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ISOTECHNIE

Les isolateurs : de l’étanchéité

à la traçabilité

• ISO 10648-2 « Enceintes de confi-
Par D. Papin, Getinge La Calhène, et D. Meyer, Getinge Life Sciences
nement : classification selon
leur étanchéité et méthodes de
L’isolateur permet d’assurer une constante dans
contrôle associées » ;
un procédé industriel où il est nécessaire de protéger • Bonnes pratiques de prépara-
tions hospitalières (2007) ;
le produit ou le personnel et l’environnement.
• PDA « Guidance for industry PAT,
Sa rigueur, les technologies logicielles et a framework for innovative phar-
maceutical development, manu-
la connectique permettent d’assurer une production
facturing and quality assurance » ;
sûre et fiable, telle qu’exigée par l’industrie • International Conference on
Harmonisation « ICH Q9: Qua-
pharmaceutique et ses applications connexes.
lity risk management Q9 », où
la protection du patient par la
Elles ont été revues sous l’angle pra-
tique dans le guide Aspec Les isola-
teurs – qualifications, qui fait office de
fil conducteur pour différencier les
étapes du cheminement qui mène
de la qualification de conception à
la qualification de performances
menée par l’utilisateur en situation
de son procédé, en passant par les
qualifications d’installation et opé-
rationnelle, auxquelles il faut ajou-
ter en référence supplémentaire les
Bonnes pratiques d’utilisation des
supports informatiques pour le suivi
et le contrôle des procédés (Good

L
es isolateurs sont utilisés
par l’industrie pharmaceu-
tique aux fins de produc-
tion et de contrôle et par
les pharmacies hospita-
lières pour les préparations et
reconstitutions à risque depuis le
début des années quatre-vingt. S’ils
n’ont pas de statut particulier, au
même titre par exemple que les
salles propres, ils sont décrits et
définis indirectement ou directe-
ment dans des documents servant
de base lors des productions indui-
sant une protection du produit
(répartition aseptique), une protec-
tion du personnel et de l’environ-
nement (procédé toxique) voire les
deux (répartition aseptique de pro-
duit potentiellement dangereux).
Les principales normes, régle-
mentations et recommandations gestion du risque vers la qualité
qui servent de socle à la concep- est considérée de première Automated Manufacturing Prac-
tion, la construction, la qualifi- importance. tices) : GAMP 4 et GAMP 5.
cation et l’utilisation des isola-
teurs sont :
1 Fonctions d’un isolateur
• ISO 14644-7 « Dispositifs sépa-
ratifs (postes à air propre, boîtes
à gants, isolateurs et mini-envi-
ronnements) de salles propres et
environnements maîtrisés appa-
rentés » ;
• FDA : « Guidance for industry : ste-
rile drug products produced by
aseptic processing » (sept. 2004) ;
• PDA TR 34 « Design and valida-
tion of isolator systems for the
manufacturing and testing of
health care products » ;
• EN 12469 « Critères de perfor-
mances pour les postes de sécu-
rité microbiologique – PSM » ;
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Ces qualifications de départ mènent
un procédé de la conception à la
routine. Qu’en est-il de sa mainte-
nance qui doit être à la fois docu-
mentée dans chacun de ses actes et
sériée chronologiquement ? Celle-
ci peut être considérée à l’identique
pour les postes de sécurité micro-
biologique de classe III utilisées
dans des procédés toxiques et qui,
de ce fait, fonctionnent en pression
négative (EN 12307)
Définition de l’isolateur
utilisée dans l’industrie
pharmaceutique
Pour établir un plan de maintenance
qui corresponde à une logique et une
pratique, nous pouvons partir de la
définition de l’isolateur utilisé dans
l’industrie pharmaceutique :
Selon l’annexe A de l’ISO 14644-7,
il s’agit d’une « enceinte à intégrité
sous pression moyenne/taux de fuite
horaire moyen, [fonctionnant] en sur-
pression ou en dépression » et quali-
fiée par des mesures physiques.
Selon l’Aspec, c’est un « équipement
qui emploie des techniques de barrière
physique étanche pour effectuer la sépa-
ration entre un environnement maî-
trisé interne et un environnement exté-
rieur, entre un procédé et le personnel.
En fonction des utilisations, nous dis-
tinguons des isolateurs à étanchéité
permanente et des isolateurs à étan-
chéité séquentielle. » (figure 1)
Cette barrière physique se mesure
par un taux de fuite horaire com-
pris entre 0,1 et 0,5 % du volume
de l’isolateur.
La limite de ce taux de fuite est d’au-
tant plus importante que l’isolateur
est biodécontaminé par des vapeurs
inodores d’H2O2 (voir «Maîtrise des
paramètres et des aléas d’une bio-
décontamination au H2O2» dans
Salles Propres n°69) dont la valeur
limite d’exposition pour le person-
nel est de 1 ppm.
Cette limite est également un élé-
ment d’hygiène industrielle dans
les applications de chimie fine où
la VLE/VME (valeur moyenne d’ex-
2 Système d’essai
de gants in situ
Ce dispositif utilise l’oxymétrie pour
tester le gant des isolateurs sans
rupture de l’étanchéité.
position sur 8 heures) est infé-
rieure à 1 µg/m3, en particulier
pour les usines multiproduits.
La séparation aéraulique d’avec
l’environnement se fait par des fil-
tres de très haute efficacité (THE)
HEPA ou ULPA qui sont testés,
comme pour ceux des salles pro-
pres, au minimum une fois par an.
Le débit d’air filtré selon les besoins
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d’élimination des particules inertes
venant ou des matériaux constitu-
tifs de l’isolateur, ou des phases du
procédé peut se présenter sous
forme turbulente ou unidirection-
nelle et correspond à des taux de
renouvellement horaire de 5 à 600.
La pression différentielle positive
ou négative par rapport au local
d’installation s’étend entre 15 et
60 pascals.
La partie la plus fragile de l’isola-
teur est le gant qui se présente sous
forme de gant une-pièce, testé avant
et après l’utilisation de l’isolateur
(méthode par pression différen-
tielle), ou sous forme de gant-man-
chette où la partie gant peut être
testée pendant la durée du procédé
sans rupture de l’étanchéité ni
risque de contamination (méthode
par oxymétrie) (figure 2 et 3).
Lorsqu’il y a présence de systèmes
de transfert à double porte DPTE les
parties alpha et bêta sont testées
indépendamment (méthode par
pression différentielle).
¬
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¬ Le tableau A permet de voir
la nécessité de mesurer indépen-
damment les taux de fuites des
gants et du système DPTE du fait
de leurs valeurs beaucoup plus fai-
bles que celles des isolateurs.
Dans le cas d’une protection du
personnel et de l’environnement,
le choix selon l’historique des
applications se fait à protection
égale entre l’isolateur à parois
rigides en pression négative ou
le PSM de classe III. Les perfor-
mances des deux matériels sont
identiques, les spécifications du
PSM III (toujours en pression
négative) sont strictement défi-
nies pour le taux de fuite et le
débit d’air.
La biodécontamination au H2O2 et
les contrôles réguliers des conta-
minations microbiologiques de
surface et aéroportées ont des
résultats différés, ce qui rend
impossibles des décisions rapides
lors d’anomalies qui ne sont
constatées qu’après incubation.
Les paramètres physiques sont dès
lors essentiels pour la routine.
C’est dès les qualifications que les
parallèles entre résultats micro-
biologiques et données physico-
chimiques doivent être effectués
A Comparaison des taux de fuite entre isolateur, gant et DPTE
Pression de test Spécifications
(Pa)
Isol. 150 0,5 % vol/h
100 0,1 % vol/h
100 0,1 % vol/h
Gant - 3 000 500 ppm
DPTE - 4 000 10-4 à 5.10-4
Pa.m3/s
Taux de fuite donné pour un isolateur de 1 m3
Taux de fuite donné pour un système de transfert DPTE de 105 et 350
1 cm3/s = 2,12.10-3 ft3/min
1 Pa.m3/s = 9,87 Std cm3/s
pour que ces dernières soient
garantes des premiers.
Le principal des paramètres de
conformité des différentes fonctions
de l’isolateur est le maintien de la
pression différentielle de référence,
qu’elle soit positive ou négative.
Ces paramètres, grâce à des logiciels
adaptés, peuvent être lus et stockés
sur le support de l’utilisateur.
Recommandations
des GAMP 4 et 5
L’industrie pharmaceutique suit
les recommandations des GAMP 4
et 5 : les logiciels de contrôle des
équipements doivent intégrer de
plus en plus de fonctions. Ils doi-
vent permettre de configurer
l’équipement, d’étalonner, de
contrôler les droits d’accès des uti-
lisateurs, de modifier les paramè-
tres des phases et cycles de biodé-
contamination, être simples à
utiliser et surtout pouvoir être
connectés vers d’autres supports
informatiques pour les archivages
des résultats, des suivis des
alarmes et des modifications des
paramètres.
Cela implique un développement
des logiciels suivant les recom-
mandations GAMP 5 et compor-
Valeur de fuite Valeur de flux à
équivalent une pression de
(Std cm3/s) 50 Pa (cm3/s)
1,38 0,8
2,7.10-1 0,2
2,7.10-1 0,09
5,8.10-2 7,75.10-3
4,9.10-3 1,58.10-3
à 9,8.10-4 à 3,2.10-3
3 Rapport de test
Le gant est la partie la plus fragile de
l’isolateur et peut être testé avant et
après l’utilisation (par pression
différentielle) ou pendant le procédé
(méthode par oxymétrie).
tant un certains nombre d’étapes
intermédiaires :
Documents des spécifications
fonctionnelles, des documents de
détails de conception du ou des
logiciels, des tests unitaires, des
tests de qualification logiciel(s)
jusqu’aux QI et QO.
L’intérêt d’avoir des logiciels éla-
borés et qualifiés suivant le
GAMP 5 sur des équipements
standard permet aussi d’adapter
ces logiciels standard sur des
équipements spécifiques en
minimisant les risques liés à ces
adaptations.
La traçabilité des rapports des
cycles, des alarmes et des paramè-
tres peut simplement être effec-
tuée par impression, ce qui
implique une gestion des docu-
ments émis au fil des cycles par les
opérateurs. Une autre solution per-
met de soulager les utilisateurs en
archivant toutes ces données sur
support informatique. Cette
approche implique un enregistre-
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ment sécurisé des données (par
exemple sur des bases de données
SQL, Oracle…) et un développe-
ment suivant le GAMP 5 et la
21 CFR Part 11 de la FDA.
Quand et comment
organiser la
maintenance
Cette maintenance va non seule-
ment permettre à l’utilisateur de
confirmer son procédé, mais elle
devra également répondre aux
demandes des inspections des
autorités de tutelle.
Périodicité
Elle va dépendre de l’intensité de
l’utilisation mais ne doit pas
dépasser un an, ni être fixée en
dessous de six mois. Elle doit coïn-
cider avec des périodes où l’accès
à l’équipement qui devra être mis
hors production ne pénalise pas
les besoins industriels. Elle devra
être préparée dans ses détails pour
que les temps réels et masqués
soient les plus courts possibles.
Que mettre en œuvre ?
L’isolateur ou le PSM III doit dès sa
conception prévoir de permettre
et faciliter la maintenance et sa
traçabilité pour le technicien et
pour l’utilisateur. Tous les instru-
ments utilisés sont calibrés avec
des certificats en cours de validité,
et plus si les essais devaient être
reconduits.
L’ordre des choses idéal
• s’assurer que l’environnement
immédiat de l’isolateur corres-
pond au cahier des charges ini-
tial vis-à-vis de sa qualité et de
ses performances (par exemple
la classe ISO et l’état de pression
du local) ;
• s’assurer des conditions dans les-
quelles les techniciens peuvent
intervenir sur l’enceinte ;
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• effectuer un test d’étanchéité de
l’isolateur ou du PSM III ;
• effectuer un test d’étanchéité
des systèmes DPTE fixes et
mobiles ;
• effectuer un test d’étanchéité
des gants ;
• effectuer un test d’efficacité des
filtres HEPA ou ULPA ou les
changer sans risque dans les uti-
lisations toxiques ;
• effectuer un test de fumée ou
mesurer les débits/pressions des
ventilations et extractions ;
• effectuer un comptage particu-
laire de l’intérieur de l’enceinte
dont la classe ISO doit corres-
pondre au cahier des charges ;
• confirmer les cycles de biodé-
contamination par un challenge
sporicide ;
• vérifier que les logiciels per-
mettent un fonctionnement et
une traçabilité aux différents
niveaux d’utilisateurs (opéra-
teurs, superviseurs, mainte-
nance).
4 Mesure du taux de fuite
sur DPTE
Le suivi de l’étanchéité des DPTE en
routine est essentiel.
Ce suivi informatique est essen-
tiel lorsque l’utilisation de la pro-
duction est quasi extemporanée
et ne peut pas être suivie d’une
période de quarantaine comme
en pharmacie hospitalière où un
certain nombre de productions
stériles et/ou injectables en isola-
teurs ne permettent pas d’effec-
tuer l’essai se stérilité de la Phar-
macopée et ses quatorze jours
d’incubation (préparations hos-
pitalières, radiopharmacie, tests
avec radiomarqueurs…) d’où l’im-
portance de la maintenance de
paramètres constants que seul
l’isolateur dans son environne-
ment défini et son suivi logiciel
peuvent apporter et reproduire
en routine :
• suivi de l’étanchéité de l’isola-
teur, des gants et des systèmes
DPTE (figure 4) ;
• test d’intégrité des filtres HEPA
ou ULPA ;
• film des tests de fumée en simu-
lation de production ;
• suivis des paramètres physiques
des phases de la biodécontami-
nation des différents volumes
concernés constatés lors de la
validation microbiologique ;
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• suivi informatique et film des tests
de remplissage aseptique (media
fill test) de chaque opérateur avec
résultat microbiologique ;
• suivi des phases de production
et/ou de toutes phases (transfert
chargement ou déchargement).
La qualité de la traçabilité facilite
les diagnostics entraînant des opé-
rations de maintenance corrective
et préventive (CAPA) préparées et
plus courtes.
En résumé, l’isolateur est un envi-
ronnement ségrégatif qui permet
d’assurer une constante dans un
procédé industriel où il faut ou
protéger le produit, ou protéger le
personnel et l’environnement.
L’industrie pharmaceutique et ses
applications connexes exigent une
traçabilité qui, grâce à la rigueur
de l’isolateur, aux technologies
logicielles et à la connectique,
véhiculent les demandes régle-
mentaires permettant ainsi une
production sûre et fiable.