COURS D’IMMUNOPATHOLOGIE

4ème année
2022-2023

AUTO-IMMUNITE
&
MALADIES AUTO-IMMUNES

Pr. B. ADMOU
 INTRODUCTION-DEFINITION

Auto-immunité (AI) = Réaction spécifique médiée par des Lymphocytes B et/ou T

auto-réactifs dirigée contre des Ag du soi (auto-Ag)

Conditions physiologiques :

Reconnaissance auto-Ag R° délétère tissus

= AI naturelle ou physiologique

Conditions pathologiques multifactorielles :

Reconnaissance auto-Ag R° délétère tissus

= AI pathologique

Intérêt :
- Fréquence de maladies auto-immunes (MAI) +++
- Auto-Ac = marqueurs diagnostiques
- Progrès : diagnostic et traitement
 Objectifs

- Décrire les mécanismes de tolérance et de rupture de tolérance au soi

- Reconnaître les facteurs favorisant l’auto-immunité

- Distinguer les principales maladies auto-immunes et leur classification

- Décrire les modalités d’exploration des maladies auto-immunes

 PLAN
Introduction-définition
I-/ Mécanismes de tolérance au soi
1. Tolérance T
2. Tolérance B
II-/ Mécanismes de rupture de tolérance au soi
1. Reconnaissance d’autoantigènes modifiés
2. Activation des lymphocytes auto-réactifs anergiques
3. Reconnaissance d’auto-Ag méconnus
4. Dérégulation du système immunitaire
III-/ Phénomènes lésionnels d’auto-immunité
1. Pathogénicité des auto-anticorps
2. Pathogénicité des lymphocytes T auto-réactifs
IV-/ Facteurs favorisant l’auto-immunité
1. Prédisposition génétique
2. Facteurs immunologiques
3. Facteurs hormonaux
4. Facteurs de l’environnement
V-/ Maladies auto-immunes chez l’homme
1. Maladies auto-immunes spécifiques d’organes
2. Maladies auto-immunes spécifiques d’organes
VI-/ Principe d’exploration des MAI
1. Intérêt clinique des auto-anticorps
2. Détection et identification des auto-anticorps
VII-/ Principes thérapeutiques des MAI
Conclusion
I- MECANISMES DE TOLERANCE AU SOI

Définition:
Tolérance au soi = état de non réponse immunitaire à un antigène
Ensemble de mécanismes mis en jeu par le système immunitaire
pour protéger le soi :
- par élimination des clones B et/ou T auto-réactifs
- ou inactivation des clones B et/ou T auto-réactifs

Tolérance centrale Tolérance périphérique

I-1/ Tolérance centrale T

Figure : Mécanismes de maturation thymique des LT :

- Acquisition du répertoire de reconnaissance
- et élimination des clones auto-réactifs
Cortex thymique

- Réarrangement des gènes codant pour le TCR

- Interaction des molécules HLA classe I et II (exprimées par les cellules épithéliales
thymiques) avec les co-récepteurs CD4 et CD8 portés par les thymocytes
Sélection positive des thymocytes CD4+CD8+ (DP)

Région cortico-médullaire

- Présentation des peptides du soi par les cellules dendritiques aux thymocytes

Sélection négative (Délétion clonale ) des clones

auto-réactifs ayant une forte affinité/avidité v-à-v des Ag soi
I-2-/ Tolérance périphérique T
Concerne les LT auto-réactifs ayant échappé à la délétion clonale thymique
- Anergie
- Suppression par des LTreg
- Apoptose par AICD (Activation Induced Cell Death)
- Ignorance immunologique
a./ Anergie
- Absence de réponse spécifique à l’Ag (auto-Ag)
- Réversible sous l’action de l’IL-2
a-1/ Anergie par absence du signal de co-stimulation

a-2/ Anergie par inhibition de CD28 par CTLA4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4)
b-/ Immunosuppression
Cellules suppressives = Lymphocytes T régulateurs (LT reg)
produits au cours de la maturation thymique des LT

LT régulateurs = CD4+ CD25+/Foxp3+ IL-10

TGF-β
Inhibition de IL-2
c-/ Délétion clonale périphérique

- Activation induced cell death (AICD)

= mort cellulaire induite par activation / Ag persistant
contrôle de l’homéostasie des LT
 d-/ Ignorance immunologique

Peptides non exprimés dans le thymus ou la MO: auto-Ag séquestrés ou insolubles

Ségrégation
Système nerveux central

Glande Testicule T

Chambre antérieure
LT auto-réactifs
de l’oeil
Récapitulatif des phénomènes de tolérance des lymphocytes T
I-3-/ Tolérance B
- Centrale (MO) et périphérique (Organes Lymphoïdes Secondaires)
- Moins efficace que la tolérance T

a./ Délétion clonale (apoptose)

Concerne les LB auto-réactifs auto-Ag multivalents : Avidité +++

b./ Modification du BCR : ‘’Receptor editing’’

Disparition de l’auto-réactivité du LB

Le LB échappe à la délétion clonale

par effacement du BCR auto-réactif
II-/ MECANISMES DE RUPTURE DE LA TOLERANCE AU SOI

II-1/ Reconnaissance d’auto-antigènes modifiés

- Modification physico-chimique nouveaux déterminants antigénique

- Modification conformationnelle (structurale)

Ex. Catabolite aldomet Modification des Ag Rh des groupes sanguins

auto-Ac anti-Rh
Ac
an

Ag-Rh
ti-R
h

GR

Auto-Ag modifié Hémolyse du GR

II-2/ Activation des cellules auto-réactives anergiques

a- Mimétisme moléculaire

Des Ag d’un agent infectieux (virus, bactéries, parasites) partagent des épitopes
communs avec des antigènes du soi, induisant des réactions croisées.

Ex: - Diabète auto-immun : Virus Coxsakie B4

- RAA: R° croisées entre sérotypes du streptocoque et auto-Ag de l’endocarde

b- Activation polyclonale
Stimulation non spécifique des lymphocytes auto-réactifs.
Ex. - IFNα (Ttt HCV) : activation des LT (Thyroïdite AI chez 2-10% des patients s/ IFNα)
- IL-6 induit par l’infection à EBV : activation polyclonale des LB (Lupus)
II-3/ Reconnaissance d’auto-antigènes ignorés
- Auto-Ag dans des sites privilégiés

- Myéline du SNC
- Cellules gonadiques (testicule)
- Antigènes du cristallin : Chambre antérieure de l’œil

Figure: Mécanisme de l’Ophtalmie sympathique

II-4/ Dérégulation du système immunitaire

- Perte de la fonction suppressive des LT régulateurs

- Activation excessive des LT helper (cytokines)

- Hyper réactivité des LB Intrinsèque : IL-6

Extrinsèque: polyclonale / super-Ag, EBV,…

- Déséquilibre de la balance cytokinique TH1/TH2

Schéma de l’équilibre
cytokinique TH1/TH2
III-/ MECANISMES LESIONNELS DES MALADIES AUTO-IMMUNES
III-1/ Mécanismes lésionnels induits par des auto-anticorps
a-/ Cytotoxicité médiée par les anticorps ou le complément
- Cytotoxicité Ac dépendante : ADCC
Lyse GR-Pq-GB : médiée par FcγR/ Macrophages
- Cytotoxicité complément- dépendante
Lyse globules rouges / CAM: activation voie classique C’
Cytopénies auto-immunes

Ex. - Anémie hémolytique auto-immune (AHAI)

- Thrombopénique auto-immune (TAI)
b-/ Formation et dépôt de complexes immuns circulants (CIC)
- Au niveau des vaisseaux : Vascularites
- Au niveau des glomérules rénaux : Lupus
c-/ Anticorps anti-récepteurs
Anticorps bloquants (antagonistes) Anticorps stimulants (agonistes)
Myasthénie Maladie de basedow
III-2/ Mécanismes lésionnels induits par des LT auto-réactifs

Suggérés par :

- Existence d’infiltrats cellulaires mononuclées dans les tissus malades

- Réponse à médiation cellulaire coexistant avec des auto-Ac

Hypothèse :
- S’agit-il de LT auxiliaires : stimulation de la production d’auto-Ac
Ou
- de LT effecteurs Cytotoxicité CTL auto-réactifs
IV-/ FACTEURS FAVORISANT L’AUTOIMMUNITE

Auto-immunité = Origine multifactorielle

2. Facteurs immunologiques
Rupture de Tolérance

1. Polymorphisme génétique
3. Facteurs hormonaux
(Sexe Féminin) Déficit C1q, C4, C2
Phénomènes HLA AIRE,…
d’auto-immunité

4. Facteurs environnementaux
Virus, Bactéries, toxiques, ..

Maladies auto-immunes
V-/ CLASSIFICATION DES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI)

MAI = 2 catégories

MAI spécifiques MAI non spécifiques

d’organe d’organe = systémiques

= =

R° AI dirigée contre des R° AI dirigée contre des auto-Ag

auto-Ag limités à un tissu de distribution ubiquitaire
ou un organe
 V-1/ MAI spécifiques d’organe

Organe Maladie auto-immune Auto-Ac associés

Estomac Gastrite AI, Anémie de Biermer APCA, anti-FI

Intestin Maladie cœliaque tTGA, DGPA, EMA
Foie Hépatites AI, cholangéite biliaire Ive (CBP) Anti-ML (actin), LC1, SLA, M2,…
Thyroïde Basedow, Thyroïdite de Hashimoto Anti-TPO, anti-TG, anti-RTSH
Pancréas Diabète type I Anti-ilôts de Langerhans, anti-insuline, GAD65,
anti-IA2 (Islet Antigen 2)
Rein, poumon Sd de Goodpasture Anti-MBG
(syndrome pneumo-
rénal)
Peau Pemphigus, pemphigoïde bulleuse ASA: anti-MBE, anti-SIC, anti-BP
Surrénale Maladie d’Addison Anti-surrénale
Muscle Myasthénie Anti-R-acétylcholine
Système nerveux Ganglioneuropathies Anti-gangliosides, anti-MAG (Myelin Associated
Glycoprotein), anti-MOG (Myelin oligodendrocyte glycoprotein)
Neuro-Myélite optique /NMO Ac anti-NMO (anti-Aquaporine4)
 V-2/ MAI non spécifiques d’organe = Maladies de système
Maladies de système
Lupus érythémateux systémique (LES)
Polyarthrite Rhumatoïde
Sclérodermie
Connectivite mixte/ Sd de Sharp
Syndrome de Gougerot Sjögren
Myosites (Dermato/Polymyosite,…)
Vascularites:
Granulomatose avec polyangéite (Wegener),
Chaurg et Strauss, polyangéite microscopique
Syndrome des anti-phospholipides (SAPL)
Auto-Ac associés
AAN (anticorps anti-nucléaires), Anti-Sm, anti-DNA natif, anti-
nucléosome
FR (facteur rhumatoïde),
anti-CCP (peptides cycliques citrullinés)
AAN
AAN, ACA (anti-centromère), anti-Scl70,
anti-fibrillarin, anti-ARN polymérase,…
AAN, Anti-RNP, anti-PM/Scl
AAN, Anti-SSA, anti-SSB
anti-Jo1, anti-synthétases (PL7, PL12), anti-SRP
ANCA (anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, anti-PR3,
anti-MPO
Ac anti-phospholipides (APL),
Anti-β2-GP1, aCL, LA (lupus anticoagulant)
VI-/ PRINCIPE DE L’EXPLORATION DES MAI
VI-1/ Intérêt clinique des auto-Ac
a-/ Spécificité
Ex. Ac anti-Sm et anti-DNAnatif LES
Ac anti-Scl70, ACA Sclérodermie
Ac anti-CCP Polyarthtite Rhumatoïde
Ac anti-ilôts de Langerhans Diabète
Ac anti-TPO, TG Thyroïdite
Ac anti-PR3 Polyangéite granulomateuse (Wegener)

Valeur diagnostique +++

+/- suivi (DNAn, PR3)

b-/ Corrélation avec des formes cliniques

Ex. ACA Sclérodermie limitée
Ac anti-Scl70, anti-ARN pol Sclérodermie diffuse

Valeur pronostique
VI-2/ Détection des auto-Ac
a-/ Recherche d’anticorps anti-nucléaires (AAN)
2 étapes : dépistage + Identification

Etape 1: Dépistage par Immunofluorescence indirecte (IFI)

Principe : Détection d’AAN sur substrat cellulaire à l’aide d’un conjugué fluoromarqué

Notions importantes pour la recherche d’AAN par IFI:

- Seuil de positivité (Age)
- Intensité de la fluorescence = titre de l’AAN
- Aspect de la Fluorescence (Oriente vers la spécificité de l’auto-Ac)
Démarche diagnostique pour la recherche des AAN et leur signification clinique
Etape 2 : Identification par des méthodes spécifiques

- Techniques ELISA :
Ag purifiés fixés sur un support solide révélés par un Anticorps conjugué à une enzyme

- Technique d’immunodot ou Immunoblot :

Transfert d’Ag sur bandelette de nitrocellulose + immuno-détection par Ac conjugué

- Technique de Chimiluminescence :
Emission de lumière par excitation de particules magnétiques recouvertes d’auto-antigènes

- Technique de Fluorométrie (Luminex) :

Mesure de la fluorescence après interaction rayon laser et microsphères marquées par des Ag

NB !!!:
- Le bilan immunologique (auto-Ac) est orienté par la suspicion clinique
- La relevance clinique des auto-Ac dépend du titre et de l’âge du patient
- Un auto-Ac seul ne signifie pas une MAI : critères diagnostiques !!
- Un bilan d’auto-immunité négatif n’élimine pas une MAI
- Nécessité d’une collaboration étroite entre clinicien et biologiste
VII-/ PRINCIPES THERAPEUTIQUES DES MAI

VII-1/ MAI spécifiques d’organes

Corrections des désordres métaboliques et fonctionnels

Ex. Insuline : diabète

Hormones thyroïdiennes : Hypothyroïdie
Vitamine B12 : Anémie de Biermer
Inhibiteurs cholinesthérasiques : Myasthénie

Traitement symptomatique et non curatif

VII-2/ MAI systémiques
a-Traitement immunosuppresseur
- Corticothérapie : anti-inflammatoires stéroïdiens
- Immunosuppresseurs : Méthotrexate, Azathioprine, ….

b-Immunothérapie
Immunoglobulines intraveineuses : Ig IV (ou s/ cutanée)

Fab Fab Fab : Fixation Ag, Idiotypie

Fc : - Cytophilie
- Fixation complément
- Catabolisme
- Passage trans-placentaire
Fc
c-/ Modes d’action du traitement par des Ig
- Actions médiées par le fragment Fc

MΦ

Saturation des FcγR des MΦ

F ex: cytopénies auto-immunes:
TAI , AHAI
GR,Pq

C’ Ac Ac

Fixation des protéines du C ’

Ag Ag F protection organes cibles des autoAC
F ex: Dermatomyosite
Cellule cible
 - Actions médiées par le fragment Fab

Action anti-idiotype Fab

FVIII
FVIII F neutralisation des autoAc pathogènes

autoAc Ac anti-anti-idiotype F ex auto-Ac anti-FVIII

- Actions médiées par les fragments Fc et Fab

Modulation des cytokines

pro-inflammatoires (Fc+Fab)

F down régulation des IL1, IL6, TNF

ex: Kawasaki, PR
VII-3/ Immuno-intervention sur LT auto-réactifs
Buts
- Anergie des LT auto-réactifs
- Induction d’apoptose
- Modulation du profil de S° de cytokines

Stratégie

- Administration du CTLA4 (antagoniste du CD28) Anergie

Bonne efficacité : Certaines formes de lupus, arthrite à collagène,…

- Administration de peptides CDR3 des chaînes α et β des clones

T auto-Réactifs pour induire une réponse TCD8+ anti-idiotypique du TCR
 Conclusion

- La connaissance des mécanismes de la rupture de tolérance au soi

permet de comprendre les mécanismes lésionnels des MAI

- La classification des MAI = basée sur la localisation de la cible (s)

antigénique

- Le diagnostic des MAI = d’abord clinique

- Auto-anticorps = intérêt diagnostique considérable

- Indications immunothérapie (Ig) = de plus en plus larges

- Nouvelles approches thérapeutiques = basées sur l’immuno-intervention

sur les LT auto-réactifs