Catabolisme des protéines et des acides aminés

Plan du chapitre :
1. Introduction : protéines et acides aminés
2. Dégradation des protéines
3. Catabolisme azoté des acides aminés
3.1 Transamination et désamination

4.
3.2 Cycle de l’ornithine
Catabolisme carboné des acides aminés
1. Protéines et acides aminés
4.1 Formation de corps cétoniques : AA cétogènes
4.2 Formation de glucose : AA glucoformateurs
4.3 Formation d’acides gras
5. Les acides aminés précurseurs de biosynthèses
non peptidiques

1 2

Les protéines Les acides a-aminés

Seule source d’azote

chez les mammifères NH3+ COO-

Faible valeur
énergétique

Pas une réserve

d’acides aminés

Structure de l’actine en hélices a et feuillet b

3
L D 4
 Les 20 acides aminés protéinogènes Formation des liaisons peptidiques

AA1 AA2

α α α α

5 6

Les acides aminés non-protéinogènes Catabolisme des protéines et des acides aminés
• Dérivés des acides aminés protéinogènes (précurseurs de synthèse, • Élimination des
produits de dégradation, …) protéines anormales
Protéines • Régulation cellulaire
• Plusieurs exemples d’acides aminés non-protéinogènes avec : tissulaires Catabolisme cellulaire
Ø Modification de la structure de l’acide aminé : β-alanine (composant du (endogènes) des protéines
coenzyme A) • Synthèse protéique
• Renouvellement des
Ø Configuration D : D-alanine et D-glutamate (composants de paroi protéines cellulaires
bactérienne) Acides
aminés
Ø Radical dérivé d’un acide aminé protéinogène : citrulline (dérivé de
l’arginine, intermédiaire du cycle de l’ornithine) • Synthèses non protéiques
• Nucléotides, coenzymes,
porphyrines, créatine,
Protéines Catabolisme digestif
hormones, …
alimentaires des protéines
• Glucides, corps cétoniques,
(exogènes) acides gras

• Energie
arginine citrulline 8
Catabolisme des protéines et des acides aminés
Catabolisme digestif des protéines
lumen bordure en entérocytes
(intestin grêle) brosse (cytosol) sang

1 acides 2 acides aminés 3

protéines aminés acides
dipeptides
peptides aminés
1. Dégradation des protéines tripeptides

Digestion intestinale par des enzymes protéolytiques sécrétées par l’estomac

1
(pepsine) et le pancréas (trypsine, chymotrypsine, élastase, carboxypeptidase)

Digestion des peptides par les aminopeptidases sécrétées par la paroi

2
intestinale et absorption par les entérocytes

3 Hydrolyse cytosolique des tri- et dipeptides par les di- et tripeptidases

9 10

Transport des acides aminés Catabolisme cellulaire des protéines

Ala, Ser, Cys
ASC Na+ Durée de vie très variable des protéines tissulaires :
antiports
Arg, Lys • secondes / minutes (ornithine décarboxylase, demi-vie de 11 minutes)
Y+ Na+
foie • La plupart des facteurs de transcription : quelques heures

sang Ala, Ser, Cys • jours / mois (hémoglobine, 120 jours)

2/3 Phe, Tyr, Trp
A Na+ • années (protéine y-cristalline, tout au long de la vie de l’organisme)
symports
Asp, Glu Dégradation des protéines peut être :
acides X- Na+
aminés Ø extracellulaire (par des protéases sécrétées)
His, Gln, Asn
val, ile, leu N Ø intracellulaire, deux voies de dégradation distinctes :
Na+
muscle (hépatocytes)
– Voie lysosomale, ATP indépendante. Lysosomes contiennent cathépsines
capable de dégrader des organites entiers
– Voie cytosolique, ATP dépendante. Dégradation des protéines marquées à
gln L Leu, Ileu, Val
l’ubiquitine par le complexe protéique du protéasome

rein 11 12
 Catabolisme des protéines et des acides aminés
Catabolisme cellulaire des protéines
Sélectivité de la dégradation des protéines et poly-ubiquitinylation :
• Polymérisation d’ubiquitine (76 aa) sur Lysine = étiquette sur la protéine cible
ubiquitin activating enzyme

3. Catabolisme azoté des acides aminés

ubiquitin-protein ligase

ubiquitin-conjugating enzyme 13 14

Catabolisme azoté des acides aminés Transamination

acide α-aminé acide α-cétonique
Commence dès la protéolyse (intestin, muscle) et se termine dans le foie
(uréogénèse) et les reins (ammoniogénèse)
alanine (R = CH3) α-cétoglutarate
2 étapes : aspartate (R = CH2 – COO-) Transaminase (R = CH2 – CH2 – COO-)
(aminotransférase)
Ø Capture de l’azote aminé, 2 mécanismes possibles :
• Double transamination acide α-cétonique acide α-aminé

• Transdésamination (transamination + désamination)

pyruvate (R = CH3) alanine aminotransférase (ALAT) glutamate
Produits transportés vers le foie et les reins essentiellement sous forme
circulante non toxique d’alanine et de glutamine oxaloacétate(R = CH2 – COO-) aspartate aminotransférase (ASAT) (R = CH2 – CH2 – COO-)

Ø Élimination de l’azote aminé sous forme de NH3 (1/5e) et d’urée (4/5e)

H2OH
• Cycle de l’ornithine ou cycle de l’urée à Glutamate = réservoir transitoire de NH3+
OH
à Les réactions de transamination sont réversibles
15 16
(PLP)
Vitamine B6 (pyridoxine)
Mécanisme de la transamination, rôle du coenzyme PLP Désamination oxydative

• GDH = enzyme héxamérique mitochondriale

• GDH très active dans le foie et le muscle
• GDH stimulée par ADP/GDP ; inhibée par ATP/GTP
17 18

Couplage transamination – désamination Couplage transamination – désamination

oxydative ou transdésamination oxydative ou transdésamination
1ère étape : transamination (foie, muscle) 2ème étape : désamination oxydative (mitochondriale)

• Groupe amine transféré sur α-cétoglutarate (intermédiaire du cycle de Krebs)

NH4+
• Synthèse de glutamate à Dans le foie : substrat uréogenèse
19 à Dans le muscle : formation de glutamine à destination des reins 20
 Réactions de désamination simple… Réaction de clivage de la glycine
• Une réaction plutôt compliquée
pour l’a.a. le plus simple
• 4 cofacteurs/coenzymes :
PLP, FAD, NAD+, tétrahydrofolate

glutaminase

… et de désamination oxydative
amino oxydase
acide aminé + E-FMN/FAD a-cétoacide + E-FMNH2/FADH2

H2O H2O2 H2O + ½ O2

catalase
21 22

La double transamination La double transamination

1ère transamination (intestin, muscle, foie) 2ème transamination (intestin, muscle)

• Groupe amine transféré sur α-cétoglutarate (intermédiaire du cycle de Krebs) • Groupe amine transféré sur le pyruvate (issu de la glycolyse)
• Synthèse de glutamate • Synthèse d’alanine = forme circulante de NH3+

23 24
 La double transamination Catabolisme azoté des acides aminés
2ème transamination (foie) Récapitulatif :
Ø La double transamination aboutit :
- dans intestin et muscles : à l’alanine, à destination du foie
- dans le foie : à l’aspartate, substrat de l’uréogenèse hépatique
Ø La transdésamination aboutit :
- dans le foie : à la formation de NADPH (ou de NADH), et de NH3
substrat de l’uréogenèse hépatique
- dans les muscles : à la formation de NADPH (ou de NADH), et de NH3
qui réagit avec le glutamate pour former la glutamine, à destination
des reins et de l’intestin
• Groupe amine transféré sur l’oxaloacétate (intermédiaire du cycle de Krebs)
• Synthèse d’aspartate = substrat de l’uréogenèse hépatique
Ø Alanine provenant de l’intestin et des muscles convertie en
aspartate et/ou en NH3 dans le foie
25 26

Uréogenèse hépatique : Uréogenèse hépatique :

cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine
mitochondrie
2 ATP
NH4+ 2 ADP

1ère étape (mitochondriale) : synthèse du carbamoyl-phosphate

H2N Carbamoyl-P

Ø 5 réactions
ATP
citrulline
dont 2 dans la mitochondrie Carbamoyl phosphate
synthétase
ornithine
Ø Consomme de l’ATP NH4+
Ø 2 entrées d’azote : HCO3-
cytoplasme
NH4+ et aspartate + 2 ATP Carbamoyl phosphate
Urée 2 ADP
Ø Produit 1 molécule d’urée + Pi
Aspartate à chaque cycle
Ø 1 mole d’urée permet
d’excréter 2 moles d’azote
à Réaction irréversible et limitante : étape majeure de la régulation de l’uréogenèse
Arginine Argininosuccinate

27 28
fumarate
 Uréogenèse hépatique : Uréogenèse hépatique :
cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine

2ème étape (mitochondriale) : synthèse de citrulline 3ème étape (cytosolique) : entrée du second N sous forme d’aspartate
Carbamoyl
phosphate
O
II
C P Pi
H2N Aspartate AMP
+ ATP + 2 Pi

Ornithine
transcarbamoylase
Argininosuccinate
synthétase
Ornithine Citrulline
Citrulline
à La citrulline sort ensuite de la mitochondrie par un transporteur spécifique
29
Argininosuccinate 30

Uréogenèse hépatique : Uréogenèse hépatique :

cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine

4ème étape (cytosolique) : hydrolyse de l’argininosuccinate 5ème étape (cytosolique) : synthèse d’urée, régénération de l’ornithine
Urée
COO-
I
CH
II
CH H 2O
I
COO-
Fumarate
Arginase

Argininosuccinate
lyase

Arginine Ornithine

Argininosuccinate Arginine à l’ornithine retourne dans la mitochondrie par un transporteur spécifique

31 32
 Catabolisme des protéines et des acides aminés
Uréogenèse hépatique :
cycle de l’urée ou cycle de l’ornithine
Bilan : consommation de 3 ATP pour 1 molécule d’urée (2 N) formée
• Mais le fumarate rejoint le cycle de Krebs à énergie
COO- H2O COO- COO-
I I NAD+ NADH, H+ I
CH CHOH C=O
II I I Cycle de
CH
I Fumarase
CH2
I Malate
CH2
I Krebs 4. Catabolisme carboné des acides aminés
COO- COO- COO-
(cytosolique) deshydrogénase
Fumarate Malate (midochondriale) Oxaloacétate

• Ou participe à la régénération de l’aspartate par transamination

33 34

Catabolisme carboné des acides aminés cétolyse Acides aminés cétogènes

Cétogenèse, foie

Ø Essentiellement dans le foie, un peu dans muscles et reins

Ø Faible en conditions normales,

Ø Très actif si :

- Régime hyperprotidique (excédent du turnover protéique) • 6 acides aminés cétoformateurs

- Protéolyse musculaire active (jeûne prolongé ou diabète) • 3 aromatiques

Ø Catabolisme carboné des acides aminés dirigé, selon les besoins, vers : • 2 ramifiés
• 2 cétogènes stricts (Lys, Leu)
- la production d’énergie (cycle de Krebs et phosphorylations oxydatives) jeûne
• peuvent donner de l’énergie après
- le néoglucogenèse (acides aminés glucoformateurs) jeûne cétolyse
- la cétogenèse (acides aminés cétoformateurs, ou cétogènes) jeûne
- la synthèse d’acides gras régime hyperprotidique

35 36
 Les acides aminés cétoformateurs Catabolisme
de la lysine

leucine HMG-CoA
ramifiés
isoleucine acétyl-CoA + propionyl-CoA

lysine acétoacétyl-CoA

tryptophane acétoacétyl-CoA + alanine

aromatiques
phénylalanine et tyrosine acétoacétate + fumarate

Produits cétoformateurs : 4 entrées

Produits glucoformateurs

37 38

Catabolisme des acides aminés aromatiques

Catabolisme des acides aminés ramifiés

Transamination

Décarboxylation
oxydative
déshydrogénation

« beta ox »
• Oxydation Phe à Tyr
• Transamination

à Valine et isoleucine • Décarboxylation

sont glucoformateurs
à Leucine et isoleucine
sont cétoformateurs

39 40
 Catabolisme des acides Acides aminés glucoformateurs
aminés aromatiques
néoglucogenèse • Seulement si protéolyse et
2 acétyl-CoA lipolyse active (jeûne)
Cf lysine
• Tous les acides aminés sauf
• Tryptophane à acétyl-CoA et alanine Leucine et Lysine

• Isoleucine et aromatiques
(Phe, Tyr, Trp) sont gluco- et
céto-formateurs

41 42

Acides aminés glucoformateurs Acides aminés glucoformateurs

Tous les acides aminés (sauf leucine et lysine) sont impliqués dans la production
de glucose, à partir : Ø d’α-cétoglutarate :
- Glutamine (désamination) acide glutamique (transamination)
Ø de fumarate : - Arginine, histidine et proline acide glutamique (transamination)
- phénylalanine (oxydation) tyrosine (transamination)
hydroxyphényl pyruvate (décarboxylation) acétoacétate + fumarate
Ø de pyruvate :
Ø de succinyl-CoA : - alanine (transamination)
- isoleucine et valine propionyl-CoA succinyl-CoA - cystéine (transamination + désulfuration)
- méthionine - thréonine glycine sérine (désamination de la sérine)

Ø d’oxaloacétate (OA) :
Ø Les métabolites du cycle de Krebs entrent dans la voie de la
- asparagine (désamination) acide aspartique (transamination) OA néoglucogenèse par l’intermédiaire du malate
(transporté dans le cytosol par un transporteur spécifique)

43 44
 Catabolisme de la méthionine Acides aminés glucoformateurs

• Formation d’oxalocaétate par

désamination d’Asn et
transamination d’Asp

• 5 acides aminés conduisent à la formation

d’a-cétoglutarate :
• Histidine
• Arginine
• Proline
• Glutamine et acide glutamique

45 46

Acides aminés glucoformateurs

5 acides aminés conduisent à la formation de pyruvate :
• Thréonine,
• Cystéine,
• Glycine, Il existe plusieurs voies
• Sérine cataboliques de la Thréonine
• et Alanine

Glycine

47 48
 Jeûne et catabolisme des acides aminés Formation d’acides gras
• Lors du jeûne, oxydation des acides gras produit grandes quantités de NADH, H+
et acétyl-CoA
acides aminés alimentaires acétyl-CoA acides gras
• à NADH, H+ et acétyl-CoA inhibent pyruvate déshydrogénase
L’acétyl-CoA provient :
pyruvate acétyl-CoA Ø De la dégradation directe des acides aminés (Ile, Leu, Lys, Trp)

Intermédiaires CK malate néoglucogenèse Ø Du pyruvate (Ala, Cys, Ser, Gly, Thr)

Ø Les métabolites du cycle de Krebs entrent dans la voie de la Pyruvate

déshydrogénase
néoglucogenèse par l’intermédiaire du malate pyruvate acétyl-CoA
(transporté dans le cytosol par un transporteur spécifique)
Ø Des intermédiaires du cycle de Krebs convertis en malate, transporté dans
• Si apports protéiques importants, les acides aminés alimentaires conduisent à le cytoplasme, puis décarboxylé en pyruvate qui entre dans la mitochondrie
la synthèse d’acides gras à partir acétyl-CoA (pyruvate déshydrogénase active) pour être oxydé en acétyl-CoA

pyruvate acétyl-CoA

Intermédiaires CK malate néoglucogenèse

49 50

Catabolisme des protéines et des acides aminés

Formation d’acides gras

Glu, Gln, Arg, Pro, His α-cétoglutarate

HS-CoA
NAD+
NADH,H+
CO2
5. Les acides aminés précurseurs
Met, Thr, Val, Ile succinyl-CoA
GDP
de synthèses
GTP
HS-CoA
succinate acides gras
FAD
FADH2
Phe, Tyr fumarate
H2O acétyl-CoA Glycine

malate mito pyruvate mito

NADPH, H+
NADP
CO2
malate cyto pyruvate cyto

51 52
 Synthèse d’éthanolamine et choline Synthèse de carnitine
• Carnitine : indispensable au transport des acides gras à longue chaîne vers
• Substituants des phospholipides la mitochondrie
• Synthétisée à partir de triméthyl-lysine :
3) Suite et fin de la bio-
• Dérivés de la sérine :
1) Méthylation de la lysine des protéines synthèse dans le foie
(utilise la S-adénosyl-méthionine)
CO2 SAME x3
Sérine éthanolamine choline

CH3 CH3
CH3
Choline

2) Hydroxylation dans le rein

(utilise la vitamine C et le Fer)

53 54

Synthèse de créatine synthèse de glutathion

• La créatine : petite molécule azotée synthétisée par les reins et le foie à partir • Le glutathion = γ-glutamyl-cystéinyl-glycine
de glycine et arginine :

Glycine

synthétase

Rein
COOH
Glycine

Muscle synthétase

Muscle • Présent dans presque toutes les cellules et

maintenu sous forme réduite (GSH)
COOH
• Rôle central dans les réactions
d’oxydoréduction, lors du transport
• Créatine phosphorylée par créatine kinase : créatine-P est une réserve
d’acides aminés et dans les réactions de
d’énergie rapidement mobilisable par le muscle 55 détoxification cellulaire 56
 Synthèse de monoxyde d’azote (NO) Synthèse d’hormones et neuromédiateurs
• °NO = petite molécule radicalaire, gazeuse aux effets physiologiques • Histamine (décarboxylation de l’histidine)
nombreux (vasodilatateur, neuromédiateur, anti-infectieux, …)
• synthèse à partir de l’arginine par les NO synthases (NOS-1, NOS-2, NOS-3)

• Acide g-aminobutyrique (GABA) (décarboxylation du glutamate)

57 58

Synthèse d’hormones et neuromédiateurs Synthèse d’hormones et

neuromédiateurs
• sérotonine (oxydation, puis décarboxylation du tryptophane)
• Catécholamines

• Hormones thyroïdiennes

• mélanines

ou 5-hydroxytryptamine (5HT) 59 60
 Synthèse des Synthèse de nucléotides
mélanines
• Sérine, glycine, glutamine, aspartate + ribose 5-P bases azotées

Asp CO2 Gly

Asp

CO2 Ser Ser

Mélanines polymériques
rouges

Mélanines polymériques
noires 61 62

Synthèse des co-enzymes nucléotidiques Synthèse de l’hème

• glutamine + ATP + nicotinamide NAD+ NADP

ADP
ATP
• 6 étapes à porphyrine
• incorporation du fer par ferrochelatase à hème
glycine

• cystéine cysteamine coenzymeA

NH2 β-alanine, ATP,
panthoténate

63 64