METHODOLOGIE DE LA RECHERCHE EXPERIMENTALE ET CLINIQUE

Item 20 (ex-18)
LECTURE CRITIQUE D’ARTICLE : NOTIONS COMMUNES AUX DIFFÉRENTS TYPES D’ARTICLES

STRUCTURE D’UN ARTICLE

Partie Eléments Contenu Information

rapportés
Contexte de l’étude Pertinence clinique
INTRODUCTION

Généralité Revue de la littérature sur le sujet Résultats discordants dans la littérature ?

Hypothèses Justification de la réalisation d’une nouvelle étude
- Population
Objectif Objectif principal de l’étude - Élément évalué
- Comparateur
- Outcome
Type d’étude Plan expérimental de l’étude Adapté ?
Mode de recrutement Validité externe
Population Critère d’éligibilité Validité interne
Randomisation Méthode et mise en œuvre de la randomisation Qualité de la randomisation : Validité interne
MATÉRIEL ET MÉTHODES

(essai)
- Intervention (essai) Validité externe - interne (biais de performance en
absence d’aveugle)
Facteurs évalués - Observation : Facteur d’exposition Validité interne (biais de classement)
- Diagnostic : Test évalué et test de référence Réalisation systématique d’un test de référence ?
Critère de Description et mesure Objectif ou subjectif (reproductible et aveugle ?)
jugement Pertinence
principal (CJP)
Calcul d’effectifs (essai)
Analyse Analyse descriptive- Analyse univariée
statistique Analyse multivariée
Risque alpha
Description de la Validité externe
RÉSULTATS
population Validité interne
Résultat pour le Comparaison du CJP entre les 2 groupes de Significatif
POUR LES

CJP traitement Taille d’effet : cliniquement pertinente ?

ESSAIS

Évaluation de la Evènements indésirables rapportés par groupe Tolérance

tolérance en distinguant les évènements indésirables = Comparaison de « % » entre les 2 groupes
graves
Analyse univariée Comparaison des caractéristiques des patients Les résultats de l’analyse multivariée sont les résultats
OBSERVATI
ONNELLE

selon le CJP principaux car ils prennent en compte les facteurs de

ÉTUDE

Analyse Identification des facteurs indépendamment confusion.

multivariée associés à la survenue du CJP L’analyse univariée est une étape préalable à la
réalisation de l’analyse multivariée
Résumé des En accord avec le résultat du CJP
principaux
DISCUSSION

résultats
Place de l’étude
dans la Concordance avec les autres études ? Cohérence externe
littératures
Limites Évaluation de la Validité externe et interne
Conclusion Précise les implications pour la pratique En accord avec le CJP ?
 PROTOCOLE ADAPTÉ SELON LE PROJET DE L’ÉTUDE

OBJET DE L’ÉTUDE PLAN EXPÉRIMENTAL

Essai contrôlé randomisé de phase III
- En double aveugle
EVALUATION THERAPEUTIQUE - Multicentrique
• Recrutement plus important : Augmente la puissance
• Recrutement plus large : limite le biais « effet centre » : Augmente la validité externe
• Recrutement plus rapide : limite biais « effet temps » : Augmente la validité interne
EVALUATION D’UNE PROCEDURE Comparaison du test à une procédure de référence (gold standard)
DIAGNOSTIQUE - Performance diagnostic = Essai transversal comparatif
OU - Impact en pratique (stratégie/efficacité) = Essai contrôlé randomisé
TEST DE DEPISTAGE
Observationnelle = cohortes pronostiquess prospectives (rarement rétrospectives)
EVALUATION D’UN PRONOSTIC
Interventionnelle = essais contrôlés randomisés
Descriptive
- Prévalence = Étude transversale
ENQUETE ÉPIDEMIOLOGIQUE - Incidence = étude de cohorte rétrospective +++
Analytique
- Facteur de risque et association = Cohorte (exposition rare) ou cas-témoins (maladie rare)
 TYPES D’ÉTUDES

ÉTUDE NON COMPARATIVE = OBERVATIONELLE DESCRIPTIVE

ÉTUDE COMPARATIVE
Estimation de prévalence ou incidence

OBSERVATIONNELLES ANALYTIQUES
EXPÉRIMENTALES - INTERVENTIONNELLES TRANSVERSALE
- Étude étiologique: Association entre FdR et maladie Cohorte LONGITUDINALE
Modification de la prise en charge avec intervention Étude "à un moment
- Étude pronostique : Association facteur pronostic et Suivi des patients
On parle d'étude contrôlée, uniquement dans les études donné"
événement. Incidence
expérimentales Prévalence
Absence de modification de la prise en charge des patients
Lien causal
Association statistique et relation temporelle (cohorte)
Longitudinale - Prospective
Critère STROB

CAS-TÉMOIN ESSAI RANDOMISÉ

Rétrospective Étude longitudinale - Prospective
(ni transversale, ni longitudunale) Critère CONSORT - Critère STARD (diagnostic) - TRIPOD (thérapeutique)
Calcul de l'incidence

COHORTE ESSAI QUASI-EXPÉRIMENTAL

Étude longitudinale
Prospective ou rétrospective

TRANSVERSALE
Absence de suivi des patients
"Cross-selectionnal"

ÉTUDE PROSPECTIVE ÉTUDE RÉTROSPECTIVE

Le suivi des patients se fait postérieurement à l'enregistrement de Receuil des données a postériori des informations sur l'exposition à des
l'exposition au facteur de risque facteurs de risque ou des évènements qui se sont déjà produits
Nb : Étude de faisabilité : Défini en fonction du critère de jugement principal (facilité à reproduire une prise en charge thérapeutique ou une démarche diagnostique)
 CONSTITUTION D’UN ÉCHANTILLON : POPULATION SOURCE & POPULATION CIBLE

Échantillon de la population doit être le plus représentatif possible de la population qui nous intéresse et estimer la valeur du paramètre
dans cet échantillon.
à Mesure du paramètre « mesuré », « estimé » ou « observé ».
- Population intéressée = population cible à Identique à la population à laquelle on souhaite extrapoler les résultats.

POPULATION
SOURCE
Recrutement des
sujets

POPULATION ÉCHANTILLON
CIBLE INCLUS

Recueil des données

+/- suivi
ÉCHANTILLON
ANALYSÉ

- Idéalement, la population source = population cible à Mais ce n’est pas toujours possible.
• Exemple : L’identification des facteurs de risque est souvent réalisée chez des patients hospitalisés.
Les patients NON hospitalisés font bien partie de la population CIBLE mais ne feront par partie de l’échantillon
MODE DE à Obligatoirement renseigné : Publicité, volontariat, consultation, registre…
RECRUTEMENT
- Critère permettant de caractériser la population que l’on souhaite inclure.
CRITÈRES D’INCLUSION - Obligation de remplir TOUS les critères d’inclusion pour rentrer dans l’étude
CRITÈRES CRITÈRES DE NON - Il suffit d’un seul critère de non-inclusion pour que le patient ne puisse pas entrer
D’ÉLIGIBLITÉ INCLUSION dans l’étude. à Nb : En QCM, CRITÈRE NON INCLUSION = CRITÈRE D’EXCLUSION
= critères d’exclusion

ANALYSE DESCRIPTIVE DES VARIABLES QUANTITATIVES

Indices de position & dispersion
Distribution de la variable Indice de position Indice de dispersion
NORMALE Moyenne Variance - Écart type
NON NORMALE Médiane Ecart interquantille – étendu
Moyenne = somme des observations / nombre d’observations (si distribution normale : moyenne = médiane)
Médiane : 50% des valeurs observées sont inférieures et 50% sont supérieures à la médiane
Quantile : % de valeurs observées est inférieur au quantile, 4 quantiles :
- Médiane : 50%
- Quartile : 25% Si nombre de sujets est important, on peut utiliser
- Décile : 10% les moyennes.
- Centile : 1%
Ecart-type : (racine carré de la variance) dispersion des valeurs autour de la moyenne
Ecrat-interquantile : intervalle contenant un % central des sujets, 3 types :
- Ecart interQuartile : 50% (entre le 1er quartile et le 3ème quartile
- Ecart interDécile : 80% (entre le 1er décile et le 9ème)
- Ecart interCentile : 98%
Etendue : Différence entre 2 valeurs extrêmes maximale et minimale
Résultats doivent être accompagnés d’une mesure de précision
- Intervalle de confiance à 95% : Diminution de l’IC95% : ssi augmentation de la puissance et α choisi plus grand
- Degré de signification « p » : significatif si p < α

ANALYSE DE SENSIBILITÉ/SPÉCIFICITÉ
Affirme ou infirme la ROBUSTESSE des résultats
Nb : Ne modifie pas la puissance de l’article
 RANDOMISATION
= Tirage au sort avec assignation secrète pour baisser le biais de sélection
RANDOMISATION ÉQUILIBRÉE - Autant de patients dans chaque groupe
- Nombre de patients dans chaque groupe différent (au profil du groupe
TYPES DE RANDOMISATION RANDOMISATION « nouveau traitement »)
On ne vérifie pas la randomisation par des tests statistiques DÉSÉQUILIBRÉE • Augmente l’effet lié à la tolérance
Asymétrique • Protège la puissance en cas de nombreux perdus de vue prévus
Plus la randomisation est faite tardivement, proche de l'expérimentation, plus il y
a de chance qu'elle soit de meilleure qualité NB : Cependant, cela n’augmente pas la puissance
CENTRALISÉE - Indispensable pour essai multicentrique : 1 centre de randomisation
(indépendant)
Critères de bonne randomisation
SIMPLE RESTREINTE - Absence de différence significative pour chacun des La randomisation ne permet pas de comparer les
critères groupes pendant toute la durée de l’étude, mais
- Nombre de patients équivalent dans les 2 groupes seulement INITIALEMENT.
- Assignation secrète (clause d’ignorance)
- Bloc Ne pas confondre
Séquence aléatoire non - Stratifiée
contrôlée CAUSE D’AMBIVALENCE = Aspect éthique
- Cluster
- Patients inclus dans un essai doivent pouvoir recevoir indifféremment l’un ou l’autre des traitements à l’étude
- Minimisation = Absence de contre-indication à l’un ou l’autre des traitements.
- Absence de bénéfice clair montré dans la littérature

ATTENTION

Receuil du
Vérification par l'investigateur des Information du patient consentement
critères d'éligibilité par l'investigateur Traitement A Traitement B
ENTRÉE DU PATIENT
DANS L'ESSAI

INCLUSION SUIVI DU PATIENT

CLAUSE D’IGNORANCE = ASSIGNATION SECRÈTE DOUBLE AVEUGLE
 MINIMISATION CLUSTER « en grappe » (terme utilisé dans les études
BLOC STRATIFICATION à priori
Randomisation adaptative évolutive observationnelles)
Principe : Principe : = Type particulier de randomisation Principe : Randomisation de groupes de patients (et
-Bloc de taille « n » avec tous les « n » -Répartition équilibrée de l’échantillon entre 2 par stratification non des patients eux-mêmes)
patients une répartition des patients entre groupes sur un facteur de stratification à Nécessité de plus de patients, donc diminution de
les groupes alors équilibrés correspondant à un facteur de confusion Principe : la puissance
-Taille des blocs INCONNUE de potentiel majeur (1 facteur = 2 strates) A chaque nouveau patient, on choisit Intérêt :
l’investigateur -MAXIMUM 5 STRATES (sinon baisse de la un groupe pour assurer une -Eviter la CONTAMINATION entre les bras dans un
à Sinon risque de biais de sélection puissance) minimisation des biais la plus optimale même centre
-Taille des blocs peut être variable = Liste de randomisation par blocs de « n » pour possible pour avoir des groupes très Hopital A : Placebo
chaque strate. similaires Hopital B : Nouveau traitement.
Intérêt : Intérêt : - Facilite les INCLUSIONS
-Eliminer le biais « effet-temps » lié au -Répartition équilibrée d’un facteur entre les Intérêt :
moment de l’inclusion à Augmentation de groupes -Etude à faibles effectifs Utilisation :
la validité INTERNE = Comparabilité initiale des groupes -Assure une stratification sur le - Intervention applicable à un groupe
-Distribution équivalente des patients dans -Elimine le biais « effet-centre » si essai potentiel facteur de confusions malgré - Risque de contamination
chaque groupe à tout moment de l‘essai multicentrique la taille limitée des groupes
La randomisation alternée n’est pas
- Baisse des fluctuations d’échantillonnage à Augmentation de la validité EXTERNE adaptée.
-Evite que le médecin ne devine le groupe À éviter absolument.
d’allocation Attention, piège QCM :
- Stratification sur des facteurs de confusion
Limite les biais SÉLECTION (inclusion)
Si petit effectif (n < 200) potentiels
Limite les biais de CLASSEMENT contamination
- Bloc à Essai randomisé
- Appariement des cas-témoins sur des (réalisation)
- Stratification
- Minimisation facteurs de confusion potentiels
à Étude observationnelle
Tirage au sort peut être à l’origine de déséquilibre entre les groupes = FLUCTUATIONS D’ÉCHANTILLONNAGE (≠ biais = Erreurs systématiques)
Processus de randomisation ≠ Tirage au sort de l’échantillon dans une population (Échantillon représentatif de la population générale)
ASSIGNATION SECRÈTE = Clause d’ignorance
= Investigateur ne doit pas pouvoir prédire, au moment où il décide d’inclure ou non un patient à l’étude, dans quel bras ce - Se fait au moment de l’inclusion uniquement
patient va être randomisé. - Toujours POSSIBLE.
- Investigateur n’a pas accès à la liste de randomisation - Si assignation secrète non respectée = BIAIS de
- Randomisation centralisée & secrète (Téléphone- Fax - Internet) SÉLECTION
- Bloc de taille « n » variable (investigateur ne doit pas connaître la taille du bloc)
- Enveloppes scellées, opaques et numérotées de façon séquentielle

INITIALE
- A priori par la RANDOMISATION
- Vérifier dans le tableau 1 « à vue d’œil » : Pas de test
statistique
• Multiplication des tests : ­ α « test significatif à tort »
• « p » : Aucun intérêt hors facteurs de confusion
majeurs
• Évaluation de la validité interne - externe
- Vérifier la comparabilité des effectifs pour les critères
cliniquement pertinents = Répartition égale ou non
des facteurs pronostics connus entre les groupes
• Erreur aléatoire
• Equilibration des facteurs de confusion :
randomisation stratifiée
• Ajustement au cours d’une analyse statistique pour
corriger à postériori
Limier les risque de BIAIS DE SELECTION
- Si différence entre les 2 groupes :
• Evaluer quel groupe sera desservi
• Evaluer si cette différence est importante
Ex : Si Critère de jugement principal = Mort
- Traitement testé dans un groupe plus grave
(défavorisé) vs. contrôle :
• Etude positive = Traitement fonctionne même si les
patients sont plus graves
- Traitement testé dans un groupe de sujets plus
« sain » (favorisé) vs. contrôle :
• Etude positive = Risque a très important de dire que
le nouveau traitement fonctionne car biais de
sélection
COMPARABILITE DES GROUPES
Non obligatoire si essais menés sur des petits effectifs.
AU COURS DE L’ESSAI FINALE DANS L’ANALYSE
- Maintien de la comparabilité des groupes par le DOUBLE AVEUGLE - Assurer par ANALYSE EN INTENTION DE TRAITER
à Objectif : Maintenir le bénéfice initial de la randomisation. à Objectif : Maintenir le bénéfice initial de la randomisation
• Validation des critères du double aveugle par un comité et du double aveugle
d’adjudication - Analyse en ITT :
• Double placebo • Tous les patients randomisés sont inclus dans
- Vérifier sur le diagramme de flux & texte l’analyse
• Nombre de perdus de vue et patients exclus comparables • Tous les patients sont bien analysés dans le groupe
TYPE D’AVEUGLE (INSU = Blind) dans lequel ils ont été randomisés et ce quel que soit
- Simple insu : le patient est en aveugle, mais le soignant et le traitement effectivement reçu
l’évaluateur savent ce que le patient reçoit • Perdus de vue sont pris en compte avec :
- Double insu : Le patient et le soignant, qui est l’évaluateur, sont en Ø Hypothèse du biais maximum : Allouer le pire
aveugle résultat possible
- Triple aveugle : Patient, soignant et statisticien en aveugle. Ø Dernier résultat connu (LOCF)
- Etude PROBE : Seul l’évaluateur est en aveugle, il diffère du
soignant.
Limiter le risque de BIAIS DE CLASSEMENT
Limiter le biais de suivi/performance/mesure (essai thérapeutique)
- Si absence d’aveugle (essai ouvert) : comparabilité perdue
• 2 biais à risque : SUIVI & ÉVALUATION
• Parfois impossible (chirurgie) Limiter le risque de BIAIS D’ATTRITION (= biais de sélection)
NB : Critère de jugement principal d’une étude ouverte : = Biais des perdus de vue.
- Si critère objectif (décès) : essai ouvert, peu d’impact sur les biais
- Si critère subjectif (douleur) : risque biais d’évaluation majeur
Technique du double placebo : PRÉCAUTIONS à prendre en cas d’ESSAI OUVERT
- Si Impossible de faire des médicaments identiques - Suivi organisé par un évaluateur, en aveugle,
(« seringue/pilule » d’aspect identique 2 à 2) différent du praticien ayant administré le traitement.
• Injection médicament A + Placebo B en comprimé - Critère de jugement DUR OBJECTIF
• Injection placebo A + Médicament B en comprimé - Évaluation du critère de jugement principal en
- Assure l’aveugle lors de galénique différentes AVEUGLE, centralisée par un comité d’adjudication
- Inconvénient : Lourd - Complexe - Contraignant - Coûteux - Non indépendant.
éthique…
Utilisation de placebo :
- Pas de traitement de référence
- Pas de perte de chance
Groupe contrôle :
- Minimise les BIAIS DE CONFUSION
- 2 groupes exactement identiques sauf pour le traitement
 CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NÉCESSAIRES (NSN)

= Nombre de sujets chez qui le critère de jugement principal doit être évalué, calcul d’effectif Intérêt
nécessaire au moment de la planification de l’essai. - Réduire les couts
NSN = (Nombre de sujets à inclure) - (Nombre estimé de perdus de vue) - Réduire les délais de l’étude (pas de recrutement superflu)
NB : si NSN important : Étude multicentrique +++ - Garantir la puissance « a priori » statistique des résultats du CJP

COMMENT CALCULER LE NSN 2 TYPES DE PUISSANCE

= Puissance « à priori » 1 – β = capacité d’un test statistique à donner un caractère statistiquement significatif à une
différence bien réelle.
Paramètres principaux 1) Puissance à priori (toujours correcte)
1) Risque α de 1ère espèce - Nombre de patients nécessaire et suffisant = calcul du NSN
- α = 5% (H1 alors que H0 est vrai) - Calculée avant l’inclusion du 1er malade
- Probabilité de conclure à une différence entre les groupes à tort = FAUX POSITIF 2) Puissance à postériori
- Ajustement si plusieurs CJP Dépend :
- Plus α faible, plus il faut inclure de patients - Validité interne
2) Risque β de 2ème espèce ou Puissance = 1 – β • Résultats statistiques significatifs
- Probabilité de ne pas conclure à une différence alors qu’elle existe = FAUX NEGATIF • Absence de biais
- β = 5 à 20% (H0 alors que H1 est vrai) - Effectif de l’échantillon
- 1 – β = 80% (Rejet H0 et H1 vrai) à Probabilité de mettre en évidence une différence qui • Nombre de malades analysés vs. NSN
existe en réalité - Types d’analyses
- Plus β faible (donc plus la puissance est importante), plus il faut inclure de patients Méthode : Préciser la différence entre le nombre de malades analysés et NSN calculé à priori
- Si effectifs de la population analysée ³ NSN à Puissance correcte
3) Taille variable de la différence ou écart à mettre en évidence entre les 2 groupes = DELTA - Si effectifs de la population analysée < NSN à Puissance incorrecte
- Plus la taille de l’effet à mettre en évidence est petite plus le NSN est grand Puissance à postériori dans une ITT > que dans les per-protocole
Ex :
4) Ecart-type ou variable inter-individuelle du critère de jugement principal - NSN = 2000 àAnalyse n = 800
- Critère de jugement principal quantitatif = variance • Puissance a priori bonne
- Critère de jugement principal qualitatif = risque de base • Puissance à postériori pas bonne mais résultats statistiquement significatifs
à On peut conclure
5) P = probabilité de survenue ou INCIDENCE du critère principal dans le groupe contrôle ü Effet prévu bien supérieur à l’effet attendu
- Plus l’évènement est rare, plus il faudra inclure de patients pour montrer une différence
- Si critère composite : calcul du NSN avec l’incidence cumulée de tous les critères - NSN = 2000 à Analyse n = 3000
• Puissance a priori bonne
Paramètres secondaires • Puissance à postériori bonne
1) Type d’étude : Essai de supériorité, infériorité ou équivalence à On peut conclure !
2) Type de test statistique : unilatéral ou bilatéral Le nombre de perdus
de vue à Risque : Différence existe mais la pertinence clinique ?
3) Plan expérimental : groupe // ou croisé
4) DURÉE de l’étude < 5-10%
Calcul du NSN à priori : « avant l’inclusion du 1er malade » (avant que l’étude ne commence)
5) Nombre de perdus de vue attendus : NSN + 5% de sujets en plus
Description des ensembles des techniques utilisées : dans le livre « PROTOCOLES » (à priori)
6) Données appariées ...
7) Analyse intermédiaire
QCM : « Quel est le principal inconvénient d’une étude avec 3 bras comparatifs par rapport à une étude classique à 2 bras ? » à Augmentation du risque α, qu’il faut contrôler donc il faut
augmenter le nombre de patients !

Attention, Différence entre le Nombre de patients à traiter (NST) pour éviter un événement :
- Moyen d’exprimer les résultats
- Permet d’évaluer l’importance de la différence entre 2 groupes
- NST = 1 / « Différence absolue du risque »
- Ex : Mortalité bras expérimental = 10% et bras contrôle = 20% à Différence absolue du risque = 20 - 10 = 10% : NST = 1 /0,1 = 10
à Il faut traiter 10 patients pendant la durée de l’étude pour éviter 1 décès.
 CRITÈRE DE JUGEMENT PRINCIPAL (CJP)

Consensuel & valide Adapté à la question posée et au type d’étude - Reproductibilité et

Cliniquement pertinent et directement lié à l’objectif quantifiable
thérapeutique Défini a priori dans le protocole (ne change pas au cours de l’essai)
Objectif Standardisé
UNIQUE - Sensible au changement
Critère objectif Critère subjectif
­ Validité interne de l’étude « PIPO » ¯ Validité interne (douleur - Qualité de vie - Radiologie…)
Population - Intervention - Comparateur - Outcome = Interprété par un individu
Evaluation du CJP possible en ouvert BIAIS de CLASSEMENT = Évaluation si étude ouverte
CJP directement lié à l’objectif clinique Critère intermédiaire
Critère dont on suppose qu’il est lié à l’effet clinique recherché (bio
Objectif même du traitement ou radio)
Comité d’adjudication indépendant
+ - + -
Augmente la validité interne Long Etude courte
Augmente la pertinence Coûteux Coût moindre Possibilité de lien faussé avec CJP
clinique Complexe Simple
Intérêt du CJP Préférer CJP « mortalité toute cause » vs « mortalité spécifique »
- Calcul du NSN
- Mesure conduit au résultat principal de l’étude - Limite BIAIS DE CLASSEMENT et donc on augmente la validité
interne
ANALYSE INTERMÉDIAIRE (substitution) à priori - Prend en compte les DC liés à l’intervention
= Mesurer CJP sur la population étudiée avant la fin de l’étude - Ne baisse pas la probabilité de montrer une différence car
But : Question, arrêt étude ? randomisation (car donne 2 groupes comparables)
- Arrêt pour efficacité
- Arrêt pour toxicité
- Arrêt pour futilité
- Taux d’écarts au protocole = Biais
- Vérifier le taux d’inclusion = Validité externe
Inconvénient : plus alpha est bas plus le NSN est haut !
Temps d’intérêt principal
= CJP évalué à un moment précis (fait dans les analyses intermédiaires)
Si CJP évalué à des temps différents : BIAIS DE COMPARAISONS MULTIPLES avec ­ α
NB : Contrôle de l’inflation du risque α :
1) 1 CJP qui sera suivi dans le temps par une analyse de survie Kaplan-Meier
2) Réaliser un ajustement du risque α : technique de Bonferroni (α ajusté = 5%/nombre de mesures prévues) ex : 5/10 mesures =
0,5%

CRITÈRE DE JUGEMENT SECONDAIRE (CJS)

Ne pourra pas influencer la conclusion principale de l’étude Pas mis en 1er plan dans l’analyse
« On ne peut jamais conclure sur un CJS » car NSM calculée sur Exploratoire ou complémentaire SI résultat significatif sur CJP
CJP !
- Pas trop nombreux sinon BIAIS DE COMPARAISON MULTIPLES avec ­ α
- Etude thérapeutique : CJS = Tolérance à Seul CJS qui peut être analysé Le nombre de sujets n’est pas
indépendamment sur CJP pris en compte dans le critère
- Si CJS pertinent et significatif à Faire une nouvelle étude avec CJP secondaire
- Etude diagnostique : CJP (Se, Sp, VPP, VPN, RVP, RVN) et CJS (seuil optimal, corrélation…)
- Intérêt : à visée exploratoire pour une nouvelle étude
 CRITÈRE COMPOSITE

= Combinaison de plusieurs critères en un seul et unique critère de jugement

≠ CJP multiple = CJ 1 + CJ2 + …. (Somme)
Exemple :
- Composite : (SCA ou DC toute cause ou AVC) : Patient ne compte qu’une fois dès qu’il a réalisé un des évènements (même nature et
gravité comparable)
- Multiple : (SCA) + (DC toute cause) ou (AVC) :
NSN réalisé avec incidence cumulée
+ -
- Augmente la Puissance
- Situation clinique réelle - Rend difficile l’interprétation des R. et la comparaison à d’autres
- B/R en regroupant des facteurs d’efficacité et de tolérance études
- Aide les investigateurs à choisir le CJ et à gérer le problème - Regroupe des événements de gravité différente
des comparaisons multiples - Sous-estime la gravité d’une suite d’événements

TYPES de VARIABLES

NOMINALE - Catégorie que l’on nomme avec un NOM : Homme ou femme - Nom de médicament - Couleur…
- Catégorie ordonnée : Classement - Résultat de questionnaire
QUALITATIVE ORDINALE - Un même intervalle de « x » n’a pas la même signification.
- Ex : Course, arrivé 1er ou 2ème est différent d’arriver 125ème et 126ème.
- Intervalle entre 2 catégories a toujours la même signification
INTERVALLE • Discrète : Date
• Continue : Température
QUANTITATIVE - Variables d’intervalles avec un zéro naturel
RATIO ou • Discrète : Âge - Nombre d’habitant
RAPPORT • Continue : Distance
 BIAIS
QCM : Cocher les biais de grande catégorie et sous classement.
Définition
- Erreur SYSTÉMATIQUE dans l’estimation des résultats qui opère dans UN SENS donné
• Risque de conclusion erronée
NB : Les biais peuvent être introduits lors de la conception de l’étude ou lors de son déroulement.
Ne pas confondre - Erreur aléatoire
- Erreur ALÉATOIRE due à la fluctuation d’échantillonnage qui entraine de l’imprécision autour du paramètre estimé, opérant dans TOUS
LES SENS (sur ou sous-estimation)
• Plus l’échantillon est petit, plus l’erreur aléatoire (fluctuation d’échantillonnage) est importante.
Types de biais
à Biais lié à la constitution de l’échantillon ou des groupes de comparaison : à Baisse la validité externe
- Échantillon non représentatif de la population cible pour les caractéristiques de la maladie.
• Population source non représentative de la population cible :
BIAIS DE SÉLECTION = Problème de définition des critères d’éligibilité
• Échantillon inclu non représentatif de la population source pour les caractéristiques liées à la maladie :
= Problème de recrutement des sujets : étude non proposée à tous les sujets éligibles, refus de
participer…
- Mauvais choix du groupe de référence (ex : cas-témoin, ou les témoins ne sont pas représentatifs de la
population non-malade)
à Biais lié à la mesure du critère de jugement principal ou à l’évaluation
- Mauvais classement exposés/non-exposés ou malade/non-malade
En épidémiologie, on parle :
• Erreur différentielle lorsque les probabilités d’erreur de classement sur la maladie sont différentes chez les
BIAIS DE CLASSEMENT exposés et chez les non-exposés (ou probabilités d’erreur de classement sur l’exposition sont différentes
= Biais de mesure chez les malades vs. non-malades)
= Biais d’information Exemple : Biais de mémoire (étude cas-témoin) : Les cas se souviennent davantage de l’exposition que les
témoins
à Surestimation de l’association (OR ­)
• Erreur non différentielle lorsqu’elle survient de manière indifférencié chez les exposés et non-exposés
(malade ou non)
à Préférable dans une étude car tend à sous-estimer l’association que l’on souhaite mettre en évidence
à Présence d’un ou plusieurs facteurs de confusion non contrôlés
- Facteur de confusion = Facteur qui perturbe l’association statistique entre l’exposition au facteur étudié et la
maladie car liée à la fois au paramètre étudié (maladie) et à l’exposition
à Facteur propre aux études observationnelles, car la randomisation dans les essais contrôlés permet
d’équilibrer les facteurs de confusion connus et inconnus entre les 2 groupes.
BIAIS DE CONFUSION - Pour prendre en compte les biais de confusion :
• Ajustement par analyse statistique multivariée a posteriori sur des facteurs de confusion potentiels
• Appariement a priori sur un ou plusieurs facteurs de confusion, dans les cas des études cas-témoin
à Ne permet pas d’étudier l’association entre ce ou ces facteurs et la maladie
• Stratification ou restriction à un sous-groupe particulier
à Ne permet pas d’étudier l’association entre ce ou ces facteurs et la maladie

VALIDITÉ INTERNE VALIDITÉ EXTERNE

Applicabilité des résultats à la pratique courante

= Contrôle des différents biais potentiels. - Population incluse dans l’étude représentative de la population cible
à Recherche des défauts méthodologiques de l’étude - Multicentrique > Uni-centrique
Groupes comparables entre eux - Pays identique à la population cible…
- Reproductibilité de l’intervention

EFFET HAWTHORNE

Situation dans laquelle les résultats d'une expérience ne sont pas dus aux facteurs expérimentaux mais au fait que les sujets ont conscience
de participer à une expérience dans laquelle ils sont testés, ce qui se traduit généralement par une plus grande motivation.
 ESSAI THÉRAPEUTIQUE ÉTUDE ÉPIDÉMIOLOGIQUE ESSAI DIAGNOSTIC

BIAIS DE SÉLECTION
- Biais de recrutement = Biais d’inclusion
• Perte de la comparabilité initiale des groupes
à Mesure préventive : Randomisation
- Biais d’attrition = perdus de vue - Biais de recrutement = Biais des travailleurs sains
• Patients analysés ne sont pas les patients randomisés - Auto-sélection
à Conséquence : Baisse la puissance - Biais de survie sélective = Biais des cas prévalents
à Mesure préventive : ITT à Mesure préventive : Préférer les cas incidents - Biais de spectre : Sélection de malades
- « Effet-centre » - Biais de Berkson = Biais des témoins hospitaliers très graves pour le test diagnostic, ce qui
• Non représentation du centre - Biais d’attrition = perdus de vue à CONCERNE UNIQUEMENT LES conduit à augmenter artificiellement de la
à Mesure préventive : Étude multicentrique ÉTUDES DE COHORTE. sensibilité (Se) et le rapport de
NB : Il faut une stratification sur le centre pour augmenter de la validité à Mesure préventive : vraisemblance positif (RVP)
externe. Randomisation
- « Effet-temps » Appariement cas-témoin (max 1:5)
• Le moment de l’inclusion du malade fait varier la mesure CJP. Définition stricte des critères d’inclusion et exclusion
à Mesure préventive :
Randomisation par bloc : Augmente la validité interne et externe.
Étude multicentrique : ­ Validité externe en baissant la validité
interne.
- Bais intrinsèque : Seuls les malades correspondant aux critères
d’inclusion et ayant donnés leur consentement à ¯ Validité externe
mais inévitable
BIAIS DE CLASSEMENT
- Biais de suivi (ou de performance) - Évaluation subjective de l’enquête à Biais différentiel - Gold standard < Test de l’étude :
• Perte de la comparabilité des groupes au cours du suivi - Biais de mémorisation •
VP considérés comme des FP
à Mesure préventive : Double aveugle • Biais différentiel : Le cas se souvient toujours mieux de son exposition - Biais de vérification :
- Biais d’évaluation (ou de mesure) que le témoin à SUR-estimation de OR • Certains patients ont le test à l’étude
• Mesure du CJP différente dans les 2 groupes • Biais non différentiel : étude sur la consommation de cannabis (sous- mais pas le test de référence
à Mesure préventive : estimé car produit illicite) à SOUS-estimation de OR - Biais d’information :
Double aveugle - Choix du CJP - Biais de jugement • Pas d’aveugle, on connaît le résultat de
Comité d’adjudication d’évaluateurs indépendants - - Biais lié au mode d’évaluation l’un pour interpréter l’autre
Investigateurs différents à Mesure préventive : - Biais de contexte
- Biais de réalisation Recueil des données et questionnaires standardisés - Description méthodologique du test
• Soins prodigués de façon différent Enquêteur en aveugle - Formation des enquêteurs insuffisante
Etude de variabilité inter-enquêteurs - Reproductibilité inter-évaluateur
NB : Etude en ouvert, pas de biais de mesure si critère objectif Si données déclaratives : mesures répétées et « questions leurres » insuffisante ou non détaillée
à Mesure préventive : Recherche
coefficient κ

Biais que si la distribution des facteurs diffère entre les 2 groupes
- Effet placebo du médicament
- Caractéristiques intrinsèques des patients
- Effet non médicamenteux de la prise en charge
- Evolution naturelle de la maladie
à Mesure préventive :
Groupe contrôle - Randomisation - Analyse stratifiée - Analyse
multivariée
NB : Pour les méta-analyse : étude observationnelle rétrospective : Biais de publication (les études ayant des résultats positifs sont plus souvent publié)
BIAIS DE CONFUSION
à Mesure préventive :
Groupe contrôle - Randomisation avec stratification
Analyse stratifiée (en sous-groupe) - Analyse multivariée (ajustement)
BIAIS SPÉCIFIQUE : BIAIS DE COMPARAISON MULTIPLE
Biais du fait de multiplier le nombre de tests statistiques, augmente la
possibilité de trouver une association par hasard.
Le gold standard est déterminé par le résultat
du test à l’essai.
BIAIS SPÉCIFIQUE DES ÉTUDES DE DÉPISTAGE
- Lead-time biais : Maladie dépistée plus
tôt, sans pour autant améliorer la survie
- Lend time biais : Dépistage trouve plus
souvent les tumeurs de croissance lente
qu’agressive
 ANALYSE DES RÉSULTATS
Pour tout type d’étude = Toujours 3 étapes dans l’analyse
- Hypothèse nulle (H0) : Il n’y a pas de différence entre les 2 groupes
- Hypothèse alternative (H1) : Il y a une différence entre les 2 groupes à Si étude de « non-infériorité » : H1 = « non-infériorité » respectée
ANALYSE MULTIVARIÉE = ANALYSE AJUSTÉE À postériori
ANALYSE DESCRIPTIVE ANALYSE UNIVARIÉE
ON PEUT CONCLURE SUR DES RÉSULTATS D’ANALYSE AJUSTÉE
= Description des données brutes des résultats = Comparaison des deux analyses descriptives portant sur le = Comparaison des deux analyses descriptives portant sur le critère de
portant sur le critère de jugement principal dans 1 critère de jugement principal produites dans chacun des jugement principal produites dans chacun des groupes entre 2 groupes
seul groupe groupes. à En « ajustant » à postériori, ces résultats sur de potentiels facteurs de
confusion en tenant compte des co-variables.
- Paramètres de position : - Tests statistiques adaptés (indice d’effet) : - Objectifs :
• Moyenne • Si « % » (qualitatif) : Test du Chi-2 (ou Fisher) • Déterminer les facteurs indépendamment associés à la survenue de la
• Médiane (si valeurs extrêmes) • Si « moyenne » (quantitatif) : T-test de Student (ou maladie
- Paramètre de dispersion : Wilcoxon) • Ajuster sur les facteurs de confusion potentiels qui sortent dans l’analyse
• Ecart-type et variance • SI « courbe de survie » : Test du Log-Rank en sous-groupe.
• Etendue (minimum-maximum) ou Q1-Q3 • Si analyse multivariée faite à Il faut que sa réalisation potentielle ait été
- Représentation graphique : Si essais thérapeutiques randomisés = annoncée avant l’étude (renforcer la validité)
• Survie = courbe de Kaplan-Meier (en escalier) suffisante en général car randomisation (sauf - Quand l’utiliser ? à Études épidémiologiques
• Boxplot : si stratification) - Limite : Ne donne en aucun cas la même validité que l’analyse principale
ü Minimum - 10% - Q1 - médiane (Q2) - Q3 - 90% ANALYSE EN SOUS-GROUPE portant sur la totalité de la population de l’étude à Étudie une
maximum = Analyse stratifiée ASSOCIATION STATISTIQUE
= Analyse univariée pour chacun des sous-groupes analysés - Avantage : La conclusion d’une étude épidémiologique se fera sur les
par rapport à l’événement étudié analyses multivariées car elles prennent en compte les facteurs de
confusions.
NB : Dans un essai thérapeutique, souvent inutile car la randomisation permet
Analyse de comparer les groupes.
descriptive
- Principes :
du groupe
1 • Variable dépendante = La survenue de l’événement étudié à Résultat
Analyse univariée analyse univariée
comparant les 2 groupes
• Variable indépendante = FdR ou facteurs protecteurs à Résultat de
l’analyse multivariée
+/- Analyse multivariée - Réalisation en pratique :
comparant les 2 groupes • Lors de l’analyse univariée :
en tenant compte des ü Repérer les facteurs indépendants = Facteurs de confusion (nombre
facteurs de confusion max = 10)
Analyse potentiels
• Réaliser une régression logistique : « analyse ajustée à postériori »
descriptive ü Association entre variable indépendante et événement étudié en
du groupe tenant compte des autres variables indépendantes
2
ü Analyse de survie = Analyse multivariée selon le modèle de Cox
à Limite : Analyse multivariée dépend des variables indépendantes
• Il faut tous les intégrer. Mais on ne les connaît pas tous !
• Inflation du risque alpha.
 CRITÈRE DE JUGEMENT CENSURÉ = Délai avant la survenue
TYPE D’ANALYSE SELON LE TYPE CRITÈRE DE JUGEMENT BINAIRE = QUALITÉ CRITÈRE DE JUGEMENT CONTINU = QUANTITÉ d’un évènement, même si durée de suivi différent entre les
DE VARIABLE Ex : Douleur - Qualité de vie = PROPORTION Ex : Mortalité à 30 jours - Âge groupes
Analyse de survie àEx : Mortalité - IDM
Distribution normale : Moyenne et écart-type
ANALYSE DESCRIPTIVE Fréquence et pourcentage
Distribution anormale : Médiane et Q1/Q3 Kaplan-Meier
Test du chi 2 (Paramétrique) Test t student (Paramétrique)
ANALYSE UNIVARIÉE OU BIVARIÉE Test de Fischer (Non paramétrique) Test de Wilcoxon (Non paramétrique) Test du Log rank
Test statistique Régression logistique univariée (OR brut) Test de Mann Whitney (Non paramétrique) Modèle de Cox univarié (HR brut)
ANALYSE MULTIVARIÉE
Modèles statistiques multivariés Régression logistique univariée : OR ajuté Régression linéaire multivariée Modèle de Cox multivarié : HR ajusté
avec ajustement sur facteurs de
confusion
Paramétrique (ou « loi des grands nombres ») : Hypothèse sur la distribution des variables = NORMALE
Non paramétrique (ou échantillon de petite taille) : Absence d’hypothèse sur la distribution des variables (non Gaussienne) = NON NORMALE
 SIGNIFICATION STATISTIQUE

« p » : Probabilité que le hasard des fluctuations d’échantillonnage explique à lui seul la différence observée à Affirmer la différence à
tord
C’est une mesure a posteriori
PETITE DIFFÉRENCE mise en évidence entre 2 groupes, avec un résultat statistiquement significatif :
- Puissance trop importante
- Nombre de sujets recrutés trop important >> NSN
Significatif
- p<α LES TESTS STATISTIQUES N’INDIQUENT PAS L’IMPORTANCE D’UNE
- Ratio (RR ou OR) : IC95% ne comprend pas 1 DIFFÉRENCE.
- Différence : IC95% ne comprend pas 0 CE N’EST PAS PARCE QUE LA DIFFÉRENCE EST STATISTIQUEMENT
SIGNIFICATIVE QU’ELLE EST CLINIQUEMENT PERTINENTE
Possibilité à évoquer si résultat significatif Possibilités à évoquer si résultat non significatif
- Il y a bien une différence : Hypothèse alternative est vraie - Défaut de puissance
- Absence de différence = Les différences observées sont dues - Risque d’erreur béta
aux fluctuations d’échantillonnage (faux positifs) à Risque - Absence de différence entre les 2 groupes
alpha - Validité interne défectueuse
- BIAIS de sélection des 2 groupes de patients, de - Mauvaise définition du critère de jugement principal
méthodologie ou de confusion
- Biais de comparaison multiple par le fait de multiplier le à Exploration de discordance entre 2 résultats d’étude :
nombre de tests statistiques. Revue systématique avec Méta-analyse
RAPPEL
p < 0,001 : Il y a moins d’1 chance sur 1000 que le hasard puisse expliquer à lui tout seul une différence au moins aussi grande que celle
qu’on a observée.
Ce n’est pas parce que la différence est statistiquement significative qu’elle est cliniquement pertinente à a posteriori
Définition d’un intervalle de confiance à 95% (IC95%)
- Si l’on fait 100 études identiques, et que l’on estimait 100 intervalles de confiance à 95% d’un paramètre, alors 95 de ces intervalles (en
moyenne) contiendraient la VRAIE VALEUR du paramètre
- Il y a 95% de chances que la VRAIE VALEUR MOYENNE DANS LA POPULATION (et non dans l’échantillon) soit contenue dans l’intervalle
de confiance.
NB : On ne peut pas dire qu’environ 95% des sujets de l’échantillon ont une valeur comprise entre les 2 bornes de l’IC95% car il faudrait
connaître l’écart-type dans l’échantillon.
à Risque alpha = Probabilité de montrer une différence qui n’existe pas a priori
Exemple : 5%
- UNILATÉRAL (« non-infériorité ») :
• Borne supérieure = 95ème percentile
• Intervalle de confiance à 95% en unilatéral (ou 90% en bilatéral)
- BILATÉRAL (« supériorité ») :
• Borne supérieure = 97.5ème percentile
• Intervalle de confiance à 95% en bilatéral

NIVEAUX DE PREUVE DE L’ÉTUDE

Niveau de preuve Types d’étude Grade de recommandation HAS

Essais comparatifs randomisés de forte puissance (³ 80%) A
1 Méta-analyse d’essais comparatifs randomisés Preuve scientifique établie
Analyse de décision basée sur les études bien menées
Essais comparatifs randomisés de faible puissance B
2 Essais comparatifs non randomisés bien menés avec bonne Présomption scientifique
puissance
Etude de cohorte prospective
Etude cas-témoins
3 Essais comparatifs non randomisés avec groupe de sujets contrôle
contemporains C
Etudes comparatives comportant des biais importants toutes études Faible niveau de preuve scientifique
confondues
4 Etudes rétrospectives sauf CAS-TEMOINS
Etudes épidémiologiques descriptives : Etude historico-prospective
Séries de cas
Opinion d’experts Hors ANAES 200
Non défini Accords professionnels
NB : Une étude de cohorte rétrospective à un niveau de preuve entre 2 et 3.
 RÈGLES D’ÉTHIQUE

Loi encadrant la recherche

Déclaration d’Helsinki Loi Huriet-Sérusclat (Déc. 1988) Loi de Bioéthique (Aout 2004)

RÈGLES À SUIVRE

à Obtention d’un consentement libre et éclairé, par écrit et signé après information du patient avec délai
de réflexion
CONSENTEMENT - Révocable à tout moment
- Seules les personnes bénéficiant de la Sécurité sociale peuvent être incluses
- Si patient mineur : Autorisation des 2 parents nécessaires
- Obtention de l’avis favorable du comité de protection des personnes (CPP) : Avis éthique et validité
scientifique.
• 40 CPP agréés par le ministère de la Santé : Chaque CCP est composé de 14 membres titulaires
nommés par le préfet de la région et incluant la parité à TIRAGE AU SORT NATIONAL
Professionnels de santé dont méthodologistes/biostatisticiens
ÉTUDE Personnes issues de la société civile
INTERVENTIONNELLE - Obtention de l’accord de l’ANSM si étude thérapeutique
- Comité indépendant de surveillance
- Assurance obligatoire pour le promoteur
- Consentement :
• Écrit si interventionnelle
• Express : Interventionnelle à risque minime
ÉTUDE OBSERVATIONNELLE - Principe de non-opposition
ÉPIDÉMIOLOGIQUE - Consentement écrit non nécessaire = Consentement non-oppositionnel oral
RECEUIL DES DONNÉES - CNIL : Commission national de l’informatique et des libertés
PERSONNELLES - CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine
(Nominatives) de la Santé
COMITÉ D’ÉTHIQUE DE
L’HÔPITAL INDÉPENDANT - Obtention favorable
MULTIDISIPLINAIRE
- Déclaration d’Helsinki
RESPECT DES LOIS - Loi Huriet-Sérusclat
- Loi de Bioéthique
- Justifiée et utile au regard des connaissances actuelles
- Méthodologies adaptées
RÈGLES D’ÉTHIQUE - Absence de conflit d’intérêt
- Existence d’un groupe contrôle : Traitement de référence ou Placebo
- Existence d’analyses intermédiaires prévues à priori dans le protocole permettant un arrêt prématuré
de l’étude si besoin
INVESTIGATEUR PROMOTEUR
Personne physique Personne physique ou morale à l’initiative de la recherche
- Plusieurs médecins chargés de l’étude à Inscrits à l’Ordre - Groupe pharmaceutique ou laboratoire ou entreprise
des Médecins - Gestion - Financement
- +/- Collaborateurs (médecin ou non) désigné par ÉCRIT - Recueille les autorisations
• Si plusieurs centres à Investigateur coordonnateur - Assurance obligatoire
- Rédige et définit le protocole à priori - Désigne l’investigateur
- Assure le suivi - Avis du CCTIRS et du CPP
- Produit les résultats de l’étude - Informer le CCP et ANSM des événements indésirables
- Indépendant des enjeux financiers = Absence de conflit - Informer le CCP et ANSM de la fin de la recherche
d’intérêt - Autorisation ou information de l’ANSM
- INCLUT les sujets - CONSENTEMENT
- Déclare les évènements indésirables au promoteur

INFORMATIONS DÉLIVRÉES POUR CONSENTEMENT LIBRE ET ÉCLAIRÉ

- Objectifs de la recherche et de son déroulement
- Bénéfices attendus
- Contrainte et risques potentiels connus
- Autres traitements possibles en dehors de la recherche
- Avis du comité de protection des personnes = CPP
- Modalités du traitement des données et de leur confidentialité = CNIL
- Possibilité de se retirer de la recherche à tout moment sans que la prise en charge ultérieure soit affectée.
 EXCLUES DE LA LOI JARDÉ

- Recherches qui, bien qu’organisées et pratiquées sur l’être humain, n’ont pas pour finalités celles mentionnées ci-dessus, et qui
visent :
• Effectuer une enquête de satisfaction auprès des patients
• Réaliser des expérimentations en sciences humaines et sociales dans le domaine de la santé
- Recherches qui ne sont pas organisées et pratiquées sur l’être humain et n’ont pas pour finalités celles mentionnées plus haut :
• Évaluation des modalités d’exercice des professionnels de santé ou des pratiques d’enseignement dans le domaine de la santé
• Recueil rétrospectif ou prospectif et l’exploitation de données issues de dossiers médicaux ou d’autres BASES DE DONNÉES.

ÉTUDES À RISQUES & CONTRAINTES MINIMES

Arrêté du 3 mai 2017
- Ajout par rapport à la pratique courante d’une ou de plusieurs interventions mentionnées dans l’annexe
- Caractère minime des risques et contraintes liés à la réalisation, s’apprécie en regard :
• Âge - Condition physique - Pathologie éventuelle - Fréquence - Durée - Combinaison des interventions

1. Randomisation
2. Administration de produits lorsque les conditions d’utilisation de ces produits sont conformes à leur destination et à leur
conditions d’utilisation courante
3. Administration de médicament (AMM) SI CE N’EST PAS L’OBJET DE LA RECHERCHER
4. Prélèvement sang (avec volume strict en fonction du poids)
5. Imagerie sans effraction barrière cutanée ou muqueuse
6. Consultation
7. Techniques médicales de traitement : TMS…
8. TCC - Psychothérapie …
9. Entretiens - Questionnaires pouvant mettre en jeu la sécurité de la personne ou conduire à la modification de la prise en charge.

PERSONNES-ANNÉES

- Définition : Unité de temps correspondant à la durée pendant laquelle un sujet est susceptible de permettre l’observation d’un
phénomène étudié
• Cumul des durées de participation de chaque personne
- Intérêt : Prend mieux en compte la contribution exacte à l’indicateur de chaque sujet pour la période pendant laquelle il est
réellement observé

Objectifs R2C item 20 (ex-18)

RANG A
- Définition et organisation de la recherche en santé
- La méthodologie et la réglementation de la recherche en santé
- Facteur de risque, facteur étiologique, facteur pronostique,
déterminants de santé, facteur exposition
- Population cible et source, échantillon
- Principaux types d'études observationnelles.
- Mesure de fréquence, Prévalence, Incidence (taux d'), Risque,
association brutes ou ajustées, différence de moyennes,
Réduction absolue de risque (RAR), réduction relative de risque
(RRR), Nombre de sujet à traiter (NST) et Rapport de taux
d'incidence brut.
- Odds ratio, risque relatif : estimation
- Facteurs susceptibles d'influencer la puissance d'une étude
- Calcul du nombre de sujets nécessaire
- Connaissances de base sur les sources d'erreur et les biais
- Jugement de signification statistique, degré de signification et
intervalle de confiance
- Critère de jugement de causalité et niveau de preuve des
différentes études.
- Évaluation de l'apport décisionnel
RANG B
- Justification et problématique de recherche
- Hypothèses de recherche
- Méthodes adaptées à un objectif de recherche
- Modalités d'échantillonnage, Recueil des données, Pertinence des
données recueillies
- Probabilités, variables aléatoires, lois de probabilités
- Analyses descriptives : savoir calculer les paramètres statistiques
- Tests statistiques : principes des tests d'hypothèse
- Données de survie
- Notion et rôle de l'ajustement. Interpréter et lire un résultat ajusté
- Mettre en œuvre les bonnes pratiques d'usage de l'informatique de
santé pour aider la recherche clinique et en particulier les essais
cliniques
- Études au schéma moins classique
- Mesure de fréquence ajustée
- Connaissances plus avancées sur les biais.
- Interaction / modification d'effet
- Lister les nouvelles sources de données au service du progrès médical
soutenu par la technologie (microbiome, exposome, phénome et
épigénome)
- Modalités de la communication scientifique ; processus de
publication d'un article scientifique ; revues prédatrices.