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Surcharges en fer de l’enfant

P. Brissot, E. Bardou-Jacquet, M. Latournerie, L. Bridoux-Henno, A.-M. Jouanolle,
O. Loréal

Les surcharges en fer de l’enfant couvrent un large champ de pathologies génétiques et acquises. Les
causes génétiques ont pu être identifiées assez récemment dans le sillage de la découverte du gène HFE.
Il est en effet apparu qu’à côté de l’hémochromatose de type 1 (liée au gène HFE) qui se manifeste à
l’âge adulte, plusieurs formes de surcharges en fer touchant le sujet jeune étaient dues à des mutations
de gènes non liés à HFE. Il s’agit de pathologies rares mais qui, à la différence de l’hémochromatose
liée au gène HFE, n’affectent pas seulement les sujets caucasiens. L’excès en fer est en rapport, comme
pour l’hémochromatose de type 1, avec une hypohepcidinémie qui augmente l’absorption digestive de
fer. Les causes acquises sont dominées par les surcharges en fer se développant dans le cadre d’affections
hématologiques diverses et sont en rapport non seulement avec l’apport transfusionnel en fer mais aussi
avec une hyperabsorption digestive de fer liée à une hypohepcidinémie par dysérythropoïèse. Ces diverses
pathologies ont grandement bénéficié sur le plan diagnostique à la fois de l’imagerie par résonance
magnétique pour quantifier, de manière non invasive, la charge en fer viscérale et des progrès de la
génétique moléculaire pour identifier les mutations en cause. Au plan thérapeutique, la déplétion par
saignées reste le traitement de première ligne pour les surcharges génétiques. La chélation orale est
devenue le traitement de choix pour les surcharges transfusionnelles. Sous réserve d’une mise en œuvre
précoce, ces approches thérapeutiques permettent non seulement de transformer le pronostic vital mais
d’améliorer très sensiblement la qualité de vie de ces jeunes patients.
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Mots-clés : Surcharge en fer ; Gène HFE ; Hémochromatose juvénile ; Thalassémie ; Drépanocytose ;

Chélation orale

Plan  Surcharges en fer génétiques

■ Introduction 1 Elles regroupent les domaines de l’hémochromatose « juvénile »
■ Surcharges en fer génétiques 1 proprement dite et de plusieurs autres surcharges génétiques
Hémochromatose juvénile (hémochromatose de type 2) 1 qui, soit s’expriment préférentiellement chez l’enfant, soit
Autres surcharges génétiques 2 correspondent à l’expression phénotypique débutante d’une
Expression précoce d’une hémochromatose de l’adulte 2 hémochromatose dont la pleine expression se situe typiquement
■
à l’âge adulte.
Surcharges en fer acquises 3
Surcharge en fer des hémopathies 3
Surcharge en fer des hépatopathies 5
Surcharge en fer des néphropathies chroniques 5 Hémochromatose juvénile (hémochromatose
■ Conclusion 6 de type 2)
L’hémochromatose de type 2 (hémochromatose juvénile) est
la forme la plus précoce et la plus sévère de l’hémochromatose
héréditaire (HH) [1, 2] . C’est une maladie rare avec moins de 100
 Introduction cas décrits mais avec une distribution géographique large [3, 4] . La
maladie touche les deux sexes indifféremment. Elle débute avant
L’enfant, comme l’adulte, peut développer une surcharge en l’âge de 30 ans. Elle présente les symptômes typiques de l’HH mais
fer systémique s’inscrivant dans le cadre d’une atteinte soit géné- est notamment caractérisée par une cardiomyopathie sévère et un
tique, soit acquise. Dans ces deux cadres, l’excès en fer est hypogonadisme hypogonadotrope.
susceptible d’induire des complications viscérales source de mor- Sont aussi fréquemment observées une arthropathie, une
bidité et de mortalité. Il est donc important de savoir reconnaître, fibrose hépatique, une intolérance au glucose et une mélano-
au plus tôt, un excès chronique en fer afin de mettre en œuvre dermie. Les anomalies biochimiques comprennent une élévation
les mesures thérapeutiques appropriées qui sont de plus en plus du coefficient de saturation de la transferrine et du taux de fer-
dominées par la chélation orale. ritine sérique. Deux types d’hémochromatose juvénile ont été

EMC - Pédiatrie 1
Volume 8 > n◦ 1 > janvier 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S1637-5017(12)61600-7
4-059-T-10  Surcharges en fer de l’enfant

l’entérocyte duodénal et, au niveau des cellules en général, la

“ Point fort sortie du fer dans le cytosol à partir des endosomes. L’altération
de ces deux fonctions en cas de mutations de ce gène conduit
d’une part à une anémie microcytaire, d’autre part (le plus sou-
vent) à une surcharge en fer chez l’homme [33–38] comme chez la
L’atteinte cardiaque est au premier plan des conséquences
souris mutée pour ce gène. Il s’agit d’une maladie exceptionnelle
viscérales de la surcharge en fer chez l’enfant. (moins de dix cas rapportés), s’exprimant par une anémie qui com-
mence à se constituer dès la naissance avec un âge au diagnostic
entre 5 et 27 ans. Cette anémie s’accompagne d’une hypersidéré-
décrits, tous deux transmis selon un mode autosomique réces- mie et d’une élévation du taux de saturation de la transferrine.
sif. Le type 2A, la forme la plus fréquente, est dû à des mutations Fait très particulier, la ferritinémie n’est que modérément éle-
du gène codant l’hémojuvéline (HJV) sur le chromosome 1 [5–16] vée (voire normale) alors que la surcharge en fer, essentiellement
et le type 2B est dû à des mutations du gène codant l’hepcidine hépatocytaire, est nette. Cette affection est ainsi l’une des très rares
(HAMP) [17–22] sur le chromosome 19. Ces mutations entraînent un situations où la ferritinémie sous-estime la réalité de la surcharge
déficit majeur ou total en hepcidine, qui résulte en une absorp- viscérale. La supplémentation martiale, orale ou parentérale, est
tion intestinale excessive de fer et en une libération accrue de inefficace. L’érythropoïétine peut améliorer l’anémie en stimulant
fer à partir de la rate. Le diagnostic se base sur les tests biochi- l’érythropoïèse mais le volume globulaire et le contenu hémo-
miques qui mesurent le coefficient de saturation de la transferrine globinique ne sont pas modifiés [39, 40] . La surcharge en fer peut
(souvent proche de 100 %) et le taux de la ferritine sérique (sou- bénéficier d’un traitement chélateur.
vent > 1000 ␮g/l), et sur l’imagerie par résonance magnétique
(IRM) qui permet de diagnostiquer la surcharge viscérale en fer,
surtout hépatique et cardiaque. Le test génétique sanguin, effec- Expression précoce d’une hémochromatose
tué dans un laboratoire spécialisé, permet, dans la majorité des de l’adulte
cas, de poser le diagnostic de manière non invasive, sans avoir
recours à une biopsie hépatique. Le traitement consiste en des Le repérage de ce type de surcharge en fer a lieu, ou non, dans
phlébotomies répétées, parfois combinées à une thérapie de ché- le cadre d’une enquête familiale.
lation du fer [23, 24] . Un traitement déplétif en fer démarré tôt et de
manière intensive permet d’améliorer significativement un pro- Hémochromatose de type 3
nostic très sévère, en particulier au niveau cardiaque. Un conseil
génétique est proposé aux familles atteintes, les informant du
risque d’hériter de la mutation responsable de la maladie.
“ Point fort
Autres surcharges génétiques
L’hémochromatose de type 3 doit être ajoutée au cadre
Atransferrinémie héréditaire des surcharges génétiques en fer de l’enfant.
Affection génétique exceptionnelle (une dizaine de cas rap-
portés), à transmission autosomale récessive, elle est liée à des
L’hémochromatose de type 3 est une forme d’HH de transmis-
mutations du gène de la transferrine (chromosome 3) [25–28] .
sion autosomale récessive. L’hémochromatose de type 3 est due
L’effondrement du taux de transferrine plasmatique a une
à des mutations du gène du récepteur-2 de la transferrine (TFR2)
double conséquence. D’une part, il entraîne un défaut majeur
sur le chromosome 7. Ces mutations entraînent une hypohep-
d’accessibilité du fer plasmatique à la moelle osseuse, ce qui est
cidinémie qui produit un excès tissulaire en fer du fait d’une
à l’origine d’un défaut de synthèse de globules rouges matures,
hyperabsorption intestinale de fer et d’une libération accrue de fer
cependant l’activité érythropoïétique est accrue (avec hyperréti-
par la rate. Moins de 50 cas ont été décrits dans la littérature [41–51] .
culocytose). Cet accroissement de l’activité érythropoïétique est
La maladie est rencontrée principalement chez les populations
sans doute à l’origine de l’effondrement de l’hepcidinurie en
caucasiennes mais elle a également été rapportée en Asie. Elle
dépit du développement d’un excès viscéral en fer [29] . D’autre
est plus fréquemment rencontrée à l’âge adulte mais s’observe
part, l’atransferrinémie conduit à l’apparition de fer non lié à
aussi chez les adolescents et les adultes de moins de 30 ans, de
la transferrine (FNLT) qui a pour caractéristique cinétique d’être,
sorte qu’elle peut aussi être classée dans le champ des hémo-
à la différence du fer lié à la transferrine, très avidement capté
chromatoses juvéniles. Habituellement, le tableau ressemble à
par les cellules parenchymateuses (en particulier au niveau du
celui de l’hémochromatose de type 1 (HFE) (homozygotie C282Y)
foie, du cœur et du pancréas) [30, 31] . En outre, ce FNLT pré-
et se caractérise par une hépatopathie, un hypogonadisme, une
sente une composante dite « fer plasmatique réactif » (FPR) qui
arthrite, un diabète et une mélanodermie. Le diagnostic se base
a une forte propension à la production d’espèces radicalaires oxy-
sur les tests biochimiques qui mesurent le coefficient de satura-
génées, source de dommages membranaires puis cellulaires et
tion de la transferrine et le taux de la ferritine sérique, et sur l’IRM
tissulaires [32] . La présentation clinique est celle d’un syndrome
qui permet de diagnostiquer la surcharge viscérale en fer. Le test
anémique (anémie microcytaire hyposidérémique) qui peut appa-
génétique sanguin, qui ne peut être réalisé que dans un laboratoire
raître dès la prime enfance. Cette anémie s’associe à une très forte
spécifique, permet de poser le diagnostic de manière non invasive,
élévation du taux de saturation de la transferrine ainsi qu’à une
sans avoir recours à une biopsie hépatique. Le traitement consiste
hyperferritinémie. Une mélanodermie peut se développer mais
en des phlébotomies répétées qui sont effectuées de manière heb-
les complications sont dominées par l’hépatopathie (risque de
domadaire. Dès que le taux de ferritine devient inférieur à 50 ␮g/l,
cirrhose), l’atteinte cardiaque et les endocrinopathies (diabète,
les phlébotomies sont effectuées tous les 1 à 3 mois. Le pronostic
hypopituitarisme secondaire, hypoparathyroïdie, hypothyroïdie).
est considéré comme favorable à condition que les patients soient
Une augmentation du risque infectieux a été rapportée [25] .
traités tôt, avant le développement de complications viscérales
L’administration de plasma frais congelé ou d’apotransferrine
(plus particulièrement d’une cirrhose). Un conseil génétique doit
purifiée humaine peut stabiliser, voire corriger l’anémie. La sur-
être proposé aux familles atteintes.
charge en fer peut bénéficier d’un traitement chélateur.
Hémochromatose de type 1
Mutations du gène de « divalent metal
L’hémochromatose de type 1 est la forme la plus commune
transporter 1 » (DMT1) d’HH [52, 53] . La maladie est due à une mutation majeure du gène
Le gène (SLC11A2, DMT1) code un transporteur de métaux HFE localisé sur le chromosome 6 (la mutation C282Y à l’état
divalents (DMT1) dont le fer. Il assure ainsi, au niveau digestif, homozygote). L’excès viscéral en fer est dû à une hypohepcidi-
le transport du fer de la lumière intestinale au pôle apical de némie avec ses conséquences d’absorption intestinale excessive

2 EMC - Pédiatrie

de fer et de libération accrue du fer par la rate qui résultent en une
augmentation du taux de fer sérique et du coefficient de saturation
de la transferrine. La transmission est autosomique récessive. Elle
est exclusivement rencontrée dans les populations caucasiennes
avec une prévalence de la prédisposition génétique de l’ordre de
1/200 à 1/1000 mais à cause de sa faible pénétrance et de son
expression phénotypique variable, les formes sévères de la mala-
die sont rares, estimées à quelques pour cent chez la femme et
à 20 à 30 % chez l’homme. La maladie clinique débute entre
30 et 50 ans, faisant de cette affection une maladie génétique à
expression tardive. C’est dire que l’enfant n’est habituellement
pas cliniquement affecté mais il arrive toutefois que le diagnostic
soit porté dans l’enfance ou l’adolescence en deux grands types
de circonstances. Il peut s’agir soit de symptômes aspécifiques,
telle une fatigue chronique, qui conduisent à un bilan martial (en
pensant plutôt à une anémie), soit d’une enquête familiale qui,
parfois sous la pression parentale, s’étend (de manière inappro-
priée) à des sujets mineurs. Le profil biologique est alors en règle
celui d’une homozygotie C282Y avec une saturation de la trans-
ferrine qui peut être franchement élevée mais une ferritinémie qui
se situe dans la zone de normalité. Au plan de la prise en charge,
il convient en premier lieu de rassurer le jeune et sa famille. Chez
l’enfant et le jeune adolescent, aucune mesure thérapeutique n’est
à engager car la croissance est demandeuse de fer et un simple suivi
annuel de la ferritinémie peut être prescrit. En revanche, lorsque
le morphotype devient adulte, que la saturation est nettement
augmentée et que la ferritinémie croît progressivement au fil des
années, il devient justifié (même si le sujet n’a pas encore 18 ans)
de ne pas laisser s’accentuer l’excès viscéral en fer qui se constitue
à bas bruit et d’engager quelques soustractions sanguines.
Hémochromatose de type 4
L’hémochromatose de type 4 (également appelée maladie de
la ferroportine) est due à des mutations du gène de la ferropor-
tine (SLC11A3 ; chromosome 2) [54–56] qui est la seule protéine
connue pour assurer l’export cellulaire du fer. Cette affection, qui
est la seule hémochromatose à transmission dominante, est bien
plus rare que l’hémochromatose de type 1, avec moins de 300 cas
décrits dans la littérature, mais est moins rare que les hémochro-
matoses de type 2 ou 3. Sa distribution est mondiale. Deux formes
principales sont distinguées au plan physiopathologique. Dans
la forme A, les mutants ferroportine n’exportent plus le fer pré-
sent dans les cellules (« perte de fonction »). Ceci entraîne une
accumulation cellulaire du fer, plus particulièrement au niveau
des macrophages, et une baisse de disponibilité du fer pour la
transferrine circulante qui se reflète par un faible coefficient de
saturation de la transferrine. Dans la forme B, les mutations étant
de type « gain de fonction », la ferroportine ne perd pas sa capacité
à exporter le fer mais devient insensible à la régulation négative
par l’hepcidine (résistance à l’hepcidine). De ce fait, la forme B pré-
sente un phénotype similaire à celui des hémochromatoses liées
à un déficit d’hepcidine (types 1, 2 et 3). La maladie de la ferro-
portine est diagnostiquée habituellement vers 30 à 40 ans mais,
notamment du fait du caractère dominant de la transmission, la
détection de l’affection à l’occasion de bilans familiaux n’est pas
rare chez des mineurs, avec parfois déjà une franche élévation de
la ferritinémie. Ainsi, dans notre série de 70 patients appartenant à
33 familles [56] , 17 (cinq probants et 12 apparentés) avaient moins
de 30 ans dont cinq un âge inférieur ou égal à 18 ans. Le plus
jeune sujet de cette série avait 13 ans. La maladie présente une
hétérogénéité phénotypique en lien avec les deux grands sous-
types observés. La forme A est la forme la plus commune et est
généralement asymptomatique, sans atteinte tissulaire et donc
sans complications. Avec l’âge, une atteinte hépatique peut être
observée qui peut entraîner une fibrose. La forme B est plus rare et
ressemble à l’hémochromatose de type 1. La transmission est auto-
somique dominante. La forme A de la maladie présente des taux
de ferritine sérique élevés associés à un coefficient de saturation
de la transferrine normal ou bas et une accumulation de fer dans
les macrophages de la rate et du foie (cellules de Kupffer). L’IRM
montre une surcharge en fer principalement au niveau de la rate
et dans une moindre mesure au niveau du foie. La forme B pré-
sente un coefficient de saturation de la transferrine élevé associé à
EMC - Pédiatrie
Surcharges en fer de l’enfant  4-059-T-10
une accumulation de fer, préférentiellement au niveau des hépa-
tocytes. Du fait d’une transmission autosomique dominante, la
recherche de cas d’hyperferritinémie similaires parmi les membres
de la famille permet de faciliter le diagnostic. Le test génétique san-
guin, en laboratoire spécialisé, permet, dans la majorité des cas,
de poser le diagnostic de manière non invasive, sans avoir recours
à une biopsie hépatique. Le conseil génétique est proposé aux
familles atteintes, les informant du risque d’hériter de la mutation
responsable de la maladie. Contrairement aux patients atteints de
la forme B, les patients atteints de la forme A peuvent présenter,
du fait d’une difficulté de recyclage du fer à partir des sites cellu-
laires de stockage, une tolérance médiocre aux phlébotomies avec
un risque d’anémie. La forme A présente une évolution bénigne.
La forme B a un bon pronostic à condition que les patients soient
traités tôt, avant le développement de complications viscérales.
 Surcharges en fer acquises
Surcharge en fer des hémopathies
Elles peuvent se développer dans le sillage d’une maladie héma-
tologique de nature génétique ou non mais la surcharge elle-même
reste un effet secondaire de cette pathologie, lié à un apport trans-
fusionnel et/ou à une dysérythropoïèse. L’enfant est concerné en
première ligne par la plupart de ces affections.
“ Point fort
La dysérythropoïèse peut, par le biais d’une hypo-
hepcidinémie, être à l’origine de la surcharge en fer
indépendamment de l’apport transfusionnel.
Bêtathalassémies
Définition
Les bêtathalassémies sont des maladies héréditaires caracté-
risées par une diminution de synthèse de l’une ou plusieurs
des chaînes de globines qui participent à la constitution de
l’hémoglobine. Il en résulte une érythropoïèse inefficace et une
hémolyse périphérique, responsables d’une anémie et d’une
expansion de la moelle osseuse qui déforme le squelette et
hypertrophie les sites d’hématopoïèse extramédullaire avec splé-
nomégalie. La plus ou moins grande sévérité du déséquilibre
entre chaînes bêta et alpha conditionne le phénotype qui est
très variable. On distingue ainsi la thalassémie majeure requé-
rant de nombreuses transfusions sanguines dès la naissance, la
thalassémie intermédiaire qui ne requiert pas, ou seulement de
manière occasionnelle, des transfusions, et la thalassémie mineure
qui est quasiment asymptomatique cliniquement et ne donne lieu
à aucun apport transfusionnel.
Physiopathologie de la surcharge en fer
Deux mécanismes sous-tendent le développement d’une sur-
charge en fer :
• l’apport sidérique transfusionnel ; il doit assurer un taux
d’hémoglobine supérieur à 9 à 10 g/dl, ce qui peut correspondre
à des transfusions pendant l’enfance toutes les 2 à 4 semaines.
Chez les patients cliniquement stables, de l’ordre de 8 à 15 ml
de concentrés érythrocytaires sont administrés sur 1 à 2 heures
à chaque transfusion [57] . Chaque concentré globulaire appor-
tant environ 200 mg de fer, l’apparition d’une surcharge en fer
est inévitable ;
• l’hyperabsorption digestive de fer ; elle est consécutive à
l’anémie [58] et à la dysérythropoïèse qui conduisent, sous
l’action de régulateurs tels que growth differentiation factor 15
(GDF15) et twisted gastrulation (TWSG1) [59–61] , à une baisse
du taux plasmatique de l’hepcidine. Cette hormone de régu-
lation du fer, lorsqu’elle est déficiente, est à l’origine non
seulement d’une augmentation de l’absorption intestinale du
fer mais aussi à une libération excessive dans le plasma du fer
3
4-059-T-10  Surcharges en fer de l’enfant
macrophagique provenant de l’érythrophagocytose. Ce second
mécanisme explique la possibilité de développement d’un excès
en fer même lorsque la thalassémie ne requiert pas de transfu-
sions [62] .
Conséquences de la surcharge en fer
Elles sont essentiellement liées à la toxicité cellulaire du FNLT, et
particulièrement du FPR [63] , et s’expriment à plusieurs niveaux [64] .
Le cœur est l’organe le plus concerné, son atteinte étant res-
ponsable de 70 % des décès. L’atteinte hépatique peut aller
jusqu’à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire, surtout en
cas d’association à une infection chronique virale B ou C. Les
complications endocriniennes sont consécutives aux dépôts de fer
aux niveaux pancréatique, hypophysaire, parathyroïdien, thyroï-
dien, surrénalien et gonadique.
À côté de l’élévation des marqueurs sériques du fer, l’IRM T2*
et R2 est une méthode non invasive, spécifique et sensible qui a
pris une place déterminante pour la démonstration et la quantifi-
cation de la surcharge viscérale en fer, en particulier aux niveaux
hépatique et cardiaque [65–68] .
“ Point fort
La place de l’IRM est devenue essentielle dans le diagnostic
positif et étiologique des surcharges en fer de l’enfant.
Traitement de la surcharge en fer
Trois médicaments principaux peuvent être utilisés :
• la déféroxamine (Desféral® ). Chélateur hexadenté (un atome
de fer est lié à une molécule de chélateur), la déféroxamine
a un excellent pouvoir chélateur. La brièveté de sa demi-
vie (8–10 min) et sa non-absorbabilité intestinale imposent
cependant une administration parentérale, le plus souvent
en infusion sous-cutanée prolongée, par une pompe portable
externe, à la dose de 30 à 40 mg/kg/j, 12 heures par jour, 5 jours
sur 7. L’administration de vitamine C orale accroît sensiblement
l’excrétion du fer. La chélation est généralement débutée entre
2 et 4 ans, après 20 à 25 transfusions. Le problème majeur avec
ce traitement est la contrainte de vie qu’il impose au quotidien,
générant un défaut important de compliance ;
• le défériprone (Ferriprox® ). Chélateur bidenté (un atome de
fer est lié à trois molécules de chélateur), il a été le premier
chélateur oral. Sa demi-vie est de 1,5 à 4 heures, de sorte que
la posologie quotidienne (75–100 mg/kg) doit être donnée en
trois fractions au cours des repas. Un suivi hebdomadaire de
l’hémogramme est rendu nécessaire par la survenue exception-
nelle mais imprévisible d’une agranulocytose. Il pénètre les
membranes plus facilement que la déféroxamine. Son effica-
cité est particulièrement nette au plan cardiaque [69] et en cas
d’association à la déféroxamine [70] ;
• le déférasirox (Exjade® ). Chélateur tridenté (un atome de fer
est lié à deux molécules de chélateurs), il est également à prise
orale. Sa demi-vie de 12 à 18 heures permet une prise unique
quotidienne de l’ordre de 20 à 30 mg/kg. Il requiert un suivi des
fonctions rénale (créatinine) et hépatique (transaminases) et
peut donner lieu à des troubles gastro-intestinaux. Son efficacité
globale à long terme a été démontrée [71, 72] , avec des résultats
favorables notamment au plan de la fibrose hépatique [73] et de
l’atteinte cardiaque [74] . L’élimination chronique du FPR sous
l’effet du traitement chélateur [75] est un objectif important pour
réduire le risque d’atteinte viscérale [76, 77] .
Les progrès sensibles du traitement chélateur, surtout liés à son
administration orale, joints aux traitements symptomatiques des
atteintes viscérales et, dans des cas très sélectionnés, à la greffe
de moelle osseuse, ont transformé la qualité de vie et le pronostic
vital des enfants thalassémiques.
Drépanocytose
L’apport transfusionnel chronique pour diminuer le taux
d’hémoglobine pathologique est d’une importance majeure chez
4 EMC - Pédiatrie
“ Point fort
La chélation orale du fer a transformé la prise en charge
des surcharges hématologiques de l’enfant.
l’enfant pour réduire le risque de crise drépanocytaire. Avec
l’allongement de la durée de vie de ces malades, le risque de
développement d’une surcharge en fer s’est accru dans la période
récente avec ses conséquences en termes de morbidité et mor-
talité. Les principales caractéristiques de la surcharge sont les
suivantes [78] :
• le besoin transfusionnel est globalement moindre que dans la
thalassémie ;
• les cytokines inflammatoires libérées lors des crises modifient,
probablement en accroissant l’hepcidinémie, la distribution
cellulaire du fer qui se dépose plus dans les cellules macropha-
giques ;
• les taux d’hepcidinémie semblent souvent dans la zone de nor-
malité (11 cas sur 16 dans la série de Kroot et al. [79] ) ;
• la composante inflammatoire, qui génère une hyperferritiné-
mie, est responsable d’une moindre fiabilité de la ferritinémie
en tant que reflet de la surcharge en fer ;
• en cas d’apport transfusionnel régulier, la concentration hépa-
tique en fer s’élève et est corrélée au volume et à la durée des
transfusions ;
• les taux de FNLT plasmatique sont, à égalité de niveau de ferri-
tinémie, moindres dans la drépanocytose que dans les autres
causes de surcharge transfusionnelle (en particulier thalassé-
mies et syndromes myélodysplasiques).
Les recommandations sont d’engager un traitement chélateur
dès que la concentration hépatique en fer atteint 7 mg/g de foie
sec, ou lorsque la ferritine atteint 1000 ␮g/l ou que les sujets ont
reçu un apport transfusionnel conséquent (habituellement 11 à 20
transfusions [80] ). La défériprone peut être utilisée en Europe dans
la drépanocytose et s’est avérée efficace et bien tolérée [81] . Une
étude à long terme (5 ans) du déférasirox [82] a montré une tolé-
rance cliniquement acceptable, incluant une bonne préservation
de la fonction rénale, et une baisse conséquente de la surcharge
chez les patients traités pendant au moins quatre ans.
Anémies sidéroblastiques congénitales (ASC) [83]
Elles correspondent à une série d’affections rares ayant en
commun une surcharge en fer mitochondriale au sein des éry-
throblastes avec formation de sidéroblastes en « couronnes ». La
plupart conduisent à une réticulocytopénie et à une érythropoïèse
inefficace. Deux formes principales peuvent donner lieu à une
surcharge en fer chez l’enfant.
ASC liée à l’X
Elle est l’ASC la plus fréquente, représentant environ 40 % des
cas. Elle est due à des mutations (plus d’une soixantaine décrites)
du gène de la 5-aminolévulinate-synthase érythroïde (ALAS2 ;
chromosome Xp11.21). Elle touche plutôt le sexe masculin, sur-
vient le plus souvent avant 40 ans pouvant affecter l’enfant très
tôt après la naissance [84] . L’anémie est très microcytaire et hypo-
chrome. La surcharge en fer, avec excès de fer médullaire et
élévation plasmatique de la saturation de la transferrine et de la
ferritine, y est habituelle, le plus souvent en l’absence de toute
transfusion. Des cas de cirrhose ont été rapportés. La surcharge
en fer peut bénéficier d’un traitement chélateur, voire de saignées
judicieusement adaptées [85] .
ASC liée à des mutations du gène SLC25A38 [86, 87]
Maladie autosomale récessive, son phénotype est très proche
de celui de l’ASC liée à l’X, avec comme différences une égalité
des sexes, la non-réponse à la pyridoxine et la nécessité quasi
constante d’un apport transfusionnel.
 Surcharges en fer de l’enfant  4-059-T-10

Anémies rares nécessitant des transfusions Surcharge en fer dysmétabolique

Il s’agit de pathologies exceptionnelles, incluant notamment
l’anémie de Blackfan-Diamond et l’anémie de Fanconi. La sur-
charge en fer transfusionnelle peut bénéficier d’un traitement
chélateur, notamment du déférasirox [88–90] .
Affections malignes
Les enfants atteints de leucémie aiguë, myéloïde ou lymphoïde,
ou plus généralement d’une affection maligne [91, 92] , sont fré-
quemment anémiques et donc receveurs de transfusions multiples
qui améliorent non seulement la qualité de vie mais aussi la
survie [93] . Le risque en est le développement d’une surcharge
transfusionnelle. Relativement peu de travaux ont à ce jour docu-
menté de façon fiable la surcharge en fer de ces enfants. En effet,
compte tenu du caractère invasif de la ponction–biopsie hépa-
tique longtemps considérée comme l’examen de référence, la
plupart des travaux se basent sur la seule évaluation du taux de
ferritinémie qui, en ces situations volontiers inflammatoires, peut
surestimer l’intensité réelle de la charge viscérale en fer. Il est donc
important de recourir à une évaluation viscérale non invasive telle
que le permet l’IRM [94] . Les mêmes réserves d’interprétation [95, 96]
s’appliquent au cas particulier du rôle pronostique de la surcharge
en fer prégreffe chez les malades (adultes ou enfants) qui ont une
transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
Surcharge en fer des hépatopathies
Surcharge en fer néonatale
Cette appellation semble désormais plus appropriée que la clas-
sique dénomination d’hémochromatose néonatale.
Les hépatopathies stéatosiques non alcooliques (non alcoholic
fatty liver disease [NAFLD]) sont un sujet de préoccupation crois-
sant chez l’enfant [102] . Il a été rapporté que 17 % des enfants
aux États-Unis sont en surpoids et qu’environ 3 % présente-
raient une NAFLD [103] . Sachant le risque de développement d’une
hépatosidérose, habituellement toutefois modérée, en situation
dysmétabolique [104, 105] , une attention particulière se doit d’être
portée à l’évaluation de la charge en fer chez ces jeunes
sujets.
Surcharge en fer des néphropathies
chroniques
Une surcharge en fer surviendrait chez environ 10 % des
enfants insuffisants rénaux chroniques [106] , avec la réserve
d’interprétation déjà formulée liée à l’utilisation de la seule
ferritinémie pour évaluer cette surcharge. Cette surcharge est
consécutive aux efforts de correction de l’anémie multifactorielle
observée en cette situation. En particulier, outre le rôle du déficit
en érythropoïétine, les déperditions sanguines liées à la procédure
d’hémodialyse et l’inflammation chronique (avec hyperhepcidi-
némie) contribuent au manque de globules rouges [107] . Si le rôle de
l’apport transfusionnel n’est plus d’actualité depuis l’introduction
de l’érythropoïétine, l’apport de fer oral et surtout parentéral [108]
est une source potentielle d’excès en fer. Les conséquences de cette
surcharge chez l’enfant, notamment dans le domaine cardiovas-
culaire, restent débattues. L’approche thérapeutique vis-à-vis de la
surcharge en fer doit être surtout préventive car, une fois cette sur-
charge installée, les possibilités d’intervention médicamenteuse

“ Point fort sont des plus restreintes.

La notion d’hémochromatose néonatale doit être rempla-

cée par celle d’hépatopathie allo-immune gestationnelle. Asthénie, cardiopathie, hépatopathie,
endocrinopathie, mélanodermie

En effet, cette condition a longtemps été assimilée à une hémo-

chromatose dans la mesure où elle se marque par une surcharge Hémoglobine, saturation de la
en fer importante hépatique et extrahépatique, bien vue en IRM transferrine, ferritine
(en particulier au niveau du foie et du pancréas), avec tableau de
cirrhose atrophique compliquée d’insuffisance hépatocellulaire
grave. Cette surcharge épargne en règle les organes hématopoïé-
Hémoglobine N, Hémoglobine,
tiques et le système macrophagique. De plus, il existe une notion
saturation de la saturation de la
familiale avec un important taux de récidive au sein de la fratrie.
transferrine, ferritine transferrine, ferritine
Mais différents arguments sont venus orienter tout autrement la
physiopathologie de cette affection :
• l’aspécificité de la surcharge en fer néonatale qui peut
s’observer par exemple au cours de syndromes de déplétion en IRM : surcharge viscérale en fer
acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial (déficience en
désoxyguanosine kinase [97] ) ;
• l’incompatibilité du mode de transmission avec un mécanisme
génétique ; Surcharge génétique Surcharge acquise
• le repérage immunohistochimique, au niveau des hépato-
cytes fœtaux, du complexe C5b-9 venant attester d’une
allo-immunité maternofœtale.
Ainsi, on parle désormais d’hépatopathie allo-immune gesta- Hémochromatose Atransferrinémie Thalassémie
tionnelle. Quant à la surcharge en fer, elle serait la conséquence type 2A (hémojuvéline) Mutations DMT1* Drépanocytose
d’une augmentation du FNLT par un double mécanisme lié à Hémochromatose Anémies
l’insuffisance hépatocellulaire : d’une part, une hypohepcidiné- type 2B (hepcidine) sidéroblastiques
mie, d’autre part, une hypotransferrinémie [98, 99] . Toujours est-il Hémochromatose congénitales
que ce concept d’atteinte immunologique a conduit à pro- type 3 (TRF2) (ALAS2/SLC25A38)
poser comme traitement préventif l’administration à la mère
d’immunoglobulines à fortes doses [100] , traitement qui a trans-
formé radicalement le pronostic de ce syndrome. Une fois Figure 1. Diagnostic d’une surcharge en fer de l’enfant. Les flèches
installée, cette atteinte ne semble guère bénéficier des chélateurs bleues signalent les surcharges en fer sans anémie, les flèches rouges
du fer ou des antioxydants. La transplantation hépatique, excep- signalent les surcharges en fer avec anémie. * Ferritinémie peu élevée
tionnellement réalisée, peut être très efficace [101] . par rapport à la surcharge viscérale en fer.

EMC - Pédiatrie 5
4-059-T-10  Surcharges en fer de l’enfant
 Conclusion
L’enfant, tout comme l’adulte, est exposé aux risques de sur-
charge en fer. Si le cadre des surcharges acquises permet, du fait du
contexte pathologique prédisposant, un diagnostic précoce, celui
des surcharges génétiques est plus insidieux exposant au risque
de diagnostic tardif au stade d’atteintes, notamment cardiaques et
hépatiques, irréversibles. Le diagnostic peut désormais être porté
de manière non invasive, basé sur la conjonction de données cli-
niques, biologiques et d’imagerie (Fig. 1). Quant au traitement, il
reste pour les surcharges génétiques dominé par les saignées, que
cependant, la chélation orale a, au cours des dernières années,
transformé de manière radicale la compliance au traitement de
ces jeunes patients.
“ Points essentiels
• Les trois surcharges génétiques principales de l’enfant
sont dues à des mutations des gènes de l’hémojuvéline,
de l’hepcidine et du récepteur de la transferrine de type 2
• Les trois surcharges acquises principales de l’enfant
surviennent dans la thalassémie, la drépanocytose et les
anémies sidéroblastiques congénitales
• Le cœur, le foie et les glandes endocrines sont les cibles
dominantes des surcharges en fer de l’enfant
• L’hyperabsorption
digestive de fer due à [19] Porto G, Roetto A, Daraio F, Pinto JP, Almeida S, Bacelar C, et al. A
l’hypohepcidinémie et l’apport de fer transfusionnel
sont les deux mécanismes principaux sous-tendant le
développement de la surcharge en fer
• L’IRM est devenue une méthode incontournable pour le
diagnostic de ces surcharges
• La génétique moléculaire, effectuée en laboratoire spé-
cialisé, est essentielle au diagnostic personnel et familial
• Les saignées sont le traitement de base des surcharges
génétiques
• La chélation orale est le traitement de base des sur-
charges acquises
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P. Brissot (pierre.brissot@univ-rennes1.fr).
E. Bardou-Jacquet.
Centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033
Rennes cedex 9, France.
Service des maladies du foie et Inserm, UMR 991, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9,
France.
M. Latournerie.
Service des maladies du foie et Inserm, UMR 991, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9,
France.
L. Bridoux-Henno.
Service de pédiatrie, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Anne-de-Bretagne, 16, boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes cedex 2, France.
A.-M. Jouanolle.
Centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033
Rennes cedex 9, France.
Laboratoire de génétique moléculaire, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9, France.
O. Loréal.
Centre de référence des surcharges en fer rares d’origine génétique, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033
Rennes cedex 9, France.
Service des maladies du foie et Inserm, UMR 991, Centre hospitalier universitaire, Hôpital Pontchaillou, 2, rue Henri-Le-Guilloux, 35033 Rennes cedex 9,
France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Brissot P, Bardou-Jacquet E, Latournerie M, Bridoux-Henno L, Jouanolle AM, Loréal O. Surcharges en fer
de l’enfant. EMC - Pédiatrie 2013;8(1):1-8 [Article 4-059-T-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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