DÉVELOPPEMENT D'UN MÉDICAMENT

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 SOMMAIRE

1. Introduction 3

2 .Vie d’un médicament innovant 3

2.1 Conception 3

2.1.1 Essais précliniques 6

21.2 Développement galénique 6

2.1.3 Essais cliniques ……………….……………...................................................................…...6

2.1.4Demande de l’autorisation de mise sur le marché….….......……………………..………..8

2.2. Fabrication ………………………… ;;………………………………………………………...9

2.2.1 Assurance qualité ………………………………………………………………………...10

2.2.2 Bonnes pratiques de fabrication (BPF) 10

3. Vie d’un médicament générique......................................................................................................13

3.1 Définition ....................................................................................................................................13
3.2 Demande d’AMM.….................................................................................................................14
4. Vie d’un biomédicament .................................................................................................................16
5. Vie d’un biosimilaire ......................................................................................................................19
5.1 Définition....................................................................................................................................19
5.2 Demande d’AMM......................................................................................................................19
5.3 Exemples de médicaments biosimilaires autorisés en Europe ................................ ............21
6. Conclusion . ...........................................................................................................................23

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 1. Introduction :

Un médicament agit par un ou plusieurs principe(s) actif(s) (PA) qui peuvent être
d’origine chimique, animal ou végétal. Ce sont des substances douées de propriétés
thérapeutiques, le plus souvent, associées à un ou plusieurs excipients, qui sont des substances
inactives par elles même sur la maladie, mais qui facilitent la préparation et l’emploi du
médicament. Il comporte en plus le conditionnement qui en facilite la délivrance et
l’utilisation et assure la conservation.
Un biomédicament : Selon le code de la santé publique français, un bio- médicament est :
« tout médicament dont la substance est produite à partir d’une source biologique ou en est
extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison
d’essais physiques, chimiques et biologiques ainsi que la connaissance de son procédé de
fabrication et de son contrôle »
Un biomédicament ou médicament issu des biotechnologies est développé dans des
cellules vivantes, au sein d’un bioréacteur, puis purifié. Le produit final est presque toujours
administré par injection ou par perfusion. . En faisant produire des biomédicaments, d’abord
par des micro-organismes, puis ensuite par des lignées cellulaires spécialement mises au
point, l’industrie a développé des produits présentant une grande spécificité d’action et une
qualité optimisée qui a permis de s’affranchir progressivement des matières premières
biologiques humaines et animales.
Un médicament innovant est appelé « médicament princeps ». Il est considéré comme
la référence et peut être copié suite à l'expiration du brevet, dont la durée est de vingt ans à
compter de la date du dépôt de la demande. [1]
La « copie » d’un médicament chimique est appelée médicament générique alors que la
« copie » d’un médicament issue des biotechnologies est appelée médicament biosimilaire

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 2. Vie d'un médicament innovant :

Schématiquement, dans la vie d'un médicament innovant (fig.1) il y a deux temps :

celui de sa conception et celui de sa fabrication. [2]
2.1. La conception :

Dans le cas le plus général, la période de la conception aboutit à la réalisation d'un lot
rigoureusement défini dont les unités sont soumises à divers essais cliniques. Une demande
d'autorisation de mise sur le marché (AMM) est adressée à l'autorité ministérielle compétente.
L'AMM obtenue, le fabricant peut aborder la période de fabrication industrielle.
Dans le premier temps le galéniste en collaboration étroite avec l’analyste, réalisent une
formule de médicament (quantitative et qualitative) la meilleure possible, dans le second
temps, son objectif est de reproduire en quantités industrielles des médicaments conformes à
la qualité du lot prototype qui a servi aux essais cliniques.

CONCEPTIONN
ON

LOT ESSAIS
PROTOTYP CLINIQUES

AMM

FABRICATI

Figure1: cycle de vie d'un médicament

La conception est un ensemble de sous-processus(fig.2) nécessairent à la mise au point
d'un médicament, c'est un processus :
 Long : 10 à15 ans sont nécessaire ;
 Compliqué : car seule une molécule sur 10 000 molécules criblées, passera toutes
les étapes du processus de recherche et développement jusqu'à sa mise sur le marché
(figure2) ;
 Couteux : 800 millions d'euros de coût moyen des investissements sont nécessaires
dans la mise au point d'un nouveau médicament.

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 L'étape de la conception est divisé en plusieurs phases comme l’indique le schéma ci-
dessous:

• Etude de la maladie / identification de la cible

Recherche • Recherche de le série des molécules active /cible

Découverte de • Identification de la molécule candidate

la molécule • PA????

• Screening
Essais précliniques • Pharmacologie expérimentale (pharmacocinétique et
pharmacodynamique).
• Toxicologie (démonstration de la sécurité).

Préformulation • Caractérisation physico-chimiques et technologique du PA

• Stabilité du PA
• Compatibilité PA / Excipients

Formulation • PA+ Excipients + voie d'administration + technologie =

forme galénique
• Lot clinique = Prototype

Essais • Phase I : Tolérance

cliniques • Phase II : Efficacité
• Phase III : Rapport risques / bénéfices
•

• Dépôt du dossier de l'autorisation de mise sur le marché

AMM auprès de l'autorité compétente

• Transposition d'échelle
Production • Production industrielle
et • Contrôle du produit fini
commercial • Essai phase IV : après commercialisation

Figure 2: schéma des étapes de la vie d’un nouveau médicament

2.1.1. Les essais précliniques :

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 Ces essais ont pour but de s'assurer que les molécules sélectionnées:[4] 
 Ont un effet pharmacologique qui peut conduire à une application thérapeutique,
 Ne sont pas toxiques et ne présentent pas d’effets secondaires indésirables,
 Sont maniables.
On utilise pour cela des tests réalisés sur des systèmes moléculaires inertes, des
cellules et des cultures de cellules. Si ces tests sont concluants, des expériences sont alors
menées chez l'animal.

2.1.2. Le développement galénique :

L'objectif du développement Galénique étant de transformer un principe actif en un

produit médicament en vue de l’obtention de l’Autorisation de Mise sur le Marché ou AMM
et de sa commercialisation par la suite.
Le développement galénique peut être divisé en deux étapes principales: [5]

 La préformulation : qui consiste à déterminer les caractéristiques physico-chimiques

importantes de la matière première pouvant influencer la mise en forme galénique.

 La formulation : qui a pour but de choisir une voie et une forme d’administration, des
excipients, un procédé de fabrication, des matériaux de conditionnement, et des
conditions de conservation.

Le développement galénique aboutit à un « Lot prototype », sur lequel se feront des essais
cliniques ultérieurement

2.1.3. Les essais cliniques:

Lorsque les essais sur animaux donnent des résultats concluants, on passe aux essais
sur l’Homme.

1. Essais de la phase I : étude de " la tolérance humaine "[4]

– On étudie au cours de cette phase la sécurité du médicament et ses interactions ;

– Elle dure environ un an et se fait sur des volontaires sains sauf en cas de toxicité
connue (antimitotiques …) ;

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- L’objectif est d’établir les doses à administrer et le devenir du PA dans l’organisme :
absorption, métabolisme et élimination, ainsi que la détermination des doses entrainant
les premiers effets indésirables par étude d'une gamme de doses progressives.

2. Essais de la phase II : étude de " l'efficacité pharmacologique"[4]

– L’activité de la substance, son efficacité, ses effets secondaires éventuels sont
évalués au cours de cette phase,
– Elle dure 1 à 2 ans et porte sur un faible nombre de malades homogènes avec une
pathologie simple et unique,
– Permet d'établir la dose optimale du produit,
– Permet d'étudier également la pharmacocinétique chez le sujet malade et dans
certaines conditions (insuffisance rénale) .

3. Essais de la phase III : étude du " rapport bénéfices / risques "[4]- [6]
– Ils sont réalisés sous forme comparative entre au moins deux groupes de
malades. Un groupe reçoit un produit connu et sert de témoin, l’autre groupe
reçoit le produit à évaluer,
– Ils portent sur un grand groupe de malades un peu moins homogènes qu'en
phase II et traités plus longtemps (jusqu’à 3 ans et demi)
– Ils permettent de juger de l’efficacité et de la tolérance du produit,
– Permettent d'obtenir des observations diverses sur :

1. Les interactions médicamenteuses classiques.

2. La variation de la réponse en fonction de l'âge et du sexe ;
3. Le repérage des patients répondeurs = cible du traitement ;
4. Les caractéristiques des patients nécessitant un ajustement posologique
(Mise en garde, précautions d’emploi)

4. Essais de la phase IV : ces essais auront lieu après la commercialisation du produit

= étude « post AMM ». [4]

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 – Etudes réalisées dans des conditions se rapprochant des conditions médicales
usuelles (polypathologie, polymédication- interactions, surveillance
prolongée..),
– Plusieurs paramètres sont étudiés au cours de cette phase essentiellement :
tolérance, interactions, observance, indice de qualité de vie, critères socio-
économiques, l'efficacité sur des sous populations particulières …)
– Cette phase permet de:
 Affiner la connaissance du médicament ;
 Mettre en évidence les essais indésirables rares (pharmacovigilance)
 Préciser la tolérance;
 Evaluer la stratégie du traitement ;
 Faire la promotion.

2.1.4. La demande d'autorisation de mise sur le marché :

Cette demande est adressée à l’autorité compétente, et comporte une description
détaillée et précise du médicament. Le dossier de demande d’AMM d’un médicament doit
répondre à trois exigences : la qualité, la sécurité et l’efficacité. 11[7]

Figure 3 : Les critères de la demande d’AMM

Le tableau 1 représente les différents chapitres constituant le dossier d’AMM exigés par le
ministère de la santé algérien, par le Décret exécutif n°92-284 du 6 juillet 1992 [8]

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 Tableau 1 : Parties constituants le dossier d’AMM

Partie I Pharmaceutique Qualité

(Galénique et analytique)
Partie II Pharmacologique Sécurité
Partie III Toxicologique
Partie IV Clinique Efficacité

La partie pharmaceutique du dossier d’AMM comprend les éléments suivants : [2]

 Composition qualitative et quantitative du médicament,
 Description du procédé de fabrication,
 Contrôles des matières premières et des articles de conditionnement,
 Contrôles effectués sur les produits semi-finis,
 Contrôles des produits finis,
 Stabilité et conditions de conservation.

Lorsque l’AMM est accordé, l’entreprise pharmaceutique doit reproduire à l’échelle

industrielle le prototype qui doit être fabriqué dans un établissement agrée, par des personnes
qualifiées, selon des méthodes maitrisées et avec un équipement vérifié et adapté.

2.2. La fabrication (reproduction du prototype) :

Le prototype doit être fabriqué dans un établissement pharmaceutique, qui peut être
considérée comme une enceinte dans laquelle il entre des matières premières : Principes
actifs, excipients et articles de conditionnement et il en sort des médicaments de qualité
définie.
Dans une usine pharmaceutique, la qualité des fabrications doit relever d’une personne
qualifiée qui doit obligatoirement être pharmacien : Le pharmacien responsable, son objectif
est de reproduire des centaines de milliers d’exemplaires du prototype. Il doit pouvoir assurer
que dans chaque boite de médicament sortie de son entreprise, le contenu correspond bien à la
composition figurant sur l’étiquette. Pour pouvoir assurer une telle responsabilité, il doit
mettre en place un système d’assurance qualité.

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 2.2.1. L’assurance qualité:

L’assurance qualité est définie dans la norme ISO (International Organisation for
Standardisation) 8402 comme étant : [9]
«  L’ensemble des activités préétablies et systématiques mises en œuvre dans le cadre du
système qualité et démontrées en tant que besoin pour donner la confiance appropriée en ce
qu’une entité satisfera aux exigences de la qualité ».

2.2.2. Les bonnes pratiques de fabrication (BPF) :

« Les Bonnes Pratiques de Fabrication ou BPF des médicaments constituent un des

éléments de l’assurance qualité qui garantit que les produits sont fabriqués et contrôlés de
façon cohérente et selon les normes de qualité adaptés à leur emploi. ».

L’objectif des BPF est de reproduire la qualité du produit telle qu’elle est décrite dans le
dossier d’AMM. Le guide
BPF précise que « le pharmacien responsable  de l’établissement de fabrication doit
fabriquer des médicaments adaptés à l’emploi, répondant aux exigences du dossier d’AMM et
n’exposant les patients à aucun risque lié à des carences en matière de sécurité, qualité ou
efficacité ».

Le guide BPF est un guide de gestion de la qualité qui donne les lignes directives à suivre
pour la maîtrise des 5 éléments essentiels, et qui interviennent dans l’assurance qualité du
médicament.
Les 5 éléments essentiels ou règle des "5M" concernent :

 Le Matériel : identifié, entretenu, nettoyé, qualifié, etc. ;

 Les Méthodes : disponibles, détaillées, précises, vérifiées, validées,
auditées, etc. ;
 La Main-d'œuvre : formée et habilitée au poste de travail ;
 Les Matières : identifiées, contrôlées, etc. ;

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  Le Milieu : infrastructures de production qualifiées, etc.

3/ Vie d’un médicament générique

3.1. Définition :
Selon l’article 4 du décret exécutif n°92-284 du 6 juillet 1992, : « un produit
pharmaceutique générique est considéré comme essentiel similaire au produit
pharmaceutique original, lorsque a la même composition qualitative et quantitative en
principe(s) actif(s) qu’il est présenté sous la même forme pharmaceutique et que,
lorsque nécessaire, la bioéquivalence avec le premier produit a été démontré par les
études appropriées de biodisponibilité » [8]
Les médicaments génériques sont des copies de médicaments originaux (princeps)
dont le brevet est tombé dans le domaine public. Ils sont destinés à substituer le
médicament original.

3.2 La demande d’AMM :

La demande d’AMM pour un médicament générique comprend : [10]

 Un dossier pharmaceutique: qui comporte toutes les données apportant la preuve

de la qualité du médicament ;

 Un dossier biopharmaceutique: qui comporte toutes les données apportant la

preuve de la bioéquivalence du générique par rapport à la spécialité de référence.

Le médicament générique est une copie sur laquelle on n’effectue pas d’essais précliniques
ni d’essais cliniques ; de ce fait, la partie Efficacité/ sécurité du dossier d’AMM d’un
médicament générique le demandeur est dispensé de fournir de nouvelles données de sécurité
ou d’efficacité. Il lui est, en effet, possible de faire référence aux études réalisées
pour l’AMM du médicament princeps.

3. 2.1 : Le dossier pharmaceutique :

Il doit réunir tous les éléments permettant de justifier : [10]

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  La qualité du médicament : origine et spécifications des matières premières, méthodes
de fabrication et de contrôle du produit fini ;
 La reproductibilité de cette qualité d’un lot à l’autre : validation des méthodes de
fabrication et de contrôle
 Le maintien de cette qualité : études de stabilité.

3.2.2 : le dossier biopharmaceutique :

Pour qu'un médicament soit interchangeable à un médicament de référence il faut qu’il
soit thérapeutiquement équivalent, pour cela différents types d’essais peuvent être utilisés
pour démontrer l’équivalence thérapeutique : [11]
 Essais in vivo:
1. Bioéquivalence
2. Etudes pharmacodynamiques comparatives
3. Etudes cliniques comparatifs

 Essais in vitro: équivalence in vitro (test de dissolution)

Parmi ces études, l’étude de bioéquivalence est l’approche la plus utilisée pour
l’évaluation de l’équivalence thérapeutique.

La bioéquivalence : deux médicaments sont bioéquivalents s’ils sont équivalents de point

de vue pharmaceutique et si leur biodisponibilité (vitesse et taux d’absorption), après
administration de la même dose molaire est suffisamment voisine pour que l’on puisse
s’attendre à des effets essentiellement similaires. [11]
La bioéquivalence de ces deux formulations comparées permet d’extrapoler les données
cliniques du produit de référence au produit générique; Lorsque deux formulations conduisent
à des profils pharmacocinétiques « similaires suite à une même dose administrée, elles sont
dites bio-équivalentes et sont de ce fait considérées comme équivalentes sur le plan
thérapeutique.

Le dossier de bioéquivalence fourni à l’appui d’une demande d’AMM de générique devra: [11]

 Décrire le protocole expérimental suivi pour l’essai de bioéquivalence,

 Présenter les validations analytiques réalisées,

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  Fournir les résultats des paramètres pharmacocinétiques calculés et ceux de
l’analyse statistique effectuée avant de conclure à la démonstration (ou la non
démonstration) de la bioéquivalence.

Références bibliographiques:
[1]: Titre II (dispositions générales), Section 1 (Brevetabilité), de l’Ordonnance n° 03-07
du 19 Joumada El Oula 1424 correspondant au 19 juillet 2003 relative aux brevet
d'invention.
[2]: Le Hir A, Chaumeil J-C, Brossard D. Pharmacie galénique: bonnes pratiques de
fabrication de médicaments. Elsevier Masson 97me édition. Paris;2009
[3]: Blog.servier.fr/les-brevets-necessaires-lindustrie-pharmaceutique.Novembre 2017
[4]: JOLLIET P. Principales étapes du développement du médicament.DECM1
[5]: Développement galénique et industriel, copyright1999.
[6]: Quideau S, Ph.D. La chimie organique dans la conception des médicaments et dans
leurs modes d'action. Université Bordeau 1.
[7]: Miri F. Enregistrement d’un médicament générique fabriqué en Algérie: aspects
technico-réglementaires du contrôle de qualité . Tlemcen: Université Abou Bekr Belkaid

faculté de technologie ;08-10-2014[ Mémoire de fin d’études pour l’obtention du

Diplôme de Master en Pharmacie Industrielle]

[8]: Décret exécutif n°92-284 du 6 juillet 1992, relatif à l’enregistrement des produits
pharmaceutiques à usage de la santé humaine; article11
[9]: Systèmes de management de la qualité Principes essentiels et vocabulaire.Norme
international ISO9000:2000(F)15-12-2000; 2ème édition
[10]: Les médicaments génériques, des médicaments à part entière. ANSM
décembre2012
[11]: WHO Expert Committee on Biological Standardization. World Health
Organization Geneva2006; N°937
[12]: Girault D, Hugues Trouvin J, Blachier-Poisson C, Gary F, Laloye D, BergmannJ-
F, Casadevall N, Delval C, De Sahb Berkovitch R, Fagon J-Y, Gersberg M, Lassale C,
Lechat P, Le Jeunne C, MontastrucJ-L, PrugnaudJ-L, Ratignier-Carbonneil C ,Rey-
Coquais C. Thérapie, Biosimilaires: de la technique au médico-économique. Société
Française de Pharmacologie et de Thérapeutique2015

13
[13]:Moreau A, Demolis P. Des médicaments issus de biotechnologies aux médicaments
biosimilaires : Etats des lieux. Affsaps juillet 2011[14]: https://www.vidal.fr/infos-
pratiques/id13307.htm#medicaments,mise; Novembre 2017

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