Abitbol Hanna-Lisa 16/10/2021 20 pages

Bio-statistiques Tardivo Delphine Cours n°4

LES TYPES D’ETUDES EN EPIDEMIOLOGIE : 2e PARTIE

SOMMAIRE:

I- Biais de confusion........................................................................................................................2
1)Rôle des biais
2)Biais de confusion

II- Essais cliniques.............................................................................................................................7

1)Définition
2)Principes
3)Evaluations des nouveaux traitements
4)Analyse

III- Evaluation des tests diagnostiques...........................................................................................10

1)Résultat d’un test diagnostique
2)Sensibilité
3)Spécificité
4)Compromis entre sensibilité et spécificité
5)Valeur prédictive positive
6)Valeur prédictive négative

IV- Dépistage....................................................................................................................................13
1) Histoire de la maladie
2)Principes du dépistage
3) Critères des maladies appropriées pour le dépistage
4)Caractéristique d’un test de dépistage
5) Faisabilité d’un programme de dépistage
6)Efficience d’un programme de dépistage
7)Méthode de l’évaluation
8)Evaluation d’un programme de dépistage
9)Conclusion

V- Biais de classement....................................................................................................................17
1)Rôle d’un épidémiologiste
2)définition
3)Biais différentiel
4) Biais NON-différentiel
5)prévention

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I- Biais de confusion
1) Rôle des biais

 Mettent en danger la validité de l’étude

 Peuvent être à l’origine de fausses associations si le biais affecte simultanément
l’exposition et la maladie.
Sont de trois type différents :
1. Biais de sélection (quand la population n’est pas représentative)
2. Biais de classement (lors d’une erreur de mesure)
3. Biais de confusion (exposition associée à une autre exposition et à la maladie aussi)

 Les deux premiers biais ne peuvent pas être corrigés au moment de l’analyse.
Ils sont donc à corriger AVANT l’analyse !
 Les biais de confusion peuvent éventuellement être corrigés au moment de
l’analyse.

2) Biais de confusion

a) Exemple
Une association entre alcool et cancer du poumon a toutes les chances d’être due au fait
que :
 Les personnes qui boivent ont plus tendance à fumer que les personnes qui ne
boivent pas.
 Les fumeurs sont plus à risque de développer un cancer du poumon.
En résumé, il y a plus de fumeurs, eux-mêmes plus à risque de développer un cancer du
poumon, chez les buveurs comparés aux non-buveurs, d’où la fausse association entre
alcool et cancer du poumon.
Le phénomène de confusion est un biais qu’il faut corriger (ou prévenir) !

2
b) Mécanisme
Cela est dû à un troisième facteur, dit de confusion qui est associé simultanément à
l’exposition et à la maladie.
Par « association », on entend une proportion différente du facteur de confusion (FC) chez
les exposés et les non-exposés, et une proportion différente du FC chez les malades et les
non- malades.

E = Exposition

M= Maladie

FC= Facteur de
confusion

⚠ Attention, le facteur de confusion ne doit pas être dans la chaîne causale entre
exposition et maladies !
Nourriture riche en graisses -> hypercholestérolémie -> infarctus
L’hypercholestérolémie n’est pas un facteur de confusion dans cet exemple, même si elle
est liée à une nourriture riche en graisses, et à un infarctus.

c) Conséquences
Un biais de confusion peut créer une association qui n’existe pas, ou rendre inapparente
une association qui existe.
Exemples :
- Association café et infarctus du myocarde (facteur de confusion : tabac).
- Absence d’association entre exercice et infarctus du myocarde (facteur de confusion
: sexe masculin).

d) Gestion des biais de confusion

1) PREVENTION : Au moment de la planification

 Randomisation (tirage au sort)

 Restriction
 Appariement
2) CONTRÔLE : Au moment de l’analyse des données

 Analyse stratifiée
 Analyse multivariée

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 1) PREVENTION : Au moment de la planification

 RANDOMISATION
La constitution aléatoire de deux groupes d’étude fait que les facteurs de confusion
potentiels sont répartis équitablement entre les deux groupes. Il ne peut donc y avoir
d’association entre l’exposition (ici le traitement) et un facteur de confusion.
Permet de contrôler les facteurs de confusion connus et inconnus.
Supériorité de l’essai clinique sur les autres types d’étude.

 RESTRICTION
Limitation de l’étude à un groupe de sujets correspondant à une catégorie d’un facteur de
confusion.
Exemple : restreindre l’étude de l’association entre l’exercice et l’infarctus du myocarde aux
hommes seulement.
Pas de risque de confusion, car pas de variabilité au niveau du facteur de confusion, mais
limite la portée de l’étude au groupe étudié.

 APPARIEMENT (Prevention + Contrôle)

Consiste à éliminer le biais potentiel en équilibrant les groupes d’études pour le facteur de
confusion:
Dans une étude de cohorte, en appariant les exposés et les non-exposés sur les facteurs de
confusion potentiels, on fait disparaître l’association entre exposition et facteur de
confusion : il ne peut y avoir confusion.
Dans une étude cas-témoin, en appariant les cas et les témoins sur les facteurs de
confusion potentiels, on permet un contrôle plus efficace des facteurs de confusion par les
méthodes d’ajustement classique.

2) CONTRÔLE : Au moment de l’analyse des données

 ANALYSE STRATIFIÉE
Consiste à présenter l’association entre l’exposition et la maladie séparément pour chaque
catégorie (appelée « strate ») du facteur de confusion.

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De fait, au sein de chaque catégorie du facteur de confusion, il n’y a pas de variabilité du
facteur de confusion, et donc pas de possibilité de confusion.
Puis on calcule un OR moyen sur l’ensemble des strates : c’est l’OR « ajusté » sur le facteur
de confusion.
Exemple :

Ici, les fumeurs et non-fumeurs ne sont pas disjoint

Explication de l’exemple:
Il existait une association forte entre : fumer + boire du café et fumer + développer un
cancer du poumon.
Le tabagisme était le facteur de confusion.
La stratification par catégorie de tabagisme a permis d’éliminer l’effet de confusion.
Calcul d’un OR « ajusté » sur le facteur de confusion :
• Moyenne pondérée des OR de chaque strate.

• Le poids vise à donner plus d’importance aux strates à effectifs plus larges (ex: Mantel-
Haenszel)
• Cette approche peut se généraliser aux autres expressions du risque relatif (par exemple,
ratio des incidences cumulatives ou ratio des taux d’incidence).
Dans notre exemple :
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L’analyse stratifiée est limitée par le nombre de strates qui peuvent être créées dès lors
que l’on veut contrôler plusieurs facteurs de confusion simultanément.
Nécessite l’utilisation de modèles mathématiques tel que la régression linéaire, régression
logistique, modèles de Poisson, modèles de Cox, …

En pratique, comment juge-t-on d’un effet de confusion?

• On compare l’OR « brut » entre exposition et maladie avec l’OR « ajusté » :

Si la différence est de plus de 20% (en valeur relative), on parle d’effet de confusion.
• C’est donc sur des variations d’amplitude des OR entre analyse uni- et multivariée que
l’on va juger d’un effet de confusion.

e) Confusion résiduelle
⚠Attention, l’ajustement ne résout pas tous les problèmes :
• On ne peut ajuster que pour des variables que l’on a mesurées.

• Si la mesure du facteur de confusion est imparfaite (biais de classement), le contrôle sera

imparfait : c’est ce qu’on appelle de la « confusion résiduelle ».

 Penser à bien mesurer au préalable les facteurs de confusion potentiels.

II- Essais cliniques

1) Définition
Toute forme d’expérimentation planifiée impliquant des patients et destinée à identifier le
traitement le plus approprié pour les patients souffrant d’une certaine pathologie.

2) Principes
Essai randomisé contrôlé en double aveugle (« double-blind randomised controlled trial »:
• Randomisé : tirage au sort pour l’attribution des traitements.

Pourquoi ? : Rendre les deux groupes de patients comparables en tout sauf le traitement et
les procédures autres que le tirage au sort sont prises en défaut.
• Contrôlé : avec un groupe témoin.

Pourquoi ? : Pour l’évolution spontanée de la maladie, l’effet placebo, le taux « naturel »

de survenue des effets indésirables documentés et rendre « objectives » les mesures car ni
le médecin, ni le malade, ne sait ce qu’il/ elle a pris.

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• En double aveugle (ou double insu) : ni l’investigateur, ni le malade ne sait qui reçoit
quoi.

3) Evaluation des nouveaux traitements

Phases de développement clinique :

• Phase I : Volontaires sains, tolérance

• Phase II : Malades, tolérance et efficacité

• Phase III : Études comparatives

• Phase IV et Études Post-AMM réalisées dans la « vraie vie » (profil de tolérance,

confirmation de l’efficacité, impact en santé publique...)

Ajout pour la compréhension 😉

Phase 1 :
Objectifs :
• Acceptabilité et profil de tolérance chez les sujets sains.

• Paramètres pharmacocinétiques.

• Dose maximale tolérée.

Réalisation :
• Volontaires sains (plutôt des hommes).

• ≈ 10-40, milieu hospitalier.

• Dose unique et doses répétées.

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Phase 2:
Objectifs :
• Tolérance et efficacité chez les malades.

• « dose-ranging »: plage des doses efficaces, dose minimale, dose optimale, durée
d’action.
• études de pharmacocinétique.

Réalisation :
•Malades, choisis parmi ceux à qui le produit est destiné, avec le diagnostic le plus
précis possible
• nombre limité de malades (≈ 100), durée de traitement limitée.

• en ouvert ou en aveugle (contre placebo).

• Peut-être subdivisée en phase II a (tolérance) et II b (efficacité)

Phase 3 :
Objectifs :
• Déterminer l’efficacité du nouveau traitement par rapport au traitement de

Référence.
• tolérance sur un nombre plus élevé de sujets (/ phase II)

Réalisation :
• Études contrôlées (la référence est l’essai randomisé contrôlé en double aveugle).

• À la (les) dose(s) déterminée(s) lors de la phase II.

• Sur de grands effectifs (≈ 1000).

• Sur des périodes de temps adaptées.

A l’issue, si le résultat est satisfaisant, la molécule chimique est devenue un médicament.

SUPÉRIORITÉ, NON-INFÉRIORITÉ, OU ÉQUIVALENCE (toujours essais clinique phase 3)
• Nouvelle molécule prometteuse :

 on cherche à démontrer que le traitement expérimental est supérieur (essai de

supériorité) au traitement de référence.

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• Nouveau traitement d’efficacité analogue aux traitements existants, mais présentant des
avantages autres (ex : moindre coût, toxicité plus faible) :

 on cherche à démontrer que le traitement expérimental n’est pas moins efficace (essai
de non- infériorité) ou équivalent (essai d’équivalence) au traitement de référence.

Phase 4 et post-AMM :
 Essais pragmatiques, dans les conditions d’utilisation du
produit.
 Cohortes de suivi et pharmacovigilance.
 Études d’impact en santé publique, études coût-efficacité.

Définition HC que j’ajoute pour rappel : 😉

« La pharmacovigilance est l'activité consistant à enregistrer et évaluer les effets

secondaires (en particulier les effets indésirables) résultant de l'utilisation des médicaments.

Le faible nombre de patients inclus dans les essais cliniques avant la commercialisation du
médicament ne permet pas de détecter les effets indésirables qui surviennent rarement. C'est
pourquoi il est nécessaire de disposer d'un système de pharmacovigilance afin d'assurer la
surveillance des médicaments sur un plus grand nombre de patients une fois le médicament
commercialisé. » - Wikipédia

4) Analyse

Deux approches possibles :

• Analyse en intention de traiter (ITT) :

Analyse portant sur TOUS les patients de l’essai, selon le groupe de traitement auquel ils
ont été randomisés, et quel que soit le traitement qu’ils ont reçu.
• Analyse per protocole :

Analyse ne portant QUE sur les sujets qui ont pris le traitement comme défini dans le
protocole et jusqu’à la fin du suivi.

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 (Rappels de P1, Ajout HC pour la compréhension 😉)

Exemple: Comparaison de proportions (charge virale VIH négative à 6 mois)

Exemple: Comparaison de moyennes (cholestérol plasmatique à 2 ans)

Analyse de survie (réponse des patients traités par LDX pour troubles déficitaires de l’attention)

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III- Evaluation des tests diagnostiques
1) Résultats d’un test diagnostique

1) Sensibilité
Proportion de malades détectés par le test :

Sensibilité = a / (a+c) = VP/ (VP+FN)

Bonne sensibilité = peu de faux négatifs

2) Spécificité
Proportion de non-malades dits négatifs par le test :

Spécificité = d / (b+d) = VN / (FP+VN)

Bonne spécificité : peu de faux-positifs

3) Compromis entre sensibilité et spécificité

Exemple : CPK et infarctus du myocarde

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COMMENT CHOISIR ENTRE SENSIBILITÉ ET SPÉCIFICITÉ ?
Bonne sensibilité :
• Maladie grave (on ne veut pas laisser passer un cas)
• Maladie transmissible`
• Quand les investigations qui découleront du test sont sans danger et peu
coûteuses (Confirmation d’une hypertension artérielle HTA)

Bonne spécificité :
• Quand les investigations qui découleront du test sont dangereuses ou
coûteuses (Angiographie par cathétérisassions)

 ASTUCE : combinaison de tests

On peut parfois être amené à faire des tests en séquence :
->Test rapide pour le VIH qui a une très grande sensibilité, mais dont la spécificité n’est pas
parfaite.

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-> Un test très spécifique, mais plus complexe (type Western blot), pour ceux qui ont un
résultat positif sur le premier test.

4) Valeur prédictive positive VPP

Proportion des tests positifs qui sont malades: VPP = a / (a+b) = VP / (VP+FP)

5) Valeur prédictive négative VPN

Proportion des tests négatifs qui sont indemnes: VPN = d / (c+d) = VN / (FN+VN)

6) Valeur prédictive / Sensibilité / Spécificité / prévalence

La valeur prédictive dépend donc :

• De la validité du test (sensibilité et spécificité)

• De la prévalence de la maladie dans la population

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Lors d’un programme de dépistage, la prévalence de la maladie dans la population est le
plus souvent faible.
=> la majorité des sujets dépistés positifs n’auront pas la maladie :
Faire attention au risque associé aux procédures qui suivront, à l’anxiété générée par
un dépistage positif, au coût...

IV- Dépistage
1) Histoire de la maladie

2) Principes du dépistage
Objectifs :
O Prévenir la survenue de la maladie.
O Diminuer les complications/décès.
Méthodes :
O Appliquer un test qui va dépister les sujets susceptibles de développer la

maladie d’intérêt.

Présuppose que :
O La détection permet un traitement précoce qui améliorera le pronostic par rapport
à un traitement tardif.
O La procédure de détection a un coût/risque limité car sera appliquée à de larges
populations (études coût-efficacité).

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 3) Critères des maladies appropriées pour le dépistage
• Grave :

o Vrai : cancer du sein; hypothyroïdie congénitale.

o Discutable : calculs de la vésicule biliaire.
• Le traitement avant les symptômes a une meilleure efficacité comparée à un traitement
donné après le début des symptômes :
o Vrai : dépistage du cancer du col utérin
o Discutable : dépistage du cancer du poumon; dépistage des cancers
baso- cellulaires de la peau.

• La prévalence de la période pré-clinique où le dépistage est possible doit être élevée dans
la population d’étude :
o Nécessite parfois de limiter le dépistage aux groupes à haut risque

4) Caractéristique d’un test de dépistage

-Valide (sensibilité, spécificité) -Facile à administrer
-Fiable (répétabilité) -Bon marché
-Sans danger

5) Faisabilité d’un programme de dépistage

Cela dépend de plusieurs facteurs :
• Acceptabilité :

o Frottis du col utérin versus sigmoïdoscopie.

• Coût :

o De la procédure.

o Des examens qui suivront pour les cas dépistés positifs.

• Nombre de sujets détectés :

o Valeurs prédictives positive et négative.

6) Efficience d’un programme de dépistage

Question : le programme de dépistage permet-il de diminuer la morbidité ou mortalité
associée à la maladie ?
Dépend de l’efficacité comparée du traitement en phase précoce et avancée.

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 7) Méthode de l’évaluation
3 raisons pour ne pas comparer directement la survie chez les patients dépistés par rapport
aux patients dont la maladie est découverte à l’occasion de symptômes :
-Biais de sélection :
o les dépistés sont des « health conscious »

o les dépistés sont des « worried well » (histoire familiale de formes

graves)

-Biais du temps d’avance au diagnostic : « Lead time » bias.

-Biais de lenteur d’évolution : « Length time » bias.

a) Biais du temps d’avance au diagnostic : « Lead time » bias

Définition : intervalle entre le moment où la maladie a été diagnostiquée grâce au
dépistage, et celui où elle aurait été diagnostiquée sur la base de symptômes.
Doit être pris en compte dans l’analyse des survies comparées :
• Comparaison des taux de mortalité spécifiques par âge entre les dépistés et
les autres.
• Comparer la survie après le diagnostic à T + lead time chez les dépistés vs T
chez les non dépistés
Ex : si le lead time est estimé à 1 an pour le dépistage du cancer du sein, la survie à 6 ans chez les
dépistées est comparée à la survie à 5 ans chez les femmes diagnostiquées sur symptômes.

b) Biais de lenteur d’évolution : « Length time » bias

Lié au fait que la phase préclinique est plus longue pour les cancers à évolution lente :

 sur-représentation des cancers à évolution lente parmi les cancers dépistés grâce au test.

 meilleur pronostic apparent des cancers dépistés grâce au test.

L ’effet est plus marqué lors du premier dépistage.
Comparer les survies entre dépistés et non dépistés à l’occasion de plusieurs épisodes de
dépistage répétés dans le temps sur la même population.

8) Evaluation d’un programme de dépistage

Le plus rigoureux:
• essai randomisé,

• analyse en intention-de-dépister,

• à partir de la date de randomisation,

• sur la mortalité liée au cancer.

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Ex: le HIP Breast Cancer Screening Project a montré une réduction de la mortalité chez les femmes de plus de

50 ans après 9 ans de suivi ; aucun effet chez les femmes de 40 à 49 ans.

Mises à jour (Humphrey, Ann Intern Med, 2002):

Méta-analyse de 10 essais randomisés contrôlés.
• Le dépistage par la mammographie réduit la mortalité chez les femmes de 40 à 74
ans, et notamment les plus âgées.
• L’examen clinique ou l’autopalpation n’a pas de bénéfice prouvé.

9) Conclusion
 Le dépistage est un sujet beaucoup plus complexe qu’il n’y parait.
 Les évaluations randomisées sur plusieurs dizaines de milliers de patients et plus de
dix ans donnent des résultats mitigés.
 Ces évaluations ne pourront être répétées à chaque fois qu’un nouveau test ou un
nouveau traitement deviendra disponible.

V- Biais de classement

Rappel : Il ne peut pas être corrigés au moment de l’analyse contrairement au biais de

confusion.

1) Rôle d’un épidémiologiste

Un bon épidémiologiste n’est pas la personne qui saura identifier les biais d’une étude :
il y en a toujours.
Un bon épidémiologiste est la personne qui saura dire si un biais a réellement pu
influencer les résultats d’une étude au point que ses conclusions doivent en être changées.

2) Définition
Un biais de classement également connu sous le nom de « biais d’information », peut être
différentiel ou non différentiel et biais dans la façon de « classer » les malades ou les
expositions.

HC ajouté pour
la
compréhension

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 3) biais différentiel
Est dit « différentiel » :
Un biais de classement qui affecte DIFFEEREMMENT les exposés et les non-exposés dans
l’appréciation de la maladie.
OU
Un biais de classement qui affecte DIFFEEREMMENT les malades et les non malades dans
l’appréciation de l’exposition.

 En résulte un Risque de fausse association

EXEMPLE de biais différentiel.

• Biais de mémoire :

o Les malades se souviennent différemment de leurs expositions comparées aux

témoins.
• Biais lié aux réponses attendues :

o Les sujets enquêtés connaissent la relation suspectée et répondent dans le sens

attendu.
• Biais d’investigateur :

o Étude cas-témoin : l’enquêteur connaît le statut cas/témoin et administre le

questionnaire sur les expositions.

o Étude de cohorte: l’enquêteur connaît le statut exposé/ non exposé et décide du

caractère malade ou non des sujets d’étude.

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 4) Biais NON-différentiel
Affecte de la même façon les exposés et les non- exposés dans l’appréciation de la
maladie.
> La mesure d’association entre exposition et maladie :
o gardera la même direction (effet protecteur ou délétère) que celle qu’elle aurait en
absence de biais,
o mais sera d’amplitude moindre (et pourrait de fait devenir non significative).

Il en est de même pour un biais de classement non différentiel de l’exposition.

EXEMPLE de biais NON différentiel
Étude cas-témoin: 20% des exposés chez les cas et les témoins sont considérés non-exposés
=> l’OR se rapproche de 1.

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 5) Prévention
Ne peuvent pas être corrigés au moment de l’analyse (des techniques existent, peu
employées).
Les prévenir en ayant des procédures systématiques de retrait d’information, identique
pour cas et témoins.
Mieux si l’enquêteur ne connait pas le statut « cas » ou « témoin » du participant.

FIN BIOSTAT !!!! 😊

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