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LE RECEPTEUR T DE L’ANTIGENE
I- INTRODUCTION
II- STRUCTURE
III- GENETIQUE
A- Segments géniques
B- Réarrangement
C- Exclusion allélique
D- Diversité des TCR
IV- CD3
IV- FONCTIONS
V- EXPLORATION ET PATHOLOGIES
CONCLUSION
1 Année2014
UPR D’IMMUNOLOGIE, FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE Diplôme Universitaire
UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI RABAT d’Immunologie Approfondie
I- INTRODUCTION
Le récepteur T de l’antigène (TCR) est l’une des nombreuses molécules du système
immunitaire. C’est l’un des effecteurs de l’immunité spécifique cellulaire.
Le TCR est synthétisé et exprimé par le lymphocyte T. Il est toujours membranaire et forme
avec la molécule CD3 un complexe dont le premier élément (TCR) est chargé de reconnaître
l’antigène et le second (CD3) de transmettre le signal à l’intérieur de la cellule. Le TCR,
contrairement au BCR, est incapable de reconnaître l’antigène à l’état natif. Une étape
d’apprêtement ou de processing de l’antigène par une cellule présentatrice d’antigène (CPA) est
nécessaire. Le TCR reconnaît alors le peptide antigénique avec les molécules du complexe
majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface de la CPA : c’est la restriction au CMH.
II- STRUCTURE
Le TCR est un hétérodimère constitué d’une chaîne α et d’une chaîne β (TCRαβ) ou d’une
chaîne γ et d’une chaîne δ (TCRγδ).
Chaque chaîne est formée de 3 parties : une partie extracellulaire N terminale, une partie
transmembranaire et une partie intracytoplasmique C terminale. La partie extramembranaire est
formée de deux domaines. Un domaine est une boucle composée d’environ 110 acides aminés
(AA) reliés par un pont disulfure. Le domaine situé sur la partie N terminale est variable (V). Il
est caractérisé par des AA variables d’une spécificité à une autre. Ces AA sont situés dans 3
régions hypervariables: CDR (région de complémentarité, Complementarity determining
region). Ces CDR constituent le site de liaison avec l’antigène. Ils sont séparés par une
charpente (framework). Le domaine constant (C) comprend des AA peu variables.
A la suite de ces deux domaines, une courte séquence de connexion relie la partie
extramembranaire à la partie transmembranaire. Cette dernière est constituée d’une vingtaine
d’AA et permet l’ancrage de la molécule. Les AA de cette région sont chargés positivement ce
qui va faciliter leur interaction avec les chaînes du CD3. La dernière partie de la molécule est
une queue cytoplasmique courte constituée d’une dizaine d’AA.
III- GENETIQUE
La capacité du système immunitaire de répondre à un nombre quasiment illimité d’antigènes est
due à plusieurs caractéristiques des gènes codant pour le TCR. Le TCR n’est pas codé par un
seul gène mais par plusieurs. Chaque type de chaînes est codé par plusieurs gènes appelés
« familles multigéniques », situées sur des chromosomes différents. Les familles géniques qui
codent pour les chaînes α et δ sont sur le chromosome 14, celles qui codent pour les chaînes β et
γ sur le chromosome 7. Chaque région du TCR est codée par une famille génique composée de
parties non codantes et de parties codantes appelés « segments géniques ». Au cours de la
maturation du lymphocyte T, ces segments géniques sont réarrangés. Pour cela les parties non
codantes sont éliminées, un gène de chaque segment génique est choisi, l’ensemble forme un
ARN primaire et donc un gène fonctionnel codant pour le TCR.
A- Segments géniques
Les familles géniques sont de 4 types : V (variable), D (diversité), J (jonction) et C (constant).
Les chaînes α et γ sont codées par les familles V, J, C et les chaînes β et δ par V, D, J, C. Le
nombre de gènes par famille génique varie selon le type de chaînes. Le V des chaînes légères α
comprend 50 gènes, J comprend 6 gènes et C un seul. La chaîne γ comprend 14 gènes dans la
famille génique V, 5 dans J et 2 dans C. La famille génique V de la chaîne β comprend 67
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B- Réarrangement
C’est l’élimination des séquences non codantes et le rapprochement des séquences codantes,
pour ne garder qu’un seul gène par famille et donc obtenir un TCR d’une spécificité donnée.
1- Réarrangement des régions variables
Pour éliminer les séquences non codantes, l’ADN est coupé par des enzymes appelées
« recombinases V-(D)-J » codées par les gènes RAG1 et RAG2 (recombination activating gene).
La coupure a lieu entre un segment génique et la RSS adjacente. Ainsi, les segments V, J et V,
D, J se joindront dans un ordre correct. Cette recombinaison implique la jonction des RSS entre
elles et celle des régions codantes entre elles pour former une jonction signal et une jonction
codante. La jonction des RSS est toujours précise au même endroit, par contre celle des régions
codantes l’est moins : c’est la flexibilité jonctionnelle.
Pour combler cette imprécision et relier les brins d’ADN, des nucléotides P et N sont ajoutés.
Un réarrangement est productif lorsque les segments géniques (régions codantes) sont joints en
phase, le cadre de lecture est maintenu. Il est non productif lorsque la jonction entre les régions
codantes se fait mal et la lecture est impossible.
Pour les chaînes α le réarrangement va éliminer tous les segments géniques qui codent pour δ.
Le RNA transcrit primaire obtenu à partir de réarrangement des différentes chaînes comprend à
partir du coté 5’: un segment L suivi d’un segment V adjacent à un segment D (pour β et δ)
adjacent à un segment J suivi d’une région non codante puis des autres J et de C.
Ainsi cette Jonction V-(D)-J combinatoire des segments géniques des régions variables crée un
grand nombre de combinaisons de gènes.
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3- Traduction
Le mRNA est traduit sur des polyribosomes en polypeptide naissant qui comprend encore le
segment L. Dans la lumière du réticulum endoplasmique le segment L est clivé et la chaîne est
libérée dans le cytoplasme.
Le réarrangement des chaines α et γ débute par la jonction de V et J. La transcription et
l’épissage du RNA donnent LVJC puis la traduction aboutit à la protéine. Le réarrangement des
chaines β et δ débute par la jonction DJ puis VDJ. Au décours de la transcription et de l’épissage
du mRNA on obtient LVDJC.
C- Exclusion allélique
Les lymphocytes T qui synthétisent les TCR sont des cellules diploïdes où un chromosome
provient du père et l’autre de la mère. Les gènes qui codent pour les TCR existent sur les deux
chromosomes, mais seuls les gènes d’un des deux chromosomes vont s’exprimer. Leurs
homologues sur l’autre chromosome sont inhibés: exclusion allélique. Ce processus permet au
lymphocyte T de n’avoir qu’une seule spécificité antigénique. Cette exclusion est absolue pour
la chaîne β et elle est moins contraignante pour la chaîne α
Si le réarrangement de la première unité de la chaîne β n’est pas productif, le thymocyte tente un
autre réarrangement à partir de la deuxième unité.
IV- CD3
Le CD3 est un complexe de 5 chaînes polypeptidiques : γ, ε, δ, et 2 chaînes ζ. Ces chaînes
s’associent pour former 3 dimères: 2 hétérodimères γε, δε, et un homodimère ζζ ou un
hétérodimère ζη (zeta, êta). Les chaînes ζ et η sont codées par le même chromosome mais
diffèrent au niveau de leurs extrémités COOH. 90% des CD3 sont ζζ. Les chaînes γ, ε et δ ont
un domaine extracellulaire, une partie transmembranaire et une queue cytoplasmique. Par contre
les chaînes ζ et η ont 9AA dans leur partie extracellulaire, une partie transmembranaire et une
très longue queue cytoplasmique.
La partie transmembranaire de ces chaînes est chargée négativement ce qui leur permet d’entrer
en interaction avec la partie transmembranaire du TCR qui est chargée positivement.
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Toutes les chaînes portent dans leurs parties intracytoplasmiques des motifs ITAM
(immunoreceptor tyrosine-base d’activation motif). Les chaînes γ, ε et δ ne portent qu’un seul
ITAM, les chaînes ζ et η en portent 3.
IV- FONCTIONS
B- Activation du LT
La reconnaissance du complexe peptide-CMH par le complexe TCR-CD3 représente le premier
signal d’activation du lymphocyte T. La molécule CD3 va permettre la transduction du signal à
l’intérieur de la cellule et l’activation du T.
Conclusion:
- l’importance des récepteurs des cellules T dans la reconnaissance des antigènes et
dans le phénomène de restriction aux molécules CMH
- complexité génétique de ces récepteurs : diversité
- l’intérêt de leur étude dans certains déficits immunitaires ou proliférations malignes
des cellules T
- l’usage thérapeutique d’anticorps monoclonaux anti CD3 dans la prévention des
réactions de rejet de greffes.
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