Synthèse
Identification et évaluation
de signaux faibles en toxicovigilance
DELPHINE VIRIOT1
SANDRA SINNO-TELLIER1
ROBERT GARNIER2
JACQUES MANEL3
1
InVS
Département santé-
environnement
Unité toxicovigilance et
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surveillance des
intoxications
12, rue du Val-d'Osne
94415 Saint-Maurice cedex
France
<d.viriot@invs.sante.fr>
2
Centre Antipoison de
Paris
Hôpital Fernand Widal
200, rue du Faubourg
Saint-Denis
75475 Paris cedex 10
France
<robert.garnier@lrb.aphp.fr>
3
Centre antipoison et de
toxicovigilance de Nancy
Hôpital Central
29, avenue du Maréchal de
Lattre de Tassigny
54035 Nancy cedex
France
<j.manel@chu-nancy.fr>
Tirés à part :
D. Viriot
doi: 10.1684/ers.2013.0635
Article reçu le 29 janvier 2013,
accepté le 30 mai 2013
Pour citer cet article : Viriot D, Sinno-Tellier S, Garnier R, Manel J. Identification et e
faibles en toxicovigilance. Environ Risque Sante 2013 ; 12 : 303-10. doi : 10.1684/ers.2013.0635
Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013
Résumé. La toxicovigilance a pour objet la surveillance des effets toxiques pour l'homme,
aigus ou chroniques, d'un mélange ou d'une substance, naturelle ou de synthèse,
disponible sur le marché ou présent dans l'environnement. En l'état actuel de la
réglementation, l'article L. 1413-4 du code de la santé publique indique que l'Institut de
veille sanitaire (InVS) organise la toxicovigilance en lien avec le réseau de professionnels
cités dans la section L. 1341-1. Le dispositif s'appuie ainsi sur les informations collectées
par les Centres antipoison et de toxicovigilance (CAPTV), assurant une réponse à
l'urgence toxicologique 24 heures sur 24. Ce réseau repose également sur les échanges
d'informations et de signaux en relation avec la Direction générale de la santé, les
Agences régionales de santé, les Agences de sécurité sanitaire, la Direction générale de la
concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes (DGCCRF), la veille
internationale de l'InVS et les réseaux de toxicovigilance étrangers. Un signal faible en
toxicovigilance peut correspondre à un événement de santé, initialement de faible
ampleur, associé à une exposition à une ou des substances naturelles ou de synthèse,
voire, en l'absence d'effet sur la santé, à une exposition émergente à un agent biologique
ou chimique disponible sur le marché ou présent dans l'environnement, pouvant révéler
une menace sanitaire de plus grande ampleur. Différentes situations d'émergence de
signaux faibles ont été identifiées et seront illustrées avec des exemples : (1) observation
d'un ou de plusieurs cas évoquant une relation causale de l'événement de santé avec une
exposition ; (2) signalement de cas, groupés ou dispersés, présentant un m^ eme tableau
clinicobiologique (symptômes, syndrome, maladie) pour lequel une hypothèse
toxicologique est identifiée ; (3) situation à risque toxicologique émergente mise en
évidence au cours d'une étude spécifique particulière. Afin d'approcher l'imputabilité du
lien causal, il est nécessaire d'établir une relation précise des faits : éléments de contexte,
chronologie des événements, symptômes, identification rigoureuse des produits ou des
substances, données métrologiques et analytiques confirmant l'hypothèse et le niveau
d'exposition. L'identification et l'évaluation de ce type de signaux nécessitent une
articulation formalisée entre les différentes parties prenantes. Des circuits de remontée
de signaux par les CAPTV et d'échanges d'information entre les différentes institutions
ont été mis en place. Des critères de validation du signal, d'évaluation de la menace
sanitaire et de passage en alerte ont été proposés. La mobilisation d'une expertise
pluridisciplinaire et multisource est incontournable pour l'évaluation des signaux faibles
en toxicovigilance.
Mots clés : centres antipoison ; intoxication ; santé publique ; signaux.
Abstract
Identification and assessment of weak toxicovigilance signals
Toxicovigilance is the monitoring of acute or chronic toxic effects to humans of chemical
substances and mixtures, whether natural, manmade, commercially available or present in
the environment. Current regulations (section L. 1413-4 of the Public Health Code) require
the French Institute for Public Health Surveillance (InVS) to organize toxicovigilance in
France through a network including the participants referred to in section L.1341-1 (i.e.,
poison control and toxicovigilance centres). These poison centres answer toxicological
inquiries from the public and health professionals 24 hours a day 7 days a week. The
questions and cases of human exposure are entered into a national information system.
 valuation de signaux
303
 D. Viriot, et al.

The network relies on exchanges of information and signals between all the stakeholders:
the poison centres, InVS, Ministry of Health, regional health agencies (ARS), national
health and safety agencies, consumer affairs offices (DGCCRF), and international health
surveillance networks. Weak toxicovigilance signals may correspond to: i) health events
associated with exposure to a natural or synthetic substance, initially of low intensity; or ii)
emerging exposure to a biological or chemical agent that could lead to a public health
threat despite the lack of any reported adverse effect. Several sets of these emerging
signals have been identified and are illustrated by examples in this paper: 1) one or several
cases associated with an exposure; 2) sporadic cases or clusters, with the same clinical and
toxicological expression; and 3) emerging risks detected through a specific toxicological
expert study. The detection and assessment of weak signals require specific organization
between all partners and institutions. We propose criteria to validate toxicological signals
and assess potential health threats to determine whether alerts should be issued.
Multidisciplinary expert assessments and queries of different data sources are essential to
assess weak signals in toxicovigilance.
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Key words: poison control and toxicovigilance centers; poisoning; signals; public health.

L' actualité souligne l'importance de disposer de

systèmes de surveillance performants relatifs aux
événements indésirables quelle qu'en soit la nature,
infectieuse ou liée à des agents non infectieux d'origine
naturelle ou anthropique (diméthylfumarate, lait infantile
contaminé par de la mélamine. . .).
Le dispositif de vigilance français s'est progressive-
ment développé dans le domaine des risques toxiques
liés à des mélanges naturels ou de synthèse (produits
d'usage professionnel, produits d'usage domestique et de
la vie courante, achetés ou non en ligne, médicaments,
produits stupéfiants, de tatouage, produits agricoles,
denrées alimentaires, pollutions. . .).
La toxicovigilance couvre l'ensemble du champ non
pris en compte par les vigilances réglementées telles la
pharmacovigilance et l'addictovigilance de l'Agence
nationale de sécurité du médicament et des produits
de santé (ANSM) ou la nutrivigilance de l'Agence
nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de
l'environnement et du travail (Anses). En l'état actuel de
la réglementation, l'Institut de veille sanitaire (InVS)
coordonne l'organisation de la toxicovigilance, confor-
mément à l'article L. 1413-4 du Code de la santé publique
[1]. Le réseau s'appuie sur l'activité de dix Centres
antipoison et de toxicovigilance (CAPTV). Les profession-
nels des CAPTV assurent une réponse médicalisée à
l'urgence toxicologique avec mise à disposition d'un
numéro d'appel accessible 24 heures sur 24. Le réseau est
en cours de développement à la Réunion et aux Antilles,
dont les centres référents respectifs sont, respectivement,
les CAPTV de Marseille et de Paris [2].
La toxicovigilance a un caractère généraliste et a
pour objet la surveillance des effets toxiques pour
l'homme faisant suite à une exposition unique ou
répétée à un mélange ou une substance, naturelle ou
de synthèse, disponible sur le marché ou présent(e)
dans l'environnement.
La toxicovigilance fait partie de la veille sanitaire et
doit contribuer pleinement à identifier les facteurs de
risque susceptibles de modifier ou d'altérer la santé de la
population.
En matière de toxicovigilance, un signal est un
événement inattendu (par ses manifestations, ses circons-
tances de survenue, sa fréquence élevée ou croissante, le
ou les agents qu'il implique) ou grave (immédiatement ou
en raison de son évolution prévisible). Un signal est faible
en toxicovigilance lorsque l'événement de santé est
initialement de faible ampleur et comporte des incerti-
tudes concernant les circonstances d'exposition, ou, en
l'absence d'effet sur la santé, lorsqu'il s'agit d'une
exposition émergente à un agent biologique ou chimique
disponible sur le marché ou présent dans l'environne-
ment, pouvant révéler une menace sanitaire de plus
grande ampleur.
Des signaux faibles sont susceptibles de provenir de
l'ensemble des partenaires de la toxicovigilance, notam-
ment des CAPTV, des particuliers, des professionnels de
santé, du ministère de la Santé, des Agences régionales de
santé, des Agences sanitaires nationales (Anses, ANSM)
ou des établissements de santé.
L'identification et l'évaluation de ce type de signaux
nécessitent de formaliser le circuit de remontée des sign-
aux et de définir les modalités communes de leur analyse.
Le présent article a pour objectifs de présenter les
étapes clés de l'investigation d'un signal faible avec des
exemples, en explicitant les éléments particuliers mobi-
lisés pour l'identification et l'évaluation de ce type de
signaux en toxicovigilance.

304 Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013

 Identification et évaluation de signaux faibles en toxicovigilance
Remontée des signaux
en toxicovigilance
La déclaration des cas d'intoxication ou d'exposition à
des agents toxiques au CAPTV de la région ou de
l'interrégion a majoritairement lieu via la plate-forme de
réponse téléphonique à l'urgence (RTU). Les informations
proviennent majoritairement du public et des profes-
sionnels de santé (médecins généralistes, médecins
hospitaliers, médecins de santé publique. . .), parfois
des industriels et le cas échéant, des agences régionales
de santé (ARS) lors d'une demande d'expertise. Chaque
année, plus de 200 000 cas d'expositions, soit environ
80 000 cas d'intoxications, sont rapportés aux CAPTV.
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Un document de référence interne au réseau de
toxicovigilance a été collectivement rédigé par l'InVS, en
lien avec le réseau de toxicovigilance, afin de structurer
les circuits de remontée des signaux par le réseau des
CAPTV et de formaliser la démarche d'analyse et de
gestion du signal par les différents acteurs de la veille et
de l'alerte, dès lors que le signal est transmis par le
CAPTV. Les principales étapes sont synthétisées sur le
logigramme de la figure 1. Les ARS doivent e ^tre
destinataires des signaux concernant des événements
porteurs de menaces ou des présomptions de menaces
pour la santé (article L. 1413-15 CSP). Ces signaux
comprennent ceux qui sont issus des différents systèmes
de surveillance, dont la toxicovigilance. Une étape
préliminaire de vérification des informations puis
d'examen de la pertinence des signaux est à réaliser
par les CAPTV (étapes 1 et 2) avant transmission du signal
à l'ARS et à la Cellule de l'InVS en région pour les signaux
de portée régionale, et à l'InVS pour les signaux de portée
nationale (étape 3). Dès lors que le signal est transmis par
le CAPTV, les actions suivantes ne concernent plus
uniquement le CAPTV et deviennent collectives (étapes
4 à 6 : de la décision de passage en alerte à la clôture
de l'alerte).
Qu'est-ce qu'un signal faible
en toxicovigilance ?
Chaque année, une trentaine de signaux de toxico-
vigilance parviennent à l'InVS. Parmi ceux-ci, certains
correspondent à des signaux faibles : il s'agit d'un
phénomène émergent, initialement localisé et/ou concer-
nant un nombre initial restreint de personnes et pouvant
révéler une menace de plus grande ampleur.
Étant données les incertitudes sur la population
exposée, la nature exacte ou la composition de l'agent
impliqué, son statut et le risque toxicologique associé, des
moyens particuliers d'expertise doivent e ^tre mobilisés
pour caractériser la situation et valider ce type de signal.
Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013
Différentes situations d'émergence de signaux faibles
ont été identifiées :
– observation d'un ou de plusieurs cas évoquant une
relation causale de l'événement de santé avec une
exposition ;
– signalement de cas, groupés ou dispersés, présentant
un m^ eme tableau clinicobiologique (symptômes, syn-
drome, maladie) pour lequel une hypothèse toxicolo-
gique est identifiée ;
– situation à risque toxicologique émergente mise en
évidence au cours d'une étude spécifique particulière.
Des illustrations de ces différents cas de figure sont
présentées ci-dessous.
Observation d'un ou de plusieurs
cas évoquant une relation causale
de l'événement de santé
avec une exposition (entrée « agent »)
Le signal faible peut correspondre à la survenue de cas
en lien potentiel avec un agent identifié pour lequel de
nombreuses incertitudes sont présentes : sa composition
et les risques associés nécessitent d'^
etre caractérisés avec
précision.
Une situation particulièrement illustrative correspond
au cas de produits commercialisés via Internet, pour
lesquels peu d'informations sont disponibles lors du
signalement.
En octobre 2011, le CAPTV de Paris a signalé à l'ARS Île-
de-France la survenue de signes cliniques chez un
homme de 52 ans quelques heures après la consomma-
tion de gélules d'un produit acheté par Internet. Il
s'agissait d'un produit commercialisé pour ses vertus
énergisantes et une capacité à brûler les graisses. Les
signes cliniques étaient : malaises, palpitations, vertiges,
polypnée et sueurs.
Dans ce type de signalement, la première étape est la
caractérisation du produit avec :
– l'identification du circuit de distribution ;
– l'analyse de sa composition pour identifier le statut du
produit (médicament, complément alimentaire ou autre).
Les services de la Direction générale de la concur-
rence, de la consommation et de la répression des fraudes
(DGCCRF) ont réalisé une enqu^ ete permettant d'identi-
fier les opérateurs de sites Internet et ont procédé au
prélèvement des produits et à leur analyse. Celle des
gélules a mis en évidence la présence importante de trois
composés : caféine, catéchines (notamment gallate d'épi-
gallocatéchine [EGCG]) et extraits d'une plante dénom-
mée Ashwagandha.
La deuxième étape consiste à évaluer le risque
toxicologique. Une consultation des toxicologues et de
l'Anses a permis de cerner les principaux déterminants du
risque. La dose quotidienne de caféine apportée par le
traitement était de 454 mg (équivalent à deux sachets du
305
 D. Viriot, et al.

C 1. Vérification du signal Réception du signal

E par le CAPTV
N - L’émetteur et le motif d’appel
T sont-ils identifiés ?
R NON
E
Signal vérifié ? Enregistrement
- L’information est-elle complète ?
A
OUI
N
T 2. Validation du signal
I NON
P = pertinence du signal en TV Signal validé ? Enregistrement
O
I - Le signal est-il du champ de la TV ?
S OUI
O
N Transmission aux autres vigilances concernées
3. Transmission du signal
(échelon local ou national)
E
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T - Le signal concerne-t-il
une vigilance ayant un échelon local
D ou un circuit spécifique de remontée ? Menace imminente OUI Signalement
E
pour la santé publique sans délai
Y a-t-il une menace imminente
T pour la santé publique ?
O NON
X
- Quelle est la portée
I
C du signal inhabituel ou inattendu : Nombre de régions
régionale ou nationale ? 1 région
O concernées ?
V
I
≥ 2 régions ou possibilité Capacités investigations
G
I
≥ 2 régions NON locales suffisantes ?
L
E OUI
N
C Signalement à l’ARS
Signalement à l’InVS
E et à la Cire

4. Évaluation de la menace Prise en charge au niveau NATIONAL Appui national Prise en charge RÉGIONALE
- Le nombre de cas Ou de personnes
concernées est-il élevé ?
- Les effets sanitaires concernés Organisation par l’InVS d’une réunion tél. Vérification/validation du signal
sont-ils graves (morbidité,
mortalité) ? Ou l’agent considéré
Vérification/validation du signal Investigation, appui à la gestion
est-il particulièrement dangereux ?
(consolidation) locale, retour d’information InVS
Y a-t-il un risque de diffusion
I
hors de la région du signalement
n initial ou d’implication
d’autres régions ? OUI
V Alerte nationale ? Alerte locale ?
S
NON NON
o 5. Décision du niveau Niveau 3
u d’action Alerte de la DGS
(DUS)
A - Décision collective
R
S Niveau 2
Information du réseau

15 Recherches complémentaires

Niveau 1
Information du réseau, classement
6. Clôture de l’affaire

- Décision collective Maintien d’une surveillance le cas échéant

Figure 1. Évaluation des signaux sanitaires reçus par les Centres antipoison et de toxicovigilance en France.

Figure 1. Assessment of health signals received by French Poison Control Centres.

TV : toxicovigilance ; CAPTV : Centres antipoison et de toxicovigilance ; InVS : Institut de veille sanitaire ; DGS : Direction générale de la santé ; ARS : agence régionale de
santé ; Cire : cellule interrégionale d'épidémiologie.

306 Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013

 Identification et évaluation de signaux faibles en toxicovigilance
produit par jour), supérieure à la limite de sécurité de
300 mg (avis Anses 2007-SA-0231 du 8 septembre 2008 [3]).
Un apport excessif d'épigallocatéchine a également été
mis en évidence avec une dose de 451 mg (équivalent à
deux sachets par jour), supérieure à la quantité recom-
mandée par l'Autorité européenne de sécurité des
aliments (AESA) de 30 mg pour un individu de 60 kg.
Enfin, l'Ashwagandha est une espèce figurant sur la liste B
de la pharmacopée et non autorisée dans les complé-
ments alimentaires.
Ces éléments conduisent à la troisième étape de
validation du signal avec l'évaluation du lien de causalité
entre l'exposition et les signes cliniques. Les faits signalés
ont été reportés sur un chronogramme et interprétés par
les toxicologues du CAPTV de Paris. Les effets cliniques
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observés ont été estimés cohérents avec les substances
identifiées, notamment la caféine. Il est important de
noter que la présence d'autres substances n'est pas
écartée. Le produit a été considéré comme impropre à la
consommation.
L'étape suivante consistait à évaluer la menace
sanitaire et à décider de la pertinence de passer du
signal à l'alerte. Il s'agissait concrètement de répondre
collectivement aux trois questions suivantes :
– question 1 : le nombre de cas ou de personnes
exposées est-il élevé ? ;
– question 2 : les effets sanitaires concernés sont-ils graves
ou potentiellement graves (morbidité, mortalité) ? Ou
l'agent considéré est-il particulièrement dangereux ? ;
– question 3 : y a-t-il un risque de diffusion hors de la
zone du signalement initial ou d'implication d'autres
régions ? La diffusion fait référence au risque de diffusion
de la contamination elle-m^ eme (qu'il s'agisse d'une
contamination des milieux ou de la contamination d'un
produit de consommation – alimentaire ou non alimen-
taire), au risque d'exposition de personnes susceptibles
de se déplacer avant l'apparition d'un effet éventuel et/ou
au risque de transport de la contamination par les
personnes contaminées.
Une réponse positive à au moins deux de ces
questions amène à catégoriser le signalement en alerte.
Dans l'exemple, une réponse positive a été apportée
avec certitude aux deux dernières questions. Un seul cas a
été signalé et le bilan des données des cas humains
d'intoxications dans le système d'information commun
des centres antipoison n'a pas conduit à identifier des cas
supplémentaires. Cependant, le nombre réel de per-
sonnes concernées était difficilement déterminable mais
potentiellement élevé et l'extension géographique pré-
visible du phénomène était au moins multirégionale,
étant donné les modalités d'accès au produit en vente
libre sur Internet. L'enqu^ ete menée par la DGCCRF a
permis d'identifier 14 sites de vente en ligne. Le risque de
diffusion d'un produit impropre à la consommation était
donc avéré.
Lors d'une réunion d'expertise collective (toxicolo-
gues des CAPTV, experts de l'Anses, épidémiologistes de
Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013
l'InVS), l'ensemble de ces éléments a conduit à décider du
passage en alerte et à informer immédiatement les
autorités sanitaires (Direction générale de la santé
[DGS]). Des mesures de gestion ont ensuite été rapide-
ment mises en œuvre en lien avec les services concernés
(saisie par la DGCCRF des stocks résiduels de produits,
retrait du produit des sites identifiés. . .). Une vigilance a
été maintenue afin d'identifier précocement et prévenir la
survenue d'autres cas potentiels.
Cet exemple illustre la complexité de ce type de signal
pour lequel la validation du lien causal est le point
critique, qui nécessite une expertise toxicologique pour
construire une hypothèse toxicologique à partir des
éléments disponibles (exposition, symptomatologie,
chronologie des événements, éléments analytiques,
élimination des diagnostics différentiels. . .). Ces faits
montrent également que le signalement d'un seul cas
peut conduire à un passage en alerte.
Signalement de cas, groupés ou dispersés,
présentant un me^me tableau
clinicobiologique pour lequel
une hypothèse toxicologique est identifiée
(entrée « symptômes, syndrome,
maladie »)
Le signal faible peut correspondre à la survenue de cas
groupés dans le temps et/ou dans l'espace sans lien
potentiel avec un agent identifié lors du signalement.
En septembre 2012, les centres hospitaliers d'Hyères et
de Brignoles ont signalé à l'Agence régionale de santé
Provence-Alpes-Côte d'Azur (PACA) et à la Cellule
interrégionale d'épidémiologie (Cire) Sud la survenue
de trois cas présentant un tableau clinique similaire :
troubles de l'accommodation, sécheresse buccale, dysu-
rie et malaise. La veille, le centre hospitalier de Brignoles
avait signalé au CAPTV de Marseille le cas d'une patiente
présentant les m^ emes symptômes, associés à une
rétention urinaire. La survenue de troubles ophtalmolo-
giques et neurologiques a d'abord conduit à évoquer le
diagnostic de botulisme. Ce diagnostic a été infirmé,
cliniquement, par l'absence d'aggravation de la situation
et, formellement, par l'absence de toxine botulique chez
les patients. L'expertise toxicologique du CAPTV de
Marseille et l'analyse des signalements en lien avec la
Cire ont permis d'orienter les actions de l'ARS.
Les premières investigations ont révélé une source
commune de contamination : la consommation de pains
au blé noir, achetés dans des magasins, fournis par une
m^ eme boulangerie. Les signes cliniques étant évocateurs
d'un syndrome anticholinergique, les cas pouvaient e ^tre
liés à la consommation de produits à base de farine de
sarrasin possiblement contaminée par des graines ou des
plantes de la famille des Solanaceae, contenant des
alcaloïdes atropiniques.
307
 D. Viriot, et al.
Plusieurs plantes appartenant à la famille des Solana-
ceae, comme le Datura, contiennent, en effet, des
alcaloïdes atropiniques (hyoscyamine, scopolamine, atro-
pine) dotés d'effets anticholinergiques [4].
Dans ce type de signalement, la première étape est la
caractérisation des cas et de leur exposition avec :
– l'élaboration d'une définition de cas ;
– le recensement des cas par recherche active et
sensibilisation auprès des réseaux de professionnels de
santé ;
– la recherche des agents possiblement en cause.
Les cas ont été définis par l'ARS PACA et la Cire Sud
comme toute personne ayant présenté les symptômes
suivants depuis le 18 septembre : troubles visuels (diplo-
pie, troubles de l'accommodation, mydriase) et séche-
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resse buccale avec éventuellement, troubles
dyspeptiques, troubles dysphagiques, ataxie (vertiges),
une à quatre heures après la consommation de produits
contenant de la farine de sarrasin (pain, cr^ epes. . .).
Début octobre, la DGS a adressé un message aux
services d'urgences, de neurologie et de réanimation,
ainsi qu'aux services d'aide médicale urgente (SAMU) et
aux centres 15 de la région, pour recueillir les cas dont ils
auraient connaissance. L'ARS PACA a également émis un
communiqué de presse (http://www.ars.paca.sante.fr/12-
10-2012-Mise-a-jour-intox.145346.0.html).
En outre, l'InVS a sensibilisé l'ensemble des centres
antipoison pour identifier la remontée éventuelle de cas
d'intoxication supplémentaires.
Afin de caractériser l'agent en cause, les actions
suivantes ont été menées :
– identification du circuit de distribution ;
– analyse de la composition des denrées impliquées.
Les enqu^ etes de traçabilité des graines de sarrasin
avant transformation ont été réalisées par la Direction
générale de l'alimentation (DGAl), celles sur la farine et le
produit fini ont été effectuées par la DGCCRF et les
Directions départementales de la protection des popu-
lations (DDPP) 83 et 84.
Elles ont permis d'identifier un céréalier alimentant
quatre minoteries livrant de la farine à des fabricants dans
deux régions (PACA et Bretagne). Les produits fabriqués
avec cette farine avaient ensuite été vendus dans plus de
100 points de vente et dans plusieurs régions, depuis le
1er janvier 2012.
La deuxième étape consistait à évaluer le risque
toxique. La consultation des experts toxicologues du
CAPTV de Marseille et du réseau de toxicovigilance a
permis d'orienter les analyses vers la recherche de deux
composés caractéristiques de ce type de contamination :
l'atropine et la scopolamine. Des analyses ont été faites
dans les graines du céréalier et la farine des minoteries
par la DGCCRF.
Les concentrations en atropine et scopolamine dans la
farine d'une des minoteries étaient élevées (respective-
ment, 16 467 mg d'atropine/kg de farine et 7 042 mg de
scopolamine/kg de farine). Les trois cas initialement
308
signalés avaient été exposés à un lot de farine issu de cette
minoterie. Dans les autres minoteries, les concentrations
en atropine et scopolamine étaient du m^ eme ordre de
grandeur que celles qui avaient été mesurées chez le
céréalier.
L'expertise toxicologique de ces résultats a confirmé
que les quantités mesurées représentaient un risque pour
le consommateur car des doses de l'ordre d'une centaine
de mg/kg sont suffisantes pour entraîner une intoxication
[5].
Ces éléments permettaient de valider le signal et de
passer à l'étape suivante d'évaluation de la menace.
Un bilan des données sanitaires a été réalisé par l'InVS
en lien avec les CAPTV, avec l'interrogation du système
d'information commun des centres antipoison et le bilan
des signalements réalisés aux ARS et transmis aux Cire.
Du 1er janvier 2012 (date de mise sur le marché de la farine
contaminée) au 28 novembre 2012, un total de 43 cas a été
identifié dont 29 en région PACA, 12 en région Rhône-
Alpes et 2 en Languedoc-Roussillon.
Aucun décès n'a été signalé. L'évolution a été
favorable dans les 12 heures après le début d'apparition
des signes, excepté un cas grave avec des symptômes qui
ont persisté.
Pour l'ensemble des cas, la farine provenait du m^ eme
lot contaminé. Le risque de diffusion hors de la région du
signalement initial s'est avéré important : l'épisode initia-
lement local s'était donc révélé e ^tre d'ampleur nationale.
Lors d'une réunion d'expertise collective, l'ensemble
de ces éléments a conduit à décider du passage en alerte
et à informer immédiatement les autorités sanitaires
(DGS). Des mesures de gestion ont ensuite été rapide-
ment mises en place, en lien avec les services concernés
(retrait des lots de farine par la DGCCRF, information des
consommateurs par affichettes dans les magasins, infor-
mation des distributeurs. . .). Des prélèvements de
contrôle ont été demandés aux minoteries, ainsi qu'un
retrait de leur produit en cas d'identification de Datura.
Cet exemple illustre les moyens particuliers d'investi-
gation nécessaires à mettre en œuvre pour ce type de
signal. Le nombre de cas initialement restreint a permis
d'identifier in fine une menace de plus grande ampleur.
Une expertise toxicologique a été nécessaire pour valider
le lien causal entre la survenue des signes cliniques et
l'exposition à des contaminants. Enfin, une enqu^ ete de
traçabilité complexe a été mise en œuvre par les services
de l'État pour identifier la source de contamination et
engager les actions nécessaires aux différents points de
contrôle pour protéger le consommateur.
Situation à risque toxicologique émergente
mise en évidence au cours d'une étude
spécifique particulière
Dans le cadre du Comité de coordination de la
toxicovigilance (CCTV) coordonné par l'InVS, de
Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013
 Identification et évaluation de signaux faibles en toxicovigilance
nombreux travaux sont réalisés, soit à la demande du
ministère de la Santé et d'agences sanitaires (Anses,
ANSM), soit par auto-saisine. Les rapports sont consul-
tables en ligne sur le site : http://www.centres-antipoison.
net/CCTV/index.html.
Le signal faible peut correspondre à la mise en
évidence d'un phénomène toxicologique émergent au
cours d'une étude d'objectif initial autre, comme l'illustre
l'exemple suivant.
Les poppers sont un groupe de substances contenant
des nitrites organiques, utilisés à des fins récréatives et
aphrodisiaques, mais susceptibles d'^ etre à l'origine
d'accidents graves, en particulier de méthémoglobiné-
mie. Ce risque avait justifié que, par décret no 90-274 du
26 mars 1990, la vente et la distribution gratuite au public
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de poppers contenant des nitrites d'amyle (= pentyle) et
de butyle ou leurs isomères aient été interdites en 1990.
D'autres nitrites organiques ont été utilisés, en rem-
placement des substances interdites. Pour évaluer
l'intér^
et d'une éventuelle évolution réglementaire,
l'ANSM (à l'époque, l'Afssaps) a saisi le CCTV pour que
soit effectuée une analyse rétrospective des cas collectés
par les CAPTV français depuis 1999. L'étude effectuée
pour répondre à cette saisine a analysé 829 cas d'exposi-
tion collectés de 1999 à 2010 [6] et découvert une
trentaine de cas d'un nouveau syndrome associant divers
troubles visuels survenant quelques minutes à quelques
jours après l'inhalation : le tableau clinique correspondait
à une diminution de l'acuité visuelle pour deux tiers des
cas et à la présence de phosphènes (c'est-à-dire l'appari-
tion de tâches lumineuses/scintillantes éblouissantes). Les
symptômes régressaient, généralement spontanément,
en quelques jours à quelques semaines. La revue
bibliographique réalisée dans le cadre de ce rapport a
identifié trois publications décrivant des cas semblables,
au cours de la dernière décennie. La collaboration des
centres antipoison et des services d'ophtalmologie a
permis d'identifier un nouveau type de rétinopathie
maculaire, caractérisée par des anomalies des segments
extérieurs des photorécepteurs centraux, à l'examen
tomographique en cohérence optique. Cette étude a
donc permis de mettre en évidence un syndrome
rarement identifié et d'attirer l'attention sur l'importance
d'informer les consommateurs de poppers et les méde-
cins, en particulier les ophtalmologues, sur la toxicité
potentielle des poppers sur la rétine.
Cet exemple illustre la possibilité d'identifier et
d'évaluer des signaux faibles en dehors des procédures
de remontée de signaux, dans le cadre des sujets de fond
du CCTV.
Discussion et conclusion
Plusieurs situations d'émergence de signaux faibles
ont été identifiées et démontrent la diversité de ce type
Environ Risque Sante – Vol. 12, n8 4, juillet-août 2013
de signaux dans le domaine de la toxicovigilance en lien
avec un mélange ou une substance naturelle ou de
synthèse, disponible sur le marché ou présent dans
l'environnement.
Les principales caractéristiques d'un signal faible sont
les suivantes : phénomène émergent, avec des incertitu-
des concernant l'exposition (origine de la contamination,
caractéristiques et dangerosité de l'agent), initialement
localisé, concernant un nombre restreint de personnes,
lors du signalement et pouvant révéler une menace de
plus grande ampleur.
Pour identifier et évaluer ces signaux, plusieurs points
déterminants ont été mis en évidence. Afin de permettre
une transmission précoce et réactive des informations, les
circuits de remontée de signaux par les CAPTV et
d'échanges d'information entre les différentes institu-
tions ont été formalisés selon que le signal est de portée
régionale ou nationale.
La remontée de l'information repose principalement
sur la capacité des professionnels de santé, en particulier
des toxicologues des CAPTV, à repérer un signal faible, à
le valider et transmettre l'information. À cette étape,
l'échelon local est déterminant pour permettre la
détection précoce et la remontée de ces signaux faibles.
Une part des signaux faibles pourrait d'ailleurs e ^tre
difficilement repérable dans une base de données par
des méthodes automatisées, sans l'attention et l'intuition
de l'expert ; c'est le cas en particulier pour les
phénomènes émergents et inhabituels dont le nombre
de cas et/ou la gravité peuvent e ^tre initialement de faible
ampleur.
Après la détection du signal, son évaluation nécessite
la mise en place de moyens spécifiques afin de
caractériser l'agent et d'évaluer le risque toxicologique.
Un point critique majeur est la détermination du lien
causal entre le tableau clinique et l'agent, nécessitant le
report précis des faits sur un chronogramme, l'analyse
des éléments intrinsèques de caractérisation causale
(données clinicobiologiques, caractérisation qualitative
et quantitative de l'exposition, élimination des diagnostics
différentiels) et leur confrontation aux données extrinsè-
ques, issues de la littérature.
La détection des signaux faibles peut nécessiter
la collaboration de plusieurs réseaux de collectes
de cas d'exposition : CAPTV, centres d'évaluation et
d'information sur la pharmacodépendance et d'addi-
ctovigilance (CEIP-A), centres régionaux de pharma-
covigilance (CRPV), réseau de toxicovigilance en
milieu agricole (Phyt'attitude), réseau national de vigi-
lance et de prévention des pathologies professionnelles
(RNV3P), réseau de vigilance en dermato-allergologie
(Revidal-Gerda), laboratoires d'analyses toxicologiques,
services hospitaliers d'accueil des urgences et de
réanimation, etc. L'investigation de ces signaux
faibles nécessite systématiquement des expertises
pluridisciplinaires.
309
 D. Viriot, et al.
La mise en œuvre progressive d'outils de traitement
automatisé des données est un complément indispen-
sable du dispositif existant pour la détection de signaux.
L'expertise du réseau restera incontournable pour
évaluer ces signaux et décider de leur qualification
éventuelle en alerte. & participent au réseau de toxicovigilance et de surveillance
Références
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1. http://www.legifrance.gouv.fr/affichCodeArticle.do?cidTexte=
LEGITEXT000006072665&idArticle=LEGIARTI000020891019&dateTexte
2. Chiffres-clés. Epitox – Bulletin du Réseau de toxicovigilance
et surveillance des intoxications 2012 ; 4 : 2.
3. Afssa. Avis de l'Agence française de sécurité sanitaire des
aliments sur un projet d'arr^e té relatif à l'emploi de substances à
but nutritionnel ou physiologique et de plantes et préparations de
plantes dans la fabrication de compléments alimentaires. Saisine
no 2007-SA-0231-8, septembre 2008. Maisons-Alfort : Afssa, 2008.
http://www.anses.fr/Documents/NUT2007sa0231q.pdf
4. Boucher A, Lagarce L, GT médicaments du Comité de
coordination de la toxicovigilance (CCTV). Datura stramonium :
310
Remerciements et autres mentions
Les auteurs adressent leurs remerciements aux
équipes des centres antipoison et de toxicovigilance
ainsi qu'à l'ensemble des professionnels de santé qui
des intoxications.
Financement : aucun ; conflits d'intére ^ ts : aucun.
potentiel d'abus et de dépendance. Mise à jour des données
des CEIP-A et des CAPTV. Saint-Maurice : CCTV, 2010. http://
www.centres-antipoison.net/cctv/rapport_cctv_datura_stramo-
nium_v6_2010.pdf
5. Benitz WE, Tatro DS. The pediatric drug handbook. 3e ed.
Chicago (Illinois) : Mosby-Year Book Inc, 1995.
6. Ferrari L, Saviuc P, Gazin V, GT médicaments du comité de
coordination de la toxicovigilance (CCTV). Intoxication par les
poppers : analyse préliminaire des données de la BNCI, 1999-
2009. Saint-Maurice : CCTV, 2009 ; 21 p. http://www.centres-
antipoison.net/cctv/rapport_cctv_poppers_2009.pdf.
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