Cours Protéine

METABOLISME DES PROTEINES:
Bilan
ERLICH D & BEAUDRY P

SERAZIN V
I- LES PROTEINES I-1 Rappels
I-2 Schéma général
I-3 Renouvellement des protéines
II- LE BILAN AZOTE
III- Variations physiologiques et pathologiques des ENTREES
III-1 Alimentation
III-1-1 Aspects quantitatifs
III-1-2 Aspects qualitatifs
III-1-3 Digestion et absorption des protéines
III-2 Protéolyse
III-2-1 Système lysosomal
III-2-2 Système Calcium dépendant
III-2-3 Système « Protéasome »
III-3 Synthèse de novo des AA
IV- Variations physiologiques et pathologiques des SORTIES
IV-1 Synthèse des Protéines
IV-2 Synthèse des autres composés azotés
IV-3 Dégradation irréversible des AA
IV-3-1 Perte du groupement amine
IV-3-2 Elimination de l’azote

A- Origine de l’Azote sous forme NH3
B-Synthèse de la Glutamine
C-Cycle de l’Alanine
D-Cycle de l’Urée
E-Ammoniogenèse rénale
F-Pathologie
IV-3-3 Devenir de la chaine carbonée

A-Cetogénèse
B-Néoglucogénèse
C-Synthèse des Acides Gras
V—REGULATION du métabolisme Protéique

V-1 Echanges interorganes de la Glutamine
V-2 Régulation nutritionnelle
post-prandial (nourri)
post-absorptif (à jeun)
V-3 Régulation Hormonale

L’évaluation du métabolisme des protéines et du « bilan Azoté » est
une pratique quotidienne en clinique.
Paramètres cliniques: -masse corporelle, masse musculaire

-évaluation des fonctions rénales, hépatiques,
digestives, hormonales,neuropsychiatriques
Examens de laboratoire courants:
-Protidémie
-Albuminémie
-Electrophorèse des protéines sériques
-Ammoniémie
-Amino-Acidémie
-ASAT, ALAT
-Urée et creatinine (sang & urine)
I- LES PROTEINES
1- Rappels
Protéines: Molécules comportant de l’Azote et composées d’une
séquence d’acides aminés reliés par des liaisons peptidiques.
Macromolécules essentielles à la vie
-Synthèse à partir de 20 acides aminés (AA)

-AA reliés par des liaisons peptidiques (CO-NH)
-Contrôle génétique de chaque séquence peptidique
-Azote = N est leur constituant caractéristique
-Renouvellement perpétuel « turnover protéique »
-Grande quantité +++ (10 000 protéines chez un eucaryote)
-Grande diversité de taille et de structure
I- LES PROTEINES
1- Rappels (suite) Classification des AA
AA à chaîne aliphatique: G, A, V, L, I
AA aromatiques: F, Y, W
AA soufrés: C, M
AA hydroxylés: S, T
AA basiques: K, R, H
AA acides et leurs amides: D, E, N, Q
Proline (P) fonction amine secondaire ( coudes)

I- LES PROTEINES
1- Rappels
Structure des protéines (Rappel): diversité +++
Repliement de la
Séquence en AA structure
primaire
Repliement de la Liaison non

structure covalente entre
secondaire plusieurs protéines
I- LES PROTEINES
1- Rappels
Diversité des fonctions +++
-Structure (Collagène, kératine …)

-Contractiles (Myosine, Actine)
-Transport (Albumine, Hb …)
-Immunitaire (Immunoglobulines, cytokines …)
-Enzymatique (quasiment toutes !)
-Hormonales et neuromédiatrices
-Transduction (Récepteurs, Protéines G …)
-Régulation de l’expression du génome (Facteurs Transcriptionnels)
I- LES PROTEINES
1- Rappels
Importance vitale des protéines +++

Masse corporelle  70 kg
Eau extracellulaire (25%  20 l)

100%
Eau intracellulaire (37%  25 l)
80%
Masse
maigre 60% Protéines (16%  10 kg)
40% Minéraux (6%  4 kg)
Masse 20%
grasse Graisse (10-30%  10 kg)
0%
Les compartiments corporels selon Brozek

(Enseignement de nutrition, collège des enseignants de nutrition)
I- LES PROTEINES
2- Schéma général du métabolisme protéique (chez un adulte en bonne santé)
ENTREES PROTEINES SORTIES

( 10 kg)
Protéolyse Renouvellement ou Synthèse protéique
( 300 g/j) « Turnover protéique » ( 300 g/j)
AA LIBRES
Apports exogènes ( 70 g/j) Dégradation irréversible
( 80 g/j) ( 80 g/j)
(UREE, NH4, CO2)
Synthèse de novo
(endogène) Biosynthèse des
autres produits azotés
Les AA excédentaires ne sont pas stockés: ils sont dégradés
I- LES PROTEINES
3- Renouvellement des protéines +++

Les protéines de l’organisme participent de façon très variable au
renouvellement protéique global
En fonction 1- de l’importance qualitative de la protéine

(muscles, foie, intestin, peau)
2- de la rapidité de renouvellement de chaque protéine
Ex: Protéines du cristallin: renouvellement = 0

Stock ApoB100 des VLDL: renouvelé 3 fois/j
Renouvellement des P musculaires = 20 %

du renouvellement global
" P hépatiques = 10%
I- LES PROTEINES
Variations du renouvellement protéique +++
Selon l’âge: NNé 15 g/kg/j >> adulte 4 g/kg/j

Synthèse >> protéolyse
Selon l’état nutritionnel:  au cours du jeune (Protéolyse > synthèse)
Selon l’état pathologique:

Situations cataboliques (syndrome inflammatoire, traumatisme, sepsis, brûlés)
Renouvellement x 3-4 mais pas de gain protéique!
Hépatique +++ = synthèse des P inflammatoires
Muscle produit des AA (Protéolyse > Synthèse)
 Possible dissociation entre synthèse protéique et gain protéique

synthèse et catabolisme
I- LES PROTEINES
Ce renouvellement protéique +/- rapide permet:

-meilleure adaptation aux différentes circonstances
nutritionnelles et physiopathologiques
-l’élimination des protéines vieillies
-rôle dans la reconnaissance immunitaire +++ par

génération de peptides
II- LE BILAN AZOTE
Contrairement aux microorganismes et végétaux, l’Homme ne sait pas
incorporer l’azote de l’environnement (NH4+) dans ses constituants
biochimiques
Il est donc dépendant des apports de composés Azotés

apportés par l’alimentation  Economie précise de l’Azote
Alimentation Dégradation des AA (urée, NH4, CO2)
Protéolyse Synthèse des protéines

Synthèse de novo des AA Synthèse des autres produits azotés
Entrées Sorties
II- LE BILAN AZOTE
Le bilan azoté est normalement équilibré
Protéolyse Synthèse des

Protéines
Synthèse des Hème, mono/polyamines
=
Nucléotides, Glutathion,
autres
Absorption composés azotés
NO,
coenzymes nucléotidiques…
des AA
Catabolisme des AA
Acide aminé
 de novo AA
Squelette des atomes
de carbone
Glucose Acétyl-CoA Corps

cétoniques
Urée
III-1 Alimentation = Apport des AA exogènes
Correspond à l’apport alimentaire en protéines qui subissent leur
digestion au niveau du tractus digestif
III-1-1 Aspects quantitatifs
Chez l’adulte, en pays développé, apports  70-100 g/j
Besoins recommandés:
   4-6 mois
55 g 45g/j 110 g/j
Dépendent de l’apport  par les autres nutriments

de l’âge
de l’activité physique
III-1-1 Aspects quantitatifs (suite): en pathologie 
Carence protéique Carence  globale
(P, vitamines, minéraux)
Kwashiorkor
Marasme
E de 6 mois-3ans
au moment du sevrage Anoréxie
Pays en voie de développement
Opérés, cancéreux, brûlés

Perte protéique >> besoins
III-1-2 Aspects qualitatifs

- AA essentiels / AA non essentiels
Leu Thr Lys Trp Phe Val Met Ileu (+ His & Arg chez l’E)
- Protéines alimentaires +/- bonne qualité (contenu en AA essentiels)

P œufs, lait viande animale >> P végétales
III.1.2 aspects qualitatifs
les a.a. essentiels et non essentiels
Essentiels (Leu Thr Lys Trp Phe Val Met Ileu. Et chez l'enfant en plus
His Arg) : apportés exclusivement par l'alimentation
Non essentiels (Gly, Asp, Asn, Glu, Gln, Pro, Tyr, Ser, Cys, Ala) :
peuvent être synthétisés par l'organisme
NB1 : la notion d'aa essentiel varie d'une espèce à l'autre
NB2 : l'apport alimentaire doit être équilibré
III-1-3 Digestion et absorption des protéines
ENTEROCYTE capillaire
dénaturation
pepsine
Trypsine
Chymotrypsine
Elastase
carboxypeptidases
AA
Endopeptidases
Aminopeptidases
Dipeptidases
Dipeptidases
Tripeptidases
Lumière intestinale
Bordure en brosse
Estomac
III-1-3 Digestion et absorption des protéines (suite)
-Digestion gastrique: dénaturation des P par l’acidité

action de la pepsine (protéase non spécifique, active à pH2)
-Digestion dans lumière intestinale:

Endopeptidases pancréatiques (trypsine, chymotrypsine, élastase)
sécrétés « zymogènes inactifs » et convertis en enzymes actifs
Exopeptidases (carboxypeptidases A et B)
-Digestion de contact (Mb plasmique des c intestinales)

Aminopeptidases
-Absorption non spécifique des AA (neutres et basiques), di et tripeptides
-Digestion intraentérocytaire des di et tripeptides
-Absorption des AA  veine porte

 Absorption des AA essentiels

C intestinale
Pôle apical Pôle basal
Lumière Sang
Systèmes de transport des AA
Na+
-propre aux AA neutres Systèmes de
(AA aromatiques & aliphatiques)
Na+ transport des
-propre aux AA basiques
AA requièrent
-propre aux AA acides l’activité des
pompes Na/K
-propre à la Gly, Pro et OH Pro
Transport actif +/- lié au Na+

-Apport de 150g/j par la veine porte

P alimentaires (70-100g/j)
P sécrétées par le tube digestif (50g/j)
(enzymes, mucus, débris c)
-AA absorbés (veine porte)  FOIE

-60-80% transaminations = Phénomène d’extraction
oxydations splanchnique
 P hépatiques (affecté par l’âge et état nutritionnel)
-20% (AA branchés) passent dans la circulation générale
Permet à AAcidémie de rester  normale même au cours d’une charge

protéique alimentaire importante.
 En pathologie:
Maladie d’Hartnup: déficit en transporteur d’AA neutres et
aromatiques (TRP ++) Absorption intestinale  et élimination urinaire 
1/24 000 - Ataxie cérébelleuse, éruption cutanée (pellagre),
Cystinurie déficit en transporteur Cys/Arg/Lys

-intestin:  absorption Cys  Met  pas de déficit
-reins:  excrétion urinaire de Cys  calculs rénaux
Maladie coeliaque (intolérance au gluten):

maladie autoimmune – villosités de l’intestin grêle  malabsorption (vit B12)
Phénylcétonurie (déficit en phénylalanine hydroxylase) saturation des

transporteurs des AA aromatiques par F  déficit des autres AA aromatiques
(tyrosine et trytophane)
Dépistage à la naissance, retard mental à long terme
III-2 PROTEOLYSE = catabolisme protéique = Apport des AA endogènes
-Source principale d’AA pour l’organisme (75%)

-Progression des connaissances depuis ces 10 dernières années +++
-Difficultés d’étude car la protéolyse a de multiples fonctions
-« ménage cellulaire » -Renouvellement basal des P

-Élimination des P anormales
-Genèse des peptides antigéniques ( P endo & exogènes)
-Production d’  en situation de carence

-Régulation de l’abondance tissulaire des P
Protéases +++ réparties en 3 systèmes
 Système lysosomal: Foie, reins +++ (< 15% protéolyse)

ATP dépendant
 Système calcium dépendant: Calpaïne-Calpastatine
Cytosolique
 dégradation des P du cytosquelette +++
 Système « Protéasome » (ATP dépendant) Muscle +++

 dans les états cataboliques +++
Système des Caspases
III-2-1 Système lysosomal: peu spécifique

- Foie et reins +++
- protéases actives en milieu acide = Cathepsines
Dans des vésicules lysosomales  endocytose des P à dégrader
 P extracellulaires
Endocytose
 P intracellulaires à ½ vie longue

 Membranes cellulaires, organites
Autophagie
III-2-1 Système lysosomal (suite)

H+
ATP
 Nécessite de l’ATP  pH acide
 Séquences « signal » KFERQ

Lys-Phe-Glu-Arg-Gln
Motifs exposés au fur et à mesure du vieillissement de la P

ciblage selectif des P  dégradation
 Carence nutritionnelle +++

Jeûne
III-2-2 Système calcium dépendant: Calpaïne-Calpastatine
3 calpaïnes cytosoliques dont l’activité dépend de [Ca2+]

(pH 7)
 Dégradation des Protéines du cytosquelette
portant les séquences PEST

Pro-Glu-Ser-Thr
III-2-3 Système « PROTEASOME

Complexe multienzymatique
19S -Complexe 19S: Régulateur (> 18 su , dont ATPasiques)

Founit 
l’   assemblage 20S + 19S
26S 20S  protéolyse
-Complexe 20S: Protéolytique (14 su )
P marquées par l’Ubiquitine

III-2-3 Système « PROTEASOME (suite)
Dégradation des P intracellulaires

(enzymes limitantes, P régulatrices)
Dégradation des P anormales
Intervient ds la présentation des Antigènes

aux molécules de classe I du CMH
Majorité de la protéolyse au niveau musculaire +++
  Ds les états cataboliques

Ubiquitine: 76 AA, séquence conservée +++
ATP Se fixe sur les P à dégrader
(Liaison covalente–Lys)
E1 activent Ub (2 isoformes)
E2 conjuguent Ub (> 25 isoformes)
Catalysent la liaison Ub – P
+/- E3 = Ub ligases (>150 isoformes)
Multiples combinaisons E2/E3

 régulation fine +++ d’un très grand nombre de P 
P poly-ubiquitinée  protéasome  dégradée

 Signal pour l’ubiquitination

AA en position N-terminale
AA stabilisants: Met, Ser, Gly (P à ½ vie longue)
AA déstabilisants: Arg, Lys, His (P à ½ vie courte)
 Pathologie:
Cancers: Déstabilisation d’antioncogènes
-du col: HPV  protéine E6  + Ub ligase E3  Ub-p53
-colorectal: + Ub ligase E3 spécifique de p27
(modulateur négatif du cycle cellulaire)
Maladies neurodégénératives (Parkinson, Alzheimer…)
Accumulation de P mal repliées  machinerie Ub-protéasome
inefficace pour dégrader les P anormales
PROTEOLYSE EN BREF
Régule Consomme de l’énergie +++

- Transcription des gènes
- Progression du cycle cellulaire
Régulée +++
- Rythmes circadiens
par conditions nutritionnelles
- Réponse inflammatoire
et hormonales
- Suppression des tumeurs
- Métabolisme du cholestérol
- Apprêtement des Ag
III-3 Synthèse de novo des AA: structures de base
H
H 3N + C COO-
Squelette carboné
Provient de 3 chaînes métaboliques
majeures: Glycolyse, voies des pentoses
phosphates, cycle de Krebs
6 voies métaboliques pour la  des AA

Groupe amine  Glu ou Gln par
une réaction de transamination
III-3 Synthèse de novo des AA: Transaminations +++
Transamination: transfert le groupe amine d’un AA vers un autre AA
Réversible
(biosynthèse et dégradation des AA)
Coenzyme +++
Phosphate de pyridoxal ( vitB6)
Besoins: 2mg/j
Carences vraies rares
2 réactions de transamination de loin les plus fréquentes +++
ASAT: ASp Amino Transférase ou Serum Glu Oxaloacétate Transférase
ALAT: ALa Amino Transférase ou Serum Glu Pyruvate Transférase

 But final des transaminations spécifiques de nombreux AA est

de recueillir l’ensemble des groupes amines sur un seul collecteur:
Acide  cétoglutarique (CG)  Glutamate (Glu)
 Finalité des transaminations: redistribuer l’azote ingéré de façon

adéquate entre les  AA nécessaires à la  protéique
 ALAT et ASAT: FOIE+++

marqueurs de l’intégrité hépatique
IV-1 Synthèse des protéines
AA libres
IV-2 Synthèse des autres composés azotés
Hème & porphyrines ( Gly)
Monoamines, polyamines
sérotonine ( Trp), GABA ( Glu)
dopamine-adrénaline-mélanine ( Phe, Tyr)
Thyroxine ( Phe, Tyr)
Nucléotides (purines & pyrimidines) ( Asp, Gln, Gly)
Coenzymes nucléotidiques
(NAD, NADP, FAD, CoA)
Glutathion ( Glu)
Créatine
NO ( Arg)
Urée
Carnitine
IV-3 Dégradation irréversible des AA = catabolisme

oxydatif des AA
Perte du groupe aminé AA Perte du groupe carboné

Squelette des atomes
Mécanisme de carbone
général
Glucose Acétyl-CoA Corps
cétoniques
Mécanisme spécifique de l’AA

Urée

FOIE +++
3 mécanismes:
a-Désaminations oxydatives
b-Désaminations non oxydatives
c-Transaminations
a-Désaminations oxydatives (mitochondrie)
NAD(P) NAD(P)H
Glutamate NH4+  Cétoglutarate
Glutamate deshydrogénase
FOIE et REIN
IV-3-1 Perte du groupement amine a-Désaminations oxydatives (suite)
 Désamination oxydative Glu  CG + NH4+

Quantitativement très importante, reversible
Glutamate deshydrogénase Enzyme allostérique

Régulée +++
ATP & GTP: inhibiteurs allostériques
ADP & GDP: activateurs allostériques
Déficit énergétique cellulaire  active le catabolisme des AA

IV-3-1 Perte du groupement amine a-Désaminations oxydatives (suite)
 Désaminations oxydatives à FAD ou FMN
Importance métabolique mineure
Irréversible
Hépatique
b-Désaminations NON oxydatives

Certains AA peuvent être désaminés directement: S (Ser), T (Thr) +++
H (His)
Déshydratases (déshydratation puis désamination)
Sérine  Pyruvate + NH4+
Thréonine   cétobutyrate +NH4+
c-Transaminations (cf III-3)

IV-3-1 Perte du groupement amine: CONCLUSION
Les AA naturels, à l’exception fondamentale de GLN et ASN (et
accessoirement Ser, thr, His) ne peuvent être désaminés directement
 Transamination
Le groupe aminé de nombreux AA est transféré à CG 

Glu qui subit une désamination oxydative  NH4+  UREE
 cétoacide GLU NAD(P)
ASP
 CG NAD(P)H
ALA
NH4+
Couplage  régénération de CG +++

IV-3-2 ELIMINATION DE L’AZOTE
Des tissus autres que le foie dégradent des AA
Ex: Muscle +++ Jeune
Exercice prolongé
AA = source 
1-Tissus périphériques exportent l’Azote vers le FOIE
 sous forme de GLN (GLU + NH4+), Glutamine synthétase
 sous forme de ALA dans le muscle +++ (Cycle de l’ALA)
2-Dans le Foie: GLN  GLU + NH4+  UREE +++

3-Dans les Reins: élimination sous forme NH4+
 20% de l’Azote urinaire total
Pourquoi faut-il éliminer NH3 ?? NH3 TOXIQUE +++ si 
NH3, liposoluble  CERVEAU
NH3 + CG  glutamate  Déplétion en CG

Cycle de Krebs ralenti Phosphorylation oxydative bloquée   ATP
Mort des cellules neuronales
Glutamate + NH3  Glutamine   GLU
Or GLU précurseur du  aminobutyrate, GABA  (neurotransmetteur)
 COMA
A- Origines de l’Azote sous forme d’Ammoniaque (NH3)
Origine ENDOgène Origine EXOgène

Catabolisme des AA Désaminations dans l’intestin
 Transaminations AA ingérés/rétrodiffusés
+ Désamination Oxydative Glu Urée rétrodiffusée
 Désaminations non oxydatives Désaminases/uréases
Désamination GLN: glutaminase bactériennes
Désaminations des Bases PUR-PYR NH3  4/5 absorbés

Désaminations des Monoamines
(sérotonine, histamine,
Veine Porte  FOIE
dopamine, adrénaline)
1/5  fèces (NH4+)
Désamination du carbamyl phosphate
B- Synthèse de la Glutamine = GLN = Q

GLN Transporteur d’Azote entre les tissus
 Foie: Glutaminase  Uréogenèse
 Reins: Glutaminase  Ammoniogenèse
AA le plus abondant dans le plasma
Utilisée pour la synthèse de nombreux composés +++

- Substrat pour  bases PUR & PYR
- Précurseur de Pro, Orn, Arg
B- Synthèse de la Glutamine = GLN = Q
GLU + NH3 + ATP  GLN + ADP + Pi

Glutamine synthétase
Dans TOUS les tissus (FOIE, MUSCLE +++) SAUF intestin et reins
hépatocytes périveineux
Glutamine synthétase Enzyme allostérique

Régulée +++
par rétroinhibition cumulative et multivalente
Cette régulation joue un rôle critique dans
le contrôle du métabolisme de l’azote
IV-3-2 ELIMINATION DE L’AZOTE B- Synthèse de la Glutamine = GLN = Q
Glutamine synthétase
Active sous forme désadénylée
Inactive sous forme adénylée adénylyl transférase + P régulatrice (PA)
(covalente-AMP) PA  P B uridylyl transférase régulée
Cascade enzymatique ?
- Amplification des signaux

- Régulation très fine du flux
d’azote dans la cellule
TRAFIC de la GLUTAMINE
TISSUS PERIPHERIQUES
GLN synthétase
Glutamine
Glutamine
FOIE
REINS
Glutaminase Glutaminase
Urée NH4+
Uréogenèse Urines Ammoniogenèse

IV-3 Dégradation irréversible des AA IV-3-2 ELIMINATION DE L’AZOTE
C- Muscle: Cycle de l’Alanine

Lors du jeûne ou d’un excercice prolongé, le muscle utilise les AA
comme source d’  production d’Azote
Foie Muscle
1- Réactions de transaminations  GLU
GLU transaminé en ALA  Sang
NH4+
Foie, capte ALA  PYR (transamination)
PYR  Glucose
groupe aminé  Urée
GLU
2- Transporté sous forme de GLN
PYR ALA ALA
D- FOIE: Cycle de l’URÉE +++

Exclusivement dans le FOIE +++
GLN est converti en GLU Glutaminase Hépatocytes périportaux
GLN  GLU + NH3 Cycle de l’URÉE
Urée contient 2 N/molécule 1er  NH3

2ème  ASP
Urée: neutre, soluble +++, non toxique, pas de fonction métabolique
Voie préférentielle d’élimination de l’azote en excès

Métabolisme hépatique de la GLN d’après D Haüssinger

D- Cycle de l’URÉE
CPSI HEPATOCYTE
(Carbamyl P Synthetase I) périportal
2 ATP + HCO3- + NH3 Carbamyl–P + 2 ADP + Pi
1er N Pi
OTC
Ornithine (Ornithine Citrulline
mitochondrie transcarbamylase) ASP 2ème N
ATP
O NH2 Urée ASS
(Argininosuccinate
C Arginase AMP + PPi synthetase)
 H2O
NH2 Arginine Argininosuccinate
ASL
(Argininosuccinate
KREBS Fumarate lyase)
2 réactions ont lieu dans la mitochondrie
3 dans le cytosol
Transporteurs: -transporteur Citrulline/Ornithine

-translocase Glu-Asp
Bilan:
HCO3- + NH4+ + 3 ATP UREE + 2ADP + 2Pi +
+ ASP + 2 H2O AMP + PPi + Fumarate
+ 1 ATP
Apport alimentaire en ARG +++
La quantité synthétisée par l’Homme est insuffisante pour la  des
Protéines et pour servir à la production d’Urée
Le Cycle de l’Urée est lié au cycle de Krebs
Fumarate ARG
Malate
CR  NADH2 Arginino Cycle de
OA succinate l’URÉE
Régénère l’ASP Citrulline

ASP
OA
 CétoA, CG
Malate Cycle de Transamination
 AminoA / GDHase
Krebs
GLU
Fumarate
mitochondrie
D- Cycle de l’Urée: REGULATION

1- Carbamyl Phosphate Synthétase I +++
-[Substrats]: NH3 et HCO3-
-Disponibilité en ATP +++
-[N acétyl GLU]intramitochondrial: Régulation allostérique
N acétylGlu synthase PDH PYR (état NOURRI)
GLN  GLU Acétyl CoA
Glutaminase AG (Jeûne)
NAG
+
CPSI
2 ATP + HCO 3
-
+ NH3 Carbamyl–P + 2 ADP + Pi
Si dégradation des P    GLU   NAG   urée

2- Ornithine TransCarbamylase (OTC)
Glu  GLN Intestin (Jeûne)

P5CS
-Disponibilité en Ornithine
Arginase
ARG  Protéines Alimentaires
Intestin (État nourri)

3- ArgininoSuccinate Synthétase (ASS) Disponibilité en ASP
AcétylCoA
PYR +
PYR carboxylase
OA GLU GLU
ASAT
CG ASP ASP ASS

Arginino-
succinate
CIT CIT
ORN ORN
mitochondrie
D- Cycle de l’Urée: REGULATION (suite)
4-Régulation du taux de synthèse des enzymes du cycle de l’Urée

 Synthèse et donc  Uréogenèse si  du pool d’AA libres
 Apports exogènes: Régimes hyperprotidiques
 Apports endogènes: Etats hypercatabolisme P

Brûles
Traumatisés +++
D- Cycle de l’Urée: REGULATION (suite)
5- Cycle de l’urée est dépendant du ratio NAD/NADH2

Fumarate
Malate ARG
Disponibilité en NAD+
NADH2  NAD+ Arginino  Activité de la chaîne
OA Cycle
succinate de respiratoire +++
l’URÉE
Régénère l’ASP ASP Citrulline Intoxication alcoolique

OA  CétoA, CG Alcool DHase à NAD+
Malate
Cycle de  AminoA Le NAD+ est consommé
GLU
Krebs prioritairement pour la
Fumarate
détoxification alcoolique
  Uréogenèse
mitochondrie
E- REINS: Ammoniogenèse
A partir de la GLN
GLN + H2O  GLU + NH3 H+

glutaminase
20% de
l’azote NH4+ Urée
urinaire
 En conditions cataboliques
Jeûne
Acidose
Insuffisance hépatique
F- PATHOLOGIE 
 Ammoniaque (NH3) dans le sang = hyperammoniémie
A- Hyperammoniémies secondaires
-Insuffisance Hépatique sévère +++ ( urée)
 Causes (hépatite aiguë, cirrhose …)
SC: Coma, flapping tremor …
Cirrhose : saignements digestifs  NH3
+++ Shunts porto-caves
Bases thérapeutiques: traitement de la cause +++
Régime pauvre en protéines
Cirrhotique +++ Lutte contre le saignement digestif
Décontamination digestive
F- PATHOLOGIE 
A- Hyperammoniémies secondaires (suite)
-Prématurité: immaturité hépatique & défaut de perfusion
-Acidose  défaut d’élimination urinaire (NH4+)
-Anomalies héréditaires du métabolisme:

-Acidurie Organique (+ acidose métabolique)
-Déficit  oxydation des AG

-Déficit Chaîne Respiratoire
F- PATHOLOGIE 
B- Hyperammoniémies PRIMAIRES
Maladies héréditaires du métabolisme de l’urée
1- Déficits en Enzymes du cycle de l’urée

- N acétyl Glutamate synthase Ar
- CPS I Ar 1/ 62000
- OCT Lié à l’X 1/ 14000
- ASS Ar 1/ 57000
- ASL Ar 1/ 70000
- Arginase Ar 1/ 363000
 
2 ATP + HCO 3
-
+ NH3

CPSI
Carbamyl–P + 2 ADP + Pi
Pi

Ornithine

OTC
Citrulline
ASP
ATP
Urée

Arginase AMP + PPi

ASS
H2O
Arginine  Argininosuccinate 

ASL
Fumarate
F- PATHOLOGIE 
B- Hyperammoniémies PRIMAIRES
Maladies héréditaires du métabolisme de l’urée
2- Déficits des Transporteurs

-ORNT1 (ORN/CIT)
-Citrine (GLU/ASP)
3- Déficits en enzymes satellites

-Pyruvate carboxylase
-1 Pyrroline 5 Carboxylate Synthase
F- PATHOLOGIE  B- Hyperammoniémies PRIMAIRES

Signes cliniques: 2 groupes
Révélation Neonatale: LETAL

(> 24h) Vomissements, léthargie  COMA
Hypothermie
Révélation Tardive et Adulte: GRAVE
Facteurs déclenchants +++
SC chroniques: S digestifs et hépatiques
Encéphalopathie chronique
S neurologiques récurrents
S psychiatriques
SC Aigus: S neurologiques +++
S digestifs
F- PATHOLOGIE  B- Hyperammoniémies PRIMAIRES
Outils diagnostiques:
Conditions préanalytiques +++
-Ammoniémie -Acheminée rapidement au laboratoire
-Dans la glace
(à T°Ambiante GLN  GLU + NH3)
-Alcalose respiratoire
-Chromatographie des AA plasmatiques et urinaires
-Chromatographie des Ac organiques urinaires
-Acide Orotique Urinaire (Carbamyl P  Ac orotique  Urines)
-Tests de Charge
-Dosages enzymatiques sur biopsies de foie
CPS, OTC: muqueuse intestinale
ASL, ASS: fibroblastes
-Biologie Moléculaire Arginase: érythrocytes
IV-3-3 DEVENIR de la CHAINE CARBONEE
cetogenese et neoglucogenese
• CETOGENESE Hépatique mitochondriale

– Acétoacetate, 3 Hydroxybutyrate, Acétone
• Six acides aminés cétogènes :
-Ileu, Trp & Lys, Leu , Phe & Tyr
Substrats energétiques :
muscle squelettique et cardiaque
cortex rénal
Cerveau ( partiellement)
IV-3-3 DEVENIR de la CHAINE CARBONEE
NEOGLUCOGENESE
Pratiquement tous les a.a. conduisent à des composés impliqués dans le cycle de Krebs.
La plupart des a.a. sont considérés comme glucogéniques. Seules Lys et Leu sont
cétogéniques, et qq a.a. (cycliques et Ile) sont mixtes.
Aspartate
NEOGLUCOGENESE
• SUBSTRATS : Glycerol, Lactate

Acides amines d’origine musculaire
Source majeure lors du jeune
FOIE & REIN

Mitochondrie : Oxaloacétate tranféré au cyotosol via malate
REGULATION
Pyruvate carboxylase activée par Acetyl-coA
PEP carboxykinase : Transcription par Glucagon
Seulement
cétogènes
Le cycle alanine-glucose : un bon exemple d'intégration des métabolismes
devenir de la chaine carbonée
SYNTHESE des Acides GRAS
Les acides aminés, via les acides organiques correspon-

dant, peuvent conduire à la production d’acides gras.
Conditions d’ apports protéiques importants.
Trois voies cataboliques de AA conduisent à Acetyl –coA

Production en quantité de citrate ( Krebs)
Transfert cytoplasmique d’acetyl-coA par citrate

Formation cytosolique de Malonyl-coA
V- REGULATION DU METABOLISME PROTEIQUE
V-1 Echanges interorganes de la glutamine
GLUTAMINE
• glutamine synthétase
• Glutaminase
• Le plus abondant des AA circulants (50% pool AA)
• Fonctions : transporteur d’azote interorganes
substrat énergétique ( intestin++)
substrat privilégié synthèse nucléotides
Effet anabolique pour les protéines
Intestin & Rein : catabolisent Gln
Muscle: synthèse Gln
Foie : synthèse ou catabolise Gln ,selon équilibre
acidobasique
TRAFIC de la GLUTAMINE
TISSUS PERIPHERIQUES
GLN synthétase
Glutamine
Glutamine
FOIE
REINS
Glutaminase Glutaminase
Urée NH4+
Uréogenèse Urines Ammoniogenèse

Intestin : 10-20% synthèse protéique de organisme

10-20% dépenses énergétique
• catabolise glutamine pour ses besoins énergétiques

 transamination entre glutamate/pyruvate alanine → foie
 α-cétoglutarate est oxydé via krebs (ATP) in situ
• utilise glutamine pour synthése proline (croissance)

ornithine, citrulline (possede enz CPSI,OCT)
•citrulline est exportée, captée par les reins pour

synthèse d’arginine
Muscles
•produisent Glutamine et Alanine libérés dans le sang, intense lors
exercice et jeûne
•protéolyse musculaire : libère AA ramifiés Val, Ileu, Leu (25%)
AA ramifiés + α KC → α cétoacides ramifiés + Glutamate
α cetoacides
→ énergie (via Krebs)
→ foie → corps cétoniques et/ou glucose (jeûne)
glutamate → glutamine (2/3) et alanine(1/3)
•synthèse de la glutamine : à partir NH3 issu de l’AMP lors de l’exercice

musculaire , glutamine (60% des AA musculaires) est libérée dans le sang,
captée par intestin ++ et rein
•synthèse de l’alanine: transamination du glutamate(ALAT) sur le
pyruvate(Ala passe dans sang ,captée par foie transformé en glucose par
néoglucogénèse
Reins
captent et catabolisent très activement la glutamine hépatique et
musculaire en situation de jeûne.
C’est l’ammmoniogénèse rénale: la glutaminase rénale l’hydrolyse en
glutamate et NH3
•NH4+ → élimination rénale, assure régulation acidobasique de
l’organisme
•Glutamate → α KC → énergie (Krebs)
→ glucose par néoglucogénèse(exercice, jeune)
•Synthèse Arginine à partir de citrulline (issue de l’intestin),

permet la production d’urée
V-2- Régulation nutritionnelle
En état NOURRI (post prandial)
Intestin: Source d’AA +++
AA captés par le FOIE +++
80% métabolisés (extraction splanchnique)
 UREE  substrats HCO3- et NH3
 N acétyl Glu  + CPSI
+ enzymes
Insuline    captation AA
20% AA ramifiés ++  MUSCLE
 Protéolyse
 Synthèse protéique +++ (+  apport énergétique)

 Protéolyse
Protéolyse < Synthèse: bilan > 0

80% AA métabolisés Organes
Synthèse P +++
AA
Gln
20% AA
Ala
Gln
protéines
UREE
En état post-absorptif (12-18h après repas)  Jeûne court
Adaptation au jeûne: Épargner P muscle squelettique+++ (rôle structural… )
utilisation des Corps Cétoniques à la place du Glucose (CERVEAU)
FOIE: capte les AA circulants (glucagon)   protéique

capte NH3  Urée (acidose physiologique)
GLN  reins  NH4+
vers le foie  protéines essentielles (Alb, Coag …)
Flux d’AA ALA +++ (Néoglucogenèse)
MUSCLE
vers l’intestin: GLN = carburant
 Insuline ( libération des AA musculaires)

 Glucagon ( captation hépatique des AA)
Protéolyse > Synthèse: bilan < 0

Gln
Ala
Gln
NH4+
 Jeûne > 4 JOURS (Marasme, semaines voir mois)
Catabolisme Protéique +++

Épargne maximale ++++
 UREE
 Turnover des protéines
 Préserver les P essentielles (Albumine …)

 Fonte musculaire
Arrêt de la croissance,  Fréquence cardiaque, Tbles thermorégulation

  Dépenses énergétiques
 Jeûne > MOIS = PHASE TERMINALE

Troubles de la synthèse protéique IRREVERSIBLES
 [corps cétoniques],  [Acides Gras]

Protéines = Substrat Energétique +++
 Excrétion UREE +++
Mortalité élevée Complications infectieuses +++

( immunité)
Défaillance cardiaque (anémie)
Hypothermie
Hypoglycémie
Protéolyse >>> Synthèse: bilan <<<< 0

Dénutrition protéique aux cours des AGRESSIONS
(grands brulés, opérés, cancéreux, infectés…)
Hypermétabolisme avec hypercatabolisme +++

Au cours d’une agression  besoins énergétiques
 besoins protéiques
NNé  Adulte
Réserves P réduites
Besoins P ++++
Dénutrition protéique aux cours des AGRESSIONS

(grands brulés, opérés, cancéreux, infectés…)
Redistribution des P musculaires vers le foie et tissus cicatriciels
Foie:  P inflammatoires (Fibrinogène, CRP, orosomucoïde..)

 P nutritionnelles (Albumine, Préalbumine …)
 Turnover des protéines (X 2)   UREE +++
Grâce au flux continu des AA disponibles (2%/98% ds les P)

Consomme énergie +++ (Néoglucogenèse +++  ALA et GLN du muscle)
Protéolyse  >>> Synthèse   bilan < 0

Fonte musculaire +++
JEUNE +++ AGRESSIONS
Besoins   
Insuline   (Résistance)
Corps cétoniques +++ 0
Glycogenolyse,  
lipolyse
Protéolyse  
Protéines = puis  
squelettiques
Protéines viscérales = puis   (réponse
inflammatoire)
Perte de poids graduelle accélérée
V-2- Régulation HORMONALE
Hormones anabolisantes
Insuline  protéolyse +++
 captation intracellulaire des AA
 synthèse protéique ??? (difficile à montrer in vivo chez l’Homme)
Hormone de croissance (médiée par l’IGF1)

 Synthèse protéique (IGF1 = facteur de croissance)
 protéolyse
Catécholamines (Adrénaline, Noradrénaline)

 Synthèse protéique et  protéolyse
( agonistes pour production de viande de boucherie!!)
Stéroïdes sexuels (Testostérone)

V-2- Régulation HORMONALE
Hormones catabolisantes
Glucocorticoïdes +++  protéolyse musculaire +++
Inhibition de la traduction
Hormones thyroïdiennes ??
euthyroïdie indispensable à la croissance
Hyperthyroïdie  fonte musculaire
Glucagon effet modeste ( protéolyse)
Cytokines Globalement catabolisantes (muscle)

et anorexigènes
Relations de la dégradation des protéines avec les grandes voies
métaboliques

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METABOLISME DES PROTEINES:

ERLICH D & BEAUDRY P

IV-3-2 Elimination de l’azote

IV-3-3 Devenir de la chaine carbonée

V—REGULATION du métabolisme Protéique

V-3 Régulation Hormonale

Paramètres cliniques: -masse corporelle, masse musculaire

-Synthèse à partir de 20 acides aminés (AA)

AA acides et leurs amides: D, E, N, Q

Proline (P) fonction amine secondaire ( coudes)

Repliement de la Liaison non

Diversité des fonctions +++

-Structure (Collagène, kératine …)

Importance vitale des protéines +++

Eau extracellulaire (25%  20 l)

Les compartiments corporels selon Brozek

2- Schéma général du métabolisme protéique (chez un adulte en bonne santé)

ENTREES PROTEINES SORTIES

3- Renouvellement des protéines +++

En fonction 1- de l’importance qualitative de la protéine

2- de la rapidité de renouvellement de chaque protéine

Ex: Protéines du cristallin: renouvellement = 0

Renouvellement des P musculaires = 20 %

Variations du renouvellement protéique +++

Selon l’âge: NNé 15 g/kg/j >> adulte 4 g/kg/j

Selon l’état nutritionnel:  au cours du jeune (Protéolyse > synthèse)

Selon l’état pathologique:

 Possible dissociation entre synthèse protéique et gain protéique

Ce renouvellement protéique +/- rapide permet:

-l’élimination des protéines vieillies

-rôle dans la reconnaissance immunitaire +++ par

Il est donc dépendant des apports de composés Azotés

Alimentation Dégradation des AA (urée, NH4, CO2)

Protéolyse Synthèse des protéines

Protéolyse Synthèse des

Synthèse des Hème, mono/polyamines

Glucose Acétyl-CoA Corps

55 g 45g/j 110 g/j

Dépendent de l’apport  par les autres nutriments

Opérés, cancéreux, brûlés

III-1-2 Aspects qualitatifs

- Protéines alimentaires +/- bonne qualité (contenu en AA essentiels)

III-1-3 Digestion et absorption des protéines

-Digestion gastrique: dénaturation des P par l’acidité

-Digestion dans lumière intestinale:

-Digestion de contact (Mb plasmique des c intestinales)

-Digestion intraentérocytaire des di et tripeptides

-Absorption des AA  veine porte

 Absorption des AA essentiels

Transport actif +/- lié au Na+

-Apport de 150g/j par la veine porte

-AA absorbés (veine porte)  FOIE

-20% (AA branchés) passent dans la circulation générale

Permet à AAcidémie de rester  normale même au cours d’une charge

Cystinurie déficit en transporteur Cys/Arg/Lys

Maladie coeliaque (intolérance au gluten):

Phénylcétonurie (déficit en phénylalanine hydroxylase) saturation des

III-2 PROTEOLYSE = catabolisme protéique = Apport des AA endogènes

-Source principale d’AA pour l’organisme (75%)

-Difficultés d’étude car la protéolyse a de multiples fonctions

-« ménage cellulaire » -Renouvellement basal des P

-Genèse des peptides antigéniques ( P endo & exogènes)

-Production d’  en situation de carence