Manuel Mark 2006
CHAPITRE SECOND. 4) Les anomalies du sexe génétique sont
SYSTEME URO-GENITAL
VI. LES MECANISMES DE LA
DIFFERENCIATION SEXUELLE
(Cours du Prof. Manuel Mark)
La reproduction sexuée grâce aux phénomènes
de méiose et de fécondation permet le brassage
des caractères héréditaires dans une l'espèce. On
pense qu'elle a été favorisée par l'évolution parce
qu'elle représente un facteur de diversification
phénotypique, augmentant par là les chances
d'engendrer des individus aptes à survivre dans un
environnement aux fluctuations imprévisibles.
- Elle nécessite un dimorphisme sexuel
(ensemble de caractères qui différencie le mâle de
la femelle d'une même espèce). On analyse ici la
cascade événementielle permettant l'établissement
du dimorphisme sexuel chez les vertébrés, et plus
particulièrement chez l'homme. Cette cascade
comprend chronologiquement: la détermination du
sexe génétique, du sexe gonadique, des caractères
sexuels primaires, durant la vie intra-utérine ; la
sexualisation de l'hypothalamus, au cours de la
période péri-natale; la détermination des caractères
sexuels secondaires, au moment de la puberté.
A. Détermination du sexe génétique.
1) Chez l'homme, comme chez tous les
mammifères, le sexe génétique est défini par la
présence d'un chromosome Y (sexe masculin) ou
par son absence (sexe féminin).
2) Le sexe génétique est établi au moment de la
fécondation, c'est-à-dire lorsqu'un spermatozoïde,
porteur soit d'un chromosome X (23, X ;
gynospermatozoïde), soit d'un chromosome Y (23,
Y ; androspermatozoïde), fusionne avec un ovocyte
(toujours porteur d'un chromosome X ; 23, X). Chez
les mammifères, le mâle est hétérogamétique :
c'est le donc spermatozoïde qui détermine le sexe
génétique de l’embryon.
3) Remarques : 1) Ceci n'est pas le cas chez
l’ensemble des vertébrés. Par exemple chez les
oiseaux, c'est toujours la femelle qui est
hétérogamétique (elle porte 2 gonosomes
différents, Z et W) et le mâle homogamétique (2
gonosomes Z). 2). Chez de nombreuses espèces
de poissons, d’amphibiens et de reptiles, il n'existe
pas de chromosomes sexuels.
1
déterminées à des moments différents.
a) Le plus souvent avant la fécondation, au cours
de la méiose. Il s’agit : (1) d’accidents de non-
disjonction chromosomique ou de non-
disjonction chromatidienne avec production de
gamètes nulisomiques ou disomiques qui, s'ils
participent à la fécondation, sont à l'origine
d'aneuploïdies (45, X0; 47,XXY, etc.) ; (2) de la rare
translocation d'un fragment du chromosome Y sur
l'X au cours de la spermatogenèse (voir ci-
dessous).
b) Rarement au moment de la fécondation.
Exemple: double fécondation d'une ovotide et de
son globule polaire produisant un hermaphrodite
vrai
c) Parfois après la fécondation, durant la
segmentation: accident de non-disjonction
chromatidienne à l’origine d'aneuploïdies, le plus
souvent en mosaïque.
B. Détermination du sexe gonadique
1) Définition
La détermination du sexe gonadique correspond à
la transformation de la gonade indifférenciée (ou
gonade bipotente) en testicule ou en ovaire. Dans
l'espèce humaine, ce processus débute à la fin de
la 6è semaine. Chez l'Homme, comme chez tous
les mammifères, il est conditionné exclusivement
par le sexe génétique (présence ou absence d'un
chromosome Y).
2) Quelle est la relation entre le chromosome Y et la
différenciation de la gonade ?
Le rôle déterminant du chromosome Y dans la
différenciation gonadique des mammifères a été
découvert dans les années 1950.
a) En règle générale, la présence d'un Y dans le
caryotype est corrélée à l'existence d'un testicule
(exemple: 46, XY). L'absence d'un chromosome Y
dans le caryotype est corrélée à l'existence d'un
ovaire (exemple: 46, XX ; 47, XXX ; 45, XO).
b) Le rôle de l'Y est dominant puisqu'il s'exerce
quel que soit le nombre de chromosomes X : les
individus présentant une polysomie X et d’un
chromosome Y (47, XXY ; 48, XXXY ; 49, XXXXY =
caryotypes de type Klinefetter) possèdent toujours
un testicule et un morphotype mâle.
c) C'est le bras court de l'Y qui est important pour la
détermination sexuelle: les individus porteurs d'un
isochromosome :
- du bras court [46, X, i(Yp)]se développent comme
des mâles
- du bras long [46, X, i(Yq)] comme des femelles
(note : p signifie petit ; q, queue; i,
isochromosome).
d) En l'absence du chromosome Y, les hormones
testiculaires (testostérone, hormone anti-
müllérienne) ne sont pas produites, et un
phénotype féminin se développe.
Ces observations cytogénétiques ont conduit à
postuler l'existence d'un facteur de différenciation
testiculaire dont le gène est localisé sur le bras
court du chromosome Y. Ce facteur a été baptisé
TDF (Testis Determining Factor) ou SRY (Sex
determinig Region of the Y chromosome).
3) Des inversions sexuelles à la découverte de TDF
a) La recherche de SRY a bénéficié de la
cartographie génétique de sujets présentant une
inversion sexuelle, comme les mâles 46, XX et les
femmes 46, XY.
- Dès les années 1960, on avait émis l'hypothèse
que la masculinisation de sujets 46, XX pouvait être
due à l'héritage, par l’embryon de caryotype 46, XX,
d'un petit fragment de chromosome Y présent sur
son chromosome X d’origine paternelle. En effet,
durant la prophase 1 de la méiose, les
chromosomes X et Y s'apparient à l'extrémité de
leurs bras courts, par l'intermédiaire d'un région
homologue très réduite (représentant 3 à 5 % de
l'ADN du chromosome Y), la région pseudo-
autosomique des gonosomes (elle porte les
mêmes allèles sur les 2 gonosomes). Un
événement obligatoire de crossing-over se produit
à ce niveau. Accidentellement, à la faveur d'un
crossing-over inégal, un fragment de matériel
génétique Y-spécifique (c'est-à-dire localisé en
dehors de la région pseudo-autosomique) peut être
transloqué sur l'X. L'analyse de l'ADN a démontré
que 80 % des mâles XX possédaient effectivement
une région transloquée du chromosome Y. De
même des femmes 46,XY présentent des délétions
de séquences d'ADN au niveau de leur
chromosome Y.
b) La preuve définitive que le gène codant pour
TDF (SRY) était bien le responsable de la
détermination du sexe a été apportée en 1990
(Lovell-Badge) par une expérience de transgenèse.
Lorsqu'on introduit le gène SRY dans le génome
XX par micro-injection pronucléaire d'un œuf
fécondé, on obtient un adulte stérile mais
possédant des testicules et un morphotype mâle :
SRY est suffisant pour permettre la différenciation
testiculaire.
4) Localisation chromosomique de SRY ; lieu de
synthèse, nature et fonctions de TDF
a) Chez l'homme, le gène SRY.est localisé sur le
bras court du chromosome Y, au voisinage
immédiat de la région pseudo-autosomique.
b) L’expression de SRY est restreinte aux cellules
somatiques de la gonade embryonnaire (les
cellules de la crête génitale). Elle commence
quelques heures avant le début de la différenciation
testiculaire, à la 6è semaine dans l'espèce
humaine.
c) SRY code un facteur de transcription (SRY ou
TDF). Parmi les gènes cibles de SRY (i.e., dont
2
l'expression est régulée directement ou
indirectement par SRY), on trouve celui de l’AMH
En résumé. Chez les mammifères, la détermination
du sexe gonadique est sous la dépendance,
exclusive de SRY, produit de l'ADN du
chromosome Y. Elle est sous contrôle génétique
strict et exclusif. Les facteurs d'environnement
n'interviennent pas dans la détermination du sexe
gonadique.
5. L'influence du sexe génétique sur le sexe gonadique
n'est pas identique chez tous les vertébrés.
a) Chez les amphibiens (et les oiseaux) il est
possible, expérimentalement, d'inverser le sexe
gonadique de l’embryon par administration
d'hormones stéroïdes sexuelles. Chez le crapaud
Xénope, le mâle est homogamétique (ZZ), la
femelle hétérogamétique (ZW). Les embryons
mâles ZZ du xénope féminisés sous l'action de
l'oestradiol, se développent en adultes pouvant se
reproduire en s'accouplant avec les mâles
normaux. La descendance des 2 animaux ZZ
comporte, bien entendu, 100 % de mâles ZZ.
b) Certains reptiles (certaines tortues, les
crocodiles, le sphénodon) n'ont pas de
chromosomes sexuels. La détermination du sexe,
chez ces reptiles, est définie principalement par la
température d'incubation des oeufs. Chez la tortue
les oeufs incubés à des températures supérieures
à 30°C donnent presque uniquement des femelles
et en dessous de 25°C à des mâles. Certains
évolutionnistes ont émis l'hypothèse que la
détermination sexuelle dépendante de la
température a également été utilisée par un groupe
de reptiles aujourd'hui éteint, celui des dinosaures.
En admettant que ce mécanisme ait effectivement
été utilisé, il a pu engendrer une situation dans
laquelle, à la faveur d'un changement climatique,
une majorité de mâles (ou de femelles) seraient
sortis des oeufs. Cette hypothèse contribue à
expliquer l'extinction brutale et sélective, il y a 65
millions d'années, de cet ordre reptilien qui
auparavant avait régenté le monde animal pendant
200 millions d'années, s'opposant
vraisemblablement à la radiation des mammifères.
c) Chez certains poissons, les adultes peuvent
changer de sexe sous l'influence de facteurs
d'environnement.
6. Remarques
a) La différenciation endocrine du testicule est
indépendante des cellules sexuelles.
On a caractérisé des lignées de souris porteuses
de mutations empêchant la migration des cellules
germinales primordiales. Leur différenciation
testiculaire se réalise conformément au sexe
génétique: les animaux mutants XY développent
des testicules dépourvus de cellules germinales,
mais dont la fonction endocrine est intacte (ils
sécrètent de la testostérone et de l’AMH).
b) La présence de 2 chromosomes X
fonctionnels est nécessaire au maintien de la
différenciation ovarienne. Elle n'est, par contre,
pas requise pour son induction (induction par
défaut).
C. Détermination des caractères sexuels primaires
1) Définition
Il s'agit de la formation des conduits génitaux
définitifs, des glandes annexes du tractus génital et
de celle des organes génitaux externes à partir du
système ambisexuel mis en place entre 4 et 6
semaines de développement, comprenant : canaux
de Wolff, de Müller, sinus uro-génital et tubercule
génital. Cette différenciation est sous dépendance
hormonale (AMH et testostérone). On analysera
successivement le rôle des gonades et celui des
organes cibles.
2). Rôle des gonades dans la détermination des
caractères sexuels primaires.
a) L'existence d'un contrôle hormonal de la
différenciation sexuelle est suggérée au début du
XXè siècle par l'observation des veaux jumeaux de
sexe différents. Souvent, la femelle (appelée
freemartin) est partiellement masculinisée : elle a
des ovaires, mais les dérivés mülleriens sont
absents et au contraire des dérivés mâles
(vésicules séminales, par exemple) se sont
développés. Or, dans les grossesses gémellaires
de la vache se développent souvent des
anastomoses nombreuses et précoces entre les 2
circulations placentaires permettant le passage
d'hormones testiculaires dans l'organisme du
freemartin.
b) Vers 1950, le français Alfred Jost, père de
l'endocrinologie du développement, réalise des
castrations embryonnaires chez le lapin. Il montre
que les embryons castrés pendant le période
ambisexuelle (au moment où leur appareil génital
est encore au stade indifférencié), se développent
comme des femelles, quel que soit leur sexe
génétique.
Jost conclut que le testicule, par ses sécrétions,
impose un phénotype masculin à l'appareil génital
contre une tendance féminine inhérente (=
constitutive ou intrinsèque) puisque la féminisation
survient que la gonade soit présente ou non. En
l'absence de la gonade, il y a évolution "neutre" du
tractus génital dans le sens féminin.
c) Ces expériences de castration fœtale montrent,
par ailleurs, que le testicule exerce 2 types
d'actions :
- action masculinisante : il permet le maintien et le
développement des canaux de Wolff ainsi que la
masculinisation des dérivés du sinus urogénital
(SUG) : formation de la prostate et des glandes
bulbo-urétrales et virilisation des organes génitaux
externes (développement de la verge et du
scrotum).
- action anti-féminine : il induit la régression des
canaux de Müller, probablement par apoptose.
3
L'équipe de Jost montre que ces 2 actions sont
exercées par des substances différentes. En effet,
l'implantation d'un cristal de testostérone à un
fœtus castré provoque le maintien des canaux de
Wolff (qui deviennent canaux déférents et vésicules
séminales), le développement de la prostate et la
virilisation des organes génitaux externes; elle est
sans effet sur les canaux de Müller qui sont
maintenus et se développent comme chez une
femelle normale. Par contre, une régression
localisée des canaux de Müller peut être obtenue
en greffant un fragment de testicule en position
para-ovarienne.
d) Le maintien et le développement des canaux de
Wolff et la virilisation des dérivés SUG (prostate,
glandes bulbo-urétrales) et des organes génitaux
externes dépendent de la testostérone et de son
métabolite, la dihydrotestostérone.
- la testostérone est produite par les cellules de
Leydig du testicule embryonnaire à la 6è semaine
de gestation. La testostérone agit directement dans
les cellules des canaux de Wolff déterminant leur
maintien puis la différenciation de l'épididyme, du
canal déférent du canal éjaculateur et des vésicules
séminales.
- Au niveau du SUG et des organes génitaux
externes, c'est la dihydrotestostérone (DHT) qui
remplit ce rôle de facteur de différenciation. La DHT
est produite localement par l'organe cible à partir
de la testostérone sous l'action de l’enzyme, 5
alpha réductase.
- Testostérone et DHT agissent en activant un
récepteur nucléaire, le récepteur des
androgènes. Un récepteur nucléaire est un facteur
de transcription activable par son ligand qui agit
en se fixant sur le promoteur de gènes cibles dont il
active l’expression.
e) La régression des canaux de Müller est
contrôlée par l'hormone anti-Mülérienne (AMH ;
Anti-Müllerian Hormone) ou MIS (Müllerian
Inhibiting Substance). L'AMH est sécrétée par les
cellules de Sertoli immatures du testicule
embryonnaire dès la 8è semaine. C'est un
glycoprotéine qui agit sous une forme dimérisée (2
unités reliées par des ponts dissulfure) en se liant à
un récepteur porté par la membrane cytoplasmique
de ses cellules cibles. Elle présente des
homologies structurales avec d'autres peptidiques
secrétés dont les 2 formes de l'inhibine (produit
des cellules de Sertoli et des cellules de la
granulosa qui inhibe la sécrétion de FSH), les
activines (qui interviennent notamment dans
l'induction du mésoderme), les BMPs (Bone
Morphogenetic Proteins, qui interviennent
notamment de la différenciation des cellules
osseuses) et les TGF-beta (Transforming Growth
Factor beta). Les isotypes des TGF-beta ainsi que
ceux des inhibines, activines et BMPs sont des
peptides multifonctionnels : ils ont des effets très
variés sur la survie, la prolifération et la
différenciation de nombreux types cellulaire, ainsi
que sur la synthèse des composants de la matrice
extracellulaire par les cellules. Toutes ces
molécules, dont l'AMH, font partie de la
superfamille du TGF-béta.

3) Le rôle des organes cibles dans la détermination des
caractères sexuels
La différenciation des caractères sexuels primaires
se fait pendant une fenêtre de temps restreinte,
conditionnée par l'état de réceptivité des organes
cibles vis-à-vis des hormones testiculaires (début et
fin de l'expression des récepteurs de l'AMH ou de
la testostérone).
a) L'administration précoce de testostérone à un
embryon ne permet pas d’avancer la date de la
différenciation des canaux de Wolff.
b) La castration réalisée postérieurement à la
différenciation des canaux de Wolff n'entraîne pas
leur régression.
c) L’action des androgènes sur la différentiation du
tractus génital et des organes génitaux externes à
une conséquence en pratique médicale. Il ne faut
pas administrer à une femme enceinte de
préparation pharmaceutique qui pourrait contenir
des stéroïdes à action masculinisante.
D. La sexualisation de l'hypothalamus
1) Définition
a) Le rôle de l'axe hypothalamo-hypophysaire dans
la différenciation testiculaire au cours de la vie
prénatale semble peu important. Par exemple, la
masculinisation des nouveaux-nés mâles (XY)
présentant une anencéphalie ou une agénésie de
l'hypophyse, est normale à la naissance. Ceci
s'explique en partie par le fait que même en
l'absence d'hypophyse, la gonadotrophine
placentaire appelée choriogonadotrophine (CG)
ou hCG (pour "human" CG) peut stimuler les
fonctions testiculaires.
b) Par contre, il est établi que les androgènes
(testiculaires et surrénaliens) du fœtus induisent
une maturation de l'axe hypothalamo-hypophysaire.
Cette sexualisation de l'hypothalamus semble
déterminée durant la période péri-natale (les
derniers jours de la vie fœtale et les premiers jours
de la vie post-natale). Elle se reflète dans le mode
de fonctionnement de l'axe hypothalamo-
hypophysaire à partir la puberté: continu chez le
mâle et cyclique chez la femelle.
2. Mise en évidence du phénomène de sexualisation de
l’hypothalamus
a) La castration ou l'administration d'anti-
androgènes chez le rat mâle à la naissance
entraîne, à la puberté, une sécrétion cyclique de
gonadotrophines et un comportement sexuel
féminin. Si, on greffe un ovaire à ce mâle castré à
la naissance, il produira périodiquement des corps
jaunes.
b) L'injection d'androgènes à une ratte nouveau-né
inhibe le fonctionnement cyclique de l’hypophyse:
les follicules ovariens de cette femelle n'évoluent
plus jusqu'à l'ovulation ; en conséquence, il n'y a
pas formation de corps jaunes, donc pas de
sécrétion de progestérone.
c) D'autres expériences de greffes ont permis de
montrer que c'était l'hypothalamus (et non
4
l'hypophyse) qui était l'organe cible de
l'androgénisation péri-natale. Les centre
hypothalamiques antérieurs du rat sont
responsables de l'activité cyclique de l'hypophyse.
Leurs neurones sont la cible des androgènes
auxquels ils sont sensibles pendant la période
périnatale. Cette période de sensibilité est
remarquablement limitée dans le temps (quelques
jours). En présence d'androgènes, les centres
hypothalamiques antérieurs ne se différencient pas.
En l'absence d'androgènes, ils se différencient
toujours quel que soit le sexe génétique de
l'individu.
2) La sexualisation de l'hypothalamus humain
Il est difficile d'extrapoler les données obtenues
chez le rat à l'espèce humaine. Cependant, elles
suggèrent que des troubles sexuels fonctionnels ou
comportementaux (ne se révélant qu'à la puberté)
pourraient déjà être établis à la naissance (ou peu
après).
Les travaux d'auteurs américains suggèrent que
certains noyaux hypothalamiques pour lesquels il
existe un dimorphisme sexuel normal sont
semblables chez les hommes homosexuels et chez
les femmes. Les résultats ne sont pas vraiment
significatifs : ils concernent un trop petit nombre de
sujets, pour la plupart décédés du sida dont on sait
qu'il provoque des atteintes neuronales.
E. La différenciation des caractères sexuels
secondaires.
Ces caractères, qui accentuent le dimorphisme
sexuel, sont mis en place à la puberté. Au moment
de la puberté et pour des raisons que l'on ignore,
se produit un réveil de la commande neuro-
endocrinienne du complexe hypothalamo-
hypophysaire, d'où l'augmentation de la sécrétion
hypothalamique de GnRH (Gonadotrophin
Releasing Hormone) et donc de la sécrétion de
FSH (hormone folliculo-stimulante) et de LH
(hormone lutéinisante).
1. Chez la fille
L'augmentation de la sécrétion de FHS et de LH
entraînent la maturation des follicules ovariens
d'où :
a) forte augmentation de la production
d’œstrogènes par les cellules de la granulosa. Ces
oestrogènes induisent le développement de la
glande mammaire (vers 10-11 ans en moyenne ; 8-
13 ans = normal).
b) augmentation de la production d'androgènes
(qui sont des intermédiaires obligatoires de la
biosynthèse des oestrogènes) par les cellules de la
thèque interne des follicules ovariens. Ces
androgènes induisent le développement de la
pilosité pubienne (décalée d'environ 6 mois par
rapport au développement des seins).
c) apparition progressive de cycles ovariens
ovulatoires, avec production d'un follicule mûr,
ovulation, formation d'un corps jaune et sécrétion
de progestérone par les cellules lutéales. Vers 12-
13 ans, apparaissent les premières
menstruations qui traduisent la réponse cyclique s'agit de l'identité sexuelle, c'est-à-dire la certitude
de la muqueuse utérine (endomètre) aux cycles d'appartenir à un sexe donné. Elle est acquise
endocriniens de l'ovaire. précocement vraisemblablement pendant les 3
premières années de la vie et déterminée par des
2. Chez le garçon facteurs socioculturels (choix des vêtements, coupe
de cheveux, sport, enseignement). C'est avant tout
a) L’augmentation de la sécrétion de FSH vers 11- le comportement de la mère ou de son substitut (le
12 ans est responsable de l'augmentation de la plus souvent une femme) qui signifie cette identité.
taille des tubes séminifères. En effet, FSH stimule
la prolifération des cellules de Sertoli et leur permet Pathologie : le trans-sexuel possède des
aussi de « lancer » la spermatogenèse. caractères sexuels biologiques parfaitement défini
L'augmentation de la taille du testicule qui en mais est absolument convaincu d'appartenir au
résulte constitue le premier signe de puberté. sexe opposé au point de réclamer le changement
b) L’augmentation plus tardive, vers 12-13 ans, de des caractères morphologiques en désaccord avec
LH provoque la reprise de l'activité des cellules de sa personnalité.
Leydig et la production des quantités rapidement
croissantes de testostérone d'où apparition de la
pilosité (pubienne, axillaire, faciale), mue de la
voix (par modifications des cordes vocales),
augmentation de la masse musculaire, et aussi
maturation de caractères sexuels primaires.
c) Les cellules de Sertoli différenciées sous l'action
de FSH deviennent fonctionnelles. Par des
mécanismes paracrines, elles stimulent la
spermatogenèse c’est-à-dire, les étapes de la
différenciation des spermatogonies souches en
spermatozoïdes. Ceci aboutit en fin de puberté
(entre 16 et 18 ans), à une production quotidienne
de spermatozoïdes (Note: des spermatozoïdes sont
déjà détectables dans les 1ère urines du matin vers
13-14 ans).

2. Dans les 2 sexes

Au moment de la puberté, sous l'action des

stéroïdes sexuels, il y a :
a) Poussée de croissance par action des
stéroïdes sexuels et de la GH sur les cartilages de
conjugaison, et modification des proportions
squelettiques (élargissement du bassin chez la
femme)
b) Modification de la répartition de la graisse
(prédominance sur la ceinture pelvienne chez la
fille et sur la ceinture scapulaire chez le garçon)
c) Modifications au niveau des gonades (déjà
mentionnées) et maturation des caractères
sexuels primaires :
- horizontalisation de la vulve, croissance du vagin,
de l'utérus et des trompes utérines sous l’action
des oestrogènes.
- allongement de la verge, plissement du scrotum,
augmentation du volume de la prostate et des
vésicules séminales qui deviennent fonctionnels
sous l’action des androgènes

F. Les caractères sexuels "tertiaires" et "quaternaires"

a) Les caractères sexuels tertiaires sont les

manifestations comportementales
caractéristiques de l'instinct sexuel (parade,
séduction, ...). Comme les caractères sexuels
primaires et secondaires ils sont dépendants de
facteurs endocriniens.

b) Les caractères sexuels quaternaires (sexe

psychologique) sont propres à l'espèce humaine. Il

5
6