nouveautés en médecine 2010
Nutrition-obésité
Traitements médicamenteux de l’appétit
Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 57-60
V. Makoundou
A. Golay
Dr Vincent Makoundou
Pr Alain Golay
Service d’enseignement thérapeutique
pour maladies chroniques
Centre collaborateur de l’OMS
Département de médecine
communautaire, de premier recours
et des urgences
HUG, 1211 Genève 14
vincent.makoundou@hcuge.ch
alain.golay@hcuge.ch
Drug management of appetite
The control of the appetite by drugs (sensa-
tion of hunger, satiation and satiety) is crucial in
the management of obesity. Numerous drugs
in this domain were forbidden these last years
because of serious side effects. New resear­
ches allow the development of new substan­
ces presenting fewer side effects ­either by
better specificity on receptors (locarserin), or
by new mechanism of action (GLP-1, leptin,
anti Ghrelin).
The appetite is settled by a complex neuro-
hormonal mechanism. To act on some systems
at the same time, the development of products
«polypill» combining naltroxone-bupropion,
phentermine-topiramate or amylin-leptine
give encouraging results.
However the dominant mechanism of the ap­
petite dysregulation needs to be better un-
derstood.
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Le contrôle médicamenteux de l’appétit (sensation de faim,
satiation et satiété) est un appui important dans la prise en
charge de l’obésité. De nombreux médicaments de ce domai­
ne ont été interdits ces dernières années en raison d’effets se­
condaires graves. De nouvelles recherches ont débouché sur
le développement de nouvelles substances présentant moins
d’effets secondaires grâce à une meilleure spécificité sur le
récepteur (lorcaserine) et des mécanismes d’action différents
(GLP-1, leptine, antighréline).
L’appétit est réglé par un mécanisme neuro-hormonal com­
plexe. Pour agir sur plusieurs systèmes à la fois, le développe­
ment de produits «polypill» associant naltroxone-bupropion,
phentermine-topiramate ou amyline-leptine, donne des résul­
tats encourageants. Toutefois, le mécanisme prédominant dans
le trouble de l’appétit, seul à même de permettre un traitement
ciblé, fait encore l’objet de recherches.
introduction
L’obésité reste encore difficile à traiter. Sur le plan clinique,
des efforts sont faits dans plusieurs domaines pour renforcer
le traitement. La gestion de l’appétit est importante pour la
prise en charge du poids. Les médicaments actuellement en
développement peuvent apporter des solutions pour les troubles du comporte-
ment alimentaire et l’appétit.1
Les troubles du comportement alimentaire se caractérisent par l’ingestion ra-
pide d’aliments et une attirance accrue pour les aliments riches en graisses.
Malheureusement, cette ingestion rapide, malgré les grandes quantités ingérées,
n’est pas suivie d’une satiation et finalement n’induit pas la satiété.2,3 Ceci
confirme la dérégulation au niveau du système nerveux central des mécanismes
de l’appétit.4,5
Les substances agissant sur les systèmes dopaminergique, adrénergique et
sérotoninergique ont été longtemps utilisées pour traiter les troubles de com-
portement alimentaire en diminuant l’hyperphagie.
La fenfluramine des années 80, la d-fenfluramine des années 1990, puis ré-
cemment la sibutramine ont été stoppées en raison d’effets secondaires impor-
tants. D’autres produits, plus sélectifs sur les récepteurs et avec moins d’effets
secondaires, sont actuellement en développement. Des résultats prometteurs
ont également été obtenus avec l’utilisation des opioïdes contre l’attirance aux
aliments riches en graisses.
L’appétit constitue un facteur limitant dans un programme de perte de poids.
La perte de poids chez les patients obèses, avec ou sans restriction calorique
sévère, engendre une grande sensation de faim.6 Cette sensation de faim exa-
cerbée est due en grande partie à l’augmentation de la ghréline et s’accompagne
de l’effondrement de la leptinémie.7
Actuellement, le rôle des incrétines (GLP-1) sur la motilité gastro-intestinale
semble être aussi intéressant chez les patients non diabétiques. Les analogues
de GLP-1 ont aussi montré leur efficacité pour le contrôle de l’appétit.8
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 Nous présentons dans cet article les bases des diffé-
rents principes de thérapies médicamenteuses pouvant être
utilisées contre l’appétit lors d’un programme de perte ou
de maintien de la perte de poids.
substances psychotropes dans la prise
en charge de l’appétit
Chez les patients obèses, les substances ayant des effets
dopaminergiques, adrénergiques et sérotoninergiques ont
montré des effets favorables sur les troubles du compor-
tement alimentaire et sur les différents aspects de l’appé-
tit (sensation de faim, satiation et satiété). La sensation de
faim est le ressenti subjectif qui nous pousse à rechercher
de la nourriture. Alors que la satiété est la sensation de ré-
plétion qui s’installe après manger. Entre ces deux phéno-
mènes de l’appétit se trouve la satiation qui détermine en
fait la potentialité d’une satiété rapide ou non.
L’activation du système dopaminergique par les inhibi-
teurs de la recapture de la dopamine induit une augmen-
tation des catécholamines auxquelles on attribue l’effet
anorexigène.9 On remarque en fait une baisse d’envie de
recher­cher de la nourriture. Cependant, le mécanisme de
cet effet coupe-faim reste controversé car d’un côté, les ca-
técholamines inhibent la production de leptine et de l’au­
tre, elles induisent des phénomènes comme la résistance
à l’insuline.10
Les dérivés de l’amphétamine comme la phentermine
sont des agonistes du système dopaminergique. Ils sont
utilisés seuls ou en association. Ils présentent un risque de
dépendance et des effets secondaires doses dépendants,
mais toutefois de moindre importance que les anciennes
amphétamines. Leur utilisation est déconseillée, voire in-
terdite.
L’association de faibles doses de phentermine et du topi-
ramate (connu sous le nom de Qnexa) comme principe thé-
rapeutique anorexigène est en cours d’évaluation. Les ré-
sultats préliminaires des phases III montrent une perte de
poids de plus de 14,7% sur un an.11 Cependant, les études
sur le topiramate en monothérapie ont été abandonnées
en raison d’effets secondaires trop graves.12
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ainsi que
les agonistes du système sérotoninergique ont longtemps
été utilisés en obésité comme anorexigènes. Récemment,
la sibutramine a été interdite d’utilisation. Ces produits
peu sélectifs sur les récepteurs 5HT sont victimes de leurs
effets étendus à plusieurs organes, en particulier sur le sys­
tème cardiovasculaire. Deux nouvelles molécules avec peu
d’effets secondaires et très sélectifs sur les sous-clas­ses
de récepteurs 5HT ont vu le jour. Il s’agit de la tésofensine
et la lorcaserine.
La tésofensine est une monoamine multi-inhibitrice de la
recapture de la dopamine, la norépinéphrine et la séroto-
nine. Cette action étendue permet d’induire d’abord une
baisse de la propension à rechercher de la nourriture en
modulant le système dopaminergique, ensuite une baisse
de la sensation de faim et une rapide satiété en liaison avec
la régulation du système sérotoninergique. Le développe-
ment en cours évaluera son efficacité et sa sécurité.13
La lorcaserine, un agoniste très sélectif du système séro-
toninergique, a montré son effet sur la perte de poids grâce
à son action sur la satiété.14 Mais elle n’est pas disponible
sur le marché pour l’instant.
Les antagonistes des récepteurs opioïdes m,d,k sont
aussi actuellement utilisés dans les recherches avancées
pour la gestion de l’appétit.
Le naltrexone associé au bupropion (un inhibiteur de la re-
capture de la dopamine et de la norépinéphrine) diminue
la sensation de faim mais ne semble pas agir sur la satiété
et favorise donc le contrôle des troubles du comportement
alimentaire.15
substances non psychotropes dans
la prise en charge de l’appétit (figure 1)
L’amyline
L’amyline est produite par le pancréas. C’est une hor-
mone antihyperglycémiante. Son homologue synthétique
le pramlintide est déjà utilisé dans le diabète. Il diminue la
sensation de faim, induit une satiété rapide, puis une perte
de poids aussi bien chez les obèses diabétiques de type 2
que chez les sujets non diabétiques.16
La leptine
La leptine est produite par le tissu adipeux. Elle inhibe
au niveau de l’hypothalamus la propension de rechercher
de la nourriture et diminue la sensation de faim. Elle favo-
rise même la satiation et la satiété dans de rares cas chez
des sujets qui sont déficients en leptine. Par contre, les
obèses sont plutôt résistants à la leptine et montrent des
taux sanguins élevés. La sensibilité à la leptine peut être
rétablie en injectant de la leptine exogène dont l’analogue
synthétique est le métréleptin.17
Le métréleptin associé à la pramlintide s’est avéré plus
prometteur.
Un produit combinant les deux substances est déjà en
expérimentation dans les phases avancées. L’amyline syn-
thétique peut aussi augmenter de manière synergique les
effets anorexigènes de la leptine chez les sujets obèses.18
Estomac et
duodénum :
production de
Tissu la ghréline.
adipeux : Sensation de
production de faim q
la leptine.
Sensation de
faim Q
Pancréas :
production de
Cellules-L du l’amyline.
petit et gros intestin : Sensation de
production des faim Q
incrétines.
Sensation de
faim Q
Figure 1. Hormones périphériques de l’appétit

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 Les analogues des incrétines (GLP-1)
Les incrétines sont des hormones sécrétées par les cel-
lules L de l’intestin grêle distal et le gros intestin. Leur con­
centration augmente rapidement en réponse à l’ingestion
des hydrates de carbone. Les analogues des GLP-1 sont
indiqués actuellement pour le traitement du diabète de
type 2.
Ces hormones stimulent principalement la sécrétion
d’insuline et réduisent celle du glucagon. Par ailleurs, elles
induisent aussi une baisse de la sensation de faim et une
rapide satiété par stimulation de l’axe hypothalamo-hypo-
physaire et en ralentissant la motilité gastrique.19
Chez les patients obèses, le taux endogène des incré-
tines est abaissé.
A travers de nombreuses études, l’injection sous-cutanée
des analogues de GLP-1 (exénatide et liraglutide) aussi bien
chez les obèses diabétiques que chez les non-diabétiques
est associée à une baisse de la sensation de faim et une
satiété rapide. Cette régulation de l’appétit s’accompagne
également d’une perte de poids significative se maintenant
sur plusieurs années.20
Les antagonistes et les agonistes inverses
de la ghréline
La ghréline est produite et sécrétée dans l’estomac et le
duodénum. Cette hormone est connue par son effet oréxi-
gène. Sa concentration sanguine est maximale avant les
repas et décroît après l’ingestion des aliments. La ghréline
traverse la barrière hémato-encéphalique, puis par son ac-
tion sur l’hypothalamus stimule les mécanismes de la faim.
La ghréline endogène et exogène par injection périphé­
rique ou centrale produit une sensation de faim rapide et
à terme une prise de poids. Les taux circulants de la ghré-
line sont inversement proportionnels à l’index de masse
corporelle.
J. Ybarra et coll. ont montré que les taux sanguins de la
ghréline diminuent à mesure qu’augmente l’index de masse
corporelle.21 Dans le cadre de l’obésité, l’action de la ghré-
line varie considérablement car les taux circulants sont
bas. Et lors du processus de la perte de poids les taux aug-
mentent à nouveau avec des sensations de faim plus forte.
Ceci est un facteur limitant pour le maintien d’une perte
de poids. Trois concepts sont actuellement en développe-
ment afin de réguler l’action de la ghréline : sa neutralisation
par un vaccin, les antagonistes et les agonistes inverses
agissant sur le récepteur de la ghréline. Les molécules selon
ces concepts ont montré un effet sur la baisse de la sensa-
tion de faim et du poids. Leur développement est en voie
de recherche préclinique.22
perspectives
Plusieurs médicaments anorexigènes ont déjà fait leur
preuve dans le passé. Nombreux ont été stoppés à cause
de la dépendance ou des effets secondaires. Récemment,
le rimonabant, un bloqueur des récepteurs endocannabi-
noïdes a été stoppé à cause d’effets secondaires psychia-
triques. Actuellement, la sibutramine n’est plus autorisée
en Europe à cause des complications cardiovasculaires.
Les études actuelles sur le développement des ano-
rexigènes se concentrent sur les stratégies pour minimiser
les effets secondaires : soit en privilégiant les molécules les
plus sélectives possibles comme la lorcaserine, soit en uti-
lisant des combinaisons des molécules différentes à des
faibles doses comme l’association naltroxone-bupropion,
phentermine-topiramate et amyline-leptine.
L’appétit est très fluctuant et est géré par un système
neuro-hormonal complexe. Chaque traitement n’agit que
partiellement sur ce système, ce qui constitue une raison
pour privilégier les associations de molécules d’actions
complémentaires ou synergiques. Un traitement ciblé s’im-
pose également. Par exemple, on sait que les inhibiteurs
de la recapture de la dopamine et de la norépinéphrine, les
opioïdes sont plus efficaces pour réduire les troubles du

Tableau 1. Récapitulatif des traitements de l’appétit

Traitements Mécanismes d’action Types d’action prédominante sur l’appétit Effets indésirables

Lorcaserine Agoniste sélectif du récepteur 5HT2B Satiation, satiété Pas de troubles cardio-
vasculaires
Tensofensine • Monoamine Régulation des troubles du comportement, Tendance à la nervosité
• Inhibiteur de la recapture de la dopamine, satiation, satiété
de la norépinéphrine et de la sérotonine
Naltrexone • Analgésique Baisse la sensation de faim, diminue la Pas encore déterminés
• Antagoniste des récepteurs m et k palatabilité
Buproprion Inhibiteur de la recapture de la dopamine, Baisse la sensation de faim, augmente Bouche sèche, insomnie,
de la norépinéphrine le métabolisme de base nausées
Phentermine Agoniste dopaminergique et adrénergique Régulation des troubles du comportement, • Anxiété,
diminue la sensation de faim • Irritabilité
• Hypertension artérielle
Pramlintide/métréleptin Activation des récepteurs au niveau de Baisse la sensation de faim, satiation, satiété Nausées
l’hypothalamus
Analogues des incrétines Ralentit la vidange gastrique Baisse la sensation de faim Nausées
(GLP-1)
Antagonistes, agonistes Blocage des récepteurs au niveau de Baisse de la sensation de faim, régulation des Pas encore déterminés
inverses de la ghréline l’hypothalamus troubles de comportement

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 comportement alimentaire, que pour induire la satiété. Par
contre, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine in-
duisent la satiété et agissent moins sur le comportement.
L’association métréleptin/pramlintide, les antagonistes
de la ghréline et les analogues des incrétines diminuent la
sensation de faim avant le repas et induisent rapidement
la satiété.12 Les taux de leptine chutent très rapidement
lors de régime restrictif. Des injections de leptine pendant
la phase de perte de poids permettent un meilleur main-
tien de la perte de poids, et accélèrent davantage la perte
de poids. Avec l’augmentation de la ghréline après une
perte de poids, les antagonistes de la ghréline présentent
des perspectives encourageantes lors d’un programme de
main­tien de la perte de poids en diminuant la sensation
de faim.
Il manque toutefois des données pour évaluer l’effica-
cité de ces traitements à long terme seuls ou en combinai-
son. Tous ces traitements sont résumés dans le tableau 1.
Implications pratiques
> L’efficacité du traitement de l’appétit nécessite un traitement
agissant sur plusieurs mécanismes
> Nous devons toujours rechercher le mécanisme prédominant
de l’appétit pour un traitement ciblé
> En raison des effets secondaires, l’association de faibles doses
de différentes substances est à encourager
> Une association médicamenteuse à faibles doses donne un
bon effet anorexigène avec moins d’effets secondaires
> L’association des analogues de la leptine et de l’amyline est
plus prometteuse que chacun d’eux pris séparément
> Les analogues des incrétines induisent aussi une perte de poids
chez les obèses non diabétiques
> Trois possibilités pour bloquer l’action de la ghréline : la neu­
tralisation par un vaccin, les antagonistes et les agonistes
inverses agissant sur le récepteur de la ghréline

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