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BS2 UE5 – Biochimie métabolique

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Cours Galien Clermont-Ferrand – 2022/2023
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Astuce
Moyen mnémotechnique

Matière à raisonnement / à réflexion

Raisonnement à connaître

Matière à par cœur

Notion à savoir par cœur

Notion qui tombe régulièrement en épreuve

Notion nouvelle par rapport au cours de l’an dernier

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 Table des matières

1. Table des matières

Métabolisme des acides aminés ................................................................................................................................. 5
I. Généralités sur le métabolisme des Acides Aminés ............................................................................................. 5
II. Catabolisme des Acides Aminés ........................................................................................................................... 7
A. Catabolisme de l’azote des Acides Aminés 8
1. Des Acides Aminés à l’ammoniac 8
2. Élimination de l’azote 9
3. Régulation : rôle central du foie 12
B. Le catabolisme du radical Carbone des AA 13
1. La formation de glucose : les AA glucoformateurs 13
2. La formation de corps cétoniques : les acides aminés cétogènes 14
3. La formation des Acides Gras 14
C. Les échanges inter organes en situation de jeûne 15
III. Métabolisme particulier des Acides Aminés et pathologies .............................................................................. 16

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 Métabolisme des acides aminés
I. Généralités sur le métabolisme des Acides Aminés
➔ Introduction

Les AA sont des molécules amphotères, qui peuvent se comporter comme un acide et une base : elles possèdent
un groupement carboxylique acide (OH) et une fonction amine basique (NH2).

L’élément la plus variable de l’AA est la chaîne latérale R dont la nature conditionne les propriétés physique-
chimique différentes de chaque AA (ex : polarité, charge électrique, groupe réactif acide ou basique, etc…).

Les AA sont définis par un code à 3 lettres :

Parmi ces 20 AA standards, 8 sont dits essentiels : Le (leucine) Très (Thréonine) Lyrique (Lysine) Tristan (Tryptophane)
Fait (Phénylalanine) Vachement (Valine) Méditer (Méthionine) Iseult (Isoleucine).
Ces AA doivent être apportés par l’alimentation, car l’organisme ne peut pas les synthétiser en quantités suffisantes.

Les AA dont l’organisme a besoin proviennent de l’hydrolyse enzymatique des protéines dont il existe 2 sources
dépendantes des conditions physiologiques : les protéines alimentaires (exogènes) et les protéines endogènes.

L’organisme a besoin de ces AA pour assurer un certain nombre de ses fonctions vitales : la synthèse de protéines,
la production d’énergie, et la synthèse des molécules essentielles.

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 ➔ Origine des Acides Aminés

• Les AA sont issus du catabolisme des protéines endogènes ou exogènes.

• Les protéines exogènes seront hydrolysées au cours du processus de digestion. Dans l’estomac, elles subiront
l’action d’une protéase active en milieu acide : la pepsine. Puis, dans l’intestin grêle, l’hydrolyse se poursuit
grâce à des endopeptidases (trypsine, chymotrypsine) et des exopeptidases (carboxypeptidase,
aminopeptidase, dipeptidases) qui aboutissent à la production d’AA libres. Ces AA libres seront absorbés dans
les entérocytes avant d’être largués dans la circulation sanguine.

• L’hydrolyse des protéines endogènes passe par le système lysosomal ou le système ubiquitine-protéasome.

➔ Rôle de structure : synthèse des protéines

Les AA ont un rôle de structure, car ils interviennent dans la synthèse des protéines. 22 AA sont dits protéinogènes,
c’est- à-dire entrant dans la composition des protéines : ce sont les 20 AA standards auxquels s’ajoutent la
sélénocystéine et la pyrrolysine.

➔ Précurseurs de petites molécules essentielles

Les AA sont aussi les précurseurs de petites molécules essentielles. Ils sont ainsi les précurseurs de :
• Neurotransmetteurs :
o Le glutamate est le précurseur du GABA.
o Le tryptophane est le précurseur de la sérotonine.
o La tyrosine est le précurseur de la DOPA et de la dopamine.
• Hormones
o La tyrosine est le précurseur de la thyroxine ainsi que de catécholamines.
• Créatine
• Carnitine
• Polyamines
• Glutathion (un tripeptide constitué par l’assemblage du glutamate, de la cystéine et de la glycine).
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 ➔ Rôles métaboliques

Les AA jouent également un rôle métabolique :

• Métabolisme azoté, dont ils sont les éléments de base par leur fonction amine :
o Transport de l’azote : glutamine, alanine
o Élimination sous forme d’urée : ornithine, citrulline, arginine
• Métabolisme énergétique : leur catabolisme alimente le cycle de Krebs
• Métabolisme glucidique : ce sont des substrats de la néoglucogenèse, on parlera donc d’AA
glucoformateurs
• Métabolisme lipidique : le catabolisme de leur radical carboné contribue à la production d’acides gras
• Certains AA sont dits « cétogènes », car ils participent à la production de corps cétoniques.

II. Catabolisme des Acides Aminés

Le catabolisme des AA s’accompagne de l’enlèvement de l’azote aminé, soit par transamination, soit par
désamination oxydative. Ces réactions libèrent un gaz : l’ammoniac ou NH3. Ce dernier étant toxique pour le
système nerveux central, il est éliminé sous forme d’urée dans les urines par la voie de l’uréogenèse hépatique ou
sous forme de NH4+ toujours dans les urines par la voie de l’ammoniogenèse rénale.

Le squelette carboné de l’AA transaminé peut quant à lui entrer dans un processus oxydatif à l’origine de la
production d’énergie. Cette production d’énergie peut suivre une voie directe par l’entrée des carbones dans le
cycle de Krebs ou indirecte après conversion des carbones en d’autres molécules énergétiques tels que les acides
gras, les corps cétoniques ou le glucose.

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 A. Catabolisme de l’azote des Acides Aminés

1. Des Acides Aminés à l’ammoniac

Il existe 2 types de réaction : des réactions de transaminations et des réactions de désaminations.

➔ Les transaminations

Elles ont lieu dans l’intestin, le muscle et le foie et sont catalysées par des transaminases ou aminotransférases,
qui utilisent le phosphate de pyridoxal ou vitamine B6 comme coenzyme.

Ces réactions transfèrent la fonction NH2 de différents AA sur l’acide-alpha cétoglutarique (alpha-CG), qui se
transforme alors en glutamate (GLU). Ce transfert aboutit à la production d’acide α-cétonique dont le squelette
carboné est identique à celui de l’acide aminé.

Deux transaminases ubiquitaires jouent un rôle majeur dans le catabolisme des AA, elles catalysent des réactions
réversibles.
• ALAT (Alanine Amino Transférase):
o Pyruvate (Pyr) + Glutamate (GLU) ↔ Alanine (ALA) + acide -alpha cétoglutarique (alpha -CG)
• ASAT (Aspartate AminoTransférase):
o Oxaloacétate (OA) + Glutamate (GLU) ↔ Aspartate (ASP) + acide -alpha cétoglutarique(alpha-CG)

➔ Les désaminations

Le 2nd type de réaction impliqué dans le catabolisme de l’azote des AA est une réaction de désamination, catalysée
par une enzyme mitochondriale : la Glutamate déshydrogénase qui utilise le NAD comme coenzyme.

La Glutamate déshydrogénase dégrade le glutamate en acide- alpha cétoglutarique (α-CG) via une réaction
d’oxydation (qui s’accompagne de la réduction d’un NAD+ en NADH,H+) et libère du NH3.

Cette réaction a lieu dans le foie et le muscle.

• Dans le foie, le NH3 libéré est alors utilisé comme substrat pour l’uréogenèse.
• Dans le muscle, le NH3 se combine au glutamate pour produire de la glutamine, l’AA le plus abondant de
l’organisme. Ce dernier représente la forme de transport non toxique de l’ammoniac entre les tissus.

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 2. Élimination de l’azote

L’azote produit par ces différentes réactions est donc éliminé soit sous forme d’urée (= uréogenèse), soit sous forme
d’ammoniac (= ammoniogenèse).

➔ Uréogenèse

L’uréogenèse, ou cycle de l’urée, a lieu exclusivement dans le foie.

Cette voie métabolique permet de transformer l’ammoniac (NH3), sous-produit du catabolisme protéique et
molécule toxique pour le système nerveux central, en urée, molécule non toxique éliminée dans les urines.

La formule chimique de l’urée étant NH2-CO-NH2, une molécule d’urée permet d’éliminer 2 atomes d’azote.

Le 1er azote (bleu) entre dans le cycle de l’urée sous forme d’ammoniac (NH3), tandis que le 2nd atome d’azote (vert)
entre dans le cycle de l’urée sous la forme d’aspartate. Ces deux substrats sont issus du catabolisme azoté des AA.
L’urée est une petite molécule, atoxique, hydrosoluble, qui diffuse rapidement dans le sang : sa concentration
plasmatique est comprise entre 2,5 et 7,5 mmol/L. Elle est facilement éliminée par les reins et représente 90% de
l’azote total urinaire.

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La voie métabolique de l’uréogenèse est constituée de 6 étapes enzymatiques réparties entre la matrice
mitochondriale et le cytosol.
• Une molécule d’ammoniac est associée à une molécule de bicarbonate (HCO3-) en présence d’ATP pour
former in fine un carbamoyl phosphate (CP). Cette réaction est catalysée par la CPSI= Carbamoyl phosphate
synthétase de type I.
• L’OTC (Ornithine Trans Carbamylase) catalyse le transfert du carbamoyl phosphate sur une molécule
d’ornithine, ce qui aboutit à la formation de citrulline.
• La citrulline intramitochondriale est exportée dans le cytosol où elle est associée à une molécule d’Aspartate
en présence d’ATP grâce à l’enzyme ASS (Arginino succinate synthétase). Cette enzyme permet ainsi la
synthèse d’ASA = Acide arginino succinique.
• Cet ASA est lui-même clivé sous l’action de l’Arginino succinate lyase (ASL) en Arginine et Acide fumarique =
fumarate.
• L’arginine est alors à son tour hydrolysée en urée qui diffusera dans la circulation sanguine avant d’être
éliminée dans les urines, et en ornithine qui pourra réinitier un nouveau cycle de l’urée. Cette réaction est
catalysée par l’Arginase (ARG).

Concernant la régulation de cette voie métabolique, la Carbamoylphosphate synthétase de type I (CPS I) est
l’enzyme régulatrice puisqu’elle est activée par le NAG = N-AcétylGlutamate, lui-même synthétisé à partir de
glutamate et d’Acétyl-CoA sous l’action de la N-Acétyl Glutamate Synthase (NAGS), inhibée par le propionyl-CoA.

L’acétyl-CoA provient soit de la β-oxydation des AG en situation de jeûne ou alors de la dégradation du pyruvate
sous l’action de la pyruvate déshydrogénase à l’état nourri.

D’autre part, cet Acétyl-CoA, en stimulant la pyruvate carboxylase, favorise la production d’oxaloacétate et donc la
production d’Aspartate, ce qui contribue à alimenter le cycle de l’urée.

Les déficits du cycle de l’urée sont des pathologies métaboliques qui correspondent au déficit héréditaire de l’une
des enzymes de l’uréogenèse. Ces déficits vont être responsables d’un défaut d’élimination de l’ammoniac qui va
donc s’accumuler dans le sang, provoquant une hyperammoniémie.
Cet ammoniac étant neurotoxique, il induit chez le patient une encéphalopathie, à l’origine d’un coma et d’un décès
rapide.

Parmi les enzymes de l’uréogenèse, c’est le déficit en OTC (Ornithine Trans Carbamylase) qui est le plus fréquent.
Les anomalies biologiques observées lors d’un déficit en OTC correspondent à une hyperammoniémie associée à
des concentrations faibles de 3 AA, à savoir la citrulline, l’arginine et l’ornithine.

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Du fait du déficit en OTC, le substrat de la 1ère réaction de l’uréogenèse, c’est-à-dire le Carbamoyl phosphate (CP)
s’accumuleetestorientéversune2nde voie catabolique, via la synthèse d’acide orotique qui pourra être éliminé dans
les urines. Par conséquent, chez les patients atteints du déficit en OTC, on observera des concentrations élevées
d’acide orotique urinaire.

La confirmation du diagnostic se fera soit en mesurant l’activité de l’enzyme déficitaire (OTC), soit en étudiant la
mutation génétique de cette enzyme.

➔ L’ammoniogenèse

Outre la voie de l’uréogenèse, l’azote issu du catabolisme des Acides Aminés peut être éliminé par
l’ammoniogenèse. Cette voie métabolique a lieu exclusivement dans le rein.
Elle est mise en jeu par l’organisme afin d’éliminer l’excès de protons (dans une situation d’acidose) produits par le
catabolisme protéique en situation de jeûne prolongé ou lors de certaines situations pathologiques. Le rein produit
ainsi de l’ammoniac à partir de la glutamine via 2 étapes :
• La glutamine est tout d’abord hydrolysée en glutamate grâce à l’action de la glutaminase.
• Ce glutamate subit par la suite une désamination oxydative catalysée par la glutamate déshydrogénase (avec
réduction parallèle d’un NAD+ en NADH,H+). L’ammoniac est ensuite excrété dans les urines et constitue une
forme d’élimination azotée qui se substitue à l’urée dans des conditions d’acidose.

Cette ammoniogenèse rénale constitue également le point de départ de la néoglucogenèse (NGG) rénale et permet
donc la production de glucose en permettant la production d’alpha-cétoglutarate (a l p h a -CG).

NH3

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 3. Régulation : rôle central du foie

Le foie est l’organe de régulation du catabolisme azoté. Cette fonction lui permet de contribuer à la régulation de
l’équilibre acido-basique de l’organisme.

En effet, le foie est capable d’éliminer l’ammoniac, soit sous forme d’urée, soit sous forme de glutamine. Cette
coexistence est rendue possible grâce à la compartimentalisation tissulaire.

Ainsi, les hépatocytes péri portaux (à proximité de la veine porte), possèdent la glutaminase, enzyme
mitochondriale qui dégrade la glutamine en glutamate et libère du NH3 qui sera éliminé sous forme d’urée.

Les hépatocytes périveineux (à proximité de la veine hépatique) ne contiennent pas de glutaminase mais
contiennent la glutamine synthétase (GS), enzyme cytosolique qui permet de synthétiser de la glutamine à partir du
glutamate et de l’ammoniac.
• En période alimentaire, le catabolisme des nutriments (AA) entraîne une augmentation des bicarbonates,
à l’origine d’une alcalose. Le catabolisme des nutriments, cette alcalose ainsi que cet apport alimentaire en
AA (et donc en NH3) stimulent l’uréogenèse en augmentant d’une part la quantité de substrat de
l’uréogenèse (c’est-à-dire la quantité de bicarbonates et la quantité d’ammoniac), et en activant d’autre
part les enzymes de l’uréogenèse.
• En situation de jeûne, la production d’urée diminue et de glutamine augmente. Il existe donc une acidose
physiologique qui inhibe l’uréogenèse et la glutaminase tout en stimulant l’activité de l’enzyme glutamine-
synthétase. Cette dernière prend en charge la réaction suivante :
Glutamate + NH3 + ATP → Glutamine + ADP + Pi

En conséquence, la quantité de glutamine synthétisée est accrue. Elle sera exportée vers le rein où elle sera
dégradée en ammoniac grâce à la voie de l’ammoniogenèse rénale.

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 B. Le catabolisme du radical Carbone des AA

Après élimination de la fonction NH2 de l’AA, le squelette carboné des AA est métabolisé en acide alpha-cétonique.
Ce catabolisme du radical carboné a lieu surtout (mais pas exclusivement) dans le foie. Il est important lors d’un
régime hyperprotéique, lors de situations pathologiques comme un diabète non équilibré ou lors d’un jeûne
prolongé.

Dans ces conditions, le catabolisme du radical carboné des AA permet la production d’énergie soit directement, soit
indirectement via la production de glucose, de corps cétoniques ou d’acides gras, dont les voies métaboliques
convergeront vers le cycle de Krebs.

1. La formation de glucose : les AA glucoformateurs

Il est important de comprendre que tous les AA sont glucoformateurs, à l’exception de la leucine et de la lysine. Ils
produiront du glucose via la voie de la néoglucogenèse, car ils seront dégradés :
• Soit en pyruvate (intermédiaire de la néoglucogenèse)
• Soit en intermédiaires du cycle de Krebs qui aboutiront in fine à la production d’oxaloacétate, ce dernier
rejoignant également les voies de la néoglucogenèse.

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 • Ainsi, l’alanine, la thréonine, la glycine, la sérine, la cystéine et tryptophane donnent du pyruvate.
• L’arginine, l’histidine, la glutamine, le glutamate et la proline donnent de l’α-cétoglutarate.
• L’isoleucine, la méthionine, la valine et la thréonine donnent du succinate.
• La phénylalanine et la tyrosine donnent du fumarate.
• L’aspartate et l’asparagine donnent de l’oxaloacétate.

Ils produisent du glucose essentiellement en période de jeûne, lorsque la lipolyse et la protéolyse sont activées.
Ainsi, la lipolyse conduit à la formation d’acides gras qui seront dégradés par la voie de la β-oxydation
mitochondriale aboutissant à la formation d’Acétyl-CoA.

Cet Acétyl-CoA a la particularité d’inhiber la Pyruvate Déshydrogénase (PDH) mais aussi d’activer la Pyruvate
Carboxylase (PC), 1ère enzyme de la voie de la néoglucogenèse, à l’origine de la production de glucose.

2. La formation de corps cétoniques : les acides aminés cétogènes

Six AA sont dits cétogènes, c’est-à-dire impliqués dans la production des corps cétoniques. Il s’agit de
l’isoleucine (→Acétyl-CoA), du tryptophane et de la lysine (→ Acéto Acétyl-CoA), de la leucine (→ 3-HMG-
CoA), et enfin de la phénylalanine et de la tyrosine (→Acétoacétate). Elle a lieu dans le foie.

Cette production de corps cétoniques a lieu en situation de jeûne, ou lors d’un régime hyperprotidique.

3. La formation des Acides Gras

Le catabolisme du radical des AA peut également conduire à la production des Acides Gras. Cette production
survient lors d’un régime hyperprotidique et tous les AA peuvent conduire à cette production d’Acides Gras car ils
sont tous dégradables en Acétyl-CoA qui est la molécule précurseur pour la synthèse des AG.
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Cette dégradation passe soit par l’intermédiaire des corps cétoniques pour les AA cétogènes ou par le pyruvate ou
des intermédiaires du cycle de Krebs pour les AA glucoformateurs.
• Pour les AA cétogènes, ils sont dégradés en Acétyl-CoA, à l’exception de la Phénylalanine et de la Tyrosine qui
doivent passer par un autre mécanisme.
• Pour les AA glucoformateurs, dont le catabolisme rejoint un intermédiaire du cycle de Krebs, cet intermédiaire
doit quitter le cycle sous forme de malate, qui, après un détour dans le cytosol, va rejoindre la mitochondrie
sous forme de pyruvate. Ce dernier sera transformé en Acétyl-CoA par la Pyruvate déshydrogénase (PDH).

C. Les échanges inter organes en situation de jeûne

En situation de jeûne, les protéines musculaires endogènes sont hydrolysées et libèrent des AA qui eux-mêmes
subissent des réactions de désamination et de transamination.

Le pyruvate, provenant du métabolisme de certains AA, est transaminé en alanine, laquelle sera transportée
jusqu’au foie. Le NH3 issu du catabolisme azoté est neutralisé sous forme de glutamine grâce à l’action de la
glutamine synthétase. Dans ces conditions de jeûne, alanine et glutamine représentent plus de 50 % des AA
quittant le muscle.

La glutamine est essentiellement captée par l’intestin qui l’utilise comme substrat énergétique.
L’alanine, une partie de la glutamine et l’ammoniac, sont transférés au foie via le sang portal.
• Dans les hépatocytes péri portaux, les carbones provenant de l’alanine et de la glutamine sont transformés
en glucose, les enzymes de l’uréogenèse et la glutaminase étant inhibées du fait de l’acidose.
• Cependant, dans les hépatocytes périveineux, la glutamine synthétase est activée et convertit le glutamate
en glutamine, exportée vers le rein pour l’ammoniogenèse.

Les reins hydrolysent alors la glutamine sous l’action de la glutaminase, permettant ainsi l’élimination des ions H+
sous forme de NH4+peu diffusible éliminé dans les urines.

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 III. Métabolisme particulier des Acides Aminés et pathologies
Étudions dans un 1er temps le catabolisme des AA à chaîne ramifiée, via deux pathologies que sont la leucinose et
les aciduries organiques.

La leucine, l’isoleucine et la valine sont des AA à chaîne ramifiés, qui seront transaminés dans le muscle via l’action
d’une transaminase utilisant comme cofacteur le phosphate de pyridoxal ou vitamine B6.

Les acides alpha-cétoniques produits subissent alors l’action d’une déshydrogénase des acides alpha-cétoniques
ramifiés qui utilisent comme cofacteur la vitamine B1 ou thiamine.

Les Acyl-CoA sont obtenus dans une séquence chimique réactionnelle aboutissant à la production d’Acétyl-CoA
et/ou de Propionyl-CoA. Ce propionyl-CoA est carboxylé sous l’action de la Propionyl-CoA Carboxylase (qui utilise
la vitamine B8 comme cofacteur) en Méthylmalonyl-CoA, lui-même transformé en Succinyl-CoA sous l’action de la
Méthylmalonyl-CoA épimérase et de la Méthylmalonyl-CoA mutase (laquelle utilise la cobalamine ou vitamine B12
comme cofacteur).

→ La leucinose est une pathologie issue du déficit de la déshydrogénase des acides-alpha-cétoniques à chaîne
ramifiée. Ces derniers ne sont pas dégradés et seront donc éliminés en abondance dans les urines, leur conférant
une odeur de sirop d’érable. Cette maladie s’exprime par une atteinte neurologique due à la neurotoxicité, en
particulier, de la leucine et de son acide-cétonique.

Les symptômes peuvent évoluer vers un coma.

Les valeurs élevées dans le sang de leucine, isoleucine et valine orientent le diagnostic et ce dosage des acides
aminés est réalisé par la Chromatographie des Acides Aminés plasmatiques (CAAP).
Traitements : augmentation de l’apport en protéine et diminution de l’apport de leucine, isoleucine et valine.

→ L’acidurie propionique et l’acidurie méthyl malonique correspondent à des aciduries organiques, dues
respectivement à un déficit en propionyl-CoA carboxylase (à coenzyme biotine = B8) et à un déficit en
Méthylmalonyl- CoA mutase (à coenzyme cobalamine = B12).

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Leur diagnostic est orienté grâce à la Chromatographie des Acides Organiques Urinaires (CAOU), un examen
permettant de mettre en évidence une augmentation du 3-hydroxypropionate et du méthyl citrate pour l’acidurie
propionique, et une augmentation de l’acide méthyl malonique dans le cadre de l’acidurie méthyl malonique.
Dans ces pathologies, l’accumulation des métabolites en amont du bloc enzymatique réalise un tableau
d’intoxication endogène.

Le catabolisme des AA aromatiques, et plus particulièrement de la phénylalanine, est impliqué dans une pathologie
appelée phénylcétonurie.

→ La phénylalanine est un AA dégradé en tyrosine sous l’action de la Phénylalanine hydroxylase. Le déficit de cette
enzyme ou de son cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4) correspond à la phénylcétonurie.

Dans ce cas, la phénylalanine qui s’accumule est orientée vers une transformation en phényl pyruvate sous l’action
de la phénylalanine-transaminase (PHE). Ce phényl pyruvate donnera par la suite plusieurs métabolites : le phényl
acétate et le phényl lactate, qui sont neurotoxiques et responsables du retard mental développé par les patients
phényl cétonuriques non traités.

Cette pathologie est dépistée en France chez tous les enfants à la naissance et se traduit donc par une accumulation
de phénylalanine dans le sang. La réalisation d’une chromatographie des AA plasmatiques à partir de sang prélevé
au talon sur buvard permet d’orienter le diagnostic et de mettre en évidence ces valeurs de phénylalanine.

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