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LES MEDICAMENTS
ANTIPALUDIQUES
Chimie Thérapeutique
Master 1 Pharmacie – 2022/2023
INTRODUCTION
• Il s’agit de :
➢P. vivax : responsable de la fièvre tierce bénigne. Il a une distribution plus étendue
que P. falciparum, sauf en Afrique subsaharienne.
Il n'est pas si anodin qu'on le dit : des formes graves, voire mortelles, ont été
rapportées en Inde, en Amazonie.
• Selon les dernières estimations de l’OMS, publiées en décembre 2016, 212 millions de
cas de paludisme et 429 000 décès ont été dénombrés en 2015.
• Entre 2010 et 2015, l’incidence du paludisme a reculé chez les populations exposées de
21% au niveau mondial tandis que le taux de mortalité a baissé de 29%.
• On estime que 6,8 millions de décès dus au paludisme ont été évités dans le monde
depuis 2001.
• En 2015, 90% des cas de paludisme et 92% des décès dus à cette maladie sont survenus
dans cette zone.
• Il est aussi à noter que 76% des cas de paludisme et 75% des décès dus à cette maladie
surviennent dans 13 pays – principalement en Afrique subsaharienne.
• Dans les régions où la transmission du paludisme est intense, plus des deux tiers (70%)
des décès dus au paludisme surviennent chez les enfants de moins de 5 ans.
• La situation est d’autant plus préoccupante que depuis plusieurs années les parasites
développent des résistances aux molécules antipaludiques et les moustiques craignent
de moins en moins les insecticides.
• Son utilisation a débuté au 17ème siècle lorsque les jésuites espagnols ont été informés par les
Incas du Pérou, sur les propriétés antimalariques de l’écorce d’un arbre de montagne à feuilles
persistantes, qu’ils appelaient Quinquina.
• Cette plante fut nommée plus tard (1749) Cinchona, par Linné, en hommage à la Comtesse de
Chinchone (Dona Francisca Henriquez de Ribera) guérie par les écorces de cette plante.
• L’alcaloïde extraite de cette écorce, la quinine, a été isolé en 1820 par Pelletier et Caventou et
continue d’être utilisée comme médicament de choix pour les souches résistantes.
• En Asie, une plante a été utilisée depuis plus de 2000 ans par les chinois pour lutter contre le
paludisme : il s’agit de Artemisia annua ou armoise douce.
• De cette plante fut isolée en 1972 l’artémisinine dont la structure a été confirmée en 1979 par
cristallographie.
• Elle est la base des médicaments antipaludiques les plus récents et actuellement les plus efficaces
(CTA)
Les Médicaments Antipaludiques 2022 2023 8
Cycle évolutif du Plasmodium
• 8-aminoquinolélines (PRIMAQUINE*)
• Selon l’origine :
• LES ANTIPALUDIQUES D’ORIGINE NATURELLE
• Quinine et dérivés
• Artémisinine et dérivés
• Fébrifugine et dérivés
• LES ANTIPALUDIQUES D’ORIGINE SYNTHÉTIQUE
• 4-aminoquinoléines
• 8-aminoquinoléines
• quinoléine-4-méthanols
• …
R DCI R DCI
OCH3 QUININE OCH3 QUINIDINE
H CINCHONIDINE H CINCHONINE
Les Médicaments Antipaludiques 2022 2023 16
Mode d’obtention des
Alcaloïdes du Quinquina
• Sulfate de quinine, sel à 2H2O (sulfate basique, monosulfate, sulfate de bisquinine) peu
soluble dans l’eau, assez soluble dans l’alcool, pratiquement insoluble dans l’éther.
X2- ac. bivalent (Qn, H2SO4) sulfate de quinine basique (ou officinal).
• Elle est utilisée dans les accès sévères et pernicieux et dans les infections à Plasmodium
falciparum résistantes aux 4-aminoquinoléines seules ou associées à la pyriméthamine, aux
sulfamides long-retard ou à une cycline ou à un macrolide.
• La quinine agit sur les formes endoglobulaires asexuées, entrainant la disparition des parasites en
3 à 4 jours pour les doses quotidiennes habituelles de 25 mg/Kg sans dépasser 1,5 g/24 h.
Principaux médicaments
La quinine est utilisée sous forme de sels basiques ou neutres (chlorhydrate, formiate,
sulfate…) par voie orale ou parentérale (IM ou perfusions)
• Quinimax* quinine, cinchonine, cinchonidine, quinidine (Cl-) comprimés
• Quinimax* quinidine, quinine gluconates, cinchonine, cinchonidine (Cl-)
injectables
• Quinine sulfate Lafran* Renaudin*
• Quinoforme* (formiate)
• Activité antipaludique
• Dihydroartémisinine (DHA)
• Artésunate
Mode d’obtention
Elle est obtenue par réduction de l’artémisinine par le borohydrure de sodium en excès
(NaBH4): on obtient deux isomères a et b séparés par chromatographie.
poudre cristalline blanche, insoluble dans l’eau mais se dissout dans le méthanol ou
l’éthanol
• Emplois
Elle est aussi utilisée comme matière première pour la synthèse des autres dérivés.
Mode d’obtention
Si la DHA est dissoute dans le méthanol, le produit est facilement transformé en artéméther en
utilisant un catalyseur acide. Le produit obtenu est un mélange d’épimères a (30%) et b (70%).
L’Artéméther est pratiquement insoluble dans l’eau, soluble dans l’éthanol et très soluble dans le
chloroforme.
Artéméther
• Emplois :
➢Antipaludique actif sur les formes chloroquinorésistantes.
• Mode d’obtention
➢DHA est soumise à une réaction analogue à celle décrite pour artéméther en
utilisant l’éthylate de trifluorure de bore comme solvant ; on forme l’artééther.
L’artésunate n’est pas soluble dans l’eau (contrairement à une idée bien répandue), très
soluble dans l’acétone, l’éthanol et le chloroforme.
Artésunate
• Site d’action : Les dérivés de l’artémisinine sont des endopéroxydes qui se lient à l’hème dans la vacuole
digestive du parasite.
• Mécanisme : Cette interaction avec les endopéroxides provoquerait la libération de radicaux libres
toxiques pour les constituants cellulaires (provocant un Stress oxydant avec altération des protéines,
des organites et des membranes du parasite);
✓ Tuant les schizontes
✓ Retardant la formation des gamétocytes
• Les autres puissances coloniales de l’époque qui n’avaient plus de colonies et donc qui
n’avaient pas accès à la poudre d’écorce de Quinquina de Pérou, ont dû recourir à la
synthèse pour disposer d’antipaludiques efficaces contre la malaria qui faisait des
ravages surtout lors des grandes guerres.
• Une deuxième classe de produits chimiques qui ont joué un rôle important dans le
développement d’antipaludiques de synthèse a été celle des 9-aminoacridines.
LES
ANTIPALU
DIQUES
D’ORIGINE
SYNTHÉTI
QUE
Préparation de
l’amodiaquine
✓ l'ADN parasitaire ;
✓ la vacuole digestive.
• Mécanisme d’action :
➢ vacuole digestive
✓ Augmentation du pH vacuolaire.
➢ Amodiaquine + artésunate
100 mg 200 mg
Association utilisée en prophylaxie contre le paludisme pour les sujets européens voyageant
en zones palustres.
La chloroquine ne doit jamais être employée par voie parentérale chez l’enfant de moins de 03
ans (risque d’accidents mortels)
• infections pulmonaires graves chez les sujets avec un système immunitaire diminué :
enfants, personnes âgées, sida.
cp. 50
250 mg
• Schizontocide sanguin de longue durée d’action, efficace sur toutes les espèces y compris le P.
falciparum multirésistant.
• Le mode et le site d’action au niveau de la membrane sont très voisins de ceux de la quinine et
diffèrent de celui des 4-aminoquinoléines.
• La méfloquine est essentiellement réservée en traitement et à la prophylaxie de paludisme à P.
falciparum chloroquino et polychimio-résistant.
• Utilisation en cas d’accès mixte à paludisme P. falciparum, P. vivax et P. ovale et lors de paludisme
à P. vivax chloroquino-résistant (Papouasie-Nouvelle Guinée, Indonésie)
• méfloquine + artésunate
Halofantrine
HALFAN*
Cp. 250 mg
Susp. Buv. 100 mg/cuillère-mesure
• Action lente,
MALOCIDE* à cause des résistances, il est uniquement curatif associé aux sulfamides ou aux
sulfones, action prolongée.
La pyriméthamine est contre-indiquée chez la femme enceinte car elle a un pouvoir tératogène.
dapsone 4,4'-diaminodiphénylsulfone
O O
4'
4
H2N NH2
12,5 mg 100 mg
Leur modeste activité antipaludique n’est valable que potentialisée par la pyriméthamine.
FANSIMEF* cp.30mg/500mg/250mg
chez le parasite.
• sulfone (dapsone)
• Biguanide (proguanil)
Noyau fluorène
Dérivé arylalcoolaminé
Action schizonticide,
utilisé dans les ACT
Les Médicaments Antipaludiques 2022 2023 69
LES ANTIPALUDIQUES D’ORIGINE SYNTHÉTIQUE
Autres dérivés (2/2)
N N
N N
bis-quinoléine
Cl N Cl
N
résistance.
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COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES À BASE DE DÉRIVÉS DE
L’ARTÉMISININE (CTA / ACT) (3/4)
• CO-ARSUCAM*