Clovis Darrigan

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Chapitre 3 : La Substitution Nuclophile

La Substitution Nuclophile rsulte de lAttaque Nuclophile AN par un lment riche en lectrons et du Dpart Nuclofuge DN dun lment emportant un doublet dlectrons.
AN
Y c b a X

DN

Nous distinguerons plusieurs types de Substitutions Nuclophiles : Sur un carbone hybrid sp3 : 1. Ractions rsultantes dune attaque et dun dpart synchrone : 1.1. SN2. 1.2. SN2. 1.3. SNi. 2. Ractions dans lesquelles le dpart prcde lattaque : 2.1. SN1. 2.2. SN1. Sur un carbone hybrid sp2 : 3. Ractions rsultantes dune attaque et dun dpart successif : 3.1. Sur drivs carboxyls. 3.2. Sur drivs carbonyls. 4. Ractions de Substitution Nuclophile Aromatique. 1. Ractions rsultantes dune attaque et dun dpart synchrone 1.1 SN2 Dans cette raction, lAttaque Nuclophile AN et le Dpart Nuclofuge DN sont synchrones.
a a X c b Y b c + X

Thermodynamiquement, ltat de transition est reprsent suivant les cas de la faon suivante (Postulat de Hammond) :
E
a Y c b X

Raction exothermique

E
a Y bc X

Raction endothermique

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Dans le premier cas, X est prt se dtacher de latome de carbone, alors que Y est encore loin. Dans lautre cas, cest linverse : Y doit tre trs proche avant que X ne sen aille. Cet tat de transition est influenc par le pouvoir nuclophile de Y et laptitude nuclofuge de X Cintiquement, la vitesse de raction dpend de la concentration de lagent nuclophile et de lagent nuclofuge. V = d[RX]/dt = k2 .[RX]1 .[Y]1 (ordre 2) Striquement, lattaque de Y commence par la fusion de lorbitale occupe de Y avec lorbitale antiliante vacante de la liaison CX.
a Y c b X

Cest donc une attaque arrire, entranant une inversion dite inversion de Walder.
Exemple :
H HO H Br HO + CH3 C2 H5 Br

+
CH3 C2 H5

Cette SN2 est dautant plus facile que le nuclophile Y est plus fort et que le nuclofuge est plus faible et plus stable sous forme libre.
Exemple : les halognes sont dexcellents nuclofuges et dautant meilleurs que leur taille est grande. F << Cl < Br < I.

linverse,les groupes oxygns (OR) sont de mauvais partants. Leurs substitution nest possible que par des nuclophiles forts (carbanions). Pour faire partir OH, par exemple, il faudra un milieu acide fort. Dautre part, lapproche de Y par larrire du carbone est gne striquement par la taille des substituants a,b et c. Plus ces groupements sont gros, plus lapproche sera difficile. SN2 sera donc plus rapide si le carbone ractionnel est primaire plutt que secondaire ou tertiaire. Ractivits relatives dun driv RBr selon SN2 vis--vis de I dans lactone :
Groupement R Vitesse de raction CH3CH2 1 CH3 145 (CH3)2CH 0,8 (CH3)3C 0,04

Lorsque la gomtrie de la molcule autorise ou impose le voisinage dans lespace des groupes possdant des doublets n ou (ou trs exceptionnellement CH3 ) la face arrire dun carbone porteur dun groupe nuclofuge, ces doublets sont capables de participer aux ractions de SN par effet de proximit. Cest- dire quils aident au dpart du groupe nuclofuge. Les consquences de cette participation sont les suivantes : Acclration considrable de la raction. Rtention de la configuration initiale rsultant de deux inversions successives ou racmisation lorsque lintermdiaire est achiral. Raction anormale o le nuclophile peut sintroduire dans une position diffrente de celle quoccupait le nuclofuge.
Exemples : - Participation dun doublet n la raction. Cette participation entrane ici la formation dun driv intermdiaire symtrique :

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HO H H CH3

CH3

H CH3

H CH3 Br H

Br

CH3

Br Br

CH3

Br

Le doublet n du brome sur le C2 assiste ou aide au dpart de HO. - Rtention de configuration par deux inversions successives :
Ts O - Ts-O O O
ou

CH3 CO-O

OCOCH3 + OCOCH3

OCOCH3

OCOCH3

Mlange racmique trans O

- Participation dun doublet n :

Et Et N Br Br Et Et N

OH

Et Et

N OH

- Participation plus grandes distances :

O H H H O-Ts O CH3 -CO-O

H O-CO-CH3

On emploie le nom dassistance anchimrique pour dsigner ce phnomne. Cette participation peut aussi tre le fait dun doublet . Il y a alors cration dion nonclassique o la charge est dlocalise sur une partie de la molcule.
Exemple : Participation dun doublet p, par formation dion non-classique. Il y a rtention de configuration :
H X H H Y Y

1.2 SN2 (Transposition Allylique) Ceci sapplique aux drivs allyliques :

R X

Dans ce cas, lattaque peut avoir lieu sur le carbone de la double liaison.
Exemple 1 :

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S N2 Cl CH3 -CO-O O-CO-CH3

Exemple 2 :
SN2 Cl CH3 -CO-O CH3 -CO-O

La substitution SN2 se fait prfrentiellement dans lexemple 2 cause de la difficult dattaque du carbone disubstitu. Cette substitution est un processus cis, cest- dire que le groupe entrant attaque du mme ct que le groupe partant.
Exemple :
Et Et Et Et N H CH3 CH3 CH3 O-CO-CH3 CH3 N

1.3 SNi (Intramolculaire) Elle a t mise en vidence dans la transformation dalcools optiquement actifs en drivs halogns par action de PCl5 ou SOCl2. On a une rtention de configuration, en labsence de participation de groupe voisin.
Exemple :
H3 C OH H CH3 2 C H Cl S O Cl H CH3 2 C H H3 C H

O S

Cl O

Cl H3 C Cl H CH3 2 C H SO2 H CH3 2 C H H3 C O S Cl O

HCl

Le Cl ne peut attaquer le carbone positif que par devant. Ce mcanisme est bien justifi parce que si on ajoute au milieu ractionnel une amine tertiaire (pyridine), lhalognure obtenu subit cette fois une inversion de configuration :

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H3 C O H CH3 2 C H CH3 Cl H CH2 CH3 + SO2 + N O S Cl N H3 C H CH3 2 C H O

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O S

Cl

chlorure de pyridinium

2. Ractions dans lesquelles le dpart prcde lattaque 2.1 SN1 Un mcanisme dans lequel le dpart nuclofuge DN prcde lattaque nuclophile AN et dont le stade limitant la vitesse de la raction est lionisation du groupe nuclofuge est appel SN1 (La distinction entre SN1 et SN2 nest pas toujours facile, car une mme raction peut se faire simultanment avec les deux mcanismes).
a X c b E 1 Lente a

X + b

a Y + Y b c

c 2

Y Rapide c b

Rapide Lent

La premire tape est lente et cest delle seule que dpend la vitesse de lensemble de la substitution. La deuxime est rapide. V = d[RX]/dt = k1 .[RX]1 (ordre 1) Strochimie de cette raction : Le carbone central passe par une hybridation sp2 (plan) et donc susceptible dtre attaqu des deux cts. Par consquent, partir dun compos optiquement actif pur, on obtient un mlange dnantiomres. En gnral, les deux produits ne sont pas obtenus strictement en quantits gales. Le produit majoritaire est le produit dinversion, ce qui sexplique par le fait que le groupe partant empche, par sa taille, une approche du nuclophile. La raction SN1 est facilite par tout ce qui favorise la premire tape : Les solvants dissociant (polaires protiques). Dune faon gnrale, le solvant intervient de deux faons : - Par sa constante dilectrique () qui mesure laptitude du solvant sparer les charges de signes opposs. - Par son moment dipolaire () qui lui permet de solvater les molcules charges ou les ions. Les facteurs lectroniques qui stabilisent les carbocations. Une telle raction SN1 nest envisageable que si le carbocation susceptible de se former possde une certaine stabilit. Il faut donc des carbocations tertiaires avec des substituants donneurs dlectrons

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qui neutralisent trs partiellement la charge positive. Les facteurs striques : Des substituants a,b,c volumineux facilitent la configuration plane du carbocation et augmentent sa stabilit par dcompression strique. Laccroissement du caractre nuclofuge de X (exemple : protonation de HO, ou bien catalyse par un acide de Lewis AlCl3). 2.2. SN1 (Transposition Allylique) Les drivs allyliques donnent souvent des cintiques du premier ordre, aboutissant deux produits de substitution.
Exemple :

OH H2 O Cl H2 O + OH

Lattaque se fait soit en bout de chane, soit dans la chane.

3. Ractions rsultantes dune attaque et dun dpart successif Ceci concerne le plus souvent des substitutions sur un carbone hybrid sp2. Ce sont des atomes de carbone appartenant : Aux drivs carboxyliques. Aux driv carbonyls. Aux driv aromatiques. Lattaque AN prcde le dpart DN. Le schma ractionnel implique deux tats de transition et un intermdiaire ractionnel parfois suffisamment stable pour tre isolable. Lattaque AN se fait sur lorbitale antiliante * de la double liaison et se fait perpendiculairement au plan de cette double liaison. 3.1. Sur drivs carboxyls Le carbone dun compos du type RCOY (avec Y = OH / OR / NH2 / X) est de faible densit lectronique et donc sensible aux attaques nuclophiles. Lattaque AN sur de tels composs engendrent un intermdiaire ractionnel ttradrique qui va se stabiliser par un retour offensif du doublet de loxanion form et dpart dun anion.
R O Y + H2 O Lent Y R O O H H R H Y O OH R Rapide Y HO O

La raction est bimolculaire. Deux entits participent ltat de transition de ltape lente comme dans SN2. La ractivit de ces composs dpend de la nature de Y : halognures > anhydrides >> esters > amides > acides Les substituants R attracteurs dlectrons augmentent la vitesse de la raction. La raction est en gnral quilibre (sauf pour les anhydrides et les halognures). Il est possible de dplacer lquilibre vers les produits dsirs. On peut facilement faire des ractions de trans-estrification ou de trans-amidification.

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Exemples :
O R O

Trans-estrification :
O CH3 + C2 H5 OH R O C2 H5 + CH3 OH

Trans-amidification :
O R NH2 + CH3 NH2 R O NH CH3 + NH3

Une telle raction est souvent catalyse par H+. Cette raction est cependant sensible aux effets striques : les esters trop encombrs ne sont pas hydrolyss en milieux acides ou basiques. 3.1. Sur drivs carbonyls Substitution de latome doxygne dun carbonyle par un alkylidne (raction de Wittig) : Synthse dun phosphorane partir dune phosphine et dun halognure, laide dun organolithien :
Ar Ar P Ar R X Ar P

Ar C4 H9 Li (butyllithium) base forte Ar P Ar phosphorane CH R

Ar triphnylphosphine

halognure

R Ar halognure de phosphonium

Action du phosphorane sur un carbonyle :

C O

O Ar Ar Ar H

C C R

O P Ar Ar Ar

C + O

CH

R Ar Ar Ar

C R

Le phosphore a une plus grande affinit pour loxygne que le carbone

4. Ractions de Substitution Nuclophile Aromatique La SN en srie aromatique peut procder par divers mcanismes. La substitution la plus courante est celle dhalognobenzne ou homologue :
Exemples : - Le chlorobenzne peut tre substitu dans des conditions trs dures :
Cl OH

OH
350C / Pression

+ Si on introduit des groupes lectroattracteurs en ortho et para de lhalognure, la raction devient beaucoup plus facile :
O2 N Cl

OH
O2 N 100C

OH

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NO2 H2 O O2 N Cl HCl NO2 Acide picrique O2 N

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NO2

OH

NO2

Ceci rsulte dun mcanisme par addition-limination donnant un intermdiaire anionique :

X X Y X Y X Y X Y X Y

Complexe de Messenneimer (non aromatique)

Lorsque les groupes prsents sont trs labiles, en particulier le groupement diazonium, la substitution devient possible mme sans groupe activant :
H2 O / H N ArOH ArSCN

SCN
N2 (g) Cu Cl ArCl

CN NO2
ArNO2

ArCN

SH

ArSH

En milieu trs basique (avec NH2), un autre mcanisme de SN lemporte. En effet, dans NH2 la puissance de la base est plus grande que le pouvoir nuclophile. La base arrache un H+ en ortho de lhalogne engendrant, par dpart de Cl, un intermdiaire trs ractif, le benzyne, qui ragit avec lion amidure :
NH2 Me-O Cl CH3 - O H CH3 - O

NH2

NH2
H 2-mthoxybenzyne + Me-O NH2