Plan du chapitre :

Métabolisme = Catabolisme + Anabolisme

(dégradation (synthèse mol. 1. Généralités sur les acides gras et lipides
mol. organique) organique) 1.1 Rappel de nomenclature des acides gras
1.2 Rappels sur la classification des lipides
1.3 Rôles des lipides
2. Dégradation des lipides en AG
3. Catabolisme oxydatif des AG
acides nucléiques
lipides 3.1 Activation et transfert dans la mitochondrie
glucides (cas particulier)
β-oxydation protéines 3.2 Les réactions de la β-oxydation
glycolyse transamination 3.3 Bilan énergétique
désamination 3.4 Oxydation des acides gras insaturés et impairs
cycle de l’ornithine 3.5 Régulation de la β-oxydation
3.6 Autres formes d’oxydation des AG
Energie 4. Production de corps cétoniques
4.1 Cétogenèse hépatique
4.2 Cétolyse extra-hépatique
1 3

Catabolisme des lipides et des acides gras

Les voies cataboliques des glucides, lipides et
protéines conduisent à la synthèse :
• de coenzymes réduits (NADH,H+ ; FADH2)
• d’acétyl-CoA 1. Généralités sur les acides gras et lipides
• (d’ATP uniquement dans glycolyse)

Voie du catabolisme oxydatif aérobie :

Ø Intégration de l’acétyl-CoA dans le cycle de Krebs

(ou cycle des acides tricarboxyliques) et synthèse
de coenzymes réduits (et d’ATP)

Ø « Ré-oxydation » des coenzymes réduits par

transfert d’électrons dans la chaine respiratoire,
et synthèse d’ATP par phosphorylation oxydative
2 4
 Généralités sur les acides gras - nomenclature Classification des lipides
Exemple de l’acide linolénique Lipides simples : C, H, O Composés à caractère lipidique :
isoprènoïdes (terpènes et
Nomenclature simplifiée des acides gras (biochimie) : triglycérides
2 stéroïdes) et eicosanoides
cérides
18 15 12 9 3 1
γ α
ω 3 β
β-carotène

C18:3Δ9,12,15 ou C18:3 (ω-3) ou C18:3, n-3

cholestérol
Systématique des acides gras (chimie organique) :
cis,cis,cis-9,12,15-octadécatriénoïque
nombre Lipides complexes : C, H, O + P / N / S
configurations positions de C
des insaturations
nombre phospholipides glycolipides
d’insaturations

Cf: nomenclature IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry)

Autres écritures :
tout-cis-(18:3)9,12,15
all-cis- Δ9,12,15-octadécanoate
acide octadéca-9Z,12Z,15Z-triénoïque (Z=cis et E=trans) 5 7

Quelques acides gras à retenir…

Les lipides simples : triglycérides et cérides
Nom trivial de Nom systématique de
l’acide l’acide
Symbole Représentation topologique Lipides simples : Esters d’acides gras et de divers alcools. Lipides neutres, très
hydrophobes.
palmitique hexadécanoïque C16:0
Triglycérides (= Triacylglycérols) Cérides

palmitoléique cis-9-hexadécènoïque
C16:1 Δ9 graisses, huiles cires
(ω-7)
Alcool Acide gras
Glycérol ester
stéarique octodécanoïque C18:0

cis-9- C18:1 Δ9

Acide gras
Acide gras
Acide gras
oléique alcool cétylique
octadécamonoènoïque (ω-9)
acide stéarique
cis, cis-9,12- C18:2Δ9,12 ester C
linoléique
octadécadiènoïque (ω-6)
acide palmitique
tout-cis-9,12,15- C18:3Δ9,12,15 Ex : Tristéarine
α-linolénique
octadécatriènoïque (ω-3)
Ex : Palmitate de cétyle
- Homo / Hétérotriglycérides

tout-cis-5,8,11,14- C20:4Δ5, 8, 11, 14

arachidonique Réserves énergétiques (adipocytes)
eicosatetraènoïque (ω-6) Isolant thermique et mécanique
6
Isolant thermique 8
 Les lipides complexes : phospholipides et glycolipides

Phospholipides Glycolipides
(Glycérophospholipides) (Sphingophospholipides)
R R
P P
Glycérol
Sphingosine

Sphingosine
Acide gras
Acide gras

Acide gras

Acide gras
(Phosphoglycérides) (Sphingomyélines) (Sphingoglycolipides)

Sphingolipides (galactolipides)
9 11

Les lipides complexes : phospholipides acide phosphatidique

(phosphatidate)
Glycérophospholipides : Glycérol estérifiés en C1 et C2 par des acides gras et en
C3 par un groupement phosphate (glycérol-3-phosphate ou phosphatidate).

R phosphatidylinositol
R=
P • Sérine (phosphatidylsérine)
• Choline (phosphatidylcholine)
Glycérol • Éthanolamine
• Inositol phosphatidylsérine
• Phosphatidate (cardiolipide)
Acide gras

Acide gras

1,2-diglycéride
phosphatidate

phosphatidyléthanolamine
phosphatidyléthanolamine

Souvent, AG en C-1 saturé et AG en C2 insaturé, d’où la représentation

schématique du phospholipide.
phosphatidylcholine
10 12
 Catabolisme des lipides et des acides gras
Sphingolipides Sphingoglycolipides

2. Dégradation des lipides en acides gras

13 15

Les lipides : principaux rôles biologiques Dégradation des triglycérides

Réserve énergétique : la plus importante, sous forme de triglycérides (ou

triacylglycérols) dans les adipocytes
Lipase
Ø digestion TG exogènes par
Structurel : sous forme de phospholipides, glycolipides et cholestérol. lipases pancréatiques
Composant principal des membranes plasmiques (duodenum - intestin grêle)
Ø dégradation TG circulants
Isolant / protecteur : via chylomicrons, par
- thermique (tissu adipeux) et mécanique (orbites, paume, plante des pieds) Lipase lipases endothéliales
- électrique (potentiel membranaire, gaine de myéline: sphingomyéline) (capillaires sanguins,
- imperméable (cérides en surface des feuilles, des plumes…) vaisseaux lymphatiques)
Ø dégradation TG stockés
Précurseur : hormones (stéroïdes, eicosanoïdes), vitamines (A, D, E, K), dans les adipocytes par
messagers secondaires (IP3 et DAG), … Lipase lipase hormono-sensible

Signalisation cellulaire : Diacylglycérol, Phosphatidylinositol-3,4,5-

triphosphate (PIP3), sphyngosine et céramide, …
14 16
Vue d’ensemble du catabolisme des lipides Dégradation des lipides en acides gras
Les acides
Les acidesgras
grassont
sont oxydés pour
oxydés
fournir de l’énergie ou réestérifiés
pour le stockage
Les phospholipases hydrolysent les glycérophospholipides :

Les acides gras entrent

dans les cellules
Les sels biliaires émulsionnent
les graisses alimentaires dans
l’intestin grêle, formant des
micelles mixtes Les lipoprotéine lipases
activée par ApoCII dans
Les lipases intestinales (ou les capillaires relarguent
pancréatiques) dégradent acides gras et glycérols
les triglycérides
Les chylomicrons circulent
dans le système lymphatique
Les acides gras et autres produits de et le sang vers les tissus
dégradation sont transportés dans la Les triglycérides sont incorporés avec
muqueuse intestinale et convertis en du cholestérol et des apoprotéines
à Les phospholipases A1, A2 et B libèrent les acides gras
17 19
triglycérides dans les chylomicrons

Dégradation des lipides en acides gras Dégradation des lipides en acides gras
Transport des acides gras libres par l’albumine
vers tissus cibles pour β-oxydation Devenir du glycérol : glycolyse et néoglucogénèse
= Muscle
squelettique,
foie, coeur

Triglycéride lipase hormono-sensible :

Dégradation des TG apportés au foie (lipoprotéines résiduelles)
Libération des acides gras de réserve (adipocytes, muscle, myocarde)
Ø lipolyse induite par adrénaline, glucagon, adrénocorticotrophine (ACTH)
Ø lipolyse inhibée par insuline 18 20
Catabolisme des lipides et des acides gras
Coenzymes de la β-oxydation

3. Catabolisme oxydatif des acides gras

2
1
γ α
ω β

21 23

Activation des acides gras Transport des AG à chaîne longue dans la mitochondrie
Membrane Membrane
mitochondriale externe mitochondriale interne

Cytoplasme Espace inter- Matrice

membranaire

Acide gras Acyl-adénylate

liaison thioester

ur

H2 0 2 2 H+
Acyl-CoA

catalysée par l’acyl-CoA synthétase

Ø Dans la matrice mitochondriale pour les AG < 12 C

Ø Dans le cytoplasme pour les AG ≥ 12 C 22 24

 β-oxydation ou hélice de Lynen Les étapes de la β-oxydation

Régénération du FAD oxydé :

Acyl-CoA trans-ènoyl-CoA
Acyl-CoA raccourci
de 2 carbones 1 tour d’hélice :
Clivage Oxydation
• est constitué de 4 étapes
Enzyme-FAD Enzyme-FADH2
Cycles suivants • raccourci acyl-CoA de 2C
• produit 1 FADH2 (réduction FAD)
• produit 1 NADH,H+ (réduction NAD+) ETF réduit ETF oxydé
Hydratation
Oxydation • produit 1 actétyl-CoA

Ubiquinone oxydée Ubiquinone réduite

Complexe III (chaine de transfert d’électrons)

Succession de plusieurs « tours d’hélice » jusqu’à oxydation complète en acétyl-CoA

ETF = flavoprotéine de transport d’électron

Nécessite étapes supplémentaires pour AG insaturés 25 27

Les étapes de la β-oxydation Coenzymes d’oxydo-réduction

Réaction 1 : Oxydation en α-β de l’acyl-CoA

β
α

Oxydation
acyl-CoA déshydrogénase

• Produit : trans-Δ2 -énoyl CoA

1
2 • Enzyme : acyl-CoA déshydrogénase Flavine réduite (H2)

• Nécessite 1 FAD
• Libération 1 FADH2
26 28
 Les étapes de la β-oxydation Les étapes de la β-oxydation

Réaction 2 : Hydratation en α-β du trans-Δ2 -énoyl CoA Réaction 4 : clivage en α-β du 3-cétoacyl-CoA

• Produit : 1 acétyl-CoA + acyl-CoA

raccourci de 2C
• Enzyme : β-cétothiolase (ou thiolase
3-cétoacyl ou β-cétoacylthiolase)
• Nécessite 1 Coenzyme-A
Hydratation Thiolyse
b-cétothiolase
énoyl-CoA hydratase

Fin du premier cycle :

• Produit : L-β-hydroxyacyl-CoA recommence un nouveau
cycle (étape 1) jusqu’au
• Enzyme : énoyl-CoA hydratase clivage complet de l’acyl-CoA
• Nécessite 1 H2O en 2 acétyl-CoA
raccourci de 2
atomes de carbones
29 31

Les étapes de la β-oxydation β-oxydation ou hélice de Lynen

Réaction 3 : Oxydation en α-β du L-3-hydroxyacyl-CoA

Acyl-CoA raccourci de
2 carbones

Clivage Oxydation

Cycles suivants

Oxydation
L-3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase

• Produit : β-cétoacyl-CoA Oxydation Hydratation

• produit 1 FADH2 (réduction FAD)
• Enzyme : β-hydroxyacyl-CoA • produit 1 NADH,H+ (réduction NAD+)
déshydrogénase (stéréospécifique)
• produit 1 actétyl-CoA
• Nécessite 1 NAD+
3-cétoacyl • Libération 1 NADH + H+
30 Nécessite étapes supplémentaires pour AG insaturés 32
 Bilan de la β-oxydation Oxydation des AG insaturés
Cas des acides gras polyinsaturés (acide linoléique, C18:2Δ9 Δ12)

Exemple de l’acide palmitique (C16)

3 cycles
• Nombre de cycles = 7 β-oxydation

• Nombre de FADH2 formés = 7 à 14 ATP

• Nombre de NADH, H+ formés = 7 à 21 ATP Ø Cf premier cas : isomérisation

Δ3, Δ2-énoyl-CoA isomérase du cis-Δ3 en trans -Δ2
• Nombre d’acétyl-CoA formés = 8 à 96 ATP
via cycle de Krebs
- 1 ATP
(activation de l’AG)
1 cycle β- Ø A la fin du tour, obtention du
= 130 ATP oxydation cis-Δ4-énoyl-CoA
et 1ère oxydation
du 2nd cycle
Ø Tour suivant, réaction 1 :
trans-Δ2-cis-Δ4-énoyl-CoA
33 35

Oxydation des AG insaturés Oxydation des AG insaturés

Cas des acides gras monoinsaturés (acide oléique, C18:1Δ9) Cas des acides gras polyinsaturés (acide linoléique, C18:2Δ9 Δ12)

• trans-Δ2-cis-Δ4-énoyl-CoA réduit
3 cycles par 2,4-énoyl-CoA reductase
β-oxydation
2,4-énoyl-CoA • Consommation NADPH,H+
réductase
• Double liaison en cis-Δ3 et non
en trans-Δ2
à trans-Δ3-énoyl-CoA

• Double isomérisation par 3,2-énoyl-CoA • Double isomérisation par la

Δ3, Δ2-énoyl-CoA isomérase isomérase 3,2-énoyl-CoA-isomérase
3,2-énoyl-CoA-isomérase

• Double liaison en trans-Δ2, reprise 4 cycles

5 cycles de la β-oxydation « classique » β-oxydation à trans-Δ2-énoyl-CoA
β-oxydation

34 36
 Oxydation des AG impairs
• Produits de la β-oxydation d’un AG à nC :
(n-1)/2 acétyl-CoA + 1 propionyl-CoA (3C)
• Propionyl-CoA transformé en succinyl-CoA
• Succinyl-CoA à cycle de Krebs
37
Régulation de la β-oxydation
Régulation du transport des AG dans la mitochondrie
• 1ère réserve énergétique utilisée : glucose et glycogène
• Réserves lipidiques mobilisées seulement si glycogène épuisé
• Acétyl-CoA utilisé pour :
Ø synthèse AG si présence glucose/glycogène
Ø β-oxydation si réserves glucidiques épuisées
• Synthèse AG dans cytosol, 1er intermédiaire réactionnel = Malonyl-CoA
• Malonyl-CoA inhibe acylcarnitine transférase I
Tant que la synthèse d’acide gras est possible, présence malonyl-CoA,
donc inhibition β-oxydation : AG ne peuvent pas pénétrer dans mitochondrie
38
Régulation de la β-oxydation
Régulation du transport des AG dans la mitochondrie
• Formation de malonyl-CoA catalysée par acétyl-CoA carboxylase
• Si ↘ ATP, alors AMP
• AMP active AMP-activated Kinase (AMPK), régulatrice de plusieurs voies
métaboliques
• AMPK inhibe acétyl-CoA carboxylase, donc inhibition formation de malonyl-
CoA, donc activation de l’acylcarnitine transférase I
Activation de l’acylcarnitine transférase I : AG peuvent pénétrer dans
mitochondrie , activation de la β-oxydation
39
Régulation de la β-oxydation
Régulation des enzymes de la β-oxydation
Réaction 3 :
• b-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase permet libération de NADH,H+
• Si ratio élevé de NADH,H+ / NAD+, inhibition de l’enzyme et donc de la
réaction 3
Réaction 4 :
• b-cétoacylthiolase permet libération d’acétyl-CoA
• Si acétyl-CoA en forte concentration, inhibition de l’enzyme et donc de la
réaction 4
Rétrocontrôle négatif des produits réactionnels des réactions 3 et 4
de la β-oxydation
40
 Catabolisme des lipides et des acides gras
Autres types d’oxydation des AG
ω-oxydation :
• Réticulum endoplasmique chez certaines espèces animales / bactéries
• Voie d’oxydation des AG normalement minoritaire par rapport à β-oxydation
• Permet de palier à déficience de la β-oxydation
• Enzymes spécifiques de l’ ω-oxydation : hydroxylases à Cyt. P450 / 4. Production de corps cétoniques
rubrédoxines (bactéries)
• Commence par 3 oxydations successives du carbone ω :
méthyle hydroxyle aldéhyde a. carboxylique
Acide dicarboxylique
2
1
γ α
ω β

• Cycles de β-oxydation avec libération finale d’acide succinique (Cycle de Krebs) acétone acétoacétate β-hydroxybutyrate

41 43

Autres types d’oxydation des AG Les corps cétoniques

• α-oxydation : oxydation AG avec branchement méthyle sur carbone β • 3 types : acétone, acétoacétate et β-hydroxybutyrate

chez les végétaux et dans le tissu cérébral et le foie. • synthèse exclusivement dans le foie (cétogenèse) à partir d’acétyl-CoA issus
Exemple : acide phytanique de la β-oxydation (et catabolisme d’acides aminés cétoformateurs)

• transport des corps cétoniques dans les tissus extra-hépatiques (dont cerveau)
β α
• β-oxydation dans les peroxysomes • Dégradation (cétolyse) dans les tissus périphériques en acétyl-CoA
§ Dans le foie et les reins chez les animaux, AG chaîne longue à AG C8 • acétyl-CoA dégradé dans cycle de Krebs ÉNERGIE
suite dans la mitochondrie
§ Lieu principal de la β-oxydation chez les végétaux = glyoxysome
§ étapes similaires à la β-oxydation mitochondriale mais
FADH2 + H2O + ½ O2 à FAD + H2O2 pris en charge par catalase ❌ ATP
acétone acétoacétate β-hydroxybutyrate

FADH2 + ETF à FAD + ETFH2 à chaîne respiratoire à ATP 42 44

 Cétogenèse hépatique Régulation de la cétogenèse
Dépend de la disponibilité mitochondriale de l’acétyl-CoA

Baisse du rapport insuline / glucagon (lors du jeûne par exemple)

5 Augmentation lipolyse
Augmentation acyl-CoA
CO2 +
Inhibition acétyl-CoA carboxylase

1 : Condensation de 2 acétyl-CoA en acétoacétyl-CoA (enz. : b-cétothiolase) Baisse malonyl-CoA (inhibiteur acylcarnitine transférase I)

2 : Condensation de l’acétoacétyl-CoA et acétyl-CoA en b-hydroxy- b-méthylglutaryl-CoA Augmentation de la β-oxydation

= HMG-CoA (enz. : HMG-CoA synthase) + Catabolisme acides aminés cétoformateurs (cf chapitre suivant)
3 : Clivage du HMG-CoA en acétyl-CoA et acétoacétate (enz. : HMG-CoA lyase)
augmentation de la disponibilité de l’acétyl-CoA
4 : Réduction de l’acétoacétate en b-hydroxybutyrate avec consommation de NADH,H+
(enz : b-hydroxybutyrate deshydrogénase = b-HBDH) augmentation de la cétogenèse

5: Décarboxylation spontanée de l’acétoacétate en acétone

45 47
(ou par l’acétoacétate carboxylase)

Cétolyse extrahépatique Production de corps cétoniques et pathologie

• β-hydroxybutyrate : principal corps cétonique sanguin
1 : Oxydation du b-hydroxybutyrate avec (plus concentré que acétoacétate)
formation NADH,H+ • faible taux de corps cétoniques
1
2 : Activation de l’acétoacétate (2 • Oxydés dans le muscle, faible part éliminée dans les urines
possibilités)
3 : Thiolyse de l’acétoacétyl-CoA • Lors d’un jeûne prolongé ou en situation de diabète
• Augmentation du taux de corps cétoniques

2 • Oxydés dans le cerveau en remplacement du glucose

• Cétolyse mitochondriale • Augmentation du taux urinaire de corps cétoniques
• Dans les tissus périphériques • ↑ Acétone, éliminée par voie pulmonaire à haleine caractéristique
• Muscles, myocarde, cerveau • Accumulation de corps cétoniques dans le sang = cétose
• ↘ pH sanguin = acidose à coma… décès
3
• Déficience génétique en cétothiolase et/ou
succinylCoA:acétoacétylCoA transférase
cycle de Krebs
46 • ↑ corps cétoniques à acidocétose + troubles neurologiques 48