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Enrobage
armelleci@yahoo.fr
1
OBJECTIFS
1. Définir l’enrobage
2. Citer les objectifs de l’enrobage
3. Décrire les principes de l’enrobage
4. Décrire la formulation de l’enrobage
5. Décrire les méthodes d’enrobage
6. Donner les appareillages destinés à
l’enrobage
7. Donner l’intérêt, les avantages et
inconvénients des différents types
d’enrobage 2
PLAN
I. Objectifs
II. Définition
III. Principe
IV. Formulation
V. Méthodes d’enrobage
BIODISPONIBILITE:
4
• Modification du profil biopharmaceutique
I. OBJECTIFS DE
L’ENROBAGE/PELLICULAGE
CONSERVATION
5
I. OBJECTIFS DE
L’ENROBAGE/PELLICULAGE
SECURITE:
ENROBAGE: épais
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III. PRINCIPES
PROCEDE 1 (première génération): reprend la
technique de la confiserie traditionnelle de la
dragéification. Utilisation d’un dépôt de
saccharose et de substances amorphes ou
cristallisés diverses pour assurer
essentiellement une fonction de bon usage et
de conservation.
= vernis d’isolement + gomme arabique + talc +
saccharose (sirop) + colorants + cire d’abeille
Très compliqué, très long, confidentiel,
artisanale, aléatoire, épais, coûteux 10
III. PRINCIPES
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Dragéification
• Support: comprimé nu (noyau)
• Enrobage: saccharose + adjuvants
Dragée
Couverture
Comprimé
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Dragéification
• Turbines à dragéifier
AIR CHAUD
Sirop de saccharose
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Dragéification
Avantages et Inconvénients
• Protection du principe actif
– Humidité
– Lumière
• Masquage de saveur, d’odeur
• Facilitation de l’administration
• Coloration
– Amélioration de la sécurité d’emploi
• Intérêt marketing
Film d’enrobage
Comprimé
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Pelliculage: réalisation du film
• Dépôt de gouttelettes par pulvérisation:
Polymère + adjuvants + véhicule liquide
Pelliculage
Comprimé
Pulvérisation
Turbines
Lit d’air fluidisé
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Pelliculage: réalisation du film
• Dépôt de gouttelettes par pulvérisation:
Polymère + adjuvants + véhicule liquide
Pelliculage
comprimé
pelliculé
Faible quantité de
polymère déposé
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Intérêts du pelliculage
• Protection du principe actif
• Facilitation de l’administration
• Coloration
• Intérêt marketing
Exemple: éthylcellulose
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PELLICULAGE
Contrôle de la libération
En fonction de la perméabilité
du film:
Formulation de base:
-Plastifiants
-Substances de charges/pigments-colorants
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Différentes sortes:
-selon la structure chimique: cellulosiques,
acrylique, vinylique
-selon le devenir du film in vivo:
• Gastro-soluble (soluble à pH acide)
• Entéro-soluble ou gastro-résistant (solen pH
neutre,peu acide)
• Insoluble mais perméable/dialysant
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
• Celulosiques, vinyliques, acryliques, méthacryliques
• Solubles, ph dépendants
• Insolubles et dialysants
• Polymères solubles en milieu gastrique:
-PVA
-Eudragit (polyméthacrylates) de la série E
-hydroxypropylméthylcellulose, HPMC, ou
hypromellose (Pharmacoat, sepifilm, Opadry OYD…)
Hydroxypropylcellulose ou hyprolose 28
IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
• Polymères gastro-résistants et entérosolubles:
• Eudragit des séries L et S
• Acétylphtalate de cellulose (aquacoat CPD)
• Phtalate d’HPMC (HP50, 55)
• Acetyl phtalate de polyvinyl (Opadry OYA et OYP..)
• Polymères insolubles à tout pH:
• Eudragit des séries NE, RL et RS
• Ethylcellulose (Ethocel, Surelease, aquacoat ECD,…)
• Acétate de cellulose 29
IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Selon le solvant mis en œuvre
- Soluble dans les solvants organiques
- Dispersible dans l’eau en suspension
- Dispersible dans l’eau/solution colloidale
- Une propriété essentielle: T°de transition
vitreuse Tg/Tv
• Cette valeur règle la formation du film
• État vitreux = état viscoélastique
(caoutchoutique)
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• Peut être modulée par la formulation
IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Tableau des principaux polymères utilisés en
pelliculage
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Acrylates: polymères de la famille des vinyles
Certains acrylates possèdent un groupement
méthyle supplémentaire lié au carbone alpha
et sont nommés méthacrylates
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Complete range of methacrylates polymers
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Tableau des filmogènes gastro-résistants
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Exemple: Graphique du profil de dissolution des
films entériques contenant de l’Eudragit L/S
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IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
36
IV. FORMULATION
AGENTS FILMOGENES
Tableau des filmogènes dialysants
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IV. FORMULATION
AGENTS PLASTIFIANTS (3 à 30% du film sec)
Molécules sont de petite tailles, s’intercalent
entre les chaines de polymères, réduisent les
liaisons inter chaines pour abaisser la Tg
permettre le glissement des chaines entre
elles et ainsi donner plus aisément naissance à
un film plastique
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IV. FORMULATION
AGENTS PLASTIFIANTS (3 à 30% du film sec)
- Faible poids moléculaire (petite molécule)
- Tension de vapeur élevée
- Stabilité à la chaleur
- Inertie chimique (surtout vis-à-vis des PA)
- Affinité pour le polymère
- Additifs techniquement nécessaires mais les
plus dangereux; risque de toxicité des petites
molécules et de leur solubilité
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IV. FORMULATION
AGENTS PLASTIFIANTS (3 à 30% du film sec)
3 groupes de plastifiants:
-groupe des polyols: glycérol, polypropylène
glycol, PEG (macrogol) de 200 à 6000=
hydrophiles, solubles dans l’eau
-groupe des esters organiques: phtalates de
diéthyle et de dibutyle, sébaçates de dibutyle,
triacétate de glycérol (triacétine), citrates de
ces mêmes
= en partie miscibles aux solutions aqueuses
40
IV. FORMULATION
AGENTS PLASTIFIANTS (3 à 30% du film sec)
- Groupe des esters naturels: huile de ricin,
monoglycérides acétylés = solubles dans les
huiles et les solvants organiques
- Filmogènes et plastifiants doivent avoir une
communauté de comportement vis-à-vis d’un
même solvant pour y être solubles ou
dispersés
= Respect impératif des autorisations d’usage de
la Pharmacopée européenne et du codex
européen alimentaire
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IV. FORMULATION
AGENTS PLASTIFIANTS (3 à 30% du film sec)
SYNTHESE DES PLASTIFIANTS
- Pour avoir un film suffisamment fin mais
solide et élastique, épousant les angles du
comprimé sans se rompre:
- S’intercalent entre les molécules et diminuent
les forces de cohésion et la température de
transition vitreuse
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IV. FORMULATION
AGENTS PLASTIFIANTS (3 à 30% du film sec)
SYNTHESE DES PLASTIFIANTS
- Hydrophiles: glycérol, propylène glycol, PEG
300 à 600
- Amphiphiles: triacétate de glycérol, citrate de
triéthyle, acétylcitrate de triéthyle
- Hydrophobes: huile de ricin, citrate de
tributyle, acétylcitrate de tributyle, phtalate
de diéthyle, phtalate de dibutyle,
acétoricinoléate de butyle 43
IV. FORMULATION
Pastel=sédatifs
Rouge (stimulatif)=anxyolitiques
Orange et jaune=fortifiants
Facilite l’identification 46
IV. FORMULATION
SUBSTANCES DE CHARGE/PIGMENTS COLORANTS
47
IV. FORMULATION
SUBSTANCES DE CHARGE/PIGMENTS
-CHARGES
Hydrophiles: PEG HT PM 300 à 2000 (modifient
aussi perméabilité et la solubilisation du film)
Hydropobes: Poudres ajoutées afin de dissimuler
un aspect ou une couleur désagréables, réduire
la sensibilité à la lumière: éviter le collage des
noyaux entre eux
Aérosil hydrophobe
Ca CO3, talc, TiO2, silicones..
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IV. FORMULATION
SOLVANTS DE PELLICULAGE ET/OU LIQUIDE
FILMOGENE
Principaux solvants utilisés: éthanol, acétone,
isopropanol, acétate d’éthyle, chlorure de
méthylène…
Une solution organique filmogène doit mûrir!
Pharmacopée particulièrement rigoureuse pour
la mesure des traces résiduelles de ces
solvants à risque dans le comprimé
Et en outre!!! Rejets dans l’atmosphère
(législation sur les établissements classés)49
IV. FORMULATION
SOLVANTS DE PELLICULAGE ET/OU LIQUIDE
FILMOGENE
Dispersions aqueuses
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IV. FORMULATION
COMPOSANTS CARACTERISTIQUES EXEMPLES
Colorants Donnent la coloration Colorants
de l’enrobage hydrosolubles et leur
laque
Pigments minéraux Pigment blanc, donne TiO2
l’opacité et lustrent
Edulcorants/Arômes Améliorent les Saccharine, cyclamate,
caractères arômes divers
organoleptiques
Solvants Anhydres et volatils Ethanol, acétone
Agents de pelliculage Donnent le lustre Cire d’abeille , alcool
cétylique, graisses
hydrogénées 58
V. METHODES D’ENROBAGE
Les techniques utilisées sont:
- La pulvérisation
- Le séchage
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V. METHODES D’ENROBAGE
TECHNIQUES DE PULVERISATION
-assurée par un pistolet type « peinture »:
Équipé d’une base adéquate
Relié à une cuve remplie de solution ou
dispersion de filmogène par l’intermédiaire
d’une pompe péristaltique programmable
Deux techniques de pulvérisation existent:
-technique hydrolique (airless ou sans air)
-technique pneumatique (air spray) 60
V. METHODES D’ENROBAGE
TECHNIQUES DE PULVERISATION
-Technique hydraulique
Pression de 10 à 50 bars sur le liquide au travers
de l’orifice de 100 à 200 µm
=brouillard très fin
Convient pour les solutions organiques peu
visqueuses (forte tension de vapeur/pas
d’air=évaporation plus lente)
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V. METHODES D’ENROBAGE
TECHNIQUES DE PULVERISATION
-Technique pneumatique(sous pression d’air)
Le jet de pulvérisation est mixte: air+solution; la
pression est plus faible de 1 à 5 bars mais la
détente de l’air est plus efficace
= la plus utilisée pour les solutions ou
dispersions aqueuses ou celles de forte
viscosité (charge insoluble jusqu’à 50%)
Le diamètre des buses est de 500 à 2500 µm
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V. METHODES D’ENROBAGE
PARAMÈTRES DE LA PULVÉRISATION
Quelque soit la technique, finesse des gouttes assure
la réussite de la formation du film et sa
reproductibilité
Facteurs à prendre en compte:
viscosité de la solution
pression d’air de pulvérisation et rapport air/liquide
(4/1 en masse) : fines gouttelettes
débit d’alimentation en liquide
technologie de la buse= géométrie différente du jet
de pulvérisation (conique, éventail, rotatif…) 63
V. METHODES D’ENROBAGE
SECHAGE
Entre chaque séquence de pulvérisation
(plusieurs secondes), un air de séchage est
admis (plusieurs minutes) pour évaporer le
solvant.
Ce cycle peut être délicat à définir lors de la
préformulation
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V. METHODES D’ENROBAGE
SECHAGE
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V. METHODES D’ENROBAGE
SECHAGE
Il faut un très grand volume d’air et une
régulation parfaite de sa température
Pour cela, la géométrie de l’enceinte doit être
pertinente (homogénéité de la réparation
thermique)
=température de l’air, débit d’air, hygrométrie,
température de la cuve, (régulation selon la
Tg), filtration et traitement de l’air.
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
Déposer un film de pelliculage demande un fort
brassage (rotation) des comprimés à l’aide
d’un dispositif tournant d’où habituellement le
nom de « turbine »
Elles tournent à des vitesses modulables selon
les phases mais relativement lentement de
quelques dizaines à centaines de tours/min.
Volume de remplissage de la turbine = 1/3
environ du volume total
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
TURBINES SPHÉRIQUES : CARACTÉRISTIQUES
- Brassage insuffisant et délicat
- Charge limitée
- Cycle très long
- Difficulté et hétérogénéité du chauffage et du
séchage
- Extraction de l’air difficile
- Pas de régulation automatique, atmosphère
non confinée
- Réservée aux enrobages/pelliculages
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traditionnels manuels
VI. MATERIELS D’ENROBAGE
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
TURBINES CYLINDRIQUES A PAROI PERFORÉE
ET FERMÉE:
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
LITS D’AIR FLUIDISÉ-LAF ET TECHNIQUES
DÉRIVÉES
Comprimés mis en suspension dans courant
d’air ascendant à fort débit/volume. Appareils
différents selon le sens de la pulvérisation de
la solution/dispersion de pelliculage
Evaporation est extrêmement rapide; cycle
global très raccourci
Toutefois, charge limitée
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
LIT D’AIR FLUIDISÉ
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VI. MATERIELS D’ENROBAGE
LIT D’AIR FLUIDISÉ:
• Usure (exigence de cp résistants) coûts, traitement
de l’air, réservé aux petits lots ou moyens
• Rapide
• Résultats moins homogènes
• Attention danger!
• Poudres et liquides combustibles en suspension
dans atmosphère renfermant de O2: mélange
explosif
• Gestion du risque = préoccupation majeure:
installations classées 78