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Antipaludéens de synthèse
en dermatologie
M.-T. Leccia

Les antipaludéens de synthèse, représentés par le sulfate de chloroquine (Nivaquine® ) et le sulfate

d’hydroxychloroquine (Plaquenil® ), ont une efficacité bien démontrée depuis de nombreuses années
dans le traitement des différentes formes de lupus érythémateux systémique, discoïde et subaigu. Ils
sont également efficaces pour la prévention des lucites idiopathiques et prescrits dans de nombreuses
autres affections dermatologiques inflammatoires telles que la porphyrie cutanée tardive, la sarcoïdose
ou encore les panniculites avec des résultats variables. Leurs mécanismes d’action sont multiples et
encore mal connus, en rapport avec leurs actions immunosuppressive, anti-inflammatoire et sur l’ADN.
Leur importante accumulation tissulaire, en particulier oculaire, explique la vigilance requise vis-à-vis des
effets secondaires qui restent cependant rares en dermatologie.
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Mots-clés : Antipaludéens de synthèse ; Lupus érythémateux ; Lucites idiopathiques ;

Porphyrie cutanée tardive ; Sarcoïdose ; Œil

Plan  Introduction [1, 2]

■ Introduction 1 Les antipaludéens (ou antimalariques) utilisés en dermatologie

■ Pharmacologie 2 sont des dérivés de synthèse ou d’hémisynthèse de la quinine.
Structure 2 La quinine est le principal alcaloïde, extrait de l’écorce d’un
Pharmacocinétique 2 arbuste sud-américain, le quinquina (du genre cinchona). Les ver-
■
tus thérapeutiques du quinquina sont connues depuis longtemps
Effets biologiques des antipaludéens de synthèse
puisqu’elles sont mentionnées pour la première fois dans un
et mécanismes d’action en dermatologie 2
ouvrage religieux publié en 1639. Le terme cinchona est proba-
Actions anti-inflammatoires et immunomodulatrices 2
blement dérivé du nom de la comtesse Anna del Chinchon, qui
Action photoprotectrice 3
est à l’origine de l’introduction du quinquina en Europe ; après
Liaison à l’acide désoxyribonucléique 3
une guérison miraculeuse, elle fit parvenir en Espagne une pleine
Autres actions des antipaludéens de synthèse 3
cargaison de la drogue prodigieuse.
■ Indications des antipaludéens de synthèse 3 Les principes actifs du quinquina ne seront isolés qu’après
Lupus érythémateux 3 un siècle et demi d’utilisation, sous forme de poudre, d’extrait
Lucites idiopathiques 3 ou d’infusion. En 1820, Pelletier et Caventou identifièrent une
Porphyrie cutanée tardive 4 vingtaine d’alcaloïdes différents, les plus importants étant la
Sarcoïdose 4 quinine et le cinchonine, ainsi que leurs isomères : la quini-
Autres indications dermatologiques 4 dine et la cinchonidine. Mais ce n’est qu’au cours du XXe siècle
■ Effets secondaires 4 que les antipaludéens de synthèse (APS) proprement dits seront
Effets secondaires cutanés 4 mis au point, parallèlement à la première guerre mondiale,
Effets secondaires oculaires 4 fruits de recherches allemandes pour pallier la pénurie de qui-
Effets secondaires neurologiques et musculaires 5 nine engendrée par le conflit. Ainsi, ont été mis au point
Effets secondaires cardiovasculaires 5 des amino-8 quinoléines, puis de la mépacrine et plus tardi-
Effets secondaires digestifs 6 vement des amino-4 quinoléines. D’abord utilisées pour lutter
Effets secondaires hématologiques 6 contre le paludisme, ces molécules ont ensuite montré une
Toxicité embryonnaire et fœtale 6 efficacité thérapeutique dans des affections variées, en particu-
■ Contre-indications et surveillance 6 lier dans le lupus érythémateux, suite aux travaux de Page en
1951.
■ Conclusion 6

EMC - Dermatologie 1
Volume 8 > n◦ 1 > février 2013
http://dx.doi.org/10.1016/S0246-0319(12)58032-5
98-910-A-10  Antipaludéens de synthèse en dermatologie
 Pharmacologie [1–4]
Structure
La famille des antipaludéens regroupe la quinine et ses
analogues de synthèse (APS) ; ils ont en commun un noyau qui-
noléine.
Les APS comprennent :
• les amino-8 quinoléines (primaquine, non disponible en
France) ;
• la quinacrine (ou mépacrine) qui a été retirée du marché
en France du fait d’un spectre antipaludéen incomplet et de
l’importance de ses effets secondaires. Cette molécule est cepen-
dant à nouveau prescrite dans plusieurs pays notamment pour
le traitement du lupus érythémateux [5, 6] ;
• les amino-4 quinoléines, les plus utilisés étant :
◦ la chloroquine, synthétisée à partir de la quinacrine et
commercialisée en France sous forme de sulfate (CH) :
Nivaquine® qui a une autorisation de mise sur le marché
(AMM) en dermatologie pour le traitement du lupus érythé-
mateux discoïde ou subaigu, du lupus systémique et pour la
prévention des lucites,
◦ l’hydroxychloroquine, dérivée de la chloroquine par bétahy-
droxylation et commercialisée sous forme de sulfate (HCH) :
Plaquenil® qui a l’AMM pour les mêmes indications que la
Nivaquine® ,
◦ l’amodiaquine, disponible sous forme de chlorhydrate :
Flavoquine® qui n’a pas d’AMM en dermatologie.
“ Point fort
Chloroquine, hydroxychloroquine et quinacrine sont les
trois APS utilisés pour le traitement des différentes formes
de lupus mais aussi d’autres dermatoses inflammatoires.
Pharmacocinétique [2, 7]
Les caractéristiques des antimalariques sont comparables pour
la plupart des molécules de la famille. Hydrosolubles, leur absorp-
tion digestive est rapide et excellente mais peut tout de même
être perturbée par une malnutrition sévère. Un pic sérique est
obtenu en 8 à 12 heures. Dans le sang, 55 % du médicament est lié
aux protéines plasmatiques. Les APS s’accumulent considérable-
ment dans certains tissus : les taux de chloroquine déposés dans
le foie, la rate, les reins ou les poumons sont 200 à 2000 fois
supérieurs aux taux plasmatiques. Mais ce sont dans la peau et
dans les tissus mélanisés (choroïde, iris, cornée, rétine) que les
plus fortes concentrations sont retrouvées. Cette affinité pour
la mélanine explique des concentrations épidermiques cinq fois
supérieures à celles du derme et des concentrations dans la cho-
roïde plusieurs milliers de fois supérieures aux taux circulants.
Par ailleurs, les taux enregistrés au niveau du tissu adipeux, de
l’os et des tendons sont inférieurs aux taux plasmatiques. Du
fait de cette faible distribution graisseuse, il est donc préférable
d’adapter les posologies en fonction du poids corporel idéal et
non pas absolu, comme préconisé dans les dernières recomman-
dations de surveillance oculaire des sociétés d’ophtalmologie [7, 8] .
Récemment, C. Francès et al. ont démontré dans une étude
prospective multicentrique l’importance du dosage sanguin de
l’hydroxychloroquine du fait d’un métabolisme très variable d’un
patient à l’autre et d’un manque d’observance du traitement
chez près de 10 % des patients. Il existe une relation statistique
entre taux sanguin d’hydroxychloroquine, prévention des pous-
sées de lupus systémique et efficacité sur les lupus cutanés [9] . À
posologie quotidienne constante, les taux sériques augmentent
très rapidement la première semaine puis plus lentement pour
s’équilibrer avec l’élimination et atteindre un taux constant après
4 à 6 semaines de traitement. Les APS passent la barrière placen-
taire et sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel.
2 EMC - Dermatologie
L’élimination est lente, essentiellement rénale. La chloroquine
est excrétée dans les urines à 75 % sous forme inchangée et à 25 %
sous forme d’un métabolite. L’hydroxychloroquine se distingue
par un métabolisme hépatique préalable à l’élimination rénale.
La demi-vie de ces molécules est variable et dose-dépendante. Le
stockage tissulaire important explique la présence de taux détec-
tables d’APS dans les organes, le sérum ou les urines jusqu’à un an
après l’arrêt du médicament. La chloroquine est ainsi retrouvée
dans la peau plus de 6 mois après l’arrêt du traitement alors que
la molécule n’est pas détectable dans le plasma.
“ Point fort
• Les taux de chloroquine et hydroxychloroquine sont
très élevés dans certains tissus comme la peau et l’œil ; il
n’existe par contre pas d’accumulation dans le tissu grais-
seux.
• L’intérêt du contrôle du taux sanguin d’hydroxychloro-
quine a récemment été mis en évidence.
 Effets biologiques
des antipaludéens de synthèse
et mécanismes d’action
en dermatologie [2, 4, 7]
En dehors du paludisme, les mécanismes d’action des APS res-
tent encore mal connus aujourd’hui mais seraient liés à des actions
variées et synergiques notamment anti-inflammatoires, immuno-
modulatrices et antiprolifératives.
Actions anti-inflammatoires
et immunomodulatrices
L’effet anti-inflammatoire des APS serait principalement lié
à leur grande affinité pour les lysosomes entraînant une
inhibition des enzymes protéolytiques responsables d’effets
immunologiques et non immunologiques. Ils modifient ainsi
le chimiotactisme, la phagocytose et la présentation anti-
génique des cellules dendritiques, des macrophages et des
monocytes et l’activation lymphocytaire, notamment des lym-
phocytes CD4+ autoréactifs, qui en découle. Chloroquine et
hydroxychloroquine exercent une action inhibitrice sur la phos-
pholipase A2 et sur la synthèse des prostaglandines impliquées
dans l’inflammation. Les APS inhibent également la production
de cytokines telles que le tumor necrosis factor alpha (TNF-␣),
l’interleukine 6 (IL6), l’interleukine 1 (IL1) et l’interféron gamma
(IFN-␥) produits notamment par les monocytes et les macro-
phages. Il a été montré qu’il existe une diminution des taux
sériques de TNF-␣, IL6 et IL18 chez les patients atteints de lupus
systémique traités par chloroquine [10] . Plus récemment, il a été
montré que les APS inhibent l’activation des récepteurs toll-like
receptors (TLR) 9 mais aussi 7, 8 et 3, impliqués dans la réponse
immunitaire innée aux antigènes microbiens notamment. Le
TLR9 est également impliqué dans l’autoentretien de l’activation
des lymphocytes B en réponse aux autoantigènes associés à l’acide
désoxyribonucléique (ADN) dans le lupus systémique et d’autres
affections dysimmunitaires [11] . Les APS entraînent une inhibi-
tion de la formation des cellules typiques du lupus érythémateux
disséminé (cellules LE), des anticorps antinucléaires, du facteur
rhumatoïde et une dissociation des complexes immuns circulants.
Ils interfèrent dans la réaction antigène–anticorps, dépendante
du complément. De plus, l’effet des APS sur les maladies auto-
immunes pourrait être lié au rétablissement de l’apoptose de
certains lymphocytes T impliquant la voie Fas.

“ Point fort
Les mécanismes d’action des APS sont multiples et
complexes et impliquent des activités anti-inflammatoires,
immunomomodulatrices et antiprolifératives.
Action photoprotectrice
Les APS absorbent les ultraviolets (UV) mais ce rôle « écran »
ne suffit pas à expliquer leur action photoprotectrice. En effet,
la chloroquine diminue l’érythème actinique induit par les UVB
alors que son spectre d’absorption présente deux pics dans les
UVA (l’un à 328 nm et l’autre à 342 nm) donc situés en dehors du
spectre UVB responsable de l’érythème actinique. Il a cependant
été démontré in vitro que l’irradiation de la chloroquine pouvait
modifier sa structure, déplaçant son spectre d’absorption vers les
UVB. L’effet photoprotecteur des APS fait probablement intervenir
préférentiellement les mécanismes anti-inflammatoires et immu-
nosuppresseurs discutés ci-dessus ainsi que les interactions avec
l’ADN.
Liaison à l’acide désoxyribonucléique
La chloroquine se fixe rapidement à l’ADN bicaténaire, en
s’intercalant entre deux bases ; elle stabilise ainsi la molécule,
inhibant sa dépolarisation enzymatique et les phénomènes
de réplication de l’ADN et de transcription de l’acide ribo-
nucléique (ARN). Il en résulte une inhibition de la synthèse
des protéines à l’origine des effets antiprolifératifs et sans
doute à la base de l’activité antimicrobienne des APS. Par
ailleurs, la stabilisation de la molécule d’ADN empêcherait
l’exposition et la formation d’anticorps anti-ADN. In vitro, la
chloroquine préviendrait la formation de dimères de thymine
après irradiation UV mais cette propriété reste incertaine in
vivo.
Autres actions des antipaludéens de synthèse
Les APS inhibent l’agrégation plaquettaire. L’hydroxychloro-
quine s’est d’ailleurs révélée efficace dans la prévention des
thromboses veineuses profondes. Ils s’opposent également à
l’agrégation des érythrocytes (effet sludge) observée dans cer-
taines circonstances pathologiques. À côté de leur action anti-
paludéenne, les APS ont des effets antimicrobiens notamment
antiviraux démontrés. Les APS ont des actions hypoglycémiantes
et hypolipémiantes. Ils augmentent l’excrétion des porphyrines
et réduisent l’hydroxylation de la vitamine D.
 Indications des antipaludéens
de synthèse [1–5, 7, 12]
® ®
En France, seuls la Nivaquine et le Plaquenil ont une AMM
pour le traitement du lupus érythémateux chronique ou subaigu,
du lupus systémique et pour la prévention des lucites. Cependant,
ces molécules sont prescrites dans de nombreuses autres affections
dermatologiques.
Lupus érythémateux
La première utilisation des APS dans cette indication remonte à
1894 avec l’emploi empirique de la quinine par Payre dans le lupus
discoïde. Ce n’est qu’en 1951 que cette thérapeutique prend son
essor grâce à Page qui recommande leur prescription dans cette
affection (quinacrine). Dès lors, les antipaludéens vont être lar-
gement utilisés dans cette indication, avec des résultats d’autant
plus favorables que l’atteinte cutanée est marquée et que l’atteinte
EMC - Dermatologie
Antipaludéens de synthèse en dermatologie  98-910-A-10
systémique l’est moins. L’efficacité des APS a été démontrée dans
deux études contrôlées randomisées [13, 14] et dans plusieurs séries
et/ou cas publiés [6] .
Lupus érythémateux chronique et subaigu [5, 15]
Les APS constituent le traitement de référence du lupus
cutané chronique avec une bonne réponse chez 50 à 90 % des
patients traités en première intention. En quelques semaines
(4 à 8 semaines) on observe une amélioration clinique cutanée,
significative en moins de trois mois. En revanche, à l’arrêt du trai-
tement, on assiste à un taux élevé de rechute, estimé à 46 % à
six mois. Dans le lupus érythémateux chronique, les APS sont
indiqués dans les formes modérées, à partir du moment où la
photoprotection et les dermocorticoïdes sont insuffisants pour
contrôler la maladie, ou en première intention dans les formes
sévères et/ou associant des manifestations extracutanées notam-
ment articulaires. Ils représentent le traitement systémique de
première intention également dans le lupus subaigu et peuvent
constituer un véritable test thérapeutique à valeur diagnos-
tique. Les schémas thérapeutiques comportent un traitement
d’attaque suivi d’un traitement d’entretien, adaptés à l’évolution
clinique.
Les récidives peuvent être traitées efficacement suivant les
mêmes schémas avec la chloroquine ou l’hydroxychloroquine.
Certains auteurs préconisent l’adjonction de quinacrine non dis-
ponible en France [6] . Le rôle du tabagisme dans la réponse au
traitement par APS est aujourd’hui débattu, le tabac lui-même
pouvant être un facteur aggravant de la maladie [16, 17] .
Par ailleurs, des cas de lupus érythémateux profond (panniculite
lupique) ont aussi été traités avec succès par les APS [18] .
Lupus érythémateux systémique
Les APS sont aujourd’hui recommandés au long cours, dès le
diagnostic de lupus systémique, et prolongeraient la survie de
ces patients [7, 19] . Les doses journalières utilisées sont habituelle-
ment de 250 mg de chloroquine ou 400 mg d’hydroxychloroquine
(ou 100 mg de quinacrine) mais doivent être ajustées au poids
corporel idéal du fait de l’absence de stockage graisseux [7, 8] .
Il est rapporté que l’hydroxychloroquine serait mieux tolérée
mais moins efficace que la chloroquine sans qu’aucune étude
comparative correcte, à doses équivalentes, ne l’ait démontré.
Les APS ont une efficacité essentiellement sur les manifes-
tations cutanéomuqueuses, avec cependant une amélioration
de certaines manifestations extracutanées du lupus systémique
(signes articulaires, signes généraux, polysérites, diminution
de fréquence des poussées) et jouent alors un rôle d’épargne
de la corticothérapie générale. Leur interruption brutale peut
déclencher des poussées d’aggravation. Certains auteurs leur attri-
buent un possible effet antithrombotique et protecteur contre
l’athérome [20] .
En pédiatrie, les APS peuvent également être prescrits dans les
différentes formes de lupus [21] .
Lucites idiopathiques
Les APS ont démontré dans des petits essais contrôlés qu’ils
pouvaient réduire la sévérité des poussées de lucite poly-
morphe (60 à 80 % de réponses favorables) [22] . Pour la plupart
des auteurs, les APS ne constituent cependant qu’un traite-
ment en cas d’échec des caroténoïdes, des photoprotecteurs
externes et de la photothérapie (UVB ou PUVAthérapie) [2, 7] .
Dans les lucites estivales bénignes, une amélioration signifi-
cative des manifestations cliniques (délais d’apparition plus
longs, moindre extension, diminution de l’intensité des signes
fonctionnels et de la durée de l’éruption) a pu être constatée
sans toutefois que l’on observe de changement dans la fré-
quence des éruptions. Ils sont en général débutés 7 à 15 jours
avant l’exposition solaire et poursuivis durant l’exposition.
Par ailleurs, l’intérêt des APS est incertain dans de nombreuses
éruptions photo-induites comme le prurigo actinique, l’urticaire
solaire, l’hydroa vacciniforme et les photosensibilisations
rémanentes.
3
98-910-A-10  Antipaludéens de synthèse en dermatologie
Porphyrie cutanée tardive [23]
Les APS sont indiqués soit en alternative des saignées (qui
restent globalement plus efficaces), soit le plus souvent en complé-
ment des saignées. Ils agissent par formation de complexes
hydrosolubles avec les porphyrines hépatiques, permettant un
accroissement de leur excrétion urinaire. Le plus souvent, des
doses de 100 à 300 mg par semaine pendant 3 à 18 mois sont
préconisées car les APS peuvent déclencher des crises aiguës mar-
quées par une hémolyse massive et une hépatite cytolytique. En
pédiatrie, une étude a montré l’efficacité d’un traitement combiné
par APS chez deux enfants atteints d’une porphyrie cutanée tar-
dive [24] .
Sarcoïdose
L’efficacité des APS dans cette indication a été découverte de
manière fortuite en 1953. Ils entraînent une diminution pro-
gressive des lésions cutanées et muqueuses après 1 à 2 mois de
traitement pour aboutir à un blanchiment en six mois avec cepen-
dant une fréquente hyperpigmentation résiduelle et une efficacité
purement suspensive apparaissant très inégale [25] . Il existerait éga-
lement une efficacité des APS sur les manifestations extracutanées
et systémiques de la sarcoïdose (atteinte neurologique, hypercal-
cémie, adénopathies médiastinales) [26] .
Autres indications dermatologiques
Plusieurs publications rapportent un effet bénéfique des APS
sur l’érythème réticulé avec mucinose, sur la mucinose folliculaire
et sur l’infiltration lymphocytaire bénigne de Jessner-Kanof [27, 28] .
Des auteurs ont rapporté des réponses intéressantes pour le traite-
ment des granulomes annulaires chez l’adulte et l’enfant [29, 30] . Les
APS donnent des résultats souvent satisfaisants dans le traitement
des manifestations cutanées de dermatomyosite (érythème facial,
rash héliotrope périorbitaire, télangiectasies péri-unguéales, pho-
tosensibilité), y compris chez l’enfant [21, 31] . En outre, l’adjonction
des APS dans cette indication permet une diminution pro-
gressive des doses de corticoïdes nécessaires pour contrôler
l’atteinte musculaire. L’adjonction de quinacrine peut augmen-
ter la réponse thérapeutique chez les patients qui ne répondent
pas à la chloroquine ou à l’hydroxychloroquine [32] . Les APS ne
semblent avoir qu’une efficacité biologique dans le syndrome de
Gougerot-Sjögren [33] . Ils sont souvent utilisés en première ligne
dans la pseudopelade de Brocq sans toutefois que leur efficacité ait
été démontrée dans cette indication [34] ; dans une étude réalisée
chez une enfant après 18 mois de traitement, il n’existait aucune
progression de l’alopécie, le traitement a alors été suspendu [21] .
Chez l’adulte, comme chez l’enfant, les APS peuvent éviter le
recours à la corticothérapie générale dans le pemphigus cicatri-
ciel [35] . On peut y associer de la disulone, ce qui permet un effet
plus rapide tout en utilisant des doses plus faibles pour chaque
molécule. Les APS peuvent être efficaces dans les panniculites
lipoatrophiques de l’enfant [36] et de l’adulte [37] .
L’efficacité des APS a également été rapportée de façon anec-
dotique au cours du purpura hyperglobulinémique, surtout s’il
est associé à un syndrome de Gougerot ou à un lupus, au cours
d’affections diverses telles que le lichen scléreux, le lichen plan
muqueux, le granulome annulaire, la stomatite chronique ulcé-
reuse, les macrochéilites, la réaction du greffon contre l’hôte,
la panniculite de Weber-Christian, la sclérodermie, les crypto-
coccoses et les leishmanioses cutanées, l’épidermolyse bulleuse
héréditaire, l’érythème noueux, la fasciite avec éosinophiles, etc.
Ces indications restent incertaines et souvent controversées.
 Effets secondaires [1, 4, 7]
Effets secondaires cutanés
Ils sont principalement représentés par les dyschromies surve-
nant lors des traitements prolongés (10 à 30 % des patients). Il
s’agit le plus souvent de pigmentations allant du gris bleuâtre
4 EMC - Dermatologie
“ Point fort
Les principales indications dermatologiques des APS sont
le lupus chronique, subaigu et systémique et les lucites
idiopathiques pour lesquels ils ont l’AMM. Ils sont par
ailleurs prescrits dans de nombreuses autres dermatoses
inflammatoires avec une efficacité variable. Il s’agit princi-
palement de la sarcoïdose, de la porphyrie cutanée tardive,
de la dermatomyosite.
au mauve noirâtre, indolentes, sous forme de macules souvent
confondues avec des ecchymoses. Elles apparaissent au niveau
des régions prétibiales, du lit unguéal, du visage et de la muqueuse
buccale. Parfois, il s’agit d’une pigmentation plus diffuse de toutes
les zones photoexposées. Enfin, des structures plus profondes
peuvent être atteintes puisqu’il a été décrit des pseudo-ochronoses
des cartilages du nez, des oreilles, de la trachée et même des tissus
articulaires. Les biopsies cutanées de ces zones pigmentées objec-
tivent une augmentation non seulement de la mélanine mais aussi
de l’hémosidérine dans l’épiderme, la couche basale et le derme.
Ces troubles dyschromiques sont réversibles à l’arrêt du traitement
(plusieurs mois). Un autre type de pigmentation a été décrit avec
la quinacrine et de façon moins spécifique avec la flavoquine. Sur-
venant pour de faibles doses, il s’agit d’une coloration jaune citron
généralisée à l’ensemble du tégument simulant un ictère, pouvant
toucher les conjonctives, les sécrétions lacrymales, sudorales et
nasales. Elle est de nature inconnue et disparaît en quelques mois
après l’arrêt du traitement. Les APS peuvent parfois engendrer des
phénomènes d’hypopigmentation pilaire surtout chez les pho-
totypes clairs. Les cheveux, d’abord à leur racine puis sur toute
leur longueur, ainsi que les cils, les sourcils, la barbe, les poils
axillaires ou pubiens blondissent, grisonnent ou blanchissent.
Cet effet est surtout observé avec la chloroquine, qui aurait une
action toxique sur les mélanocytes, et est régressif à l’arrêt du
traitement [38, 39] .
Quelques cas d’alopécie et de dermite exfoliative ont été rappor-
tés avec l’hydroxychloroquine. De rares cas de prurit généralisé
ou palmoplantaire (3 à 5 % des patients) ont également été rap-
portés [40] . Cet effet secondaire est surtout décrit chez les Noirs
africains et, à notre connaissance, n’a pas été notifié chez les sujets
Noirs américains. Cette particularité semble provenir de la liaison
de la chloroquine à la mélanine et suggère une origine génétique.
Les toxidermies sont des complications précoces, peu fré-
quentes, qui peuvent survenir avec l’hydroxychloroquine ou la
chloroquine mais ont surtout été observées avec la quinacrine. Il
peut s’agir d’urticaire, de rash maculopapuleux ou morbilliforme,
d’érythème pigmenté fixe, de photosensibilisation [41] , d’érythème
polymorphe ou encore d’érythème annulaire centrifuge. Il ne
semble pas exister de risque croisé entre les différents APS.
Enfin, les APS peuvent entraîner l’exacerbation d’un psoriasis
et le déclenchement d’une érythrodermie. Ils peuvent également
révéler un psoriasis encore latent. Ces risques imposent donc de
peser soigneusement les indications des APS chez les patients
ayant un psoriasis et d’être particulièrement vigilant dans le dépis-
tage des effets secondaires.
Effets secondaires oculaires [1, 42, 43]
Ils constituent le principal risque d’utilisation des APS, mais
sont de plus en plus rares grâce aux posologies actuellement uti-
lisées.
La rétinopathie est la complication la plus redoutée puisqu’elle
peut mener à la cécité mais sa fréquence de survenue est heu-
reusement relativement faible. Elle est liée à l’importante fixation
oculaire des APS entraînant la destruction des cônes et des bâton-
nets. Elle touche principalement la macula, support de la vision
nette et de la vision des couleurs. Cette dystrophie maculaire évo-
lue en trois stades :

• le stade préclinique : il est réversible (0,45 à 4 % des patients)
et décelé uniquement par certains examens paracliniques. À ce
stade, l’acuité visuelle est normale ;
• le stade de maculopathie confirmée : il est le plus souvent irré-
versible et stable, pouvant même s’aggraver malgré l’arrêt du
traitement. Des signes subjectifs peuvent apparaître : photo-
phobie, difficultés à la lecture, éclairs ou stries lumineuses,
scotomes, baisse de l’acuité visuelle. Le fond d’œil objec-
tive une pigmentation granuleuse en anneau périmaculaire,
le champ visuel confirme l’existence d’un scotome annulaire,
et la vision des couleurs est très perturbée de même que
l’électrorétinogramme ;
• le stade des séquelles : avec aspect de pseudorétinite pigmen-
taire au fond d’œil, achromatopsie, champs visuel de type
tubulaire, effondrement de l’acuité visuelle puis cécité.
On considère que le risque de rétinopathie est faible lorsque les
doses quotidiennes utilisées, calculées en fonction du poids corpo-
rel idéal, sont inférieures ou égales à 4 mg/kg/j pour la chloroquine
et à 6,5 mg/kg/j pour l’hydroxychloroquine. Le poids corporel
idéal est calculé selon la formule (taille en cm – 100) – 10 % pour
l’homme et (taille en cm – 100) – 15 % pour la femme. Si le poids
réel est inférieur au poids idéal, la dose doit être adaptée au poids
réel. À ces doses, le risque de perte permanente de l’acuité visuelle
est également considéré comme faible pendant les dix premières
années de traitement. Les données récentes montrent que le risque
de toxicité augmente à partir de 5 à 7 ans de traitement continu
et/ou d’une dose cumulative de 1000 g d’hydroxychloroquine [8] .
Il faut être vigilant lorsqu’il existe des facteurs de risque tels que
l’existence d’une atteinte oculaire préalable, d’une insuffisance
hépatique ou rénale, ou encore chez les personnes de plus de
65 ans.
Les APS peuvent entraîner des troubles de l’accommodation qui
sont dus à un dysfonctionnement du corps ciliaire et se mani-
festent par un flou visuel et une diplopie. Aigus et transitoires, ils
surviennent à l’initiation du traitement et sont réversibles à l’arrêt
ou à la diminution du traitement.
L’atteinte cornéenne est due aux dépôts progressifs d’un maté-
riel constitué par l’APS lui-même dans la partie superficielle de
l’épithélium cornéen. Le plus souvent asymptomatique (détectée
par la lampe à fente), celle-ci peut parfois occasionner la survenue
d’un brouillard visuel transitoire ou, plus rarement, la perception
de halos colorés autour des lumières. Ces dépôts surviennent après
des traitements prolongés, surtout à fortes doses, et sont réver-
sibles à l’arrêt du traitement ou lors de la diminution des doses.
Leur fréquence est en baisse depuis l’utilisation de posologies plus
faibles. Les dépôts cristalliniens sont tardifs et bénins.
En pratique, le risque de rétinopathie implique une surveillance
ophtalmologique systématique dont les modalités restent encore
discutées mais qui ont fait l’objet d’une révision récente par
l’Académie américaine d’ophtalmologie [8] . Un bilan ophtalmolo-
gique préthérapeutique est conseillé de façon à ne pas imputer
à tort la survenue d’une maculopathie aux APS. Ce bilan sert
de référence pour la surveillance ultérieure. Cette consultation
comprenait jusqu’à ces dernières années un questionnaire sur les
troubles subjectifs visuels, une évaluation de l’acuité visuelle, un
fond d’œil, un examen de la vision des couleurs, un examen
à la lampe à fente, et éventuellement un électrorétinogramme.
Aujourd’hui, de nouveaux examens plus performants peuvent
être pratiqués : électrorétinogramme multifocal, tomographie de
cohérence optique, examen en autofluorescence [8] . Un contrôle
ophtalmologique annuel, réalisé par le même praticien si pos-
sible, est recommandé à partir de cinq ans de traitement. Un
suivi plus précoce doit être en revanche réalisé s’il existe des fac-
teurs de risque. D’une manière générale, la survenue de signes
de rétinopathie au cours d’un traitement par APS impose son
arrêt. Cependant, il faut tenir compte de la spécificité non abso-
lue des tests de dépistage et se référer à l’avis d’un ophtalmologiste
expérimenté qui seul peut peser les risques d’une poursuite du trai-
tement sous étroite surveillance. La poursuite, la reprise, ou l’arrêt
du médicament dépendent de l’importance de l’anomalie, de
son évolutivité et de l’avis de l’ophtalmologiste. Certains recom-
mandent le port de lunettes de soleil durant le traitement, en
raison d’un rôle potentiellement aggravant de la lumière sur la
rétinopathie.
EMC - Dermatologie
Antipaludéens de synthèse en dermatologie  98-910-A-10
“ Point fort
• La rétinopathie aux APS est rare mais irréversible. Elle
peut être prévenue si les doses sont correctement adaptées
au poids du patient et si la surveillance ophtalmologique
est faite en fonction des facteurs de risque.
• Les doses journalières recommandées adaptées au poids
corporel idéal sont de 4 mg/kg pour la chloroquine et de
6,5 mg/kg pour l’hydroxychloroquine. Une vigilance par-
ticulière sera apportée pour les patients de moins de 63 kg
et/ou présentant des facteurs de risque (notamment si
insuffisance rénale ou hépatique).
• Un contrôle ophtalmologique est préconisé avant le
début du traitement ou dans les tous premiers mois. La
surveillance ophtalmologique sera ensuite adaptée selon
les facteurs de risque.
Effets secondaires neurologiques
et musculaires
Les signes neuropsychiatriques sont rares et d’intensité variable.
Ils surviennent habituellement de façon précoce (premières
semaines de traitement). Ils ont été décrits avec l’hydroxychloro-
quine, la chloroquine et la quinacrine. Des manifestations psy-
chiques mineures sont observées en début de traitement et
souvent régressives spontanément ou après réduction de dose.
Vertiges, céphalées, bourdonnements d’oreilles, hypoacousie,
insomnie, difficulté à se concentrer, irritabilité, anxiété consti-
tuent le syndrome neurosensoriel des APS. Ils peuvent conduire
à un changement d’antipaludéen. La psychose toxique, qui a
été décrite avec la quinacrine mais aussi avec de fortes doses de
chloroquine, est une complication rare. Elle se révèle par des
troubles du comportement, des tableaux dépressifs, confusion-
nels ou délirants (accès maniaque, hallucinations, schizophrénie).
L’amélioration est rapide après quelques jours ou semaines d’arrêt
du traitement, mais peut parfois nécessiter l’utilisation de neu-
roleptiques. Les crises comitiales généralisées sont également des
complications très rares des APS.
Les neuromyopathies aux APS sont très rares et compliquent
le plus souvent des traitements prolongés, même à faibles doses.
Elles sont réversibles en quelques semaines ou mois après l’arrêt
du traitement, si le diagnostic est précoce. Des crampes ont
été décrites chez 3 % des patients. La neurotoxicité et la neuro-
myopathie sont caractérisées par l’apparition lente et insidieuse
d’une faiblesse musculaire, commençant par les muscles proxi-
maux des membres inférieurs, avec hyporéflexie ostéotendineuse.
L’atteinte peut s’étendre aux membres supérieurs et aux muscles
d’innervation bulbaire, s’accompagnant parfois d’une fatigabi-
lité de type myasthénique. Il s’y associe une polynévrite ou une
multinévrite sensitivomotrice des membres inférieurs. Les anoma-
lies électromyographiques confirment l’atteinte mixte neurogène
et myogène et peuvent être accompagnées au niveau biolo-
gique d’une augmentation des enzymes musculaires. La biopsie
musculaire permet de confirmer le diagnostic en montrant une
myopathie vacuolaire, avec en microscopie électronique, la pré-
sence d’inclusions denses, de corps myéloïdes, et surtout de corps
curvilignes au sein du cytoplasme des myocytes. Il est parfois dif-
ficile, en cas de maladie systémique associée (dermatomyosite,
lupus), de faire la part des choses, surtout si une corticothérapie
générale est associée au traitement par APS. Un syndrome spas-
tique des membres inférieurs, des syndromes extrapyramidaux
chez les enfants ont également été rapportés avec la chloroquine.
Effets secondaires cardiovasculaires
Rarement et tardivement, la chloroquine et
l’hydroxychloroquine peuvent provoquer des troubles
cardiaques. Il s’agit en général de modifications de
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98-910-A-10  Antipaludéens de synthèse en dermatologie
l’électrocardiogramme (ECG) (ondes T altérées et allonge-
ment de l’espace QT), mais des troubles graves sont possibles en
cas d’intoxication chronique ou de surdosage : bloc auriculoven-
triculaire, défaillance cardiaque voire arrêt cardiaque, collapsus
cardiovasculaire. Exceptionnellement, des cardiomyopathies ont
été décrites après administration de doses cumulées très élevées de
chloroquine chez des sujets atteints d’une maladie systémique.
L’histologie montre la vacuolisation et les corps d’inclusion
précédemment décrits. Ces troubles peuvent avoir une évo-
lution spontanément fatale et nécessitent parfois un transfert
en réanimation. En pratique, il est recommandé d’effectuer un
électrocardiogramme annuel chez les patients traités par APS.
Effets secondaires digestifs
Nausées, vomissements, diarrhées, stomatite et ulcérations buc-
cales sont rapportés avec la chloroquine et l’hydroxychloroquine,
surtout en début de traitement. Ces effets sont bénins et en règle
générale régressifs avec une simple diminution des posologies
quotidiennes. Des modifications de la motricité intestinale sont
responsables des diarrhées. Des douleurs abdominales et une ano-
rexie peuvent être associées. Des élévations des transaminases
sériques et d’exceptionnelles hépatites aiguës ont été rapportées
(en particulier chez les patients porteurs de porphyrie cutanée
tardive).
Effets secondaires hématologiques
Majorés pour des posologies élevées, ils peuvent apparaître
dès les premiers mois de traitement avec la chloroquine et
l’hydroxychloroquine. La leucopénie est précoce (trois premiers
mois), surtout liée à la chloroquine, le plus souvent modérée et
réversible à l’arrêt du traitement. Elle nécessite une surveillance
hématologique accrue mais pas l’arrêt systématique du médica-
ment. L’agranulocytose est rare, observée avec tous les APS ; elle
peut être grave, voire fatale. Elle est cependant moins fréquente
et moins grave avec la chloroquine et l’hydroxychloroquine à
l’inverse des APS plus anciens comme l’amodiaquine et la qui-
nacrine. Des cas d’anémie arégénérative ont été exclusivement
décrits après prise prolongée de quinacrine. Des anémies hémoly-
tiques peuvent être observées chez les patients ayant un déficit
en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). L’utilisation
des APS peut induire l’apparition d’un ictère hémolytique aigu
toxique, surtout observé avec les amino-8-quinoléines et la qui-
nacrine. Une thrombopénie est décrite chez 3 % des patients sous
chloroquine. La pancytopénie est exceptionnelle, par insuffisance
médullaire globale.
Toxicité embryonnaire et fœtale
Les APS passent la barrière placentaire et s’accumulent dans les
tissus fœtaux. Des cas isolés d’ototoxicité (surdité congénitale) et
d’oculotoxicité ont été rapportés avec la chloroquine. En outre,
il y a eu naissance d’enfants normaux de mères ayant pris ce
médicament lors de leur grossesse.
La grossesse n’est pas une contre-indication absolue des APS [44] .
En cas de lupus érythémateux, étant donnés les risques de pous-
sées systémiques, il est préférable de poursuivre le traitement s’il
a été débuté avant la grossesse. L’introduction des APS en cours
de grossesse est justifiée si l’indication en est impérative. La prise
d’APS ne contre-indique pas l’allaitement, le passage dans le lait
maternel étant très faible.
 Contre-indications
et surveillance
Si l’on se réfère au dictionnaire Vidal 2012, les contre-
indications absolues sont représentées pour la chloroquine par
l’existence d’une hypersensibilité à la molécule ou à l’un de ses
excipients, d’une rétinopathie préexistante ou d’une allergie au
blé (autre que la maladie cœliaque).
6 EMC - Dermatologie
Les contre-indications relatives sont représentées par le pso-
riasis, la myasthénie, la sclérose en plaques, l’insuffisance rénale
ou hépatique, la porphyrie cutanée tardive et les thésaurismoses,
maladies lysosomiales congénitales, ces affections pouvant être
aggravées par l’utilisation des APS. Enfin, par rapport aux indi-
cations dermatologiques, les formes galéniques sont inadaptées
pour les enfants de moins de six ans. Il est par ailleurs indispen-
sable de tenir les médicaments hors de la portée des enfants en
raison du risque vital lié à l’intoxication aiguë. Il convient par
ailleurs d’être attentif aux autres prises médicamenteuses car il
peut exister des interactions des APS avec différentes molécules [7] .
Il n’existe pas de consensus en France concernant la surveillance
du traitement par les APS. Seules des recommandations ont été
proposées. En plus de la surveillance ophtalmologique précé-
demment discutée, le bilan préthérapeutique doit comprendre
un examen clinique complet, un bilan biologique comprenant
numération formule sanguine et plaquettes, bilan hépatique,
fonction rénale et électrocardiogramme. Ces examens seront
ensuite réalisés à un rythme qui dépend du terrain, de l’âge du
patient et des doses journalières utilisées.
“ Point fort
Les APS doivent être conservés hors de portée des enfants,
leur ingestion pouvant être fatale du fait de leur toxicité
cardiaque.
 Conclusion
Malgré des effets biologiques et thérapeutiques très étendus,
les APS sont utilisés de façon empirique dans la plupart des
affections dermatologiques. Le lupus et les lucites idiopathiques
sont en effet les seules dermatoses pour lesquelles les APS ont
prouvé leur efficacité au travers d’essais randomisés aboutis-
sant à l’obtention d’une AMM. Les antipaludéens de synthèse
de référence en dermatologie sont l’hydroxychloroquine et la
chloroquine qui, aux posologies habituelles, sont d’efficacité
équivalente. Plusieurs enquêtes ont cependant montré que le
choix des dermatologues se portait en première intention dans
environ 90 % des cas sur l’hydroxychloroquine, réputée moins
toxique que la chloroquine. En effet, les effets secondaires
potentiellement induits par les APS sont nombreux, les plus
redoutés étant les complications oculaires. Cependant, les doses
utilisées, notamment dans les indications dermatologiques, et
l’instauration d’une surveillance adaptée ont considérablement
réduit l’incidence de ces complications, qui sont très rares, et
permis une meilleure maîtrise de leur emploi.
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M.-T. Leccia, Professeur des Universités, praticien hospitalier (MTLeccia@chu-grenoble.fr).

Clinique de dermatologie et photobiologie, Pôle pluridisciplinaire de médecine, CHU Albert-Michallon, boulevard de la chantourne, BP 217, 38043 Grenoble
cedex 9, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Leccia MT. Antipaludéens de synthèse en dermatologie. EMC - Dermatologie 2013;8(1):1-7 [Article
98-910-A-10].

Disponibles sur www.em-consulte.com

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