TP 2 : La différenciation du sexe phénotypique

Notions à construire :
L'acquisition des structures des appareils génitaux mâles et femelles nécessite 2 étapes :
- Du sexe génétique au sexe gonadique : mise en jeu d’un gène situé sur le gonosome Y.
- Du sexe gonadique au sexe phénotypique différencié : mise en jeu d’hormones.

Plan du TP
- Quatre documents à exploiter.
- Une problématique à résoudre à partir d’une exploitation raisonnée de chacun des
documents et d’une mise en relation logique desdits documents.

Principe de l’activité :

A l’aide d’une exploitation raisonnée des 4 documents proposés, puis de leur mise en
relation logique :
- reconstitution les étapes de la différenciation du sexe phénotypique mâle d’une
part, puis celle du sexe phénotypique femelle d’autre part.
- à partir de la formation des gonades indifférenciées mises en place chez l’embryon
humain dès la 7ième semaine de développement.
- réalisation d’un bilan sous forme de schémas.
- construction d’une hypothèse expliquant l’existence de femmes XY, et d’hommes
XX à partir des connaissances sur la méiose et du document 4.

Documents proposés :
Document n°1 : Le phénomène du Free-Martin
Document n° 2 : Expériences de castration d’embryons de souris
Document n° 3 : Expériences de greffe de testicules et d’implantation d’un cristal de
testostérone chez un fœtus de Lapin (expériences de Jost).
Document n° 4 : Gènes, dont le gène SRY portés par le gonosome Y.

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 DOCUMENT n° 1 - Le cas particulier du «free-martin»
Les éleveurs de bovins connaissent, depuis longtemps, le phénomène de Free-Martin.
Les termes employés par les éleveurs pour désigner ces animaux varient selon les pays et les
régions : "vache-boeuf", "vache-mule", "taure", "gelin" ou "boubic" en France, "bouquetin"
en Belgique, ou encore "Zwicken" en Suisse. Les scientifiques utilisent le terme de free-
martin (ou freemartin) issu vraisemblablement du dialecte écossais ferry = stérile et mart =
animal impropre à la reproduction, ou animal destiné à la boucherie et vendu à la foire de la
Saint Martin.
Il désigne un bovin femelle stérile né d’une gestation gémellaire particulière : l’un des 2
embryons faux-jumeaux est mâle et l’autre femelle.
Le mâle est normal en tous points.
La génisse obtenue est stérile. Elle montre :
 Des organes génitaux externes normaux, correspondant à un phénotype femelle,
 Des conduits génitaux internes atrophiés : vagin rudimentaire clos, utérus réduit à l’état
de vestige, voire même absent,
 Des conduits génitaux mâles présents à l’état d’ébauches : épididyme, vésicules
séminales et même, beaucoup plus rarement, prostate,
 Des ovaires peu développés (de la taille d’un petit pois à celle d’un poing) et renferment
rarement des cellules germinales.
La génisse présente aussi des cellules sanguines provenant de son jumeau mâle.
L’examen du placenta montre des anastomoses entre les circulations sanguines des 2 fœtus :
certains vaisseaux sanguins ont fusionné (voir dessin ci-dessous).

Fichier I6DIJ05Ca.jpg

Comment agirait la gonade pour masculiniser l’appareil génital de la génisse ?

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DOCUMENT n° 2 : Castration de l’embryon chez la Souris

Image = fichier I6DIJ05Cb.jpg Image = fichier I6DIJ05Cc.jpg

Embryon XX non Embryon XY non

Embryon XX castré Embryon XY castré
castré castré
Sexe phénotypique Sexe phénotypique Sexe phénotypique Sexe phénotypique
femelle mâle femelle femelle

DOCUMENT n° 3 : Greffes sur un foetus de Lapin

Pour comprendre le mode d’action du testicule, Jost réalise, dans les années 1940, les expériences
complémentaires suivantes :

Foetus femelles - 20 j Foetus femelles - 20 j

Greffe de testicule Cristal de Testostérone

Résultats 28 jours plus tard

Résultats 28 jours plus tard
Trompe
Trompe

Vésicule
séminale Vésicule séminale
Testicule
Canal déférent
Canal déférent

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DOCUMENT n° 4 : Le chromosome Y

Ce chromosome, et les gènes qu’il porte, jouent un rôle fondamental dans la différenciation sexuelle mâle.
Des travaux récents (1989) ont permis de connaître sa structure génique :

Partie homologue de X
1 Gène SRY
Bras court 2
Yp 3
4

Centromère

5
SRY = Sex-determining Region of Y
Mb = Méga-bases
6
Bras long 1 à 7 = Intervalles
Yq (contiennent plusieurs gènes)

Partie homologue de X
Chromosome Y (28 Mb)

Le gène SRY appartient à la famille des gènes SOX : gènes-architectes déjà vu en classe de
Seconde. Il s’exprime entre la 5° et la 7° semaine après la conception et entraîne la synthèse
d’une protéine de 204 amino-acides appelée TDF (Testis Determining Factor) qui est à
l’origine de la différenciation de la gonade en testicule (sexe gonadique). Ce gène ne semble
plus s’exprimer par la suite.

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 *****
BILAN :
Document n° 1 :
- Les organes génitaux ne sont pas développés correctement, le tractus
génital féminin est atrophié et la rencontre des gamètes est impossible.
L’énoncé indique aussi que les ovaires n’ont pas un développement normal
et ne contiennent pas de gamète femelle. L’animal est donc stérile.
- L’appareil génital est masculinisé (ébauches de tractus génital mâle) et
l’on observe des anastomoses entre les vaisseaux sanguins de chacun des
2 embryons. Des sécrétions mâles sont passées de l’embryon mâle vers
l’embryon femelle. Ceci est confirmé par la présence, dans le sang de la
génisse free-martin, de cellules sanguines en provenance de son frère.
- Ces sécrétions auraient masculinisé l’appareil génital de l’embryon femelle
lors de sa mise en place dans l’embryon.
- Il s’agirait de molécules déversées dans le sang, agissant à distance sur le
développement des organes génitaux (organes cibles) ; ces molécules sont
fabriquées par l’embryon mâle : il s’agirait donc d’hormones mâles
sécrétées par le testicule embryonnaire.
Il faut noter que, dans le cas de gestation gémellaire avec un mâle et une
femelle, on n’observe jamais de féminisation d’embryon mâle.

Document n° 2 :
- La castration d’un embryon, avant la différenciation de son appareil
génital, donne naissance à un animal de sexe phénotypique femelle et ce,
quels que soient ses gonosomes (donc son sexe chromosomique).
- La différenciation du sexe phénotypique mâle est sous la dépendance de
la gonade mâle (testicule). Cependant, la différenciation femelle ne
nécessite pas la présence d’une gonade (sexe par défaut ?).
- Seul, le testicule paraît capable d’orienter la différenciation sexuelle de
l’appareil génital.

Document n° 3 :
- Le fœtus non traité nous sert de témoin : son sexe phénotypique est
femelle, normalement constitué et conforme à ses gonosomes.
- Les 2 greffes entraînent l’apparition d’un canal déférent et d’une vésicule
séminale : il y masculinisation de l’appareil génital des embryons femelles
traités.
- Le testicule est bien indispensable à la masculinisation de l’appareil
génital.

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 - L’implantation d’un cristal de Testostérone confirme les déductions faites
dans le paragraphe 2 (free-martin : le testicule stimule la masculinisation par
voie sanguine) : c’est la Testostérone, hormone sécrétée par le testicule, qui
est responsable de la masculinisation observée.
- Dans le cas de l’implantation du cristal de Testostérone, l’appareil génital
femelle est conservé : la Testostérone est indispensable à l’apparition du
tractus mâle mais ne suffit pas à faire régresser les conduits génitaux
femelles.
Le testicule développe donc une autre action par voie sanguine : la
régression des canaux de Müller. Il sécréterait une hormone anti-
müllerienne (= AMH).
Les 2 hormones testiculaires ne sont pas sécrétées par le même type de ¢ :
la Testostérone est sécrétée par les ¢ interstitielles et l’AMH par les ¢ de
Sertoli.

Un premier schéma-bilan peut déjà s’établir ainsi :

44 autosomes + XX 44 autosomes + XY
Sexe gonadique Ovaire Gonade indifférenciée Testicule
Cellules interstitielles
Testostérone
Cellules de Sertoli

Epididyme
Canaux déférents
Régression Canaux de Wolff Vésicules séminales
Tractus génital Canal éjaculateur
AMH
Trompes
Utérus Canaux de Müller Régression
Vagin

Clitoris Tubercule génital Pénis

externes
Lèvres Bourrelets génitaux Scrotum

Document n° 4 :
- La gonade indifférenciée ne reçoit pas le signal de la protéine TDF et ne se
différencie pas en testicule : il se formera des ovaires.
- Femme XY (individu intersexué) : un gène SRY non fonctionnel (à la suite
d’une mutation) ne codera pas la synthèse de la protéine TDF et la gonade
deviendra un ovaire. Le même résultat sera obtenu avec une molécule
anormale, donc non fonctionnelle.
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 - Homme XX (individu intersexué) : un de ses chromosomes doit porter le
gène SRY. La figure du § 4 montre que le chromosome Y possède des
régions homologues de X. Si un enjambement échange, lors de la méiose
présidant à la fabrication des spermatozoïdes (donc chez le père), la partie
homologue portée par le bras court de Y, le gène SRY peut se retrouver,
aussi, sur le gonosome X du futur gamète fécondant l’ovule :

X Y X Y
SRY SRY SRY SRY Y normal

XY + testicule

Enjambement
Ø

SRY
X normal
Y - SRY XY + ovaire

XX + ovaires
X + SRY XX + testicule

Un tel enjambement, exceptionnel, explique les 2 cas observés.

****
CONCLUSION :
L’acquisition d’un appareil génital masculin fonctionnel se fait en 4 étapes se
déroulant à des moments différents :
a. Sexe génétique : il dépend du gonosome apporté par le spermatozoïde lors de
la fécondation,

b. Sexe gonadique : l’expression d’un gène SRY fonctionnel induit une

différenciation de la gonade en testicule,

c. Sexe phénotypique : le testicule sécrète des hormones masculinisant le tractus

génital (stimulation des canaux de Wolff par la Testostérone et régression des
canaux de Müller par l’AMH),
d. Sexe phénotypique fonctionnel : à la naissance, les testicules ne sont pas
fonctionnels : ils ne sécrètent aucune hormone. A partir de la puberté, les
testicules deviennent fonctionnels et la sécrétion d’hormones sexuelles
commence. Elles seront responsables de l’apparition des caractères sexuels
secondaires (cette 4ème étape sera abordée en cours et n’est pas comprise
dans les 2 TP proposés).
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 L’acquisition de l’appareil génital féminin semble plus simple : l’absence de
gonosome Y, et donc de gène SRY, ne masculinise pas l’appareil génital.

Note : D’autres gènes impliqués dans la différenciation sexuelle sont maintenant

connus, notamment (voir tableau page suivante) :

Nom du gène Locus sur Effet

AMH bras court de l’autosome 19 code la synthèse de l’AMH
SOX9 bras long de l’autosome 17 active l’expression du gène AMH
WT1 bras long de l’autosome 11 régulerait la transcription du gène SRY
SRY bras court du gonosome Y différenciation de la gonade en testicule
in INRP - http://www.inrp.fr/Acces/biotic/procreat/determin/html/

Un gène, non encore identifié et porté par le gonosome X, serait indispensable à la

féminisation de l’appareil génital.

Le schéma-bilan pourrait être du type de celui-ci :

X X

Y
SRY
1
Ovule Ovule
Spermatozoïde Spermatozoïde

Fécondation

11 Y 17 19 11 X 17 19
SRY
AMH AMH
?
Ø
SOX9 ? SOX9
WT1 WT1
?

2 2
7° semaine ?
Gonade indifférenciée Testicule Ovaire Gonade indifférenciée

3 AMH Testostérone 3
Ø
Canaux de Canaux de Canaux de Canaux de
Müller Wolff Müller Wolff

1 Sexe
Régression Tractus génital Tractus génital Régression génétique
masculin féminin
Hormones 2 Sexe
sexuelles Hormones gonadique
masculines sexuelles
4 Puberté féminines 3 Sexe
phénotypique
Caractères sexuels secondaires Caractères sexuels secondaires
masculins féminins 4 Sexe
fonctionnel

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 Modalités d’évaluation :

(Voir tableau page suivante)

Capacité et critères d’évaluation Barème

Document n° 1 : Free-Martin
- Développement des 2 tractus, + ou – complets, d’où stérilité du bovin femelle (= de sexe 1
phénotypique femelle).
3
- Preuves d’une communication sanguine du mâle vers la femelle ayant un effet + sur le
développement du tractus mâle (canaux de Wolff) et un effet – sur celui du tractus femelle 2
(canaux de Müller).
Document n° 2 : Castration d’embryons de Souris
- Sexe phénotypique Embryon XX castré = Sexe phénotypique Embryon XY castré = Sexe 1.5
3
phénotypique femelle
- Conclusion : le sexe phénotypique mâle est sous le contrôle de la gonade mâle. 1.5
Document n° 3 : Greffe de testicule et implantation d’un cristal de testostérone sur un fœtus de
Lapin : 1
- Développement des canaux de Wolff (de manière unilatérale) dans les 2 cas.
- Régression unilatérale du tractus femelle que dans le cas de la greffe du testicule. 1 4
- Conclusion : la testostérone sécrétée par les testicules stimule le développement du tractus mâle,
mais ne suffit pas à faire régresser le tractus femelle ; pour cela, une autre substance est aussi 2
sécrétée par les testicules.
Document n° 4 : Les gènes portés par le gonosome Y.
0,5
- Le gène SRY dans gonosome Y, mais pas dans gonosome X.
-Protéine TDF = expression du gène SRY. 0,5 2
- Protéine TDF oriente la différenciation de la gonade indifférenciée en testicule 0,5
- En absence de TDF, la gonade indifférenciée devient un ovaire. 0,5
Synthèse :
- D4 : le sexe gonosomique XY détermine, par la production de la protéine TDF, le sexe 1.5
gonadique mâle (= formation des testicules).
- Et le sexe gonosomique XX, en absence de TDF, permet le sexe gonadique femelle (formation
0.5
des ovaires).
- D1 + D2 : La gonade mâle sécrète une (ou des) hormone(s) agissant différemment d’une part sur
1
les canaux de Wolff et d’autre part sur les canaux de Müller.
- D3 : On précise les modalités du mécanisme mis en jeu ci-dessus.
Les testicules sécrètent la testostérone qui stimule le développement du tractus mâle et une autre 1.5
substance (= l’hormone antimüllerienne) qui fait régresser le tractus femelle : on passe donc du
8
sexe gonadique mâle au sexe phénotypique mâle.
Dans le cas du sexe gonadique femelle, le tractus génital femelle se différencie et le tractus mâle
ne peut pas se développer. On passe donc du sexe gonadique femelle au sexe phénotypique 0.5
femelle.
- Schéma bilan : tractus mâle et tractus femelle.
Retrouver les 3 étapes élucidées par les 4 documents fournis : sexe chromosomique (XY ou XX),
sexe gonadique (testicules ou ovaires) et sexe phénotypique (tractus mâle ou femelle).
3
Rôle du gène SRY, de la protéine TDF ou absence de l’un et de l’autre !
Rôle des substances hormonales : testostérone et hormone antimüllerienne et effets respectifs et
opposés sur les tractus mâle et femelle ou absence des 2 substances !

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