemment, 80C pendant 16 heures en prsence de 2,5 quivalents de SnCl2.H2O et de 2 quivalents de monophosphine ou 1 quivalent de diphosphine. Les rsultats obtenus (tableau 5) montrent que les systmes catalytiques avec les ligands monophosphines, PPh3 et PCy3, conduisent une transformation quasi-totale de lalcool, respectivement 100 et 97%, la formation de lactones avec une trs bonne chimioslectivit, respectivement 87 et 89% (E6 et E7). De plus, il est intressant de noter que le systme catalytique comportant PCy3 permet damliorer la rgioslectivit puisquil favorise la formation de la lactone six chainons II-75 : le rapport des deux lactones II-76 /II-75est de 11/89. Ce rsultat important peut tre li laugmentation de leffet strique et/ou de la basicit de la phosphine PCy3 par rapport PPh3.
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Tableau 5 : Cyclocarbonylation de lalcool allylique II-48 catalyse par [PdCl2(L)2/ SnCl2,2H2O/ PPh3] Essais Catalyseur T.C (%) 100 97 95 52 86 Solvant Rdta (%) 87 89 75 83 82 (II-76/II-75)b
E6 E7 E8 E9 E10
[PdCl2(PPh3)2]/PPh3 [PdCl2(PCy3)2]/PCy3 [PdCl2(dppf)]/dppf [PdCl2(dppb)]/dppb [PdCl2(BIPHOS)]/PPh3
tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2
34/66 11/89 66/34 71/29 69/31
Conditions opratoires:[PdCl2(L)2]=1mmol; SnCl2.H2O = 2,5 mmol ;P/Pd=4; Substrat = 50 mmol ; V (solvant) = 10 mL ; t = 16 h ; T = 80 C ; P(CO)=40 bars ; T.C = taux de conversion ; arendement en lactones ; b dtermin par GC Des travaux antrieurs, effectus au laboratoire, avait aussi montr le rle important jou par les ligands diphosphines, dppf, (diphnylphosphino)ferrocne), et dppb, (diphnylphosphino)butane en particulier, sur la slectivit des ractions de la cyclocarbonylation des monoterpnes.168 Cest pourquoi nous avons poursuivi notre tude avec des complexes de palladium porteurs de ligands diphosphines, dppb, dppf et BiPHOS, un ligand trs tudi au laboratoire169. Le complexe [PdCl2(dppb)] (E8) est moins actif que le complexe [PdCl2(dppf)] (essai E9) mais plus slectif. En effet, la conversion ne dpasse pas 52% avec [PdCl2(dppb)] mais la slectivit en lactones atteint 83%. La slectivit en lactones est toutefois plus faible quavec les complexes [PdCl2(PPh3)2] et [PdCl2(PCy3)2] (87 et 89%). Par contre, il est intressant de noter linversion de rgioslectivit avec les complexes comportant les diphosphines dppf et dppb puisque cest la lactone 5 chainons II-76, qui est favorise (71% et 66%). Les rsultats obtenus avec le complexe racmique [PdCl2(BIPHOS)] (essai E10) sont tout fait comparables ceux obtenus avec le complexe [PdCl2(dppb)] en termes de chimioslectivit en lactone et de rgioslectivit (essai E9). Par contre, la conversion de lalcool est meilleure (86%) mais reste lgrement infrieure de celle obtenue avec le
168
G. Lenoble, R. Naigre, T. Chenal, J-C. Darn, M. Urrutigoty, Ph. Kalck, Tetrahedron: Asymmetry. 1999, 10, 929. 169 O.Tissot, M. Gouygou, J-C. Daran, G. G. A. Balavoine, J. Chem. Soc,. Chem. Comm., 1996, 2287.
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complexe [PdCl2(dppf)] (essai E8). Ces rsultats indiquent donc que les ligands diphosphines orientent la raction vers la formation de la lactone 5 chainons, II-76, alors que les monophosphines favorisent la formation de la lactone 6, II-75. III-3. Effet du rapport phosphore/palladium Tous les essais prcdents ont t conduits avec le systme catalytique [PdCl2(L)2]/SnCl2 en prsence de phosphine PPh3 libre de manire avoir un rapport constant P/Pd de 4. Hors, des tudes antrieures effectues au laboratoire ont montr que la prsence dun excs de PPh3 est ncessaire dans un solvant apolaire comme le tolune mais que cet excs nest pas indispensable dans le dichloromthane53. Nous avons voulu savoir si cet excs de PPh3 tait ncessaire dans le mlange tolune/CH2Cl2 (50/50). Nous avons donc men une srie de tests catalytiques avec les complexes [PdCl2(PPh3)2], [PdCl2(PCy3)2], [PdCl2(dppf)] et [PdCl2(dppb)] en prsence de 2,5 quivalents de SnCl2.H2O 80C pendant 16 heures dans le mlange tolune/CH2Cl2 sous 40 bar de pression de CO. Les rsultats obtenus sont rassembls dans le tableau 6. Tableau 6 : Cyclocarbonylation de lalcool allylique II-48 catalyse par [PdCl2(L)X / SnCl2,2H2O] Essais E11 E12 E13 E14 Catalyseur [PdCl2(PPh3)2] [PdCl2(PCy3)2] [PdCl2(dppf)] [PdCl2(dppb)] T.C (%) 100 100 95 59 solvant tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 Rdt (%)a 83 91 80 88 II-75/II-76b 21/79 18/82 65/35 70/30
Conditions opratoires: [PdCl2L2] = 1 mmol ; SnCl2.2H2O = 2,5 mmol ; P(CO) = 40bar ; substrat = 50 mmol ; V(solvant) = 10 mL ; t = 16 h ; T = 75 C; P/Pd=, T.C = taux de conversion, a rendement en lactones ; b dtermin par GC Lactivit catalytique du complexe [PdCl2(PPh3)2] reste excellente en labsence dun excs de PPh3 et la chimioslectivit en lactone est tout fait comparable celle obtenue en prsence de PPh3 (en comparant les essais E6 avec E13). Par contre, la slectivit en lactone six augmente de 66 79% lorsque lon limine lexcs de PPh3. Avec le complexe [PdCl2(PCy3)2], le taux de conversion et la chimioslectivit en lactone augmente
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sensiblement en labsence de Pc3 alors que la slectivit en lactone six diminue sensiblement de 89 82%. Avec les ligands diphosphines, dppf et dppb, labsence de PPh3 est pratiquement sans effet sur les taux de conversion. Par contre les chimioslectivits en lactones augmentent lgrement sans toutefois que la rgioslectivit soit affecte. Ces rsultats semblent montrer que lexcs de PPh3 nest pas indispensable avec les complexes [PdCl2(L)2], comportant des ligands monophosphines ou diphosphines, dans le mlange de solvant tolune/CH2Cl2.
III-4. Caractrisations des lactones II-75 et II-76 La lactone six chainons, II-75, est obtenue sous forme de deux diastroisomres, II-75a et II-75b.
*
O O
* * *
O O
II'-75a-b
II'-76a-c
Figure 5 La lactone cinq chainons, II-75, qui se forme avec cration dun nouveau carbone asymtrique, est obtenu sous forme de trois diastroisomres, II-75a,b,c sur les quatre attendus. Les lactones II-74 et II-75 ont t spares par chromatographie sur colonne de gel de silice. Elles ont t caractrises par les techniques usuelles : spectromtrie de masse, GCMS, Infrarouge, RMN 500 MHz (1H, 13C, COSY 45, HMBC, HQC edited) et diffraction des rayons X. III-4-1. Caractrisations de la ttrahydro-6-isobutyl-6-(2-p-tolylpropyl)pyran-2-one, II-75 Les deux lactones diastroisomres six chainons II-75a et II-75b ont t spares grce une cristallisation dans lhexane -20C. Aprs filtration froid du mlange, des cristaux blancs du diastroisomre majoritaire II-75a ont t recueillis. Ils ont pu tre tre analyss par diffraction des rayons X. La structure cristalline est prsente sur la figure 6.
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Figure 6 : Structure cristaline du compos II-75a Le compos II-75a cristallise dans un groupe despace centrosymtrique P21/n. Ce compos est donc racmique. La configuration du carbone C12 est R, celle du carbone C6 est S. Donc le diastroisomre majoritaire, II-75a est donc le (RS, SR). Lexcs diastroisomrique en lactones II-75 a pu tre dtermin par chromatographie en phase gazeuse (Tableau 7). Les rsultats, consigns dans le tableau 10, correspondent aux essais raliss sous pression de 40 bars du CO dans le mlange du solvant tolune/CH2Cl2.
Tableau 7 : Effet du ligand phosphine Essais Catalyseur T.C (%) 100 97 95 52 86 Rdt (%)a 87 89 75 83 82 II-75 (%) 66 89 34 29 31 e.dc (%) 32 (II-75a) 99 (II-75a) 14 (II-75a) 18 (II-75a) 19 (II-75a)
E6 E11 E8 E9 E10
[PdCl2(PPh3)2]/PPh3 [PdCl2(PCy3)2]/PCy3 [PdCl2(dppf)]/dppf [PdCl2(dppb)]/dppb [PdCl2(BIPHOS)]/PPh3
Conditions opratoires:[PdCl2(L)2] = 1mmol; SnCl2.H2O = 2,5 mmol ;P/Pd = 4; Substrat = 50 mmol ; V (solvant) = 10 mL ; t = 16 h ; T = 80 C ; P(CO)=40 bars ; T.C. = taux de conversion ; a rendement en lactones, b excs diastroisomrique de la lactone II-75a
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Il est intressant de remarquer que cet excs varie en fonction de la nature du complexe de palladium utilis. Les monophosphines PPh3 et PCy3 permettent dobtenir des excs diastroisomriques, ed, suprieurs celui de lalcool allylique de dpart (22%). Le rsultat le plus intressant est obtenu avec PCy3 qui conduit un excellent ed (99%). Ces observations nous permettent de conclure que ce systme catalytique privilgie un des deux diastroisomres de lalcool allylique II-48 pour former la lactone six. La caractrisation du diastroisomre II-75a a t ralise par spectromtrie de masse, GC-MS, Infrarouge, RMN 500 MHz (1H, 13C, COSY 45, HMBC, HQC edited). La spectroscopie de masse couple la GC, nous a permis la dtermination de la formule brute des deux diastroiomres (pic molculaire m/z = 289 [M+H] +). Son spectre IR montre l'apparition de la bande dabsorption C=O, vers 1774 cm-1. Lanalyse des spectres diffrents spectres de RMN 1H-2D-COSY 45 et 1H-13C (HMBC et HSQC) permet une assignation complte des protons et des carbones. Le spectre de RMN 1H du compos II-74a montre la prsence de trois doublets 0,98, 0,96 et 1,35 ppm (J= 5,19 Hz) correspondants respectivement aux protons des groupements mthyles en position C9, C10 et C13. Le singulet 2, 34 ppm est attribu aux protons du groupement mthyle li au cycle aromatique C20. Le multiplet 2.40 ppm est attribu aux deux protons C3-H, celui 2,85 correspond au proton C12-H. Le spectre de RMN 13C, rvle la prsence de 19 carbones ce qui signifie quon a bien un carbone suplmentaire par rapport la molcule de dpart. Ce spectre confirme la prsence du groupement au groupement C=O (C2) avec le signal 171.17 ppm. Le dplacement chimique 87,24 ppm, attribu au carbone tertiaire C6, tmoigne de la cyclisation. Lattribution des signaux est ralise aussi laide des donnes obtenues grce au spectre HMBC (Tableau 8). En effet, sur ce spectre, nous avons identifi les corrlations existantes entre les protons C3-H corrlant avec C2 (171,17 ppm), C5 (30,96 ppm) et C4 (16,34 ppm). De plus, les carbones C6, C13 et C12 corrlent aussi avec les protons C11-H.
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Tableau 8 : Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos II-75a, et II-75b
Ttrahydro-isobutyl-6-(2-p-tolylpropyl)pyran-2one
Groupe C a 171,17 C 171,12b 144,46a C 144,84b 135,72a C 135,61b 129,31a CH 129,25b 126,84a 126,80b CH 87,24a 86,98b 48,37b 47,11a 46,92a 46,90b 35,65a 35,32b 30,96a 30,90b 29,85b 29,32a 29,32b 29,28a 25,11a 25,08b 24,60a 24,55b 23,90a
13
Position C2 C14 C17 C16, C18 C15, C19 C6
COSY
HMBC C2/H-3, C2/H-4, C2/H-5 C14/H-15, C14/H-18, C14/H-12, C14/H-13, C14/Ha,b-11 C17/H-16, C17/H-20, C17/H-18 C16/H-15, C18/H-19, C16/H-20, C18/H-20 C15/H-14, C15/H-12, C19/H-18, C19/H-12 C6/H-7, C7/H-12, C6/Ha-11, C6/Hb-11, C6/H-5 , C6/H-4 C7/H-9, C7/H-8, C7/ H-10, C7/ H-11
7,11 7,11
d, 1,65, J= 5,19Hz d, 2,05, J= 5,19 Hz m, 2,85 dt, 1,67 J=7Hz, J=11Hz m, 1,8 m, 2,40 d, 1,35a d, 1,33b J= 5 Hz d, 0,94b d, 0,96a J= 5 Hz d, 0,98a d, 0,95b J= 5 Hz H-11/H-12 H-12/H-11 H-12/H-13 H-5/Ha-4 H-5/Hb-4 H-5/H-3 H-8/H-7 H-8/H-9 H-6/H-10 H-3/H-4 H-13/H-12 H-12/H-11 H-10/H-8
CH2 CH2 CH CH2 CH2 CH2 CH3 CH3 CH3
C7
C11 C12 C5
C11/H-12, C-11/H-13, C11/H-5, C11/H-7 C12/H-11, C-12/H-15, C12/H-19 C5/H-11, C5/Ha-4, C5/Hb-4, C5/H-3, C5/H-7 C8/H-7, C8/H-9, C8/H-10 C3/H-4, C3/Ha,b-5 C13/H-9, C10/H-8
C8 C3 C13
C10
C10/H-8, C10/H-9, C10/H-7 C9/H-10, C9/H-10, C9/H-8, C9/H-7

135
C9
H-9/H-8
2011
20,01b 20,98a 16,34a 16,49b
CH3 CH2
C20 C4
s, 2,34 m, 1,65
H-20/H-16 H-20/H-18 H-4/H-3 H-4/Ha,b-3
C20/H-16, C20/H-18 C4/Ha,b-5, C4/H-3
Le diastroiomre II-75b, obtenu sous forme huileuse, a t idntifi de la mme manire que le diastroiomre II-75a, par les analyses spectrales (spectromtrie de masse, infra-rouge et RMN 500 MHz (1H,
1 13 13
C, COSY 45, HMBC, HQC edited). Les paramtres
RMN H et C sont trs proches de ceux du compos II-75a (Tableau 8).
III-4-2. Caractrisations de la dihydro-5-isobutyl-3-mthyl-5-(2-p-tolylpropyl)furan2(3H)-one, II-76 La formation de la lactone 5 chainons se produit avec cration dun nouveau carbon e asymtrique. Sur les 23=8 stroisomres possibles, seuls six ont t observs sous forme de 3 diastrosiomres comme le montre le spectre de masse coupl la chromatographie en phase gazeuse. Figure 7 : spectre de GC des trois diastroisomres II-76a-c de la lactone cinq chainons
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Chaque pic de GC prsente un ion pseudomolculaire m/z 289 [M+H]+ qui indique une masse molculaire de 288 pour chaque compos du mlange (Figure 11). Les trois lactones diastroisomres cinq chainons II-76a-c ont pu tre partiellement spares par cristallisation lente dans lhexane temprature ambiante. Les cristaux blancs obtenus ont pu tre tre analyss par diffraction des rayons X. La structure cristalline est prsente sur la figure 8.
Figure 8 : Structure cristaline du compos II-76a Le compos blanc cristallise dans un groupe despace centrosymtrique P21/n. Ce compos est donc racmique. Lanalyse par diffraction de rayons X montre la prsence de deux diastroisomres dans la maille lie au dsordre observ au niveau du carbone C5 du cycle lactone. Ce carbone asymtrique prsente, en effet, soit la configuration R soit la configuration S. De plus, les deux diastroisomres co-cristallisent dans un rapport 66/33. Un nantiomre du diastroisomre majoritairement prsent dans la maille est reprsent sur la figure 8. La configuration du carbone C1 est R, celle du carbone C3 est S et celle du carbone 5 est R. Donc le diastroisomre majoritaire (66%), II-76a est donc le (RSR, SRS). Lnantiomre du diastroisomre prsent dans la maille mais non reprsent sur la figure 11 est donc de configuration (R,S,S). Donc le diastroisomre minoritaire (33%), II76b est donc le (RSS, SRR). En solution, les proportions exactes des trois diastroisomres nont pu tre compte tenu des difficults rencontres pour sparer correctement ces diastrisomres dtermines par chromatographie en phase gazeuse. Toutefois, nous avons essay damliorer la diastroslectivit lors de la formation des lactones II-76 en utilisant des complexes
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nantiomriquement purs, [PdCl2L*], comportant les ligands L= (R, R)-(-)-DIOP, et la (R)(+)-BINAP Les essais catalytiques ont t conduits, 80C pendant 16 heures en prsence de 2,5 quivalents de SnCl2.H2O et d1 quivalent de diphosphine (Tableau 9). Tableau 9 : Cyclocarbonylation de lalcool allylique II-48 en prsence diphosphine Essais E14 E15 E8 E9 E10 Catalyseur [PdCl2(DIOP)]/DIOP [PdCl2(BINAP)]/BINAP [PdCl2(dppf)]/dppf [PdCl2(dppb)]/dppb [PdCl2(BIPHOS)]/PPh3 T.C.(%) 100 89 95 52 86 Solvant tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 tolune/CH2Cl2 Rdta(%) (II-76/II-75)b 77 78 75 83 82 75/25 64/36 66/34 71/29 69/31
Conditions opratoires : [PdCl2(L)2] = 1mmol; SnCl2.H2O = 2,5 mmol ;P/Pd=4; Substrat = 50 mmol ; V (solvant) = 10 mL ; t = 16 h ; T = 80 C ; P(CO) = 40 bar ; T.C. = taux de conversion ; arendement en lactones ; b dtermin par GC Ces deux complexes (L= (R, R)-(-)-DIOP, et la (R)-(+)-BINAP) se sont rvls actifs, chimioslectifs et rgioslectifs en faveur de la lactone cinq chainons II-76 comme avec les autres complexes du palladium comportant des ligands diphosphines. Le complexe [PdCl2(DIOP)] (E14) est plus actif que le complexe [PdCl2(BINAP)] (essais E15). En effet, la conversion de lalcool nest que de 89% avec [PdCl2(BINAP)] alors quelle est totale avec le complexe [PdCl2(DIOP)]. La chimioslectivit en lactones est similaire avec ces deux complexes (77-78%) par contre la rgioslectivit est suprieure avec le complexe [PdCl2(DIOP)], le rapport des deux lactones II-76 /II-75 est 75/25. Par contre, la proportion des deux diastroisomres dans ne mlange ractionnel ne varient pas avec les complexes [PdCl2(DIOP)] et [PdCl2(BINAP)]. Elle est similaire celles obtenus avec les complexes achiraux utiliss. La chiralit apporte par les ligands DIOP ou BINAP ne semble pas pouvoir contrler la diastroslectivit de la raction. Des analyses RMN ont t raliss la fois sur la partie cristallise qui contient les diastroisomres II-76a et II-76b et sur la partie non cristallise qui contient essentiellement le diastroisomre II-76c. Lanalyse combine des spectres RMN 1H, 13C, COSY et HMBC a permis dattribuer la plupart des dplacements chimiques protons et carbones pour chaque diastroisomre.
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Nous avons observ sur le spectre de RMN 1H du compos II-76a quil y a un nouveau signal par apport le produit de dpart au champ fort, correspond au mthyle doublet 1.17 ppm (1.14 ppm pour II-76b). Nous notons sur le meme spectre la prsence, dun multiplet 2.96 corrspond proton C11-H et Un multiplet 2.75 ppm attribu au deux proton C3-H. Le spectre RMN 1H de la partie huileuse montre que le diastroisomre II-76c a pratiquement les memes dplacements chimiques des protons que les autres
diastroisomres, sauf le groupement mthyle en position C12 qui sort vers 1,32 ppm Le spectre de RMN 13C (mesur dans CDCl3) du mlange II-76a,b met en vidence 19 carbones pour chaque isomre, qui signifie quon a une inserction dune molcule C=O la molcule de dpart. Le meme spectre montre aussi, un signal 179,33 ppm correspondant au groupement C=O (C2) du produit II-76a (179,19 ppm pour II-76b), un pic plus particulier 86,90 ppm correspondant au carbone spyranique C5 (86,98 ppm pour II-76b. En ce qui concerne le spectre du
13
C du diastroisomre II-76c, le carbone du
groupement carbonyle (C-2) est observ 179,24 ppm. Lanalyse des spectres COSY45 et HMBC des trois diastroisomres montre que ce nest pas aise de distinguer entre eux. En effet, nous avons choisi danalyser les spectres COSY45 et HMBC du II-76a. Le spectre COSY45 montre une corrlation entre les protons du mthyle C19-H et le proton C3-H (2.75 ppm). on observe aussi que le proton C3-H avec les deux protons C4-H. Lattribution des signaux est ralise aussi laide des donnes obtenues grce au spectre HMBC (Tableau 10). En effet, ce spectre montre plusieurs taches de corrlations proton-carbone longue distance, permettant dattribuer les carbones quaternaires : le carbone situ 179,3 ppm est attribu au C2 par ses corrlations avec les protons 2,75 ppm (H-3), 1,8-1,92 ppm (Ha,b-6) et 1,15 ppm (H-19). Le carbone 86,9 ppm (C5) est repr partir de sa corrlation en 3J avec les protons 1.95 ppm (H-10), 1,8-1,92 ppm (H-4) et H-6 2,06 ppm.
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Tableau 10: Dplacements chimiques (ppm) RMN 13C, 1H, COSY et HMBC (500 MHz) du compos II-76a-c
Dihydro-5-isobutyl-3-mthyl-5-(2ptolylpropyl)furan-2(3H)-one
C Groupe Position 179,33a C C2 179,19b 144,28a 144,33c C C13 143,80b 135,87a C C16 135,80b a 129,37 C15, 129,24b CH C17 129,31c 126,65a C14, 126,92b CH C18 126,59c 86,90a 86,98b C C5 86,15c 47,84c 47,28a CH2 C6 b 47,59 45,49a CH2 C10 45,91b 41,06a 40,23c CH2 C4 b 42,13 35,75a 35,47c CH C11 36,95b 34,59a 34,86c CH C3 b 34,95 29,70a 29,66b CH C7 c 29,36 24,78a 24,53b CH3 C12 24,66c 24,24a CH3 C8 24,23b
13
COSY
7,09 7,11b 7,13c a
HMBC C2/H-3, C2/H-19, C2/Ha-4, C2/Hb-4 C13/H-14, C13/H-18, C13/H12, C13/H-11, C13/Ha,b-10 C16/H-20, C16/H-17, C16/H-15 C15/H-14, C17/H-18, C15/H20, C17/H-20 C14/H-15, C14/H-11, C18/H17, C18/H-11 C5/H-6, C5/Ha,b-4, C5/H-10 C6/H-7, C6/H-8, C6/ Ha,b-4, C6/ H-10
d, 2,06, J= 5 Hz d, 1,95, J= 5 Hz dd, 1,8-1,92 H-10/H-11 H-10/H-12 H-4/H-3 H-11/H-10 H-11/H-12 H-3/Ha-4 H-3/Hb-4 H-7/H-6 H-7/H-9 H-7/H-8 H-7/H-8 H-8/H-9 H-8/H-7
C10/H-12, C-10/Ha,b-4, C10/H6 C4/H-6, C4/H-19, C4/H-10 C11/H-10, C11/H-10, C11/H14, C11/H-18 C3/Hb-4, C3/Ha-4, C4/H-19
m, 2,96
m, 2,75
s, 2,35 m, 1,28a m, 1,30b d, 0,95a J= 5 Hz
C7/H-6, C7/H-9, C8/H-8
C12/H-11, C12/H-10 C8/H-7, C8/H-9, C8/H-6
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24,05a 24,12b 20,99a 20,95c 21,01b 15,57a 15,78b 16,34c
CH
C9
d, 0,89b d, 0,99a d, 0,92b J= 5 Hz d, 2,38 d, 1,17a d, 1,14b J= 5 Hz
H-9/H-8 H-9/H-7 H-20/H-17 H-20/H-15 H-19/H-3 H-19/Ha,b-4
C9/H-6, C9/H-8, C9/H-7
CH3 CH3
C20
C20/H-15, C20/H-17
C19
C19/Ha,b-4, C19/H-3
III-5. Mcanisme Le mcanisme de la formation des deux lactones II-75 et II-76 implique lhydrure de palladium, comme nous lavons rsum dans la figure 9. En effet, la premire tape consiste en la coordination de la double liaison terminale C=C pour former lespce II-77a, puis une insertion pour former les deux drivs II-77b et II-77c. Linsertion du CO donne les deux intermdiaires acyliques II-77d et II-77e. Enfin, lalcoolyse intramolculaire des deux intermdiaires II-77d et II-77e produit les deux lactones II-75 lhydrure de palladium. et II-76 et rgnre
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[Pd-H]
OH OH [Pd-H]
II-48
II'-77a
OH
[Pd] OH [Pd]
CO II'-77b CO
[Pd] O OH OH [Pd] O
II'-77c
II'-77d II'-77e
II'-76
II'-75
Figure 9
142
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IV.
CONCLUSION La raction dalcoxycarbonylation catalyses par des complexes du palladium
reprsente une voie daccs intressante pour obtenir soit des esters soit des lactones. Dans ce chapitre nous avons ralis une tude approfondie des ractions dalcoxycarbonylation des drivs sesquiterpniques en faisant varier plusieurs paramtres, comme le solvant, le temps, les complexes base de palladium, la pression de CO et les ligands phosphors. Dans un premier temps, nous avons concentr notre travail sur la raction de
mthoxycarbonylation du 1-mthyl-4-(6-mthyl-4-mthylidneheptan-2-yl)benzne II-46 dans des conditions relativement douces de temprature et de pression avec des systmes catalytiques de type Pd(OAc)2/L/acide et [PdCl2(L)2] (L= PPh3 ou dppf). Le systme catalytique [PdCl2(dppf)] permet dobtenir les meilleurs taux de conversion, la meilleure slectivit en esters et la meilleure rgioslectivit. Ce systme catalytique favorise la formation des esters linaires. Cependant, les conditions catalytiques sont encore amliorer afin de favoriser la formation des esters et de diminuer fortement la proportion des produits disomrisation obtenus. Dans un deuxime temps nous nous sommes intresss la raction de cyclocarbonylation de lalcool allylique II-48 en prsence du systme catalytique [PdCl2L2]/SnCl2. Nous avons conclu que cette raction savre complexe car plusieurs paramtres entrent en jeu : effet de solvant, type de la phosphine, SnCl2 et le rapport Pd/P. En effet, les rsultats obtenus montrent que les systmes catalytiques des ligands monophosphine ont donn de trs bonnes rgioselectivits en faveur de lactones six chainons, et lencambrement strique de ces derniers donne un excs diastroisomrique trs important. Par contre, les systmes catalytiques avec des ligands diphosphines donnent une rgioselectivits en faveur des lactones en cinq chainons.
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PARTIE EXPERIMENTALE
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PARTIE EXPERIMETALE
Partie chimique Les produits commerciaux ont t utiliss sans purification pralable : Les acides de Lewis : triflate de bismuth (Bi(OTf)3), lthrate de trifluorure de bore (BF3.Et2O), trifluorure de bore dans le mthanol (BF3.MeOH), trichlorure dindium (InCl3) et trichlorure de fer (FeCl3). Les acides de Bronsted : paratolunesulfonique (APTS) et l'acide mthanesulfonique (AMS).
Les ractifs : Triphnylphosphine Chlorure dtain di-hydrat PPh3 SnCl2.2H2O Aldrich 99% Prolabo 98%
Les complexes du palladium Le complexe dichloro-bis(triphnylphosphin)palladium(II) [PdCl2(PPh3)2] est prpar selon le procd publi par Coulson.170
PdCl2 + 2 PPh3
Synthse des complexes de type [PdCl2L2] Tous ces complexes ont t
[PdCl2(PPh3)2]
synthtiss,
par
utilisation
du
dichlorobis(benzonitrile)palladium(II) et un ligand phosphor suivant le mme protocole :
[PdCl2(PhCN)2]
Caractrisation [PdCl2(dppb)] [PdCl2(dppf)] [PdCl2(DIOP)] [PdCl2(PCy3)2]
2L
[PdCl2L2] + 2 PhCN
rendement : 92% rendement : 85% rendement : 85% rendement : 80%
RMN {CDCl3} : (31P) = 63,80 ppm. RMN {CDCl3} : (31P) = 36,15 ppm. RMN {CDCl3} : (31P) = 16,49 ppm. RMN {CDCl3} : (31P) = 28,70 ppm.
170
D. R. Coulson, Inorg. Synth., 1972, 13, 121.

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Les gaz Argon Azote Hydrogne Monoxyde de carbone Hlium Les solvants Ils sont distills sous courant dargon en prsence : Dhydrure de calcium pour le dichloromthane. De sodium pour le tolune Alphagaz 2 Alphagaz 1 Alphagaz 2 Alphagaz 1 Alphagaz 2 Air Liquide Air Liquide Air Liquide Air Liquide Air Liquide
Analyses -Diffractions des Rayons X Les analyses par diffractions des rayons X sont ralises au service de diffraction des rayons X du LCC par Jean Claude Daran. -Rsonance magntique nuclaire (RMN) : Les spectres RMN 1H ont t enregistrs sur des appareils Brucker AVANCE 500, AM250, AC200 et ARX250 du LCC. Les dplacements chimiques sont mesurs par rapport au ttramthysilane (TMS) et sont exprims en ppm. Les spectres RMN
13
C ont t enregistrs laide dappareil Brucker
AVANCE 500. Les dplacements chimiques sont mesurs par rapport au ttramthysilane (TMS). -Spectroscopie infra-rouge : Les spectres infrarouge ont t enregistrs sur un spectrophotomtre Perkin-Elmer 1710 transforme de Fourrier. Les solides et les liquides analyss entre deux fentres de fluorure de calcium. Les frquences de vibration () sont exprimes en cm-1. Le domaine tudi est la rgion de vibration stendant de 4000 400 cm-1. Spectromtrie de masse
Les analyses en spectromtrie de masse ont t ralises au Service Commun de Spectromtrie de Masse de la Structure Fdrative en Chimie Molculaire, localis lUniversit Paul Sabatier (Btiment 2R1, 118 route de Narbonne, 31062 Toulouse Cedex 04).
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Ces analyses ont t ralises sur un spectromtre de masse TSQ 7000 Thermo Electron : spectromtre de masse quip des sources impact lectronique (EI) et ionisation chimique (NH3) pour les analyses des produits organiques.
Chromatographie Chromatographie couple masse GC-MS Les analyses en chromatographie en phase gazeuse couple masse (CG-MS) sont ralises sur un appareil Perkin Elmer compos, pour la partie chromatographie, dun appareil Autosystem, quip dune colonne capillaire apolaire, en 5% diphnyle et 95% dimthyl arylne siloxane, DB5-ms (30mx0, 25mm x 0,25 m) de chez Perkin Elmer puis son quivalent chez Restek, la Rxi-5ms, et le gaz vecteur est lhlium. Pour la partie masse, il sagit dun appareil Turbo Mass dot dun analyseur quadripolaire. Les conditions danalyses ont t les suivantes : Injection en mode split : 0.5 L, rapport de fuite 100 :1 Temprature de linjecteur : 200C Gaz vecteur : Hlium Pression du gaz vecteur : 8 psi Colonne : DB-5MS-30 m-0,25 mm-0,25 m
200C, 2min
10C/min 80C, 1min
Chromatographie en phase gazeuse -Chromatographie en phase gazeuse : Les solutions ractionnelles et les produits purifis des ractions de rarrangement des poxydes et de la mthoxycarbonylation ont t analyss sur un chromatographe PerkinElmer muni dun dtecteur ionisation de flamme et reli un ordinateur ou un int grateur. Les conditions danalyse ont t les suivantes :
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Temprature du dtecteur : 200C Injection on column : 0,2L Colonne : StabilwaxR-0,25 mm-0,25 m Gaz vecteur : Hlium Pression du gaz vecteur : 1 bar Pression de lair : 0,5 bar Programme de temprature
200C, 2min
10C/min 80C, 1min

Les mlanges ractionnels et les produits purifis de la cyclocarbonylation ont t analyss sur un chromatographe Perkin-Elmer muni dun dtecteur ionisation de flamme et reli un ordinateur ou un intgrateur. Les conditions danalyse ont t les suivantes : Temprature du dtecteur : 300C Injection on column : 0,5L Colonne : Supelco BETA DEXtm 225 Capillary column, 30m.0,25 mm-0,25 m film thickness Gaz vecteur : Hydrogne Pression du gaz vecteur : 1 bar Pression de lair : 0,5 bar Programme de la temprature :
180, 30min 170, 5 min
15/min 80C, 3min
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Chromatographie solide/liquide -Mthodes de sparation : Les chromatographies sur couches minces ont t ralises sur des plaques de silice CCM321354 SDS et ont t visualises par UV et liode. La purification sur colonne a t ralise avec de la silice chromagel 60 A.C.C 35-70 m.
Mesures du pouvoir rotatoire Les mesures de pouvoir rotatoire sont effectues sur un appareil PERKIN-ELMER 241, muni de deux lampes, sodium (Na) et mercure (Hg), permettant des mesures cinq longueurs dondes (589, 578, 546, 436 et 365 nm). Les mesures ont t ralises dans une cuve en verre de 1,001 dm dans une pice maintenue 20C.
Rarrangements des poxydes catalyss par les acides de Lewis et les acides de Bronsted Procdure gnrale de la raction de rarrangement de II-25 et II-22 par des acides de Lewis : Lpoxy-himachalne (660 mg, 3 mmol) est mis en solution dans un tube de Schlenk de 10 mL dans le dichloromthane (3 mL) temprature ambiante sous argon. (3.10-3 mmol) dacide de Lewis est ajoute au mlange ractionnel, puis le milieu est agit magntiquement. La raction est suivie par CCM et par chromatographie en phase gazeuse (GC). En fin de raction, le dichloromthane (10mL), NaHCO3 (3 mL) et une solution aqueuse de NaCl (3mL) sont ajouts. Aprs dcantation, la phase aqueuse est extraite CH2Cl2 (3x5mL) et les phases organiques rassembles puis sches sur MgSO4. Le solvant est vapor sous pression rduite et le rsidu est purifi sur colonne de gel de silice. Procdure gnrale de la raction de rarrangement de II-25 et II-22 par des acides de Brnsted L'acide paratolunesulfonique (APTS) ou l'acide mthanesulfonique (AMS) (2.10-3 mmol) est ajout une solution de lpoxy-himachalne (660 mg, 3 mmol) dans le dichloromthane ou le mthanol (3 mL) une temprature ambiante ou de 60C. La raction est suivie par CCM et par chromatographie en phase gazeuse (GC). En fin de raction, NaHCO3 (3 mL) est ajout au mlange ractionnel. Aprs dcantation, la phase aqueuse est extraite CH2Cl2 (3x5mL) et les phases organiques rassembles puis sches sur MgSO4. Le solvant est vapor sous pression rduite et le rsidu est purifi sur colonne de gel de silice.
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(1S,3R,7S)-3,11,11-trimthyltricyclo[5.4.1(3,7).0]dodecan-2-one, I-43
6 5 12 4 1 3 15 13 O 14 11 2 H 10 7 8 9
(1S,3R,7S)-(3,11,11)trimthyltricyclo[5.4.1(3,7).0]dodecan-2-one
C15H24O PM= 220g/mol Huileux Incolore
I-43 Eluant : pentane/dichloromthane (90/10)
GC: temps de rtention de 9,56 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 220 (100%) [M + H]+. IR : bande C=O plus intense vers 1730 cm-1 []25D = + 6,2 (c 0,5, hexane). RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33 MHz): 2,14-1,32 (2H, CH-6, d, m); 1,62 (1H, CH-1, s); 1,45-1,59 (2H, CH3-14, m); (s, 3H, CH3-15); 1, 39 (s, 2H, CH2-12, J =11,3Hz); 1, 24 (3H, CH2-13, s); 1,13-1,44 (2H, CH2-12, J =13,6Hz, J=); 1,03 (s, 3H, CH3-15); 1,07 (s, 3H, CH314). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 220,7 (C2); 66,6 (C1); 53,3 (C12); 48,3 (C3); 43,5 (C10); 40,3 (C7); 39,6 (C8); 38,9 (C4); 33,3 (C11); 32,7 (C6); 31,9 (C13); 21,6 (C15); 20,7 (C14); 19,4 (C9). (1S,2S,3R,6R)-(3,10,10)-trimthyltricyclo[5.4.4]dodec-4-ne-2-ol, I-44
4H 12 11 6 3 15 2 OH 13 14 8 1 10 9 5 7
I-44
(1S,2S,3R,6R)-(3,10,10)trimthyltricyclo[5.4.1(3,7).0]dodec-4-ne-2ol C15H24O PM= 220g/mol Solide blanc
Eluant : pentane/dichloromthane (85/15) GC: temps de rtention de 12,64 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 220 (100%) [M + H]+. IR : bande OH plus intense vers 3417 cm-1 []25D = -105 (c 0,5, hexane). Le solide I-44 obtenu est ensuite recristallis dans le pentane temprature ambiante.
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RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 0,95 (s, 3H, CH3-14), 1,01 (s, 3H, CH3-13); 1,031,22 (m, 2H, CH2-9); 1,09-1,84 (CH2-11); 1,09 (m, 1H, CH-1); 1.12 (s, 3H, CH3-15), 1,42 (s, 1H, OH); 1,48-1,58 (m, 2H, CH2-12); 1,60 (m, 2H, CH2-8), 1,96-2,35 (m, 2H, CH2-7); 2.37(m, 1H, CH-6), 3.12 (m, 1H, CH-2); 5.41 (broad s, 1H, CH-4). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 146,0 (C5); 130,3 (C4); 78,0 (C1); 57,1 (C1); 39,8 (C3); 36,3 (C10); 35,4 (C9); 34,6 (C6); 32,5 (C7); 28,6 (C14); 27,4 (C13); 26,1 (C12); 24,7 (C11); 21,8 (C15); 19,0 (C8).
(1S,2R,3R,6R)-2-mthoxy-(3,10,10)-trimthyltricyclo[5.4.4]dodec-4-ne I-45
12 11 6 3 15 2 16 8 1 10 9 4H 5 7
H
13 14
(1S,2R,3R,6R)-2-mthoxy-(3,10,10)trimthyltricyclo[5.4.4]dodec-4-ne C16H24O PM= 234g/mol Huileux Incolore
I-45 Eluant : pentane/dichloromthane (96/4) GC: temps de rtention de 9,17 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 235 (100%) [M + H]+. IR : bande C-O plus intense vers 1105 cm-1 []25D = -78,2 (c 0,5, hexane). RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 5.40 (1H, CH-4, s); 3.44 (3H, CH-16, s); 2.65(1H, CH-2, dd, J = 5Hz, J=11,5Hz), 2,34 (2H, CH2-6, m); 1,94-2,33 (2H, CH2-7, m); 1,87-1,03 (2H, CH3-11, dt, J=11Hz, J=13,4Hz) ; 1,65 (1H, CH2-1, dd, J = 4Hz), 1,58 (2H, CH3-8, m); 1,17 (3H, CH-15, s); 0,92 (3H, CH2-13, s); 0,90 (3H, CH2-14, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 146,7 (C5); 130,0 (C4); 88,2 (C2); 59,6 (C16); 40,8 (C3); 36,0 (C10); 35,6 (C9); 34,9 (C6); 32,4 (C7); 29,4 (C13); 27,5 (C14); 26,0 (C12); 25,7 (C11); 23,0 (C15); 19,0 (C8).
150
2011
(1S,2R,5R,6R,7R)-2,6-dimthoxy-5,8,8 trimthyltricyclo[5.4.3]dodecane, I-46 (1S,2R,5R,6R,7R)-2,6-dimthoxy-5,8,8 trimthyltricyclo[5.4.3]dodecane C17H30O2 PM= 266g/mol I-46 Eluant : pentane/dichloromthane (94/6) GC: temps de rtention de 9,30 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 267(100%) [M + H]+. IR : deux bandes C-O intenses vers 1013 et 1086 cm-1 []25D = -8,4 (c 0,5, hexane). RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): ; 3.50 (3H, CH-16, s); 3,36(3H, CH-17, s), 3,30 (1H, CH-6, d, J=11Hz) 2,90 (1H, CH2-2, m); 1,58 (2H, CH2-11, m), 1,56 (2H, CH2-10, m); 1,211,46 (2H, CH3-9, dt, J=13,4Hz, J=13Hz);; 1,17 (3H, CH-15, s) ; 0,98 (3H, CH3-14, m). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 91,7 (C6); 85,4 (C2); 59,2 (C16); 57,3 (C17); 44,6 (C1); 44,1 (C12); 44,3 (C5) 35,6 (C9); 32,4 (C8); 31,9 (C15); 29,9 (C4); 27,8 (C11); 27,6 (C14); 27,2 (C13); 22,1 (C3); 16,9 (C10. Huileux Jaune
(1R,7R)-1,5,8,8-ttramthylbicyclo[5.4.0] undecan-2-one, I-47

O
14 11 3 4 5 6 2 1 7 8 10
(1R,7R)- (1,5,8,8)-ttramthylbicyclo [5.4.0]undecan-2-one C15H24O2 PM= 220g/mol Huileux Jaune
9 12
15
13
I-47 Eluant : pentane/dichloromthane (88/12)
GC: temps de rtention de 10,78 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 220 (100%) [M + H]+. IR : bande C=O plus intense vers 1690 cm-1 []25D = + 40,6 (c 0,5, hexane)
151
2011
RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 5,65 (3H, CH3-6, d, J=6,5Hz); 2, 10 (1H, CH3-7, t, J=11Hz); 2,60-2,80 (2H, CH2-3, dt, J=5Hz); 1,80 (3H, CH-15, s);1,45-1,60 (2H, CH2-10, m); 1.18 (3H, CH3-14, s), 1,02 (3H, CH3-12 s,); 0,78 (3H, CH2-13, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 216,0 (C2); 135,1 (C5); 125,5 (C6); 55,3 (C7); 51,8 (C1); 40,4 (C3); 40,4 (C9); 36,3 (C11); 35,9 (C8); 31,8 (C12); 29,8 (C4); 27,9 (C14); 27,4 (C15); 24,5 (C13); 19,5 (C10). Laryl-himachalne
13 5 4 3 1 12 2 14 15 11 10 6 7 8 9
Aryl-himachalne C15H21 PM= 201g/mol Huileux Incolore
I-48 Eluant : pentane
GC: temps de rtention de 8,02 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 201 (100%) [M + H]+. []25D = 0 (c 0.5, hexane) RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 7.34, (1H, CH2-2, d J4=1,61Hz), 7.27 (1H, CH2-5, J3=7,84Hz), 7.13 (1H, CH2-4, dd, J3=7,84Hz), 3.41 (1H, CH-7, m), 2.46 (3H, CH3-12, s), 1.94, 1.42 (2H, CH2-9, m, m), 1.57 (3H, CH2-14, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 148.19 (C1), 141.72 (C6), 135.45 (C3), 128.06 (C2), 127.05 (C4), 125.96 (C5), 41.63 (C10), 40.02 (C11), 37.04 (C8), 34.98 (C7), 34.48 (C14), 30.27 (C15), 24.57 (C9), 21.73 (C12), 21.56 (C13). (1S,2S,7R,8S,9R)-1,9-dimthoxy-2,6,6,9-ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undecane, I-49
17 O 12
(1S,2S,7R,8S,9R)-1,9-dimthoxy-2,6,6,9ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undecane
3
11 10 9
1 8
H H
2 7 6
4 5
C15H24O2 PM= 266g/mol Huileux Jaune
O 15 16 13 14
I-49
152
2011
Eluant : pentane/dichloromthane (92/8) GC: temps de rtention de 9,11 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 266 (100%) [M + H]+. IR : deux bandes C-O intenses vers 1054 et 1066 cm-1 []25D = -2,6 (c 0,5, hexane). RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 3,18 (3H, CH-16, s); 3,11 (3H, CH-17, s); 2,10(1H, CH-8, d, J = 5Hz), 1,75-2,10 (2H, CH2-11, m); 1,45-2,05 (2H, CH3-3, m), 1,47-1,95 (2H, CH3-10, dt, J=5,4Hz, J=11Hz); 1,27 (3H, CH3-15, s); 1,23 (2H, CH2-5, m); 1,18 (3H, CH-12, s) ; 0, 96 (3H, CH-14, s); 0,91 (3H, CH-13, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 86,6 (C1); 82,1 (C9); 54,8 (C8); 51,8 (C17); 50,8 (C16); 43,6 (C7); 40,9 (C2); 36,5 (C5); 35,7 (C10); 29,9 (C3); 29,7 (C6); 29,6 (C13); 29,3 (C13); 27,6 (C11); 25,6 (C12); 22,9 (C15); 18,15 (C4). (1S,2S,7R,8S)-1-mthoxy-2,6,6,9-ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undec-9-ne, I-50
16 O 11 10 9
H H
12
3 1 8 2 7 6
4 5
(1S,2S,7R,8S)-1-mthoxy-2,6,6,9ttramthyltricyclo[6.3.0.02,7]undec-9ne C16H26O2 PM= 264g/mol Huileux Jaune
15
13
14
I-50 Eluant : pentane/dichloromthane (93/7) GC: temps de rtention de 12,43 min, colonne (StabilwaxR-AD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 264 (100%) [M + H]+. IR : bande C-O plus intense vers 1022 cm-1 []25D = +15 (c 0,5, hexane). RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz): 5,45 (1H, CH-10, t, J=5Hz); 2,42-2,72 (2H, CH-11, d, J=5Hz, t, J=11Hz); 2,50 (1H, CH-8, d, J=5Hz); 1,75 (3H, CH2-15, s); 1,45-1,79 (2H, CH34, m); 1,50 (2H, CH-3, m); 1,31 (2H, CH2-5, m); 1,27 (3H, CH3-15, s); 1,19 (3H, CH3-12, s); 0,85 (3H, CH-14, s); 0,88 (3H, CH-13, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) : 144,0 (C9); 126,3 (C10); 88,3 (C1); 55,5 (C7); 52,9 (C8); 51,1 (C16); 41,3 (C2); 36,6 (C5); 36,4 (C11); 30,0 (C4); 29,9 (C14); 29,5 (C6); 28,6 (C13); 23,7 (C12); 18,10 (C3); 16,0 (C15).
153
2011
Raction de mthoxycarbonylation catalyse par des complexes du palladium Dans un autoclave, on met 5 mL du mthanol, (2 mg, 8.5 mmol) de Pd(OAc)2 et (2.2mg, 8.5mmol) du ligand puis on ajoute (0.43mmol) de lacide et (100mg, 0.43mol) de compos II-46. Le mlange est soumis une pression de CO (10bar) puis le chauffage est mis en route. Quand la temprature voulue est atteinte, la pression de gaz est ajuste la pression de travail. En fin de raction, lagitation et le chauffage sont arrts. Larrive des gaz est ferme et lautoclave est refroidi. Aprs une dpressurisation lente, le mlange ractionnel est alors rcupr. Il est ensuite analys en chromatographie en phase gazeuse. Les deux esters ont t purifi sur colonne de gel de silice avec comme luant pentane/dichloromthane 87/13. 3-isobutyl-5-p-tolylhexanoate de mthyle, II70 3-isobutyl-5-p-tolylhexanoate de mthyle C17H28O2 PM= 276g/mol Incolore
* *
OMe
II70 GC: temps de rtention des deux isomres sont 12,74 et 13. 21 min, colonne (StabilwaxRAD, 220 C). MS (DCI, NH3) m/z: (%100) = 276 [M]+. IR : bande C=O plus intense vers 1743 cm-1 RMN1H (CDCl3): 7.12 (1H aromatique), 3,65 (3H, s,), 2,75 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2.15 (2H, m), 1,94, (1H, m), 1.75, (3H, d, J=7Hz), 0,95 (3H, d, J=7Hz ), 0,86 (3H, d, J=7Hz).
Raction de cyclocarbonylation catalyse par des complexes du palladium Les solides (catalyseur, ligands phosphors et chlorure dtain) sont introduits dans le racteur (autoclave). Ce dernier est ensuite plac lentement sous vide de faon chasser loxygne. Le solvant, ainsi que le compos II-48 sont placs dans un tube de Schlenk sous atmosphre inerte. Puis le Schlenk est reli lautoclave de faon y faire rentrer les liquides par aspiration. La pression en monoxyde de carbone est alors ajuste 5 bar et le chauffage est mis en route. Quand la temprature voulue est atteinte, la pression de gaz est ajuste la pression de travail. Lagitation magntique alors mise en route et constitue le dbut de lessai catalytique.
154
2011
En fin de raction, lagitation et le chauffage sont arrts. Larrive des gaz est ferme et lautoclave est refroidi. Aprs une dpressurisation lente, le mlange ractionnel est alors rcupr et mis sous atmosphre inerte. Il est ensuite analys en chromatographie en phase gazeuse. Le mlange ractionnel est purifi par chromatographie sur colonne de silice avec un mlange de pentane et dichloromthane (62/38). Ttrahydro-6-isobutyl-6-(2-p-tolylpropyl)pyran-2-one, II-75
13 15 16 17 20 12 14 19 18 7 5 4 9 8 10 3 11
ttrahydro-6-isobutyl-6-(2-ptolylpropyl)pyran-2-one
O
6 1 2
C19H28O2 PM= 288g/mol Un diastroisomre solide et lautre huileux
II-75
GC: temps de rtention des deux diastroisomres sont 43,03 et 43,99 min, Colonne : Supelco BETA DEXtm. MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 289 (100%) [M + H]+. IR : bande CO plus intense vers 1727 cm-1 Les deux lactones diastroisomres six chainons II-75a et II-75b ont t spares grce une cristallisation dans lhexane -20C. Aprs filtration froid du mlange, des cristaux blancs du diastroisomre majoritaire II-75a ont t recueillis. Ils ont pu tre tre analyss par diffraction des rayons X. RMN 1H (298K, CDCl3, 500 II-75a. 33MHz): 7,11 (2H,C16-H, C18-H); 7,11 (2H, C15-H, C19-H); 2,85 (1H,C12-H, m); 2,40 (2H,C3-H, m); 2,34 (3H, C20-H, s); 1,80 (2H,C8-H, m); 1,65 (2H, C7-H, d, J = 5Hz);1,34 (3H, C13-H, m); 0,98 (3H, C9-H, s); 0,94 (3H, C10-H, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) II-75a: 171,17(C-12); 144,46(C-14) ; 135,72(C-17) ; 129,31 (C-16, C-18); 126,84(C-15, C-19); 87,24(C-6); 48,11(C-7); 46,92(C11); 35,65(C-12); 30,96(C-5); 29,84 (C-8); 29,28(C-3); 25,11 (C-13); 24,60 (C-10); 23,90(C9); 20,98(C-9); 16,34(C-4).
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Dihydro-5-isobutyl-3-mthyl-5-(2-p-tolylpropyl)furan-2(3H)-one, II-76
12
13 15 16 17 14 18
11 5 6 7
10
O
1 4 3 2
20
dihydro-5-isobutyl-3-methyl-5-(2-ptolylpropyl)furan-2(3H)-one C19H28O2 PM= 288g/mol Deux diastroisomres solides et lautre huileux blanc
19
II-76 GC: temps de rtention des trois diastroisomres sont 32,49, 32,67 et 33,06 min, Colonne : Supelco BETA DEXtm. MS (DCI, NH3) m/z: (%) = 289 (100%) [M + H]+. IR : bande CO plus intense vers 1776 cm-1 Les trois lactones diastroisomres cinq chainons II-76a-c ont pu tre partiellement spares par cristallisation lente dans lhexane temprature ambiante. Les cristaux blancs de obtenus ont pu tre tre analyss par diffraction des rayons X. RMN 1H (298K, CDCl3, 500.33MHz) de II-76a: 7,11 (2H, C15-H, C17-H); 7,09 (2H,C14H, C18-H); 2,96 (1H,C11-H, m); 2,75 (1H,C3-H, m); 2,38 (3H, C20-H, s); 2,35 (1H, C7-H, s); 1,80-1,92 (2H,C4-H, dd, J=6,5Hz); 1,28 (3H, C12-H, d, J = 5Hz); 1,17 (3H, C19-H, m); 0,99 (3H, C9-H, s); 0,95 (3H, C8-H, s). RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) de II-76a: 179,33(C-2) ; 144,28(C-13) ; 135,65(C-16) ; 129,37 (C-15, C-17) ; 126,65 (C-14, C-18) ; 86,90 (C-5); 47,28 (C-6); 45,49(C-10); 41,06 (C-4); 35,75(C-11); 34,59 (C-3); 29,70 (C-7); 24,78 (C-12); 24,24 (C-8); 24,05 (C-9); 20,99(C-20); 15,75(C-19) . RMN 13C{1H} (298K, CDCl3, 100.613 MHz) de II-76b: 179,19(C-2) ; 144,80C-13) ; 135,80 (C-16) ; 129,24 (C-15, C-17) ; 126,92 (C-14, C-18) ; 86,98 (C-5); 47,59 (C-6); 45,91 (C-10); 41,13 (C-4); 36,95(C-11); 34,95 (C-3); 29,66 (C-7); 24,53 (C-12); 24,23 (C-8); 24,12 (C-9); 20,01(C-20); 15,87 (C-19) .
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CONCLUSION GENERALE
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CONCLUSION GENERALE Les produits naturels sont et restent toujours une source inpuisable de structures complexes et diverses. Ils jouent un rle important dans de nombreuses applications : la parfumerie, lindustrie pharmaceutique, cosmtique et agro-alimentaire. Au cours de ce travail, diffrentes ractions de fonctionnalisation et de modification chimiques des sesquiterpnes ont t raliss. Ces composs, issus de lhuile essentielle du cdre de lAtlas, ont t la base de nos travaux. Dans une premire partie, nous avons extrait et purifi les himachalnes, sous forme de trois isomres, et les (Z et E) -atlantones qui sont les constituants principaux de lhuile essentielle du cdre de lAtlas. De plus, lhmisynthse sur les himachalnes et la transformation des -atlantones ont t ralises afin dlargir le spectre des structures
accessibles et de dvelopper ainsi de nouvelles molcules. Les mono-poxy-himachalnes ont t prpars quantitativement par oxydation du mlange des trois isomres himachalnes. Les atlantones ont t galement transformes en drivs olfiniques et alcools allyliques. Ces drivs sesquiterpniques constituent des substrats de choix pour ltude des ractions catalytiques que nous nous proposions dtudier dans la partie suivante de ce travail. Dans cette deuxime partie, nous avons montr que les acides de Lewis et de Brnsted savrent tre des catalyseurs efficaces pour promouvoir la raction douverturerarrangement des poxydes drivs des himachalnes. La slectivit de ces rarrangements, contrle par la nature du catalyseur acide et/ou des conditions opratoires (solvant, temprature, temps de raction), permet laccs de nouvelles structures polycycliques chirales nantiomriquement pures. Ces rsultats dmontrent que les mono-poxyhimachalnes, obtenus partir de produits naturels, sont des synthons intressants pour la synthse de structures polycycliques chirales. Les complexes du palladium de type [PdCl2L2] sont des prcurseurs efficaces pour catalyser la raction dalcoxycarbonylation dolfine drive de l -atlantone ou de cyclocarbonylation dalcool allylique driv de l -atlantone. Ces ractions
dalcoxycarbonylation et de cyclocarbonylation reprsentent une voie daccs intressante pour obtenir soit des esters soit des lactones. La mthoxycarbonylation du driv olfinique conduit principalement la formation desters linaires. Le systme catalytique [PdCl2(dppf)] permet dobtenir des rsultats
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encourageants en terme de conversion et rendement en esters. Cependant, les conditions catalytiques sont encore amliorer afin de favoriser la chimioslectivit de la raction. La raction de cyclocarbonylation de lalcool allylique catalyse par des systmes catalytiques [PdCl2L2]/SnCl2 conduit un mlange de deux lactones chirales, une lactone 6 chainons (obtenue sous forme dun mlange de deux diastroisomres) et une lactone 5 chainons (obtenue sous forme dun mlange de trois diastroisomres). La lactone 6 chanons est favorise par un systme catalytique comportant un ligand monophosphine alors que les ligands diphosphines orientent plutt la raction vers la formation de la lactone 5 chainons. Comme perspective dans la continuit de ce travail, il serait intressant de regarder plus en dtail le rle de la nature du ligand diphosphine sur la rgioslectivit de la raction de mthoxycarbonylation et de la cyclocarbonylation. Dautre part dans le cas de la raction de mthoxycarbonylation, il serait souhaitable de reprendre cette raction dans les conditions mises au point avec les monoterpnes, avec un acide de Lewis la place dun acide de Brnsted, afin de rduire la raction secondaire disomrisation. Aprs optimisation, ces ractions dalcoxycarbonylation pourront tre tendues dautres substrats olfiniques drivs de latlantone ou dautres produits naturels issus de la flore marocaine. Enfin, les proprits biologiques des nouvelles molcules que nous avons synthtises vont tre testes Marrakech dans le Laboratoire de Physiologie Animale du professeur A. CHAIT qui a dvelopp toute une gamme de tests biologiques sur les extraits de plantes aromatiques et mdicinales ainsi que sur des produits issus dhmisynthse. Une valuation de leurs proprits olfactives sera prochainement effectue par un professionnel de la parfumerie.
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ANNEXES
ABREVIATIONS
APTS AMS CCM COSY dppb dppe dppf d dt q. ee GC GC-MS HMBC HSQC Hz iPr IR J m-CPBA SM m OTf PCO PCy3 Ph PPh3 ppm RMN ROESY RX Rdt s TA t-Bu T(C) T.C. THF t
acide para-tolune sulfonique acide mthane sulfonique Chromatographie sur couche mince COrrelation SpectroscopY 1,4-bis(diphnylphosphino)butane 1,2-bis(diphnylphosphino)thane 1,1- (diphnylphosphino)ferrocne doublet doublet de triplet Equivalent excs nantiomrique Chromatographie en Phase Gazeuse Chromatographie en phase gazeuse couple la spectromtrie de masse Corrlation Htroatomique Quanta Multiples Corrlation Htroatomique Simple Quantum Hertz isopropyle infrarouge Constante de couplage Acide mta-chloroperbenzoque Spectromtrie de masse multiplet Groupement triflate pression en monoxyde de carbone Tricyclohexylphosphine Phnyle triphnylphosphine partie par million Rsonance Magntique Nuclaire Rotating frame Overhauser Effect SpectroscopY Rayons X Rendement Singulet Temprature ambiante tert-Butyle Temprature en degrs Celsius Taux de conversion Ttrahydrofurane triplet Dplacement chimique
Structure aux RX du compos I-44
Tableau 1 : donnes cristallographiques pour le compos I-44 Paramtres cristallins Formule Masse molculaire Temprature, K Longueur donde, Systme cristallin Groupe despace a, b, c, Volume, Z Dx, Mg/m , mm
-1 3 3
I-44 C60 H96 O4 881,37 180 0,71073 Orthorhombic P 21 21 21 11,630(2) 20,008(4) 23,743(4) 5524,9(17) 4 1,060 0,064 1952
F(000) Domaine angulaire, Rflexions enreg, Rflexions indpen, [Rint] Donnes / paramtres GOF R indices [I>2 (I)] R indices (toutes les donnes) e (max/min), e, A-3 Enregistrement des donnes Diffractomtre
1,72 to 20,98 24050 3300 (0,131) 3300 / 593 0,905 0,0481, 0,0899 0,1136, 0,1132 0,190 / -0,251 Stoe IPDS Oxford Diffraction XCALIBUR
Tableau 2 : Distances interatomiques () et angles de liaison () pour le compos I-44. Les carts types entre parenthses se rapportent aux derniers chiffres significatifs. Molecule A O(1A)-C(2A) C(1A)-C(2A) C(1A)-C(10A) C(1A)-C(6A) C(2A)-C(3A) C(3A)-C(15A) C(3A)-C(4A) C(3A)-C(11A) C(4A)-C(5A) C(5A)-C(6A) C(5A)-C(7A) C(6A)-C(12A) C(7A)-C(8A) C(8A)-C(9A) C(9A)-C(10A) C(10A)-C(14A) C(10A)-C(13A) C(11A)-C(12A) Molecule C O(1C)-C(2C) C(1C)-C(2C) C(1C)-C(6C) C(1C)-C(10C) C(2C)-C(3C) C(3C)-C(4C) C(3C)-C(15C) C(3C)-C(11C) C(4C)-C(5C) C(5C)-C(6C) C(5C)-C(7C) C(6C)-C(12C) C(7C)-C(8C) C(8C)-C(9C) C(9C)-C(10C) C(10C)-C(14C) C(10C)-C(13C) 1,471(8) 1,549(10) 1,568(10) 1,570(10) 1,548(9) 1,509(10) 1,519(10) 1,553(9) 1,321(10) 1,501(10) 1,517(11) 1,537(9) 1,567(11) 1,555(11) 1,564(11) 1,520(11) 1,571(11) O(1D)-C(2D) C(1D)-C(6D) C(1D)-C(2D) C(1D)-C(10D) C(2D)-C(3D) C(3D)-C(4D) C(3D)-C(15D) C(3D)-C(11D) C(4D)-C(5D) C(5D)-C(7D) C(5D)-C(6D) C(6D)-C(12D) C(7D)-C(8D) C(8D)-C(9D) C(9D)-C(10D) C(10D)-C(13D) C(10D)-C(14D) 1,479(7) 1,554(10) 1,559(9) 1,558(8) 1,562(10) 1,523(10) 1,533(10) 1,537(10) 1,334(10) 1,496(9) 1,507(10) 1,556(9) 1,552(9) 1,558(9) 1,561(9) 1,525(10) 1,565(9) 1,551(10) O(1B)-C(2B) C(1B)-C(6B) C(1B)-C(2B) C(1B)-C(10B) C(2B)-C(3B) C(3B)-C(11B) C(3B)-C(4B) C(3B)-C(15B) C(4B)-C(5B) C(5B)-C(7B) C(5B)-C(6B) C(6B)-C(12B) C(7B)-C(8B) C(8B)-C(9B) C(9B)-C(10B) C(10B)-C(13B) C(10B)-C(14B) C(11B)-C(12B) Molecule D 1,468(8) 1,547(10) 1,567(9) 1,571(10) 1,557(10) 1,514(10) 1,529(10) 1,538(10) 1,312(10) 1,511(10) 1,517(10) 1,559(10) 1,552(11) 1,549(11) 1,544(10) 1,531(11) 1,570(10) Molecule B 1,466(8) 1,548(10) 1,562(10) 1,565(11) 1,557(11) 1,504(11) 1,515(12) 1,545(11) 1,326(12) 1,505(13) 1,511(12) 1,527(11) 1,556(14) 1,553(13) 1,556(11) 1,546(12) 1,557(11) 1,566(11)
C(11C)-C(12C) Molecule A C(2A)-C(1A)-C(10A) C(2A)-C(1A)-C(6A) C(10A)-C(1A)-C(6A) O(1A)-C(2A)-C(1A) O(1A)-C(2A)-C(3A) C(1A)-C(2A)-C(3A) C(15A)-C(3A)-C(4A) C(15A)-C(3A)-C(11A) C(4A)-C(3A)-C(11A) C(15A)-C(3A)-C(2A) C(4A)-C(3A)-C(2A) C(11A)-C(3A)-C(2A) C(5A)-C(4A)-C(3A) C(4A)-C(5A)-C(6A) C(4A)-C(5A)-C(7A) C(6A)-C(5A)-C(7A) C(5A)-C(6A)-C(12A) C(5A)-C(6A)-C(1A) C(12A)-C(6A)-C(1A) C(5A)-C(7A)-C(8A) C(7A)-C(8A)-C(9A) C(8A)-C(9A)-C(10A) C(14A)-C(10A)-C(1A) C(14A)-C(10A)-C(9A) C(1A)-C(10A)-C(9A) C(14A)-C(10A)-C(13A) C(1A)-C(10A)-C(13A) C(9A)-C(10A)-C(13A) C(3A)-C(11A)-C(12A) C(11A)-C(12A)-C(6A) C(2C)-C(1C)-C(6C) C(2C)-C(1C)-C(10C) C(6C)-C(1C)-C(10C) O(1C)-C(2C)-C(3C)
1,552(10)
C(11D)-C(12D) Molecule B C(6B)-C(1B)-C(2B) C(6B)-C(1B)-C(10B) C(2B)-C(1B)-C(10B) O(1B)-C(2B)-C(3B) O(1B)-C(2B)-C(1B) C(3B)-C(2B)-C(1B) C(11B)-C(3B)-C(4B) C(11B)-C(3B)-C(15B) C(4B)-C(3B)-C(15B) C(11B)-C(3B)-C(2B) C(4B)-C(3B)-C(2B) C(15B)-C(3B)-C(2B) C(5B)-C(4B)-C(3B) C(4B)-C(5B)-C(7B) C(4B)-C(5B)-C(6B) C(7B)-C(5B)-C(6B) C(5B)-C(6B)-C(12B) C(5B)-C(6B)-C(1B) C(12B)-C(6B)-C(1B) C(5B)-C(7B)-C(8B) C(9B)-C(8B)-C(7B) C(8B)-C(9B)-C(10B) C(13B)-C(10B)-C(9B) C(13B)-C(10B)-C(14B) C(9B)-C(10B)-C(14B) C(13B)-C(10B)-C(1B) C(9B)-C(10B)-C(1B) C(14B)-C(10B)-C(1B) C(3B)-C(11B)-C(12B) C(6B)-C(12B)-C(11B) C(6D)-C(1D)-C(2D) C(6D)-C(1D)-C(10D) C(2D)-C(1D)-C(10D) O(1D)-C(2D)-C(3D)
1,554(10)
114,0(6) 108,1(6) 112,3(6) 106,5(6) 111,0(6) 111,3(6) 112,5(7) 113,0(7) 109,3(6) 112,4(6) 100,3(6) 108,7(6) 115,6(8) 114,6(8) 125,5(8) 118,2(7) 109,4(6) 105,9(6) 107,9(6) 109,1(6) 115,0(7) 117,5(6) 109,8(6) 110,7(7) 113,1(6) 107,6(7) 109,5(6) 106,0(6) 111,3(6) 109,0(6) 108,1(6) 116,1(6) 111,1(6) 112,1(6)
106,9(7) 113,6(7) 114,4(7) 111,4(7) 109,6(6) 111,0(7) 110,3(8) 111,3(9) 113,0(9) 109,2(8) 101,5(7) 111,0(7) 115,9(9) 126,0(11) 112,9(9) 119,8(10) 110,4(8) 105,8(7) 109,8(7) 107,5(9) 116,0(10) 117,5(9) 107,6(8) 106,8(8) 110,2(8) 109,2(7) 114,1(8) 108,8(7) 110,3(8) 108,5(8) 107,2(6) 112,6(6) 113,7(6) 112,3(6)
Molecule C
Molecule D
O(1C)-C(2C)-C(1C) C(3C)-C(2C)-C(1C) C(4C)-C(3C)-C(15C) C(4C)-C(3C)-C(2C) C(15C)-C(3C)-C(2C) C(4C)-C(3C)-C(11C) C(15C)-C(3C)-C(11C) C(2C)-C(3C)-C(11C) C(5C)-C(4C)-C(3C) C(4C)-C(5C)-C(6C) C(4C)-C(5C)-C(7C) C(6C)-C(5C)-C(7C) C(5C)-C(6C)-C(12C) C(5C)-C(6C)-C(1C) C(12C)-C(6C)-C(1C) C(5C)-C(7C)-C(8C) C(9C)-C(8C)-C(7C) C(8C)-C(9C)-C(10C) C(14C)-C(10C)-C(9C) C(14C)-C(10C)-C(1C) C(9C)-C(10C)-C(1C) C(14C)-C(10C)-C(13C) C(9C)-C(10C)-C(13C) C(1C)-C(10C)-C(13C) C(12C)-C(11C)-C(3C) C(6C)-C(12C)-C(11C)
108,8(6) 111,9(6) 113,9(7) 101,4(6) 112,4(6) 109,0(6) 110,4(7) 109,4(6) 115,5(8) 115,6(8) 125,3(8) 117,8(8) 108,0(6) 104,7(6) 108,6(6) 107,2(7) 114,7(8) 117,8(7) 110,6(8) 109,6(7) 114,0(7) 107,5(7) 107,4(7) 107,5(7) 109,5(6) 110,9(6)
O(1D)-C(2D)-C(1D) C(3D)-C(2D)-C(1D) C(4D)-C(3D)-C(15D) C(4D)-C(3D)-C(11D) C(15D)-C(3D)-C(11D) C(4D)-C(3D)-C(2D) C(15D)-C(3D)-C(2D) C(11D)-C(3D)-C(2D) C(5D)-C(4D)-C(3D) C(4D)-C(5D)-C(7D) C(4D)-C(5D)-C(6D) C(7D)-C(5D)-C(6D) C(5D)-C(6D)-C(1D) C(5D)-C(6D)-C(12D) C(1D)-C(6D)-C(12D) C(5D)-C(7D)-C(8D) C(9D)-C(8D)-C(7D) C(10D)-C(9D)-C(8D) C(13D)-C(10D)-C(9D) C(13D)-C(10D)-C(14D) C(9D)-C(10D)-C(14D) C(13D)-C(10D)-C(1D) C(9D)-C(10D)-C(1D) C(14D)-C(10D)-C(1D) C(3D)-C(11D)-C(12D) C(11D)-C(12D)-C(6D)
107,6(6) 111,5(6) 114,1(7) 109,3(6) 111,3(7) 101,3(6) 111,5(6) 108,8(6) 116,3(7) 125,9(8) 114,1(7) 117,7(8) 107,0(6) 108,0(6) 108,9(6) 109,0(7) 115,5(8) 118,5(8) 108,3(7) 107,2(7) 111,3(7) 109,2(6) 113,2(7) 107,4(6) 110,7(6) 108,8(6)
Tableau 3: Liaisons hydrogne O-H () O(1A)- H(11)- O(1C) O(1C)- H(13)- O(1D) O(1D)- H(14)- O(1B) O(1B)- H(12)- O(1A) 0,84 0,84 0,84 0,84 HO () 1,88 2,04 1,94 1,99 OO () 2,688(8) 2,714(7) 2,768(7) 2,696(8) O-HO () 160,1 136,7 167,7 141,3
Structure aux RX du compos II-75
Tableau 4 : donnes cristallographiques pour le compos II-75 Paramtres cristallins Formule Masse molculaire Temprature, K Longueur donde, Systme cristallin Groupe despace a, b, c, Volume, Z Dx, Mg/m , mm-1 F(000) Domaine angulaire, Rflexions enreg, Rflexions indpen, [Rint] Donnes / paramtres GOF R indices [I>2 (I)] R indices (toutes les donnes) e (max/min), e, A Enregistrement des donnes Diffractomtre
-3 3 3
II-75 C19 H28 O2 288,41 293(2) 0,71073 Monoclinic P 21/n 11,7454(5) 8,8379(3) 16,6278(8) 1705,33(12) 4 1,123 0,071 632
2,90 to 26,37, 12811 3483 (0,027) 3483 / 206 1,064 0,0550, 0,1427 0,0775, 0,1553 0,379 / -0,297 Oxford Diffraction XCALIBUR
Tableau 5 : Distances interatomiques () et angles de liaison () pour le compos II-75. Les carts types entre parenthses se rapportent aux derniers chiffres significatifs. C(1)-O(1) C(1)-C(11) C(1)-C(2) C(1)-C(4) C(2)-C(3) C(3)-C(211) C(3)-C(31) C(4)-C(5A) C(4)-C(5) C(5)-C(51) C(5)-C(6) C(6)-O(6) C(6)-O(1) O(1)-C(1)-C(11) O(1)-C(1)-C(2) C(11)-C(1)-C(2) O(1)-C(1)-C(4) C(11)-C(1)-C(4) C(2)-C(1)-C(4) C(1)-C(2)-C(3) C(211)-C(3)-C(31) C(211)-C(3)-C(2) C(31)-C(3)-C(2) C(5A)-C(4)-C(1) C(5)-C(4)-C(1) C(4)-C(5)-C(51) C(4)-C(5)-C(6) C(51)-C(5)-C(6) O(6)-C(6)-O(1) O(6)-C(6)-C(5A) O(1)-C(6)-C(5A) O(6)-C(6)-C(5) O(1)-C(6)-C(5) 1,484(2) 1,509(3) 1,514(3) 1,526(3) 1,544(3) 1,508(3) 1,522(3) 1,386(5) 1,441(4) 1,491(4) 1,538(3) 1,197(2) 1,301(2) 108,36(16) 104,68(15) 114,03(16) 102,06(15) 111,36(18) 115,16(18) 117,62(16) 111,08(17) 112,87(15) 109,01(17) 104,9(3) 106,77(19) 120,8(3) 102,7(2) 112,1(2) 122,46(19) 129,0(3) 103,7(2) 127,7(2) 108,93(18) C(5A)-C(6)-C(5) C(5)-C(51)-C(5A) C(4)-C(5A)-C(6) C(4)-C(5A)-C(51) C(6)-C(5A)-C(51) C(1)-C(11)-C(12) C(14)-C(12)-C(13) C(14)-C(12)-C(11) C(13)-C(12)-C(11) C(216)-C(211)-C(212) C(216)-C(211)-C(3) C(212)-C(211)-C(3) C(213)-C(212)-C(211) C(212)-C(213)-C(214) C(213)-C(214)-C(215) C(213)-C(214)-C(217) C(215)-C(214)-C(217) C(216)-C(215)-C(214) C(215)-C(216)-C(211) C(6)-O(1)-C(1) 32,0(2) 32,2(2) 106,3(4) 121,0(4) 110,2(4) 118,99(16) 110,04(18) 112,99(17) 109,92(16) 117,24(17) 121,87(16) 120,89(17) 120,97(17) 121,95(17) 117,02(17) 121,25(19) 121,71(19) 121,50(18) 121,32(18) 112,60(14) C(6)-C(5A) C(51)-C(5A) C(11)-C(12) C(12)-C(14) C(12)-C(13) C(211)-C(216) C(211)-C(212) C(212)-C(213) C(213)-C(214) C(214)-C(215) C(214)-C(217) C(215)-C(216) 1,521(6) 1,542(5) 1,522(3) 1,511(3) 1,516(3) 1,383(3) 1,387(2) 1,375(3) 1,378(3) 1,382(3) 1,505(3) 1,377(3)
Structure aux RX du compos II-76
Tableau 6 : donnes cristallographiques pour le compos I-44 Paramtre cristallins Formule Masse molculaire Temprature, K Longueur donde, Systme cristallin Groupe despace a, b, c, Volume, Z Dx, Mg/m , mm
-1 3 3
II-76 C17 H24 O2 260,36 180(2) 0,71073 Monoclinic P 21/n 11,2090(5) 9,0588(4) 16,5564(7) 1667,80(13) 4 1,037 0,066 568 2,90 to 26,37 17610 3402 (0,029) 3402 / 194 1,088 0,0405, 0,1075 0,0524, 0,1122 0,375 / -0,315 Oxford Diffraction XCALIBUR
F(000) Domaine angulaire, Rflexions enreg, Rflexions indpen, [Rint] Donnes / paramtres GOF R indices [I>2 (I)] R indices (toutes les donnes) e (max/min), e, A-3 Enregistrement des donnes Diffractomtre
Tableau 7 : Distances interatomiques () et angles de liaison () pour le compos II-76. Les carts types entre parenthses se rapportent aux derniers chiffres significatifs. O(1)-C(2) O(1)-C(6) O(2)-C(2) C(2)-C(3) C(3)-C(4) C(4)-C(5) C(5)-C(6) C(6)-C(11) C(6)-C(7) C(7)-C(8) C(8)-C(9) C(2)-O(1)-C(6) O(2)-C(2)-O(1) O(2)-C(2)-C(3) O(1)-C(2)-C(3) C(2)-C(3)-C(4) C(5)-C(4)-C(3) C(4)-C(5)-C(6) O(1)-C(6)-C(5) O(1)-C(6)-C(11) C(5)-C(6)-C(11) O(1)-C(6)-C(7) C(5)-C(6)-C(7) C(11)-C(6)-C(7) C(6)-C(7)-C(8) C(9)-C(8)-C(10) C(9)-C(8)-C(7) 1,3341(15) 1,4802(14) 1,2049(16) 1,495(2) 1,513(2) 1,5114(18) 1,5158(16) 1,5266(17) 1,5272(16) 1,5285(17) 1,500(2) 124,67(10) 117,41(12) 122,09(12) 120,43(12) 115,81(11) 108,86(11) 112,16(11) 109,90(10) 104,88(10) 114,22(10) 105,13(9) 109,14(10) 113,07(10) 119,72(11) 110,08(12) 113,76(12) C(8)-C(10) C(11)-C(12) C(12)-C(14) C(12)-C(13) C(14)-C(19) C(14)-C(15) C(15)-C(16) C(16)-C(17) C(17)-C(18) C(17)-C(20) C(18)-C(19) C(10)-C(8)-C(7) C(6)-C(11)-C(12) C(14)-C(12)-C(13) C(14)-C(12)-C(11) C(13)-C(12)-C(11) C(19)-C(14)-C(15) C(19)-C(14)-C(12) C(15)-C(14)-C(12) C(16)-C(15)-C(14) C(15)-C(16)-C(17) C(16)-C(17)-C(18) C(16)-C(17)-C(20) C(18)-C(17)-C(20) C(19)-C(18)-C(17) C(18)-C(19)-C(14) 1,5162(19) 1,5376(17) 1,5163(18) 1,527(2) 1,3832(18) 1,3863(18) 1,3831(19) 1,384(2) 1,384(2) 1,505(2) 1,3805(19) 109,69(11) 116,46(10) 110,02(11) 113,76(10) 109,81(11) 117,47(12) 120,57(12) 121,94(12) 121,11(13) 121,40(13) 117,31(13) 121,76(14) 120,91(14) 121,41(13) 121,29(12)
Fiche rcapitulative

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THSE

DOCTORAT DE LUNIVERSIT DE TOULOUSE

A ma sur et mes frres

EXTRACTION ET ISOLEMENT DES SESQUITERPENES A PARTIR DE 20 21

CHAPITRE III : PARTIE EXPERIMENTALE.55

108 108 109 112 112 116

121 121 123 124

127 128 129 131 132

III-4-1. Caractrisations de la ttrahydro-6-isobutyl-6-(2-p-tolylpropyl)pyran-2132

III-4-2. Caractrisations de la dihydro-5-isobutyl-3-mthyl-5-(2-p tolylpropyl)furan-2(3H)-one, II-76 III-5. Mcanisme IV-CONCLUSION

136 141 142

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LES HUILES ESSENTIELLES

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Figure 1 : Exemples de quelques monoterpnes

II-3.2. Les sesquiterpnes

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O CH3 OH OCH3 trans-Anthole I-8

O CH3 OH Vanilline I-9

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Figure 6 : montage dentranement la vapeur deau

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Figure 8 : montage dextraction par le CO2 supercritique

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A. Achhal, O. Akabli, M. Barbero. Ecologea Mediterranea, 1980, 49.

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Figure 13 : Les hydrocarbures isols du cdre de lAtlas

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I-11 (Z)- atlantone