Viro PDF

Universit Pierre et Marie Curie
Virologie
Niveau DCEM1 2006 - 2007
Jean-Marie Huraux Avec la participation de Henri Agut, Anne-Marie Fillet Vincent Calvez, Vincent Thibault, Agns Gautheret-Dejean Anne-Genevive Marcelin, Claire Deback
Mise jour : 5 fvrier 2008
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Virologie - Jean-Marie Huraux
2006 - 2007
Sommaire
Sommaire
3 11 11 13 14 15 16 24 25 29
Sommaire Introduction
1 2 3 3.1 3.2 3.3 4 Introduction gnrale et buts de lenseignement de la virologie en DCEM1 Conseils du Pr J.M. Huraux aux tudiants pour les examens Objectifs de lenseignement de virologie aux tudiants en mdecine Objectifs gnraux Objectifs particuliers aux diffrents virus dintrt mdical Dmarches diagnostiques, pidmiologiques et prventives Liste de questions rdactionnelles pour lexamen de DCEM-1 2007
Chapitre 1 :
1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 1.1.4 1.1.5 1.2 1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.3.4 1.3.5 1.3.6 1.4 1.4.1 1.4.2 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4
Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales
29 30 31 31 35 39 39 39 40 43 46 46 47 49 53 54 55 57 60 61 61 61 62 63 66
Quest-ce quun virus ? Gnome Capside Enveloppe ou pplos Classification des virus Agents des encphalopathies spongiformes transmissibles ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels) Multiplication des virus Conditions ncessaires la multiplication dun virus La multiplication dun virus comporte six tapes Consquences de la multiplication virale pour la cellule infecte Moyens de dfense contre linfection virale la frontire, la peau et les muqueuses Immunit naturelle, inne Immunit acquise, spcifique Interactions et ambivalence des moyens de dfenses Immunodpression et infections virales chappement des virus aux dfenses immunitaires Expression clinique de linfection Infections aigus Infections chroniques Lutte contre les infections virales Immunothrapie passive Immunothrapie active Chimiothrapie antivirale Mesures dhygine : last but not least
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Sommaire 66 69 69 75 76 76 79 79 82 85 86 87 87 89 90 90 91 92 95
1.6
Points importants
Chapitre 2 :
2.1 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.7 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6
Les Herpesviridae - 1re partie (HSV et VZV)
Gnralits sur les Herpesviridae Les deux virus de lherps, ou herpes simplex virus type 1 et type 2 (HSV-1, HSV2) LHSV-1 et lHSV-2 se partagent le corps Manifestations habituelles des infections HSV-1 Herpes simplex virus type 2 (HSV-2) Infections graves Diagnostic au laboratoire de virologie des infections HSV-1 et HSV-2 Traitement Points importants Virus de la varicelle et du zona (VZV) Varicelle Zona Transmission de linfection VZV Diagnostic Traitement des infections VZV Points importants
Chapitre 3 :
3.1 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.3
Les Herpesviridae - 2me partie (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 et virus B du singe)
95 95 96 97 98 98 99 100 102 103 103 103 105 106 107 109 110 110 111
Le cytomgalovirus humain (HCMV ou plus couramment CMV) Le virus pidmiologie Infection du nouveau-n Ladulte immunocomptent Les personnes immunodprimes Diagnostic au laboratoire Prvention et traitement Points importants Le virus Epstein-Barr (virus E-B ou EBV) Historique Mononuclose infectieuse Physiopathologie de la mononuclose infectieuse Infection latente EBV et cancer Diagnostic de linfection par EBV et de la mononuclose infectieuse au laboratoire LEBV, outil de laboratoire Points importants Herpsvirus humain type 6 ou HHV-6
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Sommaire 111 112 113 113 113 115 117 121 123 123 124 127 131 134 137
3.4 3.5
Herpsvirus humain type 8 ou HHV-8 Herpesvirus simi ou virus B du singe
Chapitre 4 :
4.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 4.2.6 4.2.7 4.2.8 4.2.9
Rtrovirus humains - 1re partie (le VIH ou HIV)
Introduction : gnralits sur les rtrovirus LHIV ou VIH, virus de limmunodficience humaine Structure du virus Cycle de multiplication de lHIV au niveau de la cellule La multiplication virale au niveau de lorganisme pidmiologie LHIV-2 Diagnostic virologique et suivi au laboratoire de linfection VIH Thrapeutique antivirale Prospective Points importants
Chapitre 5 :
Rtrovirus humains - 2me partie (HTLV) et virus des hpatites - 1re partie (hpatite A - VHA ou HAV, hpatite B - VHB ou HBV)
137 139 139 140 141 142 143 144 146 150 153 153 154 155 156 157 157 159 161 161 162
5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.5.1 5.5.2 5.5.3 5.5.4 5.5.5 5.5.6 5.5.7 5.6
Rtrovirus humains - 2me partie : HTLV Les virus des hpatites Caractres gnraux des hpatites virales aigus Le virus de lhpatite A (VHA ou HAV) Le virus de lhpatite B (VHB ou HBV) Structure du virus Multiplication La transmission de lHBV Histoire naturelle de linfection et volution des antignes, des anticorps et de lADN viral dans le srum Traitement Un problme trs important de sant publique HBV et mutations Points importants
Chapitre 6 :
6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.3
Virus des hpatites - 2me partie
Le virus delta ou virus de lhpatite D (HDV) Le virus de lhpatite C (HCV) Le virus pidmiologie et histoire naturelle Diagnostic Le traitement Le virus de lhpatite E ou HEV 5/307
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Sommaire 163 163 165 165 166 166 167 169 175 176 179 181
6.4 6.5
Le virus dit de lhpatite G et le TTV Points importants
Chapitre 7 :
7.1 7.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.1.5 7.1.6 7.1.7
Les virus respiratoires - 1re partie
Virus de la grippe ou virus influenza Clinique de la grippe Parcours du virus de la grippe dans lorganisme Morts par grippe Virus de la grippe ou virus influenza et modifications antigniques Diagnostic au laboratoire Traitement et prvention de la grippe Points importants
Chapitre 8 :
8.1 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.3 8.3 8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.4 8.5 8.5.1 8.5.2 8.5.3 8.5.4 8.5.5 8.5.6 8.5.7 8.5.8
Les virus respiratoires - 2me partie. Les virus des oreillons, de la rougeole, de la rubole
181 181 182 184 185 186 186 186 187 187 187 187 188 189 189 190 190 191 194 195 196 198 199 200
Virus respiratoires (2me partie) Gnralits sur la famille des Paramyxoviridae Les virus para-influenza Virus respiratoire syncytial Coronavirus Rhinovirus Virus des oreillons ou virus ourlien Le virus Diagnostic virologique Traitement Virus de la rougeole Manifestations cliniques Diagnostic virologique Vaccin Points importants Virus de la rubole Le virus Primo-infection rubolique Rinfection rubolique Rubole congnitale Conduite tenir chez une femme enceinte Rcapitulatif des dates des prlvements et des indications de la recherche des IgM ruboliques Traitement Points importants
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Sommaire 201 201 201 205 211 212 212 213 213 213 215
Chapitre 9 :
9.1 9.1.1 9.1.2 9.1.3 9.2 9.2.1 9.2.2 9.2.3 9.3
Entrovirus et virus des gastroentrites
Entrovirus Gnralits sur les entrovirus Poliomylite et poliovirus chovirus et coxsackievirus Virus des gastroentrites Rotavirus Petits virus nus ARN responsable de gastroentrites Adnovirus des gastroentrites Points importants
Chapitre 10 : Autres virus ADN : adnovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

10.1 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.1.4 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.3 10.4 10.4.1 10.4.2 10.4.3 10.4.4 10.4.5 10.4.6 10.4.7 10.5 10.5.1 10.5.2 10.5.3 10.5.4 10.5.5 Adnovirus Clinique Diagnostic au laboratoire Pouvoir cancrigne des adnovirus Traitement Papovavirus Gnralits Famille des Polyomaviridae Famille des Papillomaviridae Parvovirus Poxvirus Gnralits Variole Vaccine Actualit de la variole Poxviroses professionnelles Monkey pox Molluscum contagiosum Points importants Adnovirus ou ADV Polyomavirus humains, BK et JC virus Papillomavirus humains ou HPV Parvovirus humain B19 Poxvirus
215 215 217 219 219 220 220 220 223 226 227 227 227 228 228 229 229 229 230 230 230 230 231 231 233
Chapitre 11 : Agents des encphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)
11.1 11.2 Des maladies extraordinaires Des agents extraordinaires
233 233
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Sommaire 235 236 237 239 239 239 240 240 242 242 243 246 246 246 247 248 250 251 252 252 252 253 254 254 254 257 261 261 262 264 266 268
11.3 11.4 11.5
Lhypothse du prion ou de la protine seule ESB et nvMCJ Les diffrentes catgories de MCJ
Chapitre 12 : Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits mergents

12.1 12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.1.4 12.1.5 12.1.6 12.1.7 12.2 12.2.1 12.2.2 12.2.3 12.2.4 12.2.5 12.2.6 12.3 12.3.1 12.3.2 12.3.3 12.3.4 12.4 Virus de la rage Le virus rabique Rservoir du virus La contamination de lhomme Trajet du virus Signes de la rage Mesure prendre Points importants Arbovirus Dfinition Parcours habituel du virus dans lorganisme Fivre jaune (virus amaril) Encphalites arbovirus La dengue Points importants Infections forte mortalit par filovirus, arnavirus, et hantavirus et autres virus mergents Les filovirus : le virus Marburg et le virus Ebola Les arnavirus Le virus Hantaan Conditions de manipulation En guise de conclusion au cours de virologie mdicale
Annexe A : Annexe B :
B.1 B.2 B.3 B.4 B.5
Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique Calendrier vaccinal 2005
Nouvelles recommandations Recommandations gnrales Risques professionnels Recommandations particulires Recommandations vaccinales aux voyageurs
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Annexe C : Annexe D : Annexe E :

E.1 E.1.1 E.1.2 E.1.3 E.2 E.2.1 E.2.2 E.2.3 E.3 E.4 E.5
Rcapitulatif : diagnostic, prvention, traitement Aide-mmoire de chimiothrapie antivirale Les examens virologiques en pratique mdicale
Diagnostic des infections virales Deux approches Diagnostic direct Diagnostic indirect Rle du praticien Les prlvements Renseignements cliniques et interprtation des rsultats Indication des examens virologiques en pratique mdicale Quantification de la virmie, seuil dintervention et traitement anticip (preemptive) Suivi des traitements antiviraux Conclusion
Annexe F : Annexe G : Annexe H : Annexe I :
Recommandations de traitement pour hpatite chronique Vingt ans aprs valuation de lenseignement de la virologie. Anne 2007 Remerciements
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Sommaire
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Introduction
Introduction
1 Introduction gnrale et buts de lenseignement de la virologie en DCEM1
Les objectifs nationaux de lenseignement de la virologie au cours des tudes mdicales vous sont donns plus loin. Cest tout au long de votre cursus quils vous seront prsents. Le but de ce cours en DCEM 1, et des TP qui suivront, est de donner aux futurs Mdecins que vous serez, quelle que soit votre mode dactivit, les notions de virologie essentielles la pratique courante de la mdecine, diagnostic, traitement curatif et prvention. Sont examins les principaux virus ou familles de virus pathognes pour lhomme. Ltude de leur structure et de leur rplication est centre sur les lments importants pour la transmission de linfection et pour la comprhension des tests diagnostiques, et sur les cibles de la chimiothrapie. Ltude du trajet de linfection dans lorganisme (notion de porte dentre, dorgane-cible) explique le droulement des signes cliniques, les possibilits dintervention immunologiques dans les infections incubation longue. Lors de ltude des diffrents virus pathognes pour lhomme, laccent est mis sur les formes frquentes (ventuellement bnignes) et les formes graves, sur les problmes de sant publique, en France et dans le Monde (au-del de la Piti-Salptrire, nombril de la Virologie). Sont expliques les grandes lignes du calendrier vaccinal, remis jour annuellement par la Direction Gnrale de la Sant. Lquipe mdicale enseignante comporte trois Professeurs des Universits-Praticiens Hospitaliers (PU-PH), Henri AGUT, Vincent CALVEZ et Jean-Marie HURAUX, un Matre de Confrences des Universits-Praticien Hospitalier (MCU-PH), Anne-Genevive MARCELIN, et deux Assistants hospitalo-universitaires (AHU), David BOUTOLLEAU et Claire DEBACK. Un Praticien hospitalier, Vincent THIBAULT, contribue galement votre enseignement (dans le domaine des virus des hpatites). Il en va de mme dAgns GAUTHERET-DEJEAN, MCU en facult de Pharmacie Paris V. Lenseignement magistral comporte 12 heures de cours. Lenseignement pratique comporte 4 sances de TP et ED, obligatoires, organises par binmes. Son but est de vous permettre de comprendre les principales dmarches du diagnostic virologique en pratique mdicale courante, o vous serez invitablement prescripteurs. Il importe que vous respectiez et fassiez respecter les bonnes pratiques dhygine et que vos vaccinations soient jour. Le polycopi nest pas apprendre par cur. Amoureusement remis jour chaque anne, cest un document de base pour qui voudrait vrifier des notions vues lors de cours, approfondir un problme, prparer les questions dexamen. Les passages en petits caractres sont rservs aux passionn(e)s de virologie. Les questions dexamen (cf liste plus loin) portent sur le cours, les ED et les TP. Celles ou ceux dentre vous qui souhaiteraient avoir une formation relle la pratique du diagnostic virologique et la recherche en Virologie sont invits, au del de ce cours de base de Virologie en DCEM-1, prendre dans quelques annes un poste dInterne en Virologie dans notre labora-
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Introduction
toire. Nous nous y intressons particulirement au HIV, aux virus des hpatites, aux herpsvirus et autres virus responsables dinfections opportunistes chez les sujets immunodprims de toute cause (SIDA, mais aussi greffes, chimiothrapie anti-cancreuse). Pour tous ces virus, nous tudions les traitements antiviraux et les phnomnes de rsistance quils engendrent. Une visite guide du laboratoire de Virologie du CERVI o travaillent 60 personnes peut tre organise pour les tudiants qui voudraient en savoir ou en voir davantage. Tlphones Pr Henri AGUT Pr Vincent CALVEZ Pr Jean-Marie HURAUX Dr Anne-Genevive MARCELIN Dr Claire DEBACK Dr David BOUTOLLEAU Dr Vincent THIBAULT Dr Agns GAUTHERET-DEJEAN 01 42 17 74 01 01 42 17 74 16 01 40 77 97 41 01 42 17 75 14 01 42 17 74 02 01 42 17 74 02 01 42 17 74 26 01 42 17 74 27
Dix livres rcents traitant de Virologie mdicale, en langue franaise. Chronologiquement : Les Virus transmissibles par le sang. JJ Lefrre, John Libbey Eurotext, 1996. Virologie molculaire mdicale. JM Seigneurin et P Morand, Technique et Documentation Lavoisier, 1997. Les herpesvirus humains. V Marchal, M Segondy, JC Nicolas, Collection Option/Bio, Elsevier, 1999. Les virus transmissibles de la mre lenfant. F Denis, Collection Mdecine-Sciences. Editions John Libbey Eurotext, 1999. il et virus. H Offret, Masson, 2000. La traduction franaise de Human virology, L Collier, J Oxford, 2000, par V Joly, MdecineSciences. Editions Flammarion, 2004. Le Dictionnaire de Virologie. Henri Agut. Editions Phase 5, 2002. Virologie mdicale. Collection Azay. A. Mammette. Presses universitaires de Lyon, 2002. Last (en 2003) but not least : Trait de Virologie mdicale. Coordonnateurs : Jean-Marie Huraux, Jean-Claude Nicolas, Henri Agut, Hlne Peigue-Lafeuille,. Editions ESTEM De Boeck, 2003. Si vous navez pas les moyens de vous loffrir, plutt que de le voler, vous pouvez le consulter la bibliothque de notre Facult qui en possde plusieurs exemplaires. Prise en charge thrapeutique des personnes infectes par le VIH. P. Yny. MdecineSciences. Editions Flammarion, 2006. Remise jour tous les un ou deux ans.
Pour vous cultiver, avec ce que vous a laiss de neurones le cruel concours de PCEM1 : par Claude Chastel, Histoire des virus, de la variole au Sida , Editions Boube, 1992 et Virus mergents : vers de nouvelles pandmies ? , Editions Vuibert/Adapt-SNES la revue Virologie , seule revue en langue franaise entirement consacre la virologie.
Si vous devez bientt rdiger un mmoire, consultez mes conseils aux jeunes crivains , sur le site de notre Facult, sur lintranet de notre Groupe Hospitalier, ou dans la lettre de linfectiologue, n5 de septembre/octobre 2006 Faut-il publier en franais, et comment ? Rflexions dun 12/307
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Introduction
ancien , ou lisez aussi le livre de M. Huguier et H Maisonneuve La rdaction mdicale, de la thse larticle original. La communication orale Editions Doin. Pour apprendre vous exprimer clairement, et reconnatre sans perte de temps les articles qui ne mritent pas dtre lus. Vous avez de nombreux sites concernant la virologie mdicale sur http://www. microbes-edu.org invs.sante.fr (institut de veille sanitaire) sante.gouv.fr pasteur.fr anaes.fr (confrences de consensus) eurosurveillance.org who.int/fr/ (lOMS) hc-sc.gc.ca/francais (site du Canada) cdc.gov/ncidod/ (les CDC) hivandhepatitis.com cdc.gov/mmwr (le clbre morbidity mortality weekly report) unaids.org (ONUSIDA) virology.net (images de virus) cochrane.org (levidence based medicine ) ihmf.org (forum sur les herpsvirus) medscape.com/infectiousdiseaseshome Vous trouverez une fiche dvaluation de lenseignement en fin de polycopi, remplir et remettre vos Enseignants en fin de TP-ED.
2 Conseils du Pr J.M. Huraux aux tudiants pour les examens

assortis dune modeste contribution lamlioration de leur anglais scientifique . Prenez le temps de bien lire lnonc des questions, pour viter de rpondre hors sujet. Take time to read the questions carefully, so that you wont answer out of context. Soignez la prsentation, lenseignant nayant pas mission de dchiffrer les copies illisibles ou de reconstituer un expos non structur. Exprimez-vous de faon logique, claire et simple, afin que je naie pas me prendre la tte pour comprendre votre rponse, de mme que plus tard vos patients devront comprendre sans difficults vos explications sur leurs examens, leur diagnostic, leur traitement. Write neatly. The professors duty is not to decipher your scrawll or to rewrite a loosely-structured assay. Express yourself clearly, logically and simply so that I wont have any trouble understanding you. In the same way, your future patients should be able to understand your explanations of their tests, diagnosis and treatment easily. Evitez la rgurgitation dun flot de rsidus mnsiques mal digrs, au milieu desquels lenseignant devrait trier ce qui vous vaudrait la meilleure note. Sachez que je ne corrige pas la grille. Avoid verbal diarrhea so that the professor doesnt have to fish for your meaning. I dont correct by the key words alone. Un enseignant qui se respecte ne peut avoir la moindre indulgence en cas de fraude. Ltudiant pris en fraude verrait immdiatement lever lanonymat de sa copie, pour commencer. No selfrespecting professor tolerates cheating. The paper of any student caught cheating will no lon
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Introduction
ger be anonymous, to begin with. Si vous schez, contentez-vous dexposer clairement le peu que vous savez, mais ne baratinez pas. Comportez-vous lgard de lenseignant comme vous le ferez plus tard comme mdecin lgard dun malade vous posant un problme qui vous dpasse. Dont try to fake it if you dont know the subject thoroughly. Just say the little you do know. Behave with the professor exactly as you would later as a physician with a patient who has a problem which is beyond you. Ne rendez pas copie blanche : je ne pourrais remonter votre note, mme dun demi-point, quand bien mme jy serais invit par les autres membres du jury de DCEM-1, reconnaissant en vous, malgr votre nullit crasse en virologie, le futur prix Nobel de notre Facult. Ainsi, dites en quelques mots le peu que vous savez sur la question. Dont hand in a blank copy because I wouldnt be able to give you a better mark, even a half-point more, even if I were asked to by the other members of the jury. You cant away with this even if they see in you a futur Nobel prize winner despite your notorious incompetence in the virological field. Just say in a few words the little you know about the subject. Si vous tes pris(e) par le temps, rappelez-vous quun tableau ou un schma bien faits sont plus informatifs et gnralement plus exacts quun texte rdig la hte. If you are short of time, dont forget that a well-drawn table or graph is always more informative than a hastilywritten text. Rien ne minterdit de poser la mme question un an dintervalle : mme question ne signifie pas mme rponse, tant la virologie progresse. There is no reason I shouldnt ask the same question two years in a row : because of the fantastic pace of virology, the same question doesnt necessarily mean the same answer. Le but de lexamen est de vrifier que vous ferez des praticiens dignes de confiance ( suffisamment bons ). The aim of the exam is to make sure you become doctors worthy of confidence ( good enough ).
3 Objectifs de lenseignement de virologie aux tudiants en mdecine

Pour la virologie, les objectifs ont t prpars par Jean-Marie Huraux, Paul Dny, Hlne PeigueLafeuille, Jean-Marie Seigneurin, Pierre Wattr et examins la runion du groupe AZAY Limoges, le 11/09/01. Les avis dAnne-Marie Magnier et Philippe Cornet, du dpartement de mdecine gnrale de la facult Piti-Salptrire, ont galement t trs prcieux. Les objectifs denseignement sont classs en trois catgories. 1. Objectifs denseignement de virologie gnrale. Ils concernent dune part la structure des virus, leur multiplication, leurs relations avec lhte au niveau de la cellule, de lorganisme, des populations. Ils concernent dautre part les consquences gnrales de ces lments de virologie fondamentale pour le diagnostic, le traitement, et la prvention des infections virales, et cela au niveau individuel et au niveau collectif. Objectifs denseignement particuliers aux diffrents virus dintrt mdical.
2.
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Introduction
3.
Objectifs denseignement de virologie pratique ncessaire certaines dmarches diagnostiques, thrapeutiques et prventives.
Ces objectifs se conforment au programme officiel du nouveau concours de linternat 2004. Ils entrent pour la majorit dentre eux dans le cadre des maladies infectieuses et tropicales conformment au programme du module 7 Sant et environnement - maladies transmissibles . Certains objectifs correspondent dautres modules de cette rforme : au module 1 Apprentissage de lexercice mdical , au module 2 De la conception la naissance , au module 3 Maturation et vulnrabilit , au module 8 Immunopathologie-raction inflammatoire , au module 10 Cancrologie-oncohmatologie , au module 11 Synthse clinique et thrapeutique . Enfin dautres entrent dans le cadre des deuxime et troisime partie de cette rforme : Maladies et grands syndromes et Orientation diagnostique devant . Les objectifs pdagogiques ont t classs, titre indicatif, en rang A, B ou C : Rang A : leur mconnaissance engage le pronostic vital du patient ou peut lui laisser des squelles invalidantes dfinitives. Rang B : objectifs de connaissance ou de savoir faire, sans consquence vitale immdiate, mais dont les situations sont parfois graves ou frquemment rencontres dans la pratique mdicale. Rang C : objectifs de connaissance ou de savoir faire, sans consquence vitale immdiate, mais qui sont ncessaires la comprhension des problmes rencontrs en virologie ou dont les situations sont plus rarement rencontres dans la pratique mdicale. A la mention A, B ou C font suite celle(s) des 345 questions officielles du nouveau programme de linternat 2004. Ces objectifs ne sont pas assortis dhoraires denseignement de bactriologie de virologie et dhygine hospitalire dans une anne particulire du cursus mdical. En effet, latteinte de ces objectifs mobilise bactriologistes, virologistes et cliniciens de diverses disciplines selon des modalits de collaboration et des techniques pdagogiques propres chaque CHU, et cela tout au long du cursus mdical.
3.1 Objectifs gnraux

1.1. Connatre la dfinition des virus, des virodes et des ATNC, et les critres de classification des virus (C). 1.2. Connatre les tapes du cycle de rplication des virus, et expliquer les possibilits quelles offrent de chimiothrapie antivirale selon les diffrents types de cycle de rplication (B). 1.3. Connatre les diffrences entre virus nus et virus enveloppe en termes de rsistance aux conditions physico-chimiques et de modes de transmission de linfection (B). 73, 75, 91 1.4. Connatre les mcanismes des variations gntiques des virus et leurs consquences sur lpidmiologie, le traitement et la prvention des infections virales (C). 1.5. Connatre les diffrents modes dinteraction virus-cellule hte : infection lytique, infection tempre, transformation (C). 138 1.6. Connatre les diffrents modes doncogense virale, et les expliquer laide dexemples (C). 138
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Introduction
1.7. Connatre et expliquer laide dexemples les diffrents modes de diffusion des virus dans lorganisme, la distinction entre porte dentre et organe-cible, infection virale localise et infection virale gnralise (C). 1.8. Connatre les moyens de dfense spcifiques et non spcifiques de lorganisme contre les infections virales et les mcanismes dchappement des virus ces moyens de dfense (C). 76, 127 1.9. Connatre les diffrents modes volutifs des infections virales : infections aigus, infections latentes, infections chroniques (C). 1.10. Connatre le rle des virus dans les phnomnes immunopathologiques (C) 116 1.11. Connatre les rgles gnrales du diagnostic virologique au laboratoire : indications, principe des diffrentes techniques, interprtation des rsultats (A). 2, 4 1.12. Connatre les rgles pratiques des prlvements virologiques : nature, mise en uvre, conditions de transport, renseignements fournir au laboratoire (A). 2, 127 1.13. Connatre les diffrentes classes dantiviraux, leur mode daction et leurs limites (B). 1.14. Connatre les examens virologiques mettre en uvre par le clinicien pour le suivi dun traitement et la caractrisation des mutants rsistants (B). 1.15. Connatre les diffrents types de vaccins antiviraux, vaccins inactivs, vaccins attnus, vaccins de gnie gntique, leurs avantages et inconvnients (B). 76 1.16. Connatre les bases virologiques du calendrier vaccinal en France pour la population gnrale et pour les personnes exposes des risques particuliers, professionnels et touristiques notamment (B). 76, 107, 108 1.17. Connatre les principes de lpidmiologie et de lcologie virales, les mthodes dtude de la traabilit virale et les moyens virologiques de contrle des pidmies (B). 75, 91 1.18. Connatre les principes de la thrapie gnique par vecteurs viraux et du suivi virologique des patients en bnficiant (C).
3.2 Objectifs particuliers aux diffrents virus dintrt mdical

2.1. Herpesviridae
Gnralits 2.1.1. Connatre le schma gnral de la structure du virion, de lorganisation gnomique et de la rplication des herpesvirus humains (C). 2.1.2. Connatre les particularits de la physiopathologie (tropisme cellulaire, organes-cibles, sige de linfection latente), de la transmission, et de lpidmiologie des diffrents herpesvirus humains (B). 91, 127 Herpes Simplex virus (HSV) 2.1.3. Connatre les manifestations cliniques de lherps chez le sujet sain aux diffrents ges de la vie et chez le sujet aux dfenses amoindries, les indications, et la mise en uvre par le clinicien des diffrents examens virologiques utiles et des traitements antiviraux disponibles (B). 4, 16/307
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Introduction
84, 94 2.1.4. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion de mningo-encphalite herptique, dherps nonatal, deczma herptis (A). 84, 96, 184, 190, 199, 285 2.1.5. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion dherps oculaire (A). 212 2.1.6. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion dherps gnital (B). 88, 89, 343 2.1.7. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion de gingivostomatite herptique (B). 256, 343 2.1.8. Savoir prvenir et traiter lherps cutanomuqueux progressif des sujets immunodprims (B). 88, 89, 181, 127, 343 2.1.9. Connatre les mesures de prvention de lherps nonatal, et savoir les expliquer aux personnes concernes (A). 16, 20, 23, 84, 88, 89, 343 Virus de la varicelle et du zona (VZV) 2.1.10. Connatre la physiopathologie et les diffrentes manifestations cliniques de linfection VZV chez le sujet sain aux diffrents ges de la vie et chez le sujet aux dfenses amoindries, les indications et la mise en uvre par le clinicien des diffrents examens virologiques utiles et des traitements antiviraux disponibles (B). 4, 84, 94, 96, 314, 326, 339 2.1.11. Connatre les modalits du traitement et les mesures de prvention des formes svres dinfection VZV : varicelle nonatale, varicelle ou zona progressif du sujet immunodprim, encphalite, pneumonie de ladulte, zona ophtalmologique, algies post-zostriennes (A). 76, 84, 86, 91, 96, 127, 181, 339 2.1.12. Savoir appliquer la conduite tenir en cas dinfection VZV chez une femme enceinte (B). 20. Cytomgalovirus (CMV) 2.1.13. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, et les manifestations cliniques de linfection CMV aux diffrents ges de la vie, chez ladulte sain et chez le sujet immunodprim, les indications des diffrents examens virologiques utiles et des traitements antiviraux disponibles (B). 4, 81, 83, 120, 127, 178, 203, 320, 334 2.1.14. Connatre les mesures de prvention des infections graves CMV des sujets immunodprims (B). 81, 86, 120, 127, 178, 181 2.1.15. Savoir faire le diagnostic viral dune infection maternoftale grave CMV et connatre les mesures de prvention disponibles (B). 20, 21 Virus Epstein-Barr (EBV) 2.1.16. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie et les manifestations cliniques de linfection EBV aux diffrents ges de la vie, chez ladulte sain et chez le sujet immunodprim, les indications des diffrents examens virologiques utiles et des traitements antiviraux disponibles (B). 4, 77, 83, 94, 96, 127, 164, 203, 291, 314, 316, 320, 330, 332, 334, 335 2.1.17. Connatre les relations entre infection EBV, mitogense et oncogense (C) 138 2.1.18. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion de mononuclose infectieuse (B) 334 2.1.19. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion de lymphoprolifration EBV
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Introduction
chez un immunodprim (B) 85, 127, 144, 164 Autres herpesvirus 2.1.20. Connatre les manifestations cliniques des infections HHV-6, 7 et 8 et les mesures thrapeutiques disponibles (C). 94, 127, 138, 139, 164, 190, 314 2.1.21. Connatre les risques pour lhomme de linfection herpesvirus simi et la conduite tenir en cas de morsure de singe (C). 96, 213. _________________________________________
2.2.
Adenoviridae
2.2.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie et les manifestations cliniques de linfection adnovirus aux diffrents ges de la vie, chez ladulte sain et chez le sujet immunodprim, les indications des diffrents examens virologiques utiles et des traitements antiviraux disponibles (C). 4, 77, 81, 86, 91, 94, 127, 212, 314, 315 _________________________________________
2.3.
Papillomaviridae
2.3.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie et les manifestations cliniques des infections papillomavirus humains et leur rapport avec le cancer du col de lutrus (B). 88, 89, 138, 139, 147, 149 2.3.2. Connatre la place des examens virologiques utiles pour la surveillance des dysplasies du col de lutrus (C). 4, 88, 139, 147 2.3.3. Connatre les bases du traitement des papillomes humains et la prvention du cancer du col utrin (B). 76, 88, 89 _________________________________________
2.4.
Polyomaviridae
2.4.1. Connatre les manifestations cliniques des infections polymavirus humain JC et BK et savoir prescrire les examens virologiques ncessaires leur diagnostic (C). 4, 127, 199, 315 _________________________________________
2.5.
Parvoviridae
2.5.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques de linfection parvovirus B19, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique et du traitement (B). 4, 20, 94, 297, 307, 314 2.5.2. Savoir faire le diagnostic viral dune infection maternoftale grave parvovirus B19 et
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Introduction
connatre les mesures prendre (C). 20, 297 _________________________________________
2.6.
Poxviridae
2.6.1. Connatre lhistoire de lradication de la variole (C). 76 2.6.2. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques des infections poxvirus actuellement observables et les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique et du traitement disponible, ainsi que la possibilit dutiliser la variole comme agent de bioterrorisme (C) 4, 75, 149, 203, 314. _________________________________________
2.7.
Picornaviridae
2.7.1. Connatre le schma gnral de la structure et de la rplication des entrovirus (C). 2.7.2. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques des infections entrovirus, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique et des mesures thrapeutiques curatives et prventives (B). 4, 73, 75, 77, 94, 96, 192, 265, 301, 314 2.7.3. Connatre les bases virologiques de la vaccination contre la poliomylite, le calendrier vaccinal en France et ltat actuel de la campagne dradication de la poliomylite (B). 76 2.7.4. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques, lvolution des infections HAV, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique et du traitement (B). 4, 75, 83, 107, 203 2.7.5. Connatre les bases virologiques du vaccin contre lhpatite A et les recommandations de la DGS (C). 76, 107 2.7.6. Connatre les manifestations cliniques des infections rhinovirus (C), 226 _________________________________________
2.8.
Rotavirus
2.8.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques des infections rotavirus, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique, des mesures thrapeutiques, et de la prvention (B). 4, 73, 76, 91, 302, 345 _________________________________________
2.9.
Caliciviridae, Astroviridae , et virus de lhpatite E (HEV)
2.9.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques des infections calicivirus et astrovirus, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique, des mesures thrapeutiques, et de la prvention (C). 4, 73, 302, 345
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Introduction
2.9.2. Connatre les particularits pidmiologiques et volutives des hpatites E, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique (B), 4, 17, 73, 83, 320 _________________________________________
2.10.
Myxoviridae - virus influenza 82
2.10.1. Connatre le schma gnral de la structure du virion, de lorganisation gnomique et de la rplication des virus influenza (C). 2.10.2. Connatre les bases de la variabilit gntique des virus influenza et leurs consquences sur la taxonomie, lpidmiologie, la politique vaccinale (B), 1, 21 2.10.3. Connatre la physiopathologie, les manifestations cliniques de la grippe simple et complique, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique (B). 4, 82, 86, 198 2.10.4. Connatre la place des antiviraux dans le traitement curatif et prventif de la grippe (B) 82 2.10.5. Connatre les bases virologiques de la vaccination et ses indications en fonction des informations fournies par les rseaux de surveillance de la grippe et les recommandations de la DGS (A) 76, 82, 108 _________________________________________
2.11.
Paramyxoviridae
2.11.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques des infections, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique et du traitement des infections virus RS (A). 4, 86, 91, 198 2.11.2. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques des infections, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic virologique et du traitement des infections virus parainfluenza, virus des oreillons, et virus de la rougeole (B). 4, 75, 86, 94, 96, 97, 268, 270, 314 2.11.3. Connatre les bases virologiques de la vaccination contre la rougeole et les oreillons, le calendrier vaccinal en France et les recommandations de lOMS pour les PED (B) 76 _________________________________________
2.12.
Coronaviridae
2.12.1. Connatre le schma gnral de la structure et les manifestations cliniques des coronavirus humains (C). 86, 181, 198 _________________________________________
2.13.
Rubivirus
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Introduction
2.13.1. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques de linfection virus de la rubole aux diffrents ges de la vie, les indications et la mise en uvre par le clinicien par le clinicien des examens virologiques utiles et linterprtation de leur rsultat (B). 4, 20, 94, 291, 307, 314, 330, 335 2.13.2. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion dexanthme rubolique chez une femme enceinte (A). 20, 314 2.13.3. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion de contage rubolique chez une femme enceinte (A). 20 2.13.4. Connatre les bases virologiques de la vaccination contre la rubole et savoir appliquer la politique vaccinale recommandable en France (B). 15, 16, 20, 76 _________________________________________
2.14.
Lyssavirus
2.14.1. Connatre lpidmiologie et la physiopathologie et les manifestations cliniques de la rage humaine et animale (B) 96, 101, 102, 107, 122 2.14.2. Connatre les bases virologiques de la conduite tenir en cas de morsure par animal suspect de rage et de la vaccination antirabique, et les recommandations de la DGS en France et de lOMS pour les PED (A). 75, 76, 107, 213 _________________________________________
2.15. Virus transmis par athropodes, par rongeurs et virus des fivres hmorragiques appartenant aux Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae et Filoviridae .
2.15.1. Connatre les bases structurales de la classification de ces virus et les caractres gnraux de leur pidmiologie avec leurs risques dmergence, les principales maladies quils entranent, leur physiopathologie et les moyens de diagnostic, de traitement et de prvention disponibles, (B). 4, 75, 76, 83, 86, 91, 96, 107, 192, 199, 200, 203, 307, 314, 320, 330, 339 2.15.2. Connatre les deux cycles pidmiques de la fivre jaune, la base virologique de la vaccination et les recommandations de la DGS (B). 75, 76, 107 2.15.3. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie et les manifestations cliniques de la dengue, les indications et la mise en uvre par le clinicien du diagnostic et du traitement (B). 107, 200, 330, 339 2.15.4. Connatre lpidmiologie et les manifestations cliniques des infections Hantavirus (C). 86, 107, 339 2.15.5. Connatre lpidmiologie et les manifestations cliniques des infections Arenavirus (C). 91, 96, 107, 339 2.15.6. Connatre lpidmiologie, les manifestations cliniques et la prvention des infections virus de lencphalite tique. (C), 76, 96, 101 _________________________________________
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Introduction
2.16.
Hepacivirus - Virus de lhpatite C (HCV) 83
2.16.1. Connatre la structure du virion, son organisation gnomique, son mode de rplication, le mcanisme des mutations (C). 2.16.2. Connatre lpidmiologie du HCV en France et dans le monde (C). 45, 91, 101, 102, 109, 178, 181, 202 2.16.3. Connatre la physiopathologie de linfection, ses manifestations cliniques, ses modes volutifs (B). 83, 138, 151, 186, 228, 320, 330, 335 2.16.4. Connatre les bases virologiques des diffrents examens utiliss par le clinicien pour le diagnostic et le traitement de linfection, leurs indications et leur interprtation (B). 4, 30, 83, 178, 320 2.16.5. Connatre les bases virologiques du traitement des infections par HCV et de sa surveillance (B), 83 2.16.6. Connatre les bases virologiques de la prvention de linfection par HCV et savoir les appliquer (B). 45, 107, 108, 127, 139, 181, 178, 202 _________________________________________
2.17. Hepadnaviridae - Virus de lhpatite B (HBV). Virus de lhpatite Delta (HDV) 83

2.17.1. Connatre la structure du virion, son organisation gnomique, son mode de rplication, le mcanisme des mutations (C). 2.17.2. Connatre lpidmiologie de lHBV en France et dans le monde (C). 20, 45, 91, 101, 107, 108, 202 2.17.3. Connatre la physiopathologie de linfection par HBV, ses manifestations cliniques, ses modes volutifs (B). 20, 45, 83, 138, 151, 228, 320 2.17.4. Connatre les bases virologiques des diffrents examens utiliss par le clinicien pour le diagnostic et le traitement de linfection, leurs indications et leur interprtation (B). 4, 15, 16, 20, 30, 83, 178, 320 2.17.5. Connatre les bases virologiques du traitement des infections par HBV et de sa surveillance (B), 83 2.17.6. Connatre les bases virologiques de la vaccination contre lHBV et savoir appliquer la politique de vaccination recommandable en France et connatre les principes de la prvention dans les pays en dveloppement PED (B). 76, 91, 102, 107, 108, 139, 151 2.17.7. Savoir appliquer la conduite tenir en cas de suspicion de contamination par lHBV (A). 91 2.17.8. Savoir appliquer les mesures de prvention de linfection par HBV (B). 15, 16, 20, 45, 75, 76, 91, 107, 108, 139, 178, 181, 202 2.17.9. Connatre la structure et lorganisation gnomique et la rplication de lHDV (C) 2.17.10. Connatre lpidmiologie, les manifestations cliniques, les modalits volutives et le diagnostic virologique de linfection par HDV (C). 4, 45, 320 _________________________________________
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Introduction
2.18.
Retroviridae
Gnralits 2.18.1. Connatre la structure, lorganisation gnomique des rtrovirus et leur mode de rplication (C). 2.18.2. Connatre le principe des diffrents mcanismes de cancrogense par retrovirus animaux et humains (C). 138 Virus de limmunodficience humaine (HIV) 85 2.18.3. Connatre la structure du virion, lorganisation gnomique, les bases virologiques de la variabilit gntique et antignique des HIV et ses consquences (C). 2.18.4. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie, les manifestations cliniques et les modes volutifs de linfection par HIV (B). 20, 45, 77, 94, 96, 101, 147, 164, 199, 202, 203, 291, 295, 303, 314, 330, 334, 343 2.18.5. Connatre les cibles de la thrapeutique antirtrovirale actuelle et les perspectives en exploration (B), 85 2.18.6. Connatre les bases virologiques des diffrents examens utiliss pour le diagnostic et le suivi thrapeutique des sujets infects par HIV (B), 4 2.18.7. Connatre leurs indications, leur interprtation dans les diffrentes circonstances de consultation : femme enceinte, suspicion de primo-infection, demande de dpistage, suspicion de SIDA, contrle de traitement, chec thrapeutique (A). 4, 15, 16, 20, 30, 45, 75, 178 2.18.8. Savoir appliquer la conduite tenir en urgence en cas de suspicion de contamination par HIV (A). 101, 108, 202 2.18.9. Connatre les bases virologiques de la politique de prvention de linfection par HIV, en France et dans les PED (B). 15, 16, 20, 24, 45, 91, 101, 102, 107, 108, 178, 181, 202 Virus des leucmies et lymphomes T humain (HTLV) 2.18.10. Connatre la structure du virion et lorganisation gnomique des HTLV (C), 2.18.11. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie et les manifestations cliniques de linfection et les modes volutifs HTLV (C), 138, 164, 192 2.18.12. Connatre les bases virologiques des diffrents examens utiliss pour le diagnostic de linfection par HTLV, leurs indications, leur interprtation (B). 4 2.18.13. Connatre les mesures de prvention de linfection par HTLV (C). 24, 139, 178 _________________________________________
2.19.
Agents transmissibles non conventionnels (ATNC)
2.19.1. Savoir ltat actuel des connaissances en matire de structure et de rplication des ATNC et les principes de la thorie du prion (C). 2.19.2. Connatre les principaux caractres physicochimiques des ATNC et leurs consquences pratiques (C). 91 2.19.3. Connatre lpidmiologie, la physiopathologie et les manifestations cliniques des in23/307
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Introduction
fections par ATNC (B). 63, 127, 199 2.19.4. Connatre les principes de prvention des infections par ATNC (B). 75, 91, 181
3.3 Dmarches diagnostiques, pidmiologiques et prventives

Dans les situations cliniques ou biocliniques suivantes, chez le sujet sain aux diffrents ges de la vie ou chez le sujet immunodprim : syndrome grippal 81, 82, 203 fivre prolonge ou au retour dun pays tropical, 83, 85 atteinte du systme nerveux central aigu ou chronique, 84, 85, 96, 127, 199 atteinte oculaire, 84, 212 atteinte bucco-pharynge, respiratoire, 84, 85, 127 gastro-entrite, 73, 302 hpatite aigu ou chronique, 83, 320 exanthme, 84, 85, 94, 314 ulcration gnitale, 84, 88, 89, 343 polyadnopathie, 84, 85, 291 purpura, thrombopnie, anmie, syndrome mononuclosique, 84, 85, 316, 330, 334, 335 anomalie du dveloppement intra-utrin, 84
3.1. Connatre les tiologiques virales voquer systmatiquement dans les situations ci-dessus (B). 3.2. Savoir prescrire les examens virologiques utiles, connatre les rgles de bonne pratique et dacheminement des prlvements, indiquer au laboratoire les donnes ncessaires, savoir le principe des examens virologiques utiles, les rgles de leur interprtation en fonction de la chronologie des vnements (A). 4 3.3. Connatre les principes de lutilisation des antiviraux dusage courant (B), 82 85, 96, 202 3.4. Savoir les examens et mesures prventives mettre en place en cas dpidmie prsume virale (C). 75, 76, 82, 83, 86, 91, 107 3.5. Connatre les risques virologiques particuliers la grossesse et la naissance et leur prvention (B). 15, 20, 30, 76, 83, 84, 85, 88, 89, 94 3.6. Connatre les risques virologiques particuliers aux migrants ou aux voyageurs et leur prvention (B), 76, 83, 85, 101, 102, 107 3.7. Connatre les textes lgislatifs en matire dinfections nosocomiales, communautaires et professionnelles (B). 8, 76, 83, 84, 85, 91, 101, 108, 109, 127, 178, 202 3.8. Connatre les risques virologiques particuliers la toxicomanie et leur prvention (B). 45, 76, 83, 85, 101 3.9. Connatre les risques virologiques particuliers la consommation deau et daliments de mauvaise qualit et leur prvention (B). 73, 83, 107 3.10. Connatre les risques virologiques particuliers lusage du sang et les produits drivs du sang, et leur prvention (B). 76, 83, 84, 85, 91, 178 3.11. Connatre les risques virologiques particuliers aux transplantations dorganes et aux
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Introduction
greffes de tissus, et leur prvention (B). 8, 76, 85, 91, 127 3.12. Connatre les risques virologiques particuliers aux piqres et morsures, et savoir appliquer la conduite tenir (A). 76, 83, 84, 85, 101, 107, 108, 109, 202, 213 3.13. Connatre les risques virologiques particuliers lexposition des liquides biologiques infects, en particulier les accidents dexposition au sang (AES), et savoir appliquer la conduite tenir (A). 76, 83, 85, 91, 101, 108, 109, 202 3.14. Connatre les principes des programmes internationaux actuels de lutte contre les pidmies et endmies virales (C). 73, 75, 76, 82, 83, 85
4 Liste de questions rdactionnelles pour lexamen de DCEM-1 2007

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Opposez, laide dexemples, la transmission de virus nus et de virus enveloppe ou pplos. Dcrivez les moyens de dfenses de lorganisme contre les virus. Opposez, laide dexemples, le parcours du virus dans lorganisme pour une infection locale et une infection gnralise. Comparez les modes daction de laciclovir et de lAZT. Dcrivez les formes graves de linfection herpes simplex virus (HSV). Dcrivez le diagnostic au laboratoire des infections HSV. Dcrivez le diagnostic clinique et virologique des infections virus de la varicelle et du zona (VZV). Dcrivez le pouvoir pathogne chez lhomme du cytomgalovirus (CMV). Dcrivez le diagnostic au laboratoire de linfection CMV. Dcrivez le diagnostic clinique, biologique et virologique de la mononuclose infectieuse virus Epstein-Barr (EBV). Dcrivez le pouvoir pathogne des papillomavirus humains (HPV). Dcrivez la vaccination contre la poliomylite : nature des vaccins, leurs avantages et inconvnients, leur mode dadministration. Dcrivez les manifestations cliniques de la grippe simple et des complications de la grippe. Dcrivez les variations antigniques des virus de la grippe, leurs causes et leurs consquences sur la taxinomie, lpidmiologie et la vaccination. Dcrivez le traitement curatif et la prvention de la grippe. Dcrivez les manifestations cliniques et le diagnostic virologique de la rougeole. Dcrivez le parcours du virus dans lorganisme au cours de la rage et les signes cliniques correspondants. Indiquez les mesures prendre pour viter la rage en cas de morsure par un chien. Dcrivez les manifestations cliniques et les risques de la primo-infection rubolique. Dcrivez le diagnostic virologique de linfection rubolique. Des rsultats de tests vous seront fournis, que vous aurez interprter (Signification, que faire, que dire la personne concerne ?). Dcrivez la prvention de la rubole congnitale. Dcrivez lpidmiologie et la prvention de la fivre jaune.
21. 22.
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Introduction
23. Dcrivez la structure de lHIV et lorganisation de son gnome. 24. Dcrivez le cycle de multiplication de lHIV au niveau des cellules infectes. 25. Dcrivez le dpistage au laboratoire de linfection par HIV dans notre pays. Des rsultats de tests vous seront fournis, que vous aurez interprter (Signification, que faire, que dire la personne concerne ?). 26. Expliquez les indications des examens virologiques de lHIV. 27. Dcrivez les moyens et les principes de la thrapeutique antivirale dans linfection par HIV. 28. Dcrivez la structure de lHBV et les marqueurs de linfection. Des rsultats de tests vous seront fournis, que vous aurez interprter (Signification, que faire, que dire la personne concerne ?) 29. Dcrivez les modalits volutives de linfection par HBV. 30. Dcrivez la transmission de lHBV et sa prvention. 31. Dcrivez la structure du gnome de lHCV et les marqueurs de linfection. 32. Dcrivez lpidmiologie de lHCV et la prvention de linfection. 33. Dcrivez le dpistage au laboratoire de linfection par les virus des hpatites. Des rsultats de tests vous seront fournis, que vous aurez interprter (Signification, que faire, que dire la personne concerne ?). 34. Citez les virus dont on craint la transmission lors dun accident dexposition au sang. Dcrivez la conduite tenir en pareil cas. 35. Dcrivez la structure du virus de la variole, son parcours dans lorganisme et les principaux lments de son expression clinique. 36. Dcrivez le principe de la vaccination antivariolique et ses risques. Questions de synthse Citez les virus voquer en priorit devant une infection respiratoire grave. Citez les virus voquer en priorit devant une encphalite. Citez les principaux virus sexuellement transmissibles. Citez les virus responsables dinfections ftales et dcrivez brivement les moyens de prvention disponibles. 5. Avoir dans le srum des anticorps contre un virus est-il une bonne ou une mauvaise chose ? Argumentez votre rponse laide dexemples. 6. Citez les principaux virus responsables de cancer chez lhomme en indiquant pour chacun le(s) mcanisme(s) de la cancrogense et les ventuels moyens de prvention. 7. Illustrez par un exemple de votre choix la notion de fentre et ses consquences pour le diagnostic virologique. 8. Illustrez par un exemple de votre choix la notion de traitement anticip (preemptive en anglais) et son intrt en virologie. 9. Expliquez laide dexemple(s) lintrt de quantifier un virus pour la pratique mdicale. 10. Expliquez laide dexemple(s) lintrt de dterminer la squence de gnes viraux pour la pratique mdicale. 11. Expliquez laide dexemples les conditions dans lesquelles se vacciner aprs avoir t contamin(e) peut viter le dveloppement dune maladie virale. 12. Dcrivez cinq circonstances exigeant une chimiothrapie ou une immunothrapie antivirales en urgence, et prciser en quoi celles-ci consistent. 1. 2. 3. 4.
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Introduction
13. Citez les infections virales lies des voyages ltranger et dcrivez brivement les moyens de prvention disponibles.
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Introduction
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Chapitre 1 Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales
1.1 Quest-ce quun virus ?
Cest un agent infectieux trs simple, dfini par une structure se rsumant deux ou trois lments, selon les virus. Les virus sont donc totalement diffrents des bactries ou des parasites, qui sont des cellules, ce que ne sont pas les virus. Les virus sont les virus Andr Lwoff
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1.1.1 Gnome
Un virus comporte toujours un gnome qui est de lADN ou de lARN, de sorte que dans la classification des virus on distingue en premier lieu virus ADN et virus ARN. Ce gnome peut-tre monocatnaire ( simple brin) ou bicatnaire ( double brin). Dune faon gnrale, la rplication du gnome des virus ARN est beaucoup moins fidle que celle du gnome des virus ADN (les ARN polymrases nayant pas les mcanismes de dtection et correction derreurs quont les ADN polymrases des virus ADN). Ainsi, les virus ARN sont
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particulirement sujets aux variations gntiques (HIV, virus de lhpatite C, par exemple), contrairement aux virus ADN. La taille du gnome - et donc les capacits de codage - diffre considrablement parmi les virus ADN (3 300 kpb), alors quelle est comprise entre 10 et 20 kb pour la plupart des virus ARN. La capacit somme toute rduite de codage des gnomes viraux (par comparaison aux quelques 25 000 gnes du gnome humain) est souvent compense par un chevauchement des cadres de lecture et par le phnomne dpissage des ARN messagers (dcouvert chez les adnovirus).
1.1.2 Capside
Le gnome est emball dans une structure protique appele CAPSIDE, dun mot grec, capsa, signifiant bote. La capside protge le gnome. Elle a une conformation gomtrique qui, selon les virus est, soit tubulaire, soit polydrique. On appelle nuclocapside la structure compacte forme par lassemblage de la capside autour du gnome. Il faut retenir que les capsides, tubulaires comme polydriques, 1) sont faites de protines virales polymrises, les virus ayant trop peu de gnes pour soffrir autant de protines distinctes quil leur en faut pour recouvrir et protger le gnome, et que 2) ces structures ont t slectionnes dans la nature en raison de leur grande stabilit.
1.1.2.1 Nuclocapside tubulaire ou hlicodale

Cest un tube enroul en peloton (pour ce qui concerne les virus humains ou animaux, ce peloton est lui-mme envelopp dans un 3e lment appel pplos).
1.1.2.2 Nuclocapside polydrique

Ce nest pas nimporte quel polydre mais un ICOSADRE : polydre 20 faces qui sont des triangles quilatraux, et 12 sommets. Vu sous un certain angle, licosadre prsente un contour hexagonal.
Licosadre est utilis en architecture (coupole du Palais des Sports) et le ballon de football 12 pices noires et 20 pices blanches a pour structure de base un icosadre. Le d icosadrique est, par ses 20 faces, un instrument de docimologie utilis volontiers par vos enseignants, confronts la correction dun nombre excessif de copies.
Un exemple de virus icosadrique trs simple : les poliovirus
1.1.3 Enveloppe ou pplos

Dun mot grec signifiant manteau, cest llment le plus externe de certains virus. La prsence ou labsence denveloppe rgle en grande partie le mode de transmission des maladies.
Tous les virus humains et animaux capside tubulaire ont un pplos, mais certains virus capside icosadrique en sont galement pourvus (Herpesviridae, Togaviridae, Flaviviridae ).
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1.1.3.1 Dfinition
Ce terme voque une structure souple et, de fait, le pplos est une membrane, drive des membranes cellulaires, cytoplasmique, golgienne, ou nuclaire selon les virus. En effet, les virus pplos terminent leur multiplication dans la cellule par bourgeonnement. Des glycoprotines dorigine virale sinsrent dans la bicouche lipidique caractristique des membranes cellulaires. Ainsi, la capside et le gnome dun virus envelopp comme le virus de la grippe sassemblent en une nuclocapside sous la membrane cytoplasmique. Le virus va sortir de la cellule (ou plutt tre relargu hors de la cellule, les virus tant passifs), non par clatement de cette cellule, mais par formation dun bourgeon au dtriment de la membrane cytoplasmique, bourgeon qui va sisoler pour former un virus entier, libre, capable dinfecter une nouvelle cellule ou un nouveau sujet. Lenveloppe de ce virus de la grippe est la membrane cytoplasmique de la cellule infecte, mais modifie par ladjonction de glycoprotines virales. Les lipides de lenveloppe sont, eux, dorigine cellulaire. Cest dans le noyau que sassemblent la capside et le gnome des virus de la famille des Herpesviridae . Le virus va sortir de la cellule aprs bourgeonnement de la membrane nuclaire, puis de la membrane de lappareil de Golgi.
1.1.3.2 Virus nus

Ce sont les virus sans pplos, les poliovirus par exemple.
1.1.3.3 Que cela change-t-il davoir ou de ne pas avoir de pplos ?

Avoir un pplos rend le virus trs fragile. Le pplos a, en effet, la fragilit des membranes cellulaires dont il drive. Or, un virus, quel quil soit, doit tre entier pour tre infectant, et il est deux endroits o les virus enveloppe vont dgrader rapidement leur enveloppe et du mme coup perdre leur pouvoir infectieux : dans le milieu extrieur et le tube digestif. Dans ces mmes endroits, les virus nus, sans pplos, qui ont seulement un gnome et une capside (capside icosadrique), rsistent beaucoup plus longtemps. Cela explique lpidmiologie virale, qui a trait la transmission des infections virales dun individu un autre. Le virus de la fivre aphteuse est videmment un virus nu. Dans le milieu extrieur, les virus pplos ne vont pas survivre longtemps car ils vont tre inactivs par deux facteurs : la temprature, mme la temprature ordinaire, et la dessiccation.
Cela na rien de surprenant : les membranes cellulaires sont dtruites dans le milieu extrieur et si les cellules bactriennes y survivent trs bien, cest parce quelles protgent leur membrane cytoplasmique par leur paroi. Si une cellule bactrienne se trouve sans paroi (traitement par la pnicilline), la bactrie fragilise meurt. Les virus pplos sont aussi fragiles que des bactries dont on aurait supprim la paroi !
Dans le tube digestif, le pplos est rapidement dgrad par les enzymes digestives et le pH acide de lestomac. Donc, les virus pplos, comme les virus de la grippe, les virus de la famille des Herpesviridae , ne rsistent pas dans les selles. A linverse, les poliovirus sont trouvs dans les selles qui sont le moyen essentiel de dissmination de la maladie (contamination fcale-orale). Le pplos nest pas une cuirasse pour les virus envelopps, mais leur tendon dAchille. De tout ce qui prcde, il rsulte quon peut opposer presque point par point la transmission de la
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grippe et la transmission de la poliomylite ENVELOPPE ET TRANSMISSION DES VIRUS Cours I - illustration 2/19 Virus pplos Stabilit dans lenvironnement Elimination dans les selles Elimination dans la gorge Contamination interhumaine directe, respiratoire ou salivaire Contamination interhumaine indirecte, fcale-orale Temprature de stockage de longue dure des prlvements pour isolement Inactivation par lther 0 0 + + 0 -80C + Virus sans pplos + + + + + -20C suffit -
Lgende Des particularits viennent nuancer ce schma : Les coronavirus des gastroentrites, virus envelopps, sont limins dans les selles ; celui du SARS aussi ! Certains virus enveloppe exigent une inoculation transcutane : les arbovirus : piqres de moustiques ou de tiques, le virus de la rage : morsure danimal enrag ou contact salivaire sur excoriations cutanes.
La transmission par contacts troits intermuqueux, par rapport sexuel, est exige pour des virus comme le virus de lherpes simplex de type 2 (HSV 2), lHIV. La contamination sexuelle est lun des modes de transmission du virus de lhpatite B, du cytomgalovirus, des virus des papillomes gnitaux. Les poxvirus ont un ensemble denveloppes complexes, ne drivant pas des membranes cellulaires mais purement virales et synthtises de novo , et ils sont dailleurs particulirement rsistants dans le milieu extrieur. Les orthopoxvirus rsistent lther. Le virus de lhpatite B (HBV) a une enveloppe qui, bien quacquise au niveau de la membrane cytoplasmique de lhpatocyte et comprenant outre lantigne HBs des lipides et protines cellulaires, ne montre pas en microscopie lectronique la bicouche lipidique hrisse des spicules glycoprotiques des virus enveloppe classique. Dailleurs, plus rsistant que ces derniers, lHBV nest pas inactiv par lther et son inactivation par lhypochlorite de soude exige une concentration leve de 5 %.
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1.1.3.4 La transmission de la grippe

Elle se fait directement par contact rapproch de deux sujets, et par voie arienne uniquement. On respire les microgouttelettes infectantes projetes par la toux du sujet gripp. Les virus de la grippe ne rsistent pas longtemps lair. On ne les retrouve pas dans la poussire. Ils ne sont pas excrts dans les selles ; on ne les retrouve pas dans les eaux uses. On ne sinfecte pas par ingestion mais par inhalation, face au sujet gripp. Dautre part, la brve survie des virus de la grippe dans lair, autour des sujets infects, est favorise quand lair est humide et froid, le pplos craignant la chaleur et la dessiccation. Rien dtonnant ce que, dans les hmisphres Nord et Sud, la grippe svisse lhiver et non lt.
1.1.3.5 La transmission de la poliomylite, du virus de lhpatite A et des entrovirus en gnral

On a affaire des virus relativement rsistants qui peuvent persister plusieurs jours dans le milieu extrieur, surtout dans leau. Ils sont excrts non seulement dans les microgouttelettes respiratoires mais plus encore dans les selles et cela pendant des semaines. On les trouve donc dans les eaux uses. Ainsi, la transmission se fait de deux faons : 1. 2. comme pour la grippe, par contact direct rapproch, respiratoire, face un sujet infect ; mais surtout par contamination indirecte faisant intervenir les selles, par contamination fcale-orale, cest--dire, ingestion du virus avec des aliments contamins, consommation deau contamine, bains de rivire. La transmission est videmment favorise par les mauvaises conditions dhygine. Les pidmies de poliomylite survenaient surtout lt o lon se baigne, o lon consomme des vgtaux crus, o les orages perturbent la circulation des eaux uses (normalement les eaux de W.C. passent par des circuits spars mais en cas dorage brutal les vannes qui les contiennent sont dbordes). Les cas de poliomylite ne surviennent plus que dans les pays du Tiers Monde o la vaccination fait dfaut. En somme, le virus de la poliomylite et le virus de lhpatite A, qui sont des entrovirus, ont tous gards un mode de propagation superposable celui des entrobactries. Chaque fois quon tudiera un virus, il vous faudra savoir sil a ou non un pplos. La nature du gnome, ADN ou ARN, intervient pour comprendre la variabilit gntique et la chimiothrapie.
Quant la conformation de la capside, tubulaire ou icosadrique, elle a en elle-mme peu de consquence pour ce qui intresse la virologie mdicale, mais il se trouve que tous les virus humains capside tubulaire ont un pplos et donc une transmission par contacts rapprochs.
Vous verrez deux exceptions importantes lquation virus enveloppe = virus fragile, avec le virus de lhpatite B (HBV) et les Poxviridae (dont la variole) : ce sont des virus rsistants mais, justement, leur enveloppe est trs particulire, compacte, bien diffrente du pplos bicouche lipidique driv par bourgeonnement des membranes cellulaires.
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1.1.4 Classification des virus

1. Elle repose dsormais sur la structure des virus et non plus sur leur pouvoir pathogne ou leur taille. Les trois premiers critres de la classification sont, dans lordre, la nature de lacide nuclique du gnome (ADN ou ARN), la conformation de la capside (tubulaire ou icosadrique), et enfin la prsence ou labsence de pplos. Classement ultra-simplifi (non orthodoxe mais suffisante en DCEM 1) des virus selon les critres 1 et 3 seulement.
2.
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CLASSIFICATION SIMPLIFIE DES VIRUS A. VIRUS ADN
Virus pplos = Virus herptiques Herpes simplex virus 1 & 2 (HSV 1 & 2) Virus de la varicelle et du zona (VZV) Cytomgalovirus (CMV) v. Eptein-Barr (virus EB) 6e, 7e et 8e herpesvirus humains Herpesvirus simi (virus B)*
Virus sans pplos Adnovirus Poxvirus Papillomavirus Polyomavirus Parvovirus
Virus de lhpatite B (HBV) : enveloppe non acquise par bourgeonnement Poxvirus : virus enveloppe complexe, non acquise par bourgeonnement, et trs rsistants.
*Infection mortelle pour lhomme.
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B.
VIRUS ARN Virus enveloppe Virus sans enveloppe Picornavirus Entrovirus Poliovirus 1 3 Coxsackievirus ( 30) chovirus ( 30) Virus de lhpatite A (HAV) Rhinovirus
Myxoviridae = virus influenza A, B, C Paramyxoviridae Virus parainfluenza 1 4 Virus des oreillons Virus de la rougeole Virus respiratoire syncytial (RS)
Coronavirus Virus de la rage* Togavirus et Flavivirus (anciens arbovirus) Virus de lhpatite C (HCV) Arenaviridae Virus de la choriomningite Virus de la fivre de Lassa* Virus Marburg* Virus EBOLA*
Virus de lhpatite E Rotavirus Calicivirus
Filoviridae :
Hantavirus Virus de la rubole (cest un Togaviridae) Retroviridae HTLV-1 et 2 HIV-1 et 2*
Virus de lhpatite D (Delta) ou HDV : gnome et core de lHDV sous enveloppe de l HBV (Ag HBs).
*Infections mortelles pour lhomme.
Chez lhomme, les virus nus sont tous capside icosadrique et tous les virus capside tubulaire sont envelopps. Cours I - illustration 5/19
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1.1.5 Agents des encphalopathies spongiformes transmissibles ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)
Ils se situent part, au-del des frontires de la virologie : non dceles mme au microscope lectronique, ils rsistent de faon extraordinaire aux procds dinactivation physicochimiques qui dtruisent le pouvoir infectieux des bactries et des virus, chaleur, formol, ultraviolets. Ils font lobjet du cours XI.
1.2 Multiplication des virus

1.2.1 Conditions ncessaires la multiplication dun virus
Leur simplicit extrme empche les virus de se multiplier, du moins par eux-mmes.
Se multiplier pour un tre vivant est reproduire un difice fait dun enchevtrement de macromolcules qui est la fois trs complexe et trs prcis, trs organis. Pour russir un tel difice, il faut quatre sortes dlments. 1. 2. Un plan de travail : cest linformation gntique. Le virus a cette information dans son gnome : cest la squence des bases de son gnome, ADN ou ARN. La matire premire : en biologie, de petites molcules, acides amins, acides gras, molcules organiques simples, sels minraux. Le virus qui doit se multiplier na pas de rserves de petites molcules. Pas de vacuoles, pas de systme digestif, mme primitif, qui lui permettrait de puiser ces composants dans le milieu extrieur. Autre lment manquant au virus : des sources dnergie. Toute dification consomme de lnergie. En biologie, cest trs souvent lnergie libre par hydrolyse de composs tels que lATP. Le virus na pas de rserve dATP ni les moyens den constituer ; il na aucune source dnergie propre. Enfin, un lment manque encore au virus : lassemblage des petites molcules en macromolcules exige des acclrateurs biologiques, des enzymes. Sans enzymes, les assemblages ne se feraient pas ou si lentement que les difices biologiques, minemment prissables, tomberaient en ruine durant leur construction. Les virus nont pas les chanes enzymatiques des grandes voies des synthses biologiques.
3.
4.
Donc, un virus est incapable de synthtiser un autre virus, alors quune bactrie est capable de faire une autre bactrie. Pour se multiplier un virus na que son gnome. Il lui faut mettre son gnome dans un endroit o combler ses manques et trouver des sources de matire premire, des sources dnergie, des enzymes. Dans la nature, un tel rassemblement nexiste actuellement qu lintrieur dune cellule (il a pu en aller diffremment au tout dbut de lapparition de la vie sur terre).
Donc, la multiplication dun virus consiste en lintroduction du gnome viral dans une cellule et cest elle qui va fabriquer de nouveaux virus, selon un procd de biosynthse que lon appelle rplication.
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1.2.2 La multiplication dun virus comporte six tapes
1.2.2.1 Attachement
Elle commence par lentre en contact du virus et de la cellule. Cest lATTACHEMENT de la surface virale sur la surface cellulaire. Il se fait donc par des protines de la capside pour les virus nus, par des glycoprotines du pplos pour les virus pplos. Ces protines ou glycoprotines sattachent des rcepteurs situs sur la membrane cytoplasmique de la cellule hte. Ce besoin de rcepteurs cellulaires de la membrane cytoplasmique pour les virus explique quun virus donn ne peut infecter quun nombre restreint despces animales (tropisme dhte) avec des
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tropismes tissulaires et cellulaires prcis.

Ainsi, les poliovirus ninfectent que lhomme et, exprimentalement, les singes suprieurs, mais pas les oiseaux, ni les poulets : cest parce que les poliovirus ne trouvent de rcepteurs pour leur attachement que sur les cellules de primates et non sur les cellules de poulet. Mais si, artificiellement, on extrait le gnome dun poliovirus de sa capside et si artificiellement on le transfecte lintrieur dune cellule de poulet, cette cellule de poulet va produire des poliovirus. Le virus de la fivre jaune qui se multiplie chez lhomme, chez le singe et chez lanophle trouve des rcepteurs la surface des cellules de ces trois espces dtres vivants. On ne connat pas les rcepteurs de tous les virus.
Les virus de limmunodficience humaine (HIV) infectent principalement les lymphocytes T CD4+ car leur enveloppe peut sattacher sur la molcule CD4, rcepteur spcifique de ces virus. La structure dattachement de lHIV est la glycoprotine de surface de lenveloppe, la gp120 (glycoprotine de 120 000 daltons, 120 kDa de poids molculaire, do son nom).
1.2.2.2 Pntration
Le virus pntre lintrieur de la cellule, le plus souvent par endocytose pour les virus nus et, pour les virus envelopps, par fusion de lenveloppe virale et de la membrane cytoplasmique en une membrane unique, fusion suivie de lyse, par formation dun pore (trou) qui slargit et laisse passer la capside dans le cytoplasme. Cette fusion-lyse rsulte de laction dune glycoprotine de lenveloppe virale : pour lHIV, cest la gp41. Certains virus envelopps pntrent par endocytose, puis fusion de leur enveloppe avec la membrane de la vsicule dendocytose.
1.2.2.3 Dcapsidation
Les structures virales sont ensuite dgrades, lexception du gnome qui, dbarrass de la capside, se trouve libr. Il est ncessaire que la capside soit dtruite pour que le gnome, dcortiqu, puisse fonctionner, livrer son information gntique la machinerie cellulaire.
Ainsi, paradoxalement, la multiplication virale commence par une destruction du virus, destruction mnage qui respecte le gnome. Aprs ces tapes dinitiation de linfection, prend place la phase de rplication et dexpression du gnome viral.
1.2.2.4 Rplication
Le gnome viral libr prend la direction des synthses, dans la cellule.
Il se substitue en totalit ou en partie au gnome cellulaire qui jusqualors organisait les synthses cellulaires. Le gnome cellulaire faisait en sorte que la cellule produise des scrtions, exocrines ou endocrines, et ventuellement des lments pour faire une deuxime cellule. Dsormais, la cellule va produire des virus.
Plus prcisment, elle va faire des copies, (rpliques) du gnome viral, des rpliques de protines virales, protines de capside et glycoprotines de pplos pour les virus pplos. Il y a donc un changement radical dans la direction des synthses. Le mcanisme de cette rplication virale varie selon que le gnome est ARN ou ADN. Mais dans tous les cas, cest par des ARN messagers viraux que les gnomes viraux transmettent leur information, donnent leurs ordres la machinerie cellulaire.
Ds que des ARN messagers viraux apparaissent dans la cellule, celle-ci est pige : elle lit sur les ribosomes ces messagers viraux comme si ctait des messagers cellulaires et elle les traduit en protines virales. Les virus ont t compars des agents subversifs.
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1.
2.
Suivant les virus, llaboration des messagers viraux ou transcription est une opration plus ou moins complexe. Pour les poliovirus, tout est simple : le gnome est un ARN qui sert tel quel de messager ; de ce fait il est dit positif et donc il est immdiatement traduit par les ribosomes cellulaires en protines de capside (et enzymes viro-induites). Pour les poliovirus, il ny a pas de transcription. Pour les virus ADN, il faut ncessairement une transcription. Pour les rtrovirus - virus des sarcomes et leucmies animales, HTLV et HIV - il y a galement une transcription, transcription du gnome ARN en une copie de ADN qui sera intgre dans lADN cellulaire, cela par une transcriptase virale dite inverse (elle catalyse lopration inverse de la transcription cellulaire normale de ADN en ARN). Le terme anglais est reverse transcriptase (RT). Les enzymes viro-induites. La synthse des composants viraux par la cellule exige gnralement un rajustement de la machinerie cellulaire. Ainsi, la cellule normale est incapable de rpliquer lARN des poliovirus. Cette opration consiste polymriser de lARN sur une matrice dARN, sur le gnome du poliovirus infectant. Cela ncessite une enzyme appele rplicase, qui est une ARN polymrase ARN-dpendante (cest--dire travaillant sur une matrice dARN). Or, dans la cellule normale, une telle opration et une telle enzyme nont pas de raison dtre et nexistent pas :
les ARN cellulaires, quil sagisse des ARN messagers, ribosomiques ou de transfert, sont synthtiss par des ARN polymrases ADN-dpendantes, travaillant sur une matrice dADN, le gnome cellulaire. Donc, pour se multiplier dans une cellule, un poliovirus et dune faon gnrale tous les virus ARN, doivent faire fabriquer la cellule infecte une ARN rplicase, enzyme nouvelle, viro-induite, absente de la cellule normale, inutile au fonctionnement normal de la cellule, mais ncessaire la multiplication virale.
La transcriptase inverse (TI) ou rtrotranscriptase (RT) des rtrovirus est galement une enzyme viro-induite. Certains gnes viraux codent des protines transactivatrices. Tel est le cas de lHIV produisant la protine TAT (p14).
Elle transactive dun facteur x 50 la transcription des messagers viraux partir de lADN proviral intgr dans la cellule. Cette transcription des messagers viraux est galement active dans le cas de lHIV par des facteurs cellulaires comme le NF Kappa B.
Enfin, la synthse des diffrentes protines virales passe, pour certains virus, par la synthse dun prcurseur unique, donc dun polypeptide gant, secondairement cliv par des protases pour produire les diffrentes protines virales. Certaines de ces protases (cas du HIV et du virus de lhpatite C) sont des enzymes virales, qui vont donc sautocliver (cf cours 3 page 95).
1.2.2.5 Assemblage
Les nouveaux gnomes fabriqus par la cellule sentourent de nouvelles protines virales fabriques par la cellule. Cet emballage est lencapsidation (linverse de la dcapsidation) des gnomes qui aboutit la formation de nouveaux virus.
1.2.2.6 Libration
Ces nouveaux virus sont relargus hors de la cellule par clatement pour les virus nus, par bourgeonnement pour les virus pplos. Cest lors du bourgeonnement que les virus enveloppe reoivent leur enveloppe qui est une bicouche lipidique cellulaire hrisse de spicules 42/307
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glycoprotiques. Une cellule produit de lordre de 100 1000 virus. La multiplication dun virus est trs diffrente de la multiplication dune bactrie. Une bactrie est une cellule, particulire, mais cest une cellule, alors quun virus nest pas une cellule. Ainsi, un virus ne crot pas, ne se divise pas, sort complet, termin de la cellule, et ne se modifie plus.
1.2.3 Consquences de la multiplication virale pour la cellule infecte

Trois consquences sont possibles :
1.2.3.1 Mort de la cellule

La cellule en meurt, les synthses cellulaires ayant t gravement perturbes par les virus. Cest lINFECTION LYTIQUE. Cest ce que donnent la plupart des virus humains dans les cellules. Cest in vivo lquivalent de leffet cytopathique (ECP = altration morphologique de la cellule infecte, visible en microscope optique) observ in vitro en culture de cellules (cf illustrations de lannexe E page 277). Lors de linfection lytique, laccumulation dans la cellule infecte de matriel viral dsorganise les structures et les fonctions cellulaires. La cellule infecte meurt, soit par ncrose, soit par apoptose. Tout le problme est de savoir si ces cellules peuvent tre remplaces par dautres cellules au sein de lorganisme.
Ainsi, au cours des infections par poliovirus, la destruction des neurones de la corne antrieure de la moelle donne des paralysies dfinitives, car un neurone dtruit nest pas remplac. En revanche, si ce sont les cellules gliales qui sont dtruites, les paralysies peuvent rgresser.
1.2.3.2 Tolrance de linfection

Deuxime ventualit : la cellule tolre linfection. Le gnome viral et le gnome cellulaire se partagent le potentiel de synthse de la cellule et les deux mtabolismes, cellulaire et viral, coexistent, selon un compromis acceptable. LINFECTION TEMPRE traduit ce modus vivendi .
1.2.3.3 Transformation cellulaire maligne

Troisime ventualit, la cellule se multiplie de faon anarchique : cest la TRANSFORMATION CELLULAIRE MALIGNE, la cellule infecte acqurant des caractres gnralement attribus aux cellules cancreuses.
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Rappelons quune cellule normale est une cellule diplode, 2 N chromosomes ; quelle a in vitro un potentiel de multiplication limit, ne pouvant dans les meilleurs cas se diviser plus de 50 fois ; elle connat linhibition de contact : des cellules normales en culture sur le verre cessent de se multiplier ds quelles entrent en contact les unes avec les autres par leur membrane cytoplasmique, de sorte quelles forment une couche strictement monocellulaire. Au contraire, les cellules transformes ou cancreuses sont aneuplodes (2 N chromosomes) ; elles ont un pouvoir de multiplication in vitro illimite (cest lexemple des cellules KB qui ne cessent de se multiplier depuis quon les a mises en culture partir dun cancer buccal, il y a cinquante ans) ; elles ont perdu linhibition de contact, de sorte quelles forment en culture sur le verre des couches pluricellulaires. Elles portent des antignes particuliers, tumoraux, notamment sur leur membrane cytoplasmique, de sorte que les lymphocytes T les reconnaissent trangres lorganisme et, normalement, les rejettent. Enfin, leur cytosquelette est dsagrg. Les cellules transformes sobtiennent partir de tissus cancreux ou partir de cellules normales transformes in vitro , soit spontanment au cours de la culture, soit par laction de cancrognes chimiques, de radiations ionisantes ou de virus cancrignes. Il existe en effet, des virus cancrignes. Le premier virus cancrigne, reconnu au dbut du sicle par ROUS, est responsable de sarcomes dveloppement rapide chez le poulet. Cest un rtrovirus. ce titre, son gnome ARN monocatnaire est transcrit par une transcriptase inverse (reverse ) virale en ADN bicatnaire qui va sintgrer dans lADN du gnome cellulaire. De l, il exprime son information virale : il comporte des gnes pour les protines constituant le virus (gnes gag pour antigne de groupe, pol pour polymrase = transcriptase inverse et env pour enveloppe) et de plus un oncogne responsable du pouvoir sarcomatogne rapide de ce virus. Cet oncogne sarc est en fait un gne cellulaire normal du poulet, rcupr par le gnome du virus. Cela a conduit se demander quel est le rle de loncogne sarc et des autres oncognes en gnral, dune part chez les poulets normaux, et dautre part chez les poulets inoculs par le virus de ROUS ou par dautres virus sarcomatognes. Chez le poulet normal, loncogne cellulaire sarcomatogne, appel c-sarc (c pour cellule) code 44/307
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en fait un facteur de croissance cellulaire ; son expression est indispensable au poulet pour assurer lembryogense au dbut de la vie, et plus tard les processus de rparation ncessaires aux poulets adultes, cicatrisation par exemple. Quand le gne sarc est au sein du gnome viral lui-mme intgr dans lADN cellulaire, son expression se trouve trs augmente, cela de faon inapproprie, avec pour consquence le sarcome. Dans le gnome viral, loncogne se trouve en effet sous contrle des promoteurs viraux qui sont considrablement plus actifs que les promoteurs du gnome cellulaire. Il existe dautres oncognes cellulaires (c onc ), et des oncognes viraux (v onc ) correspondants, chez les souris, les chats et autres mammifres : ces v onc , inclus dans les virus sarcomatognes rapides, sont, chez ces animaux aussi, responsables de tumeurs rapidement mortelles. Dautres rtrovirus du poulet, de la souris, du chat, sont, eux, lorigine de leucmies qui surviennent aprs une longue dure de linfection et cela de faon inconstante. Il sagit cette fois de rtrovirus leucmognes lents , dpourvus de v onc , responsables dune infection chronique de lhte animal. Cette infection est asymptomatique jusqu ce que, ventuellement, lADN viral vienne sinsrer dans le gnome cellulaire au contact dun c onc qui passe alors sous contrle de promoteurs viraux et se trouve ainsi exprim de faon inapproprie. On parle de cancrogense insertionnelle. Cest un risque de la thrapie gnique par vecteur rtroviraux. Chez lhomme, dune faon gnrale, on reconnat toute une srie doncognes cellulaires (par exemple le gne c myc) mais, par chance, pas dquivalent des rtrovirus sarcomatognes rapides ou leucmognes lents. Chez lhomme, les mcanismes de la cancrogense peuvent tre rsums comme suit : 1. Il peut sagir dune activation doncogne cellulaire, soit par mutation, soit par amplification, ou soit par passage sous contrle dun promoteur rapide, lors dune translocationchromosomique (rappelons que la cancrognse insertionnelle virale na pas t dcrite chez lhomme). Mais, loppos, il existe des cancers lis linactivation dun anti-oncogne, par exemple le gne de la protine p53 ou de la protine Rb, soit par mutation, soit par insertion dun virus en son milieu (autre forme de cancrogense insertionnelle).
2.
Chez lhomme, cinq catgories de virus sont lies un cancer : 1. lHTLV-1 humain (human T lymphotrope virus type 1) qui est un rtrovirus responsable de leucmies et sarcomes lymphocyte T de ladulte dans des zones gographiques particulires (Carabe, Japon, Afrique). le virus de lhpatite B ou HBV, responsable du cancer primitif du foie, endmique dans la zone intertropicale. Le virus de lhpatite C ou HCV participe galement ltiologie du cancer primitif du foie. les HPV-16 18 et 31, virus des papillomes humains associs au cancer du col utrin. le virus Epstein-Barr ou EBV, associ notamment au lymphome africain de Burkitt, au carcinome nasopharyng des Chinois de la rgion de Canton, aux lymphomes des sujets immunodprims. Le 8e herpsvirus humain ou HHV-8 associ la maladie de Kaposi et au lymphome diffus des sreuses. Nous y reviendrons dans les cours consacrs ces diffrents virus.
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1.3 Moyens de dfense contre linfection virale

Dans ces conditions, il faut bien quexistent dans lorganisme des MOYENS DE DFENSE CONTRE LINFECTION VIRALE.
Sinon, la premire infection virale, les cellules de lorganisme seraient dtruites les unes la suite des autres. De fait, trois lignes de dfense successives sopposent linfection virale : 1/ la frontire de lorganisme, la peau et les muqueuses ; 2/ limmunit naturelle, inne ; 3/ limmunit acquise.
1.3.1 la frontire, la peau et les muqueuses

LA PEAU. Elle prsente en surface une couche de kratinocytes morts, de sorte quune peau saine constitue une barrire efficace contre les infections virales sauf accident : cette barrire peut tre franchie par les virus en cas de piqre, rosion ou morsure (ou artificiellement par transfusion de sang, greffe dorgane ou de tissu). LES MUQUEUSES. Au niveau de lil, larbre respiratoire, le tube digestif, le tractus gnito-urinaire, les muqueuses prsentent en surface des cellules vivantes. Ainsi elles constituent une barrire moins efficace que la peau, en dpit de divers lments associs aux muqueuses : scrtion de mucus, pH extrmes (tube digestif, vagin), enzymes protolytiques (larmes, tube digestif), tapis muco-ciliaire (bronches). De fait, de nombreuses infections virales ont une porte dentre muqueuse, les virus infectant lhomme par inhalation (grippe), ingestion (entrovirus) ou par rapport sexuel (HIV, herps gnital). Plus rarement, linfection se fait par voie transcutane. noter que des altrations de la muqueuse gnitale par une maladie sexuellement transmissible (MST) comportant des ulcrations, comme lherps, favorisent lacquisition comme la transmission de lHIV.
[Dans le mme sens, lutilisation dun spermicide tel que le nonoxylol (ou N9), pour prvenir lacquisition de lHIV, la, au contraire, facilite, cela par altration de la muqueuse vaginale, de sorte que la recherche de nouveaux microbicides met laccent sur leur innocuit pour les muqueuses, autant que sur leur activit virucide.]
En cas de FRANCHISSEMENT DE LA FRONTIRE, et dinfection au niveau de la porte dentre, un 1er mcanisme de dfense est le passage en APOPTOSE des cellules en dbut de cycle viral : par leur suicide avant la phase dassemblage et de libration de nouvelles particules virales, ces cellules infectes mais sacrifies temps ne propageront pas linfection.
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1.3.2 Immunit naturelle, inne
Elle est non spcifique, large, distinguant seulement entre soi et non-soi (self et non-self ), tant dirige contre ce dernier. Les virus sont constitus de mosaques dantignes, qui sont fabriqus par nos cellules mais qui, tant dinformation virale, sont perus comme trangers par lorganisme. Limmunit naturelle est inne, prexistant linfection, ne ncessitant pas dimmunisation pralable. Ainsi, elle intervient dans les heures, voire les minutes suivant linfection. Elle met en jeu
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de nombreux acteurs (cytokines, cellules sentinelles, cellules NK) aux actions diverses et enchevtres : action proprement antivirale, mais aussi potentialisation mutuelle de ces lments de dfense naturelle, et prparation de la ligne de dfense suivante constitue par limmunit acquise. 1. Ainsi, parmi une 20aine de CYTOKINES, les INTERFRONS alpha et bta (IFN- /) sont produits par les cellules infectes et les cellules dendritiques. En se fixant aux cellules saines, ils y induisent un tat antiviral par la synthse de protines antivirales dinformation cellulaire. Ces dernires bloquent la traduction des ARN messagers viraux en protines virales par des mcanismes complexes. Par ailleurs, ces IFN stimulent les cellules NK.
Ces IFN ont une spcificit despce ( quelques exceptions prs, seuls les interfrons humains protgent les cellules humaines) mais ils nont pas de spcificit de virus : les virus sont tous inducteurs dinterfrons et sensibles aux interfrons, mais des degrs divers. Donc large spectre. Ils sont, comme les hormones, actifs trs faibles doses et trs peu toxiques. Leur rle dans les dfenses naturelles antivirales est probablement trs important : des animaux des laboratoires infects de faon asymptomatique par divers virus font aprs administration de srum anti-interfron une infection mortelle. La fixation dIFN sur la cellule y induit la transcription de plus de 300 gnes, et lon est loin de connatre tous leurs effets !
2.
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Le traitement par IFN- a une activit partielle mais bien dmontre dans les hpatites B et C. CELLULES SENTINELLES : CELLULES DENDRITIQUES et MACROPHAGES. Elles produisent de lIFN et dautres cytokines et elles prsident la mise en place de limmunit acquise : elles internalisent et apprtent (processing) les antignes viraux et elles migrent dans les ganglions lymphatiques pour y informer ( duquer ) les cellules T et B. CELLULES NK (natural killer) . Elles ont une activit antivirale directe : elles reconnaissent les cellules infectes comme tant anormales et les lysent (comme elles lysent les cellules cancreuses). Par ailleurs, elles secrtent diverses cytokines. COMPLMENT. En coopration avec des anticorps naturels, spcificit large, il lyse les cellules infectes et les virus enveloppe. LA FIVRE est un autre moyen de dfense de premire ligne car, au fur et mesure que la temprature augmente, la multiplication virale diminue.
La plupart des virus ne se multiplient pas ou mal 40C : du fait des rats des synthses virales (travail vite fait, mal fait ), les protines virales prsentent des anomalies qui se rvlent quand la temprature slve.
Au total, limmunit naturelle, inne, est un ensemble de dfenses primitives, dj prsentes chez les animaux infrieurs, les insectes. Cest chez eux que lon a dcouvert les rcepteurs Toll, prsents la surface des cellules impliques dans limmunit naturelle, inne, et intervenant dans la reconnaissance du non-soi (non-self ). Ainsi, vis--vis dune tentative denvahissement de lorganisme par un agent infectieux ou par une cellule cancreuse, se dveloppe une manifestation de xnophobie primaire, indiffrencie, rapide et brutale, et bien souvent efficace. A contrario , la sensibilit particulire du nouveau-n certaines infections virale, comme lherps, sexplique par limmaturit physiologique transitoire de ses macrophages et de ses cellules NK
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1.3.3 Immunit acquise, spcifique
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1.3.3.1 Schma gnral

Limmunit acquise est plus subtile que limmunit inne. Les cellules effectrices sont, pour lessentiel, les lymphocytes B (aboutissant lexcrtion danticorps) et les lymphocytes T CD8+ (aboutissant la lyse des cellules infectes, et appels alors CTL pour cytotoxic T lymphocytes en anglais). Chaque lymphocyte cible un antigne particulier, fait de quelques peptides (pitopes), par un rcepteur spcifique situ sa surface. Il sagit danticorps pour les lymphocytes B, et de TCR (T cell receptor ) pour les lymphocytes T. Pour sattacher de faon spcifique aux divers pitopes des innombrables agents infectieux menaant notre organisme, une varit considrable des rcepteurs doit tre produite et donc code par notre organisme : alors que quelques centaines de gnes suffisent coder les rcepteurs impliqus dans limmunit inne, il en faut environ 1014 pour les anticorps et 1018 pour les TCR. Le gnome humain ne comportant quenviron 25 000 gnes, ces gnes codant cette multitude danticorps et de TCR proviennent de rarrangements de segments gnomiques, cela entre quelques centaines de gnes du gnome humain. Les lymphocytes T CD4+ sont, en position centrale, les chefs dorchestre de limmunit acquise : une fois informs par les cellules dendritiques qui leur prsentent les antignes viraux labors partir du virus infectant (processing ou apprtement), des lymphocytes CD4+
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auxiliaires (helper ou Th) favorisent, par la scrtion de diverses cytokines, dune part lvolution des lymphocytes B en plasmocytes producteurs danticorps circulants, et dautre part lvolution des lymphocytes T CD8+ en CTL. La mise en place de limmunit acquise demande un dlai de plusieurs jours ou semaines. Il persiste une mmoire immunitaire : grce la constitution de cellules mmoire B ou T, longue dure de vie et spcifiques de lantigne immuno-inducteur, une rinfection par le mme virus entrane un redploiement rapide de limmunit acquise (anticorps et CTL spcifiques), et cela particulirement au niveau des muqueuses, porte dentre dans lorganisme de la plupart des virus.
1.3.3.2 Anticorps
Les anticorps sont produits par les lymphocytes B (dont ils sont les rcepteurs de surface) et excrts sous forme circulante (dans le sang et les liquides biologiques) par les plasmocytes. Les anticorps protecteurs peuvent tre assimils aux anticorps neutralisants. Ceux-ci annulent ou rduisent le pouvoir infectieux dune prparation virale in vitro en culture cellulaire, ou in vivo chez lanimal dexprience. Les anticorps neutralisants sont dirigs contre les antignes de surface du virus (capside pour les virus nus, pplos pour les virus pplos). Les anticorps dirigs contre les antignes internes du virus, galement suscits par linfection, ne sont pas protecteurs ; ils tmoignent simplement de linfection. En effet, le mcanisme de la neutralisation est le suivant : les anticorps neutralisants perturbent les premiers temps de la multiplication virale : lattachement (par interposition entre la surface virale et les rcepteurs de la membrane cytoplasmique), mais aussi la pntration, voire la dcapsidation. Les anticorps ne pntrent pas dans les cellules et sont donc sans action sur la rplication. Les anticorps neutralisants ont pour cible les virus extracellulaires, puisquils ne peuvent entrer dans la cellule. Les anticorps viraux appartiennent essentiellement aux IgA dans les scrtions muqueuses, et aux IgG et IgM dans le srum. Les IgM antivirales disparaissent gnralement quelques semaines aprs la primo-infection. Le titre des anticorps viraux culmine la convalescence. Ils interviennent moins dans la gurison de linfection que dans la protection vis--vis dune rinfection ultrieure.
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1.3.3.3 Lymphocytes T CD8+ Cytotoxiques ou CTL
Les antignes impliqus ici sont les antignes viraux prsents par la cellule infecte au niveau de sa membrane cytoplasmique. Ces antignes proviennent des protines virales produites lintrieur de la cellule infecte et apprtes par passage travers le protasome (processing , qui fragmente la protine en courts polypeptides ou pitopes). Point important, ces antignes viraux ne sont reconnus par le TCR de la surface des lymphocytes T CD8+ que sils sont transports et prsents la surface de la cellule infecte par un composant du complexe majeur dhistocompatibilit (CMH ou MHC en anglais) de classe-I. On dit que la cytolyse par les CTL connat une restriction CMH-I. Cette lyse exige le contact entre cellules cibles et cellules immunitaires travers une double reconnaissance de lantigne viral, par le CMH-I et par le TCR ( complexe ternaire ). Cest le baiser qui tue , avec les deux bras du CTL : scrtion dune part de perforines et de granzymes (srines protases) qui ncrosent la cellule infecte, et dautre part de fas-ligand qui en se liant au Fas de la cellule infecte y dclenche un signal de mort programme (apoptose).
Il existe dautres mcanismes de cytotoxicit mdiation cellulaire, notamment la cytotoxicit des cellules tueuses (cellules K, pour Killer) dpendant des anticorps. Par un rcepteur au fragment Fc des IgG, elles reconnaissent et tuent les cellules infectes recouvertes danticorps viraux IgG, dont il suffit dune trs faible concentration. Cest lADCC (antibody-dependant cell-mediated cytotoxicity , cytotoxicit mdiation cellulaire dpendante des anticorps). Les cellules K sont ni B ni T, ni macrophages, ni polynuclaires.
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1.3.4 Interactions et ambivalence des moyens de dfenses
1.
Il nest pas facile de dissocier les diffrents moyens de dfense, tant ils sont la fois redondants et complmentaires
LADCC met en jeu limmunit humorale (anticorps) et limmunit cellulaire. A ct des cytotoxicits mdiation cellulaire par les cellules NK, les lymphocytes T, les cellules K, il existe une cytotoxicit par anticorps dpendant du complment, aboutissant elle aussi la lyse des cellules infectes : cellule infecte + anticorps viraux + complment lyse. Une certaine varit dinterfron (linterfron immun ou ) est secrte par les cellules NK ou les lymphocytes T sous leffet dune stimulation antignique virale (ou dune stimulation non spcifique). Les interfrons / activent les cellules NK. En augmentant lexposition du CMH-I la surface des cellules infectes, ils en favorisent la lyse par les CTL. Linjection thrapeutique dinterfron donne souvent de la fivre.
2.
On pourrait multiplier linfini les exemples de tels enchevtrements. Il y a finalement surdtermination des divers mcanismes de dfenses contre linfection virale (un mme effet est produit par diffrents acteurs), et un mme acteur, les cytokines notamment, joue dans plusieurs pices (pliotropisme). Ces moyens de dfense sont ambivalents , cest--dire tantt favorables, mais tantt dfavorables (immunopathologie).
La cytotoxicit, par CTL ou cellules NK, dbarrasse lorganisme de cellules infectes avant quelles naient pu produire de nouveaux virus infectieux, mais cest au prix dune cytolyse, qui peut apparatre indsirable lorsque linfection virale nest pas cytolytique. Les macrophages ont un rle favorable lorsquils digrent par leurs enzymes lysosomiaux les virus phagocyts et prsentent les antignes viraux aux cellules immunes. Mais ils peuvent aussi, dans certains cas,
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multiplier les virus et les dissminer dans tout lorganisme puisque ce sont des cellules trs mobiles et ubiquitaires (cas de lHIV). On parle alors des macrophages comme cheval de Troie . dose infra-neutralisante, les anticorps antivirus de la dengue stimulent linfection, in vitro en culture de cellule, comme in vivo chez le singe infect exprimentalement (anticorps facilitants).
Trop dimmunit tue limmunit . Ainsi, le systme immunitaire comporte ncessairement des facteurs de rgulation ngative, par exemple les lymphocytes T CD4+ suppresseurs, car lorsque linfection est jugule, mieux vaut mettre au repos certains lments du systme de dfense. Il existe aussi un quilibre entre la rponse par production danticorps et la rponse par CTL
(les cytokines IL-4 et 10 qui favorisent la production danticorps ont un effet ngatif sur la production de CTL, et inversement, lIL-12 et lIFN- qui favorisent la production de CTL ont un effet ngatif sur la production danticorps, selon la philosophie du Ying-Yang).
Certains virus dtournent leur profit ces mcanismes de rgulation.
1.3.5 Immunodpression et infections virales

Quoiquil en soit, les tats dimmunodpression aggravent les infections virales, surtout quand la dpression porte sur limmunit cellulaire : destruction des lymphocytes T CD4 + par lHIV au cours du SIDA, traitement immunodpresseurs anti-lymphocytes T CD8+ pour viter le rejet de greffe. Tous les tats dimmunodpression contre-indiquent les vaccins vivants, infectieux.
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1.3.6 chappement des virus aux dfenses immunitaires
Les virus ont volu en dveloppant des mcanismes dchappement aux dfenses immunitaires. Ce sont le camouflage et le sabotage.
Il doit en effet y avoir un modus vivendi entre virus et hte car la destruction mutuelle assure ou MAD des joyeux stratges de la guerre nuclaire nest pas une option viable en matire dvolution biologique. Lhte a des mcanismes de dfense contre les virus mais, en revanche, les virus ont des mcanismes dchappement aux dfenses de lhte.
1.3.6.1 Le camouflage
Le camouflage des virus consiste en deux mcanismes. La modification des pitopes de neutralisation ou de cytolyse par les lymphocytes T (CTL), cela par mutations. Sy prtent particulirement les virus ARN, comme les virus de la grippe et le virus de lhpatite C, car lARN polymrase ARN-dpendante qui rplique le gnome na pas de mcanisme de lecture et de correction des erreurs, do la facilit des mutations. Sy prte galement lHIV, dont la rtrotranscriptase (RT, ADN polymrase ARNdpendante) manque galement dun mcanisme de correction derreur. Linfection latente. Bien des virus en sont capables. Cest le cas, notamment, des Herpesviridae , des polyomavirus, des papillomavirus, du virus de lhpatite B, des rtrovirus. Aprs la primo-infection, le gnome viral persiste dans la cellule avec, dans certains cas, in-
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tgration dans le gnome cellulaire, mais il ne sexprime pas, ou nexprime quune partie de son information gntique. Ainsi, il ne produit pas dantigne et chappe donc aux dfenses immunitaires ; de mme, il ne se multiplie pas et chappe donc aux antiviraux qui sont essentiellement des inhibiteurs de la multiplication virale. Donc, le virus en phase de latence survit en faisant le mort , et il est difficile ou impossible de le dloger.
1.3.6.2 Sabotage
Le sabotage des mcanismes de dfense de lhte peut tre brutal comme dans le cas de lHIV dtruisant les lymphocytes T CD4+. Ailleurs, plus subtil, il repose sur la production de protines virales altrant ou bloquant les diffrents mcanismes de dfense. Cest le fait des plus gros virus donc des gros virus ADN (poxvirus, adnovirus, herpsvirus) qui sont suffisamment riches en gnes pour, outre se faire reproduire par la cellule, en consacrer la production de protines virales capables de remanier la cellule : il sagit en particulier de protines capables dantagoniser les interfrons et autres cytokines antivirales ou le complment, de perturber la prsentation des antignes viraux, de dtruire ou bloquer lexpression du CMH-I, dinhiber lapoptose, etc. Les protines virales excutant ces remaniements sont, pour une part, des homologues de protines cellulaires de notre systme de dfenses antivirales, jouant ainsi le rle de leurres. Elles viennent sans doute du piratage de gnes cellulaires .
Ainsi on parle de virokines , analogues de cytokines cellulaires, de virorcepteurs , analogues des rcepteurs de virokines cellulaires.
Il y a donc adaptation rciproque et co-volution des virus et des systmes de dfense de lhte.
A noter une troite analogie entre virus biologiques et virus informatiques, tant en ce qui concerne la physiologie que le traitement (Philippe Descamps. Du gne loctet : les virus informatiques. Virologie 1998 ; 2 : 393-400). On peut voir galement des analogies entre le systme immunitaire et lappareil psychique, tous deux en relation avec le monde extrieur et le monde intrieur pour assurer notre identit et notre survie, analogies qui ont une traduction dans le vocabulaire : mcanismes de dfense, rsistance, moi/self, ambivalence, surdtermination, chappement/vitement, latence, ractivation, transfert, suicide (programm). Un rapprochement particulirement tonnant est celui fait par des psychanalystes comme Andr Green et des immunologistes comme Jean-Claude Ameisen entre la pulsion de mort, pierre angulaire de la deuxime topique freudienne, et lapoptose ou mort cellulaire programme.
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1.4 Expression clinique de linfection

Porte dentre des virus OCULAIRE HSV adnovirus vaccine HBV entrovirus des conjonctivites v. rougeole HVSimi par projection [v.de la rage et agent de la maladie de CreutzfeldtJakob par greffe de corne] SANGUINEa HBV CMV EBV parvovirus B19 HIV HTLV HCV RESPIRATOIRE VZV adnovirus v. variole Parvovirus B19 v. de la grippe v. parainfluenza v. ourlien v. de la rougeole v. RS v. de la rubole coronavirus, arnavirus rhinovirus entrovirus CUTANEE HSV HVSimi poxvirus cutans HBV papillomavirus arbovirus (arthropode) v. de la rage ORALE HSV CMV EBV adnovirus HBV v. ourlien entrovirus rotavirus calicivirus astrovirus SEXUELLE HSV CMV HBV papillomavirus HIV HTLV
MERE-ENFANT v. de la rubole HSV CMV VZV HBV parvovirus B19 HIV HTLV
GREFFE CMV EBV HBV HIV HTLV HCV agent de la maladie de CreutzfeldtJakob [v. de la rage et par greffe de corne]
a. Le risque rsiduel dinfection post-transfusionnelle par lHIV, lHBV et lHCV est devenu ngligeable dans notre pays, suite au dpistage des donneurs par recherche des marqueurs viraux et entretien mdical : par don, il est tomb 1/ 2 740 000 pour HIV ; 1/470 000 pour HBV (il baisserait encore si les donneurs et receveurs se faisaient vacciner !) ; 1/8 150 000 pour HCV. Dans certains pays du Tiers Monde, ce dpistage est dfectueux, voire inexistant, malgr une prvalence considrable de ces infections.
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ORGANES CIBLE DES INFECTIONS VIRALES Les virus apparaissent arbitrairement dans lordre o ils sont traits dans le cours et non par ordre dimportance. Celui-ci varie dailleurs largement selon les circonstances : tat immunitaire, origine gographique ou sociale des personnes. DFINITION IL SYSTME NERVEUX CENTRAL (SNC)a HSV HVSimi CMV JCV entrovirus v. ourlien, v. de la rougeole v. de la rage, arbovirus v. choriomningite lymphocytaire HIV HTLV agent de la maladie de CreutzfeldtJakob OROPHARYNX,VOIES RESPIRATOIRES SUPRIEURES HSV EBV adnovirus coxsackievirus A rhinovirus v. de la grippe virus parainfluenza v. de la rougeole, v. RS coronavirus banaux
Organe-cible = organe dont latteinte au cours de linfection virale donne les signes cliniques caractristiques de la maladie.
HSV VZV CMV adnovirus vaccine entrovirus des conjonctivites v. de la rubole
PAROTIDES v. ourlien
VOIES RESPIRATOIRES INFRIEURES VZV CMV adnovirus v. de la grippe v. para-influenza v. de la rougeole v. RS coronavirus du SARS
TUBE DIGESTIF
FOIE
PEAU
rotavirus adnovirus entriques astrovirus calicivirus coronavirus entriques (?)
HAV, HBV, HCV EBV, CMV, HSV v. de la fivre jaune v. Marburg et v. Ebola
HSV VZV HHV-6 HHV-8 poxvirus papillomavirus v. de la rougeole v. de la rubole coxsackie chovirus
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ORGANES GNITAUX HSV papillomavirus
VESSIE adnovirus type 11 (cystite hmorragique) BKV papillomavirus
EMBRYON/ FTUS HSV CMV VZV v. de la rubole HIV [HBVb]
LIGNES SANGUINES EBV CMV parvovirus HTLV HIV
a. The brain is my second favorite organ (Woody Allen). b. Linfection nonatale HBV est presque toujours asymptomatique. Cest tardivement quelle donne des signes, cirrhose et/ou cancer du foie. Cest le principal mcanisme de prennisation de lendmie, justifiant la campagne dradication de lOMS par la vaccination universelle, rencourager dans la francophonie.
Cours I - illustration 16/19 Diffrentes modalits dinfection (1) Infection localise Respiratoire, digestive ou cutanomuqueuse selon les cas Au niveau de la porte dentre Non = Porte dentre Quelques jours Grippe, rhume Infection gnralise Respiratoire, digestive ou cutanomuqueuse, selon les cas Au niveau de la porte dentre Oui distance de la porte dentre Plusieurs semaines Poliomylite, rubole, hpatite B
Porte dentre
Multiplication initiale de linoculum Multiplication secondaire, dans les organes profonds avec virmie Localisation de lorgane cible Dure de lincubation Exemples
Diffrentes modalits dinfection(2) Infection symptomatique : 10 % des infections poliovirus ; versus infection asymptomatique : 90 % des infections poliovirus. Infection aigu rgressive : grippe, 90 % des hpatites B chez ladulte ; versus infection aigu suivie dune infection chronique : 5 10 % des hpatites B chez ladulte et environ 100 % des infections du nouveau-n par ce virus donnent un portage chronique, conduisant une fois sur trois la cirrhose et/ou au cancer primitif du foie.
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Infection aigu suivie dune infection latente vraie, avec possibilit de rcurrence par ractivation : varicelle, latence dans un ganglion neurosensitif, puis zona. La phase asymptomatique de linfection HIV, entre la primo-infection aigu et le SIDA nest pas une phase de latence : multiplication abondante du virus dans les ganglions lymphatiques, virmie et contagiosit sexuelle. Cours I - illustration 17/19 Linteraction de linfection virale avec les mcanismes de dfense de lorganisme et la constitution gntique de lhte modle le trajet du virus dans lorganisme et dtermine lexpression clinique de linfection, cest--dire la maladie. Toute infection ne donne pas de maladie. Nous distinguerons les infections aigus et les infections chroniques.
1.4.1 Infections aigus

Dans le domaine des INFECTIONS AIGUS 1. On oppose INFECTIONS LOCALISES et INFECTIONS GNRALISES. Dans les infections aigus localises, le virus se multiplie au niveau de la porte dentre du virus dans lorganisme et sy cantonne. Porte dentre et organe cible (= organe dont linfection donne les signes cliniques de la maladie) sont confondus, do une incubation courte, de lordre de deux jours. Lexemple en est la grippe. Dans les infections gnralises, aprs infection et multiplication du virus au niveau de la porte dentre, linfection gagne les organes cibles situs distance, do lexistence dun trajet par voie sanguine, lymphatique ou neuronale selon les virus, avec une incubation ncessairement longue, de lordre de deux semaines, si ce nest plus. Rappelons que le temps dincubation de la maladie est le temps sparant la contamination initiale (ou contage) et lapparition des premiers signes cliniques. Un exemple dinfection aigu gnralise incubation longue : la poliomylite o, aprs contage respiratoire ou digestif et trajet par voie sanguine linfection, touche les motoneurones de la corne antrieure de la moelle (polio, en grec, signifie gris). Certaines maladies incubation longue (pas toutes, malheureusement) laissent le temps une vaccination efficace pour enrayer le dveloppement de la maladie si cette vaccination intervient assez tt aprs la contamination : cas de la variole, de la rougeole, de lhpatite B, de la rage, le maximum defficacit tant obtenu par lassociation au vaccin de ladministration dimmunoglobulines spcifiques (srovaccination). Une autre distinction essentielle oppose infection aigu ASYMPTOMATIQUE et infection aigu CLINIQUEMENT MANIFESTE. Ainsi, dans linfection poliovirus, on observe un cas dinfection manifeste avec paralysies pour 100 cas dinfection asymptomatique. Pour la rougeole, cest linverse puisque toutes les infections donnent lruption morbilleuse. A lextrme, linfection par le virus de la rage est toujours symptomatique et toujours mortelle. Le terrain joue un rle : gravit de linfection herpes simplex chez le nouveau-n ou chez le nourrisson atteint deczma, gravit gnrale des infections Herpesviridae chez les sujets
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immunodprims. Lge intervient, avec, paradoxalement pour certains virus, davantage de formes symptomatiques chez ladulte que chez lenfant : pour les infections poliovirus (paralysies), virus de lhpatite A (ictre), virus Epstein-Barr (mononuclose infectieuse). RADICATION versus LATENCE. Toujours dans le cadre des infections aigus, certaines voluent non seulement vers la gurison mais, de plus, le virus se trouve limin de lorganisme. Cest le cas dinfections plus ou moins graves initialement comme la grippe, les oreillons, les infections poliovirus, la variole, la fivre jaune. Dans dautres cas, au-del de linfection initiale asymptomatique ou cliniquement manifeste, malgr la gurison clinique, sinstalle vie dans lorganisme une infection latente, non seulement asymptomatique mais sans multiplication virale. Ainsi, aprs la varicelle de lenfance, le virus VZV persiste dormant dans les refuges que sont les ganglions nerveux sensitifs, linfection pouvant sy ractiver lge mr en donnant le zona.
1.4.2 Infections chroniques

Au-del de linfection initiale asymptomatique ou cliniquement manifeste, persiste une infection chronique, plus ou moins symptomatique, mais active, avec risque de transmission dautres sujets : cest le cas de linfection HIV o, aprs la primo-infection marque par une multiplication virale intense, persiste une infection bas bruit, partiellement contrle par le systme immunitaire jusqu leffondrement immunitaire final du SIDA marqu par, nouveau, une multiplication finale intense. Dans linfection par virus de lhpatite B (HBV), lvolution chez ladulte se fait 9 fois sur 10 vers la gurison complte, dfinitive. Une fois sur 10 (chez ladulte, mais 9 fois sur 10 chez le nouveau-n) persiste une infection plus ou moins intense, plus ou moins symptomatique, plus ou moins contagieuse, avec terme un risque de complications sous forme dinsuffisance hpatique, de cirrhose ou de cancer primitif du foie. Chez le nouveau-n contamin par sa mre, lvolution vers linfection chronique est au contraire quasi constante, du moins en labsence de srovaccination contre lHBV. Pour le virus de lhpatite C (HCV), lvolution chronique survient dans 70 % 80 % des cas, avec l aussi risque de cirrhose et de cancer primitif du foie.
1.5 Lutte contre les infections virales

1.5.1 Immunothrapie passive
Cest ladministration titre prventif dimmunoglobulines humaines prpares partir du plasma de donneurs, et injectes gnralement par voie intra-musculaire. Donneurs de sang tout-venants pour la prparation dimmunoglobulines ordinaires efficaces dans la prvention de la rougeole et de lhpatite A. Des donneurs slectionns fournissent des immunoglobulines spciales visant tel ou tel virus.
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Trois exemples : les immunoglobulines varicelle-zona obtenues grce des donneurs convalescents de zona (non disponible en France) ; les immunoglobulines antirabiques provenant de sujets vaccins contre la rage ; les immunoglobulines anti-HBs contre le virus de lhpatite B, obtenues partir de plasmas riches en anticorps contre ce virus.
La perfusion de CTL spcifiques dun virus donn est une mthode encore exprimentale, tente dans certaines infections Herpesviridae chez les personnes immunodprimes.
1.5.2 Immunothrapie active

Cest la vaccination
1.5.2.1 Vaccins inactivs ( tus )

Ce sont des prparations de virus dont on a - par traitement physico-chimique (chaleur ou formol par exemple) - dtruit le pouvoir infectieux sans en altrer le pouvoir immunogne. Ce sont des antignes inertes, injects par voie intra-musculaire, sous cutane voire intradermique, pour stimuler le systme immunitaire et protger lorganisme vis--vis dune infection future ventuelle par le virus correspondant.
1.5.2.2 Vaccins attnus ( vivants )

Ils visent le mme but, mais ce sont des mutants du virus vis--vis duquel on veut protger lorganisme, mutants non pathognes - du moins pour lhomme aux dfenses normales - et administrs sous forme infectante, ventuellement par voie naturelle : exemple des poliovaccins oraux. Deux contre-indications : les tats daffaiblissement des dfenses antivirales - les tats dimmunodpression notamment - et la grossesse.
1.5.2.3 Trois nouvelles catgories de vaccin

1. les vaccins base de protines recombinantes, cest--dire fabriques par des cellules en culture ayant incorpor par gnie gntique un gne viral (exemple : le vaccin actuel contre lhpatite B est de lantigne de surface du virus, produit par des cellules en culture ou dans dautres cas par des levures) ; les peptides viraux produits par synthse chimique ; la vaccination par inoculation dun gne viral isol sous forme dADN nu, encore exprimentale, semble trs prometteuse. Il peut sagir dun segment dADN viral soit nu (approche encore exprimentale), soit intgr par transgense dans un vaccin vivant (la vaccination des renards contre la rage utilise un vaccin antivariolique ayant intgr le gne de la glycoprotine denveloppe du virus de la rage).
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1.5.3 Chimiothrapie antivirale

Cest lintroduction dans lorganisme de molcules de synthse pour inhiber la multiplication virale
Elle comporte de grandes difficults thoriques. Elle ne vise pas directement les virus eux-mmes ; une fois fabriqus, les virus sont par eux-mmes mtaboliquement inertes, et leurs constituants ne peuvent tre dtruits sans risque pour les constituants cellulaires de lhte. La chimiothrapie antivirale vise la fabrique virus, nos cellules, o elle prtend rectifier le mtabolisme, inhiber la dviation mtabolique qui mne la synthse des constituants viraux, sans altrer le mtabolisme cellulaire normal, sans cytotoxicit. Les antiviraux applicables lorganisme sont virostatiques et non virucides. Voici des exemples de chimiothrapie.
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1.5.3.1 IDU (Iduviran)

Cest le 1er antiviral ; mis au point par William Prusoff cest un nucloside artificiel base modifie, iode. Cest la 5 iodo 2 dsoxyuridine, analogue structural de la 5 mthyl 2 dsoxyuridine qui est la thymidine, le nucloside caractristique de lADN. LIdU est comme tout nucloside actif sous la forme triphosphoryle (IdUTP). Ainsi, lADN se rpliquant en prsence dIdU va incorporer de lIdU la place de la thymidine. Il en rsulte des erreurs de codage, de sorte que, par voie gnrale, lIdU est, exprimentalement, aplasiant, tratogne, cancrigne, hpato-toxique, alopciant. Son usage thrapeutique nest possible que par voie locale dans les conditions trs particulires de la kratoconjonctivite herptique o lADN des cellules cornennes divisions trs espaces incorpore infiniment moins dIdU que lADN viral rplication rapide.
1.5.3.2 Aciclovir (ACV)

Cest le 1er antiviral bien tolr, mis au point par Gertrude Elion ; il a pour nom scientifique lacycloguanosine. Dans ce nucloside artificiel, la modification ne porte pas sur la base, la guanine, mais sur le pentose remplac par une structure acyclique, une chane hydrocarbone linaire, et donc dpourvue de 3OH (et voir plus loin Cours II illustration II-9 (voir page 64))
LACV est principalement utilis dans la prvention et le traitement des infections herps simplex virus (HSV-1 et -2) et virus de la varicelle et du zona (VZV). 64/307
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Ce nucloside agit, comme tout nucloside (et comme lIdU), sous la forme de nuclotide triphosphate ACV-TP, mais deux phnomnes vont faire de lACV un produit trs peu toxique par voie gnrale (intraveineuse, ou orale). 1. Dabord le fait que la 1re phosphorylation en ACV-MP (monophosphate) nest assure que par une enzyme virale, la thymidine kinase (TK) de lHSV et du VZV. Cela fait que lACV nest actif que dans les cellules infectes par ces virus. LACV-TP interagit de faon lective avec une autre enzyme virale, lADN polymrase de lHSV et du VZV, sans interagir avec aucune des ADN polymrases cellulaires. La production dADN viral sera bloque, de deux faons : tantt lADN polymrase virale est bloque de faon comptitive par lACV-TP agissant comme leurre, tantt lACV-TP est incorpor dans la chane dADN viral en formation, ce qui bloque la croissance de cet ADN viral car lACV est un arrt de chane, une bute : cela par manque du radical 3OH ncessaire laccrochage dun autre nuclotide triphosphate (liaison sucre-phosphate constituant le montant de lchelle pour la construction de lADN, les paires de base apparies constituant les barreaux). LACV-TP agit donc comme leurre et comme bute. Do un excellent index de slectivit (rapport de la dose cytotoxique sur la dose antivirale) de lordre de 1 000 10 000. En termes de spcificit antivirale, datoxicit, lACV na gure dquivalent dans la pharmacope antivirale. Tout vient de ce que laction de lACV passe par deux enzymes virales : la TK virale, enzyme activatrice et lADN polymrase virale, enzyme cible.
Grce sa TK, le virus est assez stupide pour activer lantiviral quon lui prsente ! mais il apprend rsister !!
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1.5.3.3 Nuclosides anti-HIV

Lazidothymidine (AZT), premier antiviral anti-HIV, est, elle aussi, un nucloside base normale mais pentose modifi : sans 3OH, remplac par un radical azide N3 ; cest donc un 2 3 didsoxynucloside (ddN). L encore, lAZT ncessite, pour tre active, une triphosphorylation en AZT-TP. La diffrence avec lACV est que les 3 tapes de phosphorylation de lAZT sont toutes assures par des kinases cellulaires. Heureusement, car lHIV ne code aucune kinase. Cela tant, sa transcriptase inverse (reverse transcriptase, RT) est spcifiquement sensible lAZT-TP avec, l encore, deux mcanismes possibles, leurre ou bute : ou bien inhibition de la RT ou bien incorporation de lAZT-TP dans lADN proviral avec arrt dlongation de chane
(Peut-tre avez-vous appris que ce mcanisme darrt de chane est la base du squenage de lADN selon la technique de Sanger ou dye terminator qui utilise prcisment des ddN, dont le ddC, autre nucloside anti-HIV)
Une diffrence avec lACV est que lAZT-TP nest pas aussi bien cible que lACV-TP. LAZTTP, contrairement lACV-TP, a une action parallle sur lADN polymrase gamma (mitochondriale) de la cellule. Cela, joint au fait que lactivation de lAZT en AZT-TP se passe denzyme virale, aboutit ce que lAZT soit notablement plus cytotoxique que lACV, avec des effets secondaires, indsirables (dommages collatraux ou bavures, selon la terminologie belliqueuse la mode) : anmie et neuropathies priphriques.
Les autres nuclosides anti-HIV privs de 3OH [la didsoxyinosine (ddI), la didsoxycytidine (ddC), la d4T (didhydrodsoxythymidine)] ont les mmes mcanismes daction que lAZT (inhibition de la RT et arrt de chane), avec galement une cytoxicit notable, en particulier par inhibition de lADN polymrase gamma des mitochondries (index de slectivit de lordre de 100 et non de 1000 comme cest le cas de lACV). Seule la 3TC (la didsoxythiacytidine), qui na pas deffet secondaire sur lADN polymrase gamma des mitochondries, est relativement bien tolre.
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1.5.3.4 Trois autres catgories danti-HIV ont t mises au point

les inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse ou rtrotranscriptase (INNTI ou NNRTI en anglais) qui agissent spcifiquement sur lHIV-1 (et non sur lHIV-2). les inhibiteurs de la protase de lHIV (IP ou PI en anglais) (voir chapitre 4 page 113). les inhibiteurs de la fusion, fusion de lenveloppe virale la membrane cytoplasmique qui rsulte de laction de la gp41 virale. Le T20 est un peptide de synthse qui bloque laction de la gp41.
1.5.4 Mesures dhygine : last but not least

Elles sont cruciales. Ayant fait preuve dune efficacit incontestable, indpendamment des vaccins et des chimiothrapies antivirales, elles restent la base de la lutte contre les infections virales et sont dans bien des cas les seules mesures disponibles. Ce sont la fourniture en eau potable, une alimentation quantitativement et qualitativement suffisante, le lavage des mains, la lutte et la protection contre moustiques, lducation et notamment lducation sexuelle, les bonnes pratiques de soins et notamment la dsinfection du matriel et le contrle des dons de sang.
1.6 Points importants

Les virus sont des agents infectieux tout fait particuliers, ni bactries, ni parasites. Ils comportent deux ou trois lments structuraux essentiels : le gnome (ADN ou ARN), la capside (tubulaire ou icosadrique) et, pour certains, lenveloppe. La classification actuelle des virus repose sur leur structure, la nature du gnome, la conformation de la capside et la prsence ou absence denveloppe, et de plus en plus sur les donnes de squenage des gnomes viraux. Les virus ARN sont sujets une grande variabilit gntique. Les agents des encphalopathies spongiformes sont trs part, ATNC pour agents transmissibles non conventionnels, cest dire ni bactries, ni parasites, ni virus. Non immunognes, purement protiques semble-t-il selon lhypothse du prion, ils rsistent extraordinairement aux procdures les plus courantes dinactivation des agents infectieux. Ils sont lorigine de la maladie de Creuztfeldt-Jakob, inluctablement mortelle. La propagation des virus dans la population diffre grandement selon quils ont ou nont pas denveloppe, celle-ci tant un point de fragilit du virus. Les virus ne se multiplient pas mais, passifs, ils se font rpliquer par les cellules humaines en trois phases essentielles : initiation de linfection, rplication et expression du gnome viral, relargage de nouveaux virus hors de la cellule. Cela fait intervenir des ARN messagers viraux et des enzymes virales qui sont des cibles potentielles de chimiothrapie antivirale. La cible du virus tant la cellule, la rplication virale y a des consquences diverses : selon les cas, infection lytique, infection tempre ou infection transformante . Au niveau de lorganisme entier, lexpression clinique est trs diverse selon les cas : infec-
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tion inapparente versus infection manifeste, infection aigu vs infection chronique, infection totalement rgressive vs infection latente vie avec possibilit de rveil (rcurrence) de linfection, infections mortelles vs infections curables spontanment. Lorganisme dispose de trois lignes de dfenses : successivement les barrires cutano-muqueuses, limmunit naturelle, inne, et limmunit acquise, spcifique. Il existe des cooprations troites entre les diffrents acteurs de limmunit. Les virus ont des mcanismes dchappement ces dfenses. Le parcours de linfection dans lorganisme oppose, dune part les infections localises incubation courte o porte dentre et organe-cible sont confondus, et dautre part les infections gnralises incubation longue o lorgane cible est distinct et loin de la porte dentre du virus dans lorganisme ; une longue incubation laisse souvent place une srovaccination post-contamination, capable, si elle est prcoce, dviter latteinte de lorganecible, donc la maladie. Les thrapeutiques antivirales, pour certaines, reproduisent ou renforcent nos moyens de dfense contre linfection virale (interfrons, immunoglobulines, vaccins). Pour dautres, on introduit dans lorganisme les molcules artificielles de la chimiothrapie antivirale, qui sopposent diverses phases de la rplication virale. Hygine et vaccinations restent des lments essentiels de la lutte contre les virus.
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Chapitre 2 Les Herpesviridae - 1 (HSV et VZV)

re
partie
2.1 Gnralits sur les Herpesviridae

La famille des Herpesviridae comporte prs de 120 herpsvirus. Les 8 herpesvirus strictement humains sont rpartis dans les 3 sous-familles des Herpesviridae
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(voir plus loin, illustration III-2 (voir page 97)) : Alphaherpesvirinae le virus de lherps proprement dit, ou herpes simplex virus (HSV), de type 1 ou de type 2 (HSV-1 ; HSV-2). le virus de la varicelle et du zona ou herpesvirus varicell (VZV)
Betaherpesvirinae le cytomgalovirus (CMV) 6e et 7e herpsvirus humains (HHV-6, HHV-7)
Gammaherpesvirinae le virus EPSTEIN-BARR ou virus E-B (EBV) le 8e herpsvirus humain (HHV-8) Ces herpsvirus ont en commun certains caractres. Ce sont des virus ADN de poids molculaire lev (150 230.000 paires de bases), codant donc un grand nombre de protines (une centaine). Ils ont une capside icosadrique faite sur le mme modle (162 capsomres, titre indicatif). Ils ont un pplos ou enveloppe, driv de la membrane nuclaire.
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En effet, lencapsidation de lADN viral lintrieur de la capside se fait dans le noyau, puis le virus quitte le noyau par bourgeonnement de la membrane nuclaire ; lacquisition de lenveloppe dfinitive se fait par bourgeonnement de la membrane de lappareil de Golgi, modifie par ladjonction de glycoprotines virales. LECP des herpsvirus, quand il existe (HSV, VZV, CMV), consiste donc principalement en modifications du noyau, avec inclusion nuclaire. Au niveau molculaire la rplication des Herpesviridae comporte trois phases : trs prcoce avec synthse de protines activatrices ; prcoce avec synthse de protines enzymatiques dont une ADN polymrase virale ; et tardive avec synthse des composants protiques de la capside et des glycoprotines denveloppes. La rplication de lADN viral spare les phases prcoces et tardives.
La rplication de lADN viral, trs diffrent de lADN cellulaire, ne peut tre assure par les enzymes cellulaires : elle exige la synthse pralable, en phase prcoce, de lADN polymrase virale. Celle-ci est la cible des antiviraux actuellement disponibles. Les HSV et le VZV ont de plus une thymidine kinase virale, le CMV et lHHV-6 ont une phosphotransfrase, ces enzymes phosphorylant les nuclosides naturels mais aussi les nuclosides synthtiques antiviraux, phosphorylation indispensable leur activit. Enfin, le pplos est trs fragile. Do une transmission inter-humaine directe de linfection, ncessitant des contacts troits, intimes. Certains de ces virus ont un pouvoir cancrigne, dans des conditions particulires (EBV et HHV-8) Du point de vue tymologique, herps vient du grec et implique lide de ramper comme un
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serpent (illustration II-3A). De fait, aprs primo-infection, ces virus herptiques restent tapis dans lorganisme sous forme dormante , ralisant une infection latente qui les soustrait au systme immunitaire comme aux antiviraux (camouflage). Ainsi, ces virus quon ne peut radiquer deviennent, aprs la primo-infection, des constituants de notre organisme. Cest une faon de pallier leur fragilit dans le milieu extrieur. Linfection latente peut se ractiver, donnant alors une rinfection endogne, ce quon appelle une rcurrence. Les rcurrences sont loccasion dune excrtion virale, souvent asymptomatique, assurant linfection de nouveaux htes.
Quant au sige de linfection latente, pour les HSV-1 et 2 et le VZV dermoneurotropes , il sagit du ou de ganglion(s) sensitif(s) du territoire de la primo-infection. Pour les autres Herpesviridae humains qualifiables de leucotropes, il sagit des cellules immunes.
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Les herpsvirus se propageant surtout directement de cellule cellule, cellules NK et CTL ont le rle principal dans les dfenses antivirales Ces gros virus grand gnome, riches en protines immunognes, seraient des cibles faciles pour nos dfenses antivirales, sils ne consacraient nombre de leurs gnes contrer nos dfenses. Soit passivement par camouflage grce aux gnes de latence. Soit activement par sabotage de la prsentation des antignes par le CMH, de la lyse des cellules infectes par les CTL, de laction des Interfrons etc, cela par des leurres = homologues de protines cellulaires modifies produites grce des gnes pris aux cellules par piraterie gnique. Ainsi au cours dune co-volution sur des millions dannes, homme et Herpesviridae ont trouv un modus vivendi leur vitant la destruction mutuelle, bon nombre dinfections tant asymptomatiques ou bnignes. Cependant cette situation est remise en question en cas dimmunodpression, qui majore les manifestations cliniques de linfection par Herpesviridae . Ainsi, les herpsvirus sont des tres craintifs et sournois ; limmunodpression les rend mchants. Un site trs utile : www.ihmf.org
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2.2 Les deux virus de lherps, ou herpes simplex virus type 1 et type 2 (HSV-1, HSV2)
Ce sont des virus dermo-neurotropes donnant aprs la primo-infection une infection latente dans le ganglion sensitif du territoire de la primo-infection. Cest le ganglion de Gasser aprs primo-infection orale par HSV-1, les ganglions sacrs aprs primo-infection gnitale par HSV-2. Cela assure la persistance du virus dans la population. A partir de ces sites dinfection latente peuvent survenir des ractivations conduisant des pousses dherps rcurrent (ou rcidivant) ou des excrtions asymptomatiques de virus dans la salive ou les scrtions gnitales. Cela assure la dissmination de linfection aux personnes rceptives. A ct des manifestations cutano-muqueuses banales, localises, de lherps oral et de lherps gnital, on observe dans certaines conditions des infections mortelles o lusage de laciclovir a un intrt vital.
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2.2.1 LHSV-1 et lHSV-2 se partagent le corps

LHSV-1 responsable de lherps oral, rgne au-dessus de la ceinture, avec infection latente du ganglion de Gasser, lHSV-2 responsable de lherps gnital, au-dessous de la ceinture, avec infection latente des ganglions sacrs. Cependant les contacts oro-gnitaux peuvent remettre en question ce partage du territoire. Il existe une immunit croise mais partielle seulement entre HSV-1 et HSV-2. Ainsi, une primo-infection orale et mme des rinfections endognes avec lHSV1, nempchent pas de sinfecter ultrieurement avec lHSV-2 au niveau gnital. Nous examinerons donc ce que donnent habituellement chez lhomme, la primo-infection et les rinfections endognes par lHSV-1, puis la primo-infection et les rinfections endognes par lHSV-2. Nous verrons ensuite quatre infections inhabituelles, graves, qui font intervenir tantt lHSV-1 et tantt lHSV-2.
2.2.2 Manifestations habituelles des infections HSV-1
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Revoir illustration II-4 (voir page 74) Selon les populations, 50 % prs de 100 % des adultes sont infects par HSV-1. 1. Cest vers 6 mois un an, aprs la perte des anticorps maternels, que la plupart des personnes sinfectent par HSV-1 partir de lexcrtion salivaire dune personne de lentourage, enfant ou adulte. Des tudes srologiques ont prouv que le plus souvent cette PRIMO-INFECTION orale est inapparente. Ce nest que chez 10 15 % des personnes quelle donne des manifestations cliniques : une gingivo-stomatite faite de vsicules multiples sur la muqueuse buccale et sur les lvres. Sur les muqueuses, les vsicules sont fragiles et elles sulcrent rapidement. Ces ulcrations sont douloureuses et gnent considrablement lalimentation, de sorte quon est parfois ame-
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n nourrir ces jeunes enfants par perfusion intra-veineuse, ou par sonde nasopharynge, le temps que les lsions gurissent. Il sy associe habituellement de la fivre et des adnopathies cervicales, parfois une virmie. La gingivo-stomatite herptique saccompagne parfois dun panaris herptique des doigts ou des orteils, par auto-inoculation (succion). Un panaris herptique sobserve parfois chez les dentistes ; lincision chirurgicale est contre-indique : il ny a pas de pus. Cette primo-infection suscite une rponse immunitaire locale et gnrale avec lapparition danticorps (sroconversion). Aprs gurison de cette primo-infection, nombre de personnes ont des RCURRENCES, dans le mme territoire que la primo-infection, cela malgr la prsence danticorps. Linfection est plus limite que durant la primo-infection : bouquet de vsicules la jonction de la peau et de la muqueuse buccale, sur le bord des lvres : cest lherps labial rcidivant. Il existe galement des rcurrences inapparentes cliniquement, se limitant des excrtions salivaires asymptomatiques dHSV-1. Herps labial rcidivant et excrtion salivaire asymptomatique permettent la diffusion de linfection aux individus plus jeunes et rceptifs. Lexplication de ces phnomnes est la suivante : entre la primo-infection et la ou les rcurrences, le virus reste LATENT dans lorganisme, prcisment dans le corps cellulaire des neurones sensitifs priphriques innervant le territoire de la primo-infection (II-6). Ces corps cellulaires forment un renflement, un ganglion sensitif sur la racine postrieure des nerfs. Pour la cavit orale, le nerf sensitif est le trijumeau dont la racine postrieure porte le ganglion de GASSER. Le virus y est latent, sous forme dADN viral, sans particules virales visibles en microscopie lectronique. Chez certaines personnes, ce virus latent est soudain rpliqu dans le corps cellulaire des neurones sensitifs, (ractivation) et gagne par voie neuronale centrifuge la jonction cutanomuqueuse, donnant l les vsicules caractristiques de la rcurrence dherps labial qui est donc une rinfection endogne. Le virus est prsent dans les vsicules mais entre les rcurrences, il nest pas retrouv dans la peau, ni dans les muqueuses. Paradoxalement, la ractivation de linfection dans le ganglion de Gasser ne dtruit pas le ganglion, alors que le virus est trs neurotrope. Le terme virus de sortie souvent employ par les cliniciens est trs appropri. Quest-ce qui induit cette multiplication virale intermittente, cette ractivation ? Ce sont des stimulus divers qui, chez certaines personnes, sont la fivre, quelle quen soit la cause, mais plus particulirement certaines infections bactriennes, comme la mningite crbro-spinale, la pneumonie pneumocoque, la leptospirose ictro-hmorragique ; chez dautres personnes cest lapproche des rgles ou lexposition aux rayonnements ultraviolets, le sjour en montagne, les contrarits pour lherps labial.
A dfaut de connatre le mcanisme intime des rcurrences dherps labial, on peut seulement constater que la latence sige dans une cellule vraiment trs particulire, le neurone sensitif, en relation tant avec le monde extrieur et ses agressions physiques quavec le monde intrieur et ses affects, entre soma et psych. Do le caractre psychosomatique de lherps labial rcurrent.
En tout cas, la plupart des personnes bien portantes ont de temps en temps de lHSV-1 sur les lvres, dans la salive et cest essentiellement par la salive des personnes de leur entourage que les enfants trs tt sinfectent avec lHSV-1.
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2.2.3 Herpes simplex virus type 2 (HSV-2)

LHSV-2 est prsent dans les scrtions gnitales et cest surtout lors des premiers rapports sexuels que survient la primo-infection. Primo-infection asymptomatique dans 2/3 des cas, manifeste dans lautre tiers sous forme de vsicules sur le gland et le prpuce, ou sur la vulve et le vagin, voire le col utrin, donnant une vulvo-vaginite avec cervicite. Ce sont des vsicules ulcres, douloureuses. Cette primo-infection HSV-2 saccompagne souvent de fivre, dadnopathies inguinales, parfois dune rtention durine, et mme de mningite liquide clair. La frquence de lherps gnital augmente invitablement avec le nombre de partenaires sexuels, comme pour toute MST. La femme est plus susceptible que lhomme la contamination, en raison dune plus grande surface de la muqueuse gnitale. Les rcurrences qui frappent certaines personnes sont moins intenses que la primo-infection, mais cependant douloureuses. LHSV-2 reste latent dans les ganglions sacrs. Cest de l que viennent les pousses dherps gnital rcidivant mais aussi une excrtion asymptomatique intermittente de virus rendant la personne potentiellement contagieuse, mme en labsence de lsions. On parle alors de contamination innocente . noter que lherps gnital rcidivant facilite la contamination sexuelle par HIV, comme toute affection gnitale ulcrative. Le risque dacquisition de lHIV sen trouve doubl. Lherps gnital de la petite fille peut tre d un abus sexuel, mais aussi une contamination par le linge de toilette dun parent atteint dherps gnital ou labial, ce qui impose vigilance et discernement !
2.2.4 Infections graves

A ct de ces manifestations gnantes, les HSV-1 et HSV-2 peuvent donner quatre infections graves.
2.2.4.1 Parfois la primo-infection HSV-1 touche lil

Il peut sagir simplement dune conjonctivite, se traduisant par une congestion de la conjonctive oculaire et palpbrale. Lil est rouge, avec impression de douleur ou de sable dans lil . Il arrive que linfection dpasse la conjonctive pour toucher la corne, ce qui donne alors une kratite. Une kratite avec ulcre dendritique (= dentel en feuille de fougre) est pathognomonique de lherps oculaire. Cest une infection grave, car les lsions de la corne peuvent laisser une cicatrice fibreuse opaque, appele taie. Si elle se trouve face la pupille, elle rend aveugle. Cette taie peut se constituer lors dune kratite de primo-infection ou plus souvent lors de rcurrences. Il arrive que le passage de la conjonctivite la kratite soit d lapplication locale de corticodes. Cest une lourde erreur que de donner un collyre aux corticodes une personne qui a un il rouge pour calmer la douleur, sans avoir auparavant limin une conjonctivite herptique. On risque en effet une perforation de la corne.
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2.2.4.2 Lherps du nouveau-n est une infection encore plus grave
Lincidence de lherps nonatal est estime de lordre de 1 5 pour 10 000 grossesses, comme pour la rubole congnitale. Linfection du nouveau-n vient presque toujours dun herps gnital maternel avec contamination de lenfant au passage dans la filire gnitale maternelle infecte. Dans les 2/3 des cas, lherps maternel est asymptomatique, rvl par lherps du nouveau-n. Cette explication de lherps du nouveau-n par un herps gnital maternel vient de la proportion leve (4/5) des herps du nouveau-n HSV-2, et aussi du sige habituel des lsions cutanes au niveau de la prsentation. En fait, il existe pour la mre 4 situations possibles : Situation I : la situation la plus grave pour lenfant tant heureusement la plus rare, cest lherps gnital initial au moment du travail ou dans le mois prcdant laccouchement. Le risque est maximal pour lenfant car cest l que les lsions dherps gnital peuvent tre les plus importantes, avec une excrtion virale titre lev et durant en moyenne 3 semaines, cela sans anticorps maternels transmis. Le risque est de 50, voire 75 %. Situation II : cest un herps gnital rcurrent durant le travail ou dans la semaine prcdant laccouchement. Cest une situation plus frquente que la prcdente mais moins dangereuse pour lenfant (risque 2 %) du fait de lsions moins importantes, avec excrtion virale plus limite en titre et en dure (3 jours en moyenne) et prsence danticorps maternels transmis. La situation III, simple histoire antrieure de pousse dherps gnital (chez la mre elle-mme ou son partenaire) sans lsion gnitale lexamen, comporte un risque pour lenfant estim 1/
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1000. La situation IV est la situation des femmes tout-venantes, sans lsions et sans histoire passe dherps gnital, ni chez elles, ni chez leur partenaire. Le risque pour lenfant est le plus rduit soit 1/10 000 (= valeur basse de la fourchette) mais puisquil concerne la population gnrale, il est paradoxalement lorigine des 2/3 des herps du nouveau-n. Contrairement ladulte, le nouveau-n ne fait pas dherps asymptomatique. Les formes bnignes (10 %) sont les formes strictement localises et qui le restent, cutanes (vsicules en bouquet), buccales ou oculaires (conjonctivite). Les formes graves dominent et sont de 2 types : 1) linfection dissmine tous les organes, notamment hpatite ncrosante grave avec ictre, purpura, hmorragies muqueuses ; pneumonie avec dtresse respiratoire ; mningo-encphalite avec trouble de la conscience, hypotonie, crises convulsives ; 2) linfection localise au systme nerveux central est galement grave. Au total, la mortalit sans traitement est de 50 % avec des squelles neuropsychiques graves chez 50 % des survivants. Le traitement de lherps nonatal dclar ou mme simplement souponn est ladministration en urgence par voie i.v. dACV forte dose durant 2 3 semaines, suivie dun traitement de consolidation par ACV par voie orale pour viter les rcurrences au niveau crbral. Les moyens de prvention sont au nombre de quatre : 1. 2. 3. 4. lducation sexuelle avec, durant le dernier trimestre, stabilit du couple et usage du prservatif, la dsinfection de la filire gnitale par un dsinfectant comme la povidone iode (Btadine) ou la Chlorexidine au moment du travail, la csarienne, lACV la mre et lenfant en cas de risque majeur. Ces moyens 1 et 2 sont sans effets secondaires contrairement aux 2 derniers : risque de lanesthsie pour la csarienne (qui augmente par 3 la mortalit maternelle par rapport laccouchement par voie basse) et pour lenfant, risque thorique (faible) long terme danomalies tardives par effet de lACV sur lADN de lenfant.
Le bon usage de ces 4 moyens de prvention demande du discernement, repose sur une estimation du rapport cot/bnfice et est reprsent dans le tableau joint (illustration II-7). Les modalits dapplication, qui caractrisent ce quest une dmarche mdicale seront revues en DCEM 2 ou 3. Il existe des herps du nouveau-n par HSV-1 qui ne sont pas dorigine maternelle gnitale mais qui proviennent dune autre personne de lentourage : pre ou personnel soignant excrteur salivaire de virus. Donc une personne souffrant dune rcurrence dherps labial ne doit pas embrasser un nouveau-n.
2.2.4.3 Troisime forme redoutable dinfection herptique : lencphalite herptique de ladulte

Elle touche surtout ladulte avec mme un pic de frquence vers 40-50 ans. Il en survient environ cent cas par an en France. Diffrente de lencphalite qui fait partie du tableau de lherps nonatal, cest une maladie tout fait part, toujours due lHSV-1. Cest dailleurs la plus frquente des encphalites virales, en France. Cest une encphalite par multiplication intracrbrale du virus
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au niveau des neurones. Elle est gnralement localise au lobe temporal, souvent dun seul ct, sous forme dun foyer de ncrose hmorragique. Do le nom dencphalite aigu ncrosante herptique (EANH). Elle dbute brutalement par un syndrome infectieux, de la fivre, et des signes encphalitiques. Selon les cas, ce sont des crises convulsives ou des manifestations pileptiques sensorielles (hallucinations visuelles ou auditives), des troubles du comportement, des paralysies, une aphasie, le plus souvent accompagns de troubles de la conscience qui vont aller en saggravant jusquau coma. Prcocement, llectroencphalogramme est presque toujours perturb. Les signes de localisation temporaux unilatraux la tomodensitomtrie (TDM) sont plus tardifs (cependant, lIRM se positive avant la TDM). Ainsi, en pratique, ds quon suspecte cliniquement une encphalite herptique, on met en place durgence deux mesures simultanes : 1. 2. le traitement par ACV i.v., sans attendre les rsultats de la recherche dADN viral dans le LCR par PCR (parfois ngative au tout dbut).
Car seul un traitement prcoce, entrepris ds la suspicion clinique, offre une chance de survie sans squelle. Tout retard la perfusion i.v. dACV constitue une perte de chance . Ainsi, un virus avec lequel nous vivons habituellement en bonne entente peut, exceptionnellement (50 100 cas par an en France), donner une maladie redoutable. On ne sait pas actuellement ce qui en dtermine la survenue exceptionnelle. Elle frappe des personnes saines. Tantt cest une primoinfection, tantt et plus souvent, cest une rinfection. On suppose alors une rcurrence rebours , du ganglion de Gasser vers le lobe temporal.
2.2.4.4 Lherps chez lhte aux dfenses antivirales affaiblies

(revoir illustration II-4 (voir page 74) et illustration II-5 (voir page 75)) 1. Chez la personne immunodprime, greffe de rein ou malade du SIDA par exemple, il est frquent et banal dobserver une limination orale ou gnitale dHSV-1 ou 2. Parfois, ces infections se traduisent par les lsions extensives chroniques et dlabrantes de lherps cutano-muqueux progressif : ulcrations buccales ou gnitales, creusantes et persistantes, trachite, sophagite douloureuse ; chez certaines personnes, une dissmination de linfection aboutit une hpatite, une pneumonie, une encphalite Chez une personne la peau abrase par une brlure ou par une dermatose suintante, un eczma par exemple, linoculation dun HSV peut aboutir des lsions qui ont la dimension de la dermatose. Tel est leczma herptis, grave et parfois mortel chez le nourrisson, et justiciable dun traitement durgence lAciclovir i.v. Un nourrisson eczmateux ne doit pas tre embrass par une personne souffrant dherps labial.
2.
2.2.5 Diagnostic au laboratoire de virologie des infections HSV-1 et HSV-2

Cf annexe E page 277. 82/307
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Quatre points sont considrer pour tout diagnostic virologique mdical : les indications, les prlvements, les et linterprtation des rsultats
2.2.5.1 Les indications : faire ou ne pas faire un examen virologique ?

Lherps labial rcidivant se passe de diagnostic au laboratoire, car la clinique suffit devant les lsions vsiculeuses et ulcres de la jonction cutano-muqueuse. En revanche, lherps gnital de lhomme ou de la femme exige confirmation virologique car cest un diagnostic aux consquences importantes pour lavenir de la personne, homme ou femme : elle est potentiellement contagieuse pour le partenaire, mme en dehors de rcurrence manifeste, de par une excrtion asymptomatique. De plus, la clinique est trompeuse. Enfin, reconnatre le type 1 au cours dune primo-infection gnitale permet de prdire quavec ce type les rcurrences seront rares : seul le type 2 donne un herps gnital hautement rcidivant. Il va de soi que les manifestations graves de lherps exigent chaque fois que possible, confirmation virologique. Il en va de mme quand la personne est incluse dans un protocole dessai thrapeutique. Enfin, le diagnostic virologique est utile en cas de rsistance au traitement antiviral. Les moyens du diagnostic virologique sont, dune faon gnrale, classs en deux catgories : diagnostic direct par dtection du virus ou de ses composants dans des prlvements virologiques ; diagnostic indirect la recherche dune rponse immune (humorale, anticorps) dans le srum. Mais
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cela est moduler en fonction de chaque virus. Ici, seul le diagnostic direct est significatif car il est gnralement facile et rapide alors que la rponse immunitaire humorale ne se dveloppe quaprs une ou deux semaines dvolution et ne se modifie gure par la suite lors des rcurrences. Oublions donc le srodiagnostic, mme sil est souvent demand par des prescripteurs peu instruits de ce quest lherps.
2.2.5.2 Prlvement
Ainsi, les prlvements visent dtecter le virus. Ils porteront chaque fois que possible sur les lsions : liquide de vsicule prlev la seringue, couvillonnage nergique du plancher de la vsicule ou de lulcre avec expression de lcouvillon dans un tube de milieu de transport. On fait un prlvement de liquide cphalorachidien en cas dencphalite herptique ou dherps dissmin du nouveau-n. Il est important de noter que les prlvements sur lsion doivent intervenir avant toute application de dsinfectant et sur des lsions fraches ; au stade de crote, cest trop tard. Les prlvements pour recherche dune excrtion gnitale asymptomatique chez une femme enceinte antcdents dherps gnital pour elle-mme ou son partenaire mritent quon sy arrte ( situation III du paragraphe 4.2.). Cest une recherche faire une seule fois, lors du travail (avant toute dsinfection la Btadine ou la Chlorhexidine), par couvillonnage aprs avoir limin, laide dun couvillon quon jette, le bouchon muqueux du canal cervical, un deuxime couvillon est introduit sur 1 ou 2 cm dans le canal cervical, tourn dans ce canal puis pass la surface du col utrin, puis exprim dans un tube de milieu de transport. Un troisime couvillon est pass sur les faces interne et externe des petites lvres pour tre exprim dans le mme tube que lcouvillon prcdent.
2.2.5.3 Technique de dtection

Les techniques de dtection du virus dans les prlvements sont, dune faon gnrale, au nombre de trois : lisolement du virus en culture de cellule, la dtection dantigne viral, la dtection de squences gnomiques virales par PCR. 1. Lisolement en culture de cellules est la technique de rfrence car HSV-1 et 2 se multiplient trs bien, en cultures couramment utilises au laboratoire (cellules VERO, fibroblastes humains, cellules KB). Ces virus donnent rapidement (en 24h 4 jours) un effet cytopathique (ECP) trs vocateur : cellules rondes en foyer (grappe de raisin). Le diagnostic de type 1 ou 2 est confirm en immunofluorescence (IF) ou en immuno-peroxydase (IP) avec des anticorps monoclonaux spcifiques de type 1 ou 2. Cette technique, classique et sensible, sapplique aussi bien la recherche dune excrtion gnitale asymptomatique quaux lsions suspectes dherps. La recherche dantigne peut se faire de deux faons : 1) sur un frottis des lsions apportant des cellules infectes o lon va rechercher lantigne par IF ou IP (comme pour les cultures infectes) cest limmunocytodiagnostic ; 2) par ELISA sur du liquide charg dantigne comme le liquide de vsicule ou le produit dexpression de lcouvillonnage de lsions, ou encore le LCR en cas de mningo-encphalite. Cette recherche dantigne nest pas aussi sensible, ni spcifique, que lisolement en culture en cas dherps oral ou gnital. Son avantage
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est la rapidit de rponse. Elle ne sapplique pas la recherche dune excrtion asymptomatique car elle y serait faussement ngative. La recherche dADN par PCR sur le LCR : cest le meilleur moyen de diagnostic rapide dune mningo-encphalite herptique. Cette technique est trs sensible, positive dans plus de 90 % des encphalites herptiques et trs spcifique. En cas de ngativit, lexamen doit tre rpt sur un deuxime prlvement mme si la personne est traite par aciclovir. En cas de suspicion dherpes nonatal, la PCR est effectue non seulement sur le LCR mais aussi sur le srum.
Retenez que , dune faon gnrale, le laboratoire doit choisir entre diverses techniques, choix principalement dict par les renseignements cliniques, sans lesquels il ne sait quoi faire.
2.2.5.4 Interprtation
La dcouverte du virus au niveau des lsions est un argument trs fort en faveur de leur origine herptique. En revanche, une excrtion de virus dans la salive au cours dun syndrome encphalitique fbrile nest pas le signe certain de son origine herptique : ce peut tre un virus de sortie au cours dune encphalite dautre nature ! Retenez limportance, l encore, des renseignements cliniques, sans lesquels le laboratoire ne peut interprter lexamen quil a pu faire.
2.2.6 Traitement
Cest essentiellement lacycloguanosine appele aciclovir (ACV ou Zovirax). LACV est administr selon les cas par perfusion i.v. (formes graves), par la bouche (pour les affections moins s-
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vres) ou en application oculaire dans la krato-conjonctivite HSV-1. On a vu que par application locale, on pouvait utiliser des nuclosides antiviraux plus ou moins cytotoxiques comme lIdU. Il en va de mme de la trifluorothymidine ou TFT. Une indication de lACV par voie orale est lherps gnital hautement rcidivant o la prise continue de 0,6 0,8 g/j permet de prvenir provisoirement les pousses. LACV, en tant quinhibiteur de la rplication de lADN viral, na pas daction sur les virus latents dans les ganglions sensitifs, puisque leur ADN ne se rplique pas. Ainsi, lACV nradique pas linfection, de sorte que les pousses sont simplement suspendues et reviennent larrt du traitement. Le valaciclovir (Zlitrex), converti rapidement en ACV, a une biodisponibilit orale 5 fois suprieure celle de ACV, permettant un traitement prventif des rcurrences de lherps gnital avec seulement deux, voire une, prise quotidienne par la bouche (p.o. = per os ). Un driv de pyrophosphate, lacide phosphonoformique ou foscarnet (Foscavir), est utilis quand le virus est rsistant lACV. Ce peut tre le cas lorsque sont traites les lsions herptiques charge virale trs leve des personnes immunodprimes. Il ny a malheureusement pas de vaccin actuellement valid contre lherps, maladie essentiellement locale. Dune faon gnrale, cest vis--vis des infections virales gnralises que nous avons des vaccins trs performants (poliomylite, rougeole, rubole, oreillons, variole, rage, fivre jaune ; quant au vaccin contre la grippe, fort utile, il nest pas aussi efficace que les prcdents)
2.2.7 Points importants

La primo-infection HSV-1 et HSV-2 est habituellement asymptomatique. Il peut survenir des excrtions asymptomatiques de virus dans la salive ou les scrtions gnitales, assurant la dissmination de linfection aux personnes rceptives, aux jeunes enfants par relation de maternage, aux adultes par relation sexuelle. Cest le portage asymptomatique qui propage linfection HSV, par des contaminations souvent innocentes . Cest une faute grave (risque de perforation cornenne) de mettre un collyre aux corticodes sur un il rouge et douloureux sans avoir limin une conjonctivite herptique. Il faut apprendre suspecter cliniquement une encphalite herptique, car seul un traitement trs prcoce assure une survie sans squelle. Dune faon gnrale, devant toute suspicion dinfection par HSV potentiellement mortelle, on met durgence sous ACV i.v., sans attendre le rsultat de la recherche directe du virus (par PCR dans le LCR pour encphalite par exemple). Cogner dabord, causer ensuite ! La prvention de lherps nonatal repose sur la prvention de lherps gnital de la mre et du partenaire avant la naissance, grce lducation sexuelle. Un nourrisson eczmateux ne doit pas tre embrass par une personne souffrant dherps labial. Lherps gnital de lhomme et de la femme exige une confirmation virologique par culture ou immunocytodiagnostic des prlvements de lsions suspectes. Le traitement des infections herptiques repose sur ladministration daciclovir (i.v., p.o., application oculaire) ou de valaciclovir (p.o.). Toutefois, il ne permet pas dradiquer linfection herptique latente du ganglion sensitif. Ainsi, il ny a pas de traitement curatif mais seulement suspensif de lherps rcidivant labial ou gnital.
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2.3 Virus de la varicelle et du zona (VZV)

Le virus de la varicelle et du zona (VZV) est un Herpesviridae dermo-neurotrope, la varicelle tant la primo-infection et le zona une rcurrence, gnralement unique. La varicelle est une infection gnralise point de dpart respiratoire. Elle peut tre mortelle chez la personne immunodprime, justifiant le recours laciclovir. Le zona est une rcurrence localisation radiculaire. Il peut se compliquer chez la personne ge de douleurs rsiduelles trs intenses. Cest le mme virus qui dtermine ces deux maladies. La varicelle est la primo-infection de lenfant. Le zona est la rcurrence de cette infection et touche habituellement ladulte. Ce virus de la famille des Herpesviridae a quelques particularits. Il est strictement humain. Au laboratoire, il se multiplie dans les cultures de cellules humaines (fibroblastes humains) ou des cellules de singe (cellules Vero). Il donne un effet cytopathique analogue celui des HSV-1 et 2, mais lent, trs difficile transmettre aux cultures de cellules. Lisolement du virus par inoculation de cultures cellulaires est donc alatoire. Cela contraste avec le caractre trs contagieux de la varicelle chez lhomme. Une personne qui na jamais eu la varicelle est presque sre de contracter cette maladie en approchant un malade.
2.3.1 Varicelle
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(voir plus loin illustration III-1 (voir page 96) 1. Cest donc la primo-infection. Elle est presque toujours apparente et peu y chappent, la sroprvalence approchant 100 % chez ladulte. Le virus est inhal. Il se multiplie la porte dentre dans larbre respiratoire puis se dissmine dans lorganisme par virmie. Ce cheminement du virus se fait sans manifestations cliniques, do une priode dincubation de 12 20 jours (en moyenne de 15 jours), silencieuse, jusqu lapparition de lruption varicelleuse. La varicelle est ainsi une virose gnralise ; donc elle a une incubation longue. Pratiquement, il ny a pas de phase dinvasion et lruption dans la moiti des cas apparat en mme temps quune fivre modre 38-38,5C. Cette ruption comporte un exanthme et un nanthme. Lexanthme apparat sur le tronc sous la chemise . Il parcourt les stades suivants : macules, papules, vsicules. Il ny a pas de pustules. Les lments ne vont donc pas au-del du stade de vsicules, vsicules pleines dun liquide clair, transparent en goutte de rose . Ultrieurement la vsicule saplatit, se dessche, apparat une crote, et la gurison se fait sans cicatrice, moins que lenfant ne se soit gratt, ce qui nest pas rare. Fait essentiel, il y a plusieurs pousses, 2 3, de sorte qu un moment donn on observe dans un territoire la juxtaposition dlments dge diffrent : des macules mlanges des papules, et des vsicules. Ce signe permet le diagnostic de la varicelle au premier coup dil par toute mre de famille exprimente. La varicelle est une maladie bnigne. Les complications sont rares. Lencphalite de la varicelle est exceptionnelle (2/10000). Cest une encphalite par dmylinisation priveineuse et non pas par multiplication intracrbrale de virus. Trs souvent elle est localise au cervelet, ralisant une ataxie crbelleuse aigu, cest--dire des troubles de lquilibre. Cette ataxie rgresse sans squelles. Elle na donc pas la gravit de lencphalite aigu ncrosante herptique.
Lencphalite de la varicelle est une encphalite post-ruptive apparaissant en moyenne 5 jours aprs lexanthme. Plus grave mais exceptionnel : le syndrome de Reye (encphalopathie dmateuse + dgnrescence graisseuse aigu du foie) qui survient parfois au dcours dune varicelle comme dune grippe B. La prise daspirine joue un rle dans lapparition de ce syndrome.
2.
3.
Les formes graves de la varicelle se voient dans trois circonstances : Chez le nouveau-n On peut observer une varicelle no-natale grave la suite dun fcheux concours de circonstances : il faut 1) une mre parvenue lge adulte sans avoir fait la varicelle, de sorte que son enfant ne reoit pas danticorps maternels anti-VZV ; 2) que cet enfant soit contamin peu avant sa naissance, par une varicelle de sa mre. Cette varicelle de nouveau-n est mortelle dans 20 30 % des cas par dissmination de linfection tous les organes (atteinte polyviscrale). La varicelle en dbut de grossesse (24 semaines) donne de faon exceptionnelle (2 %) une embryopathie, dont la forme la plus grave est caractrise par une atrophie cicatricielle des membres, des anomalies de la peau et du cortex crbral. Cette infection in utero rsulte du passage transplacentaire de la virmie caractristique de linfection gnralise sous-tendant la varicelle. Chez ladulte Lorsque la primo-infection survient tardivement chez un adulte, on risque une pneumonie nodulaire diffuse, qui est mortelle dans 10 % des cas. Quand elle gurit, elle
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laisse souvent des nodules calcifis dans le parenchyme pulmonaire. Donc il y a un bon ge pour faire la varicelle, ni trop tt, ni trop tard. Chez les personnes immunodprimes La varicelle est souvent grave ralisant ce quon appelle une varicelle progressive qui comporte 5 facteurs de gravit. 1) les lments ruptifs sont nombreux, de grande taille, hmorragiques, ncrotiques parfois, sans tendance la gurison. 2) une dissmination du virus tous les organes, foie, poumons, encphale (atteinte polyviscrale). 3) un risque de se compliquer de coagulation intravasculaire dissmine (CIVD) annonc avant toute ruption par des douleurs et un ballonnement abdominal, 4) des surinfections bactriennes graves. 5) enfin, chez un enfant leucmique ou trait pour tumeur maligne, le risque de varicelle grave - la simple annonce dun contage - conduit interrompre ou rduire la chimiothrapie, perturbation qui peut faire manquer la gurison de la leucmie ou de la tumeur maligne (perte de chance). La mortalit de cette varicelle progressive est donc trs leve si on ne traite par Aciclovir. Cette volution se voit chez des personnes soumises un traitement immunodpresseur ou des corticodes, surtout lorsque ces traitements sont prescrits pour une maladie leucmique ou cancreuse (qui en elle-mme est dj immuno-dprimante). Cependant, un simple traitement par corticodes pour asthme peut favoriser une varicelle maligne. En pratique, de tels enfants, sils nont pas fait la varicelle, doivent tre carts de tout risque de contage et vaccins en priode de rmission. Sils sont soumis un contage, il faut de toute urgence leur administrer des gamma-globulines spciales provenant de donneurs slectionns sur un titre danticorps lev vis--vis du virus VZ (par exemple des adultes qui viennent de faire un zona), ainsi que de laciclovir per os ou i.v.
2.3.2 Zona
Il survient le plus souvent lge mr mais parfois plus tt en cas dimmunodpression, et exceptionnellement chez lenfant 1. Le zona est une rinfection endogne, une rcurrence ou rsurgence de linfection chez une personne qui a dj fait la varicelle, et qui possde donc des anticorps. Dautre part cest une maladie essentiellement locale (la virmie tant transitoire et faible). On ne sait pas si lors de la varicelle, le virus se localise dans un seul ganglion sensitif, mais plus tard, cest gnralement dans un seul ganglion sensitif que linfection se trouve ractive pour donner le zona. Cest un ganglion qui correspond au territoire o lruption de la varicelle avait t particulirement intense : cest en gnral le tronc, et vient ensuite la tte. Une fois ractive linfection migre par voie neuronale centrifuge vers la peau et les muqueuses. On a alors deux manifestations cliniques : dabord une nvralgie, cest--dire une douleur type de brlures, sur le trajet du nerf, puis une ruption vsiculeuse localise au territoire cutano-muqueux innerv par ce ganglion sensitif. Donc une ruption topographie nerveuse, radiculaire, unilatrale, douloureuse Le zona le plus frquent est le zona thoracique ou abdominal mais il y a aussi des zonas sacrs (touchant le prine, les organes gnitaux, la fesse) et lautre extrmit, des zonas cpha89/307
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liques correspondant latteinte des nerfs crniens. Le zona est souvent bnin, mais il pose des problmes dans trois circonstances : 1. Chez la personne de plus de 60 ans, le zona laisse souvent, aprs la gurison des vsicules, des douleurs nvralgiques extrmement vives, et tenaces, cause dtat dpressif conduisant parfois au suicide. Ce sont les algies post-zostriennes (APZ). Elles sont dfinies par la persistance de douleurs au-del de 6 mois. Il existe un risque datteinte cornenne en cas de zona ophtalmique, cest--dire de zona dans le territoire du nerf ophtalmique de Willis, branche du trijumeau.
Ce risque se voit particulirement en cas datteinte de la branche nasale externe du nerf ophtalmique de Willis, ce qui se traduit par lapparition de vsicules sur laile du nez. Aile du nez et corne sont innerves par le mme nerf ; il existe aussi un risque datteinte rtinienne responsable dune ncrose rtinienne aigu ayant tendance se bilatraliser, ncessitant un traitement par aciclovir vie.
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Chez la personne immunodprime (pour cancer ou hmopathie maligne, ou SIDA par exemple) le zona survient nimporte quel ge et il est volontiers extensif. Il peut y avoir virmie, lruption peut dpasser le territoire du ganglion sensitif sous forme dune ruption gnralise ressemblant fort la varicelle de primo-infection ; il peut y avoir une atteinte polyviscrale.
Contrairement la varicelle, le zona en cours de grossesse ne fait courir aucun risque au ftus, car cest une maladie localise, sans virmie.
2.3.3 Transmission de linfection VZV

La varicelle se transmet partir du liquide de vsicules et surtout partir des scrtions respiratoires des personnes atteintes de la varicelle. Ds le stade des crotes, qui ne contiennent pas de ce virus trs peu rsistant, la contagiosit cesse. La transmission est strictement interhumaine, directe, respiratoire, en face de personnes atteintes de varicelle. Un varicelleux est dj contagieux quelques jours avant lapparition de lruption. Les pidmies de varicelle sont plus frquentes lhiver que lt. En ce qui concerne le zona, il ny a pas de transmission du zona, puisque cest une rinfection endogne. Parler de contage ou dincubation en matire de zona est un non-sens. Les rcurrences de zona se rptent rarement (un seul zona gnralement dans la vie dune personne immunocomptante), alors que les rcurrences dherps sont gnralement multiples. Il ny a donc pas dpidmie de zona, mais les vsicules de zona contenant le virus, un zona peut tre lorigine dune pidmie de varicelle, par exemple dans les units de cancrologie ou dhmatologie infantile. Le zona dun grand-parent peut tre lorigine de la varicelle de ses petitsenfants.
2.3.4 Diagnostic
1. Le diagnostic de la varicelle et du zona est essentiellement clinique. Cependant il y a des indications du diagnostic virologique exact : 1) les formes graves de varicelle ou de zona. 2) une ruption atypique dans lentourage dune personne immunodprime. 3) toute tude vi-
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se pidmiologique, smiologique, pronostique ou thrapeutique, sur la varicelle ou le zona. 4) la dtermination de limmunit chez une personne jeune avant mise sous un traitement immunodpresseur. On dispose pour cela de deux approches, le diagnostic direct et le diagnostic indirect Diagnostic direct par dtection du virus ou de ses composants dans les vsicules, avec trois techniques, comme dhabitude 1. La technique de rfrence est linoculation du liquide de vsicules directement sur cultures de cellules, si possible au lit du malade. En effet, cest un virus trs fragile et cultivant difficilement, lECP apparaissant au plus tt 3 jours aprs linoculation ; La recherche dantigne viral par immuno-cytodiagnostic en immunofluorescence sur frottis ou en immuno-peroxydase partir de cellules du liquide de vsicule ou du plancher de la vsicule constitue un diagnostic rapide ; La recherche du gnome viral par PCR seffectue sur liquide de vsicule mais surtout sur le LCR en cas de signe neurologiques et sur le liquide amniotique en cas de varicelle maternelle.
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3.
3.
Srodiagnostic, diagnostic indirect, la recherche dune rponse immune (humorale, anticorps) dans le srum, se fait en pratique essentiellement en ELISA. Comme dans le cas des HSV de type 1 et 2, le srodiagnostic est surtout intressant en cas de primo-infection, cest-dire, en cas de varicelle. L lexamen simultan de S1 et S2 dcle une lvation significative du titre des anticorps, si les dates de prlvement sont correctes. Pour le zona, le srodiagnostic a moins dintrt car llvation du titre des anticorps sobserve moins constamment. Il faut donc privilgier le diagnostic direct si lon veut vraiment faire un diagnostic virologique. En revanche, il est intressant de faire un srodiagnostic en ELISA aux personnes adultes sans antcdents connus de varicelle exposes un contage, pour dterminer leur statut immunitaire et en labsence danticorps VZV instituer un traitement prventif afin dviter la varicelle grave de ladulte.
2.3.5 Traitement des infections VZV

2.3.5.1 Traitement curatif
Rien dans les formes habituelles, bnignes, si ce nest des soins locaux (et couper les ongles de lenfant pour viter les lsions de grattage). Dans les formes graves dinfections VZV, lacycloguanosine ou aciclovir (ACV ou Zovirax) a prouv son activit par voie i.v. Cependant, le VZV tant moins sensible lACV que les HSV, les doses actives per os sur le VZV sont de 4 g/j [le quintuple des doses actives per os sur les HSV (0,8 g/j)]. Cest pourquoi, chez limmunodprim, le traitement seffectue par voie veineuse. Des produits proches de lACV, le valaciclovir (Zlitrex) et le famciclovir (Oravir) ont pour eux de passer plus aisment que lACV la barrire intestinale (meilleure biodisponibilit orale). Ils ont la prfrence sur lACV pour le traitement des formes non graves mais cependant proccupantes : le zona ophtalmique (fort douloureux et avec risque pour la vision) et le zona aprs
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60 ans, pour tenter de rduire le risque dalgies post-zostrienne.
2.3.5.2 Traitement prventif

1. A court terme, face un contage, une mesure logique consiste en ladministration de gammaglobulines. Il les faut titre lev en anticorps varicelle-zona, gammaglobulines spciales anti-VZV. [Ces gammaglobulines sont sans intrt pour le traitement curatif de la varicelle et du zona]. Ce traitement prventif sadresse aux personnes rceptives et risque de varicelle grave et soumises un contage. Malheureusement, les immunoglobulines ne sont pas aisment disponibles en France actuellement. De toute faon, il faut aussi, pour la prvention des varicelles graves, un traitement antiviral, effectu selon les cas soit par voie i.v. laciclovir, ou soit par voie orale au valaciclovir ou au famciclovir. Cela concerne les personnes immunodprimes ou les femmes enceintes reconnues srongatives par une recherche danticorps en urgence laide dun test rapide. Le vaccin VZV Oka Cest un vaccin vivant attnu, obtenu partir dune souche naturelle ( sauvage ) isole dun enfant japonais appel Oka et passe en srie en cultures de cellules. Il a dabord t destin aux enfants immunodprims rceptifs au virus de la varicelle. Cest le seul exemple de vaccin vivant administrable des personnes immunodprimes. On a pris ainsi des risques, mais des risques trs infrieurs ceux de la varicelle naturelle chez ces enfants. Dailleurs, on a vaccin en priode dimmunodpression modre, en dehors du traitement dattaque de la leucmie, ou avant greffe dorgane. Ce fut un succs : 1) ce vaccin nest pas dangereux pour ces enfants immunodprims, bien quil puisse donner quelques vsicules (une minivaricelle ) et quil puisse installer une infection latente dans les ganglions sensitifs comme le fait le virus sauvage. 2) il vite aux enfants vaccins de faire une varicelle grave en cas de rencontre du VZV sauvage. Ce vaccin est galement intressant pour un adulte sain rceptif, surtout sil est professionnellement expos, afin de lui viter la pneumonie VZV qui au-del de lenfance peut tre mortelle. La vaccination universelle des nourrissons entre 12 et 18 mois pratique aux USA nest pas actuellement retenue en France :
on peut craindre que limmunit vaccinale, moins solide que limmunit naturelle, repousse lge dacquisition de linfection naturelle, avec un risque accru de pneumonie grave. Une revaccination ladolescence sera assurment ncessaire. Dautre part, remplacer le VZV sauvage par le vaccin Oka au niveau de nos ganglions sensitifs lchelle de la population est une intervention artificielle dans une covolution millnaire homme-virus, aux consquences inconnues. Et puis, on estime avoir dautres soucis de Sant Publique en France que labsentisme parental pour cause de varicelle : nos morts annuelles par le tabac (60 000), lalcool (25 000), lauto/moto (5 000), le suicide (12 000). Cela peut videmment changer. Donc, suivre
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Le VZV est un herpsvirus dermo-neurotrope. La varicelle, primo-infection, gnralise, par le VZV, est presque toujours apparente et peut tre mortelle chez les personnes immunodprimes (mme une simple corticothra92/307
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pie), justifiant alors le traitement par laciclovir titre curatif et mme prventif. Curieusement, la varicelle inhabituellement tardive (la varicelle de ladulte) peut tre inhabituellement grave, du fait dune pneumonie svre Le zona est une rinfection endogne, localise, une rcurrence gnralement unique Le zona donne une ruption de topographie radiculaire, unilatrale et douloureuse (douleurs avant, pendant et aprs lruption). Il ny a pas dpidmie de zona, mais les vsicules contenant le virus, un zona peut tre lorigine dune pidmie de varicelle. La varicelle de la femme enceinte (mais non le zona) peut-tre grave, pour la femme ellemme, et pour lenfant. Le traitement curatif de formes graves repose sur ladministration daciclovir par voie veineuse chez limmunodprim. Pour les formes non graves de limmunocomptent qui sont traites, le traitement repose sur le valaciclovir ou le famciclovir. Pour tenter de prvenir les algies post-zostriennes chez la personne de plus de 50 ans, on recourt au valaciclovir ou au famciclovir par voie orale, administr imprativement dans les 72 heures aprs le dbut du zona.
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Chapitre 3 Les Herpesviridae - 2 partie (CMV, EBV, HHV-6, HHV-7, HHV-8 et virus B du singe)
3.1 Le cytomgalovirus humain (HCMV ou plus couramment CMV)
3.1.1 Le virus
Cest un Herpesviridae trs ubiquitaire, responsable dinfections souvent asymptomatiques, mais aussi dinfections graves voire mortelles. Sa rplication comporte, comme pour les autres Herpesviridae , trois phases (revoir illustration II-2 (voir page 71)) : trs prcoce avec synthse de protines activatrices ; prcoce avec synthse de protines enzymatiques dont une ADN polymrase virale ; et tardive avec synthse des composants protiques de la capside et des glycoprotines denveloppes. La rplication de lADN viral spare les phases prcoces et tardives. Il ny a pas de Thymidine kinase virale. LADN polymrase virale est sensible lacide phosphoformique (PFA ou foscarnet) et la forme triphosphate de la DHPG (dihydroxypropoxymthyl guanine, ganciclovir). La premire phosphorylation de la DHPG est assure par le produit dun gne du CMV appel U97 fonction phosphotransfrase. Comme tout virus enveloppe, le CMV est fragile mais il peut persister quelques temps sur des objets inertes (jouets des enfants en crche, couches). Le CMV est lun des virus les plus dou pour le sabotage de nos dfenses immunitaires, de par le nombre de gnes pirats au gnome cellulaire et fonctionnant comme leurres des lments du systme immunitaire.
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3.1.2 pidmiologie
Virus strictement humain, le CMV est trs ubiquitaire, infectant dans nos pays la 1/2 de la population (prs de 100 % dans le Tiers Monde). Un pour cent des nouveaux-ns sont infects congnitalement et ont une virurie. Il est latent vie dans les monocytes (il fait partie avec lEBV et lHHV-6 des Herpesviridae leucotropes) mais aussi dans les cellules endothliales vasculaires. Il est lorigine de rinfections endognes : ainsi il est prsent dans les scrtions cervicales de 1/10 1/4 des femmes enceintes. Il est transmis par contacts intimes : la grossesse, laccouchement, les soins de maternage dont lallaitement et le changement des couches, les jeux entre enfants en crche, les rapports sexuels. Il tait transmissible par transfusion sanguine (2,5 5 % des dons du sang non slectionns taient contaminants, la dleucocytation systmatique du sang en France depuis 1998 ayant presque annul ce risque). Artificiellement, il est transmissible par greffe dorganes ou de moelle.
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3.1.3 Infection du nouveau-n
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Le CMV est le responsable de la maladies des inclusions cytomgaliques (MIC) du nouveau-n. Ce sont des nouveau-ns qui naissent infects, avec deux sries de symptmes graves . 1. 2. des signes dinfection gnrale : hpatosplnomgalie, ictre, thrombopnie, pneumonie, chez un enfant de petit poids (< 2,5 kg, retard de croissance). des signes datteinte cphalique : microcphalie, calcifications intracrbrales priventriculaires, choriortinite.
Il en rsulte une mortalit leve ou de lourdes squelles psychomotrices et sensorielles : ces enfants, sils survivent, sont sourds, aveugles et infirmes moteur-crbraux. Cette MIC se
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voit chez 2 5 nouveau-ns sur 10.000 naissances. Elle est donc 30 fois plus rare que linfection inapparente des nouveau-ns touchant 1 % de tous les nouveau-ns. La MIC rsulte le plus souvent dune concidence malheureuse entre une grossesse et une primo-infection inhabituellement tardive dans la vie de la mre. Celle-ci est en rgle gnrale transmise lintrieur de la famille par un an vivant en collectivit (crche) et y ayant contract linfection. Dans ces conditions, lenfant est infect in utero , alors quil ny a pas danticorps maternels prexistants pour le protger, do une infection grave de lembryon. La primo-infection maternelle est presque toujours inapparente, donc imprvisible. Parfois linjection congnitale est souponne puis diagnostique sur des signes chographiques : retard de croissance intrautrin (RCIU), placentite, calcifications ventriculaires crbrales. Bien plus souvent, la mre, loccasion de la grossesse, a une rinfection endogne, peuttre lie limmunodpression physiologique de la grossesse. Ces 1/10 1/4 des femmes ayant du CMV au niveau du col utrin en fin de grossesse peuvent contaminer leur enfant in utero ou au moment de la naissance, mais ce nest pas aussi grave quen cas de primo-infection maternelle car lenfant est protg par les anticorps maternels prexistants. Cela explique que 1 % de tous les nouveau-ns normaux soient infects. Actuellement, on se demande si ces nouveau-ns normaux la naissance se dvelopperont normalement, et des tudes prospectives ont t faites. Elles laissent planer un doute sur le quotient intellectuel et lacuit auditive ultrieurs de ces enfants ; ce risque pourrait concerner 10 % des enfants infects asymptomatiques. Il faut poursuivre ces tudes pour avoir une valuation dfinitive de ce risque. Dans la petite enfance, une surveillance virologique montrerait la survenue dune excrtion urinaire de virus identifiable chez un enfant sur deux.
3.1.4 Ladulte immunocomptent

Chez ladulte immunocomptent, linfection, gnralement asymptomatique, peut rarement se manifester sous forme de fivre et/ou dasthnie prolonge, de syndrome mononuclosique ( diffrencier de la mononuclose virus Epstein-Barr et de la primo-infection HIV, de la toxoplasmose), de leucopnie, sous forme dhpatite aigu (ni A, ni B, ni C), exceptionnellement sous forme de syndrome de Guillain-Barr, de pneumonie ou dencphalite.
3.1.5 Les personnes immunodprimes

Le CMV, virus opportuniste chez les personnes immunodprimes 1. Il peut sagir dune primo-infection exogne par administration un sujet CMV srongatif, essentiellement partir dune greffe dorgane, de donneur CMV sropositif. Il peut sagir tout autant dune rinfection endogne dclenche par limmunodpression (ou mme par le rejet de greffe). La gravit de linfection dpend du degr de limmunodpression. En cas dimmunodpression lgre (greffe de rein, greffe de foie) seule la primo-infection est
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habituellement symptomatique. Chez les sujets plus profondment immunodprims (cas des greffes de moelle et du SIDA), primo-infection et rinfection endogne sont galement capables de donner des infections graves : encphalite, choriortinite avec au fond dil infiltrats cotonneux privasculaires lorigine de ccit (SIDA), ulcrations digestives (bouche, sophage, colon, anus), glomrulopathie, pneumonie, pancytopnie par infection mdullaire. Il faut considrer part la pneumonie interstitielle des greffs de moelle, en raison de sa gravit (50 % de mortalit lorsquelle est dclare, mme traite par un antiviral anti-CMV efficace) et sa nature probablement immunopathologique : elle survient, non pas en pleine immunodpression mais, au contraire, au moment o la greffe prend (au sortir de laplasie) ; et le traitement de linfection par antiviraux, une fois la pneumonie dclare, est efficace sur linfection elle-mme, sans pour autant empcher les volutions mortelles.
3.1.6 Diagnostic au laboratoire

Cf annexe E page 277. Il ne faut pas perdre de vue quune excrtion urinaire de CMV est chose banale chez les jeunes enfants et chez les immunodprims o elle na pas de valeur diagnostique.
3.1.6.1 Diagnostic direct

La dcouverte du virus dans le sang, cela en quantit leve, est beaucoup plus significative dune infection active CMV et prdictionnelle dune maladie CMV. 1. Pour lisolement, seule convient la culture de fibroblastes humains o apparat en quelques jours un mois (voire 6 semaines) un ECP sous forme de grosses cellules rondes en foyer. Il existe une grosse inclusion nuclaire, do le nom de cytomgalie. Linfection des cultures peut tre mise en vidence de faon acclre, 24 48 heures aprs linoculation, bien avant lapparition de lECP, par examen immuno-cytologique sur la culture cellulaire elle-mme en immunofluorescence (IF) ou en immuno-peroxydase (IP). On utilise pour cela un anticorps monoclonal spcifique des antignes trs prcoces. Plus rapide encore, et prdictionnelle dune infection svre, est la dtection et la quantification dantigne viral directement sur le sang, en immunofluorescence (IF), dans les noyaux des polynuclaires du sang circulant : cest lantignmie CMV. La recherche de squences gnomiques virales en PCR (voir illustration III-2) a transform le diagnostic des infections du systme nerveux, de lil et congnitales. Rapide, trs sensible et quantifiable, elle est trs utile au diagnostic dinfection active quand elle porte sur des compartiments clos comme le LCR pour le diagnostic dencphalite, lhumeur aqueuse pour le diagnostic de choriortinite, le liquide amniotique pour le diagnostic dinfection congnitale CMV. La PCR sur le sang, pour recherche et quantification dADN viral, tend remplacer actuellement la recherche de lantignmie.
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3.1.6.2 Diagnostic indirect

Il est dintrt limit. La recherche dIgG spcifiques en technique ELISA nest utile que pour classer donneurs et receveurs dorgane ou de sang en sropositifs ou srongatifs, et pour dpister les femmes srongatives avant la grossesse. La dtection dIgM spcifiques en technique ELISA est un argument en faveur dune infection actuelle active mais ce test nest pas assez sr pour quon le pratique titre systmatique chez les femmes enceintes. Cest la mesure de lavidit des IgG spcifiques qui permet dliminer ventuellement une infection rcente lorsque lavidit est leve.
3.1.6.3 Interprtation
Avec un virus aussi ubiquitaire que le CMV, linterprtation des rsultats virologiques nest pas sans difficult, dautant quelle dbouche sur des indications de traitements antiviraux non dpourvus de toxicit. Chez les sujets immunodprims des indications existent de traitement anticip (premptif en franglais), cest dire administr avant les signes datteinte viscrale sur la seule dtection du virus lorsque celle-ci est considre comme prdictionnelle datteinte viscrale (du fait de son sige et de sa quantification). Ainsi, chez les greffs de moelle au sortir de laplasie, on recherche systmatiquement chaque semaine une antignmie CMV et la seule dtection de polynuclaires infects dans le sang (1 polynuclaire infect sur 200 000 polynuclaires) dclenche, avant toute manifestation de pneumonie, un traitement anticip par DHPG ou PFA. Pour les greffs dorgane solide, o le traitement immunodpresseur est plus lger et le risque de maladie svre CMV moindre, le seuil dintervention est plus lev (gnralement de 50 100 polynuclaires infects pour 200 000). Actuellement, on sefforce de dterminer par PCR en temps rel ces seuils dintervention, en nombre de copies dADN par mL de sang. Enfin, pour compliquer la situation, il arrive que latteinte viscrale soit due lassociation de linfection CMV et dune autre infection, en particulier bactrienne ou parasitaire, favorise par limmunodpression que peut induire le CMV lui-mme.
3.1.7 Prvention et traitement

1. 2. Pas de vaccin actuellement au point contre le CMV, champion de lchappement au systme immunitaire par camouflage (latence) et sabotage (piraterie gnique), et cest trs regrettable. On dispose de deux mdicaments antiviraux, la DHPG ou Ganciclovir et lacide phosphonoformique (PFA) ou Foscarnet, administrs par perfusion iv dans le traitement des infections graves des sujets immunodprims. Ces deux antiviraux spcifiquement anti-CMV ont (contrairement laciclovir, si bien tolr et actif sur HSV et VZV mais bien peu actif sur le CMV) des effets secondaires srieux : neutropnie pour la DHPG, anmie et insuffisance rnale pour le PFA (I-9 p. 31-10). Un troisime mdicament, lHPMPC (Cidofovir ou Vistide), nphrotoxique, est rserv aux cas de rsistance aux deux prcdents. Le ganciclovir existe sous la forme dun promdicament administrable par voie orale, le valganciclovir (Rovalcyte).
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Les gammaglobulines haut titre danticorps CMV (de par le choix des donneurs) ont, en injections rptes, une activit prventive, en particulier pour les receveurs srongatifs de greffon de sujets donneurs sropositifs. On sefforce dviter, autant que faire se peut, de tels couples R-D+ mais il y a des urgences vitales (greffe de cur ou de foie) qui ne laissent pas le choix. Dans le mme ordre dide, on vitait la transfusion de sang de donneur sropositif pour le CMV un receveur srongatif risque dinfection grave (immunodprim ou femme enceinte), lusage de sang dleucocyt donnant maintenant une bonne scurit vis vis du risque de transmission transfusionnelle du CMV. Les mesures pour tenter dviter les infections congnitales sont de porte trs limite du fait que les signes dalarme chez la femme enceinte sont trs rares, du fait de labsence de vaccin efficace, de la signification alatoire de la prsence dIgM spcifiques en cours de grossesse. Do, par opposition ce quil en est en matire de rubole, labsence dune politique consensuelle systmatique de prvention comme la montr la conclusion dune confrence de consensus rcente sur le sujet. Cela ne fait que souligner lintrt des mesures ponctuelles suivantes, en attendant la mise au point dun vaccin : 1. Contrler limmunit des femmes jeunes en ge dtre enceintes et susceptibles de soigner des nouveau-ns atteints de maladie des inclusions cytomgaliques et carter si possible les femmes enceintes srongatives des soins de tels enfants. En labsence de connaissance du statut immunitaire ou en cas de srongativit chez une femme enceinte, ce dautant quelle a dj un premier enfant, appliquer les mesures prventives suivantes durant les soins ce premier enfant : se laver les mains aprs le changement de couche, ne pas partager le linge de toilette ni la nourriture (ne pas sucer la ttine des biberons ou finir les petits pots). Ces mesures sont appliques la mre et au pre, la primo-infection de celui-ci pouvant secondairement tre transmise la mre. Faire respecter les mesures universelles dhygine aux Puricultrices des crches. Avant de transfuser du sang frais une femme enceinte ou un sujet fragile, vrifier quon nest pas en train de lui crer une primo-infection iatrogne CMV : pas de transfusion de sang de donneur sropositif une femme enceinte srongative ou un sujet fragile, immunodprim, nouveau-n. Depuis 1998, les culots de globules rouges transfuss sont systmatiquement dleucocyts (ce nest en fait quune leucorduction). En cas de syndrome mononuclosique non d au virus EB chez une femme enceinte, vrifier que ce nest pas une primo-infection CMV, de mme quil faut vrifier que ce nest pas une toxoplasmose ou une primo-infection HIV-1. Mme prcaution en cas dhpatite qui napparatrait pas due aux virus habituels des hpatites (virus A, B et C). Exceptionnellement, lalarme peut tre donne la femme enceinte par un retard de croissance intra-utrin avec microcphalie, dclenchant alors une exploration intrautrine du ftus (recherche dans le liquide amniotique du virus par culture et par PCR). Cela tant, les indications de lavortement prophylactique sont exceptionnelles.
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En conclusion, on est assez dmuni vis--vis du CMV, dont le pouvoir pathogne varie beaucoup en fonction de lhte.
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1 % des nouveau-ns naissent infects, la majorit dentre eux tant asymptomatiques, et cette infection CMV est mise en vidence par une excrtion urinaire (virurie) avant J15. Le CMV est responsable de la maladie des inclusions cytomgaliques (MIC) du nouveau-n, greve dune mortalit leve ou de lourdes squelles sensorielles et psychomotrices. La MIC est presque toujours conscutive une primo-infection maternelle et concerne donc surtout les femmes srongatives avant la grossesse en contact avec un enfant gard en collectivit. Linfection CMV de ladulte immunocomptent est presque toujours asymptomatique, seule la primo-infection pouvant donner, rarement, une fivre prolonge, un syndrome mononuclosique, une hpatite aigu. Le CMV est un virus opportuniste chez les sujets immunodprims : rtinite (apanage du SIDA), encphalite, pneumonie, ulcrations du tube digestif, pancytopnie chez les greffs de moelle. Le srodiagnostic nest utile que pour classer les donneurs et receveurs dorganes en sropositifs et srongatifs et pour dpister les femmes srongatives avant la grossesse. La dtection de lADN viral par PCR a transform le diagnostic des infections du systme nerveux (LCR), oculaires (humeur aqueuse) et des infections congnitales (liquide amniotique). Notion de seuil dintervention en matire de virmie CMV. La prsence du CMV dans le sang annonce la survenue dune maladie CMV chez les sujets immunodprims. Sa recherche rgulire est donc systmatique aprs greffe et au cours du SIDA. Sa quantification - par antignmie ou, de plus en plus, par PCR en temps rel - conditionne la mise en place dun traitement anticip (preemptive ) par ganciclovir ou foscarnet. Ce traitement est mis en route au-del dun certain niveau de virmie qualifi de seuil dintervention . La prvention des infections congnitales repose essentiellement sur le dpistage des femmes srongatives en contact avec des enfants (mre dun premier enfant, personnels de crche ou de service de pdiatrie et de maternit). En labsence de connaissance du statut immunitaire ou en cas de srongativit chez une femme enceinte ayant dj un premier enfant, il faut appliquer les mesures suivantes la mre et au pre lors des soins ce premier enfant : se laver les mains aprs le changement de couches, ne pas sucer la ttine des biberons et les cuillres, et ne pas finir les petits pots. Il ny a malheureusement pas de vaccin actuellement au point contre le CMV. Au demeurant, le CMV maltraitant les enfants dans le sein de leur mre, les nouveau-ns, les personnes fragilises, immunodprimes, et se tenant tranquille devant les adultes en mesure de se dfendre, na dcidment rien dun gentleman .
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3.2 Le virus Epstein-Barr (virus E-B ou EBV)

3.2.1 Historique
1. LEBV est un Herpesviridae dcouvert dans une tumeur par EPSTEIN et BARR en 1964 La tumeur en question est le lymphome malin africain ou tumeur de Burkitt. Elle touche les enfants au niveau des mchoires. Elle svit dans la zone intertropicale en zone dendmie palustre, sous forme de petits foyers pidmiques. Elle est monstrueuse mais trs radiosensible. EPSTEIN et BARR ont montr que dans les cultures in vitro de cellules faites partir du lymphome de Burkitt, apparaissait, au fur et mesure des subcultures, un Herpesviridae (virus ADN, icosadrique 162 capsomres, pplos). Ctait un herpsvirus nouveau, inconnu, lEBV. Les enfants porteurs de tumeur de Burkitt avaient tous dans leur srum des anticorps vis--vis de ce virus en immunofluorescence. Trs vite, il est apparu que ce nouveau virus infectait bien dautres sujets que les enfants africains porteurs de tumeur de Burkitt : 90 % dentre nous, adultes europens, avons des anticorps anti-EBV, et linfection par lEBV se fait trs tt dans lenfance, puisqu lge de 4 ans, un enfant sur deux, dans nos pays, possde dj des anticorps. De temps en temps, ce virus tait trouv dans les lymphocytes en cultures provenant de sujets normaux. Dans ces conditions, lEBV posait deux problmes : 1. 2. 3. Quel est son rle dans la tumeur de Burkitt ? Est-il la cause du processus cancreux ? Que donne-t-il chez les sujets normaux au moment de la primo-infection ? Des infections inapparentes ou une maladie particulire ?
2.
Le premier problme nest pas totalement rsolu. Le deuxime problme a t rsolu en 1967 dans un laboratoire o lon manipulait lEBV. Lune des techniciennes tait connue pour ne pas avoir danticorps anti-EBV et, quand on avait besoin dun srum tmoin ngatif, on lui prlevait du sang. Elle sest absente cause dune mononuclose infectieuse, et son retour, elle avait des anticorps anti-EBV. Elle stait contamine au laboratoire. Il est apparu que la mononuclose infectieuse, dont on cherchait depuis longtemps le virus responsable, est en fait due lEBV. La primo-infection EBV, quand elle survient tardivement chez ladulte, donne dans 50 % des cas une mononuclose infectieuse. Mais limmense majorit des primo-infections EBV se font tt dans lenfance, et cela sans maladie apparente.
3.2.2 Mononuclose infectieuse

3.2.2.1 Description
Cest une maladie bnigne de ladulte jeune, caractrise par lassociation de 3 lments cliniques et de 3 lments biologiques
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Signes cliniques 1. 2. Fivre + fatigue trs marque Langine se traduit par une douleur la dglutition. Cest le plus souvent une simple angine exsudative, mais parfois une angine fausses membranes simulant une diphtrie ou une leucose aigu. Cest, dans tous les cas, une angine tenace, ce qui est inhabituel pour une angine. Les adnopathies, en particulier cervicales postrieures, sont quasi constantes. Une splnomgalie est frquente, et cette rate est fragile : exceptionnels cas de rupture spontane.
3.
En cas dadministration dampicilline, une ruption rythmateuse allergique sobserve souvent, contre-indiquant cet antibiotique. Signes biologiques 1. Signes hmatologiques : la numration formule sanguine, existe une augmentation du nombre des lments mononucls, monocytes et lymphocytes, qui forment alors plus de 50 % de la formule blanche. Surtout, en plus des lymphocytes et des monocytes normaux, on observe dans le sang des cellules mononucles anormales, car il sagit de lymphocytes de grande taille et hyperbasophiles. Ces lymphocytes anormaux font au moins 10 % des leucocytes. Le chiffre total des globules blancs nest que modrment augment, dpassant rarement 20 000/mm3. Au dbut, il est dailleurs normal. Tout cela constitue le syndrome mononuclosique. Les signes biologiques de cytolyse hpatique : une augmentation du taux des enzymes dorigine hpatique, transaminases, est observe dans presque tous les cas. Le troisime lment biologique est la prsence passagre danticorps htrophiles particuliers dans le srum. Ce sont des anticorps htrophiles, cest--dire dirigs vers dautres espces que lhomme : anticorps anti-globules rouges de mouton, anti-globules rouges de buf, anti-globules rouges de cheval. Avoir de tels anticorps htrophiles anti-mouton est une chose banale. Mais, ce qui est particulier la mononuclose infectieuse, cest que les anticorps htrophiles propres cette maladie sont dcels par des ractions spciales dont le MNI test, qui est une agglutination sur lame de globules rouges formols de cheval. Ces globules rouges sont agglutins par une goutte de srum du malade. Ce test sur lame est trs rapide et commode, mais il ne vaut pas pour la primo-infection du jeune enfant. Il est en revanche trs utile en cas de mononuclose infectieuse (qui est la forme symptomatique de primo-infection telle quon lobserve une fois sur deux chez ladolescent ou ladulte), mme sil peut tre ngatif au dbut de la mononuclose infectieuse ; il permet le diagnostic diffrentiel en urgence avec une leucmie aigu. Ces anticorps htrophiles ont la particularit dtre transitoires. Ces anticorps htrophiles ne sont pas les anticorps antivirus EB qui, eux, apparaissent et persistent toute la vie. Le virus persiste galement, dans les globules blancs, dans les lymphocytes B uniquement, et cette infection latente se traduit de temps en temps par lexcrtion du virus dans la gorge, dans la salive. Cest ainsi que le virus persiste et se rpand dans la population humaine.
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3.2.2.2 Complications
Elles sont rares : encphalite, myocardite, purpura, thrombopnie et rupture spontane de la rate. La plus importante est une lymphoprolifration B ventuellement mortelle chez les sujets immunodprims. Cette lymphoprolifration est, dans un premier temps, polyclonale et rgressive si lon peut corriger limmunodpression, puis elle peut voluer pour son propre compte sur un mode monoclonal et malin, incontrlable (lymphome B non hodgkinien).
3.2.2.3 pidmiologie de la mononuclose infectieuse

Pour quapparaisse une mononuclose infectieuse, il faut un adulte jeune, sans anticorps anti-EBV, soumis une contamination interhumaine directe, comme pour tous les herpsvirus. La contamination salivaire joue un rle important, tel point quon a parl pour la mononuclose infectieuse de maladie des fiancs ou du baiser . La primo-infection de lenfant, elle, est presque toujours inapparente, sans les lments cliniques et biologiques de la mononuclose infectieuse. La mononuclose infectieuse est une maladie de riches. Chez les pauvres, ce que les hyginistes appellent promiscuit entrane une primo-infection prcoce un ge o lexpression clinique de linfection EBV est trs rduite. Dune faon gnrale - mis part le cas de la varicelle trs contagieuse laquelle peu denfants chappent - les infections humaines Herpesviridae sont plus frquentes et plus prcoces parmi les classes socio-conomiques dfavorises .
3.2.3 Physiopathologie de la mononuclose infectieuse

La mononuclose infectieuse est une lymphoprolifration bnigne, du moins chez ladulte immunocomptent. Le virus infecte dabord de faon lytique les cellules pithliales du pharynx et des glandes salivaires, puisquon le retrouve ce niveau ltat infectieux. Il infecte aussi les lymphocytes B mais cette infection est abortive, bien que lADN viral soit entirement prsent sous forme dpisome dans les lymphocytes B infects. Infection abortive signifie expression partielle du gnome viral, ne concernant pas les protines tardives. Elle entrane une prolifration polyclonale des lymphocytes B qui va elle-mme induire une rponse immunologique sous forme dune prolifration polyclonale de lymphocytes T CD8+. Cest cette dernire qui est responsable du syndrome mononuclosique. Les lymphocytes anormaux hyperbasophiles sont ces lymphocytes T CD8+ qui vont limiter la prolifration des lymphocytes B infects. Les anticorps htrophiles de la mononuclose infectieuse sont produits par les lymphocytes B infects en phase de prolifration temporaire. Les adnopathies et le syndrome mononuclosique sont interprts comme une raction immunitaire cellulaire, des lymphocytes T CD8+, visant les lymphocytes B infects par le virus. Langine et lhpatite seraient lexpression clinique des destructions cellulaires entranes par cette raction dimmunit cellulaire T. Une hyporactivit des lymphocytes T, telle quon en voit au cours de divers dficits immunologiques hrditaires ou acquis (SIDA, traitement anti-rejet de greffe), va favoriser une mononuclose grave, qui est en fait une prolifration, sans frein, de lymphocytes B infects. Dabord polyclonale et rversible en cas de rtablissement de limmunit, cette lymphoprolifration B peut 105/307
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devenir monoclonale et alors irrversible et maligne, sous forme de lymphome B non-hodgkinien. LEBV apparat donc, par lexpression de ses gnes prcoces, comme un immunostimulant des lymphocytes B, comme un mitogne B , et la mononuclose infectieuse est une maladie humaine lie une stimulation cellulaire dorigine virale. On parle de stimulation des mitoses plutt que de transformation cellulaire, ce dernier terme voquant un processus malin tranger aux mononucloses courantes.
3.2.4 Infection latente

Aprs primo-infection, lEBV persiste vie dans quelques lymphocytes B (un sur 106) chez le sujet immunocomptent, sous forme de quelques copies de gnome circulaire (pisomes). Ces lymphocytes B sen trouvent immortaliss et les pisomes dEBV se dupliquent chaque mitose. Cette infection latente saccompagne de lexpression dune partie du gnome viral sous forme dantignes de latence, dont les EBNA (Epstein-Barr nuclear antigen ). Sporadiquement, une minorit de lymphocytes B infects de faon latente entrent en infection lytique, par expression dune protine virale transactivatrice appele ZEBRA. Il sen suit lexpression des protines tardives, structurales de lEBV, dont la protine de capside VCA (pour viral capside antigen ) et les glycoprotines denveloppe. Ainsi sont fabriqus et librs quelques virus infectieux. Paralllement, ces sujets sains anciennement infects, sropositifs pour lEBV, excrtent sporadiquement du virus dans leur salive.
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3.2.5 EBV et cancer
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1.
2.
3.
Le rle de lEBV dans la tumeur de Burkitt nest pas encore connu. Est-ce la cause du lymphome ou est-ce un virus de passage qui profite des cellules tumorales pour sy multiplier ? Dautant que le lymphome de Burkitt europen, contrairement au lymphome de Burkitt africain, nest pas spcifiquement associ une infection EBV. Le point commun tous les lymphomes de Burkitt est une anomalie chromosomique : des translocations qui font passer loncogne myc situ dans le chromosome 8 sous contrle des promoteurs des immunoglobulines des chromosomes 14, 2 ou 22 (translocations 8:14 ; 8:2 ; 8:22), promoteurs trs puissants car nous avons constamment besoin dimmunoglobulines. On pense que cette translocation est le rsultat accidentel dune multiplication prolonge et intense des lymphocytes B sous linfluence du gnome viral (ou sous linfluence du paludisme dans les lymphomes de la zone dendmie selon une hypothse de Burkitt lui-mme, le lymphome de Burkitt reculant en Afrique l o le paludisme recule). Le carcinome nasopharyng (CNP) est la premire cause de cancer chez les Chinois de la rgion de Canton, mme quand ils ont migr. Les cellules pithliales malignes contiennent toutes le gnome de lEBV. On souponne lintervention dun facteur alimentaire dans la dtermination de cette tumeur. Un titre lev dIgA VCA est un signe prdicteur de ce cancer. Les personnes immunodprimes sont exposes au risque de lymphome B non-hodgkinien, aprs primo-infection ou rinfection endogne (ractivation de linfection latente) par lEBV. Ainsi, lymphoprolifrations malignes induites par EBV et complications de linfection par CMV sont les deux principales causes de mort par infection des immunodprims.
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3.2.6 Diagnostic de linfection par EBV et de la mononuclose infectieuse au laboratoire

1. Diagnostic direct. Lisolement du virus dans la gorge ou dans les globules blancs est impraticable en virologie courante car ce virus ne se multiplie in vitro que dans les lymphocytes, lymphocytes B, et sans donner deffet cytopathique.
Lisolement du virus se fait par un test de transformation de lymphocytes de sang de cordon ombilical en cellules lymphoblastodes par inoculation de lymphocytes ou de salive du patient. Les lymphocytes de sang de cordon (prlev la naissance) sont incapables de se maintenir, de se multiplier en culture in vitro tant quils sont vierges de toute infection par le virus E-B (cest le cas du nouveau-n donneur de ces lymphocytes). En revanche, sous leffet de linfection par le virus E-B, ces lymphocytes acquirent la proprit de se multiplier indfiniment sous forme de cellules lymphoblastodes immortelles (comme une ligne cellulaire continue de type KB). Do le nom de test de transformation.
2.
Il est plus facile de dtecter le gnome du virus par PCR. Diagnostic indirect. Cest le srodiagnostic spcifique de lEBV. Il est possible de titrer les anticorps anti-EBV, mais llvation du titre de certains dentre eux chappe souvent aux investigations du fait que la mononuclose infectieuse dbute trs progressivement : ainsi les anticorps VCA (contre lantigne de la capside virale) sont en gnral leur titre maximal (au plateau) dans le premier srum, et on ne peut donc plus observer dlvation de titre lexamen comparatif des 2 srums. Cependant, il existe dautres anticorps antivirus E-B, les anticorps EBNA (contre un antigne nuclaire) dapparition beaucoup plus tardive. Ainsi, la prsence dans le srum danticorps VCA sans anticorps EBNA voque une primo-infection rcente. Ce qui est confirm par la mise en vidence danticorps VCA de la classe des IgM.
3.
4.
Application au diagnostic de la mononuclose infestieuse EBV. Il repose sur la recherche des anticorps htrophiles par MNI test et sur le diagnostic indirect : IgG VCA+ et IgG EBNA-, avec confirmation par IgM VCA+. Le diagnostic diffrentiel de la mononuclose EBV est pour lessentiel le syndrome mononuclosique de la primo-infection CMV ou surtout HIV, et aussi la toxoplasmose. Application aux lymphoprolifrations B induites par lEBV chez les immunodprims. Pour les prvenir, on saide de la quantification du gnome viral par PCR dans les lympho-
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cytes sanguins : pass un certain seuil, on craint la constitution dun lymphome B, quon sefforce dviter en rduisant, si possible, limmunodpression (diminution du traitement antirejet de greffe, au risque de perdre le greffon ; correction du dficit en lymphocytes CD4+ dun malade du SIDA, en optimisant le traitement anti-rtroviral). Ce seuil dintervention est en cours de dtermination, sachant que la simple positivit de la PCR dans ces lymphocytes sanguins est normale (1 lymphocyte infect sur 106, environ).
3.2.7 LEBV, outil de laboratoire

Il sert immortaliser les lymphocytes B de sujets atteints de maladies gntiques intressantes explorer.

LEBV est un Herpesviridae lymphotrope. Dans la majorit des cas, la primo-infection survient dans lenfance et est asymptomatique, comme pour le CMV. Quand elle survient tardivement chez ladulte, elle donne dans 1 cas sur 2 la mononuclose infectieuse (MNI). Le virus infecte de manire complte, lytique, les cellules pithliales du pharynx et des glandes salivaires, avec excrtion de virus dans la salive. Il infecte les lymphocytes B, mais de faon abortive, provoquant une prolifration polyclonale des lymphocytes B. Celle-ci induit une rponse immunologique faite dune prolifration polyclonale des lymphocytes T CD8+ qui la contrle et qui est la responsable du syndrome mononuclosique. Le virus persiste vie dans les lymphocytes B sous forme dADN gnomique, donnant une infection latente, abortive et immortalisant ces cellules. La MNI associe des signes cliniques (fivre, asthnie, angine et adnopathies) et des signes biologiques non spcifiques (syndrome mononuclosique, cytolyse hpatique et anticorps htrophiles). La MNI est une lymphoprolifration B EBV-induite bnigne contrle par les lymphocytes T En cas dimmunodpression portant sur les lymphocytes T, la lymphoprolifration B induite par lEBV se trouve incontrle et peut aboutir un lymphome B non-hodgkinien, malin. Au cours dune primo-infection rcente, le diagnostic biologique repose sur la mise en vidence danticorps anti-EBV IgM et IgG VCA (viral capsid antigen ), sans anticorps antiEBNA (nuclear antigen ). Le MNI-test est trs utile au diagnostic de la mononuclose infectieuse en pratique mdicale courante, mais il nest pas toujours positif au dbut de la maladie. Les 4 principaux agents responsables de syndrome mononuclosique sont lEBV, le CMV, lHIV et Toxoplasma Gondii. LEBV est associ au lymphome de Burkitt et au carcinome nasopharyng. Lymphome B non-hodgkinien li lEBV et pneumonie CMV sont les deux principales causes de mort par infection des personnes immunodprimes, tels les malades du SIDA ou
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les greffs dorganes ou de moelle osseuse.
3.3 Herpsvirus humain type 6 ou HHV-6

Dcouvert dans le sang de sujets immunodprims (SIDA notamment) il se multiplie dans les lymphocytes T CD4+ en culture de cellules, avec un effet cytopathique marqu. Il est largement rpandu dans la population. La primo-infection survient le plus souvent entre 6 mois et 2 ans, et est le plus souvent asymptomatique. En dehors de la 6e maladie (ruptive) ou exanthme subit du nourrisson, elle est responsable dun tiers des convulsions fbriles de lenfant. LHHV-6 est leucotrope, mais galement neurotrope, et hpatotrope. Chez les personnes immunodprimes, il est lorigine dencphalites. Chez le greff de moelle, il est responsable, en plus dencphalites, de syndromes fbriles accompagns dinsuffisance mdullaire, avec anmie. Il est responsable dhpatites aigus, surtout chez lenfant, o il a t mis en cause dans des cas dhpatite fulminante. Ces divers tropismes le rapprochent donc du CMV et de lEBV. LHHV-7, proche de lHHV-6, trs largement rpandu, parait orphelin de maladie.
3.4 Herpsvirus humain type 8 ou HHV-8

Identifi initialement par des fragments de squence gnomique, ce nouvel herpsvirus apparat proche du virus Epstein-Barr. Il est associ la maladie de Kaposi (appele autrefois sarcome de Kaposi), que celle-ci soit ou non associe linfection HIV. On le trouve aussi dans deux maladies lymphoprolifratives rares : le lymphome diffus des sreuses et la maladie Castleman. Ces associations voquent le rle causal du virus dans ces maladies. Ce virus semble, pour une part du moins, transmis par voie sexuelle. Le diagnostic repose sur la recherche des anticorps spcifiques et la recherche du gnome viral par PCR. Sa prvalence est de lordre de quelques % dans nos rgions, alors quil est beaucoup plus rpandu en Afrique (prvalence de 50 % en Ouganda, avec acquisition avant la pubert) (revoir illustration III-1 (voir page 96)). Chez le receveur de greffe de rein sropositif, sa ractivation du fait de limmunodpression est cause de sarcome de Kaposi. LHHV-8 est un virus opportuniste pathogne chez les personnes immunodprimes, greffs dorganes, malades du SIDA. Ainsi, deux herpsvirus se trouvent associs des prolifrations cellulaire potentiellement malignes : lEBV et lHHV-8
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3.5 Herpesvirus simi ou virus B du singe

Cet Herpesviridae animal mrite dtre connu. Il dtermine chez le singe une maladie buccale rosive banale, quivalent de lherps humain, bnigne pour cet animal. En revanche, sa transmission accidentelle lhomme, par morsure ou manipulation au laboratoire de tissu infect, entrane une encphalomylite constamment mortelle sans traitement. Do lintrt des animaleries contrles cet gard ! Le virus est heureusement sensible, exprimentalement, lACV et plus encore la DHPG (ganciclovir).
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Chapitre 4 Rtrovirus humains - 1 partie (le VIH ou HIV)

re
4.1 Introduction : gnralits sur les rtrovirus

Virus ARN monocatnaire, capside polydrique, enveloppe membranaire, les rtrovirus ont en commun le fait que leur gnome doit tre transcrit en ADN par une ADN polymrase ARNdpendante (synthtisant lADN sur une matrice qui est lARN gnomique), autrement dit une transcriptase inverse (TI ou RT pour reverse transcriptase en anglais). lADN proviral ainsi synthtis sinsre dans lADN cellulaire par ses deux extrmits appeles LTR (pour long terminal repeat = squences terminales redondantes). Linformation gntique virale se trouve intgre dfinitivement dans le gnome cellulaire ( archive ), do elle sera exprime, comme celles des gnes cellulaires, par lappareil de transcription de la cellule. Cette transcription cellulaire aboutit la synthse de nouveaux gnomes viraux et dARN messagers viraux qui seront traduits en protines : protines Gag (pour group antigen ), protines Pol (pour polymrase virale = transcriptase inverse, associe des activits de protase et dintgrase) et protines Env (la glycoprotine de surface gp120 et la glycoprotine transmembranaire gp41 du HIV-1). On compte parmi les rtrovirus : 1) des rtrovirus oncognes animaux, oncognes lents ou rapides (cf premier cours) ; 2) les HTLV (cf cours suivant) ; 3) les lentivirus comportant les HIV ct de virus animaux (virus du visna, virus des syndromes dimmunodficience du singe, du chat, du buf).
4.2 LHIV ou VIH, virus de limmunodficience humaine

La dcouverte de lHIV-1, sous le nom de LAV en 1983, revient Franoise BARR-SINOUSSI,
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Jean-Claude CHERMANN et leurs Collgues Cliniciens, Virologistes et Immunologistes uvrant autour de Luc MONTAGNIER de lInstitut Pasteur. Le virus dcouvert lanne suivante par Robert GALLO ntait autre que cette mme souche, reue de L. MONTAGNIER. La plus ancienne souche caractrise rtrospectivement par PCR sur du matriel anatomique conserv remonte 1959. Daprs lhorloge molculaire , lHIV-1 serait apparu vers 1930, dun passage lhomme dun virus de limmunodficience simienne du chimpanz (SIVcpz). En 1986 un deuxime type dHIV a t dcouvert par lquipe de Virologie de lHpital Claude Bernard sous la direction de Franoise BRUN-VZINET, et caractris par Franois CLAVEL de lInstitut Pasteur comme HIV-2, en raison de diffrences sensibles dans la structure du virus. LHIV-2 est trs proche du SIVmn, virus de limmunodficience simienne du mangabey enfum (sooty mangabey , apparent aux macaques). Dans ce qui va suivre, il sera essentiellement question de lHIV-1, le responsable de la pandmie actuelle de syndrome dimmunodficience acquise (SIDA). Prcisons que la plupart des HIV-1 appartiennent au groupe M (pour most ), compos des soustypes ou clades A K, le sous-type ou clade B tant le plus rpandu dans les pays occidentaux ; lAfrique, origine de lpidmie, tant le continent le plus riche en sous-types diffrents, avec des recombinants entre sous-types (mosaques A/E, B/C, A/G par exemple). Le groupe O (pour outlier ) comporte des HIV-1 rares et surtout localiss en Afrique de lOuest, au Cameroun notamment, trs diffrents des sous-types du groupe M.
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4.2.1 Structure du virus
Il comporte, de lextrieur vers lintrieur, une enveloppe membranaire ou pplos dont la bicouche lipidique provient de la membrane cytoplasmique et se trouve hrisse de spicules glycoprotiques. Celles-ci comportent une partie interne, la gp41 ou glycoprotine transmembranaire (TM) et une partie externe, la gp120 (SU pour surface). La face interne de lenveloppe est tapisse dune matrice protique faite de la p17 (MA). La capside virale en forme de cne tronqu est faite de p24 (CA). lintrieur se trouve lARN, entour de la protine de nuclocapside (NC). La transcriptase inverse (TI) ou RT pour rtro-transcriptase (ou en anglais reverse
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transcriptase ), qui intervient en dbut de cycle, est lintrieur de la capside, associe une intgrase (IN, enzyme ncessaire lintgration de lADN proviral dans lADN cellulaire) et une protase (PR). Ces 3 enzymes sont des cibles potentielles pour la chimiothrapie antirtrovirale. LARN viral se trouve en deux exemplaires, sans quon sache la raison de cette diplodie. Le gnome viral (que lon analyse ici sous forme dADN proviral) comporte en plus des gnes classiques de structure qui sont les gnes gag , pol et env , des gnes de rgulation qui ont un rle essentiel dans le pouvoir pathogne du virus : parmi ces derniers tat , rev et nef ont t les premiers tudis. Tous ces gnes de lHIV utilisent les 3 phases de lecture du gnome comme lindique leur disposition en 3 strates sur lillustration IV-1. Dautre part, pour utiliser au maximum les possibilits dinformation du gnome, certains gnes fonctionnent avec un pissage des ARN messagers ; cest en particulier le cas de tat et de rev . Certains gnes expriment leur information sous forme de prcurseurs polypeptidiques secondairement clivs. Il en est ainsi de Gag et Pol dune part, et dautre part de gp120 et gp41. Le clivage du prcurseur Gag-Pol, assur par la protase virale, est ncessaire laccomplissement du cycle viral ; elle intervient en fin de cycle. En revanche, le clivage de la gp160, prcurseur des deux glycoprotines denveloppe, en gp41 et gp120, est assur par des protases cellulaires. Indiquons ds prsent que les 2 enzymes cibles des chimiothrapies antivirales actuelles sont la rtrotranscriptase et la protase. Des antiviraux anti-intgrase sont en essais cliniques, et lon dispose par ailleurs danti-gp41, inhibiteurs de la fusion-lyse.
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4.2.2 Cycle de multiplication de lHIV au niveau de la cellule
Trois caractristiques sont mettre en avant : 1. lHIV a une affinit obligatoire pour les cellules portant la molcule CD4, qui vont rpliquer le virus, mais il lui faut aussi trouver une 2e molcule cellulaire, le corcepteur (CXCR4 ou CCR5). Il existe trois types de cellules cibles : les lymphocytes CD4+, les monocytes-macrophages et les cellules dendritiques. un taux trs lev de mutations survient pendant la rtrotranscription. le prognome ou ADN proviral, au-del de son intgration dans le gnome cellulaire par lin-
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tgrase virale, est transcrit par lappareil de transcription de lhte, comme le seraient dautres gnes cellulaires. Cependant cette expression du prognome viral est sous le contrle de facteurs cellulaires (le NF-kappaB par exemple) et viraux, ces derniers tant les protines de rgulation de lHIV, en particulier Tat et Rev...
4.2.2.1 Lattachement
Le cycle viral commence par lattachement des particules virales sur la cellule cible. 1. Rcepteurs et Corcepteurs. Lattachement est d une interaction trs forte entre la gp120 du ct viral et le rcepteur cellulaire qui est lextrmit de la molcule CD4 du ct cellulaire (D. KLATZMANN, Piti-Salptrire et A.G. DALGLEISH, Chester Beatty labs, Londres). De plus, lattachement du HIV exige, ct du rcepteur CD4, un corcepteur. Cest une molcule protique fauxfile dans la membrane cytoplasmique. Sur les monocytes-macrophages infectables par les souches monocytotropes (M-tropes), cest la molcule CCR5 (rcepteur des chimiokines RANTES, MIP1- et MIP1-) ; sur les lymphocytes T infectables par les souches lymphotropes (L-tropes), cest la molcule CXCR4 (rcepteur de la chimiokine SDF-1) Revoir illustration IV-1 (voir page 115) Fusion-Lyse. Les interactions de la gp120 avec le CD4 et le corcepteur induisent un changement de conformation de la gp120, avec clivage de cette molcule et, fait important, dgagement de la gp41 et arrimage de la gp41 dans la membrane cytoplasmique. Le raccourcissement de la gp 41 (par repliement sur elle-mme, comme les baleines dun parapluie que lon referme) entrane le contact entre enveloppe virale et membrane cytoplasmique avec, au niveau de la gp41, un phnomne de fusion-lyse qui cre un trou (pore). Cela introduit, travers ce pore, la capside virale et son contenu dans le cytoplasme. Donc, la gp120 est responsable de lattachement, et la gp41 de la fusion-lyse Trois principales catgories de cellules sont infectes par le virus : les lymphocytes T CD4+ mais aussi les cellules du systme monocytes - macrophages, ces dernires exprimant la molcule CD4 un niveau moindre que pour les lymphocytes T CD4+, mais nanmoins significatif, et les cellules dendritiques. Linfection virale a sur les lymphocytes T CD4+ un effet ltal qui, dans les cas les plus dmonstratifs, consiste en un ECP type de syncytiums et aboutit la mort des cellules. (Or les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ont un rle essentiel dans la rgulation de lactivit des lymphocytes B et des lymphocytes T CD8+). En revanche, monocytes et macrophages peuvent supporter sans ECP et sans dommage linfection, constituant ainsi un rservoir pour les virus, mais aussi un vhicule pour infecter prcocement, ds la primo-infection, divers compartiments de lorganisme, et en particulier le systme nerveux central. Dans les follicules lymphodes (qui sont le principal organe/tissu cible de linfection virale), les cellules folliculaires dendritiques, lment architectural essentiel de ces follicules, capturent les particules virales et les prsentent aux cellules lymphodes. un stade avanc de linfection, les cellules folliculaires dendritiques sont dtruites, ce qui participe latrophie finale des formations lymphodes au stade du SIDA. Chez un individu infect, les souches virales sont monocytotropes (macrophagetrope) en dbut dinfection, mais gnralement lymphotropes et de plus en plus cytolytiques lorsque lin-
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fection est volue.
4.2.2.2 La transcriptase inverse ou rtrotranscriptase (RT)

Une enzyme volage, et incorrigiblement infidle
Elle procde une opration complexe. En forme de main droite, elle reoit la matrice dARN entre le pouce et la base des autres doigts . Cest l quest synthtis, en dbut de cycle, avec comme matrice lARN gnomique, lADN proviral ou cDNA. En outre, lenzyme fonctions multiples quest la RT assure la duplication de cet ADN, lhydrolyse de la matrice dARN, avec des oprations de transfert dADN, notamment pour produire les deux LTR. La RT doit donc, de faon rpte, sattacher et se dtacher de lADN et de lARN viral, avec un risque derreur par drapage (frameshift ) chaque r-attachement. Autrement dit, par ncessit, la RT papillonne , se montre trs infidle. Comme par ailleurs la RT na pas de mcanisme de correction, une incorporation errone survient tous les 10 000 nuclotides. Sachant que le gnome viral est fait de 10 000 nuclotides, il faut sattendre une mutation chaque cycle viral. Il en rsulte que la population virale est un mlange en quilibre instable de virus gntiquement diffrents mais voisins : on parle de quasi-espce, dessaim de gnomes viraux distincts, do vont merger les variants antigniques et les mutants rsistants aux antiviraux. Dautre part, un 10 milliards de virus composant la population virale sont renouvels tous les 2 jours par lorganisme infect ( dure de vie moyenne des particules virales), et lon assiste, grce ce turn over trs important et linfidlit de la RT , une drive de la population virale au cours du temps, drive impose par les facteurs de slection que sont la rponse immunitaire et la chimiothrapie antivirale. De fait, on observe une drive progressive de la population virale vers la rsistance aux antiviraux, tout comme vers lchappement aux anticorps neutralisants et aux lymphocytes CD8+
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anti-HIV, initialement produits en rponse la primo-infection. Cela est dautant moins vitable quau dcours de la primo-infection, on part avec une population initiale dune dimension considrable, linfection des formations lymphodes profondes et du systme monocytes - macrophages reprsentant un norme rservoir de virus, trs suprieur ce quon pourrait imaginer en ne considrant que la virmie modeste de la priode de latence clinique . La plasticit de lHIV est redoutable. Cest particulirement le cas de la structure virale o se fixent les anticorps neutralisants, la boucle V3 (V pour variable) de la gp120. Cela rduit considrablement les possibilits de neutralisation efficace par les anticorps ou les CTL du sujet infect ou de tout autre source. Cest un obstacle norme toute stratgie vaccinale. Quant aux mutants rsistants aux antiviraux, ils sont slectionns inluctablement sous monothrapie (traitement par un seul antiviral). Linfection par lHIV na pu tre contrle (avec rgression des symptmes du SIDA et retour une infection asymptomatique) qu partir du moment o lon a pu associer simultanment plusieurs antirtroviraux vis--vis desquels il ny a pas de rsistance croise (c.a.d. des antirtroviraux slectionnant chacun des mutations de rsistance diffrentes).
4.2.2.3 Un mcanisme complexe de rgulation

Lexpression du cDNA proviral est soumise un mcanisme complexe de rgulation, pas encore totalement lucid. Le LTR nest pas quun site dinsertion de lADN proviral dans le gnome cellulaire. Cest aussi le site dattachement de lARN polymrase cellulaire, o sinitie la transcription. Le LTR est sensible diffrents facteurs de transcription, certains viraux comme les protines Tat et Rev, dautres cellulaires comme le facteur nuclaire B (NF-kappaB). Ce NF-kappa B est activ par des mitognes, des cytokines ou par la surinfection par un autre virus ; il se fixe alors sur un site spcifique du LTR. Quant la protine Tat, elle se fixe non pas sur le LTR mais proximit, sur la structure en pingle cheveux marquant en 5 le dbut de tous les messagers viraux prcoces dont elle stimule la synthse par un facteur de x 50. Rev intervient plus tard sur les messagers tardifs traduits en prcurseurs des protines de structure : prcurseur Gag-Pol, autocliv par la protase virale, prcurseur Env, cliv par des protases cellulaires. Le rle des autres facteurs viraux rgulant la transcription est moins bien connu.
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4.2.3 La multiplication virale au niveau de lorganisme
Lorgane cible principal est constitu par les formations lymphodes, mais le cerveau peut tre galement un organe cible. Linfection volue en 3 phases : primo-infection, phase asymptomatique et SIDA 1. Le virus est transmis par les rapports sexuels homo ou htrosexuels ou par transfusion avec du sang de sujet infect ou par change de seringue chez les drogus. La transmission materno-infantile qui selon les tudes frappe 10 40 % des enfants de mre infecte survient en fin de grossesse et laccouchement. Le virus peut tre transmis par le lait quand la mre
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nourrit son enfant, surtout si elle est en phase de primo-infection. La transmission sexuelle de cette MST se trouve facilit par la multiplicit des partenaires et par la prexistence des lsions gnitales rosives telles quen donnent les autres MST.
[Lutilisation dun spermicide tel que le nonoxylol (ou N9), pour prvenir lacquisition de lHIV, la, au contraire, facilite, cela par altration de la muqueuse vaginale, de sorte que la recherche de nouveaux microbicides met laccent sur leur innocuit pour les muqueuses, autant que sur leur activit virucide.]
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Donc, transmission par les 3S sang, sexe et seringue, transmission mre-enfant, comme pour lHBV mais, contrairement lHBV et fort heureusement, pas de transmission sous le toit par simple cohabitation. La salive est considre comme non contagieuse et le virus nest pas transmis par les insectes hmatophages (moustiques ou punaises). Ainsi les jeunes qui ont chapp la transmission mre-enfant prinatale restent labri de linfection jusqu lge des rapports sexuels et des scarifications rituelles. La contamination professionnelle des soignants, par piqre accidentelle, est rare mais existe (risque de 0,3 %) et lon a dnombr prs de 100 de par le monde. Le risque est bien moindre que pour la transmission professionnelle de lHBV avant la vaccination anti-HBV (rappelezvous la rgle des 3 : le risque moyen dinfection est de 30 %, 3 %, 0,3 % et 0,03 % pour, respectivement, un accident dexposition au sang HBV+, HCV+, HIV+ et pour une exposition sexuelle lHIV). On attribue actuellement un rle important aux cellules dendritiques au site dinoculation muqueux. Ce sont ces cellules qui fixent le virus et qui le transportent aux organes lymphodes. Cette fixation se fait par un rcepteur, une lectine appele DC-SIGN. La primo-infection Elle est symptomatique une fois sur deux environ, pouvant associer de la fivre, des adnopathies avec angine, ruption, mningite, voire encphalite. Un syndrome mononuclosique peut tre le signe dune primo-infection HIV. Donc un syndrome parfois proche dune mononuclose infectieuse (MNI). Tous ces signes vont rtrocder. Cependant, cette phase est marque par un premier pic, trs lev, de virmie (antignmie p24 positive et nombreuses copies dARN viral dans le plasma) (revoir illustration IV-4 (voir page 121)), linfection stablit dans les ganglions lymphatiques, le virus y tant apport par les ramifications des cellules folliculaires dendritiques. Cest l que les deux principales catgories de cellules cibles, les lymphocytes T CD4+ et les monocytes-macrophages viennent sinfecter par le virus. Au stade du SIDA, qui survient en moyenne aprs 10 ans dvolution, le rseau des cellules folliculaires dendritiques est dtruit et les virus sont relargus dans la circulation. La consquence la plus frappante de linfection HIV est la baisse des lymphocytes T CD4+ telle quon lobserve dans le sang. Elle survient dj durant la primo-infection, puis se corrige partiellement en mme temps quapparaissent les anticorps neutralisants et les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques spcifiques du virus. Puis durant la phase de latence clinique la baisse des lymphocytes T CD4+ procde lentement pour sacclrer lors du passage au stade de SIDA. SIDA. Le passage des lymphocytes T CD4+ circulants sous la barre des 200/mm3 de sang (normale = 1000), marque lentre dans le SIDA, en moyenne aprs 10 ans dvolution. Le rseau des cellules folliculaires dendritiques est dtruit, et avec lui les centres germinatifs des formations lymphodes, tandis que les virus sont relargus dans la circulation : lantigne p24 rapparat, avec titre nouveau lev de virus dans le plasma ou les lymphocytes sanguins priphriques, et en miroir une baisse des anticorps anti-p24. Cette phase de multiplication
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virale incontrle est aussi celle o les souches de virus rsistant aux antiviraux deviennent prdominantes. Le SIDA est caractris par la survenue dinfections opportunistes, dune encphalite HIV (marque par un tat de dmence), ou de noplasies dont il existe 3 varits lies 3 catgories de virus : une maladie de Kaposi extensive (HHV-8), des lymphomes B (EBV), des cancers anognitaux et notamment des cancer du col extensif (HPV-16 et 18). Soulignons le fait que la priode asymptomatique, qui spare primo-infection et SIDA, nest pas une priode dinfection virale latente : le taux de lymphocytes T CD4+ sanguins ne retrouve pas son niveau initial et, si lantigne p24 a gnralement disparu, la virmie nest pas supprime : persistance de lymphocytes sanguins circulants infects et de molcules dARN viral dans le plasma. Dailleurs, durant cette phase dinfection cliniquement asymptomatique, la transmission au partenaire sexuel, ou la transmission par transfusion ou change de seringue sont malheureusement possibles. Chez lenfant, on distingue deux formes cliniques : la forme prcoce et rapide, minoritaire, menant en quelques mois la mort dans un tableau dencphalopathie subaigu et lie une infection in utero ; la forme majoritaire, lie une infection en fin de grossesse ou laccouchement, et de symptomatologie tardive, proche de celle de ladulte. Actuellement, dans les pays en voie de dveloppement, la forme lie une infection en fin de grossesse est majoritaire mais, dans les pays qui ont accs la prophylaxie de la transmission materno-ftale de lHIV par utilisation des antirtroviraux en fin de grossesse, la forme contamination in utero est pratiquement maintenant exclusivement observe mais elle est relativement peu frquente.
4.2.4 pidmiologie
Les premiers cas de SIDA reconnus a posteriori sont, semble-t-il, ceux dune famille de marins norvgiens (1960). Cependant, le berceau de lHIV-1 est lAfrique intertropicale, qui reste la zone la plus touche avec une estimation denviron 28 millions de sujets infects. La transmission y est essentiellement htrosexuelle et materno-infantile. Dans les mgapoles du monde occidental, les homosexuels et les toxicomanes usant de la voie veineuse ont jou un rle important dans linitiation de lpidmie. Partout, la prostitution sans protection est un facteur de risque. Ainsi lAmrique du Sud et lAsie du Sud-Est, et lEurope de lEst prennent le chemin menant une situation de type africain . On estime actuellement prs de 40 millions le nombre de sujets infects, avec 16 000 nouveaux cas par jour (1200 nouveau-ns par jour), dont 95 % au moins dans le Tiers Monde. Dans certaines zones de lAfrique, plus de 30 % des sujets sont infects. En labsence de vaccin prvisible court terme, on ne peut freiner lextension catastrophique du SIDA que par des modifications comportementales (qui ont suffit faire rgresser lpidmie en Thalande et en Ouganda).
4.2.5 LHIV-2
LHIV-2 a pour particularit dtre lorigine localis la partie Ouest de lAfrique noire, davoir un potentiel pidmique moindre que lHIV-1 et dvoluer plus lentement vers le SIDA. Du point
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de vue phylognique, lHIV-2 est plus proche du virus de limmunodficience du singe (SIV) que ne lest lHIV-1. Il existe des ractions antigniques croises entre les 2 types dHIV, notamment pour la protine de capside, p24 pour lHIV-1 et p26 pour lHIV-2, mais pas pour lenveloppe, gp120 et gp 41. Sa sensibilit aux antirtroviraux diffre de celle de lHIV-1 (insensibilit aux INN et au T20), do limportance de ne pas les confondre.
4.2.6 Diagnostic virologique et suivi au laboratoire de linfection VIH

Revoir illustration IV-4 (voir page 121)
4.2.6.1 Dpistage
1. Indications et principes Le dpistage de linfection est dans notre pays volontaire mais largement propos et toujours prescrit par un mdecin , mdecin, gnraliste, spcialiste, ou travaillant dans un centre de dpistage anonyme et gratuit. Le dpistage est obligatoire pour don du sang, dorgane de tissu ou de sperme. La confidentialit de lexamen est requise pour garder la coopration des sujets infects, sans laquelle on ne saurait lutter efficacement contre une maladie sexuellement transmissible mortelle. Le dpistage de linfection repose sur la recherche des anticorps par ELISA, avec confirmation par Western blot. En France lELISA est fait en double test chez les sujets sinquitant de leur tat, mais en simple test chez les donneurs de sang. Il sagit dELISA mixte , cest-dire dcelant les anticorps anti-HIV-1 et anti-HIV-2. Dpistage des anticorps par ELISA Il met en jeu un mlange dantignes viraux, initialement extrait de culture cellulaire infecte, maintenant constitu de protines recombinantes. En tant que test de dpistage, cet ELISA se doit de ratisser largement et il donne de fait quelques faux positifs (0,5 % dans la population gnrale), de sorte que tout rsultat positif ou douteux (discordance entre les 2 ELISA par exemple) exige un contrle par Western blot HIV-1 et un 2e prlvement de srum, indispensable pour parer toute erreur dtiquetage sur le premier prlvement, compte tenu de la gravit du diagnostic. Confirmation par WESTERN BLOT On oppose au srum du sujet les principaux antignes viraux spars les uns des autres par lectrophorse et disposs en bandes sur une languette de nitrocellulose. On dclare le Western blot positif quand le srum du sujet contient des anticorps rendant visibles au moins deux bandes, correspondant soit 2 des 3 glycoprotines virales (gp160, 120 ou 41), soit la p24 et la gp160 (dbut de sroconversion). Un Western blot douteux, anticorps antip24 isols par exemple, oblige un nouveau test 3 semaines plus tard et un Western blot HIV-2 car cette situation peut correspondre 3 ventualits : un dbut de sroconversion qui se compltera en 3 semaines, une positivit en HIV-2, ou le plus souvent une raction non spcifique (non lie lHIV). Dtection de lantignmie P24
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Elle se fait en ELISA. Son intrt actuel est le diagnostic avant la sroconversion des anticorps en ELISA ou Western blot. Celle-ci apparat 6 8 semaines aprs le contage, laissant avant elle une priode o labsence danticorps concide avec le pic de virmie de primo-infection. Lantignmie p24 est prescrite chaque fois quaprs un contage possible on craint de se trouver dans cette priode. Cela ne dispense pas de rechercher lapparition des anticorps en ELISA, avec un dernier test 3 mois aprs le contage possible. Dtection de LARN VIRAL par PCR Plus sensible que la dtection de lantignmie p24, elle tend remplacer celle-ci.
4.2.6.2 Isolement du virus en culture de cellules

Cest un examen de principe simple mais dexcution fastidieuse
[Il est effectu dans un laboratoire de scurit P2 accs contrl. Le virus est recherch soit partir du plasma, soit partir des cellules mononucles sanguines (PBMC pour peripheral blood mononuclear cells ). On inocule ces prlvements des PBMC de donneurs sains pralablement stimuls par la phytohmagglutinine (PHA) et cultivs en suspension. La multiplication du virus dans cette culture est dtecte par lapparition dans le surnageant de lantigne p24 de lHIV-1 ou plus universellement par lapparition dune activit rtrotranscriptase. On maintient la culture en bon tat (sans souillure) pendant 3 4 semaines, en changeant rgulirement le milieu de culture et en ajustant la densit de PBMC. La recherche dune virmie partir des PBMC de patients ( virmie cellulaire ) est presque toujours positive tandis que la virmie plasmatique nest rgulirement positive quaux stades avancs de linfection, SIDA et prSIDA] Les principales indications de lisolement en culture de PBMC sont restreintes 1) aux cas dinfection atypique en ce qui concerne les rsultats des examens biologiques, la clinique ou lpidmiologie ; 2) la mise en place et le suivi de certains essais cliniques pour lobtention de la souche en vue de ltude de la sensibilit des souches aux antiviraux.
4.2.6.3 Virologie molculaire

Les techniques damplification de squences nuclotidiques, dont la PCR, ont pour avantage de se faire sur des prlvements inactivs et non dangereux, de donner des rsultats en un ou deux jours, de se prter une automatisation et surtout dtre trs sensibles. La PCR ADN, sur les PBMC du patient ( la recherche de lADN proviral intgr), est rgulirement positive. La PCR ARN sur le plasma ( la recherche du gnome viral) est elle aussi rgulirement positive. Elle comporte une tape initiale de rtrotranscription (faite avec une RT de virus murin, et lon parle donc de RTPCR), ce qui en complique lexcution. Elle peut tre qualitative ou quantitative. Il existe des substituts la PCR ARN quantitative, appels technique de lADN branch et NASBA, et permettant une quantification de lARN gnomique. Toutes ces techniques sont dexcution dlicate avec un risque de faux ngatifs mais surtout de faux positifs en raison des contaminations possibles, du fait que les PCR multiplient par un facteur dun million le nombre de copies dADN ou dARN contenues dans le prlvement, ce risque de contamination tant la contrepartie dune telle sensibilit. Cela tant, une amlioration considrable de la pratique mdicale est intervenue depuis juin 96 avec la mise disposition de tous les laboratoires de virologie de trousses de quantification de lARN viral plasmatique, par RT-PCR, ADN branch ou NASBA. Elles permettent de dterminer la charge virale , cest--dire le nombre de copies dARN viral par mL de plasma. Plus ce nombre est lev, plus linfection volue rapidement vers le SIDA. Dsormais, une dtermination de la charge du plasma en ARN viral est propose en pratique mdicale courante de faon sys-
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tmatique (en France du moins) raison de 1 2 tests par an chez les sujets asymptomatiques non traits et raison de 2 4 tests par an chez les sujets sous traitement antiviral.
4.2.6.4 Indications des examens

En rsum, les indications des examens virologiques de lHIV sont les suivantes : 1. Le dpistage de linfection de ladulte. Ce sont 1) deux tests ELISA pour dtection danticorps anti- HIV-1 et 2 sur un srum ; 2) en cas de rsultat positif ou douteux, confirmation par Western blot sur le mme srum ; et 3) vrification du test ELISA positif ou douteux sur un 2e prlvement de srum, que le Western blot soit positif ou ngatif, cela pour deux raisons : se mettre labri dune part dune erreur dtiquetage du 1er srum et dautre part dun dbut dinfection, vu que lELISA se positive avant le Western blot. Ce dpistage est systmatiquement propos, gratuitement, aux femmes enceintes (1/3 des femmes sropositives en France ont t dpistes loccasion dune grossesse). Le dpistage est insuffisamment pratiqu, mme en France !
Linfection y est dcele une fois sur deux au stade SIDA, ce qui augmente dun facteur 16 le risque de mort dans les six premiers mois du traitement, par rapport aux rsultats, favorables, dun traitement prcoce.
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Tout diagnostic de MST ou tout comportement risque doit mener la prescription du dpistage HIV ; et tout diagnostic dinfection par HIV doit mener la prescription dun dpistage HBV et HCV, tant sont frquentes les co-infections HIV+HBV ou HIV+HCV (10 et 20 % des infections HIV, respectivement), auquel il convient maintenant dajouter TPHA et VDRL, pour la syphilis. Les dons du sang, mme dmarche, si ce nest quun seul test ELISA est requis (cest ainsi !). Un dpistage des donneurs risque est effectu auparavant par un entretien mdical approfondi, aussi important que le test lui-mme. En rapprocher le dpistage chez les personnes donneuses de tissus, de sperme, de lait, dorgane. Un syndrome vocateur de primo-infection : ELISA sur 2 srums, avec recherche dantignmie p24 et, de plus en plus, dARN viral dans le plasma. Le suivi individuel dun sujet infect, sur : la charge plasmatique en ARN viral plasmatique, 1 4 fois par an la dtermination de la sensibilit de la souche aux antiviraux avant mise en route et en cas dchec du traitement (charge virale restant ou redevenant leve) : la caractrisation phnotypique par calcul de la concentration inhibitrice 50 % de lantiviral test (CI 50 %) nest pas pratique car fastidieuse. cest donc la caractrisation gnotypique par squenage des gnes impliqus (RT et protase) la recherche de mutations de rsistance
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Le dpistage de linfection du nouveau-n ; lELISA pour dtection danticorps HIV est sans valeur (anticorps HIV maternels transmis) et lon doit rechercher le virus par PCR ADN dans les PBMC ou RT-PCR ARN dans le plasma. Pour un accident dexposition du sang (AES), recherche des anticorps HIV par ELISA de toute urgence chez la personne source pour dcider dun traitement antirtroviral adapt de la personne accidente, le plus vite possible.
(on dit dans les 4 heures, mais dans lheure, cest encore mieux, et possible, grce aux tests rapides sur bandelette
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vus plus bas ; dautre part, si la personne accidente a tard consulter, le traitement dans les 48 72 heures, bien que defficacit a priori limite, lui sera quand mme propos). On procde une recherche des anticorps HIV chez la victime aussitt laccident et tous les mois pendant 3 mois puis, par principe, 6 mois (bien qu 3 mois on puisse se sentir rassur).
AES est aussi labrviation daccident dexposition sexuelle (rupture de prservatif, par exemple), o la dmarche est analogue. A noter que pour le Tiers-Monde, o un automate ELISA est considr comme dentretien trop complexe et trop cher, on utilise pour dtecter les anticorps HIV des tests plus simples dexcution, tels des tests dagglutination (mme principe que le test au latex pour dterminations des anticorps CMV) ou des tests unitaires comme les savonnettes ou bandelette utilisant limmunofiltration. On dveloppe aussi les recherches danticorps sur salive ou urine pour viter les prises de sang.
4.2.7 Thrapeutique antivirale

(revoir illustration IV-2 (voir page 117)) Quatre classes de mdicaments se rpartissent sur les trois cibles que sont la RT, la protase et lenveloppe : 1) les analogues de nuclosides inhibiteurs de la rtrotranscriptase (INTI ou NRTI, pour nucleoside reverse transcriptase inhibitors ou simplement IN), 2) les inhibiteurs non nuclosidiques de la rtrotranscriptase (INNTI ou NNRTI pour non nucloside reverse transcriptase inhibitors ou INN), 3) les inhibiteurs de la protase (antiprotases, IP ou PI, pour protease inhibitors ) et 4) les inhibiteurs dentre (le chewing gum dans la serrure, selon ma collgue Hlne Peigue-Lafeuille, de Clermont Ferrand), de deux sortes : les inhibiteurs de la fusion, cibls sur la gp41, comme le T-20 ou enfuvirtide (se fixant sur la gp-41, ils en empchent le repliement), et les agonistes des corcepteurs , avec notamment ceux agissant au niveau du CCR5 (revoir illustration IV-2 (voir page 117)). 1. Le premier antirtroviral a t lazidothymidine (AZT).
Cest un 23 didsoxynucloside dont la forme triphosphate (AZT-TP), obtenue in vivo par
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laction de kinases cellulaires, interagit avec lADN polymrase virale, cest dire avec la transcriptase inverse ou rtrotranscriptase (TI ou RT). Il en rsulte, ou bien une inhibition de cette enzyme, ou bien une incorporation de lAZT avec arrt de chane au niveau de lADN viral naissant. Cela tient au fait que lAZT, en tant que didsoxynucloside, manque de radical 3OH pour accrocher de nouveaux nuclotides. LAZT est administre par voie orale la dose de 600 mg par jour chez ladulte.
La concentration dans le LCR est la moiti de la concentration plasmatique et des doses de 1200 mg par jour sont ncessaires pour les formes neurologiques du SIDA.
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Un succs marquant de lAZT a t la rduction de deux tiers de la contamination maternoftale, cela par un traitement pre- , per- et post-partum. Des rsistances lAZT sont slectionnes. On les dfinit sur un plan thorique par une augmentation des concentrations inhibitrices 50 % ou 90 %. Elles sont lies des mutations portant sur la transcriptase inverse elle-mme, certaines bien rpertories telles la mutation au niveau de lacide amin 215 (de thronine en tyrosine). On souponne lapparition de ces mutations de rsistance sur la remonte de la charge virale en ARN plasmatique ou sur son maintien un niveau lev, cela malgr une bonne observation du traitement par le patient. On les objective, en pratique, par le squenage du gne de la RT. Dautres 23 didsoxynuclosides anti-HIV sont apparus : la ddC pour 23 didsoxycytosine, la ddI pour 23didsoxyinosine, la d4T pour didhydro dsoxythymidine, la 3TC pour 23 didsoxythiacytidine, la FTC, voisine de la prcdente, et labacavir. Leur cytotoxicit est diffrente : principalement anmie pour lAZT, neuropathies priphriques pour la ddC et la d4T, pancratite pour la ddI. Ces effets secondaires sont attribus une inhibition de lADN polymrase des mitochondries, inhibition quon ne trouve pas avec la 3TC et la FTC qui sont donc particulirement bien supportes. Une fonte de tissu adipeux est observe (lipoatrophie) chez un pourcentage lev de patients, par lutilisation des nuclosides. Do la recherche de drivs moins toxiques pour les mitochondries : cest le cas dun analogue de nuclotide appel tnofovir. A noter que certains de ces analogues de nucloside ou de nuclotide sont actifs galement sur lADN polymrase du virus de lhpatite B (HBV), ce qui est dun grand intrt, vu la frquence des co-infections HIV+HBV : cest la cas de la 3TC, de la FTC et du tnofovir. Sur la rtrotranscriptase peuvent agir aussi des inhibiteurs non nuclosidiques (INNTI ou NNRTI pour non nucloside reverse transcriptase inhibitors ). Certains sont des benzodiazpines. Les principaux sont la Nvirapine et lEfavirenz.
Ils sont cibls trs prcisment sur une petite poche hydrophobe situ au-dessous du site catalytique de la rtrotranscriptase, la jonction du pouce et des autres doigts . Leur inclusion dans cette poche fait perdre la RT sa mobilit, indispensable son fonctionnement car la main doit alternativement souvrir et se refermer pour admettre les nuclotides et expulser les radicaux pyrophosphates. Ce ciblage trs prcis les rend actifs doses nanomolaires (les nuclosides le sont doses micromolaires), ce qui a malheureusement une contrepartie. Cest la slection rapide de mutants rsistants (avec rsistance croise pour toute la classe des NNRTI), pouvant, en cas de monothrapie, apparatre en quelque jours de traitement seulement. Une mutation de rsistance suffit pour augmenter considrablement la CI50 et lon parle donc dune barrire gntique basse des INN la rsistance. Ils doivent donc imprativement tre utiliss lors de triples combinaisons.
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Les antiprotases : une autre famille danti-HIV a pour cible la protase, donc une cible situe, non pas au dbut du cycle virus comme pour les IN ou les INN, mais en fin du cycle, tardivement, lors de la maturation de la particule virale. Il en rsulte la production de particules virales non infectieuses.
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Huit antiprotases sont actuellement disponibles : le saquinavir, le ritonavir, lindinavir, le nelfinavir, lamprnavir, le lopinavir, latazanavir, et le tipranavir. Ces molcules ont toutes t synthtises, non par criblage (screening ), mais par modelage molculaire sur le site actif de la protase. Ainsi, troitement adaptes leur cible, elles agissent elles aussi doses nanomolaires. Elles ont heureusement un barrire gntique haute la rsistance : celle-ci napparat gnralement quaprs accumulation dun nombre lev de mutations de rsistance. Elles entranent des effets secondaires gnants, notamment digestifs et mtaboliques (lipohypertrophie, hyperlipidmie, diabte) et donnent des interactions avec nombre de mdicaments, positives ou ngatives selon les cas. Une interaction positive est apparue intressante : de faibles doses de ritonavir renforcent (boost en anglais) la concentration sanguine (laire sous courbe) des autres IP, et leur sont donc quasi systmatiquement associes ; on parle dIP/r. En tout cas, en association avec les nuclosides, les IP/r ont donn des rsultats spectaculaires chez 80 % des sujets avec chute de la charge plasmatique en ARN viral, remonte du taux des lymphocytes T CD4+ de 100/mm3 ou plus, avec dans certains cas disparition des symptmes de SIDA (retour la phase asymptomatique). Le T-20, utilisable seulement par voie parentrale, est rserv aux personnes infectes par une souche dHIV-1 multirsistante ; toutefois, son action inhibitrice au tout dbut du cycle viral fait envisager son utilisation en urgence en cas daccident de contamination (AES) En dveloppement, on trouve actuellement des inhibiteurs dentre du virus fonctionnant comme agonistes des corcepteurs : ce sont des substances synthtiques qui miment les chimiokines dont CCR5 et CXCR4
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sont les rcepteurs, de sortent quils entrent en concurrence avec lHIV et en barrent laccs au CCR5 ou au CXCR4. des inhibiteurs dintgrase.
Modalits du traitement Notion essentielle : quelle que soit sa modalit, le traitement antiviral ne fait rien sur le cDNA viral intgr dans le gnome cellulaire, qui persiste tant que vit la cellule. Or les lymphocytes CD4+ mmoire, qui comme les autres lymphocytes CD4+ se trouvent infects, ont une dure de vie trs longue et offrent un sanctuaire au virus. Donc lradication de linfection par traitement antiviral est illusoire et de fait il na, comme laciclovir sur linfection par HSV, quune action suspensive : en cas darrt du traitement, la virmie, qui a pu seffacer sous traitement, remonte invitablement. La monothrapie a vcu. Dsormais le but du traitement est que la charge plasmatique en ARN viral devienne indtectable ou du moins aussi basse que possible, cela par une association de trois antiviraux, pour viter lapparition de rsistances, qui est invitable en cas de monothrapie. Deux types de trithrapie defficacit quivalentes sont prconises dans le cas gnral : 2 IN + 1 IP/r ou 2 IN + 1 INN. Pour un traitement de sauvetage en cas dchec, il arrive que lon donne des combinaisons de 4 ou 5 antiviraux,
mais cest l une dcision collgiale, prendre, comme pour un traitement anticancreux, par une quipe pluridisciplinaire qui considre les rsultats du squenage de la RT, de la protase, de la gp41, lhistorique des traitements antrieurs, des effets secondaires, le dosage des antiviraux dans le plasma, et les desiderata du patient.
Une difficult est de dcider de la date de dmarrage du traitement : en raison de son efficacit, en terme de survie et de contrle des symptmes, mais aussi en raison de son incapacit radiquer linfection, on part pour un traitement qui durera des annes (le reste de la vie), avec le risque inhrent deffets secondaires insupportables, menant invitablement larrt de certains mdicaments et lchec du traitement. Lindication du traitement, qui doit associer efficacit et tolrance au long cours, repose sur le taux de lymphocytes T CD4+ en premier lieu (il faut intervenir imprativement bien avant de descendre au taux fatidique de 200/mm3, mais on peut attendre tant quon est 350/ mm3), et en second lieu sur la charge virale (>100 000 copies dARN/mL est assurment de mauvais pronostic).
On a compar lvolution de linfection vers le SIDA un train fou roulant vers le prcipice, la distance au prcipice tant proportionnelle au taux de lymphocytes CD4+, et la vitesse du train proportionnelle la charge virale. Ainsi, pour esprer remonter le taux des lymphocytes CD4+, on attend du traitement un freinage de la charge de viral d1 log aprs un mois de traitement et lindtectabilit de cette charge virale au bout de 6 mois.
Dans votre pratique future, vous aurez vous reporter aux Recommandations du groupe dexperts du Ministre charg de la Sant , remis jour tous les ans (comme ce gnial polycopi). Sachez que le traitement est indiqu lorsque lon assiste au dbut dune primo-infection symptomatique, ou en cas daccident srieux dexposition du sang contamin. Enfin, chez la femme enceinte et le nouveau-n, on a amlior la prvention de la transmission materno-ftale (TMF) en remplaant la monothrapie lAZT par une trithrapie. Ce traitement antirtroviral est systmatique, quels que soient taux de lymphocytes CD4+ et charge virale.
Si la femme est dj sous traitement, celui-ci est poursuivi. Si, comme souvent, la grossesse est loccasion de dcouvrir la sropositivit, le traitement est commenc demble si ltat de la mre le ncessite, sinon au 3e trimestre de grossesse. Dans tous les cas, une perfusion i.v. dAZT est mise en route ds le dbut du travail, et lenfant reoit de lAZT par voie orale durant 6 semaines.
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Ainsi ne naissent en France que 20 enfants infects (1000 par jour dans le monde). Mais il y a lieu de craindre le risque de toxicit mdicamenteuse pour lenfant. Quant la csarienne froid (c.a.d. hors indication obsttricale) visant, viter la transmission du virus lenfant lors des contractions utrines et lors du passage dans la filire gnitale, elle ne serait prendre en considration quen cas dchec du traitement antiviral. Dans le Tiers Monde, on a pu rduire de moiti la TMF par dose unique de nvirapine la mre durant le travail et au nouveau-n, ce qui est un trs grand progrs peu de frais. Cependant, cette faon de faire slectionne invitablement des mutants rsistant la nvirapine, de sorte que lon sefforce de faire bnficier les pays du Tiers Monde de tri-, sinon de bithrapies. On sefforce aussi dviter lallaitement au sein, source de TMF post-natale, si toutefois les conditions de vie dans la socit considre permettent un allaitement artificiel sans danger.
4.2.8 Prospective
1. Il serait bienvenu de terminer sur des perspectives optimistes. Les faits qui donnent actuellement quelques espoirs sont rares mais - souhaitons le - significatifs de progrs venir : lexistence de rares patients asymptomatiques long terme, chez qui linfection remonte plus de 10 ans ; de mme lexistence de rares sujets chappant linfection malgr un comportement sexuel haut risque (pas de prservatif et partenaires infects). Dans certains de ces cas, on a pu retrouver une dltion dans le gne codant pour le CCR5. la diminution des 2/3 du risque de transmission materno-ftale par traitement lAZT, rien quen monothrapie. De mme la diminution de 80 % du risque dinfection aprs accident dexposition au sang contamin par le traitement lAZT rien quen monothrapie. lexistence dun modle animal -le chimpanz- chez qui linfection reste asymptomatique. la publication de cas denfants infects la naissance mais ayant apparemment radiqu le virus. la perspective dantiviraux actifs sur de nouvelles cibles : inhibiteurs dentre agonistes des corcepteurs et inhibiteurs dintgrase. la rduction dans notre pays de la prvalence de linfection chez les usagers de drogues par voie i.v., cela par une moindre pratique du partage des seringues. 2. Le succs des trithrapies dge pose ses propres questions : 1. Comment expliquer les checs qui concernent 20 % des trithrapies ? Il sagit avant tout de dfauts dobservance (do limportance de la consultation initiale dexplication du traitement et du suivi de son acceptation), puis, consquemment, de la slection de souches rsistantes au traitement Dsormais, la dtection des mutations de rsistance est entre dans la pratique des pays riches. Elle repose sur le squenage des gnes correspondant aux deux cibles de la chimiothrapie antirtrovirale actuelle : la transcriptase inverse (en dbut de cycle) et la protase (en fin de cycle). On dtecte les mutations qui rendent inefficace tel ou tel antiviral, ce qui aide choisir le meilleur traitement
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alternatif possible (cf http://www.hivfrenchresistance.org) Les bons rsultats se maintiendront-ils long terme ? Les patients supporteront-ils longtemps un traitement trs astreignant ? Ils souffrent deffets secondaires et ont des difficults dobservance bien comprhensibles. On a donc renonc lradication du virus : ds quon arrte le traitement, mme aprs des annes de succs (ARN viral plasmatique indtectable) la virmie rapparat. La prolongation de lesprance de vie des patients oblige sintresser la co-infection HIV + HCV (20 % des infections par HIV en moyenne ; 60 90 % des usagers de drogues par voie i.v. infects par HIV), les deux infections saggravant mutuellement. Do le dpistage HCV systmatique chez les sujets HIV positifs avec ventuellement dcision de traiter linfection HCV. La co-infection HIV + HBV est galement dceler (10 % des infections par HIV en moyenne) et les personnes non infectes par HBV sont vacciner imprativement contre ce virus. [La syphilis aussi fait partie des MST associes rechercher systmatiquement, par TPHA et VDRL]. Le vaccin nest pas pour demain, car on ignore toujours quel mcanisme de dfense immunitaire stimuler (sans risque dimmunopathologie), ni comment y parvenir efficacement. Last but not least , les succs du traitement ne doivent pas banaliser linfection et dmotiver les jeunes vis--vis des mesures comportementales de prvention.
4.
En effet, le seul traitement reste la prvention, fonde sur lducation sexuelle : fidlit (rciproque) et recours aux prservatifs, lun nexcluant pas lautre, bien au contraire, et cela concernant htrosexuels et homosexuels. Cest lABC approach pour Abstinence-Be faithful-Condom use, le C contrariant, comme prvisible, les fondamentalistes de toute obdience. Importance aussi de la lutte contre la toxicomanie et contre le partage de seringue. La situation dans le Tiers Monde qui regroupe 95 % des 40 millions de sujets actuellement infects (avec prdominance fminine) est trs grave, du fait du dnuement de certains pays (ni antiviraux, ni mme tests de dpistage).
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Quelques priorits sanitaires, leur perception - dcevante parfois - par le public, nos mdias, nos dcideurs
Pr Jean-Marie Huraux, cours en DCEM-1, CHU Piti-Salptrire, Fvrier 2001 Nouveaux-ns infects par le HIV : 15 cas actuellement attendus par an en France, rsultat remarquable, d une prise en charge exemplaire, tant sociale que mdicale. Par ailleurs 1000 cas par jour dans le Tiers Monde, mais est-ce que cela constitue une priorit qui puisse nous concerner ? Risque thorique actuel dinfection par HIV aprs transfusion en Francea : un cas pour 1.700.000 moins de 2 cas attendus par an, grce la mise en place, suite au scandale du sang contamin, de la dtection des anticorps HIV et dun vritable entretien mdical avec don contre lavis des experts, dcision ministrielle dy ajouter le dpistage gnomique, dpense supplmentaire de 200.000.000 F par an. Qute sans trve du risque nul, par et pour nos dcideurs. Aucun dpistage HIV des dons du sang dans certaines rgions dmunies dAfrique, mais sommes-nous concerns ? Nouveau variant de m. de Creutzfeldt-Jakob : 9 cas franais ce jour. Pic ou dbut dune importante pidmie ? Vraie question : on ne sait pas. Tabagisme 60.000 morts en France (augmentation prvue pour les femmes). Doit-on condamner la vente des cigarettes aux classes laborieuses, ses sympathiques commerces de proximit, ses utiles retombes fiscales ? Alcoolisme chronique 25.000 morts par an. Naccusons pas labus de nos merveilleux crus, "lesprit bire" et limmense talent de nos publicistes. Suicides russis recenss : 12.000 par an en France. A ce jour, le malaise des personnes dpressives, des enfants abuss, inaptes au lobbying, na t lorigine daucun barrage routier. 8.000 personnes tues par an en 2001 sur les routes de France - ne comptons pas les handicaps vie - 3.000 en Grande-Bretagne. Certains critiquent sans retenue un prtendu lobby national de lautomobile, notre sens inn de la conduite sportive, notre admirable mpris pour la marchausse et les faibles desprit respectueux du code de la route, the French panache. En 1999, dans un lan de compassion pour les personnes blesses par ce cruel matraquage, 97 dputs, dont un professeur en sant publique ex-ministre de la sant, demandent, par saisine, dabolir le projet de dlit de grande vitesse. Remue-mnage au Chteau : pas de risque dmontr de sclrose en plaque par vaccination anti-hpatite B mais 1000 morts par hpatite B par an en France et 1.700.000 dans le monde Application du principe de prcaution : rvision de nos modalits de vaccination. Dans le Tiers Monde, nos ex-coloniss, candides, sinterrogent, et dsormais renclent la campagne mondiale dradication du virus lance par lOMS. Cours IV Illustration 7/8 Ce monde est-il srieux ? La corrida, Francis Cabrel a. Le risque rsiduel dinfection aprs transfusion sanguine a t estim en 2003-2005 1 pour 1,7 millions de dons pour lHBV, 1 pour 2,6 millions de dons pour lHIV, 1 pour 6,5 millions de dons pour lHCV.
Linfection ne fait que stendre en Afrique (prvalence dpassant 30 % dans certains pays) en Asie, en Amrique du Sud, en Europe de lEst. Toutefois, une politique de prvention de linfection fonde sur lducation en gnral dont lducation sexuelle, a donn des rsultats encourageants en Ouganda et en Thalande, ainsi quau Sngal. On ne dnoncera pas assez lenseignement officiel de certaines religions ou sectes, dont lopposition irrationnelle lusage du prservatif est partout un trs grave
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obstacle la prvention du SIDA. Croire quon puisse la faire reposer sur la seule incitation labstinence ou la fidlit (A ou B sans C) est de langlisme , association inconsciente de stupidit et de mchancet. Autre difficult, propre au Tiers Monde : lallaitement au sein est facteur de transmission mre enfant post-natale de lHIV, mais son remplacement par un allaitement artificiel, si celui-ci est mal conduit, est cause de morts par dnutrition ou infections dorigine hydrique. La misre sauto-entretient.

Lorganisation du gnome et de la particule virale, avec les structures intervenant dans les tests diagnostiques. Le cycle de multiplication du virus, avec larchivage du gnome, et les diverses cibles de la chimiothrapie antivirale. Le caractre volage et incorrigiblement infidle de la transcriptase inverse. La variabilit gntique et antignique de lHIV et ses consquences sur le traitement. Les cellules et organes-cibles de linfection et lvolution de la primo-infection au SIDA. La stratgie du diagnostic dans notre pays. Les principes et suivi du traitement. Les modes de contamination et la prvention. Les signes cliniques de la primo-infection. La conduite tenir devant un accident dexposition au sang (voir les TP). Cela concerne HIV, HBV et HCV). Pour comparaison entre HIV, HBV, HCV, voir illustration IV-8
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Rtrovirus humains - 2me partie (HTLV) et virus des hpatites - 1re partie (hpatite A - VHA ou HAV,
Chapitre 5 Rtrovirus humains - 2 partie (HTLV) et virus des re partie (hpatite hpatites - 1 A - VHA ou HAV, hpatite B VHB ou HBV)
5.1 Rtrovirus humains - 2me partie : HTLV
Dcouvert simultanment par lquipe de R. GALLO et celle dY. HINUMA, lHTLV-1 est un rtrovirus oncogne humain. Il tire son nom de son tropisme pour les lymphocytes T et de son implication dans deux processus malins : certaines leucmies lymphodes T de ladulte et certains lymphomes cellules T. Il sagit dans les deux cas de lymphocytes T matures. Il est galement responsable de la paraparsie spastique tropicale qui a des similarits cliniques avec la sclrose en plaques. Ces manifestations graves sont une complication non inluctable de linfection HTLV-1 (1 5 % des cas seulement sur les 20 millions de sujets infects par HTLV-1 dans le monde). Celle-ci svit de faon endmique en Afrique intertropicale. Du fait du commerce maritime et de lesclavage, elle sest tablie galement dans le bassin des Carabes comme dans les provinces mridionales du Japon. Sa prvalence dans la Carabe est de 2 % (de lordre de 0,05 % en mtropole). Il sagit ici de lHTLV type 1. Le type 2 est beaucoup plus restreint et concerne surtout les usagers de drogue partageant leur seringue ; son pouvoir pathogne chez lhomme nest pas tabli. Inocul des PBMC (peripheral blood mononuclear cells ) de donneurs sains, lHTLV-1 nentrane, au contraire de lHIV, aucun ECP. En de telles cultures in vitro , lHTLV-1 donne une prolifration des lymphocytes T CD4+ qui intgrent lADN proviral et produisent des antignes viraux.
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LHTLV-1, bien que dou de pouvoir oncogne, ne porte aucun oncogne ; le mcanisme des leucmies et lymphomes fait intervenir la protine virale TAX, transactivateur quivalent de la protine TAT de lHIV. On admet que la protine TAX stimule la production dinterleukine 2 ainsi que lexpression sur les lymphocytes T CD4+ du rcepteur lIL2. Cette stimulation autocrine des lymphocytes T CD4+ aboutit, dans une minorit de cas seulement, lapparition du clone malin responsable de la leucmie ou du lymphome T. LHTLV-1 est un mitogne T cause de lymphomes T, de mme que lEBV est un mitogne B cause de lymphomes B. Bien que la RT de lHTLV-1 soit par nature aussi infidle que la RT du HIV-1, la variabilit de lHTLV-1 est trs rduite (1 4 % de diffrence entre les souches dHTLV-1 au niveau des nuclotides contre 30 % pour les souches dHIV-1). Cest d au fait que la transmission de lHTLV1 et son maintien dans la population se fait essentiellement par les cellules ayant intgr le cDNA, par mitose, et non par les particules virales extracellulaires. Dans les conditions naturelles, lHTLV-1 connat, comme lHIV, une transmission materno-ftale et par lallaitement, ainsi quune transmission par les rapports sexuels, par transfusion sanguine et par partage de seringues ( les 3 S ). La transmission par le lait semble le principal vecteur. Une rduction de la prvalence est donc possible. Le diagnostic de linfection HTLV-1 ou -2 comporte diffrentes mesures : le criblage par ELISA est devenu systmatique chez les candidats au don du sang, de sperme ou dorgane. Il est ncessaire de confirmer tout ELISA positif par un Western blot.
On sefforce de faire la diffrence entre 1 et 2. Les critres de positivit du Western blot sont la prsence la fois danticorps dirigs vers lenveloppe (antigp 62/68 ou gp 46 ou gp21 pour respectivement le prcurseur, la glycoprotine de surface et la glycoprotine transmembranaire) et danticorps dirigs vers les structures internes (anti p24 ou p19, pour respectivement le core et la matrice.
La lecture du Western blot HTLV nest pas toujours vidente de sorte que lon peut tre amen pratiquer une PCR. Lisolement du virus est fastidieux et alatoire, donc peu pratiqu.
Une coculture de PBMC du patient et de PBMC de donneur sain, stimuls par la PHA est maintenue 8 semaines. On y recherche partir de la 4e semaine, la prsence de transcriptase inverse dans le surnageant ou bien une fluorescence spcifique laide dun anticorps monoclonal ou la transformation des PBMC qui se mettent alors prolifrer.
Les difficults du diagnostic srologique comme de lisolement viral renforce lintrt pour la PCR. Il existe des amorces spcifiques du type 1 et dautres du type 2. La PCR se pratique sur les PBMC du patient ds leur prlvement mais aussi aprs coculture avec PBMC des donneurs sains. Points importants : lHTLV-1 est un rtrovirus oncogne et neuropathogne cela chez quelques % seulement des personnes infectes il a une rpartition gographique particulire cest un mitogne T sa transmission se fait de cellule cellule par les 3 S et surtout le lait
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5.2 Les virus des hpatites

Bien que des virus comme lEBV, le CMV ou le virus de la fivre jaune puissent donner dauthentiques hpatites, on rserve le nom gnrique de virus des hpatites aux virus des hpatites A, B, C, D, E. Ces derniers ont en commun, outre leur hpatotropisme, des difficults, voire une impossibilit disolement en culture, ce qui explique lapport dterminant de la virologie molculaire dans leur tude. Une particularit remarquable des virus B, C et D est leur aptitude donner une hpatite chronique, greve des complications long terme que sont la cirrhose et le cancer primitif du foie, alors que les hpatites A et E se limitent une hpatite aigu. Les virus des hpatites exposent un risque dinfection nosocomiale. On dispose de deux vaccins, efficaces et bien tolrs : le vaccin contre lhpatite B et le vaccin contre lhpatite A (voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261).
5.3 Caractres gnraux des hpatites virales aigus

Dans les formes expression clinique, latteinte hpatique se traduit par linstallation dune anorexie importante avec asthnie. La dcoloration des selles et la couleur fonce des urines tmoignent de ce que lictre qui suit est en partie par obstruction. La fivre est surtout le fait de lhpatite A. Le signe biologique essentiel est laugmentation des transaminases ALAT dans le srum, tmoin de la cytolyse hpatique. Histologiquement, 3 lments sont prsents : une ncrose cellulaire, prdominance centrolobulaire, une raction inflammatoire qui mobilise surtout des cellules mononucles et prdomine dans les espaces portes, une rgnration des cellules hpatiques. Le diagnostic diffrentiel est la mononuclose infectieuse, les hpatites mdicamenteuses ou toxiques, et en pays tropical la fivre jaune.
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5.4 Le virus de lhpatite A (VHA ou HAV)
Class pour un temps parmi les entrovirus, cest un virus nu ARN. Comme pour les entrovirus ou les salmonelles, la transmission, inter-humaine, est essentiellement fcale-orale, avec un large rservoir de virus dans le Tiers Monde. Un risque particulier est li la consommation de coquillages et de crudits souilles. Comme pour les poliovirus, lexpression clinique est dautant plus marque que lge est plus avanc. Ainsi la circulation de lHAV, intense dans les pays chauds et pauvres, y passe souvent inaperue
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car les enfants sont infects tt un ge o lexpression clinique de la maladie est restreinte. Les visiteurs venus de pays riches, exempts danticorps, y risquent une infection cliniquement manifeste avec hpatite. La circulation des poliovirus dans les mmes pays pose un problme analogue. La contagiosit de linfection HAV va environ de deux semaines avant une semaine aprs lapparition de lictre, (voire plus longtemps). Le virus a t dtect pour la premire fois dans les selles par une technique dimmuno-lectromicroscopie. Cela a consist traiter en phase aigu un extrait de selles avec un srum de convalescent dhpatite A. Les anticorps spcifiques anti-HAV rassemblent les particules virales en agglomrats plus faciles voir en microscopie lectronique que des particules disperses. En fait en pratique mdicale courante, le diagnostic dhpatite A repose sur la dtection dans le srum danticorps spcifiques de classe IgM par technique ELISA. La recherche dune sroconversion en IgG anti-HAV nest pas faite car, avec une incubation de dure moyenne de 3 5 semaines, le patient est vu aprs la sroconversion. [Ainsi, chez un individu sans signe dhpatite, la prsence dIgG anti-HAV signe soit un contact antrieur avec le virus soit une vaccination ; cette immunit confre une protection contre linfection.] Lvolution de lhpatite A est favorable car le risque dhpatite aigu fulminante est faible et linfection chronique inexistante. Cependant la svrit de linfection augmente avec lge : on a avanc un risque dhpatite fulminante de 1 % si linfection survient aprs 40 ans. Le vaccin inactiv ( tu ) est recommand aux voyageurs, aux adultes non immuniss et enfants au-dessus de 1 an voyageant en zone dendmie, jeunes des internats des tablissements et services pour lenfance et la jeunesse handicapes, et les personnes exposes des risques particuliers (personnes atteintes de maladie chronique du foie, qui peut se dcompenser par survenue dune hpatite A). Ce vaccin, administr en 2 injections (0-M6 ou 12), est efficace et bien tolr. Limmunisation passive par gammaglobulines ordinaires tait recommande avant que napparaisse le vaccin. Avec llvation du niveau de vie dans nos rgions, la sroprvalence des anticorps anti-VHA diminue (do lintrt de se vacciner) et les donneurs de sang fournissent des prparations de gammaglobulines de moins en moins riches en anticorps anti-HAV. Il nexiste pas de traitement de lhpatite aigu autre que symptomatique.
5.5 Le virus de lhpatite B (VHB ou HBV)

Revoir illustration IV-8 (voir page 134) Il est trs diffrent du virus de lhpatite A, tant pour sa structure que par son pouvoir pathogne. Il expose au risque dhpatite fulminante, dhpatite chronique active, de cirrhose et de cancer primitif du foie.
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5.5.1 Structure du virus
Il est class parmi les Hepadnaviridae en raison de son tropisme hpatique et de la nature ADN de son gnome. Celui-ci est un ADN circulaire, bicatnaire sur environ 3/4 de sa circonfrence, de petite taille (1,6 millions de Dalton = 3200 paires de base = le plus petit gnome viral humain ADN), associ une ADN polymrase ADN-dpendante. La capside ou core qui contient le gnome est faite dantigne HBc (c pour capside) ; elle a 27 nm de diamtre, elle est entoure dune enveloppe non membranaire forme de lipides cellulaires et de protine virale appele antigne HBs (s pour surface). En cas dinfection les synthses virales produisent un excs dantignes HBs qui sauto-assemblent en tubules et sphrules de 22 nm de diamtre et dpourvus de gnome viral. Lantigne HBc, associ la capside, ne passe pas tel quel dans le srum mais sy trouve excrt sous une forme tronque qui est lantigne HBe. Le virus infectant est comme toujours la particule virale complte, appel particule de Dane, de 42 nm de diamtre, o la nuclocapside est entoure dantigne HBs. Les particules de Dane sont trs minoritaires par rapport aux sphrules et tubules dantignes HBs en excs (108 versus 1013 particules/ml de srum). Nayant pas denveloppe membranaire au sens dun pplos, le virus est rsistant (il rsiste lther, une temprature de 56 C, pendant 30 minutes). On ne sait pas cultiver lHBV mais on a russi transformer des cellules et/ou obtenir une forme dinfection productive aprs transfeation par le gnome complet du virus. Pour pallier la petitesse du gnome, les protines virales sont codes dans des cadres de lecture partiellement chevauchants. Ce sont le gne S pour lantigne HBs (subdivis en prS1 prS2 et S), le gne C pour lantigne HBc (subdivis en prC et C) et pour lantigne HBe, le gne P pour lADN polymrase virale et le gne X pour une protine transactivatrice. Donc 4 gnes au total. Lantigne HBs comporte un dterminant constamment prsent, a, auquel sajoutent des dterminants spcifiques de sous-types diversement associs : adw, adr, ayw et ayr pour les plus frquents. Lantigne HBs est le principal marqueur srique dinfection. Il est prsent dans le cytoplasme des hpatocytes. Lantigne HBc associ la capside ou core, prsent dans le noyau, napparat pas
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libre dans le srum malgr sa prsence dans les particules de Dane. Cest lantigne HBe, le produit de scrtion, tronqu, de lantigne HBc qui apparat dans le srum, sa prsence dans le srum tmoignant dune infection active.
5.5.2 Multiplication
On a avanc que lattachement du virus sur la cellule-cible (les hpatocytes) se faisait par interaction entre lantigne prS1 ct virus et par lalbumine humaine polymrise ct hpatocyte. La nature du rcepteur de lHBV nest toutefois pas encore dfinie. Dans le noyau de lhpatocyte, lADN viral se circularise sous tension (cccDNA pour covalently closed circular DNA). Ce cccDNA (qui a quelque analogie avec un minichromosome) persiste mme au-del de la gurison. La rplication du virus passe par un ARN prgnomique encapsid qui est ensuite transcrit en ADN gnomique par lADN polymrase virale, doue ainsi dune activit transcriptase inverse. On en rapproche la sensibilit de linfection au traitement par la 3TC qui a dabord t connue pour son activit anti-HIV. Le principal site de multiplication de lHBV est constitu par le foie et ses hpatocytes. Il est possible que les lymphocytes constituent un rservoir accessoire extrahpatique expliquant la recolonisation par lHBV du foie greff pour hpatite fulminante (constante en labsence de traitement
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antiviral post-greffe). LHBV nest pas un virus cytopathique et sa multiplication au sein des hpatocytes ne provoque gnralement pas de cytolyse. Cest la rponse immune de lhte, en particulier limmunit mdiation cellulaire, dirige contre les protines virales exprimes la surface des hpatocytes qui est responsable de la cytolyse. Schmatiquement, une rponse immune adapte mnera la gurison, une rponse trop intense se traduira par une hpatite svre voire fulminante alors quune rponse de faible intensit conduira au portage chronique.
5.5.3 La transmission de lHBV

1. Le principal vecteur du virus est le sang do ce quon appelle une contamination parentrale, cest--dire par transfusion de sang, par injection ou piqre accidentelle avec du matriel mal strilis. LHBV est trs rpandu chez les drogus par voie veineuse partageant leurs seringues, contamination galement par acupuncture, rasage, tatouage. Les soins dentaires sont source de contamination dans le sens dentiste patient ou patient dentiste. Avec ce virus rsistant et titre lev dans le sang, une effraction cutane ou muqueuse mme minime peut tre lorigine dune contamination sil y a mise en contact de cette plaie minime avec du sang contenant le virus. Une piqre dun personnel avec une aiguille ayant servi pour un malade infect expose un risque dinfection du personnel non vaccin denviron 30 % (cest un risque de 3 % pour le virus de lhpatite C et de 0,3 % pour lHIV). Le virus HB se transmet par voie buccale par exemple dans les laboratoires o lon a longtemps aspir la pipette les chantillons de sang ou de srum dont certains, on le sait, sont contaminants. Dautre part le virus est prsent en petite quantit dans toute sorte de liquides biologiques : salive, urines, selles, scrtions gnitales. Donc les rapports sexuels mais aussi la simple cohabitation avec des personnes infectes, des porteurs chroniques, sont sources de contamination. Linfection HBV fait partie des MST (favorise par les rapports sexuels prcoces et nombreux partenaires) mais elle est aussi transmise sous le toit contrairement lHIV. De fait, cest dans les rgions pauvres dAsie et dAfrique ou dAsie o lon ignore les transfusions et les injections mdicamenteuses que sobservent les taux les plus levs de portage chronique : jusqu 20 % de la population a du virus HB dans le sang. La transmission se fait ici, pour lessentiel, la naissance. La transmission mre-enfant est trs importante par sa frquence et sa gravit long terme. Les femmes enceintes porteuses chroniques, mme asymptomatiques, de lantigne HBs (porteuses inactives ) peuvent transmettre le virus leur enfant. La frquence de cette transmission est moindre dans les pays occidentaux quen Extrme Orient. Elle est accrue par la prsence de lantigne HBe dans le srum (risque de 90 % en cas dHBe+ et 5 20 % en cas dHBe-). La transmission du virus lenfant est exceptionnelle en cas dhpatite B aigu de la mre au dbut de grossesse. En revanche lenfant court un risque dinfection dans 50 % des cas dhpatite B aigu maternelle durant le troisime trimestre de la grossesse. Sauf exception, la contamination nest pas intra-utrine, mais pernatale ( J0) et postnatale efficacit de la srovaccination du nouveau-n, condition dtre commence dans les 12 premires heures de vie. La majorit des enfants infects sont anictriques, sans signes dhpatite aigu et lhpatite B fulminante y est exceptionnelle. Cependant, ils restent porteurs chroniques, ce qui est trs
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grave terme, puisquils auront toute la vie pour faire les complications tardives redoutables que sont lhpatite chronique active, la cirrhose et le cancer primitif du foie : pour un nouveau-n infect ce risque de complications tardives redoutables est de 40 % aprs 30 ou 40 ans de vie. Cest par cette transmission mre-enfant quon a lendmie de portage chronique propre au Tiers-Monde, soit 350 millions de porteurs chroniques. Il faut bien retenir que le sang est le vecteur principal mais non exclusif de lHBV et quil existe des professions risque : le personnel de laboratoire et le personnel soignant, les services les plus dangereux tant de loin les centres dhmodialyse chronique et les laboratoires qui leur sont attachs.
Jusqu la vaccination il y avait dans les centres dhmodialyse une situation endmique, avec de nombreux patients porteurs chroniques ; le personnel soignant y tait expos un risque dhpatite B de 10 20 fois suprieur celui encouru par le personnel soignant dans son ensemble.
Dentiste est galement une profession expose, mais le risque concerne aussi les patients de dentistes infects par le VHB. Cette situation sest transforme depuis la vaccination systmatique des sujets exposs ou entrant dans une profession expose. Il importe en effet de vacciner, avant exposition au risque, tous les tudiants futurs mdecins, dentistes, infirmiers, sages-femmes, et techniciens danalyses biologiques mdicales. Les dernires donnes indiquent quen Mtropole la transmission sexuelle est devenue la premire cause dinfection par HBV, depuis quon dpiste systmatiquement lag HBs chez les femmes enceintes et que la plupart des usagers de drogue ne partagent plus leurs seringues.
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5.5.4 Histoire naturelle de linfection et volution des antignes, des anticorps et de lADN viral dans le srum
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Alors que lincubation est en moyenne de 3 mois (2 semaines 6 mois), lantigne HBs apparat dans le sang un mois en moyenne aprs le contage, donc avant laugmentation des transaminases ALAT et lictre. Il persiste environ deux mois et cest au cours de la convalescence quil disparat dans les formes habituelles qui gurissent (9 formes ictriques sur 10), mais il persiste chez les porteurs chroniques (1 forme ictrique sur 10). On dfinit le portage chronique par la persistance de lantigne HBs au-del de 6 mois. Lantigne HBc est masqu par lantigne HBs et nest pas dtect par les tests usuels. Les anticorps apparaissent aprs les antignes. Ce sont dabord les anti-HBc. Les IgM HBc, fugaces, signent linfection aigu, tandis que les IgG HBc sont trs durables, probablement toute la vie. Les anti-HBs apparaissent les derniers, durant la convalescence, mais ils persistent des annes voire toute la vie. Cest un signe de gurison. Ce sont des anticorps neutralisants. Ils manquent chez les porteurs chroniques. Entre la disparition de lantigne HBs et lapparition des anticorps HBs il peut y avoir une fentre o le diagnostic dinfection rcente ne peut tre port que sur la prsence des anticorps IgM anti-HBc ou de lADN viral srique. Quant lantigne HBe, il a une signification pronostique. Il apparat en phase aigu. Sa disparition est de bon pronostic, comme lapparition des anticorps correspondants. Ainsi chez les porteurs chroniques, ceux qui ont lanticorps HBe sont moins contagieux. Le systme e/anti-e est donc un indicateur dvolutivit et dinfectiosit. Il en va de mme de lADN srique de lHBV.
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Evolution et pronostic
* Une hpatite B gurie est, du fait de la persistance du cccDNA, susceptible de ractivation ventuellement grave en cas dimmunodpression (chimiothrapie anticancreuse, par exemple).
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Le portage chronique qui est une infection chronique apparat chez environ 10 % des sujets ayant fait une hpatite aigu clinique. Le nombre de porteurs chroniques varie selon les pays de 20 % 0,1 % (en Europe 0,1 %). La dernire estimation de lInstitut national de veille sanitaire (InVS) pour la France est denviron 300 000 (0,65 % de la population) porteurs dAg HBs et denviron 1500 morts par an. En outre, la prvalence des anticorps anti-HBc serait de 7,3 %, indiquant que 3,1 millions de personnes auraient eu un contact antrieur avec le VHB. Dans 1/3 des cas, ce portage chronique se fait sans aucune lsion hpatique. Les sujets sont des porteurs inactifs dont le sang peut tre infectant. Dans 1/3 des cas, ce portage chronique saccompagne de lsions histologiques stables et sans gravit, ralisant lhpatite chronique persistante (HCP). Dans 1/3 des cas, les lsions sont volutives = menant la mort soit par hpatite chronique active (HCA), soit par cirrhose, soit par cancer primitif du foie (CPF). Lvolution de la cirrhose se fait vers le cancer du foie dans 30 50 % des cas aprs 10 ans dvolution En phase aigu, la complication redouter est lhpatite fulminante, mortelle spontanment dans 90 % des cas et indication la greffe de foie en urgence. Les 2 critres principaux dhospitalisation en urgence sont un taux de prothrombine < 50 % et des signes dencphalopathie. On connat deux lments conditionnant le pronostic : 1. lge : plus le sujet est jeune, plus linfection est bnigne court terme, mais plus le risque de chronicit est lev : le nouveau-n dveloppe presque toujours un portage chronique. Le risque de passage la chronicit est de 90 % pour le nouveau-n, de 25 % pour lenfant dge prscolaire, de 5 % pour ladulte. la dose de virus reue intervient : avant le dpistage de lAg HBs chez les donneurs de sang les hpatites aigus post-transfusionnelles virus HB taient les plus graves et tuaient dans 10 % des cas. Le risque dhpatite fulminante est actuellement estim environ 0,1 %.
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Le diagnostic au laboratoire repose en pratique courante par la mise en vidence dans le sang des marqueurs du virus de lhpatite B, principalement de lantigne HBs. Les techniques de dtection sont varies. Actuellement la plus utilise est lELISA. En pratique devant un ictre par hpatite (transaminases ALAT augmentes), on demande une recherche dans le srum dantigne HBs, dIgM HBc et dIgM HAV, en ELISA. La prsence dIgM HAV signe lhpatite A actuelle. La prsence dantigne HBs signe linfection VHB mais celle-ci ne peut tre considre coup sr comme actuelle que si les IgM HBc sont galement prsentes. La prsence dantigne HBs sans IgM HBc voque soit une hpatite aigu vue son tout dbut, soit un portage chronique, qui serait associ ici un ictre par hpatite dautre tiologie (hpatite A, hpatite C, hpatite CMV, virus EB, hpatite toxique). Une hpatite aigu B peut tre vue juste aprs la disparition de lantigne HBs et avant lapparition de lanticorps HBs, cest dire dans la fentre. On fait alors le diagnostic dinfection rcente virus HB par la dtection des IgM HBc. On notera que les IgM HBc peuvent parfois rapparatre au dcours dune hpatite chronique lors dune ractivation virale ; en labsence de donnes antrieures srologiques il nest donc pas toujours possible daffirmer le caractre aigu de linfection. Le portage chronique est dfini par la dtection dantigne HBs dans le srum 2 fois 6 mois dintervalle. Il ny a en gnral pas danticorps HBs quand lantigne est prsent. Il est important dapprcier lintensit de la multiplication virale qui est parallle la contagiosit du sujet, une faon de faire consistant dterminer ltat du sujet dans le systme HBe. La prsence dantigne HBe sans anticorps HBe est ( lexception prs des virus mutants HBe ngatifs) signe dinfectiosit importante. La prsence danticorps HBe sans antigne HBe est signe dune rplication moindre. LADN viral dans le srum recherch par amplification gnomique (PCR), est le meilleur marqueur dinfectiosit. Il a lintrt de dceler une minorit de porteurs chroniques sans antigne HBs srique. Les anticorps HBc sont un marqueur trs sensible et durable dinfection. Un sujet anticorps IgG HBc positif, antigne HBs ngatif et anticorps HBs positif est un sujet guri dune ancienne infection et protg (protection non absolue : le cccDNA persistant peut, en cas dimmunodpression, ractiver une infection, ventuellement grave) ; un sujet anticorps IgG HBc positif, antigne HBs positif et anticorps HBs ngatif est probablement un porteur chronique dont on prcise linfectiosit par tude du systme HBe et de lADN viral. Il faut savoir quil est totalement inutile dtudier le systme HBe chez un sujet antigne HBs ngatif. Quant au profil IgG HBc ngatif, antigne HBs ngatif et anticorps HBs positif, cest celui dun(e) tudiant(e) en mdecine nayant pas rencontr le virus mais sen tant protg par la vaccination.
5.5.5 Traitement
5.5.5.1 Traitement curatif
Dans les formes volutives par hpatite chronique des rsultats partiels sont obtenus par traitement linterfron alpha recombinant ou sa forme retard (linterfron coupl une molcule de poly150/307
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thylne glycol). Cest un traitement lourd, la dose de 5 millions dunits internationales intramusculaires ou sous cutanes, 3 fois par semaine pour la forme standard ou 180 g/semaine pour la forme pgyle durant 6 12 mois. Les effets secondaires sont notables, en particulier syndrome pseudogrippal, neutropnie et plus rarement tat dpressif potentiellement dangereux (suicide) ou un dysfonctionnement thyrodien. Les rsultats sont inconstants. Les analogues de nuclosides sont galement efficaces mais doivent tre administrs pendant une dure plus longue. La 3TC a donn des rsultats encourageants, avec peu deffets secondaires mais lmergence de mutants rsistants (incidence denviron 15 % par anne de traitement) (Revoir illustration I-9 (voir page 47)). Ladfovir, sous sa forme dipivoxyl, possde une efficacit comparable la 3TC mais est associ une moindre slection de virus rsistants (incidence de lordre de 29 % aprs 5 ans de traitement). Un nouvel analogue nuclosidique, lentcavir, est maintenant disponible avec lavantage dtre trs actif et de ne slectionner que rarement des formes rsistantes. Dautres analogues nuclosidiques sont en cours dvaluation et une multithrapie est envisage, comme pour le HIV. Le traitement de lhpatite fulminante est la transplantation de foie en urgence
5.5.5.2 Prvention
1. On carte systmatiquement les candidats donneurs de sang porteurs dantigne HBs et mme danticorps HBc dans le sang, par dpistage systmatique. Mme chose pour les dons dorgane, de moelle, de sperme. En revanche, il est conseill aux donneurs vivants de se vacciner. Il existe des globulines spciales titre lev danticorps HBs prpares partir de donneurs slectionns. Elles ont deux indications : 1. une indication durgence en cas de contamination prcise dun sujet non vaccin partir de produit sanguin provenant de sujet infect. Quil sagisse de piqre avec du matriel souill de sang, dingestion ou mme de projection dans lil ou sur le visage. Il y a urgence injecter ces globulines spciales quon se procure au Centre de Transfusion le plus proche. Simultanment, on commence une vaccination. la protection de la greffe de foie pour viter la reprise de lhpatite B.
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Ces globulines sont en revanche contre-indiques au cours des hpatites aigus car dans les formes graves on a pu observer des complexes ag-ac dans le sang, les parois vasculaires, les glomrules. Un excs danticorps HBs semble dangereux. Une troisime srie de mesures prventives concerne la faon de travailler du personnel risque. Ce sont des mesures videntes qui, en pratique sont trop souvent ngliges. Il ne faut pas pipeter la bouche les produits pathologiques, mais adapter une poire sur la pipette. Il ne faut ni fumer, ni manger, ni boire dans les services dangereux, les laboratoires et les centres dhmodialyse. Il ne faut pas recapuchonner les aiguilles mais les transfrer dans une bote anti-pique parois dures. En cas dcorchure au niveau des doigts il faut mettre au minimum un pansement occlu-
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sif (du type Tricostril ou Urgoplaie). Port de gants lors de la manipulation de prlvements contamins et les prises de sang.
Lutte contre les MST : ducation sexuelle, fidlit, usage de prservatifs. Lutte contre la drogue, avec fournitures de seringues individuelles Le vaccin contre lhpatite B est une acquisition remarquable Le gne de lantigne HBs ayant t clon dans une levure, cest sur un vaccin de gnie gntique base dantigne HBs recombinant que repose dsormais la vaccination. Lefficacit du vaccin et son innocuit sont certaines . Le risque de sclrose en plaque (SEP) nest quune rumeur sans fondement : lassociation nest pas statistiquement suprieure au hasard (mme situation pour la mort subite du nourrisson et le vaccin anticoqueluche, lautisme et le ROR, la maladie de Crohn et le ROR). Ne plus vacciner contre lhpatite B par crainte de SEP comme le conseillent parfois certains mdecins est une erreur propre la France (Revoir illustration IV-7 (voir page 132) Le vaccin se donne en 3 injections 1 mois dintervalle avec rappel 1 an plus tard. Il existe aussi un protocole avec 2 injections un mois dintervalle, protocole recommand actuellement, puis rappel 6 mois. Il donne des anticorps HBs (qui sont neutralisants, protecteurs) mais sans anticorps HBc. La vaccination est faire sans recherche pralable de limmunit.
Il y a quelques annes, on croyait une telle recherche ncessaire pour deux raisons : viter de vacciner un sujet dj infect voir porteur chronique dantigne HBs par crainte de dclencher des phnomnes dimmunopathologie et viter de gaspiller le vaccin en lutilisant pour des sujets qui nen nauraient pas besoin. En fait la crainte dimmunopathologie sefface daprs les donnes de lexprience et les tudes cot-bnfice montrent que le dpistage pralable de limmunit nest rentable que pour des populations o 25 % au moins des sujets ont un marqueur HB. Actuellement, le pourcentage est de 14 dans le personnel hospitalier et de 7 dans la population gnrale. Enfin, toute recherche dimmunit pralable la vaccination ne fait qualourdir la procdure et retarder dautant la vaccination. Une politique de prvention efficace repose sur un minimum dtapes : le lion ne bondit quune fois .
La vaccination contre lhpatite B est imprative pour les sujets des groupes risques : tudiants des mtiers de la sant, drogus par voie intraveineuse, partenaires sexuels et proches dun sujet infect aigu ou chronique, sujets partenaires sexuels multiples, cooprants partant en zone dendmie et bien sr nouveau-ns de mre dpiste porteuse dantigne HBs. Comme la contamination de lenfant se fait essentiellement la naissance et dans les semaines qui suivent, les mesures visant prvenir linfection de lenfant consistent lui injecter des immunoglobulines spciales titre lev danticorps HBs ds la naissance si la mre a eu une hpatite B en fin de grossesse ou si elle est porteuse chronique dantigne HBs. On dbute simultanment une vaccination. Dans notre pays, le dpistage de lantigne HBs est devenu obligatoire en cours de grossesse, pour la naissance instituer en urgence, dans les 12 heures, la srovaccination de lenfant. La vaccination largie. Pour tenter dradiquer linfection HBV lchelle mondiale une campagne vient dtre lance pour une vaccination systmatique aux deux priodes critiques de la vie : la vaccination des nouveau-ns ou des nourrissons 2, 3 et 4 mois (+ DT Coq Polio et Haemophilus influenzae b ) et la vaccination des pradolescents (11-13 ans) avant lge des premiers rapports sexuels (en mme temps que le 3me rappel DT Coq Polio et un ventuel rattrapage ROR) (voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261). Un vaccin trs original est lessai : des souris nourries de pommes de terre transgniques pour le gne S produisent des anticorps anti-HBs ! 152/307
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5.5.6 Un problme trs important de sant publique

Il existe une association indiscutable entre le CANCER PRIMITIF DU FOIE qui svit particulirement en Asie et en Afrique et linfection HBV. La relation de cause effet ne fait plus aucun doute. On sait que lADN de lHBV peut tre intgr dans les hpatocytes. Par ailleurs, la cirrhose en soi est un processus cancrigne par la multiplication cellulaire anarchique dans les nodules de rgnration hpatique. Le risque de cancer primitif du foie (hpatocarcinome), daprs une tude ralise Tawan est multipli par 200 en cas dinfection chronique par HBV. Chez les sujets infects la naissance, le risque long terme dhpatocarcinome est de 50 % pour les hommes et de 20 % pour les femmes. On a dit aussi 40 % 40 ans. Do lintrt des vastes campagnes de vaccination grande chelle contre lhpatite B en pays dendmie. Cest le succs de la vaccination en matire de prvention de lhpatocarcinome qui a permis de dmontrer pour la premire fois chez lhomme une relation de cause effet entre un processus cancreux et une infection virale. Le vaccin contre lhpatite B est le premier vaccin anti-cancreux efficace.
5.5.7 HBV et mutations

Le passage par une rtrotranscription pour la rplication de lHBV, avec une ADN polymrase ne corrigeant pas ses erreurs, prte 3 catgories de mutations : 1. 2. Mutations de rsistance aux antiviraux, sous traitement prolong par des analogues nuclosidiques (-tidiques), portant sur le gne P de lADN polymrase. Mutations dchappement la srothrapie par immunoglobulines riches en ac HBs et en mme temps dchappement la vaccination (faite dag HBs). Cela consiste en des mutations au niveau du gne S, apparaissant lors de traitement prventif de la transmission mre-enfant ou des campagnes de vaccination de masse. Elles nont pas jusqu prsent conduit modifier la stratgie de ces mesures prventives mais cest quand mme une invitation la vigilance. Mutants prcore ou pr-C, au niveau du gne C, rendus incapables de synthtiser lag HBe. Les malades sont devenus ag HBe ngatifs mais ce nest pas chez eux un signe de contrle, de rmission de linfection virale comme ce serait le cas pour des malades infects par le virus classique : ils continuent au contraire rpliquer activement ce virus mutation prC, avec une abondance de ADN viral dans le srum, et une volution possible vers lhpatite fulminante ou vers une hpatite chronique svre, rpondant mal linterfron.
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Le virus de lhpatite A Cest un picornavirus (genre hepatovirus) qui a lpidmiologie des entrobactries. Lexpression clinique augmente avec lge. Lhpatite fulminante A est rare. La protection par infection naturelle diminue avec le dveloppement de lhygine. Le vaccin. Le virus de lhpatite B Cest un hepadnavirus. 350 millions de sujets infects dans le monde. La structure du gnome et de la particule virale. Sa rplication par une phase de transcription inverse. Les modalits volutives de linfection aux diffrents ges. Les diffrents marqueurs de linfection et leur volution dans linfection aigu et dans linfection chronique (qui mne la cirrhose et au cancer du foie). La transmission du virus et sa prvention. Le principe du traitement. La vaccination, principe, modalit, innocuit, efficacit : 1er vaccin anticancreux. La co-infection trois ou quatre virus : HIV, HBV, HDV, HCV, due au mode de contamination.
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Chapitre 6 Virus des hpatites - 2 partie

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Virus des hpatites D (VHD ou HDV), C (VHC ou HCV), E (HEV), et GBV-C
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6.1 Le virus delta ou virus de lhpatite D (HDV)
Cest un trs petit virus ARN (avec 1700 nuclotides soit 1,7 kb, cest le plus petit gnome de virus de mammifre), virus dfectif, incapable de se rpliquer sans lHBV qui lui prte son enveloppe, son antigne HBs. Linfection virus DELTA ne survient quen mme temps quune infection HBV dont le pronostic sen trouve aggrav : risque accru dhpatite fulminante et de passage lhpatite chronique active. Le virus Delta est surtout rpandu dans le bassin mditerranen et chez les drogus par voie veineuse.
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La recherche dune infection par lHDV doit se faire chez tout porteur de lAg HBs par la recherche des Ac dirigs contre le virus. Des tests de type ELISA permettent la dtection des Ac totaux, des IgM ou de lantigne Delta (trs fugace) dans le srum. On se protge du virus Delta par vaccination contre lHBV !
6.2 Le virus de lhpatite C (HCV)

Lorsquon a contrl les dons de sang en en excluant les donneurs porteurs dantigne HBs, on sest aperu quon ne diminuait que de moiti le nombre dhpatites virales post-transfusionnelles. Do la notion de virus ni A-ni B . En fait en 1989 le virus de lhpatite C qui rend compte de la plupart des hpatites niA niB post-transfusionnelles a t dcouvert par technique de biologie molculaire, sans isolement pralable de la particule virale. Ce nest que tout rcemment quon a russi cultiver ce virus et le seul modle animal est le chimpanz. Cest un virus ARN, enveloppe, de 50 nm de diamtre.
6.2.1 Le virus
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Partant du plasma dun chimpanz infect, les acides nucliques ARN en ont t purifis pour tre transcrits en ADN complmentaires. Ceux-ci ont t insrs dans le gnome dun bactriophage pour expression de linformation sous forme de protines. Parmi les trs nombreux clones ainsi produits, lun deux a t reconnu comme exprimant une protine virale, car cette protine a t reconnue par un srum de convalescent dhpatite ni A ni B. partir de ce premier clone, utilis comme sonde nuclique, on a pu, de proche en proche, reconstituer tout le gnome. On sest aperu que ce gnome ARN a une organisation proche de celle des flavivirus avec 9500 nuclotides (9,5 kb), des extrmits 5 et 3 non codantes, et en partant de lextrmit 5 des gnes de capside (C), denveloppe (E1 et E2) et de protines non structurales (NS2 NS5), la protine NS3 tant une protase virale et la protine NS5 tant la rplicase. Toutes ces protines virales sont produites sous forme dun prcurseur polypeptidique unique
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gant, dont le clivage implique la protase virale et des protases cellulaires. La rgion 5 non codante est la mieux conserve parmi les diffrents isolats. La variabilit gntique de ce virus est considrable. Elle est lie aux rats de lARN polymrase qui, comme la rtrotranscriptase du HIV, est dpourvue de mcanisme de correction des erreurs. Cela dfinit 6 gnotypes, eux-mmes subdiviss en sous-types (1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b...) et, chez un mme individu, on trouve souvent simultanment une myriade de variants dun mme sous-type dfinissant une quasi-espce, les variations antigniques portant surtout, comme cest le cas dune faon gnrale pour les virus, sur la surface virale, cest dire ici lenveloppe (E1 et E2). Lanalogie avec lHIV est frappante. Comme pour lHIV, les anticorps neutralisants dirigs contre les glycoprotines denveloppe sont trs peu protecteurs (cela semble d au fait que le virus sassocie aux lipoprotines de lhte). De fait, les virus infectieux sont apparus agrgs et entours de lipoprotines de faibles densit (LDL, pour low-density lipoprotein ), en viro-lipo-particules, qui ne sont synthtisables que dans les cellules productrices de tels lipoprotines, cest--dire dans les hpatocytes, auxquels elles sattachent par les rcepteurs des LDL. Ainsi sexplique le tropisme trs troit de lHCV, ainsi que son chappement au systme immunitaire. Autre analogie avec lHIV, son niveau lv de rplication : jusqu 1012 virions produits par jour, avec une demi-vie de 2 3 heures. Autre valuation : chaque hpatocyte infect produirait une cinquantaine de virus par jour.
6.2.2 pidmiologie et histoire naturelle
(Revoir illustration IV-8 (voir page 134) LHCV est strictement humain. Il se transmet par le sang contamin. Le mode de contamination est principalement parentral. Dans les pays pauvres, cest par transfusion de sang sans dpistage des donneurs ou par utilisation daiguilles non strilises. Chez nous, cest surtout par partage de seringue chez les utilisateurs de drogue par voie veineuse. 159/307
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De ce fait, la co-infection HCV/HIV est frquente et tout utilisateur de drogue par voie IV doit bnficier du double dpistage HCV/HIV (30 % des sujets HIV+ sont infects par HCV). Fait important, il est des cas sporadiques ( 10 % 25 % des cas) quon ne sait expliquer. Les contacts sexuels ou la transmission materno-ftale (risque dans ce dernier cas denviron 5 %) et lallaitement interviennent trs peu, contrairement ce quil en est pour lHBV ou lHIV. Dans les couples srodiscordants (lun avec, lautre sans anticorps HCV), lusage du prservatif nest pas formellement recommand, contrairement ce quil en serait pour lHIV. On pense quil existe une transmission nosocomiale (fibroscopie ? soins dentaires ??). En cas de piqre par seringue ayant servi prlever une personne infecte (AES, accident dexposition au sang) le risque de contamination est estim 3 % (30 % pour AES lHBV et 0,3 % pour AES lHIV ; et 0,03 % pour exposition sexuelle lHIV).
Cette transmission nosocomiale se fait principalement aux dpens des malades mais parfois aussi aux dpens des soignants : un chirurgien aurait, pour toute la dure de sa carrire un risque dinfection estim entre 1 10 %.
Lincubation dtermine dans le cas des hpatites C post-transfusionnelles peut tre de dure trs variable (2 semaines 6 mois) mais est en gnral de 2 mois. LHCV a la particularit, pour un virus enveloppe, de rsister au fractionnement de Cohn utilis dans la prparation dimmunoglobulines usage thrapeutique, dont certains lots ont t responsables dpidmie dhpatite C. La prvalence de linfection dans le monde, juge daprs la prvalence des anticorps est denviron 1 % dans les pays occidentaux, alors quelle peut approcher les 10 % en Afrique, avec 170 millions de personnes infectes dans le monde. Llment le plus remarquable de lhpatite C est, quau-del dune primo-infection gnralement asymptomatique (90 % des cas) et sans forte lvation des transaminases, lvolution se fait dans 70 80 % des cas vers la chronicit , avec chez 25 % des infects chroniques un risque de cirrhose et de cancer primitif du foie aprs une incubation de 20 ans en moyenne pour la cirrhose et de 30 ans pour le cancer. Le risque dhpatocarcinome est multipli par 100 chez les sujets infects chroniquement par lHCV et atteints de cirrhose. Cette infection concerne environ 400 000 Franais1 (et 170.000.000 Terriens) ! Linfection HCV est sournoise et constitue donc un trs grave problme de sant publique terme. Lvolution vers la cirrhose, par fibrose, est dautant plus craindre que le sujet est g, du sexe masculin et consommateur dalcool. On estime que 3 000 Franais meurent chaque anne de cirrhose ou cancer HCV-induits et ce devrait tre 4 500 en 2020. Une cryoglobulinmie, phnomne immunopathologique li une lymphoprolifration B bnigne, est une complication frquente de linfection HCV. Plus rares sont les lymphoprolifrations B malignes lies lHCV ( type de lymphomes non hodgkinien). Une question non rsolue : quel est le mcanisme de linfection chronique de lHCV ? Cest un virus gnome ARN, comme celui de lHIV, mais contrairement ce dernier il nest pas rtrotranscrit en cDNA proviral et il nest pas intgrable dans lADN cellulaire. Parmi les hypothses vraisemblables, la chronicit de linfection serait due non seulement la production incessante de mutants chappant aux anticorps et aux CTL mais aussi des mcanismes dinteraction des protines virales avec des protines cellulaires impliques dans les dfenses anti-microbiennes. Dautres mcanismes restent certainement dcouvrir.
1. On retrouve des anticorps dans 0,84 % de la population franaise.
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6.2.3 Diagnostic
Les circonstances justifiant le diagnostic virologique de linfection HCV sont : lappartenance un groupe risque, une asthnie persistante (signe dalarme dune hpatite chronique), une augmentation des transaminases, des manifestations extrahpatiques de linfection (cryoglobulinmie, vascularite). Le diagnostic de linfection repose sur la recherche des anticorps en ELISA, qui depuis les premires trousses, a gagn en sensibilit et en spcificit. Avec les premires trousses (antigne unique NS4) les anticorps se positivaient au cours du 3e mois, dlai actuellement raccourci avec les nouvelles trousses (environ 2 mois, ce qui est encore bien long). Elles mettent en jeu des antignes structuraux (C) et non structuraux (NS). En cas dELISA positif, un second srum est analys par une technique srologique pour se mettre labri de toute erreur intervenue sur le premier srum (tiquetage notamment). En cas dexploration dune hpatite aigu qui risque fort dtre vue avant la sroconversion, une recherche directe de lARN gnomique par technique damplification gnomique peut-tre faite. On utilise gnralemnt une RT-PCR (RT-PCR : dans un premier temps, lARN gnomique est transcrit en ADN complmentaire ou cDNA par une prparation de transcriptase inverse de rtrovirus murin puis ce cDNA est amplifi par raction de polymrisation en chane ou PCR). Sil y a objectivation dune rplication virale par ces tests qualitatifs de dtection du gnome, une quantification de lARN viral srique par technique dhybridation (bDNA : branched DNA) ou par RT-PCR peut tre faite. Cette quantification permettra davoir une valeur initiale de charge virale avant la prise en charge thrapeutique. Ainsi, dtection et quantification de lARN gnomique viral ( charge virale ) dans le srum sont utiles titre diagnostic mais aussi pour dcider du traitement linterfron et pour en suivre les effets. Rcemment un test combin (dtectant simultanment lAg et les Ac du VHC) a t mis au point. Il se positive avant lapparition des anticorps, permettant de rduire la fentre diagnostique , et cela un prix moindre que celui de la dtection de lARN gnomique dans le srum. Lintrt de ce test rside principalement dans la rduction significative de la fentre diagnostique et son utilisation chez des personnes immunodprimes chez lesquelles la production danticorps est inconstante. Quoiquil en soit et ds prsent, on estime que le dpistage actuel des donneurs de sang ayant des anticorps ou de lARN HCV ne laisse plus passer quun don contaminant sur 8 150 000 dons (ce taux est de 1/470 000 pour lhpatite B et de 1/2 740 000 pour linfection HIV). La scurit transfusionnelle est donc assure au mieux, dans notre pays et les pays riches du moins.
6.2.4 Le traitement
Il peut prtendre, contrairement au traitement de linfection HIV, lradication du virus, prouv par la ngativation de la recherche de lARN viral srique, mais ce but nest actuellement atteint que dans environ la moiti des cas. Le premier traitement dont on a dispos a t linterfron (IFN) alpha recombinant administr par injection sous cutane la dose de 3 millions dUI 3 fois par semaine durant 6 ou 12 mois. Une gurison ntait obtenue que chez 20 25 % des patients, au mieux. Un progrs rcent dans la pra-
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tique de la chimiothrapie de lHCV vient de la liaison de linterfron alpha au polythylne glycol : le PEGG-interfron a une demi-vie augmente, de sorte quune injection hebdomadaire unique assure un taux plasmatique stable dinterfron et donne des rsultats suprieurs linterfron seul en 3 injections hebdomadaires. On associe actuellement linterfron alpha recombinant la ribavirine, analogue de nucloside antiviral non dpourvu de risque (tratogne) et de mode daction complexe (il agit par renforcement des effets de linterfron, plus que par inhibition directe de la rplication virale). Les rsultats rcents des traitements associant le PEG-IFN et la ribavirine (10,6 mg/kg) indiquent une gurison de plus de 80 % pour les patients infects par un virus de gnotype 2 ou 3 et de prs de 50 % pour le gnotype 1. Les lments de mauvais pronostic, de risque dchec du traitement, sont un gnotype 1, au dpart une charge virale leve dARN dans le srum, une atteinte histologique svre la biopsie hpatique, un ge avanc et la consommation dalcool, mme modre. Des donnes rcentes indiquent quun traitement par PEG-IFN instaur dans la phase aigu de la maladie (dans les 6 mois suivant le contage) aboutit une gurison dans 98 % des cas. Ces rsultats sont confirmer mais ils incitent un traitement prcoce lors dune hpatite C aigu. Les premiers rsultats obtenus avec les inhibiteurs de la protase du VHC sont extrmement prometteurs mme si une slection rapide de virus rsistants a t observe lors des traitements de courte dure avec ces molcules. Nous attendons avec impatience les rsultats des essais en cours qui associent ces nouveaux inhibiteurs avec les PEG-ITN et/ou la ribavirine. La principale mesure de prvention est le rejet des donneurs de sang anticorps ou ARN HCV. Importance galement de la lutte contre la toxicomanie et le partage de seringue. Importance des bonnes pratiques de soins (mdicaux et dentaires) pour viter les accidents dexposition au sang (AES) et la contamination des patients par un matriel mal strilis. Mais la prvention des cas sporadiques dhpatite C nous chappera tant quon nen saura pas plus sur cette catgorie dhpatites C qui reprsente 10 25 % des cas. Les espoirs reposent en une vaccination, qui nest pas pour demain. La cirrhose par HCV est une indication la greffe de foie (Cen est actuellement une des plus frquentes indications) mais malheureusement linfection rcidive aprs 100 % des greffes (cela viendrait de linfection des lymphocytes B, cible extrahpatique probable de lHCV).
Au total, contrairement ce quil en est pour lHIV, lincidence de linfection par HCV est en baisse dans nos pays, mais les complications tardives des infections passes (accumules avant la dcouverte du virus et les mesures de dpistage) y sont venir, do les estimations de mortalit la hausse pour les prochaines annes et le fait que lHCV est devenu la premire cause de greffe de foie dans nos pays.
6.3 Le virus de lhpatite E ou HEV

Class au sein de la famille des Hepeviridae dans le genre Hepevirus , cest un petit virus nu ARN. Le HEV est difficilement cultivable, mais il existe une trousse pour dtection des anticorps spcifiques en ELISA. Ce sont des contaminations fcale-orales massives qui donnent des pidmies principalement dans le Tiers Monde. La 1re pidmie reconnue, en Inde, suivait la contamination de citernes par des eaux dgout. Il existe cependant aussi des cas sporadiques en Europe.
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Cette hpatite E, qui comme lhpatite A ne passe pas la chronicit, a toutefois une particularit mal explique : une mortalit > 10 % chez les femmes enceintes. Certains animaux constituent probablement un rservoir de ce virus (rongeurs, porcs, sangliers).
6.4 Le virus dit de lhpatite G et le TTV

LHGV, comme lHCV, a t mis en vidence par des techniques de biologie molculaire ayant permis disoler des squences gnomiques dans du srum de sujet infect. Ce nouveau virus est proche de lHCV et se classe parmi les flavivirus. Il est assez rpandu (4 % de la population gnrale Paris, donneurs de sang compris). Son pouvoir pathogne est en premire analyse trs limit et il ne semble pas hpatotrope. Mieux vaudrait donc lappeler virus G plutt que HGV. On le dtecte par RT-PCR dans le srum et une srologie en ELISA est disponible. Celle-ci se positive lors de la disparition du virus de la circulation (marqueur de gurison ?) LE TTV, le dernier des virus dcouvert associ la transfusion. TT tant les initiales de la personne chez qui ce virus a t dcouvert. Cest un petit virus ADN, nu, largement rpandu dans la population (prvalence variable, suprieure 50 %), de pouvoir pathogne encore imprcis, en premire analyse trs limit. On voit que le raffinement des techniques de virologie molculaire mne la dtection de virus nouveaux, largement rpandus dans la population et bien peu pathognes.

Le virus de lhpatite D Les particularits de sa structure. Sa dpendance vis--vis du virus de lhpatite B. Le bnfice du vaccin contre lhpatite B
Le virus de lhpatite C Cest un flavivirus, virus ARN et enveloppe. 170 millions de sujets infects dans le monde dont 600 000 en France. La structure du gnome et de la particule virale. Les modalits volutives de linfection (chronique dans 80 % des cas, menant la cirrhose et au cancer du foie). Les marqueurs de linfection et les modalits du diagnostic. La transmission du virus, ses inconnues, sa prvention. Le principe du traitement. La co-infection 2 virus ou plus : HIV, HBV, HDV, HCV, due au mode de contamination.
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Chapitre 7 Les virus respiratoires - 1 partie

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Ce sont, daprs une convention quelque peu arbitraire, les virus qui ont pour organe-cible habituel et principal larbre respiratoire. Il peut sagir de la partie haute de larbre respiratoire (rhinite, pharyngite, laryngite) ou de la partie basse (bronchite, pneumonie). La plupart des infections virus respiratoires sont des infections localises , cest dire tablies au niveau de la muqueuse respiratoire et nallant pas plus loin, de sorte que porte dentre et organe cible sont confondus et que lincubation de la maladie, courte, nest que de quelques jours, ce qui favorise une diffusion rapide de linfection dans la communaut. Cest le cas de la grippe, des laryngites virus para-influenza, de la rhinite rhinovirus, de la bronchiolite ou de la pneumonie virus respiratoire syncytial. Nentrent pas dans ce cadre conventionnel des virus respiratoires dautres virus pour lesquels latteinte de larbre respiratoire apparat essentiellement comme une complication de linfection ou comme une manifestation parmi dautres dune atteinte polyviscrale (VZV, CMV, virus de la variole). Enfin dans certains cas, des membres dune famille virale se caractrisent par des manifestations respiratoires marques alors que dautres ne sont responsables que de manifestations digestives (Adenoviridae ). Ainsi, nous tudierons ici les virus de la grippe ou virus influenza, les virus para-influenza, le virus respiratoire syncytial ou virus RS, les coronavirus, les rhinovirus, et les adnovirus responsables dinfections respiratoires. A lexception des adnovirus (virus ADN, nus), il sagit de virus ARN, et lexception des rhinovirus (virus ARN, nus), ce sont des virus pourvus dune enveloppe ou pplos.
7.1 Virus de la grippe ou virus influenza

La grippe est une infection virale souvent bnigne et trs frquente. La plupart des sujets font plusieurs fois la grippe dans leur vie. Cependant la grippe peut tuer : lpidmie de 1918 aurait fait 20 40 millions de morts, voire 100 selon lestimation maximale, soit 1 % de la population mondiale. En tout cas, elle a incontestablement surpass nos glorieux massacres de la premire guerre mondiale.
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7.1.1 Clinique de la grippe

Cest une maladie qui svit lhiver. Chaque anne, survient alors une pidmie de grippe, avec, tous les 10 ans environ, une pidmie dune tendue trs inhabituelle qui touche pratiquement toute la population mondiale : on parle alors de pandmie. Il en fut ainsi en 1947, en 1957 et en 1968. Le mot influenza, dorigine italienne, rappelle quautrefois on croyait que la grippe survenait sous linfluence des astres. Cest une tendance de lesprit humain dattribuer au cosmos les grandes pidmies, quelles quelles soient (cf. le virus Apollo). Le mot grippe vient dagripp et suggre une maladie brutale. De fait, aprs une incubation de 1 2 jours, cest soudainement une fivre, 40C, accompagne de douleurs diffuses, de cphales, de rachialgies, de myalgies ; le malade a limpression dtre rou de coups. Il existe des signes respiratoires, mais ils sont discrets : un coulement nasal, une toux sche, parfois des douleurs pharynges, larynges, trachales, ou un saignement de nez (une pistaxis). Voil quoi se rsument les symptmes de la grippe. Il faut ajouter que chez le jeune enfant une fivre de cette intensit peut dclencher une crise convulsive hyperpyrtique. Lexamen physique est habituellement ngatif, contrastant avec lintensit des signes gnraux. Lauscultation pulmonaire est le plus souvent normale. La radiographie pulmonaire galement. On ne trouve de foyer pulmonaire que dans 10 % des cas. Il ne faut donc pas compter sur la radiographie pulmonaire pour confirmer un diagnostic de grippe, et il est hors de question de proposer une radiographie pulmonaire en cas dpidmie de grippe tous les malades suspects : ce serait une source de dpenses et dirradiation considrables, en pure perte. Trois 4 jours plus tard tout est rentr dans lordre, la fivre a disparu, du moins dans les formes simples. Donc la grippe donne un syndrome fbrile de dure limite qui ressemble la phase dinvasion de bon nombre de maladies infectieuses. Sur quoi va-t-on penser la grippe ? Essentiellement sur les arguments pidmiologiques trs simples : cest lhiver, et lon a appris par les mdias quil y avait une pidmie de grippe, pidmie apparue en gnral en Orient (Chine), et qui, un endroit donn, dure en moyenne six semaines. On sait en effet cela grce un rseau de surveillance de la grippe, plac sous lgide de lO.M.S., avec comme relais local le Centre National de Rfrence (CNR) de la Grippe de lInstitut Pasteur de Paris, pour le Nord de la France, celui de Lyon pour le Sud. Il sappuie sur un rseau-sentinelle mobilisant des volontaires Pdiatres et Gnralistes surveillant particulirement les collectivits denfants qui ont un rle damplificateur pour la propagation des virus de la grippe. Le classique V grippal de la courbe thermique (reprise de la fivre aprs un intervalle libre) sobserve surtout en cas de complications secondaires, de surinfection bactrienne. Au total, la clinique ntant pas caractristique, ce quon qualifie cliniquement de grippe nest rellement la grippe - infection virus influenza A ou B - que dans 20 % des cas.
7.1.2 Parcours du virus de la grippe dans lorganisme

La grippe est lexemple mme dune maladie locale, localise larbre respiratoire, bien quon observe des signes gnraux trs diffus et trs intenses. Le virus, qui est un virus enveloppe, fragile, pntre dans lorganisme par inhalation des microgouttelettes projetes par les personnes infectes ; il se multiplie aussitt dans larbre respiratoire cili qui va du nez jusquaux bronchioles. Linfection ne va pas au del, dans les formes habituelles. Le virus ne se multiplie pas dans
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lalvole. En profondeur, il ne dpasse pas la membrane basale. Sauf exception, il ny a pas de virmie . Donc, la multiplication virale reste localise la porte dentre du virus dans lorganisme. Do la brivet de lincubation, 1 2 jours. Cette multiplication locale donne une ncrose de lpithlium respiratoire cili, donc des lsions intenses, mais rversibles. Cette ncrose saccompagne dhyperscrtion de mucus bronchique et dune hypertension modre dans la petite circulation. Cette ncrose explique la toux, lpistaxis inconstante. On pense que fivre et myalgies sont dues la scrtion de cytokines, dinterfron (ladministration mdicale dinterfron donne de fait une fivre brutale et des myalgies pseudogrippales) et dinterleukine 6. Cela tant, pour une infection grippale cliniquement exprime, il y a 3 9 infections asymptomatiques. A loppos, la grippe tue parfois. Les pidmies de grippe se traduisent toujours par un excs de dcs. On estime la mortalit moyenne de la grippe 0,1 % Rappel sur la notion dorgane-cible . On appelle organe-cible dun virus le ou les organes dont linfection est lorigine des signes cliniques caractristiques de la maladie. Ainsi, la corne antrieure de la moelle pour les poliovirus et non la muqueuse digestive pourtant infecte mais cliniquement muette ; lpithlium respiratoire cili pour les virus de la grippe ; les glandes salivaires, les glandes gnitales, les mninges pour le virus des oreillons et non la muqueuse respiratoire qui reprsente pourtant la porte dentre, muette, du virus. Dans les maladies virales localises, incubation courte, porte dentre et organe cible sont confondus : grippe, gingivostomatite herptique. Dans les maladies virales gnralises, les organes cibles sont distance de la porte dentre du virus, do lincubation longue.
7.1.3 Morts par grippe

Habituellement 0,5-1 106 par an, dont 1500 en France, mais bien plus en cas de pandmie. 1. Elles sexpliquent parfois par une surinfection bactrienne : la ncrose de lpithlium respiratoire cili et lhyperscrtion de mucus font de larbre respiratoire lquivalent dun tube de culture pour bactries, dautant que les macrophages infects par les virus grippaux ont un pouvoir phagocytaire diminu. Do la possibilit de surinfection Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria , cest--dire des bactries commensales de larbre respiratoire suprieur qui profitent de la destruction du tapis mucociliaire pour faire une descente dans larbre respiratoire infrieur, normalement strile (grce ce tapis roulant). Cest surtout en cas de surinfection bactrienne que lon voit le classique V grippal de la courbe thermique, et une hyperleucocytose polynuclaires. La pneumonie Staphylococcus aureus est la surinfection la plus grave (mortalit de 30 50 %). Cette surinfection bactrienne, qui est difficile prvoir, nexplique quune proportion des morts par grippe. Car dans la majorit des cas mortels, on a, lautopsie, une pneumopathie purement virale, la pneumonie grippale primitive, qui associe la ncrose de la muqueuse respiratoire cilie, un dme hmorragique massif. Celui-ci remplit compltement les alvoles, distend les poumons qui sont vritablement noys. On connat des circonstances qui favorisent lapparition de cette pneumonie grippale maligne : ce sont tous les tats dinsuffisance cardiaque ou respiratoire : les bronchites 167/307
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chroniques de ladulte, la dilatation des bronches ou la mucoviscidose de lenfant, les cardiopathies du sujet g ou les malformations cardiaques congnitales de lenfant. Ces sujets fragiles situs aux deux extrmes de la vie supportent mal lhyperscrtion bronchique et la surcharge modre de la petite circulation qui accompagnent linfection grippale. La scrtion inapproprie de cytokines est galement tenue responsable de la grippe maligne ( orage cytokinique ). Un autre catgorie de sujets risque plus que les autres la grippe maligne : ce sont les femmes enceintes qui ont, ltat physiologique en cours de grossesse, une surcharge de la petite circulation. Il reste que bon nombre de pneumonies grippales mortelles surviennent sans cause favorisante connue, chez des sujets en pleine force de lge, sans explication.
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7.1.4 Virus de la grippe ou virus influenza et modifications antigniques
Les virus influenza appartiennent la famille des Orthomyxoviridae . Ce sont des virus ARN, ARN en 8 molcules distinctes, ce qui favorise considrablement les rassortiments gntiques. Ces ARN sont dans une capside protique tubulaire (symtrie hlicodale) en huit morceaux. Il existe trois types de virus grippaux distincts par lantignicit de leurs protines de capside : les virus influenza A, les virus influenza B et les virus influenza C (ces derniers pour mmoire, car ils ne donnent pratiquement que des infections inapparentes).
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Les virus de la grippe ont une enveloppe ou pplos (comme tous les virus humains capside tubulaire), pplos driv de la membrane cytoplasmique. Donc, ils sont transmis directement, par voie respiratoire, par inhalation en face de sujets infects. Il est important dtudier la structure dtaille de ce pplos. Il porte deux sortes de spicules, qui sont des glycoprotines virales : les spicules dhmagglutinine, en abrg H, et des spicules de neuraminidase, en abrg N. Ce sont des antignes viraux. Ces structures jouent un rle dans la multiplication virale. Lhmagglutinine intervient pour lattachement du virus sur la membrane cytoplasmique des cellules infecter et pour la fusion du pplos la membrane cytoplasmique. La neuramidase joue un rle au moment du dtachement des bourgeons lors de la formation des nouveaux virus et dautre part elle lyse le mucus bronchique qui a des proprits antivirales (voir plus loin illustration VII-3 (voir page 178)). Linfection produit des anticorps contre lhmagglutinine, et des anticorps contre la neuraminidase. Ces anticorps vont sopposer la multiplication virale ; ils sont donc neutralisants et cela a des implications pidmiologiques. Aprs une pidmie de grippe, lhiver suivant, la plupart des sujets ont des anticorps anti-H ou antiN. Cela cre dans la population humaine une barrire immunitaire vis--vis du virus de lpidmie prcdente. Cest alors que les virus influenza utilisent leur facult dadaptation, surtout les virus influenza A. Quelque part dans le monde, en Chine Centrale le plus souvent, apparat un mutant, un virus influenza A nouveau qui va pouvoir surmonter la barrire immunitaire, grce une modification antignique de la neuraminidase ou de lhmagglutinine. Ces modifications par mutation comportent deux niveaux, des mutations radicales qui changent compltement la constitution antignique de la neuraminidase ou de lhmagglutinine et des modifications plus lgres.
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Les modifications radicales sont ce quon appelle une cassure ou saut antignique. Ainsi, les premiers virus influenza A isols en 1933 avaient une hmagglutinine H0, une neuramidase N0. En 1947, est apparu un virus influenza A H1N1. En 1957, un virus influenza A H2N2 (grippe asiatique). En 1968, un virus influenza A H3N2 (grippe de Hong Kong). Ces modifications antigniques majeures de la neuraminidase ou de lhmagglutinine ne concernent que les virus de type A, et ont fait apparatre, lintrieur des virus de type A autant de sous-types diffrents, chaque sous-type nouveau remplaant dans la population le sous-type prcdent et crant une pandmie (pidmie de toute ou quasiment toute la population mondiale), puisque le virus est radicalement nouveau pour la population mondiale. Ain-
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si la dernire pandmie a t celle de Hong Kong en 1968. Dautre part, entre chaque saut antignique, se produit un deuxime type de modification antignique, qui modifie lgrement la neuraminidase N ou lhmagglutinine H. Cest un glissement antignique survenant tous les ans ou tous les deux ans. Ces modifications antigniques mineures donnent, non pas des pandmies mais, tous les ans ou tous les deux ans, des pidmies limites touchant une fraction seulement de la population. Ce glissement antignique aboutit tout de mme au fait que la souche de grippe A H3N2 de lhiver 20052006, par exemple, est notablement diffrente de la souche A H3N2 initiale apparue en 1968. Les glissements antigniques concernent les virus influenza A et les virus influenza B. Le glissement antignique dtermine lapparition de nouveaux variants, alors que les sauts donnent de nouveaux sous-types.
Le substrat gntique des modifications antigniques des virus grippaux est le suivant : Les glissements antigniques , modifications mineures, sont favorises par linstabilit gntique de lARN (par opposition au ADN) et le caractre infidle des ARN polymrases virales (pas de mcanisme de relecture ni de correction derreur). Ils rsultent du changement ponctuel de quelques bases nucliques dans le gne correspondant lhmagglutinine ou/et le gne correspondant la neuraminidase (2 ou 3 par an). Par glissement, apparaissent lintrieur du mme soustype, H3N2 par exemple, toute une srie de variants qui sloignent progressivement de la souche dorigine : les variants A H3N2 actuels sont, comme on la dit, trs diffrents de la souche A H3N2 initiale apparue en 1968. Les cassures antigniques ou sauts correspondent des remaniements gntiques beaucoup plus importants que des mutations ponctuelles (illustration VII-2). Ce sont des rassortiments gntiques, cest dire des changes complets de gnes entiers. Ces changes portant sur les gnes de lhmagglutinine et/ou de la neuraminidase se font avec des virus influenza A animaux, des porcs, des chevaux, des oiseaux aquatiques (canards). Les sauts aboutissent lapparition de nouveaux sous-types lintrieur du type A. Le rservoir des virus influenza A est constitu par les oiseaux aquatiques, domestiques ou sauvages, migrateurs, ces animaux ne manifestant pas de maladie. Le porc, qui a des rcepteurs la fois pour les virus influenza A aviaires et pour les virus influenza A humains, est un hte intermdiaire, le creuset o se font les rassortiments gntiques. Les nouveaux sous-type A et donc les nouvelles pandmies naissent gnralement en Chine rurale o voisinent ltroit hommes, cochons et canards (cf menus des restaurants chinois). Cependant, des passages directs de souches aviaires lhomme sont possibles (grippe du poulet Hong Kong en 1997 puis 1999, au Vitnam en 2004). Il ny a pas de virus influenza B animaux [avec la rserve que les phoques pourraient constituer des htes potentiels de virus influenza B] et donc pas de sauts pour les virus influenza B humains qui ne font que glisser. On a pu prouver rcemment que la souche de grippe A espagnole de 1918 avait une origine aviaire. Cela tant, on na pas dexplication simple son redoutable pouvoir pathogne. La virulence des virus de la grippe est probablement polygnique. En pratique, pour se protger dune pidmie, il faudrait que la souche de virus contenue dans le vaccin soit la souche de lpidmie, mais cest difficile en pratique car on na souvent pas le temps au cours de lhiver disoler la souche pidmique, de lidentifier, de prparer le vaccin, de le contrler et de le diffuser toute la population susceptible dtre atteinte. Cette course contre la montre mne gnralement au mois de mars et lpidmie est passe. Pendant lanne du saut, on est en manque de vaccin efficace. On ne peut donc que prendre la souche de lpidmie prcdente qui protge partiellement pour
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lhiver suivant, condition quil ny ait pas eu entre-temps de saut antignique. En cas de saut antignique, les vaccins dont on dispose sont compltement prims. Si on voulait bien faire, il faudrait prvoir. Or, cest bien difficile car, par exemple, en 1977-78 les choses ne se sont pas du tout passes comme dhabitude et les virus influenza A ont djou les prvisions des pidmiologistes sur deux points importants. 1. Il y a eu coexistence de deux sous-types de virus influenza A en circulation : une souche H3N2, trs modifie par rapport la souche H3N2 de 1968 mais appartenant nanmoins au sous-type H3N2 et surtout une souche du sous-type H1N1 qui avait prvalu de 1947 1957 est rapparue. Il sagit l de la rsurgence dun sous-type historique, fossile , teint en 1957. Entre temps, o taient passes les souches H1N1, si ce nest dans les souchiers des laboratoires ? Pourquoi et comment sont-elles rapparues ? La rgle qui voulait quun soustype chasse le prcdent na pas t vrifie et depuis 1977 on isole tous les ans des souches A H3N2 et A H1N1. On avait prvu ds la rapparition du sous-type H1N1 que cette souche allait infecter tous les sujets ns aprs 1957 (< 22 ans) et entraner dans ce groupe dge une vritable pandmie. Or, lhiver 1977-78 a t caractris par une pidmie de grippe fort discrte, mme chez les jeunes.
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Il faut en conclure que nous ne comprenons que partiellement lpidmiologie de la grippe et la politique de vaccination sen ressent fortement. Depuis 1977 circulent, en France et ailleurs, simultanment trois sortes de souches de virus grippaux : 1. des souches de grippe A H3N2, variants trs loigns de la souche dorigine de 1968 : nous sommes peut-tre en fin de glissement, menacs par lapparition prochaine dun saut antignique. Lavenir le dira. des souches de grippe A H1N1 qui, comme les souches H3N2, glissent tous les ans ou tous les 2 ans. des souches de grippe B, qui glissent plus lentement.
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Les vaccins grippaux sont donc trivalents depuis 1977. Une grande question deux volets : quand la prochaine pandmie, invitable, et quelle en sera la gravit (comme en 1918 ou comme en 1968 seulement) ? La grippe du poulet virus A H5N1 qui en 1997 a donn quelques cas dinfections humaines mortelles Hong-Kong a fait trembler. Mais ses capacits pidmiologiques chez lhomme se sont en fait rvles trs limites, peuttre grce labattage de millions de poulets immdiatement entrepris Hong-Kong. Un nouveau virus du poulet, A H9N2, a infect quelques Chinois en Avril 99. Affaire suivre. Aux Pays Bas en 2003, un virus A H7N7 venant des mouettes et responsable dune pidmie svre de peste aviaire chez les poulets est pass lhomme avec plus de cent cas de conjonctivite mais aussi deux cas de syndromes grippaux dont un mortel. Dbut 2004 au Vitnam, nouvelle alerte la grippe du poulet A H5N1 avec quelques cas humains svres. On redoute lhumanisation de ces souches de grippe aviaire, cest--dire lacquisition du pouvoir de passer dhomme homme (revoir illustration 1bis).
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(revoir illustration II-8 (voir page 83)
7.1.5.1 Dtection du virus

A partir des scrtions nasales prleves au tout dbut de lvolution, par couvillonnage (et non par prlvement au niveau de la gorge qui nest pas tapisse par lpithlium respiratoire cili !). Ces virus sont fragiles, do limportance du milieu de transport. 1. Inoculation pour isolement . Elle se fait en culture cellulaire, mais pas sur nimporte quelle culture de cellules, par exemple sur cellules MDCK. Les cellules KB ne conviennent pas. Un autre systme cellulaire utilisable est reprsent par luf de poule embryonn, inocul dans la cavit amniotique, cest--dire dans la poche o dbouchent les voies respiratoires de lembryon. La multiplication virale est dcele par lapparition dune hmagglutinine dans le liquide de culture, dans le liquide amniotique, et les virus influenza sont typs trs facilement en inhibition de lhmagglutination (IHA). Une autre faon de dtecter le virus consiste dtecter des antignes viraux . Il existe des mthodes dimmunocytodiagnostic rapide, consistant rechercher dans les cellules desquames du tractus respiratoire lexistence dune fluorescence laide dimmunsrums antivirus influenza A ou B conjugus la fluorescine. On peut galement recourir sur les scrtions respiratoires une technique immunoenzymatique, soit classique sur support solide (ELISA), soit ultrarapide sur une membrane filtrante ( savonnette ). La dtection dacides nucliques viraux, par RT-PCR par exemple, est une mthode trs sensible mais encore rserve actuellement des laboratoire spcialiss.
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7.1.5.2 Srodiagnoctic
On dispose de 4 ractions pour le srodiagnostic : 1. La raction de neutralisation. Elle existe toujours en virologie et elle est toujours trs sensible et trs spcifique (de sous-type et mme de variant). Ainsi, elle distingue les anticorps vis--vis dun sous-type donn et mme vis--vis dun variant donn. Elle a linconvnient dtre fastidieuse La raction de fixation du complment Elle a lavantage dtre de ralisation commode. Elle est peu sensible (chez lenfant, il est frquent quelle ne dtecte aucune lvation du titre des anticorps). Sa spcificit est large : spcificit de type, soit A, soit B. Elle ne distingue pas les anticorps vis--vis des diffrents sous-types dun mme type. Elle met en jeu lantigne de nuclocapside interne ; il est commun tous les virus influenza dun mme type, par exemple tous les virus influenza de type A, quil sagisse des sous-types H0 N1, H1 N1 ; H2 N2 ou H3 N2, et, sil apparaissait demain, dun nouveau sous-type A (H4 N3 ?). Contrairement aux antignes du pplos (H et N), cet antigne nuclocapsidique varie peu. LIHA a les mmes avantages que la neutralisation : sensibilit, spcificit troite de sous-type et mme de variant, et de plus, sa ralisation est trs simple La technique ELISA, trs commode, automatisable.
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De toute faon, le srodiagnostic doit porter sur une paire de srums, S1 prlev le plus tt possible la premire fois o lon voit le malade, et S2 prlev trois semaines plus tard. Un dlai de 2 semaines est insuffisant pour une maladie incubation courte. On recherche une lvation du taux des anticorps dau moins 1 4 lexamen simultan de deux srums. Le rsultat du srodiagnostic parvient donc toujours au moment de la convalescence, do son absence dintrt pour le patient. Rappelons quun srodiagnostic portant sur un seul srum na aucune valeur diagnostique dinfection actuelle ; il na dintrt qupidmiologique. Dans le cas de la grippe il faut privilgier lisolement et le diagnostic rapide.
7.1.5.3 Indications
Quand est-il intressant de faire un diagnostic virologique exact par examen de laboratoire, au cours de la grippe ? Dabord dans toutes les formes graves. Mais aussi dans les formes banales o il est ncessaire, dans une vise pidmiologique, de procder sur quelques cas lisolement du virus, pour tudier les modifications antigniques ventuelles au Centre National de la Grippe de lInstitut Pasteur de Paris ou celui, de Lyon, cela pour actualiser les vaccins. Enfin, quand les cliniciens font une tude particulire vise cognitive, par exemple, ltude de lefficacit dun vaccin antigrippal ou dune chimiothrapie antivirale, il faut, pour que les conclusions de telles tudes soient valables, que le diagnostic de grippe soit confirm, et seul le laboratoire peut apporter cette confirmation.
7.1.6 Traitement et prvention de la grippe

7.1.6.1 Traitement symptomatique
Le traitement est essentiellement symptomatique. Pas dantibiothrapie vise prventive pour viter la surinfection bactrienne : elle na pas prouv son efficacit. En revanche, une antibiothrapie est prescrite si lon a des signes objectifs en faveur dune surinfection bactrienne dbutante : persistance de la fivre au del des trois jours habituels (a fortiori V grippal), expectoration devenant purulente, apparition de signes de signes de pneumonie ; cest alors une antibiothrapie a priori active sur Streptococcus pneumoniae et sur Haemophilus influenzae , comme lassociation amoxicilline + acide clavulanique (augmentin) ou, moins communment, cphalosporines de 1re gnration. Rappelons que les sujets fragiles bnficient de la vaccination antipneumococcique, en mesure dviter certaines surinfections graves.
7.1.6.2 Vaccination
Voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261. La vaccination nest pas parfaite. Son taux de protection a t valu entre 40 et 80 %, ce qui nest pas ngliger.
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(% de gripps dans le groupe tmoin) - (% de gripps chez les vaccins) x 100 (% de gripps dans le groupe tmoin)
La grippe est la dernire des grandes maladies pandmiques des temps passs que lon ne sait pas contrler. Cependant, fait rconfortant, une mta-analyse portant sur 20 tudes a indiqu une rduction par la vaccination de 68 % des morts par grippe. On dispose dun vaccin tu formol, qui contient les deux souches rcentes de virus grippal A (H1 N1 et H3 N2) et une souche rcente de virus grippal B. Son efficacit est limite (mais relle) pour deux raisons. Le vaccin se trouve toujours en retard dune mutation et si cette mutation donne une cassure, le vaccin disponible ne vaut plus rien. Dautre part, cest un vaccin qui, inject, par voie sous-cutane ou IM, suscite surtout des anticorps dans le sang, et peu dIgA dans les scrtions respiratoires. Donc, il protge pas trs bien la seule zone o les virus grippaux se multiplient, cest--dire lpithlium respiratoire cili. Enfin, il faut recommencer la vaccination tous les ans, car la protection apporte est brve, et de toutes faons le virus change tous les deux ans. Dans ces conditions, la vaccination nest pas obligatoire. Il est cependant conseill de la faire chez des sujets risque que sont les insuffisants cardiaques et les insuffisants respiratoires chroniques de tous ges (le jeune enfant atteint de mucoviscidose comme le sujet dge mr atteint demphysme, le jeune atteint de cardiopathie congnitale comme ladulte atteint de cardiopathie dgnrative), les sujets fragiles (transplants, dialyss ), les vieillards, et les femmes enceintes... et tous ceux qui la demandent pour tenter dviter la grippe. Enfin, la vaccination des personnels soignant des sujets fragiles est tout fait recommande dans lintrt de ces derniers : vaccination altruiste qui a pu dans certaines communauts rduire la mortalit par grippe chez les patients. Lavenir de la vaccination est peut-tre dans des prparations antigniques labores pour administration par voie nasale. Un vaccin vivant par souche attnue aprs passages en culture de cellules 25C (souche adapte au froid) est lessai en administration par voie nasale.
7.1.6.3 Rimantadine
Cest une substance antivirale qui agit sur la pntration et la dcapsidation des virus, par voie orale. Sa cible est la protine de matrice M2 qui tapisse intrieurement lenveloppe virale. Elle est active sur les souches de grippe A mais non de grippe B, et surtout titre prventif. Ce produit peut donner des syndromes dpressifs et des troubles du sommeil et des troubles de la marche, en particulier chez les personnes ges, mais au total il nest pas si mal tolr. Il faudrait lutiliser en cas de menace de grippe A par nouveau sous-type chez des sujets particulirement fragiles. Le traitement se fait par voie orale, tant que dure la vague pidmique. En traitement curatif la Rimantadine ne donne que des rsultats modestes mais significatifs : abrgement de 24 heures de la symptomatologie, ce qui pour une maladie aussi courte que la grippe (3 4 jours de manifestations aigus) nest pas trs spectaculaire. Les virus de la grippe A, en raison du manque de fidlit de lARN polymrase virale, slec-
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tionnent aisment des mutants rsistants. Cela joint aux effets secondaires et des ventes modestes a fait arrter la commercialisation du produit.
7.1.6.4 Zanamir et oseltamivir
Ces produits nouveaux sont des inhibiteurs de la neuraminidase des virus de la grippe A comme de la grippe B. Le Zanamivir est administr en pulvrisation par voie respiratoire (risque de bronchospasme chez les personnes asthmatiques) et lOseltamivir per os (Tamiflu). Ces inhibiteurs de la neuraminidase ont une activit curative modeste sur la grippe dclare, en raccourcissant la dure des symptmes. Lactivit est plus nette titre prventif. Il faudra avoir des grands stocks de ces antiviraux, pour le cas o surviendrait une pandmie.
7.1.6.5 Au total
Les communications faites dans la presse propos de ces deux nouveaux antiviraux ne doivent pas faire perdre de vue que le principal moyen de prvention - en partie efficace - des complications de la grippe est la vaccination. La chimiothrapie par Zanamivir ou Oseltamivir (Tamiflu), voire Rimantadine, est indique titre prventif pour les personnes risque de complications de grippe qui nauraient pas t vaccines ou qui rpondent mal la vaccination (immunodprimes), et titre curatif pour les mmes personnes si elles dclaraient la grippe.
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La grippe A et la grippe B sont des des virus ARN segment, chaque segment correspond un gne. Ils sont envelopps et portent deux sortes de spicules glycoprotiques, lhmagglutinine et la neuraminidase qui toutes deux suscitent des anticorps neutralisants, protecteurs. La grippe est une infection virale localise, ayant pour organe-cible lpithlium respiratoire cili, peu accessible la vaccination. Dautant que les virus grippaux sont sujets des variations antigniques : sauts pour les virus influenza A et glissements pour les virus influenza A et B. Les sauts ont pour origine des rassortiments de gnes entre souches de virus influenza A humains et animaux. Ce rassortiment se fait gnralement par une infection mixte chez le porc : des souches aviaires, provenant initialement doiseaux aquatiques domestiques (canards) ou sauvages (oiseaux migrateurs), passent au porc o elles rencontrent des souches humaines ayant infect ce dernier. Le porc est donc, jusqu prsent le creuset des rassortiments qui ont men aux pandmies de grippe A. Cependant, des cas sporadiques de passage de souches aviaires (grippe du poulet) directement lhomme, sans passer par le porc ont t rcemment observs en Asie, avec quelques cas mortels, mais sans passage dhomme homme jusqu prsent. Quoiquil en soit, on a toute raison de redouter court ou moyen terme une humanisation, indirecte via le porc ou mme directe, des souches aviaires qui, les rendant capables de passer dhomme homme, entranera une pandmie dvastatrice, peut-tre quivalente celle de 1918. Les rseaux de surveillance pidmiologique de la grippe pour isolement et caractrisation des nouvelles souches mobilisent des mdecins de famille. Ils sont indispensables la prparation de vaccins actualiss. Ces vaccins sont trivalents (AH3N2, AH1N1 et B), administrer tous les ans aux sujets fragiles et leurs personnels soignants. Le potentiel de nuisance des virus influenza est imprvisible mais redoutable.
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Chapitre 8 Les virus respiratoires - 2 partie. Les virus des oreillons, de la rougeole, de la rubole
8.1 Virus respiratoires (2me partie)
Aprs les virus influenza, il reste traiter sous le chapitre virus respiratoires les virus para-influenza (PIV), le virus respiratoire syncytial (RSV), les coronavirus humains banals et le coronavirus du syndrome respiratoire aigu svre (SRAS), et les rhinovirus. PIV et RSV appartiennent la famille des Paramyxoviridae qui est voisine de la famille des Orthomyxoviridae (virus de la grippe ou influenza) et qui comprend aussi le virus des oreillons et le virus de la rougeole. Les coronavirus appartiennent une famille trs diffrente, celle des Coronaviridae . Quant aux rhinovirus, ils appartiennent la famille des Picornaviridae .
me
8.1.1 Gnralits sur la famille des Paramyxoviridae

Aux cts de la famille des Orthomyxoviridae (virus influenza), la famille des Paramyxoviridae comporte deux sous-familles : les Paramyxovirinae avec les virus para-influenza (genre Respirovirus ), le virus des oreillons (Rubulavirus ) et le virus de la rougeole (Morbillivirus ) ; les Pneumovirinae avec le virus respiratoire syncytial ou virus RS.
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8.1.1.1 Structure
Tous sont des virus ARN, capside tubulaire, envelopps. Cette enveloppe ou pplos drive de la membrane cytoplasmique, par bourgeonnement et porte des spicules de glycoprotines qui interviennent dans lattachement et la pntration.
Sauf dans le cas du VRS, ces spicules sont dous de proprits hmagglutinantes, tandis que les cellules infectes hmadsorbent. Hmagglutination et hmadsorption sobservent donc avec tous ces virus lexception du virus RS.
Chez ces virus, on ne voit pas de variations antigniques importantes dans le temps, rien qui ressemble aux cassures et glissement des virus de la grippe. Les srotypes sont relativement stables, fixs. Do labsence de pandmie. Mais on observe tous les ans de petites pidmies durant la saison froide et humide.
8.1.1.2 Transmission
Comme tous les virus pplos, ce sont des virus fragiles. Leur transmission est respiratoire, interhumaine directe, favorise par un temps froid et humide. Ils sont excrts dans les scrtions respiratoires mais pas dans les selles. Ils ne persistent pas longtemps dans lenvironnement. Il ny a pas de transmission hydrique, fcale-orale.
Les prlvements pour isolements supportent mal le transport et sont inoculer si possible au lit du malade, sinon transporter rapidement au laboratoire dans de la glace ou bien congeler dans la carboglace (-80C).
Cependant, pour faire un diagnostic direct en immuno-fluorescence ou en immuno-peroxydase (immunocytodiagnostic) sur les cellules respiratoires desquames, il suffit de transporter dans la glace le produit de laspiration naso-pharynge ou de lcouvillonage nasal et il ne faut surtout pas congeler le prlvement (cela dtruirait les structures cellulaires et empcherait limmuno-cytodiagnostic). Dans lorganisme infect, ces virus, entrs par inhalation, se multiplient dans lpithlium respiratoire. Pour les virus para-influenza et le virus RS, linfection reste localise larbre respiratoire, sans virmie, do une maladie locale incubation courte, respiratoire haute ou basse. Pour les virus des oreillons, le virus de la rougeole, linfection diffuse par virmie et lon a une maladie gnralise, incubation longue. Toutes ces infections surviennent habituellement tt dans lenfance.
8.1.2 Les virus para-influenza

Ils sont 4, les virus para-influenza 1 4.
8.1.2.1 Manifestations cliniques

A ct de nombreuses infections inapparentes, ces virus donnent, comme leur nom lvoque, des infections assez voisines de la grippe, localises larbre respiratoire, incubation courte. Ce sont des infections survenant dans la petite enfance, des infections respiratoires surtout hautes, notamment des laryngites. Les virus para-influenza 1 4 sont de fait les principaux agents des laryngites aigus de lenfant
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ou du nourrisson. Elles donnent, cliniquement de la fivre avec une toux rauque, des modifications de la voix, enroue, et dans les formes svres une dyspne inspiratoire (comme toutes les dyspnes larynges).
8.1.2.2 Traitement de ces laryngites

Il comporte une succession de mesures gradues selon la gravit des signes. Dabord une association dantipyrtique et de sdatif. Puis lhumidification de latmosphre. Si cela ne suffit pas, il faut donner des corticodes (1 ampoule de soludcadron i.m.) et dans les cas les plus graves, recourir une intubation larynge. Ne pas examiner la gorge labaisse-langue en cas de laryngite aigu sous-piglottique, du fait dun risque de spasme laryng.
8.1.2.3 Diagnostic virologique

1. 2. Indications : Il nest intressant que pour les formes svres ou lorsquon procde une enqute pidmiologique ou thrapeutique. Isolement Cest lisolement des virus dans les scrtions respiratoires, non dans les selles. Ils se multiplient en cultures de cellules courantes, donnant souvent un ECP fait de syncytiums avec inclusions cytoplasmiques et toujours une hmadsorption. La seule difficult lisolement de ces virus vient de leur fragilit. Srodiagnotic. Il na pas dintrt en pratique mdicale courante.
Il faudrait examiner simultanment deux srums, prcoce et tardif, la recherche dune lvation significative du taux des anticorps, soit une variation dau moins 1 4. Il ny a pas un antigne commun entre les 4 virus parainfluenza, mais une certaine parent antignique, de sorte que linfection par lun de ces virus donne souvent une sroconversion vis--vis de plusieurs virus para-influenza. Mais il ny a pas proprement parler dantigne de groupe, pas de raction de groupe : il y a 4 srodiagnostics para-influenza distincts, ce qui en fait une procdure lourde. Par ailleurs, la ncessit dexaminer simultanment 2 srums, prcoce et tardif fait que le rsultat ne viendrait qu la convalescence et ne changerait donc rien la prise en charge du patient.
3.
4.
Diagnostic direct rapide : dtection dantigne par examen en immunofluorescence ou immunoperoxydase des cellules respiratoires desquames (frottis nasal ou aspiration naso trachale). Cet immunocytodiagnostic est privilgier. Il a lintrt, outre sa rapidit, dtre praticable sur des prlvements transports simplement dans de la glace, sans conglation.
8.1.2.4 Vaccination
PAS DE VACCIN DISPONIBLE NI DE CHIMIOTHRAPIE VALIDE.
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8.1.3 Virus respiratoire syncytial

Noter le deuxime y comme dans cytologie.
8.1.3.1 Linfection
Il donne des infections localises larbre respiratoire, particulirement chez le tout jeune enfant. A lge de 2 ans, presque tous les enfants ont rencontr ce virus. Les trois-quarts des bronchiolites du nourrisson sont dus au virus RS. Ce virus donne aussi des pneumonies du nourrisson. Ces manifestations respiratoires basses surviennent par pidmies tous les hivers, entranant alors (avec les diarrhes concomitantes rotavirus) une surcharge dactivit des pdiatres et des infections nosocomiales. Chez certains nourrissons, en particulier les prmaturs, elles sont trs svres, entranant une insuffisance respiratoire aigu qui oblige des mesures de ranimation. La mortalit est alors de 2 %.
On distingue des souches de groupe A et des souches de groupe B, qui gnralement circulent simultanment dans la population. Par ailleurs, une infection virus RS est souvent retrouve dans les poumons lautopsie de nourrissons morts subitement. Ce nest probablement l quun facteur dclenchant sur fond de tendance lapne du sommeil.
Dautre part, il est remarquable que ce virus RS infecte des enfants trs jeunes qui, pour la plupart, ont encore des anticorps maternels. Il donne aussi des rinfections chez les adultes en contact avec de jeunes enfants. Ces adultes, sauf tat dimmunodpression, ne font habituellement quune infection respiratoire bnigne. Une infection svre peut sobserver chez les adultes immunodprims ou chez les vieillards o la priode dpidmie virus RS est lorigine dun excs de mortalit. Linfection virus RS est, comme la grippe, un srieux problme de sant publique.
8.1.3.2 Diagnostic au laboratoire

1. Le virus se multiplie en culture de cellules courantes en donnant des syncytiums (comme son nom lindique) avec inclusions cytoplasmiques. Ce virus est encore plus fragile que le virus de la grippe, de sorte quil faudrait inoculer les cultures au lit du malade. En fait, il faut privilgier le diagnostic rapide, sur les scrtions respiratoires, avec plusieurs techniques disponibles. 1/ Limmunocytodiagnostic : on soumet les cellules des scrtions respiratoires obtenues par frottis nasal (ou aspiration trachale ou bronchique chez les enfants intubs) un immunsrum fluorescent anti-virus RS, et en cas dinfection virus RS on observe une fluorescence du cytoplasme qui traduit la prsence dantigne viral en immunofluorescence. 2/ On peut galement recourir une technique immunoenzymatique classique sur support solide (ELISA), ou encore 3/ une technique immunoenzymatique ultra rapide par immunofitration sur membrane ( savonnette ). 3/ La RT-PCR reste pour le moment cantonne aux laboratoires spcialiss en virologie. Le srodiagnostic na pas dintrt.
La sroconversion est inconstante : linfection survient souvent sous anticorps maternels et lenfant jeune rpond mal en anticorps et, de toute faon, toujours tardivement, la convalescence.
2.
3.
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8.1.3.3 Traitement
Les infections respiratoires svres virus RS ont fait lobjet de traitements par arosol de ribavirine, nucloside antiviral spectre large et assez toxique (sauf en arosol). Lefficacit en est trs discute.
Un vaccin contre le virus RS serait trs utile. Malheureusement nous nen avons pas actuellement.
Un vaccin tu avait t prpar. Il suscitait des anticorps, mais ne protgeait pas, bien au contraire : il entranait une sensibilisation des enfants qui, rencontrant ultrieurement le virus, dveloppaient une maladie plus svre que les sujets non vaccins ! Cest rapprocher du fait que bronchiolites et pneumonies du nourrisson de moins de 6 mois surviennent sous anticorps transmis de la mre.
Toutefois, ladministration danticorps monoclonaux pour prvenir les pidmies de crche est lessai avec des rsultats encourageants mais un prix trs lev (30 000 F/enfant !). Comprenne qui peut !
8.1.3.4 Mtapneumovirus humain

On a dcouvert en 2001 quune part des broncho-alvolites du nourrisson est attribuable en fait un virus voisin mais diffrent du virus RS, le METAPNEUMOVIRUS HUMAIN. Il est ubiquitaire, comme le virus RS, mais plus difficile isoler en culture de cellules (do sa dcouverte tardive) et son principal test est la RT-PCR, si lon tient le reconnatre.
8.1.4 Coronavirus
1. Ce sont des virus ARN, envelopps, avec certaines particularits : le gnome le plus long des virus ARN (30 kb) ; de trs larges spicules denveloppe, donnant la particule virale un aspect en couronne ; une relative rsistance dans lenvironnement et la prsence dans les selles (en rapport avec cette enveloppe particulire ?). Les coronavirus humains banals. Ils comptent parmi les agents du rhume, derrire les rhinovirus. La difficult de leur isolement en culture de cellules, la bnignit du rhume et labsence de traitement antiviral font que le diagnostic virologique, hors enqutes spcifiques, nen est pas fait. SRAS-CoV Le SRAS (SARS, en anglais) Cest la premire menace de pandmie du troisime millnaire. Cette pneumonie svre, apparue en novembre 2002 dans la province de Guangdong (ex Canton) en Chine, a diffus jusquen avril 2003, touchant plus de 8000 personnes. Elle est due un coronavirus nouveau, dorigine trs probablement animale (la civette), les coronavirus humains dj connus ne donnant que des rhumes. Limplication de ce nouveau virus (isol initialement en culture de cellules Vero) comme agent du SRAS a t dmontre par la reproduction de la maladie chez le singe (cynomolgus). Physiopathologie Le SRAS diffre de la grippe par les caractres suivants : mortalit plus leve (10 %) ; incubation plus longue (six jours, avec des extrmes de 14 jours) ; caractre gnralis de linfection (le virus est prsent dans les scrtions respiratoires, mais 185/307
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aussi dans les urines, les selles, le sang) ; pic de multiplication virale relativement tardif (10 jours aprs le dbut des signes cliniques) ; raret des affections asymptomatiques ; frquence de la pneumonie plus grande chez ladulte que chez lenfant (comme pour la pneumonie de la varicelle) ; contagiosit limite (deux quatre cas secondaires par cas index, mais exceptionnellement beaucoup plus ; pour la grippe, cest 5 10 cas, voire 15 en cas de pandmie) ; diffusion nosocomiale importante parmi le personnel ( maladie des blouses blanches ) ; enfin contrle possible de lpidmie par des mesures dhygine (isolement, quarantaine, bannissement des arosols) ds que les cas sont reconnus. Diagnotic virologique Il est ncessaire. En phase aigu, on recherche le gnome viral par RT-PCR en temps rel sur les scrtions respiratoires, les urines, les selles. Le diagnostic rtrospectif peut se faire par la recherche dune sroconversion sur deux prlvements sriques, prcoce et tardif (IF ou ELISA si le patient survit). Traitement Il ny a actuellement pas de traitement antiviral valid. La question : cette pidmie lie une zoonose peut-elle reprendre tous les ans ? Importance de la surveillance en Chine de la civette et autres animaux sauvages vendus sur les marchs et utiliss en plats cuisins.
8.1.5 Rhinovirus
Les rhinovirus de la famille des Picornaviridae , petits virus ARN, nus, sont trs voisins des chovirus, mais ils sont dtruits pH acide et se multiplient prfrentiellement 32C. Donc ils ne passent pas lestomac, contrairement aux entrovirus. Linfection se limite ainsi larbre respiratoire suprieur. Ce sont ainsi les principaux responsables des rhumes de cerveau. Il en existe prs de 100 srotypes distincts sans immunit croise. Donc, pas de vaccination en perspective et la possibilit pour chacun de nous de faire plusieurs rhumes par an tout au long de notre vie. Leur isolement est rarement fait ; il exigerait des cultures de fibroblastes humains maintenus 32C, temprature de larbre respiratoire suprieur.
8.2 Virus des oreillons ou virus ourlien

8.2.1 Le virus
Cest un virus unique. Il est antigniquement apparent aux virus para-influenza mais son pouvoir pathogne est tout fait diffrent, puisquil donne une infection gnralise incubation longue et tmoigne dun tropisme extra-respiratoire pour le systme glandulaire et le systme nerveux central. Il y a dabord une phase de multiplication virale dans la muqueuse respiratoire et cela habituelle-
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ment sans signes cliniques, contrairement aux virus influenza et para-influenza. Puis le virus passe dans le sang et par virmie diffuse tout lorganisme (on le retrouve dans les urines), toujours sans signes cliniques. Cest aprs une incubation fort longue, de 21 jours en moyenne, quapparat la parotidite bilatrale, signe habituel de linfection virus ourlien. Mais les glandes salivaires ne sont pas les seuls organes cibles. Le virus ourlien est capable de donner une pancratite, une orchite chez ladulte jeune, une mningite lymphocytaire, voire exceptionnellement une encphalite. Ces manifestations sont diversement associes. La parotidite nest pas constante. Il existe des mningites ourliennes isoles sans autres signes. Virus des oreillons, coxsackie, chovirus et VIH sont les principaux agents de mningites lymphocytaires aigus virales, les causes bactriennes tant Listeria, Brucella et la tuberculose. Un tiers des infections virus ourlien sont asymptomatiques (inapparentes). Les oreillons chez la femme enceinte nentranent pas de malformations de lembryon, mais ils peuvent aboutir, en dbut de grossesse, un avortement.
8.2.2 Diagnostic virologique

Quand on souhaite un diagnostic virologique, on peut rechercher le virus par isolement partir de la salive, mais aussi partir des urines et, dans les formes mninges, partir du L.C.R. Le virus se multiplie facilement en cultures de cellules courantes donnant des syncytiums avec inclusions cytoplasmiques et une hmadsorption. Le seul problme tient sa fragilit, les prlvements supportant mal le transport.
Le plus commode est le srodiagnostic par ELISA, avec, simplement, la recherche dIgM spcifiques dans un srum prlev en phase aigu
8.2.3 Traitement
Il existe un vaccin vivant attnu, injectable. On peut lassocier au vaccin contre la rougeole et au vaccin contre la rubole (vaccin ROR). On peut aussi ladministrer seul aux adolescents ou aux jeunes adultes sans antcdents connus doreillons. En pratique, on administre le ROR entre 12 et 14 mois et rappel entre 3 et 6 ans (voir le calendrier vaccinal page 257 et page 261)
8.3 Virus de la rougeole

Cest un Paramyxoviridae tout fait distinct des prcdents, antigniquement unique.
8.3.1 Manifestations cliniques

Avant la vaccination, presque personne ny chappait. Il donne, contrairement aux virus prcdents, une infection presque toujours apparente, symptomatique, avec ruption. Cest une virose gnralise, point de dpart respiratoire. Le virus diffuse par virmie. Il y a galement une viru-
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rie. Aprs une incubation silencieuse de 10 jours, on observe une phase dinvasion marque par une fivre leve, 40 C, et deux signes particuliers, vocateurs : le catarrhe et lnanthme. Catarrhe vient dun mot grec qui signifie couler : lenfant a en effet un larmoiement et une hyperscrtion des voies respiratoires avec laryngite (toux rauque) et bronchite, et parfois une diarrhe. Lnanthme est fait de petits points blancs en grain de semoule sur la muqueuse des joues ; cest le signe de Koplik. Lexanthme survient 14 jours aprs le contage (incubation longue des infections virales gnralises). Il est constitu dune ruption maculopapuleuse diffuse, mais dbute la tte derrire les oreilles . Lruption est attribue lapparition dans le sang dimmuns complexes circulants virus-anticorps. Elle apparat en mme temps que les anticorps. Les complications les plus frquentes sont les otites. Lencphalite de la rougeole est une encphalite post-ruptive. Elle nest pas due une multiplication du virus dans le cerveau, mais est probablement dorigine allergique. Cest une encphalite par dmylinisation priveineuse. On en voit un cas pour 1.000 rougeoles et sa mortalit est de 10 %. Ce nest donc pas une raret. Elle est responsable dun dcs pour 10.000 rougeoles. Il y a dans nos pays autant de dcs par pneumonie, pneumonies de surinfections bactriennes ou pneumonies virales pures. Parmi ces dernires, la pneumonie cellules gantes, gravissime, survient chez les sujets immunodprims. Cela tant, des images radiologiques pulmonaires anormales sont banales au cours des rougeoles bnignes. Dans les pays pauvres la rougeole est catastrophique, avec 2 millions de dcs chaque anne. Elle entrane une dcompensation des carences immunitaires et dans certaines populations sousalimentes elle tue un quart des enfants. La conjonctivite, lorigine du larmoiement, banal chez nous, est par surinfection bactrienne lorigine de ccit ! Il faut signaler que linfection par le virus de la rougeole saccompagne et entrane pour quelques mois une immunodpression, qui dans les pays du Tiers Monde apporte sa part de complications de surinfection. Enfin il existe une trs rare encphalite subaigu mortelle due au virus de la rougeole : cest la panencphalite sclrosante subaigu (PESS). Elle comporte des lsions de sclrose de la substance blanche et de la substance grise. Elle survient des annes aprs la rougeole, 7 ans en moyenne et touche un enfant sur un million.
Dans les cellules crbrales, neurones et cellules gliales, on observe des inclusions nuclaires et cytoplasmiques, qui en microscopie lectronique apparaissent formes dlments tubulaires de 18 nm de diamtre ; ce sont des nuclocapsides, comme on en voit en cultures de cellules infectes in vitro par le virus de la rougeole. Cest donc une encphalite due la multiplication dans le cerveau du virus de la rougeole, cela des annes aprs la rougeole.
Depuis la diffusion de la vaccination antirougeole, la PESS rgresse trs nettement, comme toute complication de la rougeole. Contrairement la rubole, la rougeole en cours de grossesse ne donne pas de malformations.
8.3.2 Diagnostic virologique

1. Indications Habituellement, il nest pas ncessaire en pratique mdicale courante puisque la clinique est trs vocatrice. Cependant il est utile pour un diagnostic de certitude devant une forme atypique. Il est ncessaire pour distinguer rougeole et rubole, chez une femme enceinte ou dans lentourage dune femme enceinte. Lisolement est difficile car le virus lisolement pousse assez mal en cultures cellulaires. Il
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lui faut des cultures cellulaires particulires, de rein ou damnios humains, de rein de singe. Il donne des syncytiums avec inclusions nuclaires et cytoplasmiques et une hmadsorption des globules rouges de singe. Limmunocytodiagnostic rapide par immunofluorescence ou immunoperoxydase directement sur les cellules respiratoires du frottis nasal ou de laspiration nasopharynge est beaucoup plus pratique. Le plus commode est le SERODIAGNOSTIC par ELISA, avec, simplement, la recherche dIgM spcifiques dans un srum prlev en phase aigu.
8.3.3 Vaccin
Il existe un VACCIN attnu vivant, injectable, donner vers 12-14 mois, aprs la disparition des anticorps maternels mais avant que lenfant ne rencontre la rougeole. Il est associ aux vaccins contre les oreillons et la rubole : cest le ROR . Il est, comme tout vaccin vivant, contreindiqu chez les sujets immunodprims. Pour les enfants du Tiers Monde ou mme pour les enfants vivant en crche, il existe un srieux risque de rougeole trs prcoce survenant ds la chute des anticorps maternels, cest--dire dans les derniers mois de la 1re anne de vie. Aussi, dans ces conditions de vie, prconise-t-on une premire vaccination par le vaccin rougeole seul (Rouvax) lge de 8-9 mois, avec une revaccination 12-14 mois par le ROR. Un rappel de ROR est recommand dans tous les cas, entre 3 et 6 ans. En effet, la vaccination ntant efficace qu 90-95 %, il se constituerait peu peu, en labsence de rappel, un ensemble de sujets rceptifs lorigine dune pousse pidmique (voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261). La France sillustre par une mauvaise couverture vaccinale par le ROR. En Grande Bretagne le ROR a t accus tort de causer lautisme. chaque pays ses rumeurs : en France, cest laccusation du vaccin contre lhpatite B de causer la sclrose en plaques. Les GAMMA-GLOBULINES ORDINAIRES injectes aussitt aprs un contage prviennent la rougeole. Il en va de mme de la vaccination, puisquon a affaire une infection virale gnralise incubation longue.

Les Paramyxoviridae sont des virus ARN, envelopps, porte dentre respiratoire. Ils nont pas la variabilit antignique des Orthomyxoviridae (= virus influenza de la grippe). Ils comprennent les virus para-influenza, le virus des oreillons, le virus de la rougeole, le virus RS et le mtapneumovirus. Les virus para-influenza donnent des infections localises larbre respiratoire et notamment des laryngites. Le virus des oreillons est un paramyxovirus tropisme glandulaire et nerveux, donnant donc une infection gnralise, incubation de 3 semaines. La rougeole est une infection virale gnralise, presque constamment symptomatique, avec ruption.
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Dans les pays industrialiss, les principaux risques de la rougeole sont actuellement la pneumonie rougeoleuse et lencphalite post-ruptive, survenant chacune dans un cas pour 1000 rougeoles, avec une mortalit de 10 %. Dans le Tiers Monde, avant les campagnes de vaccination, survenaient des pidmies de rougeole avec une mortalit pouvant dpasser 25 %. Le virus respiratoire syncytial (RS) est le principal agent des pidmies hivernales de bronchiolites du nourrisson. Il pose un vritable problme de sant publique. Il ny a pas actuellement de vaccin contre linfection virus RS et ni de chimiothrapie valide. Le vaccin ROR - Rougeole Oreillons Rubole - est lassociation de 3 vaccins vivants attnus. Il est indiqu entre 12 et 14 mois, avec un rappel entre 3 et 6 ans. Dans les pays du Tiers Monde et pour les enfants de nos pays vivants en collectivit, on recommande, avant le ROR, une vaccination pralable par le seul vaccin rougeole (Rouvax) ds 8-9 mois. Parmi les Coronaviridae , le coronavirus du SARS-CoV est un virus ARN envelopp mais assez rsistant, dorigine probablement animale, donnant une infection gnralise avec pneumonie grave, moins pidmique que la grippe. Parmi les Picornaviridae (aux cts des entrovirus) les rhinovirus, dont il existe une centaine de srotypes distincts, sont les principaux agents du rhume, pour lequel nous navons ni vaccin, ni antiviral (sujet de moquerie vis--vis des virologistes !).
8.5 Virus de la rubole

Lintrt de la rubole tient au risque de rubole congnitale et sa prvention. Nous disposons actuellement de moyens diagnostiques et dune vaccination efficaces, le seul problme tant de les utiliser bon escient. Or, des erreurs sont souvent faites lors de linterprtation des srodiagnostics de la rubole, notamment chez la femme enceinte. Nous rappellerons les proprits du virus, les caractristiques cliniques et srologiques de la primo-infection postnatale, de la rinfection, de la rubole congnitale, la conduite tenir chez la femme enceinte, et le traitement prventif de la rubole congnitale.
8.5.1 Le virus
Cest un virus ARN, icosadrique, enveloppe (pplos). Parmi les Togaviridae , il est unique, bien individualis. Comme tout virus pplos, il ne persiste pas dans lenvironnement, sinactive rapidement dans les selles, ne se transmet pas distance. Fragile et strictement humain, il est transmis par contacts interhumains directs, respiratoires. Bien que strictement humain, il se multiplie dans des cultures cellulaires humaines ou animales dorigines trs diverses. Son ECP est tardif, trs limit et discret. Et mme, dans certaines cultures de cellules, il ny a aucun ECP : la culture parat normale. Mais la prsence du virus est rvle par immuno-cytodia-
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gnostic (immunofluorescence ou immunoperoxydase). Ce virus trs peu lytique donne nanmoins des cassures chromosiques et un ralentissement des mitoses dans les cultures de cellules infectes. Enfin, il hmagglutine, do la possibilit dune raction dIHA pour le srodiagnostic, vrai dire supplante maintenant par la technique ELISA. Le virus est dcelable dans la gorge des sujets infects et la priode de contagiosit (quil nest pas possible de dlimiter de faon tranche) va de 5 8 jours avant 5 8 jours aprs le dbut de lruption. La rubole est moins contagieuse que la varicelle ou la rougeole. On observe des cas tout au long de lanne, mais avec prdominance au printemps.
8.5.2 Primo-infection rubolique

Il est important de distinguer primo-infection et rinfection car le risque de rubole congnitale est, de trs rares exceptions, li aux seules primo-infections maternelles en dbut de grossesse. Chez un sujet infect pour la premire fois, le virus inhal se multiplie dans les voies respiratoires, puis diffuse largement, par virmie, tout lorganisme, entranant donc une infection gnralise.
8.5.2.1 Diagnostic clinique

Lruption apparat au terme dune incubation de 16 jours en moyenne, cette incubation longue tant une caractristique des infections gnralises avec virmie. Apparaissant en mme temps que les anticorps circulants, elle est trs probablement due laction des immuns complexes virusanticorps sur les capillaires sanguins. Quoi quil en soit, lruption de la rubole peut prendre plusieurs aspects. Il en est un considr tort comme typique de rubole et quil vaudrait mieux qualifier simplement de ruboliforme : ruption dbutant sur le visage, rapidement gnralise, faite de petites macules ( 3 mm,) rose ple, durant 3 jours. Le syndrome infectieux est discret, la fivre ne dpassant pas 38,5 C. Deux signes compltent le tableau : des adnopathies quasi-constantes, apparues avant lruption, gnralises et notamment cervicales postrieures, et, chez ladulte, des arthralgies. On pourrait donc opposer point par point lruption de la rubole celle de la rougeole, prcde dune fivre 40 C, avec catarrhe et signe de Koplik, faite de maculopapules 5 mm et dun rouge plus intense. Mais assimiler les ruptions ruboliformes la rubole serait tout fait faux, pour trois raisons : 1. 2. La rubole donne parfois des ruptions intenses, morbilliformes (= ressemblant la rougeole), scarlatiniformes ou purpuriques Au cours de la primo-infection, lruption est inconstante, et lon observe un grand nombre de primo-infections inapparentes : en France, 9 femmes sur 10 en ge dtre enceintes ont dj fait la rubole, alors qu linterrogatoire, on ne retrouve dantcdents plus ou moins vocateurs de rubole que dans la moiti des cas. En contrepartie, une femme enceinte soumise un contage peut infecter son ftus sans faire elle-mme de manifestations cliniques. En dehors dune pidmie de rubole caractrise, la moiti des ruptions ruboliformes
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typiques viennent en fait dune infection par un virus autre : adnovirus, chovirus ou coxsackievirus, EBV, parvovirus B19, voire HHV-6. Il faut bien admettre que le diagnostic de la rubole nest pas clinique . Cest un diagnostic de laboratoire qui comporte, comme lexamen clinique, ses rgles et ses limites. En pratique, toute ruption maculopapuleuse ou purpurique, survenant chez une femme enceinte ou dans son entourage, doit tre considre comme suspecte de rubole, et impose un diagnostic au laboratoire.
Ce nest pas le diagnostic direct dans ltat actuel des techniques. Lisolement du virus, trop fragile et trop difficile multiplier en cultures de cellules in vitro , est trop long et surtout de rsultat trop alatoire pour tre propos au mdecin praticien. La recherche du virus par RT-PCR est en valuation dans les laboratoires spcialiss.
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En fait, le diagnostic de laboratoire repose sur le diagnostic indirect, le srodiagnostic. On a la chance davoir affaire un virus antigniquement unique et hmagglutinant, ce qui a permis une raction dinhibition de lhmagglutination (IHA), raction la fois commode et sensible. Elle est actuellement supplante par lELISA ou par un test rapide au latex.
LIHA utilise la proprit du virus dagglutiner les hmaties de poussins. Les anticorps de la rubole, se fixant sur le virus, en empchent laccs aux hmaties : do linhibition de lhmagglutination. Pour rechercher le titre en anticorps de la rubole dun srum, il faut mettre des dilutions croissantes de ce srum (1/10, 1/20, 1/40 ... 1/1 280) en contact avec une quantit fixe de virus de la rubole (4 units hmagglutinantes) et dterminer jusqu quelle dilution il y a encore IHA. Le rsultat de lexamen est donn sous la forme dun nombre, 640 par exemple. Cela signifie que la dilution au 1/640me du srum est la dernire dilution qui inhibe lhmagglutination ; cest le titre du srum en anticorps ruboliques inhibant lhmagglutination. En ELISA, le rsultat est exprim en densit optique (DO) ou plus couramment en units internationales (UI) ; en gros, 1/10 correspondant 12,5 UI, 1/40 50 UI.
Utilis pour faire le diagnostic dune ruption suspecte de rubole, le srodiagnostic recherche non pas un titre danticorps lev mais une lvation du titre des anticorps, ce qui implique trois conditions : 1. Le prlvement dates convenables de deux srums permettant dencadrer llvation du titre des anticorps, cest--dire un premier srum prlev le plus tt possible et un deuxime srum prlev 15 jours aprs lapparition de lruption. Ces deux srums doivent tre examins simultanment en parallle au cours de la mme preuve, bien videmment dans le mme laboratoire. Pour parler dlvation significative, il faut observer, dans ces conditions dexamen correctes, une variation dau moins 1 4 du titre des anticorps entre le premier et le deuxime srum en IHA ou une variation de 1 2 de la densit optique en ELISA.
2. 3.
Cest sur le praticien que repose lobtention du premier srum le plus tt possible. Avec un srum prlev plus de 3 jours aprs lapparition de lruption, on peut manquer llvation du titre des anticorps (et donc le diagnostic) et rassurer tort une femme enceinte en dbut de grossesse. Quant au titre danticorps en soi, il na pas de valeur diagnostique : un titre lev (1.280) nest nullement significatif dinfection rcente car on en observe des annes aprs primo-infection et linverse on a des primo-infections sans que le titre danticorps ruboliques dpasse 80 voire 40. Il faut admettre la variabilit individuelle extrme de la rponse immunitaire. Il ny a pas de norme en matire de titre danticorps ruboliques ; ce nest pas une constante biologique .
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8.5.3 Rinfection rubolique
Les sujets qui, aprs primo-infection, ont gard un titre danticorps ruboliques insuffisant peuvent se rinfecter au contact dun sujet contagieux. Mais alors, aprs inhalation du virus, linfection se limite la porte dentre respiratoire, aux voies respiratoires, sans donner de virmie, donc sans ruption et surtout sans risque de rubole congnitale. La rinfection rubolique est localise. La rinfection est asymptomatique : chez une personne expose un contage suspect, la surveillance par srodiagnostic dcle une augmentation significative du titre des anticorps lexamen des deux srums. Une rinfection se prsente exactement comme une primo-infection asymptomatique et ce nest pas le srodiagnostic ordinaire qui peut faire la distinction. Il faut pour cela caractriser les anticorps ruboliques apparus aprs le contage : Dans les primo-infections, ce sont des IgG et des IgM ruboliques, la prsence de ces dernires ntant que temporaire. Dans la rinfection, on ne trouve que des IgG ruboliques.
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8.5.4 Rubole congnitale

On en observe seulement une vingtaine de cas par an en France grce la vaccination.
8.5.4.1 Signes
Diversement associs, ils se groupent sous deux rubriques, embryopathie et ftopathie. En effet, des malformations dues un trouble de lembryogense peuvent toucher simultanment ou isolment trois organes : lil, sige de cataracte et de chorio-rtinite ; loreille, o latteinte de la cochle et de lorgane de Corti entrane une surdit ; et le cur, dont les deux malformations les plus frquentes sont la persistance du canal artriel et la stnose de lartre pulmonaire. La ftopathie rsulte de linfection persistante des diffrents organes au-del de leur formation et donne, outre une hypotrophie, une hpatite avec ictre et purpura thrombopnique, une pneumonie, des bandes claires mtaphysaires la radiographie des os longs. Ces enfants supportent une multiplication virale intense et prolonge sur un an, avec excrtion du virus dans la gorge, les urines, les larmes, les rendant trs contagieux. La ftopathie rubolique apparat cliniquement assez proche des autres ftopathies infectieuses ( cytomgalovirus, herpes simplex virus, Toxoplasma gondii, Treponema pallidum, Listeria monocytogenes , streptocoque B, Escherichia Coli ), alors que lembryopathie est beaucoup mieux individualise. Bien que lestimation des squelles psychiques varie beaucoup dune tude lautre, le retard mental est moins frquent quau cours de lembryo-ftopathie cytomgalovirus, et lon peut retenir lincidence de 15 %. Linfection de lenfant suppose une virmie maternelle lors dune primo-infection. Dans lembryon infect par voie transplacentaire, le virus dtermine une angiopathie, pas de cytolyse majeure - on la vu - mais un ralentissement des mitoses, do les malformations et, la naissance, un nouveau-n de poids insuffisant par dficit quantitatif en cellules. Ce virus, in vivo comme in vitro , ne donne quun effet cytopathique modr, do son pouvoir tratogne. Un virus plus cytolytique tuerait purement et simplement lembryon dans 100 % des cas. [A noter une analogie dans le dterminisme de lembryopathie rubolique et de la maladie des inclusions cytomgaliques du nouveau-n. Il sagit gnralement dune femme enceinte non immunise vis--vis du virus en question, et mre dun premier enfant lui aussi non immunis ; cet enfant contracte, auprs de ses petits camarades, linfection cytomgalovirus ou la rubole quil rapporte la maison. Do les mesures de prvention : vaccination rubolique avant sortie de la maternit (cf plus loin page 199) et, pour le CMV, en labsence de vaccin, mesures dhygine lors des soins de la mre (et du pre) au premier enfant (cf 3e cours, page 100).]

Le diagnostic de rubole congnitale repose sur deux examens : la dtection du virus, favoris ici par son abondance et sa persistance dans tous les prlvements (par isolement en culture de cellules ou par RT-PCR), et la recherche, la naissance ou dans les mois qui suivent, dIgM ruboliques dans le sang.
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8.5.4.3 Evaluation du risque

Le risque de malformation varie selon lge gestationnel lors de linfection, et C.A. Alford indique un pourcentage danomalies dtectes 4 ans de 85 % pour un ge gestationnel de 5 8 semaines, de 52 % entre 9 et 12 semaines, de 16 % entre 13 et 20 semaines, et nul au-del. Quoi quil en soit, le risque danomalies congnitales, maximal pour le premier mois, persiste encore, bien que rduit, au-del du premier trimestre de grossesse, avec notamment un risque de surdit rvlation retarde. Cela impose, aprs la naissance dun enfant apparemment indemne, des bilans rgulirement rpts. Il ny a pas de risque dembryopathie en cas de rubole avant la date des dernires rgles.
8.5.5 Conduite tenir chez une femme enceinte

Chez une femme enceinte, la conduite tenir en matire dexamen srologique de la rubole et linterprtation des rsultats sont totalement diffrents selon les motifs de lexamen. Il faut bien distinguer trois situations, qui exigent chacune une dmarche radicalement diffrente : ruption plus ou moins suspecte de rubole ? contage plus ou moins suspect de rubole ? un examen srologique de rubole demand sans notion druption ni de contage suspect et que lon qualifie de ce fait dexamen systmatique ?
Une rponse claire ces questions est le pralable toute prescription dexamen srologique de rubole une femme enceinte
8.5.5.1 Examen pour ruption en cours de grossesse

Une lvation significative du titre des anticorps de la rubole, dans des conditions dexamen correctes, fait conclure la rubole, et il reste valuer le risque danomalies congnitales en fonction de lge de la grossesse pour aider la patiente prendre la dcision dinterrompre ou de poursuivre sa grossesse. La recherche des IgM ruboliques demande en pareil cas apporte un rsultat attendu, positif. En revanche, un titre danticorps ruboliques notable (40 ou plus en IHA, 50 UI ou plus en ELISA) et stable peut correspondre deux situations : une ruption non rubolique et/ou une rubole vue aprs llvation du titre des anticorps. Si, dans la majorit des cas, celle-ci se poursuit sur 8 15 jours, il arrive parfois quelle soit termine 3 jours aprs le dbut de lruption (illustration VIII-1). Il est capital de dissocier ces deux ventualits, cela par la recherche des IgM ruboliques, la prsence dIgM ruboliques signant la primo-infection rcente.
8.5.5.2 Examen pour contage en cours de grossesse

Il faut immdiatement prlever un premier srum cette femme, prciser les circonstances du contage, les risques rels de contamination.
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On recherchera donc des renseignements sur le contaminateur prsum : date dapparition et aspect de son ruption, jours passs en prsence de la femme enceinte durant la priode de contagiosit. On essaiera de titrer les anticorps ruboliques de ce sujet suspect car sans cela, rien ne prouve quil ait eu la rubole. Chez la femme enceinte, on recherchera des antcdents de rubole, prouvs par un titrage antrieur des anticorps, ou simplement prsums sur la longue pratique dune profession expose, puriculture, enseignement, pdiatrie, et bien sr des antcdents de vaccination. Des antcdents certains de rubole ou de vaccination permettraient de rassurer la femme sans autre investigation. Labsence danticorps dans le premier srum, ou un titre minime (<10 ou 10 en IHA ou 12,5 UI), indique que la femme est rceptive et il faudra rechercher une primo-infection en prlevant un second srum. Fait essentiel, ce second srum est prlever non pas 15 jours aprs la date du contage, mais 4 ou la rigueur 3 semaines aprs le contage : chez une femme srongative, ou considre comme telle, (< 10 ou 10 ; < 12,5 ou 12,5 UI), il faut en effet laisser passer les 15 jours dincubation dune ventuelle primo-infection, plus les 10 15 jours ncessaires pour obtenir coup sr une lvation significative du titre des anticorps.
8.5.5.3 Examen systmatique en cours de grossesse

Cest--dire sans notion de contage ni ruption. Il est clair que cet examen aurait d tre fait avant grossesse, mais la grossesse est parfois loccasion de rattraper un tel oubli. Il existe pourtant des dispositions lgales connatre : Dcret n 92-143 du 14 fvrier 1992 relatif aux examens obligatoires prnuptiaux, pr et postnatal Art. 1er. - Le mdecin ne peut dlivrer le certificat prnuptial prvu larticle L.153 du code de la sant publique quau vu du rsultat pour les femmes ges de moins de cinquante ans : a. Des examens srologiques de la rubole et de la toxoplasmose qui sont obligatoirement effectus lors de lexamen prnuptial en labsence de documents crits permettant de considrer limmunit comme acquise ; ...
b.
Art. 2. - Les examens mdicaux obligatoires des femmes enceintes prvus larticle L.154 du code de la sant publique sont au nombre de sept pour une grossesse voluant jusqu son terme. Le premier examen mdical prnatal doit avoir lieu avant la fin du troisime mois de grossesse... sont effectus : 1. Lors du premier examen prnatal : b) Dans tous les cas, les dpistages de la syphilis, de la rubole et de la toxoplasmose en labsence de rsultats crits permettant de considrer limmunit comme acquise,... Si cette femme enceinte est srongative, il lui faudra viter les occasions de contamination, surtout durant les 3 4 premiers mois de sa grossesse et procder un titrage chaque mois. Naturellement, cette femme devra imprativement tre vaccine en post-partum, avant la sortie de maternit. Si cette femme a un titre danticorps suffisant (40 voire 20 en IHA ; 50 voire 25 UI en ELISA), elle na pas besoin dtre vaccine en post-partum. 197/307
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Tels sont les seuls renseignements utiles apports par le srodiagnostic systmatique en cours de grossesse. Il nest pas possible de dduire du titre danticorps lui-mme la date de la rubole.
8.5.6 Rcapitulatif des dates des prlvements et des indications de la recherche des IgM ruboliques
8.5.6.1 Dates de prlvement
Le premier srum est toujours prlever le plus tt possible. Le second srum est prlever, en cas druption, 15 jours aprs celle-ci ; en cas de contage, 4 ou 3 semaines aprs celui-ci, lorsque le premier srum indique un titre danticorps 10 en IHA ou 12,5 UI en ELISA. Lorsque le premier srum indique un titre danticorps 20 en IHA ou 25 UI en ELISA, il suffit dun dlai de 15 jours pour prlever le second srum. Pour un examen systmatique, un srum suffit. Les srums sont adresser au mme laboratoire, avec des renseignements cliniques sur le motif de lexamen, renseignement prcis, dats. Sans eux, il est impossible de dcider de lutilit et de la date dun deuxime prlvement ou de la ncessit dune recherche des IgM ruboliques.
8.5.6.2 Indications de la recherche des IgM ruboliques

Elles sont beaucoup plus restreintes. Il y a quatre indications intressantes : 1. 2. 3. Une augmentation significative du titre des anticorps aprs ruption pour confirmer le diagnostic de primo-infection. Une augmentation significative du titre des anticorps aprs contage non suivi druption, pour distinguer primo-infection et rinfection. Le retard lexamen, soit aprs ruption, soit aprs contage. Pour tenir compte des lvations acclres du titre des anticorps observes chez certains individus, il parat ncessaire de rechercher les IgM ruboliques lorsque le premier srum na pas t prlev dans les 2 premiers jours de lruption ou dans les 2 premires semaines suivant le contage. Cela tant, la recherche des IgM ruboliques, comme tout examen, a ses limites : les IgM ruboliques ne durent que 3 6 semaines aprs lruption, soit 5 8 semaines aprs le contage, ce qui leur donne leur signification diagnostique. En contrepartie, au-del de ce dlai, la recherche des IgM ruboliques nest plus valable et un rsultat ngatif rassurerait peuttre tort. A titre dultime recours, on a pu, exceptionnellement rechercher les IgM ruboliques ou le virus par RT-PCR dans le sang ftal ou dterminer laffinit des IgG ruboliques maternelles : faible en cas de primo-infection relativement rcente, forte au del. Le diagnostic dinfection congnitale chez le nouveau-n o les IgM ruboliques persistent plusieurs semaines.
4.
Lexistence dun titre lev danticorps en IHA ou ELISA nest pas une indication de la recherche des IgM ruboliques, cet examen vraiment dlicat tant la source de quelques faux positifs. La recherche de ces IgM ruboliques ne doit donc pas tre systmatique. 198/307
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8.5.7 Traitement
Les gammaglobulines mme titre lev danticorps ruboliques sont sans effet protecteur vis-vis dun contage, ce qui est paradoxal pour une infection gnralise.
8.5.7.1 Le vaccin
Le vaccin utilis en France est un vaccin (RA 27/3) attnu par passages en srie sur fibroblastes embryonnaires humains. Cest donc un vaccin vivant, donn en une injection sous-cutane unique. Il est contre-indiqu chez les sujets immunodprims et chez la femme enceinte (bien que la vaccination accidentelle de femmes enceintes srongatives nait entran aucune anomalie congnitale !) (voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261).
8.5.7.2 Qui vacciner ?

Il faut vacciner les femmes ayant un titre danticorps de la rubole 10 en IHA ou 12 UI en ELISA. Avec un titre de 40 (50 UI), la vaccination nentrane que rarement une lvation danticorps et apparat donc inutile. Le titre intermdiaire de 20 (25 UI) invite une vaccination de prudence. En fait il faut vacciner toute femme en ge dtre enceinte, ignorant son statut immunitaire et non vaccine . 199/307
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Surtout, on a entrepris indpendamment de tout contrle des anticorps une vaccination large renforce : elle vise les tous jeunes enfants des deux sexes, entre 12 et 14 mois, en association avec la vaccination anti-rougeole et oreillons (ROR), puis rappel du ROR entre 3 et 6 ans ou au besoin rattrapage 11-13 ans en mme temps quun rappel DT Polio hpatite B et enfin les jeunes femmes adultes qui nauraient pas t vaccines, cela avant grossesse, sous contraception. Mme pour ces dernires, on peut trs bien se passer du contrle pralable des anticorps afin dallger la mise en uvre de la vaccination. On ne doit pas dispenser de la vaccination une femme sous le prtexte quelle aurait des antcdents druption prtendue typique de rubole. Question aux Etudiantes : tes vous bien vaccines ? Il est mme conseill de vrifier cela chez les hommes devant travailler en maternit : vaccination altruiste (comme la vaccination du personnel soignant contre la grippe, des donneurs de sang contre lhpatite B et lhpatite A).

Le virus de la rubole est ARN et enveloppe. Le diagnostic de la rubole est impossible cliniquement car la clinique est trompeuse (pour trois raisons) ; il passe obligatoirement par la srologie, examen de base en pratique mdicale. Les raffinements de la vieille clinique dermatologique franaise nont pas leur place ici. Le principal risque de la rubole est les malformations congnitales, cardiaques, oculaires et auditives. Le risque est dautant plus lev que la rubole survient plus tt durant la grossesse (1er mois surtout). Il ny a pratiquement plus de risque au-del de 20 semaines. La srologie de la rubole ne peut pas - et donc ne doit pas - tre interprte si lon nen connat pas le motif et la chronologie prcise des vnements motivants. Avant toute prescription dun examen srologique de la rubole une femme enceinte, il faut en dterminer le motif (Parle avec elle !) : pour ruption, pour contage, ou examen systmatique. La rponse en anticorps ruboliques dbute avec lruption (quand elle existe) et cest, avec ou sans ruption, 16 jours environ aprs le contage. Cette rponse en anticorps ruboliques comporte des variations individuelles trs importantes quant la pente de la monte des anticorps, le niveau du plateau, et le niveau des anticorps ruboliques rsiduels. Le vaccin, vivant cest--dire attnu, doit tre largement prescrit. Cest un composant du ROR, administr aux garons et aux filles entre 12 et 14 mois, puis entre 3 et 6 ans (ou au besoin rattrapage 11-13 ans). Toute accouche dont la srologie rubolique est ngative ou inconnue doit tre vaccine avant de quitter la maternit. Avec les tests et le vaccin disponibles depuis un quart de sicle, la rubole chez la femme enceinte devrait tre un problme rsolu.
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Chapitre 9 Entrovirus et virus des gastroentrites

Ce chapitre rassemble les virus nus ARN ; on y trouve aussi, comme virus ADN, les adnovirus de gastroentrites. Tous ces virus sont des virus nus, limins dans les selles. Notons demble que les entrovirus et les virus des gastroentrites sont deux entits distinctes : les entrovirus, en dpit de leur nom, ne donnent pas de gastroentrites.
9.1 Entrovirus
9.1.1 Gnralits sur les entrovirus
9.1.1.1 Dfinition
Poliovirus, coxsackievirus, chovirus, rhinovirus et virus de lhpatite A (vu plus haut) font partie de la famille des Picornaviridae , petits ( pico en grec) virus ARN, monobrin, en un seul segment. Les rotavirus, plus gros virus ARN deux brins en plusieurs segments, sont en dehors de cette famille. Les entrovirus (poliovirus, coxsackievirus et chovirus) ont des proprits communes. Ce sont, dans les conditions naturelles, des virus strictement humains. Petits virus ARN, sans pplos, ils ont la mme morphologie en microscopie lectronique : virus icosadriques nus (de 27 nm de diamtre). Comme tous les virus nus, ce sont des virus rsistants. Une nouvelle classification divise ce ensemble de virus en entrovirus A, B, C, D et poliovirus.
A titre indicatif, les entrovirus persistent de quelques jours 5 mois dans leau du robinet, la mer ou le sol, 2 3 mois dans les hutres. Ils rsistent mieux la chloration et aux autres traitements des eaux que les bactries.
9.1.1.2 Structure et implications pidmiologiques

Ces virus sans pplos sont stables, dans le milieu extrieur et le tube digestif. Ils rsistent aux pH acides, lacidit gastrique. Ils sont capables de se multiplier sur toute la hauteur de la muqueuse
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du tube digestif, de la gorge lintestin. Ils sont donc limins dans les selles. Ces virus, qui se multiplient dans la gorge, peuvent tre projets par la toux et donner lieu une contamination respiratoire directe en face du sujet infect. Mais llimination fcale favorise une contamination fcale-orale indirecte par lintermdiaire daliments souills par de leau infecte, et cette contamination est plus frquente lt et dans les pays surpeupls mauvaises conditions dhygine. Cest l que la circulation des entrovirus est la plus dense. Cest essentiellement par contamination fcale-orale que se propagent les entrovirus. Lpidmiologie des entrovirus partage videmment beaucoup de caractres avec celle des entrobactries. Leur diffusion se trouve limite par les mesures dhygine collectives et individuelles, mise disposition deau propre et lavage des mains. Dans limmense majorit des cas, les entrovirus donnent des infections inapparentes, asymptomatiques, qui ne dpassent gure le tube digestif. Les infections expression clinique sont lexception, et rsultent pour la plupart dune diffusion du virus dans lorganisme, dune maladie gnralise avec virmie.
9.1.1.3 Multiplication
La plupart des entrovirus se multiplient en culture de cellules : les trois poliovirus, certains coxsackie A, les six coxsackie B et la trentaine dchovirus. La multiplication de ces virus ARN est intra-cytoplasmique. Elle donne un effet cytopathique (ECP) qui est le mme pour tous les entrovirus : une vaste inclusion cytoplasmique osinophile repousse et aplatit le noyau contre le bord de la cellule (Cf annexe E page 277). Du point de vue molculaire, lARN viral est positif cest dire immdiatement traduit sur les ribosomes en protines virales. Cet ARN est donc la fois gnome et messager. Dautre part, il est traduit dun coup en une polyprotine gante secondairement clive en une protase virale (qui va devoir sautocliver), en une ARN rplicase ARN-dpendante (indispensable la rplication du gnome viral car il nexiste pas denzyme ayant cette fonction dans la cellule) et en protines structurales constituant la capside.
9.1.1.4 Caractres antigniques

Tous ces virus sont antigniquement distincts. Il ny a pas de raction de groupe, ni pour lensemble des entrovirus, ni pour les poliovirus, ni pour les coxsackievirus, ni pour les chovirus. Aucune raction de groupe, contrairement aux adnovirus. Cela a des consquences pratiques pour le typage, le srodiagnostic et les possibilits de vaccination. 1. Il nexiste pas un srodiagnostic de groupe entrovirus, ni un srodiagnostic de groupe poliovirus, mais trois srodiagnostics poliovirus sspcifiques, un pour chacun des trois types de poliovirus. En ce qui concerne lidentification des entrovirus, il ny a pas de raction immunologique de groupage pour lensemble des entrovirus, ni mme de raction de groupage pour lensemble des poliovirus.
Il nexiste pas une raction permettant de dire dun entrovirus que cest un poliovirus, mais il existe trois ractions de typage permettant de dire quun entrovirus est ou bien un polio de type 1, ou bien un polio de type 2,
2.
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ou bien un polio de type 3, ou bien quil nest pas un poliovirus.
3.
Toutefois, par PCR, il est possible de dpister des squences nuclotidiques conserves cest dire communes tous les entrovirus. Cela a transform le diagnostic des infections entrovirus, grce une PCR entrovirus consensus . Il ny a pas un vaccin polio, mais trois vaccins polio associs en un vaccin trivalent.
Les quelques 60 entrovirus existants sont tous antigniquement distincts, et leur regroupement en poliovirus, coxsackievirus et chovirus, ne repose pas sur des communauts antigniques, mais essentiellement sur leur pouvoir pathogne. La nouvelle classification repose sur des critres gntiques.
9.1.1.5 Pouvoir pathogne
Les poliovirus sont les plus neurotropes des entrovirus : ils donnent des paralysies chez les pri-
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mates, lhomme et les singes suprieurs, mais en revanche ils ne sont pas pathognes pour les souriceaux nouveau-ns. Les coxsackievirus ne sont pas pathognes pour le singe. En revanche ils sont pathognes pour le souriceau nouveau-n.
Les coxsackie A donnent des paralysies flasques avec myosite diffuse et les coxsackie B donnent des paralysies spasmodiques par ncrose crbrale, cela chez les souriceaux inoculs la naissance. Certains coxsackie A ne se multiplient que chez le souriceau nouveau-n et pas en culture de cellules, en particulier le coxsackie A1. Tous les coxsackie B se multiplient en culture de cellules. Le nom de coxsackie vient de la ville des USA o lon a isol le premier dentre eux.
Les chovirus se multiplient uniquement en culture de cellules, o ils donnent leffet cytopathique des entrovirus. Ils nont aucun pouvoir pathogne chez le souriceau nouveau-n.
Ce sont les moins neurotropes des entrovirus. Echo est un sigle, E pour entrique, C pour cytopathique, H pour Humain et O pour orphelins, orphelins de maladie : lpoque de leur dcouverte on ne leur connaissait aucune maladie associe, ce qui nest plus vrai maintenant.
On a eu des difficults pour classer certaines souches dentrovirus comme coxsackie ou comme chovirus. Aussi, les derniers entrovirus dcouverts, qui ne sont pas des poliovirus, ont t simplement tiquets entrovirus (EV). Cest le cas de lEV 70 responsable dune pidmie mondiale (pandmie) de conjonctivite hmorragique ; il a t appel lpoque virus Apollo, car il sest manifest pour la premire fois en mme temps que lalunissage dApollo 11 (sic !). Ces difficults de classification ont t en partie rsolues par la dfinition des nouveaux groupes (espces) dentrovirus.
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9.1.2 Poliomylite et poliovirus

9.1.2.1 Clinique
Polio (sans y) veut dire gris en grec. La poliomylite est en effet une mylite de la substance grise, plus prcisment de la corne antrieure de la moelle. La poliomylite est caractrise par des paralysies priphriques apparues au cours dun syndrome infectieux environ deux semaines aprs le contage. 1. Il y a donc une longue incubation (2 semaines) parfois marque par la succession de deux
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sries de signes : une angine et une diarrhe, toutes deux discrtes, puis une semaine plus tard, un malaise gnral fbrile durant trois jours, rgressif. Mais tout cela est inconstant, et lincubation de deux semaines est gnralement totalement silencieuse Les paralysies apparaissent au cours dun syndrome infectieux fait de fivre et de douleurs diffuses. Ces paralysies sont parfois prcdes de rtention durine et dun syndrome mning : cphale et raideur de la nuque. Ce sont des paralysies brutales, priphriques, cest--dire flasques avec abolition des rflexes osto-tendineux correspondants, sans signe de Babinski, sans troubles de la sensibilit objective. Ce sont des paralysies asymtriques.
Elles ont des facteurs favorisants : leur apparition et leur extension sont favorises par la fatigue, les traumatismes, les inoculations, lamygdalectomie, la grossesse et lge. Ces facteurs naugmentent pas la frquence des infections poliovirus mais augmentent la frquence des paralysies au cours des infections poliovirus.
3.
4.
En tout cas, chez ladulte, on observe des paralysies plus graves et plus frquentes que chez lenfant. La rgression des paralysies commence au bout de deux semaines. Elle est trs lente, pouvant staler sur deux ans, et trs souvent incomplte : les squelles sous forme de paralysies sont le principal problme de la poliomylite. Des annes plus tard, certains malades atteints de squelles vont connatre une aggravation de leurs paralysies : cest le syndrome post-poliomylitique dont le mcanisme nous chappe. Un autre problme est, en phase aigu, la possibilit datteinte respiratoire.
Elle peut rsulter de trois mcanismes : paralysie des muscles respiratoires, atteinte du centre respiratoire bulbaire ou atteinte du noyau du IX, ce qui donne des troubles de la dglutition et donc des atlectasies pulmonaires.
5.
Les formes neurologiques, cest--dire avec paralysies, sont lexception, ne reprsentant pas plus de 1 2 % des infections poliovirus. Dans 5 % des cas linfection poliovirus donne uniquement le malaise gnral fbrile de trois jours. Dans limmense majorit des cas, les infections poliovirus sont inapparentes, surtout chez les jeunes.
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9.1.2.2 Parcours de linfection dans lorganisme
Cette diversit dans lexpression clinique correspond au fait que, dans lorganisme, le parcours du virus va plus ou moins loin. Ce parcours, lorsquil est complet, comporte quatre phases successives. 1. Phase digestive : le virus, inhal ou plus souvent ingr, se multiplie dans la muqueuse pharynge et intestinale, de sorte quil est prsent dans la gorge et dans les selles. A cela correspond linconstante angine ou diarrhe initiale. Phase de multiplication lymphatique, dans les formations lymphatiques, les amygdales, les ganglions cervicaux profonds pour la gorge, et pour le tube digestif dans les plaques de Peyer
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et les ganglions msentriques. Phase de virmie. Chez certains sujets, partir des ganglions lymphatiques, le virus gagne par virmie, le systme monocytes-macrophages (systme rticuloendothlial et graisse brune). Il sy multiplie, ce qui donne le malaise fbrile de trois jours, et alimente la virmie. La 4e phase ne concerne donc que 1 2 % des sujets infects : cest latteinte du systme nerveux central. Elle suppose toutes les phases prcdentes, en particulier la virmie. Cette atteinte du systme nerveux central donne les paralysies ou une mningite lymphocytaire, ou ces deux manifestations associes. Selon les cellules nerveuses atteintes, neurones ou cellules gliales, les paralysies seront dfinitives ou rgressives.

1. Isolement du virus. Il est prsent en abondance dans la gorge et les selles au dbut de la maladie. Il ne reste que quelques jours dans la gorge, mais il persiste durant des semaines dans les selles, et contamine ainsi lenvironnement. Les trois virus sont trs faciles isoler car rsistants : pas de problmes de transport des prlvements qui peut se faire simplement dans la glace ordinaire. Les trois poliovirus se multiplient trs bien, trs rapidement en cultures de cellules courantes (KB ou cellules rnales de singe). Le typage par sro-neutralisation se fait en trois jours. On diffrencie souches sauvages et souches vaccinales par anticorps monoclonaux. Srodiagnostic.Cest la recherche dune lvation du titre des anticorps sur deux srums, prcoce (S1) et tardif (S2).
Il se fait en neutralisation avec la souche du virus isol chez le malade. Si lon na pas fait ou pas russi lisolement, il faut faire, avec une souche de rfrence, trois srodiagnostics, un pour chaque srotype. En raison de la longue incubation de la maladie, le srodiagnostic est souvent en dfaut : lors du prlvement de S1, les anticorps sont dj leur maximum dans la moiti des cas et lon manque llvation du titre des anticorps.
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Diagnostic rapide par RT-PCR est de plus en plus pratiqu par les laboratoires spcialiss. Il utilise des amorces correspondant une rgion conserve du gnome parmi les entrovirus qui, dfaut dantignes communs, ont des squences gnomiques communes. En pratique, isolement en culture et RT-PCR sont les meilleures techniques de diagnostic. Indication : devant une suspicion de poliomylite, la gravit de la maladie impose ici sans contestation de faire un diagnostic virologique. Lintrt pidmiologique est vident.
9.1.2.4 Vaccination contre la poliomylite

On na pas ce jour de chimiothrapie active sur ces virus, malgr lexistence dune ARN polymrase virale ARN dpendante, et dune protase virale qui auraient pu constituer de trs bonnes cibles. Le seul traitement est prventif. Cest la vaccination, trs efficace, par un vaccin triple antipolio 1 + polio 2 + polio 3. Il en existe deux sortes, le vaccin inactiv (tu) et le vaccin attnu (vivant), mais la prfrence va maintenant en France au vaccin inactiv (voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261).
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Vaccin tu . Il est prpar partir de virus inactivs par divers moyens physicochimiques : le formol et la chaleur. Ce vaccin fait dantigne inerte ne se multiplie pas. Il sadministre en injection par voie intra-musculaire ou sous-cutane ; il faut procder trois injections spares par un mois dintervalle. Ce vaccin protge 70-90 %. Il suscite des anticorps circulants, qui empchent la virmie en cas de contamination ultrieure par les poliovirus : il prvient la phase 3 et donc la phase 4 de la progression des poliovirus. Grce cela, il ny a pas datteinte du systme nerveux central. Le vaccin tu ne suscite pratiquement pas danticorps IgA dans les scrtions digestives, donc pas de barrire immunitaire digestive. Il nempche pas ultrieurement une infection par les poliovirus, mais cette infection, si elle survient, ne dpassera pas les phases 1 et 2. Il faut pratiquer des rappels tous les 5 ou 10 ans. Le vaccin tu a lavantage de ne prsenter aucun danger, il est utilisable et mme recommand chez la femme enceinte, dont il protgera le nouveau-n. Il nest pas contre-indiqu chez les sujets immunodprims. Vaccin vivant . Il est fait de mutants attnus obtenus de la faon suivante : on a pass en srie une cinquantaine de fois des poliovirus naturels, donc neuropathognes au dpart, en culture de cellules, cultures de cellules rnales de singe en particulier. Cette opration a slectionn des mutants qui se sont bien adapts ces cellules, mais du mme coup dsadapts au systme nerveux central : ils sont quasiment non neuropathognes. Ce vaccin est fait de virus vivants qui se multiplient dans lorganisme mais qui ne vont pas jusqu la phase 4, natteignent pas le systme nerveux central, chez lhte normal du
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moins.
Quand on les inocule au singe directement dans la moelle pinire, ils se multiplient parfois au point dinoculation, mais pas au-del, alors que les poliovirus naturels, dits sauvages, donneraient par cette voie des paralysies foudroyantes du fait dune extension de linfection tout le systme nerveux central.
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Ces mutants ont donc un pouvoir neuropathogne extrmement rduit, chez lhte normal du moins. Donc, le vaccin vivant est administr par voie naturelle, buccale (en gouttes), ce qui le rend beaucoup moins coteux que le vaccin tu. On donne, comme pour le vaccin inactiv, trois doses de vaccin trivalent un mois dintervalle. Le vaccin se multiplie dans le tube digestif. Comme cest un mlange dentrovirus, il peut diffuser aux membres de lentourage. Il suscite des anticorps IgA digestifs et ralise ainsi une barrire immunitaire locale. Il est efficace presque 100 %, et son action est plus durable que celle du vaccin tu. Nanmoins par prudence on conseille un rappel tous les 5 ans 10 ans. Comme tout vaccin vivant, le vaccin polio vivant est contre-indiqu chez la femme enceinte. Il est formellement contre-indiqu chez les sujets immunodprims, ou mme dans lentourage dun sujet immunodprim (risque de diffusion) : il donne parfois chez les sujets immunodprims une atteinte du systme nerveux central plus grave encore que la poliomylite normale , faite de paralysies progressives et dune encphalite souvent mortelles. De plus, mme chez le sujet immunocomptent, il donne exceptionnellement des paralysies identiques la poliomylite. Cela par mutation rverse qui restaure la neurovirulence. Un tel vnement survient une fois pour plusieurs millions de prises du vaccin et concerne le sujet vaccin lui-mme, et plus souvent encore les membres de lentourage. Ces mutations rverses sont en effet favorises par les passages dhomme homme, telles quon en voit dans lentourage des sujets vaccins. Donc, quand on vaccine un enfant par le vaccin vivant, il est conseill de vacciner simultanment les parents sils ne lont t et il est impratif de vrifier labsence de sujets immunodprims dans lentourage (leucmie, greffe, par exemple). Autre inconvnient du vaccin vivant : il est plus thermolabile que le vaccin inactiv et rapidement invalid par rupture de la chane du froid comme cela se voit parfois dans le Tiers Monde. Cest l aussi quil peut tre concurrenc dans lintestin par dautres entrovirus qui vont lempcher de se multiplier (interfrence). Rsultats de la vaccination Avant la vaccination dans tous les pays riches, le nombre de paralysies allait en augmentant tous les ans. On a compt 18.000 cas de polio en 1955 aux U.S.A., 7 cas en 1975 grce la vaccination. Nanmoins la poliomylite nest pas radique. Notamment dans le Tiers Monde, o jusqu ces dernires annes le nombre de paralysies augmentait tous les ans dans les pays o lon ne vaccinait pas correctement. En effet, lorsque lhygine samliore dans ces pays, les risques de contamination fcale-orale diminuent et ainsi les sujets rencontrent les poliovirus plus tard dans la vie, un ge o le taux de paralysies au cours des infections est plus lev.
On a vu le mme phnomne avec un autre picornavirus, le virus de lhpatite A, donnant lhpatite plus souvent et plus svrement chez ladulte que chez lenfant.
En France, o la circulation des poliovirus est trs rduite depuis plusieurs annes, seul est utilis le vaccin inactiv, sans danger (alors que le risque de paralysies vaccinales par le vaccin buvable chez le sujet vaccin ou dans son entourage est de lordre de 1/1.000.000). Appliqu correctement dans les pays nordiques, il y a fait disparatre totalement la poliomylite, sans les risques du vaccin vivant. 210/307
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Pratique de la vaccination : quel que soit le type de vaccin, on vaccine 2, 3, 4 mois et rappel 16-18 mois (+ Diphtrie Ttanos Coqueluche Hemophilus influenza b et hpatite B) puis 6 ans (+DT), 11-13 ans (+DT, hpatite B et Rougeole Oreillons Rubole), 16-18 ans (+DT) puis tous les 10 ans (+DT). Voir calendrier vaccinal en fin de polycopi (page 257 et page 261). Avant un voyage dans le Tiers-Monde, il est vivement recommand de vrifier la mise jour de son tat vaccinal et si besoin de faire un rappel. LOMS a lanc une campagne dradication de la poliomylite dans le monde, avec par exemple la vaccination de 250 millions dAsiatiques en deux mois en dcembre 96 et janvier 97. Le programme dradication apparat en bonne voie puisquil ny a plus de poliomylite en Amrique ni du Nord, ni du Sud. Cependant, en Afrique, les guerres et les troubles politiques vont coup sr retarder lradication.
9.1.3 chovirus et coxsackievirus

9.1.3.1 Clinique
Se reporter lillustration IX-1. Insistons sur les infections asymptomatiques ou fbriles simples, sur les pidmies de mningites lymphocytaires aigus bnignes, de fivres ruptives. Ajoutons que des infections coxsackie B ont pu tre associes au dclenchement dun diabte juvnile et que lentrovirus 70 est lorigine de conjonctivites hmorragiques. Rcemment lentrovirus 71 a donn des formes neurologiques graves avec cas mortels lors dpidmies en Asie du Sud-Est.
9.1.3.2 Diagnostic
Lisolement du virus se fait partir de prlvement de gorge et de selles, ventuellement du liquide cphalo-rachidien ou du liquide de vsicule. Ces virus stables se multiplient en culture de cellules, sauf certains coxsackie A qui exigent linoculation aux souriceaux nouveau-ns. Le srodiagnostic passe par lisolement du virus, car il ny a pas un srodiagnostic coxsackie, mais 30 srodiagnostics distincts. Idem pour les chovirus. Donc srodiagnostic uniquement vis-vis du virus isol chez le malade. Il existe, comme on la vu, un test de dtection des entrovirus par RT PCR sur squence gnomique conserve, qui est devenu lexamen essentiel du diagnostic virologique.
9.1.3.3 Traitement
Il ny pas de vaccin, vu la multiplicit des srotypes (une trentaine de coxsackie et autant dchovirus). Ce qui est intressant pour ces virus cest la diversit des manifestations cliniques rsumes dans le tableau de lillustration IX-1.
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9.2 Virus des gastroentrites

Ils sont responsables de plus de la moiti des gastroentrites, celles-ci causant, par dshydratation, la mort de 2 x 106 enfants par an dans le monde. Il ne sagit pas des entrovirus, pour lesquels linfection du tube digestif, constante, est asymptomatique. Il sagit de virus longtemps mconnus, car difficiles ou impossibles isoler en culture de cellule in vitro et reconnus initialement par examen en microscopie lectronique des selles o ils sont excrts en abondance. Linfection par ces virus de gastroentrite est une infection localise la porte dentre digestive, les signes apparaissant aprs une courte incubation de quelques jours. Ces infections procdent par pidmies. Le diagnostic de lagent responsable nest pas clinique, mais lon dispose de tests virologiques directs faciles mettre en uvre, comme le test au latex pour les rotavirus.
9.2.1 Rotavirus
Les rotavirus sont responsables de la moiti des gastro-entrites (vomissements + diarrhe) aigus du nourrisson. Ils ne se multiplient pas en culture de cellules. On les reconnat uniquement par examen direct des selles, initialement en microscopie lectronique et dsormais en pratique courante par ELISA ou plus simplement encore par un test au latex (Rotalex) , test sur lame utilisant des particules de latex enrobes danticorps rotavirus : un extrait de selles contenant du virus les agglutine. Leur nom vient de lexistence dune double capside qui, en lectro-microscopie dun extrait de selles, leur donne un aspect en roue trs vocateur. Ce ne sont pas des picornavirus, mais ce sont des virus nus ARN : contrairement aux entrovirus et aux rhinovirus qui sont ARN monocatnaire et de petite taille, les rotavirus ont un ARN bicatnaire et en 11 segments, et une taille suprieure. On dispose dun srodiagnostic mais il est sans aucun intrt pour une maladie virale localise avec du virus en abondance au niveau des lsions. Curieusement, les gastro-entrites de lenfant rotavirus svissent surtout lhiver (et constituent, avec les infections virus RS, les deux 1res causes de la surcharge de travail des pdiatres en cette saison). Elles donnent frquemment des vomissements et une dshydratation. Finalement, parmi les gastro-entrites de lenfant, 20 % sont de causes inconnues, 20 30 % dorigine bactrienne (Salmonelles, Shigelles, E. coli) et 50 % rotavirus. Dans les pays du Tiers Monde o lon ne sait pas traiter temps la dshydratation cause par la diarrhe et les vomissements, les rotavirus sont responsables de nombreux dcs au cours de la petite enfance ( 1 million par an). Diverses formules de vaccin vivant ont t mises au point et sont actuellement en cours dessais mais aucune nest disponible actuellement dans le commerce. Dans le Tiers Monde, en attendant les futurs vaccins, la stratgie actuelle est de centrer les ressources et les efforts sur le traitement symptomatique de la dshydratation, qui vaut pour les diarrhes de toute cause et en a, dans tous les pays, rduit spectaculairement la mortalit.
Une formule de vaccin vivant a t abandonne par le fabricant aprs avoir t associe de rares cas dinvagination intestinale aigu (IIA) du nourrisson (1 cas pour 10 000). Cela tant, ce risque dIIA faible vaut probablement la peine dtre couru dans les pays du Tiers Monde. Affaire dlicate, suivre (les rapport cot/bnfices et risques/bnfices peuvent diffrer selon les pays).
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Les rotavirus peuvent donner des diarrhes svres chez les sujets immunodprims et chez les personnes ges.
9.2.2 Petits virus nus ARN responsable de gastroentrites

Ce sont les astrovirus et les calicivirus (dont les norovirus, anciennement agent de Norwalk et virus voisins). Ils donnent des pidmies brutales, dorigine alimentaire ou hydriques, dans les collectivits (cantines, croisires), cela tous les ges.
9.2.3 Adnovirus des gastroentrites

Ce sont les srotypes 40 et 41. Ils sont responsables dune faible proportion des gastroentrites du jeune enfant et peuvent donner des invaginations intestinales aigus. Leur isolement en culture de cellules est pratiquement impossible, mais lon dispose dun test au latex (Adnolex) si lon veut les dceler dans les selles.

Entrovirus, virus nus ARN 1 brin Les entrovirus (poliovirus, coxsackievirus, chovirus et entrovirus numrots audel de 70) ont lpidmiologie des entrobactries, mais ils ne donnent pas de gastroentrites. Les poliovirus comportent 3 srotypes, les paralysies sobservent dans 1 2 % des infections, au terme dune infection gnralise aboutissant latteinte de la corne antrieure de la moelle. La poliomylite, grce la vaccination de masse, est en voie dradication, mais persiste encore en Afrique. Le vaccin antipoliomylitique inactiv, tu, est prfrer au vaccin vivant attnu, car il est dpourvu de risque. Le vaccin vivant est trs efficace et peu coteux mais il est trs dangereux pour les sujets immunodprims (sujets vaccins ou vivant dans lentourage dun sujet vaccin) et fragile Les vaccins antipoliomylitiques sont trivalents et administrs en trois prises un mois dintervalle partir de 2 mois, avec une dose de rappel 16-18 mois, puis tous les 10 ans. Il y a environ 30 srotypes de coxsackievirus et autant dchovirus, de sorte quil ny a pas de vaccin disponible. Les entrovirus sont la principale cause des mningites lymphocytaires pures (penser
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aussi au virus des oreillons, au VIH, Listeria monocytogenes , la tuberculose). La RT PCR est de plus en plus utilise pour le diagnostic des infections entrovirus. Ils sont les principaux responsables des gastro-entrites du nourrisson et en tuent un million par an de par le monde. Ils ne sont pas isolables en culture de cellules, mais il existe des tests directs simples sur selles, comme le test au latex. Le vaccin nest pas au point actuellement. Lessentiel du traitement est la rhydratation. Ce sont les responsables des pidmies de diarrhes virales dorigine alimentaire en collectivits.
Rotavirus, virus nus ARN 2 brins
Astrovirus & Calicivirus
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Autres virus ADN : adnovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus
Chapitre 10 Autres virus ADN : adnovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

Autres virus ADN
Ayant vu les herpsvirus (cours II et III) et le virus de lhpatite B (cours V), il sagit des adnovirus, des polyomavirus, des papillomavirus, des parvovirus, et des poxvirus. Ils ont en commun dtre des virus ADN, soit nus, soit, en ce qui concerne les poxvirus, des virus dpourvus de pplos au sens strict du terme ; tous sont donc des virus particulirement rsistants.
10.1 Adnovirus
Ce sont des virus ADN, sans pplos, donc nus ; leur capside est icosadrique. Les 12 capsomres de sommet portent un spicule dou in vitro de proprits hmagglutinantes. La base des capsomres de sommet a des proprits cellulotoxiques directes : de forte concentration de virus donnent un ECP en quelques heures avant toute rplication du virus. Plus de 40 srotypes humains ont t reconnus. Ces virus ont une affinit pour le tissu lymphode o certains srotypes dterminent une infection latente, particulirement dans les amygdales. Cest de l quils tirent leur nom (tissu adnodien). Nombre dadnovirus sont des virus exprimentalement cancrignes. Aux srotypes initialement reconnus, il faut ajouter des adnovirus associs des diarrhes du nourrisson, non cultivables en cellules in vitro , dtectables seulement lexamen des selles en microscopie lectronique ou par test au latex (cf plus loin).
10.1.1 Clinique
Les adnovirus se multiplient surtout dans larbre respiratoire, lil et le tube digestif. Les infections induites par les adnovirus peuvent se classer sous huit rubriques.
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La clinique est trs varie en raison de laffinit des adnovirus pour le tissu lymphode, qui est ubiquitaire. 1. Pharyngites Pharyngite aigu banale congestive donnant de la fivre, de la dysphagie, de la toux, une rougeur pharynge. Parfois cest une pharyngite exsudative, sous forme de points blancs sur les amygdales. Il sy associe des adnopathies cervicales. Broncho-pneumothapies Il en existe deux formes : 1. Forme habituelle rsolutive.
Elle se traduit par fivre, toux, coulement nasal ; on entend des rles de bronchite, ou de broncho-alvolite dans la moiti des cas. A la radio on voit des infiltrats pulmonaires dans 10 % des cas, qui peuvent persister plusieurs semaines. Au total, cest un tableau de broncho-pneumopathie virale sans particularits cliniques.
2.
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Forme grave, voire mortelle, touche surtout les trs jeunes enfants. Cest une bronchopneumopathie brutale, avec des signes de dtresse respiratoire (polypne, cyanose, tirage sus et sous-sternal, battement des ailes du nez). Des signes sont trs vocateurs de pneumopathie grave adnovirus : ce sont dune part le mningisme, cest--dire une raideur mninge, mais sans signes biologiques de mningite (LCR normal), et dautre part des troubles de la conscience, irritabilit, somnolence, voire des convulsions ou un vritable coma.
Dautres signes associs trs divers sont galement frquents : des signes de dfaillance cardio-vasculaire, un mtorisme abdominal, une ruption maculo-papuleuse tendance hmorragique, une albuminurie, des dmes des extrmits. La mort survient dans un tiers des cas. En cas de survie, il se dveloppe souvent, plus tard, des lsions rsiduelles, type de dilatation des bronches, datlectasie.
Cette pneumonie grave adnovirus implique presque toujours le srotype 7, quon retrouve lautopsie non seulement dans lpithlium tracho-bronchique mais dans le foie, la rate, le srum, parfois le systme nerveux central.
Donc cette pneumopathie grave adnovirus type 7 est une infection gnralise avec, entre autres, une localisation pulmonaire. Elle survient sans prdominance saisonnire, aussi bien lhiver que lt, puisquil sagit de virus sans pplos et cela soppose aux pneumopathies graves dues la grippe ou au virus respiratoire syncytial.
Dautres virus que les adnovirus sont responsables de pneumonies graves :

le virus respiratoire syncytial, les virus influenza types A et B, les hantavirus, le virus de la rougeole, le CMV, ces deux derniers virus donnant des pneumopathies graves chez les sujets immunodprims. Parmi les diagnostics bactriologiques voquer, vient en premire place la lgionellose. A cette liste, sajoute dsormais le coronavirus du SRAS ou SARS CoV.
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Conjonctivites Conjonctivite congestive simple ou folliculaire, avec adnopathie satellite, cest--dire adnopathie prtragienne, devant le conduit de loreille. On a souvent une atteinte simultane de lil et du pharynx, cest la fivre adno-pharyngo-conjonctivale (APC). Krato-conjonctivite pidmique Curieusement, elle est due trs souvent ladnovirus type 8. Cest une kratite superficielle ponctue qui gurit habituellement sans squelles.
Elle survient surtout chez des sujets aux conjonctives pralablement lses par des microtraumatismes, par exemple chez les ouvriers mtallurgistes qui travaillent en atmosphre trs empoussire (ouvriers sableurs).
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Les atteintes oculaires adnovirus, quil sagisse de conjonctivite ou de krato-conjonctivite procdent parfois par pidmies dans les services dophtalmologie car les adnovirus qui sont des virus nus persistent dans lenvironnement et notamment sur les appareils dexamens ophtalmologiques ou sur les compte-gouttes pour collyre, ces derniers devant tre individuels. Exanthmes Les infections adnovirus saccompagnent parfois druptions maculo-papuleuses pouvant simuler la rougeole. Certaines invaginations intestinales aigus de lenfant sont dues une adnite msentrique adnovirus. Des gastro-entrites infantiles sont dues des adnovirus que lon ne peut isoler en culture de cellule. Mais ils sont si abondants dans les selles quon peut les y dtecter par microscopie lectronique ou plus simplement par agglutination de particules de latex porteuses danticorps anti-adnovirus (Adnolex). Ladnovirus type 11 donne chez lenfant des cystites hmorragiques. Un grand nombre dinfections adnovirus sont inapparentes. On a pu estimer que dans sa vie un homme fait plus de 10 infections adnovirus.
Lorsque lon met en culture du tissu amygdalien prlev lors dune amygdalectomie, on trouve un adnovirus dans plus de la moiti des cas (cest ainsi que ROWE a dcouvert les adnovirus en 1953).
10. Chez les immunodprims, notamment chez les greffs de moelle, on a linverse dcrit des formes graves polyviscrales dissmines (avec hpatite) ou localises lencphale.

On dispose de trois moyens diagnostiques : lisolement du virus, le diagnostic virologique rapide et le srodiagnostic, les deux premiers pouvant tre regroups en un paragraphe dtection directe du virus .
10.1.2.1 Diagnostic direct

La dtection du virus est habituellement le meilleur moyen de faire le diagnostic virologique, le plus direct, le plus spcifique. Il faut rechercher le virus dans les scrtions respiratoires par couvillonnage de gorge, ou mieux par aspiration des mucosits naso-pharynges. Il faut galement rechercher le virus dans les selles puisque les adnovirus sont des virus nus, capables de se multiplier dans le tube digestif. En cas de conjonctivite ou de kratite, on procde un frottis de la conjonctive palpbrale avec un couvillon exprim dans un tube de milieu de transport. En cas de cystite hmorragique, on prlve les urines dune seule miction. Dans les infections graves des immunodprims, le virus est prsent dans le sang. Pour le transport au laboratoire, la glace suffit puisque lon a affaire des virus nus, relativement thermorsistants. 1. Pour lisolement, les adnovirus humains se multiplient essentiellement en culture de cellules humaines, notamment en culture de cellules KB. Leffet cytopathique consiste en un aspect en dentel de la nappe cellulaire, par rtraction du cytoplasme des cellules infectes sur un
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noyau altr. Ce virus ADN se multiplie dans le noyau, sige dune inclusion centro-nuclaire basophile. Cet effet cytopathique est relativement lent, il peut napparatre quaprs plusieurs passages (repiquages). On procde ensuite au typage du virus qui indiquera auquel des 40 srotypes humains on a affaire. Donc, lisolement est facile, car ces virus rsistants se multiplient bien dans des cultures cellulaires trs courantes comme les cellules KB, mais cet isolement peut parfois demander du temps. Indpendamment de lECP habituel par multiplication virale, un inoculum massif peut donner en quelques heures une altration particulire de la morphologie cellulaire (dcollement de la nappe cellulaire) par action cytotoxique directe. Do lintrt du diagnostic virologique rapide Dans les scrtions naso-pharynges, bronchiques ou dans les frottis conjonctivaux on peut dtecter en immunofluorescence des cellules infectes au cours des infections respiratoires et oculaires adnovirus. Cet immuno-cytodiagnostic est ralisable avec le mme anticorps anti-adnovirus car tous les adnovirus ont en commun une protine de capside porteuse de la mme spcificit antignique. Les diarrhes adnovirus non cultivables sont reconnus par examen direct des selles en microscopie lectronique ou plus communment par agglutination de particules de latex porteuses danticorps dirig contre lantigne commun aux adnovirus (Adnolex). Pour les adnovirus comme pour dautres virus, la PCR est de plus en plus utilise, notamment pour les greffs de moelle, sur le sang (analogie avec le CMV).
10.1.2.2 Diagnostic indirect : le srodiagnostic

La mise en vidence dune sroconversion a pour intrt de confirmer le diagnostic dinfection actuelle (par opposition aux infections inapparentes chroniques).
Lidal est de faire le srodiagnostic vis--vis de la souche du virus isol chez le malade, srodiagnostic en neutralisation, en inhibition de lhmagglutination car la plupart des adnovirus sont dous de proprits hmagglutinantes. La raction dinhibition dhmagglutination (IHA) est une raction physico-chimique, rapide, facile, contrairement la neutralisation qui est une raction longue, puisquelle implique la multiplication du virus en culture de cellules. Si lon na pas isol le virus chez le malade, et que lon souponne malgr tout une infection adnovirus, on a la possibilit de recourir au srodiagnostic de groupe en fixation du complment, comme en immunofluorescence, valable pour nimporte quel adnovirus. En effet tous les adnovirus ont en commun un antigne fixant le complment correspondant une protine de capside. Donc une raction de fixation du complment utilisant cet antigne commun, permet de rechercher une augmentation du titre des anticorps en cas dinfection par lun des 40 adnovirus quel quil soit.
Soulignons que les adnovirus sont les seuls virus pour lesquels existe un tel srodiagnostic de groupe. Ce srodiagnostic de groupe en fixation du complment est commode puisquil nexige pas lisolement du virus. Mais il ne donne aucune indication sur le type du virus, ce qui est insuffisant pour une tude pidmiologique srieuse. Rappel : srodiagnostic = examen simultan dune paire de srums encadrant lventuelle sroconversion ou llvation du titre des anticorps qui est une variation dau moins 1 4. Le rsultat du srodiagnostic demande au moins trois semaines, le temps de prlever le deuxime srum et de faire la raction. Donc il faut privilgier la dtection du virus par isolement ou par diagnostic virologique rapide, si lon a dcid de faire un diagnostic virologique exact.
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10.1.2.3 Indications de ces examens virologiques

Un diagnostic virologique exact nest certainement pas indispensable en pratique mdicale courante pour une infection bnigne isole et sans chimiothrapie antivirale. En revanche il est intressant en cas dpidmie, ou bien encore en cas de forme grave. Enfin ce diagnostic virologique exact est ncessaire quand on prtend faire une tude srieuse, par exemple un essai thrapeutique sur les infections respiratoires virales.
10.1.3 Pouvoir cancrigne des adnovirus

Certains adnovirus humains ont un pouvoir cancrigne, mais il sagit dun pouvoir cancrigne purement exprimental, chez lanimal.
Les adnovirus humains ne se multiplient bien quen culture de cellules humaines. Il ny a pas danimal de laboratoire permettant une multiplication aise du virus. Pourtant, si lon inocule certains adnovirus humains (par exemple les types 12, 18 ou 31) au hamster nouveau-n, on observe lapparition de tumeur maligne au point dinoculation aprs un dlai de 1 2 mois. Ce pouvoir cancrigne se manifeste galement en culture de cellules : si lon inocule ces adnovirus humains des cellules de hamster cultives in vitro, les cellules normales ainsi infectes se transforment en cellules anormales qui ont tous les caractres des cellules cancreuses. Il y a dans les cellules animales une infection abortive cest--dire un dbut de multiplication virale qui naboutit pas la production de nouveaux virus : pas de fabrication de protines constituant le virus (pas de fabrication de protines de capside virales) mais expression dune partie de linformation gntique virale avec des messagers viraux et fabrication dune protine dorigine virale nentrant pas dans la constitution du virus : cest lantigne T (T= tumeur). Cette infection incomplte ( abortive ) est transformante, et dans toute la descendance de ces cellules tumorales, on retrouve une partie de lADN viral incorpor lADN cellulaire, ainsi que des messagers viraux et lantigne T. La transformation des cellules normales de rongeurs en cellules cancreuses suppose lintgration dune partie du gnome viral dans le gnome cellulaire. Il sagit dune rgion codant pour les protines prcoces 1EA et 1EB (E pour early). La cancrisation se fait en 2 tapes : lexpression du gne E1A entrane limmortalisation et celle du gne E1B entrane la cancrisation avec possibilit de mtastases. Le mcanisme menant la cancrogense est attribu la capacit de la protine E1B se fixer sur la protine Rb pour linhiber, cette protine Rb tant le produit dexpression dun anti-oncogne normal (indispensable) du gnome cellulaire. Il sagit bien dun pouvoir cancrigne exprimental. Chez lhomme, dans les cellules tumorales humaines dorigine trs diverses, on a recherch lantigne T des adnovirus, des messagers viraux propres aux adnovirus, des fragments dADN viral : toutes ces recherches ont t ngatives. Donc, les adnovirus humains cancrignes chez lanimal ne semblent pas cancrignes chez lhomme.
10.1.4 Traitement
Un vaccin a t mis au point, notamment contre le type 7 mais il est peu utilis et indisponible en France. Surtout, un antiviral est actuellement lessai dans les formes graves, lHPMPC ou cidofovir : chez les greffs de moelle, on recherche par PCR dans le srum - et lon quantifie - une virmie qui, si elle est importante, dclenche un traitement anticip avant toute apparition de signes cliniques (donc, comme pour le CMV chez ce type de malades). Lutilisation des adnovirus comme vecteur en thrapie gnique a entran un regain dintrt pour cette famille. On sadresse, bien sr, des adnovirus non oncognes chez les hamsters (le type 5 par exemple). Deux obstacles la thrapie gnique sont lexistence danticorps de groupe chez les patients, rduisant lefficacit du traitement, et le caractre cytotoxique des fortes concen-
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trations dadnovirus (accident mortel de Jesse Gelsinger, par mconnaissance de cette notion de virologie trs classique).
10.2 Papovavirus
10.2.1 Gnralits
On a appel papovavirus des virus nus ADN, remarquables par leur pouvoir oncogne.
Papova a t un sigle construit avec les deux premires lettres du nom des premiers membres de cet ensemble : virus des papillomes, virus du polyome de la souris, agent vacuolant (ancienne dnomination du virus simien n 40 ou SV 40).
Les papovavirus comportent en fait deux familles distinctes, les Polyomaviridae et Papillomaviridae . Leur structure diffre par le diamtre de la particule virale et le poids molculaire de lADN : 45 nm et 3,5 x 106 daltons pour les polyomavirus, 55 nm et 5 x 106 daltons pour les papillomavirus. lADN viral des polyomavirus et des papillomavirus est bicatnaire, circulaire, torsad, combin des histones cellulaires, de sorte que lon a pu parler de minichromosome. On observe parfois lincorporation dans la particule virale dADN cellulaire, ce qui permet des expriences de transfert gntique entre cellules eucaryotes. La rplication de lADN viral se fait par lADN polymrase cellulaire ; il ny a pas dADN polymrase virale, do labsence de chimiothrapie antivirale comparable celle qui existe pour les Herpesviridae . Lactivit dmontre du cidofovir contre ces virus na donc pas encore dexplication claire. Dpourvus de pplos, les virus de ces deux familles apparaissent relativement rsistants aux procds dinactivation physico-chimique. Ainsi, dans les premiers temps de la vaccination contre la poliomylite, certains lots de vaccins prpars partir de cellules rnales de singe contamines par le SV40, contenaient, malgr linactivation des poliovirus au formol, des SV40 encore infectieux
10.2.2 Famille des Polyomaviridae

1. Lespce type en est le virus du polyome, virus murin infectant de faon endmique et inapparente les souris dlevages et les souris sauvages. Ce nest quexprimentalement et chez les rongeurs nouveau-ns que ce virus peut induire des tumeurs, leur polymorphisme extrme justifiant la dnomination de polyomavirus. Le SV40 infecte de faon inapparente lhte naturel, le singe asiatique rhsus. Le SV40 a t inocul involontairement des millions denfants avec certains lots de vaccins poliomylitiques, attnus ou inactivs. Or, il induit exprimentalement des tumeurs exprimentales chez les rongeurs nouveau-ns - comme le virus du polyome - et il peut mme transformer des cellules fibroblastiques humaines in vitro , les cellules tumorales exprimant des antignes tumoraux de spcificit virale T et t linstar des adnovirus. Par chance, cette msaventure neut pas de consquences fcheuses pour les enfants vaccins mais elle a utilement marqu les esprits et inspir les mesures de scurit appliques depuis la prparation des vaccins viraux.
2.
3.
Le JC virus tire son nom des initiales du malade chez qui il a t isol, un sujet atteint de leucoencphalopathie multifocale progressive (LEMP ou LMP). Cest une complication rare et terminale dtats dimmunodpression cellulaire prolonge : leucmie lymphode
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chronique, maladie de Hodgkin, dficits immunitaires congnitaux, greffes allogniques, arthrite rhumatode ou asthme chronique traits par immunodpresseurs. Lpidmie de SIDA a ouvert un nouveau champ daction au virus JC, des lsions de LMP apparaissant chez 20 % des sujets lautopsie. Dans les oligodendrocytes augments de volume, au sein dune inclusion nuclaire basophile, la microscopie lectronique met en vidence des amas de nombreuses particules virales. Cette multiplication virale abondante est certainement responsable de la dmylinisation en foyers coalescents caractristique de la LMP, chaque oligodendrocyte tant dans le cerveau responsable de la mylinisation denviron 50 neurones. A la priphrie des foyers de dmylinisation, on note souvent des astrocytes gants multinucls semblables aux astrocytes malins de certains glioblastomes. Lisolement du virus JC est fastidieux, exigeant linoculation de cultures primaires de cellules gliales de ftus humain (!), quil dtruit au bout dun mois. Le BK virus fut initialement isol des urines dun sujet transplant rnal, aux initiales B.K, souffrant dun rtrcissement de luretre greffe, avec cellules inclusion au niveau de lpithlium urinaire.
Il a fallu 3 mois dincubation aux cellules VERO inocules pour manifester un ECP peu caractristique (fait de cellules vacuoles et frippes).
5.
Epidmiologie des polyomavirus humains : Ce sont des virus ubiquaires Les virus JC et BK apparaissent trs largement rpandus, la majorit (60 90 %) des adultes ayant des anticorps dans le srum. On ignore comment se contaminent les sujets infects. Ces polyomavirus humains nont pas dautres rservoirs que lhomme. On ignore galement les manifestations cliniques de la primo-infection par ces virus. On admet quau-del de la primo-infection, BK et JC virus donnent une infection chronique latente lorigine de ractivation, en particulier au cours des tats dimmunodpression et au cours de la grossesse.
Au cours dune tude portant sur 1235 femmes enceintes, 2 % dentre elles ont eu dans les urines une infection polyomavirus, le virus le plus souvent en cause tant le JC virus.
6.
Il sest toujours agi de rinfection (probablement endogne) sans transmission prouve au ftus et sans consquence pour la mre. Finalement, les seules manifestations cliniques consistantes des infections polyomavirus humain concernent les immunodprims Pour le JC virus, neurotrope, cest la LEMP o, dans plusieurs cas, lexamen dun srum prlev avant cette complication neurologique a pu prouver quil sagissait alors dune rinfection. Pour le BK virus qui a un tropisme pour lappareil urinaire, cest, au dcours des greffes de moelle, une excrtion urinaire associe une cystite hmorragique o intervient aussi la toxicit de la chimiothrapie immunodpressive pour la muqueuse vsicale ; chez les transplants rnaux, ce sont des nphropathies avec ncrose tubulaire qui obligent allger le traitement immunosuppresseur au risque dun rejet du greffon. Pouvoir oncogne des polyomavirus humains JC et BK virus partagent avec le SV40 et avec le virus du polyome laptitude induire des tumeurs chez le hamster nouveau-n et transformer des cellules en culture in vitro .
Des deux virus humains, le JC apparat le plus oncogne, donnant exprimentalement des tumeurs crbrales malignes (astrocytomes stade IV) dans certaines espces de singes. La similitude gnomique du JC, du BK virus et du SV40 se traduit par une parent immunologique de leur an-
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tigne T. On na pas de preuve dun pouvoir oncogne naturel du virus JC chez lhomme mais simplement des lments de prsomption : lassociation chez un patient de LEMP et de gliomes multiples alors que le JC induit prcisment des gliomes chez le hamster nouveau-n ; on a signal laspect pseudo-tumoral des astrocytes bordant les foyers de LEMP. Par contre, la recherche de virus, dantigne T et de squences dADN viral dans des tumeurs humaines varies, ou la recherche danticorps anti-T dans les srums des patients na donn aucun rsultat convaincant.
7.
Diagnostic virologique des infections polyomavirus humains

La srologie nest vraiment pas le bon moyen de diagnostic des infections polyomavirus (on a souvent affaire des rinfections, la signification des IgM dites spcifiques de ces virus nest pas claire et une lvation du titre des anticorps sriques chez un sujet limmunit profondment perturbe ne saurait tre tenue pour preuve formelle dinfection). Lisolement du virus nest fait que dans des laboratoires trs spcialiss car ces virus se multiplient trs lentement et dans des cellules qui, pour le virus JC, sont trs particulires.
8.
Le diagnostic virologique de LEMP a repos longtemps sur la biopsie crbrale ( lautopsie) montrant en microscopie lectronique, dans les inclusions des oligodendrocytes, les amas de particules virales caractristiques. Depuis peu, on peut obtenir une forte prsomption de LEMP par la mise en vidence de squences du virus JC par PCR sur le liquide cphalorachidien. Cest devenu lexamen essentiel en pratique virologique mdicale. Chez les transplants du rein, la dtection dADN par PCR BK dans le plasma est annonciatrice de nphropathie Traitement Il nexiste malheureusement aucun traitement reconnu de la LEMP. Cependant, des malades ont vu leur LEMP rgresser par correction de leur immunodpression : malades du SIDA sous trithrapie efficace.
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10.2.3 Famille des Papillomaviridae
1.
On trouve des papillomavirus lorigine de tumeurs bnignes de la peau et des muqueuses malpighiennes chez lhomme (et avec des virus diffrents chez les animaux, particulirement chez le btail, le lapin et le chien). Ce sont les HPV pour human papillomavirus. Ces tumeurs appeles papillomes sont classes en plusieurs catgories : les verrues cutanes (verrues vulgaires, verrues plantaires et verrues planes) ; les condylomes ano-gnitaux acumins ou crtes de coq ; les condylomes plans gnitaux ; les condylomes laryngs. Dune faon gnrale, on appelle verrues les lsions cutanes, et condylomes les lsions des
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muqueuses, en distinguant les condylomes acumins (= en relief) et les condylomes plans. Parmi les condylomes plans ano-gnitaux, il convient de distinguer les condylomes plans externes, des organes gnitaux externes, et les condylomes plans du col utrin, ces derniers, particulirement intressants en terme dpidmiologie du cancer du col. La rplication de ces virus, quon ne sait pas reproduire in vitro , ne prend place que dans les cellules pithliales (illustration X-1). Ils sont dits pithliotropes. Initialement, par une brche dans le revtement cutan ou muqueux, le virus est inocul aux cellules basales de lpithelium qui, en se multipliant, montent vers la surface tout en se diffrenciant. Or seules les cellules les plus diffrencies des couches superficielles - les cellules en voie de kratinisation - assurent le cycle viral complet (expression des gnes prcoces, non structuraux, et des gnes tardifs, structuraux) avec une abondante production de particules virales ; la desquamation de ces kratinocytes infects assure la diffusion du virus dans la population. En revanche, une expression des seuls gnes viraux prcoces dans les couches basales de lpithlium rend compte de lacanthose et de lhyperplasie lorigine de la tumeur. Les virus des papillomes humains (HPV) sont strictement humains et la contamination se fait par contact direct travers des abrasions cutanes (bord des piscines) ou bien par rapports sexuels. Comme pour toute maladie sexuellement transmissible (MST), les HPV sacquirent dautant plus facilement que les rapports sexuels ont dbut tt et ont impliqu un nombre lev de partenaires. Cela tant, ces virus nus, trs rsistants dans le milieu extrieur, ont pu tre trouvs par PCR sur des tampons priodiques de jeunes filles vierges, ou sur les cheveux ! Ces virus sont vritablement ubiquitaires. Des lsions gnitales par HPV chez un enfant ne signifient pas abus sexuel.
Des rinfections endognes sont probablement lorigine de lclosion des lsions verruqueuses ou papillomateuses souvent observe au cours de la grossesse, et surtout aprs transplantation dorgane et chez les malades du SIDA.
4.
5.
Plus de 150 HPV ont t identifis, trs diffrents les uns des autres par leur ADN, extrait des tumeurs. On parle ainsi de gnotypes. Chaque gnotype parat associ prfrentiellement une certaine catgorie de tumeur : ainsi le lHPV-1 et les verrues plantaires ; lHPV-2 et les verrues vulgaires ; lHPV-3 et les verrues planes ; lHPV-4 et les verrues palmaires ; les HPV-6 et 11 et les condylomes ano-gnitaux sans potentiel cancreux ou les condylomes laryngs ; les HPV-16, 18, 31 et les lsions dysplasiques pr-cancreuses du col utrin. Transformation maligne Elle peut apparatre, non pas avec les verrues cutanes, mais avec les condylomes plans gnitaux, et aussi avec les papillomes (condylomes) laryngs (aprs radiothrapie), les papillomes (condylomes) oraux. Une transformation maligne complique souvent lpidermodysplasie verruciforme, maladie rare, autosomale et rcessive ; cette gnodermatose est marque de verrues planes cutanes.
Un tiers des patients vont avoir une transformation maligne des lsions, en particulier dans les zones exposes au soleil, sous forme de cancer intra-pithlial ou mme de carcinome invasif, mtastatique. Lpidermodysplasie verruciforme a contribu allonger la liste des gnotypes dHPV, certains patients pouvant tre simultanment infects par plusieurs types. Cependant cest essentiellement lHPV-5 qui est apparu associ aux lsions malignes, avec prsence de copies dADN viral dans les cellules malignes.
6.
Condylomes plans du col et cancer du col utrin, problme important de sant publique Ces lsions planes sont reconnaissables en colposcopie, aprs application dune solution dacide actique 5 %, qui les fait apparatre en blanc. Ces lsions cervicales ont une marque cytologique dinfection par HPV, la prsence de kolocytes : cellules large halo clair cytoplasmique (kolos = creux en grec) refoulant le
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noyau qui contient des particules virales visibles en microscopie lectronique. Surtout, ces lsions correspondent des dysplasies du col et sont classes en CIN de grade I III (CIN pour Cervical Intraepithelial Neoplasia). Elles risquent en effet dvoluer vers le cancer du col. Dans une proportion proche des 100 %, les personnes atteintes de cancer du col ont t infectes par les HPV 16 ou 18 (plus rarement par quelques autres HPV) et le restent. On trouve lADN de ces virus intgr dans les cellules cancreuses (alors quil est sous forme dpisome libre dans les tumeurs bnignes). Mais dans le sens inverse, la relation est beaucoup moins nette : nombre de personnes infectes par ces HPV risque de cancer nauront pas de cancer, puisquon estime que 80 % des femmes sont un jour infectes par HPV 16 ou 18, et les liminent, et que mme les dysplasies du col de haut grade ne mnent pas forcment au cancer du col. Une sensibilit de lhte intervient certainement dans la survenue du cancer. Rle possible de cofacteurs comme le tabagisme. Lassociation aux HPV 16 ou 18 se retrouve pour le cancer anal chez les homo ou bisexuels. Le caractre cancrigne des HPV-16 et 18 est attribu lactivit des produits des gnes prcoces 6 et 7 (E6 et E7, E pour early ). Les protines codes par ces gnes se lient et inhibent les produits danti-oncognes pro-apoptotiques que sont (pour E6) la protine p53 (appele parfois le gardien du gnome ) et (pour E7) la protine Rb. Ainsi E6 et E7 dHPV 16 et 18 sont anti-anti-oncognes et anti-apoptotiques. Ces HPV sont considrs comme des cancrignes ncessaires mais non suffisants pour le cancer du col utrin. Ce cancer pose un problme important de sant publique : 500.000 cas par an dans le monde, 2e cause de cancer de la femme aprs le cancer du sein. Comme toute affection dorigine virale, sa prvalence est fortement augmente par le SIDA (comme pour la maladie de Kaposi). Diagnostic des infections HPV Le diagnostic est avant tout clinique, cytologique (frottis cervical) ou histologique (sur biopsie dexrse). Ainsi, on fait le diagnostic de condylome plan avec prsence de kolocytes, et lon classe les dysplasies du col utrin en CIN I III, recherchant des foyers de micro-invasion. La place des examens virologiques est discute et discutable intrt rduit de la microscopie lectronique permettant de visualiser les particules virales dans le broyat ultrasonn dune tumeur, condition quelle soit riche en kratinocytes. la discussion porte sur les techniques de biologie molculaire, de dtection des gnomes viraux. Y-a-t-il en pratique courante une place pour la dtection des HPV indpendamment des examens de cytologie sur frottis cervical, base de la prvention du cancer du col ? Sachant que les HPV-16 ou 18 prcdent lapparition de la dysplasie mais quen cas dinfection par ces HPV lvolution vers le cancer est tout fait inconstante, que toute lsion de dysplasie inquitante fait lobjet dune exrse, quelle que soit la virologie. La rponse pour le moment est non mais wait and see. Cela tant, il existe des PCR (revoir illustration III-1 (voir page 96) et illustration III-2 (voir page 97)) avec des amorces consensus permettant de dtecter les HPV les plus frquents au niveau gnital, cela en 2 blocs, dune part les HPV 16, 18 potentiel cancrigne, dautre part les gentils HPV-6, 11 donc le frottis classique reste le test de dpistage du cancer du col, la biologie molculaire des HPV pouvant constituer un appoint dans les cas o ce frottis donne un rsultat
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inclassable : la mise en vidence dune infection par HPV 16 ou 18 caractre persistant constitue alors un signe dalarme supplmentaire conduisant une surveillance plus serre. 8. Traitement des verrues et des condylomes Il consiste tout simplement dtruire les tumeurs par lectro-coagulation, cryothrapie ou application de podophylline.
La papillomatose larynge juvnile qui obstrue les voies ariennes et qui, mme en labsence de transformation maligne, rcidive rgulirement aprs cure chirurgicale ragit favorablement ladministration dinterfron intra-musculaire. Une relation possible entre papillomatose larynge juvnile et pousse de condylomatose vnrienne chez la mre durant la grossesse fait discuter lintrt en pareille circonstance dun accouchement par csarienne.
9.
Lutilisation du cidofovir ou HPMPC, nuclotide antiviral, est lessai en traitement local, mais il est mal tolr, en raison de sa toxicit locale. Limiquimod, immunostimulant et donc intellectuellement sduisant, donne lui aussi une toxicit locale. Une question : faut-il traiter, alors que souvent ces tumeurs rgressent spontanment ? On traite assurment les tumeurs gnantes, les dysplasies cervicales inquitantes. Plusieurs essais de vaccin ont suscit de grands espoirs. Ils sont constitus de la principale protine de capside (produite par recombinaison gntique en cellule de levure) ; elle sautoassemble en particules dallure virale (VLP, pour virus-like particules ) ; ces VLP dpourvues dADN sont non infectieuses ; mais elles suscitent des anticorps neutralisants (puisque dirigs contre la surface virale qui, pour les virus nus, est la capside). On a fait des vaccins au moins bivalents, contre les deux principaux HPV potentiel cancrigne (anti-HPV-16 + antiHPV-18). De fait, on rduit considrablement, chez les personnes vaccines par rapport au groupe tmoin, la survenue dinfection par ces virus ainsi que la survenue de dysplasies du col de lutrus. Ce sera donc le 2e vaccin contre le cancer (le 1er tant le vaccin anti-HBV, contre le cancer du foie), vaccin contre le 2e cancer de la femme !
10.3 Parvovirus
Leur nom vient de leur trs petite taille ( 20 nm). Ce sont des virus ADN, icosadriques et nus, ce dernier caractre expliquant leur rsistance dans le milieu extrieur, leur transmission facile dans la communaut (probablement par voie respiratoire).
Certains dentre eux appartiennent la catgorie des dependovirus , du fait que leur multiplication dpend dune co-infection par un autre virus : tel est le cas des virus satellites des adnovirus humains, qui semblent bien dpourvus de pouvoir pathogne pour lhomme mais sont utiliss en thrapie gnique.
Parmi les parvovirus indpendants , seul nous intresse le PARVOVIRUS B19. Ce virus a une affinit lective pour les rythroblastes, prcurseurs de la ligne rouge. Il est le responsable dans plus de la moiti des infections dune ruption congestive pidmique, bnigne, principalement observe chez les enfants et appele 5e maladie (ou mgalrythme pidmique). Elle a un aspect en aile de papillon sur les deux joues. Un autre signe consiste, chez ladulte, en une arthropathie des grosses articulations. Linfection par parvovirus B19 est galement responsable de la plupart des cas de crises aigus danmie aplastique survenant de faon pidmique chez les sujets atteints danmie hmoly226/307
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tique chronique (comme la drpanocytose). Linfection des sujets immunodprims peut se traduire par une anmie chronique. Ces deux catgories de sujets ont en commun de ne pouvoir rgnrer assez vite les lments de la ligne rouge dtruits par le parvovirus B19. Enfin, linfection de la femme enceinte, sans tre tratogne, entrane, dans quelques cas seulement, un anasarque ftoplacentaire ou/et un avortement. La culture sur rythroblastes tant difficile pratiquer, le diagnostic de linfection repose sur la recherche dIgM anti-B19 dans le srum, complte ventuellement par la recherche de gnome viral par PCR dans le sang o le virus se trouve des concentrations trs leves. On na pas de chimiothrapie opposer ce virus. Mais on peut traiter lanmie responsable de lanasarque ftoplacentaire par une transfusion sanguine in utero . Rcemment, un nouveau parvovirus humain a t dcouvert, le Bocavirus, responsable dinfections respiratoires chez lenfant, venant en 3me position aprs le RSV et le mtapneumovirus humain.
10.4 Poxvirus
10.4.1 Gnralits
Ce sont les plus gros des virus (1/3 de micron), en forme de brique. Leur structure est complexe. Leur ADN est associ des protines lintrieur dune coque interne paisse (core) trs rsistante et flanqu de 2 corps latraux. Lensemble est emball dans des enveloppes dorigine purement virale qui ne constituent pas un pplos stricto sensu . Au contraire, les poxvirus sont les plus rsistants des virus dans le milieu extrieur : transmission volontaire de la variole par des habits ports par les malades ! Pour des virus ADN, ils sont la particularit de se multiplier dans le cytoplasme. Ce qui suppose une autonomie dun degr inhabituel pour un virus.
Ils sont sensibles un antiviral particulier, le marboran (mthisazone). Mais la production en a t arrte avec lradication de la variole. Il se trouve heureusement que le cidofovir est actif sur les poxvirus, comme sur le CMV et les adnovirus.
10.4.2 Variole
(Revoir illustration II-10 (voir page 87) Elle a t radique et officiellement son virus nexiste plus que dans deux laboratoires de rfrence ( Moscou et Atlanta). Sa destruction est lobjet de dbats passionns. La variole tait une virose gnralise donnant une ruption pustuleuse aprs deux semaines dincubation. Lruption, secondaire la virmie, prcde et associe une fivre leve avec pneumonie, ne comportait (contrairement la varicelle) quune seule pousse, de sorte qu un moment donn tous les lments (contrairement la varicelle) en taient au mme stade : macules, puis papules, puis vsicules enchsses dans le derme (et non pas en goutte de rose) puis pustules, puis
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crotes (contagieuses) et enfin cicatrices indlbiles (chez les survivants, la petite vrole ). Donc ruption monomorphe. Lexanthme tait accompagn dun nanthme (ulcrations endobucales) particulirement contagieux, la toux de la pneumonie associe aidant la propagation du virus. La mortalit, variable selon les pidmies, tait de lordre de 20 %, la mort survenant avant lruption dans les formes foudroyantes. A lpoque de Jenner, un tre humain sur six tait destin mourir de la variole.
Ce pouvoir pathogne du virus de la variole viendrait dune protine virale antagonisant le complment.
10.4.3 Vaccine
1. Mise au point par Jenner (1796), la vaccine drivait initialement dune poxvirose de la vache, le cowpox, qui est aussi une maladie professionnelle de vachers. Cest un vaccin vivant dont linoculation dans le derme donne une lsion localise (pustule), immunisant cependant contre linfection gnralise quest la variole. La longue incubation laissait la vaccination antivariolique par la vaccine, faite aussitt aprs le contage, le temps darrter la progression de linfection variolique. On ne lemployait plus pour prvenir la variole. En effet, suite lradication de la variole, la vaccination avait t interrompue, dautant quelle comportait un risque de mort de 1/106, par complications de deux ordres : soit encphalite post-vaccinale dorigine allergique sans multiplication virale dans le cerveau ; soit vaccine gnralise (semblable la variole) ou gangrne vaccinale par multiplication virale, chez les sujets immunodprims ou atteints deczma, cela la suite dune vaccination malencontreuse du sujet lui-mme ou, bien plus souvent, dun membre de lentourage (analogie avec les complications du vaccin vivant contre la poliomylite). Le virus de la vaccine est rest trs utilis comme vecteur en gntique, par exemple vise immunisant (encore quon prfre pour cela utiliser un poxvirus aviaire, le canarypox qui ne donne chez lhomme quune infection abortive sans aucun danger mme chez les sujets immunodprims). Exemples : vaccins recombinants anti-hpatite B (comportant le gne de lantigne HBs) ou antirabique (comportant le gne de la glycoprotine de surface).
2.
3.
10.4.4 Actualit de la variole

La variole et la vaccination anti-variolique sont tristement redevenues dactualit avec la menace de bioterrorisme, sachant que du virus de la variole produit en masse en Russie se trouve dans une dizaine de pays et que la reprise aux USA de manipulations du virus pour mise au point de nouveaux antiviraux antivarioliques nest pas non plus dpourvue de risque (cf lorigine des cas de charbon aux USA). Ainsi sont redevenus lordre du jour : lenseignement du diagnostic de la variole, avec comme diagnostic diffrentiel principal la varicelle svre (revoir illustration II-10 (voir page 87)), comme test virologique la PCR sur liquide de vsicule ou de pustule.
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la vaccination ou revaccination antivariolique, en commenant par les quipes mdicales et mdicotechniques ddies. la constitution de stocks de lantiviral actuellement efficace, lHPMP (cidofovir), utilis par voie intraveineuse et la mise au point dautres antiviraux utilisables p.o. la mise au point de nouvelles souches de vaccin, mieux tolres que celles utilises pour lradication de la variole.
Paradoxalement, la nature de la vaccine (de vacca , vache) mise au point reste un mystre, car sa squence gnomique est aussi loigne de celle du cowpox que de celle de la variole. Peut-tre sagirait-il du horsepox, un moment utilis par Jenner, disparu spontanment depuis. A noter que le gne de la protine virale qui antagonise le complment chez le virus de la variole se trouve, chez le virus de la vaccine, mut en de nombreux points et bien moins actif.
La fabrication dimmunoglobulines spcifiques partir du plasma de donneurs vaccins ou revaccins contre la variole.
10.4.5 Poxviroses professionnelles

On observe occasionnellement deux autres poxviroses professionnelles dorigine animale chez les leveurs de btail : le nodule des trayeurs et lorf. Ce dernier peut tre transmis par les fils de fer barbels des parcs o paissent les animaux malades.
10.4.6 Monkey pox

Une poxvirose gnralise svit en Afrique, le monkey pox, transmissible du singe lhomme qui fait une ruption pustuleuse parfois mortelle, ressemblant cliniquement la variole mais sans en avoir le gnie pidmique .
Le virus est, comme la variole et la vaccine, sensible lHPMPC ou cidofovir. Le rat de Gambie en est un des rservoirs. Une pidmie de cas humains sest dveloppe aux USA transmise par des chiens de prairie utiliss comme animaux de compagnie, contamins suite lintroduction dun rat de Gambie infect. Mfiez-vous de la mode des nouveaux animaux de compagnie , surtout sils mordent !
10.4.7 Molluscum contagiosum

Cest une (ou plusieurs) petite tumeur cutane, touchant les enfants, de nature contagieuse, bnigne. Toutefois ces lsions peuvent tre extensives chez les malades du SIDA.
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10.5.1 Adnovirus ou ADV
Il y a plus de 40 srotypes humains. Ils sont trs rpandus. Ils donnent le plus souvent des infections asymptomatiques mais aussi des maladies trs diverses : oculaires, respiratoires, digestives. Certaines sont graves : la pneumonie adnovirus type 7, les infections chez les sujets immunodprims. Ils sont dous pour la plupart dun pouvoir oncogne mais uniquement exprimental, sans implication dans les cancers humains. Nous navons pas de chimiothrapie dusage courant, mais lHPMPC ou cidofovir est lessai pour les formes graves.
10.5.2 Polyomavirus humains, BK et JC virus

Ils sont trs rpandus mais dpourvus de pouvoir pathogne chez les sujets sains, enfants, adultes ou femmes enceintes (ces dernires ayant souvent une ractivation asymptomatique). Chez les sujets immunodprims, les ractivations endognes dune infection latente donnent une cystite hmorragique et des nphropathies avec ncrose tubulaire pour le BK virus et une leucoencphalite multifocale progressive pour le virus JC. Ces virus sont de culture trs fastidieuse et le diagnostic de linfection repose sur la PCR
10.5.3 Papillomavirus humains ou HPV

Ils ne sont pas cultivables in vitro et ils sont caractriss en plus de 100 gnotypes par lanalyse de leur ADN. Ils sont responsables de tumeurs bnignes : des verrues sur la peau et des condylomes sur les muqueuses, condylomes qui sont acumins (crtes de coq) ou plans Le cycle viral est parfaitement adapt la physiologie du kratinocyte : les virus ne se multiplient compltement que dans les couches superficielles en voie de kratinisation des pithliums malpighiens. Dans les couches basales, linfection est abortive mais responsable de la prolifration cellulaire lorigine des verrues et des condylomes. Les HPV-16, -18 et quelques autres sont responsables de lsions de lpithlium du col utrin qui vont de la dysplasie au cancer du col utrin. Les infections gnitales HPV sont transmission sexuelle et des rapports sexuels prcoces impliquant un nombre important de partenaires sont le principal facteur de risque du cancer
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du col utrin. Limmunodpression du SIDA favorise le dveloppement des condylomes, des dysplasies svres et du cancer du col utrin, de mme que le cancer ano-rectal chez les homosexuels masculins. Le vaccin contre les HPV-16 et 18 est en cours de dveloppement.
10.5.4 Parvovirus humain B19

Cest un trs petit virus ADN, nu, ubiquitaire, transmission interhumaine trs facile Il a pour cellules cibles les prcurseurs de la ligne rouge. Il donne chez lenfant la 5e maladie (ruption) et chez ladulte des arthropathies. Il donne des crises danmie aigu chez les sujets atteints danmie hmolytique chronique, des anmies chroniques chez les immunodprims, quelques cas danasarque fto-placentaire chez la femme enceinte.
10.5.5 Poxvirus
Ce sont les plus volumineux et les plus rsistants des virus. Leurs enveloppes ne constituent pas un pplos stricto sensu . Bien qu ADN, ils se rpliquent dans le cytoplasme. La variole a t radique et le monkeypox nen a pas pris le relais. La menace de bioterrorisme oblige rapprendre le diagnostic de la variole et rutiliser, malgr ses risques de complications, la vaccination anti-variolique. Lantiviral actuellement disponible contre les poxvirus est lHPMPC (cidofovir) La vaccine ou le canarypox sont utilisables comme vecteurs de gne pour vaccin contre la rage ou lhpatite B.
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Agents des encphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)
Chapitre 11 Agents des encphalopathies spongiformes ou ATNC (agents transmissibles non conventionnels)
11.1 Des maladies extraordinaires
Ces agents donnent chez lhomme une dmence prsnile progressive et mortelle, rare (1 cas pour 1 million de sujets par an en France) et dite sporadique, caractrise par une vacuolisation des neurones do le terme spongiforme, la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MCJ). Ils ne sont pas cultivables in vitro . La seule faon de les tudier consiste inoculer lanimal dexprience, au singe, un extrait de cerveau qui reproduit chez le singe une maladie analogue la maladie humaine, aprs une incubation trs prolonge dpassant un an, voire mme 10 ans. Par ailleurs, des animaux souffrent et meurent dencphalopathies spongiformes distinctes, dues des agents diffrents, les plus connues tant la tremblante du mouton et de la chvre (ou scrapie, ou gratte), le dprissement chronique des cervids (aux USA) et la maladie de la vache folle. Le scrapie a pu tre exprimentalement transmise la souris, ce qui en a facilit ltude mais la technique de base de ltude de ces agents reste linoculation lanimal de dilutions en srie pour calcul de la dose ltale 50 % (DL50). Cest de la virologie du Moyen Age ! Les titres de virus dans le cerveau peuvent dpasser 1010 DL50/g.
11.2 Des agents extraordinaires

Ils se situent part, au-del des frontires de la virologie : non dtects jusqu prsent, mme au microscope lectronique, ils rsistent de faon extraordinaire aux procds dinactivation physico-chimiques qui dtruisent le pouvoir infectieux des bactries et des virus, chaleur, formol,
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ultraviolets. Ils rsistent une heure 100 C et les pices anatomiques crbrales conserves des annes dans le formol, non seulement restent infectantes, mais voient leur rsistance linactivation augmente. Ainsi peut-on dire que le formol (ou le glutaraldhyde) ninactive pas mais, au contraire, blinde les agents des encphalopathies spongiformes ! En revanche, ces agents sont sensibles aux 3 mesures drastiques suivantes : la chaleur humide (autoclavage) 134C pendant 1/2 heure, la soude 1N durant 1 heure 20C, leau de Javel dilue au demi (6 chlorimtriques) durant 1 heure 20C. Il ny a pas de rponse immunitaire au cours des encphalopathies spongiformes. Cependant, le scrapie exprimental est marqu par une multiplication initiale de lagent dans la rate et ncessite un systme immunitaire fonctionnel, en particulier des lymphocytes B matures et des cellules dendritiques, sans lesquelles il ny a pas datteinte du systme nerveux central. Bien quon nait jamais vu ces agents au microscope lectronique, on a mis en vidence dans le cerveau des sujets infects une protine fibrillaire qui correspond en totalit ou en partie lagent infectieux. Les agents des encphalopathies spongiformes sont qualifis dagents transmissibles non conventionnels (ATNC).
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11.3 Lhypothse du prion ou de la protine seule
La thorie en vogue est celle du prion pour protine infectieuse ou proteinaceous infectious particles , de Prusiner, prix Nobel (Notez lhomologie de squence entre P. R. I. O. N. et P. R. U. S. I. N. E. R.). Elle fait des ATNC des agents extraordinaires, composs uniquement dune protine rsistante aux protases (PrPres ou PrPr), cette protine tant une forme isomorphe (cest--dire plie anormalement) dune protine cellulaire normale, PrPc. Celle-ci, code par le
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gnome de lhte, est ubiquitaire mais surexprime sur les neurones. PrPc et PrPres ont la mme squence, mais la PrPres a plusieurs feuillets bta que na pas la PrPc, la place dhlices alpha de la PrPc, expliquant ses nouvelles proprits : rsistance, insolubilit, non-mtabolisation et agrgation en fibrilles. La PrPres aurait la proprit de convertir, par simple contact (hybrides htroduplex protine-protine) la PrPc en PrPres, forant la PrPc prendre la forme PrPres, par transconformation , transformation dhlices alpha en feuillets bta. Donc propagation dune information plutt que dune molcule. Laccumulation dans les neurones de lindestructible PrPres donne les vacuoles caractristiques (avec perte neuronale ) et des plaques amylodes, expliquant les troubles neurologiques. Il reste bien des mystres : quoi sert la PrPc, glycoprotine localise la surface de nos cellules ? Les souris dpourvues gntiquement de PrPc (souris knock-out , invalides pour la PrPc) se portent bien et sont totalement insensibles linoculation de lagent du scrapie. Linjection de la PrPres seule ne transmet pas les encphalopathies spongiformes ! Faut-il un cofacteur (acide nuclique ?) pour la transconformation ? pour transmettre lencphalopathie ?
11.4 ESB et nvMCJ

On attribue lexplosion de lpidmie de la maladie de la vache folle ou encphalopathie spongiforme bovine (ESB) au Royaume Uni la consommation de farines carnes de vaches folles en incubation ( recyclage des ATNC par transformation des bovins, herbivores, en carnivores, pour des raisons conomiques). Cette pidmie bovine a t suivie au Royaume-Uni puis en France par lmergence chez lhomme dune forme atypique de MCJ, apparition prcoce dans la vie et volution rapide, la nvMCJ (nv pour nouveau variant). La relation de cause effet est pratiquement certaine. Il faut bien voir quentre ATNC la barrire despce1 nest pas infranchissable, mme si nous avons depuis des sicles mang des moutons atteints de tremblante sans quil y ait eu ce jour de transmission de la tremblante lhomme. LESB a t transmise exprimentalement aux carnivores (chat) par voie orale et on a calcul quune cervelle de bovin atteint dESB pouvait contaminer 2 100 hommes. On ignore actuellement si la centaine de cas de nvMCJ observs au Royaume Uni et en France correspond au pic de lpidmie humaine (dans lhypothse o lincubation de la nvMCJ ne serait que de 10 ans ) ou au contraire au dbut dune trs importante pidmie (certains ont parl d1 million de cas, dans lhypothse o lincubation de la nvMCJ serait de 30 ou 40 ans, ce qui a priori nest pas impossible pour une maladie ATNC). Autre souci : les farines carnes nont-elles pu transmettre lATNC de lESB au mouton ou la chvre, avec la perspective dune pidmie ovine (qui avancerait sous le masque de la tremblante classique) et dun risque de transmission lhomme qui nexistait pas avec la tremblante naturelle du mouton et de la chvre ? Le test actuel appliqu aux bovins pour cerner lpidmie dESB consiste dtecter dans le cerveau des animaux en incubation dESB (avant les signes de la maladie) la PrPres laide dun anticorps anti-PrPc (qui reconnat aussi la PrPres, les deux protines ayant la mme squence). On traite auparavant lextrait de cerveau par protase. Sil ny a pas de PrPres, lanticorps ne dcle
1. La barrire despce, relative, est lie des diffrences de squence entre PrPc dune espce lautre.
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rien car la PrPc prsente a t digre. Si lanticorps marque lextrait (en ELISA, Western blot ou autre technique), cest quil y a de la PrPres. Quoiquil en soit, lpidmie dESB est en fin de course en Grande Bretagne et le risque de transmission dATNC lhomme partir de la vache est maintenant trs bien contrl, par comparaison ce quil a pu tre.
11.5 Les diffrentes catgories de MCJ

Par ailleurs, la maladie de Creutzfeldt-Jakob est entre aussi dans la liste des infections iatrognes (gnres par le mdecin, iatros en grec) : une prparation dhormone de croissance naturelle faite partir dextraits dhypophyses humaines sest en effet rvle contamine par lagent de la maladie de CJ, donnant celle-ci des enfants traits pour leur petite taille. Enfin, ct de la maladie de Creutzfeldt-Jakob sporadique, classique, il existe des formes familiales de maladie de Creutzfeldt-Jakob (env. 10 %), caractrises, comme on peut sy attendre, par des mutations du gne de la PrP au niveau de la ligne germinale. Mais dans les MCJ sporadiques, des mutations, somatiques cette fois, ou un polymorphisme gntique au niveau du gne de la PrP, pourraient intervenir dans la survenue de la maladie ou dans une susceptibilit la survenue de la maladie. On constate dailleurs que presque tous les cas de nvMJC actuels (survenant chez les jeunes) ont un certain polymorphisme (Mt/Mt) au niveau du codon 129 de la PrP. On peut cependant craindre que des nvMCJ puissent aussi survenir chez les personnes sans ce polymorphisme (la majorit des gens sont, non pas Mt/Mt, mais Mt/Val), mais alors plus tardivement, en une deuxime vague (comme cela sest vu pour la maladie de Creutzfeldt-Jakob par hormone de croissance contamine et pour le kuru), pourvoyant une importante pidmie venir. Au total trois catgories de maladies de Creutzfeldt-Jakob peuvent tre individualises, avec un double dterminisme, infectieux et gntique : 1. 2. 3. les MJC sporadiques, prsniles, classiques : 1 cas/1 million/an en France les MJC familiales, gntiques : incidence = 10 % des prcdentes les MJC transmises , infectieuses : iatrognes, par hormone de croissance extractive, greffe de corne, de dure-mre, nvMCJ, par consommation de bovins atteints dESB (cerveau ou produits drivs surtout), pour mmoire, le kuru, par cannibalisme rituel dans la tribu Fore en Nouvelle Guine.
Mais les MCJ de ces 3 catgories sont exprimentalement transmissibles lanimal, au singe. Noubliez pas de remplir la fiche dvaluation page 305
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Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits mergents
Chapitre 12 Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits mergents

Il sagit dun regroupement quelque peu artificiel de virus qui svissent principalement en territoires exotiques mais dont lHexagone nest pas labri. La notion de virus mergents est elle aussi empreinte dambigut. Quoiquil en soit, lessentiel demeure de connatre le pouvoir pathogne de ces virus trs divers, pour sen prmunir, que lon vive en Occident ou dans le Tiers Monde, en rsident permanent ou temporaire, le brassage des populations humaines et animales assurant la circulation de ces virus fort dangereux.
12.1 Virus de la rage

La rage est une encphalomylite animale touchant les mammifres, transmise accidentellement lhomme par inoculation transcutane, en gnral par morsure. La rage humaine, une fois les signes cliniques apparus, est toujours mortelle. Cependant, elle comporte une incubation en gnral suffisamment longue pour quon ait le temps, aprs une morsure contaminante, de faire une srovaccination du sujet et de le protger de la maladie avant que le virus nait atteint le cerveau. Toutefois, ds que le cerveau est atteint et quapparaissent les signes dencphalite rabique, la mort est inluctable. Ainsi, aucun progrs majeur na t fait en matire de traitement de la rage depuis Louis Pasteur (rendu clbre par la vaccination de Joseph Meister en 1885) si ce nest quon a amlior la tolrance des vaccins (qui en avaient grand besoin) et quon contrle mieux la rage animale, du moins dans les pays riches.
12.1.1 Le virus rabique

Le virus rabique (lyssavirus, lyssa signifiant rage en grec) est un virus ARN, totalement diffrent des prcdents. Il a une capside tubulaire. Il est de forme allonge, en balle de revolver ou dobus, limage de sa mchancet. Son pplos, driv de la membrane cytoplasmique, porte des spicules dhmagglutinine constitues dune glycoprotine. Cest lantigne immunoprotecteur : les anticorps anti-glycoprotine induits par la vaccination protgent de linfection, et sont donc neutralisants. Le virus rabique est extrmement fragile, ne survit pas dans le milieu extrieur et cest son mode 239/307
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de transmission transcutan par morsure qui lui permet de remdier cette fragilit. Pas dantiviral au point, malgr la cible potentielle quest lARN rplicase virale.
12.1.2 Rservoir du virus

Dans nos rgions, le RESERVOIR DU VIRUS tait, du temps de Pasteur, constitu par les chiens errants. Puis ce fut les renards aprs la 2e guerre mondiale et actuellement, depuis peu, les chauves-souris insectivores. Cette modification du rservoir animal est apparue durant la 2e guerre mondiale en Pologne.
Il existait en Europe du Nord un foyer limit de rage du renard, lorsquen 1939 la Pologne a t envahie par les armes de ses deux puissants voisins. Il en est rsult un dsquilibre cologique : massacre dun dixime de la population polonaise, ravage de villages par les Einsatzgruppen (escadrons de la mort nazis dvolus lextermination des Juifs et des opposants la politique du Reich ), avec libration des animaux de basse cours dans la campagne labandon, disparition de la chasse traditionnelle du renard pour sa fourrure, faute de chasseurs, et de fourreurs. Le renard, aimable prdateur, a profit du dsastre pour prolifrer, amplifiant ainsi lendmie rabique. La guerre termine, la prolifration des renards, et avec elle lextension de la rage, a gagn lEurope centrale, toujours du fait dun dsquilibre cologique, induit celui-l par certains faits de civilisation : la destruction des prdateurs du renard (loup, lynx, ours, aigle), de ses concurrents pour la nourriture (petits rapaces, belettes et putois) htivement qualifis de nuisibles, le repeuplement des rserves de gibier en animaux dlevage, inaptes la vie sauvage, proies faciles pour le chasseur maladroit mais aussi pour le renard. Celui-ci, petit carnassier de second ordre, sest donc trouv promu indment roi de la faune sauvage, avec dsormais pour seul ennemi le virus rabique. Le 22 mars 1968, date de la cration du mouvement tudiant du mme nom par les Enrags de Nanterre , on dcouvrait, venant dAllemagne, un renard enrag sur le sol de France au bord de la Moselle.
La rage du renard sest rpandue dans tout le Nord et lEst de la France, et serait Gibraltar sans la vaccination du renard. Dans la plupart des pays du Tiers-Monde le rservoir est constitu, comme du temps de Pasteur en Europe, par les chiens errants. cela sajoutent quelques particularits : les loups en Iran, les vampires (chauves-souris hmatophages) en Amrique du Sud, la mouffette (sorte de putois) en Amrique du Nord. Il sagit cependant de souches de rage classique (gnotype 1, rage des carnivores), A ct de cela, les chauves-souris insectivores sont apparues comme un rservoir de varits particulires de virus rabique, dans diverses parties du monde, dont lEurope, France comprise, avec lEBL-1 et lEBL-2 (EBL pour European Bat Lyssavirus) (= gnotypes 5 et 6). Il faut dsormais en tenir compte, mme si les cas de rage par ces deux gnotypes en Europe se comptent sur les doigts de la main.
Dailleurs, lanalyse des squences virales (et de lhorloge molculaire ) suggre que les souches de rage des chiroptres (chauves-souris) ont, au cours de lvolution, prcd celles des carnivores ; les chiroptres sont sans doute encore des rservoirs potentiel de nouvelles souches de rage qui risquent dmerger quand la rage classique du chien et des carnivores (gnotype 1) aura quitt le devant de la scne. La rage des chiroptres tait sans doute en Amrique la cause essentielle de rage humaine, avant larrive des Europens et de leurs chiens. La rage des carnivores est le sommet de liceberg, la base tant sans doute la rage des chauves-souris.
12.1.3 La contamination de lhomme

Lhomme aurait pu tre contamin par morsure de renard enrag, mais il risquait de ltre bien da-
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vantage par lintermdiaire danimaux domestiques en contact avec les renards et mordus par eux : chiens, chats et btail.
Dans tous les cas, cest la salive des animaux qui est infectante. Chez lanimal enrag, le virus est dans le cerveau, surtout dans le lobe temporal et dans la corne dAmmon ou hippocampe (systme limbique dont dpend lhumeur de lanimal). Mais il passe aussi dans la salive, et cela quelques jours avant les premiers signes de rage. Cette excrtion salivaire pr-clinique fait que la rage peut tre transmise par un animal apparemment sain. Ce virus prsent dans la salive nest pas capable par lui-mme de traverser la peau saine, mais il pntre travers la peau par le fait de morsure, de griffure ou mme par de simples excoriations cutanes, lchage sur peau lse par exemple. Ainsi les herbivores domestiques enrags ne mordent gnralement pas, mais leur salive peut fort bien contaminer les paysans qui ont trs souvent sur les mains de petites excoriations cutanes. Notons que le tropisme pour le systme limbique est un coup de matre en terme dadaptation volutive : ce virus incapable de survivre dans lenvironnement, en touchant cette zone du cerveau, dclenche gnralement un comportement agressif chez sa victime, ds lors contrainte de le transmettre la victime suivante : virus trs fragile mais diabolique .
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12.1.4 Trajet du virus
Dans lorganisme, linfection va gagner le cerveau en cheminant le long des nerfs, par voie axonale centripte (cest ce quon appelle la neuroprobasie). Ce trajet correspond lincubation de la rage, incubation trs variable de 6 jours un an ou plus (jusqu 5 ans) (!) Elle est dautant plus brve que la morsure sige plus prs du cerveau ( la face), ou dans une zone richement innerve (doigts, organes gnitaux), ou que linoculum est massif, par morsures multiples ou profondes. Ultrieurement, le virus diffuse du cerveau tout lorganisme par voie nerveuse centrifuge (septinvrite), retrouv alors au niveau de la peau, des muqueuses, des glandes salivaires.
12.1.5 Signes de la rage

Les prodromes consistent en une insomnie, de lanxit, une hyperesthsie gnralise : le sujet ne supporte pas le contact de ses vtements ; parfois il souffre de priapisme. Lhydrophobie est un signe classique de rage. Cest, en relation avec lhyperesthsie pharyngo-larynge, un spasme pharyngo-laryng la dglutition des liquides. Il entrane des touffements par fausse route, stend largement jusqu la musculature respiratoire et, tel un rflexe pavlovien, sinstalle la seule vue ou vocation de leau.
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Larophobie est un spasme facio-cervical extensif, dclench par insufflation dair derrire loreille. Lencphalite proprement dite est plus tardive.
On ne comprend pas bien le mcanisme de la rage (perturbation de la neurotransmission ?), ni dailleurs le mcanisme exact de la protection par le vaccin aprs morsure. On peut voir, mtaphoriquement du moins, une analogie entre les deux infections constamment mortelles que sont la rage et le SIDA, caractrises toutes deux par un tat dhyperactivation dtruisant par surmenage neurones et systme nerveux central dans la rage, lymphocytes et systme immunitaire dans le SIDA.
A noter que 10 % des cas de rage humaine sont purement paralytiques, sans hydrophobie, sous forme de paralysies ascendantes voquant la poliomylite ou le syndrome de GuillainBarr. Cest un pige diagnostique auquel il faut penser. Les mesures de ranimation les plus modernes ne font que retarder la mort, inluctable. Chez lanimal, la rage peut tre furieuse (cas habituel chez le chien, le chat, le renard) ou paralytique (cas habituel chez les ovins et les bovins). Chez lanimal sauvage, le premier signe est la perte de linstinct de conservation, ce qui fait que lanimal approche lhomme sans crainte. Le virus est cherch du vivant du malade dans les cellules du frottis conjonctival ou nasal ou dans une biopsie cutane. Le diagnostic rapide se fait par RT-PCR, ou par immunocytodiagnostic (immunofluorescence ou immunoperoxydase) cherchant des corps de Negri (inclusions intracytoplasmiques).
On faisait classiquement une inoculation la souris ou des cellules neuronales en culture (cherchant des corps de Negri galement).
La recherche de virus peut tre effectue aussi dans la salive, le liquide cphalorachidien, les urines, voire une biopsie crbrale.
12.1.6 Mesure prendre

12.1.6.1 Vis--vis de lanimal
1. Sil a des signes neurologiques dencphalomylite, cest--dire des troubles du comportement, il faut le considrer comme enrag, labattre et joindre un laboratoire spcialis (lInstitut Pasteur Paris) pour rechercher le virus dans le cerveau en particulier au niveau de lhippocampe. On a besoin dun diagnostic direct rapide : limmunocytodiagnostic par immunofluorescence (IF) ou immunoperoxydase (IP) recherche directement de lantigne viral sous forme de corps de Negri dans les cellules de la corne dAmmon. Surtout, on utilise de plus en plus la recherche de gnome viral par RT-PCR.
Classiquement on procdait une inoculation dun broyat de cerveau de jeunes souris dont certaines taient sacrifies intervalles de temps rguliers pour rechercher lapparition de corps de Negri dans leur cerveau en IF ou en IP. On inoculait aussi des cultures in vitro de cellules nerveuses, toujours la recherche de corps de Negri.
2.
Si lanimal domestique mordeur est apparemment sain, il faut le faire examiner par un vtrinaire toutes les semaines pendant 3 semaines, la recherche des signes cliniques de la rage (rage furieuse chez le chien ou le chat). Le vtrinaire tablit un certificat chaque visite. Le mdecin a tout pouvoir - y compris de police - pour exiger cette dmarche dun propritaire ventuellement rcalcitrant.
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12.1.6.2 Vis--vis du sujet mordu

1. Dans limmdiat, il faut procder une dsinfection de la plaie (autrefois, on la cautrisait au fer rouge). Cest urgent et capital, en raison de la fragilit du virus. Mme leau savonneuse est efficace. Ne pas oublier la prophylaxie antittanique ni lantibiothrapie. La dcision du traitement antirabique est facile prendre en cas de morsure par un renard ou par nimporte quel animal sauvage. Un tel animal est srement enrag. En effet, linstinct de conservation fait que les animaux sauvages fuient lhomme, moins davoir des troubles du comportement dus une encphalite dont la cause majeure dans nos pays est la rage. De mme, il faut traiter sans discussion en cas de morsure par un chien qui a disparu. Idem en cas de blessure risquant de donner une rage incubation courte (morsure la tte, en zone richement innerve comme les doigts ou les organes gnitaux externes, ou bien morsures multiples ou profondes). Il y a des cas o il est difficile de prendre la dcision de traiter ou de ne pas traiter. De toute faon, il faut toujours demander conseil un centre de traitement antirabique . Il en existe plus de 80 en France (Institut Pasteur pour Paris). Le traitement est la vaccination sans retard, laquelle il faut adjoindre une srothrapie antirabique (immunoglobulines antirabiques) ds quon a la moindre raison de craindre une incubation courte. Le vaccin destin lhomme est un vaccin inactiv (tu) prpar partir de virus fixe : une souche dj attnue par Pasteur par passages en srie sur cerveau de lapin. Actuellement, on dispose de vaccins prpars en culture de cellules (fibroblastes embryonnaires humains ou cellules VERO). Les vaccins actuels de culture cellulaire sont bien mieux tolrs que les vaccins antrieurs qui donnaient parfois une encphalomylite allergique, car contenant du matriel crbral danimaux adultes (cas du premier vaccin de Pasteur prpar sur moelle de lapin). Il faut durgence dbuter une srie de 4 injections sous-cutanes, intramusculaires (deltode) : deux injections J0 (une dans chaque deltode) puis une J21 et J30 (voir calendrier des vaccinations page 257 et page 261).
2.
12.1.6.3 Cas particuliers des chauves-souris

Est suspect tout animal au sol ou au comportement agressif. En cas de rencontre inattendue mme sans morsure vidente (les morsures de chauve-souris, gnralement minimes, passent inaperues), dsinfecter immdiatement et joindre le Centre de Traitement Antirabique le plus proche.
12.1.6.4 Prvention
1. En France, il a fallu vacciner chien, chat et btail en zone endmique et autour de cette zone. On vaccine titre prventif les sujets professionnellement exposs : vtrinaires, gardeschasses, techniciens de laboratoire, voire ranimateurs en neurologie. Lefficacit de la vaccination prventive est suivie sur le titre des anticorps anti-glycoprotine denveloppe (anticorps neutralisants).
Concernant la rage du renard, on a cherch rduire la densit des renards [par de vastes battues et lusage des gaz (la chloropicrine, et mme le zyklon B de sinistre mmoire !)], esprant quainsi les animaux enrags mourraient de la maladie avant davoir pu rencontrer, mordre et contaminer un congnre. Ce fut partout un chec.
2.
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En revanche, un remarquable succs a t obtenu par la vaccination des renards.. Cela consiste rpandre par hlicoptre dans la zone dendmie des croquettes tudies au got du renard, contenant dans une ampoule de verre cassable du vaccin vivant attnu (virus de la vaccine recombinant exprimant le gne de la glycoprotine denveloppe). Il en est rsult un arrt puis un recul du front de la rage dans lEst de la France, et depuis peu sa disparition.
3.
Un autre lment que le vaccin a sans doute jou : au fur et mesure de la progression de lendmie, le virus rabique sest si bien adapt au renard quil a rduit le temps dincubation de la rage, tuant son hte avant que ce dernier ne puisse le transmettre. Le virus sest finalement montr plus efficace que nos valeureux chasseurs : lagressivit du virus sest retourn contre lui. Lefficacit des mesures disponibles a t prouve par le fait quen France, mme sous lendmie de rage du renard, on na observ aucun cas de rage humaine autochtone. En 1995, on avait observ en France 40 cas de rage animale (3000 au maximum de lpidmie) et lon avait procd prs de 6.000 traitements antirabiques chez lhomme. Zro cas de rage animale autochtone dsormais en France. Mais il ne faut pas oublier la menace que constitue toujours pour lhomme la rage du renard hors de France, et surtout la rage canine dans le Tiers Monde. En effet dans le Tiers Monde, la situation est trs proccupante : environ 1.000 morts par an en Thalande qui a la population de la France. Au total dans le monde, ce sont par an 55 000 morts dclares (plus en ralit, et 60 % chez les enfants), dont 35.000 en Inde ; 2.000.000 sujets par an ne reoivent pas le traitement antirabique souhaitable (illustration du foss NordSud). Ainsi, on envisage dinclure la vaccination antirabique parmi les vaccinations obligatoires et de vacciner les chiens errants linstar des renards en Europe. Il vous est recommand de vous vacciner contre la rage si vous devez sjourner de faon prolonge ou aller laventure dans le Tiers Monde : vous pouvez vous faire mordre par un chien enrag, loin de toute ressource mdicale, et en un lieu o les vaccins sont parfois trs mdiocres en termes defficacit et de tolrance ( Karachi, 40 % des cas de rage surviennent aprs vaccin !) Si vous avez t vaccin(e), donnez votre sang pour fabriquer des immunoglobulines antirabiques.
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Le virus rabique est un virus ARN envelopp, trs fragile, pour lequel on na actuellement aucune chimiothrapie, malgr lexistence dune cible thorique, lARN rplicase. La rage est une zoonose accidentellement transmise de lanimal lhomme, par la salive infecte, loccasion dune morsure, griffure, lchage sur peau lse. Lanimal enrag (le chien le plus souvent) est la fois rservoir et vecteur. Il peut exister chez le chien une excrtion salivaire prclinique La rage donne dans 100 % des cas une encphalite, qui mme actuellement est mortelle quoiquon fasse Lorgane cible du virus est le cerveau et en particulier le systme limbique. Lhydrophobie est un signe vocateur mais non constant. Il existe des formes paralytiques de rage chez lhomme Lincubation de la rage varie, selon le sige et limportance de la morsure, de 6 jours un an ou plus (jusqu 5 ans). Pour prvenir la rage incubation courte, la vaccination ne suffit pas : il faut y adjoindre une srothrapie antirabique. Le traitement de la morsure est une urgence pour laquelle on trouve de laide en tlphonant au centre antirabique du dpartement ou au centre de rfrence national (Institut Pasteur de Paris)1. Mais la dsinfection de la plaie est un geste faire immdiatement. Limportance de la rage dans le Tiers Monde justifie dinclure la vaccination antirabique dans les vaccinations obligatoires des enfants et de vacciner prventivement les touristes aventureux. La rage du renard a disparu de France grce la diffusion de vaccin vivant dans des croquettes, technique qui pourrait sappliquer la rage canine prvalant toujours dans le Tiers Monde. En France, on peut actuellement contracter la rage suite une morsure par chauve-souris enrage (souche virale europenne), par les nouveaux animaux de compagnie illgalement imports, ou loccasion dun voyage en zone dendmie.
12.2 Arbovirus
12.2.1 Dfinition
Il en existe plusieurs centaines dont une cinquantaine intressent lhomme. Le modle de ces virus est le virus de la fivre jaune ou virus amaril. Le terme arbovirus signifie arthropod-borne virus = qui est port par les arthropodes. De fait, les arbovirus se multiplient la fois chez les vertbrs (ventuellement lhomme) et chez des arthropodes. Il sagit dinsectes piqueurs, moustiques ou anophles ou bien tiques. Linsecte
1. www.pasteur.fr, cliquez sur sant, puis centre antirabique, puis votre destination.
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sinfecte en aspirant le sang de ces vertbrs. Le virus se multiplie dans le tube digestif de linsecte puis diffuse et gagne les glandes salivaires. ce niveau la multiplication virale donne des concentrations de virus trs leves. Ainsi, linsecte, qui ne souffre aucunement de cette infection, transmettra le virus par sa salive au prochain vertbr quil va piquer. Linsecte est un vecteur, vecteur actif dans lequel se multiplie le virus, et non une seringue volante Quant aux vertbrs, ils constituent le rservoir du virus et ce sont presque toujours des animaux sauvages. Dans la plupart des cas, linfection de lhomme piqu par le vecteur nest quun phnomne accidentel, en impasse, lhomme ne perptuant pas, habituellement , linfection. La plupart des arboviroses sont des maladies animales, des zoonoses . Les arboviroses exigent donc la coexistence du rservoir et du vecteur, do une distribution gographique trs prcise, la plupart des arboviroses tant des maladies tropicales. Cependant, il en existe jusque dans le Grand Nord et, en France mtropolitaine, on isole des arbovirus en Languedoc et en Camargue dune part, en Alsace dautre part. Par ailleurs les variations climatiques ou les mouvements de populations animales ou humaines modifient lpidmiologie des arboviroses ; le rchauffement de la plante est bon pour les arbovirus ! La dfinition des arbovirus est donc cologique et ne repose pas sur la structure des virus. Pourtant la plupart des arbovirus intressant lhomme sont rpartis dans trois familles - Togaviridae, Flaviridae et Bunyaviridae - et ont des caractres structuraux communs : virus ARN et pplos driv de la membrane cytoplasmique et portant des spicules de glycoprotines. Ces virus se multiplient au laboratoire chez le souriceau nouveau-n inocul par voie intra-crbrale. Cest ainsi quon les isolait classiquement en partant de prlvement de sang des malades ou des animaux, ou en partant dinsectes broys. Ils se multiplient galement en culture de cellules varies, ce qui facilite leur tude au laboratoire une fois quon les a isols. Il y a des parents antigniques entre certains virus. A lintrieur dune mme famille ou dun mme groupe ( lintrieur des Togaviridae , par exemple), il y a un certain degr de protection croise et des ractions croises en srodiagnostic. Il faut retenir que les Arbovirus sont des virus pplos, la transmission par piqre reprsentant probablement pour ces virus le moyen de remdier leur fragilit dans le milieu extrieur. Actuellement, il nexiste pas dantiviral valid ; on dispose heureusement de vaccins efficaces vis--vis de certains dentre eux.
12.2.2 Parcours habituel du virus dans lorganisme

1. leur phase initiale, toutes les arboviroses humaines se ressemblent : le virus est inject dans le sang par linsecte piqueur, puis capt dans les monocytes-macrophages (systme rticuloendothlial) o il se multiplie. Il se multiplie ainsi dans la rate et les ganglions lymphatiques, ce qui donne une virmie. Cest la phase systmique de la maladie. Trs souvent, linfection en reste l et la plupart des arboviroses humaines sont asymptomatiques ou se rsument un simple syndrome fbrile avec des douleurs diffuses. On parle de syndrome grippal bnin. Cest vrai mme pour le virus de la fivre jaune. Dans une deuxime phase, ventuellement, linfection gagne divers organes cibles et donne, selon les virus, une encphalite, une hpatonphrite, une fivre hmorragique.
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12.2.3 Fivre jaune (virus amaril)

12.2.3.1 Historique
LHISTOIRE de la fivre jaune est trs instructive. Cest une hpatonphrite connue depuis le 17e sicle pour donner des grandes pidmies urbaines de part et dautre de lAtlantique, principalement en Afrique et en Amrique. Mais de temps en temps, elle tait introduite dans les ports dEurope Occidentale, en France. Cest la fivre jaune qui a dcim les Franais qui sous la direction de Ferdinand De Lesseps tentaient de creuser le canal de Panama. Cest en 1901 que le virus amaril a t reconnu par Walter Reed, mdecin militaire amricain. La fivre jaune ravageait les troupes amricaines qui combattaient Cuba contre les Espagnols. Walter Reed a tir profit de lobservation dun mdecin cubain, Carlos Finlay, qui avait reconnu que la fivre jaune svissait l o il y avait le plus de moustiques. Walter Reed a pris des volontaires (Amricains, Cubains, ou Espagnols ?) et a dmontr quon pouvait transmettre la maladie par inoculation du sang de malades. Il a dmontr le caractre filtrant de lagent ( lpoque, ctait le seul critre dfinissant un virus) et le rle des moustiques comme vecteur. Ds lors, des campagnes dradication des moustiques ont t lances, et ont abouti une disparition rapide de la fivre jaune de Cuba et des grands centres dpidmies. Mais en 1928, Rio de Janeiro, clatait malgr tout une pidmie qui prouvait que lpidmiologie de la fivre jaune ntait pas aussi simple que le pensait Walter Reed.
12.2.3.2 Les cycles

On dcouvrit quil existait en fait DEUX CYCLES DE LA FIVRE JAUNE. Fivre jaune urbaine Homme et Fivre jaune forestire Singes
moustiques domestiques (Aedes gypti)
moustiques de singe
Ainsi, la fivre jaune est, pour lessentiel, une maladie de singes de la fort tropicale, et lon na aucun moyen de contrler ce cycle. Il existe des passerelles entre ces deux cycles. Les hommes allant en fort peuvent tre piqus par des moustiques de singes (notamment les bcherons qui abattant des arbres amnent au niveau du sol les moustiques qui vivent avec les singes au sommet des arbres). Inversement, les singes pousss par la faim sapprochent parfois des villages et des vergers et se font piquer par Aedes aegypti . Dans les deux cas, samorce un cycle humain.
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12.2.3.3 Clinique
La fivre jaune est la forme la plus complte de linfection virus amaril, la majorit des infections tant inapparentes ou rduites un syndrome fbrile douloureux. Ces formes inapparentes sont la rgle chez les autochtones, partiellement protgs par des infections dautres arbovirus apparents au virus amaril mais non pathognes. La fivre jaune volue en deux phases : Aprs une incubation de 3 6 jours, la phase rouge est faite de fivre, douleurs, nauses, et dun aspect congestif du visage avec douleurs diffuses, rachialgies. La fivre disparat souvent transitoirement avant la deuxime phase qui est marque par une hpatonphrite : phase jaune. Dans les formes graves apparaissent des hmorragies, notamment digestives, avec vomissements de sang noir (vomito negro). La mortalit de la fivre jaune varie de 5 % 50 %. La marque histologique est une ncrose hpatique mdiolobulaire sans raction inflammatoire.
12.2.3.4 Diagnostic
Le virus amaril est un Flaviviridae (flavus = jaune) que lon isole partir du sang prlev en phase aigu, rapidement transport et inocul par voie intracrbrale au souriceau nouveau-n. On peut aussi inoculer des Toxorhynchites, moustiques de grande taille, non piqueurs, o lon recherche la multiplication virale par immuno-cytodiagnostic sur un talement du cerveau obtenu par crasement de la tte du moustique entre deux lames. Le titrage des anticorps partir de 2 srums (prcoce et tardif) se fait en IHA ou en ELISA. La recherche dIgM spcifiques dans le srum donne plus prcocement le diagnostic.
12.2.3.5 Traitement prventif

Il repose sur deux mesures. 1. La VACCINATION avec le vaccin 17 D , vivant, attnu, prpar par passages sur embryon de poulet est trs efficace. Une seule injection donne une immunit trs solide, durant au moins 10 ans et probablement bien davantage. Bien que vivant, il nest pas contre-indiqu chez la femme enceinte qui en aurait besoin, compte tenu de la gravit de la fivre jaune. Toute personne se rendant en zone dendmie doit avoir t vaccine (voir annexe page 261). La DESTRUCTION DES MOUSTIQUES ET DE LEURS REPAIRES ET LA PROTECTION PAR HABITS COUVRANTS, REPULSIFS ET MOUSTIQUAIRE. On contrle ainsi la fivre jaune urbaine, mais la fivre jaune des singes persiste en Amrique et en Afrique intertropicales o, incontrlable, elle est une menace permanente pour lhomme. Le relchement des campagnes de vaccination de la population des pays dendmie, en raison de la pauvret et des guerres, fait quil y a chaque anne actuellement 200 000 cas de fivre jaune, en Afrique essentiellement, le Bnin tant particulirement touch. La fivre jaune nexiste pas en Asie, mais il y a tout ce quil faut pour quelle apparaisse : des singes et des moustiques sensibles aux virus. Les autorits sanitaires des pays asiatiques sont donc trs vigilantes en matire de vaccination de voyageurs venant de zone dendmie.
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12.2.4 Encphalites arbovirus

Trois encphalites arbovirus intressent la France mtroploitaine. 1. EN CAMARGUE, on trouve en abondance des moustiques, des chevaux et des oiseaux migrateurs. Par intermittence les chevaux et les hommes sont victimes dencphalites due au virus West Nile (Nil occidental) virus en fait trs rpandu en Afrique et en Asie. Il a pour rservoir des oiseaux sauvages migrateurs et pour vecteur les moustiques ornithophiles de ces oiseaux qui, occasionnellement, piquent lhomme ou le cheval. Tous deux reprsentant une impasse : oiseaux sauvages cheval homme
moustiques Surtout, suite aux perturbations climatiques lies El Nio et la prolifration conscutive du vecteur (culex), le virus West Nile est en voie dexpansion, avec une nouvelle souche trs virulente originaire dIsral : en 1999 New York, elle a initi une pidmie marque par une mortalit jamais observe des oiseaux rservoirs et par des cas humains mortels, point de dpart dune mergence attendue dans toute lAmrique. Mmes craintes pour lEurope mridionale avec une pidmie en Roumanie. EN ALSACE, on touche au domaine dune autre encphalite : lencphalite tique dEurope centrale. Le virus a pour rservoir des rongeurs sauvages et pour vecteur les tiques qui parasitent ces rongeurs et qui occasionnellement piquent lhomme loccasion de promenades en prairies. Il existe un vaccin inactiv, recommand avant randonne en zone dendmie, Autriche notamment.
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rongeurs sauvages
homme
tiques 3. 4. LE POURTOUR DE LA MDITERRANE subit depuis peu lmergence dencphalites et mningites Toscanavirus, transmis par des phlbotomes. Ces encphalites mtropolitaines sont des rarets compares aux encphalites quines arbovirus qui svissent en Amrique du Nord et du Sud (encphalite de Saint-Louis, encphalite quine de lEst, encphalite quine de lOuest, encphalite quine du Venezuela). Ces encphalites amricaines arbovirus surviennent par pidmies dont certaines ont un taux
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de mortalit ou un taux de squelles psychomotrices impressionnant. Lencphalite japonaise est largement rpandue dans les zones rurales de tout lExtrme Orient, le rservoir tant les porcs et les oiseaux aquatiques. Le vaccin, inactiv, est faire avant tout sjour en zone de rizires. Dans tous les cas, les encphalites arbovirus sont - comme lencphalite rabique, lencphalite aigu ncrosante HSV-1, la PESS virus de la rougeole, la LEMP virus JC - dues la multiplication du virus dans le cerveau, contrairement ce quon a vu pour les encphalites post-rougeoleuses ou post-ruboliques qui sont des encphalites post-ruptives avec dmylinisation priveineuse, de nature probablement allergique.
12.2.5 La dengue
Troisime type clinique darbovirose : la DENGUE, modle des fivres hmorragiques arbovirus. Cest larbovirose de trs loin la plus frquente actuellement de par le monde o elle est trs largement rpandue : on estime que 2,5 milliards de personnes ont t infectes, parmi la population mondiale actuelle. On en observe des cas la Runion, dans le Sud Est Asiatique, en Amrique Centrale et du Sud, dans le Pacifique, dans les Antilles. Du fait de El Nio, Aedes aegypti remonte dans le Nord et la dengue menace le Sud de lEurope. Dans la plupart des cas, ce nest quun syndrome fbrile douloureux de quelques jours, avec algies : dengue viendrait de dandy en espagnol, en raison de la dmarche et des gestes manirs imposs par les douleurs. Dans la forme complte, il y a deux vagues successives de fivre avec adnopathies, exanthme maculo-papuleux et lympho-thrombopnie. La principale complication de la dengue est la survenue dun syndrome hmorragique ou dun syndrome de choc, surtout observs chez les enfants, entranant la mort dans 5 10 % des cas ; on en observe 10 millions de cas par an dans le monde. Il existe 4 types de virus de la Dengue, sans rservoir animal connu (exception la rgle). Lhomme est seul rservoir ; le vecteur est Aedes gypti. Cest une arbovirose essentiellement urbaine.
homme
aedes gypti On sest demand si les formes graves, hmorragiques ou avec choc, ne seraient pas dues une rinfection par un type de virus diffrent du type de la primo-infection ; on invoque un mcanisme de sensibilisation, lintervention danticorps facilitant linfection, plutt que neutralisants, lorigine de ces formes graves. Tout cela est hypothtique. Cette pathognie obscure et complexe (souvent, pathognie rime avec patauger) doit rendre prudent dans la recherche dun vaccin : on peut craindre quil soit plus nocif quutile !
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La dfinition des arbovirus est cologique mais la plupart des arbovirus appartiennent aux Togaviridae, Flaviridae et Bunyaviridae , qui sont des virus ARN avec enveloppe, donc fragiles. Il ny a pas actuellement de chimiothrapie valide pour les arboviroses. Notion de rservoir, de vecteur arthropode actif, distribution gographique particulire et sensible aux perturbations climatiques, cologiques. Linventaire des arbovirus nest pas termin. La fivre jaune est une maladie des singes de la fort intertropicale, en Amrique et en Afrique. Le vaccin contre la fivre jaune est trs efficace. Le relchement de la vaccination humaine entrane invitablement une reprise des pidmies de fivre jaune chez lhomme. La dengue est larbovirose humaine la plus rpandue. Elle na pas dautre rservoir que lhomme. Elle comporte des formes graves avec choc hmorragique de mcanisme mal lucid. Les encphalites arbovirus sont dues, comme pour la rage, une multiplication du virus dans le cerveau.
12.3 Infections forte mortalit par filovirus, arnavirus, et hantavirus et autres virus mergents
Classiquement tudies avec les arbovirus, ce ne sont pas en fait des arboviroses car leur transmission se passe darthropode vecteur. Mais, pour les arnavirus et le virus Hantaan du moins, un rservoir animal - rongeur sauvage - a t identifi.
12.3.1 Les filovirus : le virus Marburg et le virus Ebola

A lorigine de fivres hmorragiques mortalit leve et cas secondaires dans lentourage hospitalier ou familial, ce sont des virus africains mais exportables : 1. Le VIRUS MARBURG tire son nom de la ville de Marbourg en Allemagne, car cest l quest survenue une pidmie de fivre hmorragique mortelle dans un laboratoire o lon prparait des cultures de cellules primaires partir de reins de singes verts venant dOuganda. Ce virus a une morphologie tout fait extraordinaire : long filament atteignant le micron, avec des boucles et des ramifications. Il sagit en fait de virus ARN et enveloppe drive de la membrane cytoplasmique.
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Des cas sporadiques dinfection humaine ont t nots par la suite. Un virus voisin mais antigniquement distinct, le VIRUS EBOLA, a donn deux pidmies hospitalires avec des cas secondaires et une mortalit leve (87 %) au Zare et Soudan. Par la suite le virus Ebola a t isol aux USA partir de singes rhsus en provenance des Philippines, puis nouveau, rcemment lors dpidmies au Zare et au Gabon. Il ne semble pas que les singes soient le rservoir des filovirus, ce serait des htes accidentels comme lhomme ; les donnes les plus rcentes incriminent les chauves-souris frugivores comme rservoirs de ces virus. Le traitement de ces infections filovirus est symptomatique avec de plus administration de srum de convalescent, en sachant quil ny a pas de protection croise entre virus Marburg et Ebola. Dans la mesure o il sagit dun virus enveloppe, fragile, la mise en place rapide de mesures dhygine lmentaires a toujours permis le contrle des pidmies, qui se propagent essentiellement par les fluides biologiques des patients. Ces filovirus (et les mchants virus des fivres hmorragiques en gnral) ont comme particularit de ne pas avoir co-volu avec les mammifres suprieurs et lhomme, de se multiplier intensment dans les macrophages et les cellules dendritiques, de saboter les dfenses innes, antagonisant linterfron, de se multiplier dans les cellules endothliales.
12.3.2 Les arnavirus

Ce sont des virus ARN qui englobent sous leur enveloppe des granules denses dorigine cellulaire (ribosomes). Leur rle exact nest pas connu mais ils donnent leur nom ces virus (arena = sable en latin). Ils infectent des rongeurs, dont les urines trs riches en virus sont source de contamination pour lhomme. 1. Le plus rpandu est le virus de la choriomningite lymphocytaire (CML). Il est trouv chez les souris sauvages ou dlevage, ainsi que chez les hamsters. Sa transmission lhomme entrane un syndrome fbrile gnralement bnin, mais parfois une mningite ou mningoencphalite (do son nom), une pneumonie et exceptionnellement un syndrome hmorragique mortel. Le VIRUS LASSA. La fivre de Lassa (Nigeria) est en Afrique de lOuest lorigine de fivres hmorragiques graves avec cas secondaires (chez les soignants ou chez les autres malades). Son rservoir est un petit rongeur appel mastomys natalensis , dont laire dhabitat stend aux 2/3 de lAfrique (le Natal est une province dAfrique du Sud). Le traitement associe mesures symptomatiques, administration de srum de convalescent et ribavirine. Dans deux rgions dAmrique du Sud, la priode des rcoltes est marque dans la population rurale par la survenue de la fivre hmorragique dArgentine (virus Junin) et de la fivre hmorragique de Bolivie (virus Machupo). L encore, un petit rongeur sauvage infect de faon chronique, le calomys, est le rservoir de virus, ses djections transmettant linfection lhomme. La ribavirine sest montre active sur ces arnavirus.
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12.3.3 Le virus Hantaan

A ARN, nuclocapside tubulaire et enveloppe, il est class parmi les Bunyavirus, sans tre pour autant un arbovirus : il a pour rservoir des souris sauvages et se transmet lhomme sans intervention darthropode vecteur. Les maladies humaines correspondantes sont la fivre hmorragique de Core, la nephropathia epidemica en Scandinavie et dans les Balkans, le syndrome pulmonaire Hantavirus des USA. Une atteinte rnale accompagne les autres manifestations cliniques. ct des formes graves, des formes bnignes sont observes, notamment dans lEst de la France dans les Ardennes. Lors de lpidmie de syndrome pulmonaire aux USA, le diagnostic a t rapidement confirm par PCR et la ribavirine a pu tre administre avec, semble-t-il, un effet partiel sur la mortalit (65 % 50 %).
12.3.4 Conditions de manipulation

Pour lisolement de ces virus, il faut passer ds que possible les prlvements dans un laboratoire de haute scurit (P4), tel quil en existe Lyon, au laboratoire Mrieux. Cependant, la manipulation de prlvements biologiques sans amplification du virus (sans inoculation de culture de cellules), par exemple pour diagnostic diffrentiel de paludisme, de salmonellose, pour bilan biochimique ou hmatologique, peut se faire dans des conditions de confinement moins svres : une hotte daspiration de type BK ou une hotte flux laminaire suffisent, condition de travailler dans une pice accs contrl et selon les bonnes pratiques habituelles de manipulation. On rduira tout de mme les examens biologiques ce qui est vraiment indispensable. Les malades sont soigner en chambre spciale pourvue si possible dun systme de dpression, lessentiel restant toutefois lapplication rigoureuse des mesures dhygine habituelles vis--vis des fluides biologiques des patients infects.
12.4 En guise de conclusion au cours de virologie mdicale

Ce dernier chapitre confirme que les capacits de nuisance des virus sont largement imprvisibles, les virus dits mergents les plus frappants ayant dailleurs t vus dj lors de chapitres prcdents. Ainsi les HIV-1 et 2 venus de singes (qui ont bien dautres rtrovirus en rserve), le prochain sous-type de grippe A (en attente), le nouveau variant de la maladie de Creutzfedt-Jakob, le SRAS-CoV (qui prouve quaucune famille virale, celle des Coronaviridae , en loccurrence, nest ngligeable ).
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A cet gard, la famille des Paramyxoviridae , ct de membres historiques tels que virus de la rougeole et virus des oreillons (dsormais sous contrle, dans nos pays), vient de se signaler par la mise en circulation du virus Nipah : venu de chauves-souris frugivores rpandues dans le Sud Est asiatique, il a, en Malaisie, t transmis au porc et a tu environ 100 leveurs de porc, par encphalite ou pneumopathie. On constate aussi, ct dmergences, des extensions de virus connus : le virus de la dengue partout dans le monde, le virus West Nile et le Monkey pox dcouvrant lAmrique du Nord, le virus de la fivre de la valle du Rift traversant la Mer Rouge, et rcemment le chikungunya. On assiste des reprises dinfections virales : le retour de la fivre jaune et de la fivre Ebola en Afrique rappelle que guerres et pidmies ont toujours fait bon mnage. Mme motif la rapparition en Afrique de paralysies poliomylitiques en zones libres de polio aprs le lancement de la campagne de vaccination gnralise (10 pays concerns en 2004). La virologie mdicale - et dune faon gnrale, la co-volution entre les virus et leurs htes, animaux et homme - nest pas un long fleuve tranquille. Ces perturbations ont, la base, une origine virale, la plasticit remarquable des gnomes viraux (des virus ARN, notamment) et, partant, le caractre non absolu de bien des barrires despce entre homme et animaux. Jouent aussi des changements affectant les vecteurs : lexpansion rcente dAedes albopictus - plus dynamique que le classique Aedes aegypti - explique lexpansion du virus West Nile en Amrique du nord, et du Chikungunya la Runion. Ce moustique davenir sest implant dans le sud-est de la mtropole. A cela sajoutent toute une srie de facteurs lis notre mode de vie dans le monde moderne. Ce sont ainsi la croissance de la population et lurbanisation ; le dveloppement des transports inter255/307
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nationaux, des changes commerciaux ; les modifications dans les modes dlevage des animaux et de prparation des aliments ; les modifications des comportements humains ; les changements du climat, de lcologie ; les progrs de la mdecine (geste invasifs, traitements immunodpresseurs, greffes) ; les troubles politiques avec la dgradation, voire lanantissement des structures sanitaires. Sans parler de la tentation du bioterrorisme individuel (cf la dispersion du virus du bacille du charbon par un microbiologiste dvoy) ou collectif (conflit nuclaire privant des populations entires de toute dfense immunitaire). Vis--vis de ce risque viral, que faire ? Une fois admis quon ne peut attendre des virus euxmmes un comportement raisonnable, il nous faudrait, daprs ce qui prcde, vivre dans des pays en paix civile depuis quelques dcennies, pays pourvus de dirigeants honntes uvrant sur le long terme, avec des conseillers capables dune vision globale des problmes de sant, une population duque et raisonnablement confiante, o les illumins ne trouvent ni complice ni souche de variole mettre sous enveloppe, enfin des pays o chacun admettrait lintrt de participer substantiellement lamlioration des conditions de sant dans les secteurs dshrits de la plante. Rien qui sobtienne par un claquement de doigt. Cependant, les signes encourageants ne manquent pas : on a vu notamment lradication en marche du virus de lhpatite B par ce qui savre le 1er vaccin contre le cancer ; la mise au point dun autre vaccin - anti-papillomavirus - contre le 2e cancer de la femme ; la disparition de la rage du renard en Europe par un vaccin aussi astucieux que lanimal en question ; la rgression de lincidence de linfection HIV dans des pays du Tiers Monde, comme la Thalande, lOuganda, le Sngal, cela par la volont politique des dirigeants et le dynamisme des associations de malades, de femmes tout particulirement. Et puis, un magnifique encouragement ne nous vient-il pas de Sophocle qui, sans exclure la fatalit, faisait dire en pleine guerre du Ploponnse - marque par la peste dAthnes, 430 av. JC -, par le coryphe dune de ses plus belles tragdies, Antigone : Il est bien des merveilles en ce monde ; il nen est pas de plus grande que lhomme ? Trivialement, pensez remplir la fiche dvaluation situe en fin de polycopi, pour la remettre entre les mains de vos enseignants de TP-ED, lors de lexamen quils vous feront passer
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Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique
Annexe A Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique

Conseil Suprieur dHygine Publique en France - http://www.sante.gouv.fr BEH N 29-30/2005
Le calendrier 2006 ne comporte que quelques modifications ; dit dans le BEH N 29-30/2006, il est consultable sur le mme site http://www.sante.gouv.fr.
Lorsquun retard est intervenu dans la ralisation du calendrier de vaccinations indiqu, il nest pas ncessaire de recommencer tout le programme des vaccinations imposant des injections rptes. Il suffit de reprendre ce programme au stade o il a t interrompu et de complter la vaccination en ralisant le nombre dinjections requis en fonction de lge.
LGENDE DU TABLEAU Les vaccins indiqus sur fond gris existent sous forme combine : Diphtrie, ttanos, coqueluche corps bactriens entiers, polio ; Diphtrie (titrage adulte), ttanos, polio ; Diphtrie, ttanos, polio, plus coquelucheux acellulaire ; Diphtrie (titrage adulte), ttanos, polio, plus coquelucheux acellulaire ;
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Diphtrie, ttanos, polio, plus coquelucheux acellulaire, plus Hib ; Diphtrie, ttanos, polio, plus coquelucheux acellulaire, plus Hib, plus Hpatite B.
Les vaccins indiqus en italique ne sont proposs que pour des risques spcifiques 1. 2. Le vaccin poliomylitique inactiv est le seul utilis pour les primo-vaccinations et les rappels. La vaccination BCG prcoce est rserve aux enfants vivant dans un milieu risque . La vaccination BCG est obligatoire lentre en collectivit, incluant la garde par une assistante maternelle. Il nest pas ncessaire de contrler les ractions tuberculiniques aprs vaccination. A la naissance pour les enfants ns de mre Ag HBs positif : vaccination dans les 24 heures qui suivent la naissance et immunoglobulines anti-HBs administres simultanment en des points diffrents. Deuxime et troisime dose respectivement 1 et 6 mois. Contrle srologique entre 7 et 12 mois. La vaccination peut tre pratique indiffremment avec le vaccin coquelucheux germes entiers (Ce) ou le vaccin acellulaire (Ca). La vaccination contre lhpatite B est recommande pour tous les enfants avant 13 ans, en privilgiant la vaccination du nourrisson. La vaccination par le vaccin pneumococcique heptavalent conjugu (Pn7) est fortement recommande partir de 2 mois pour les enfants prsentant une pathologie les exposant un risque lev dinfection invasive pneumocoque. La vaccination par le vaccin anti-pneumococcique heptavalent conjugu est galement recommande pour les enfants gs de moins de 2 ans exposs un ou des facteurs de risque li(s) au mode de vie identifis dans la littrature : enfant gard plus de quatre heures par semaine en compagnie de plus de deux enfants en dehors de la fratrie, enfant ayant reu moins de deux mois dallaitement maternel, enfant appartenant une fratrie dau moins trois enfants (dge pr-scolaire). Vaccin combin contre la rougeole, les oreillons et la rubole. Pour les nourrissons entrant en collectivit avant 12 mois, il est recommand dadministrer ds lge de 9 mois le vaccin contre la rougeole-oreillons-rubole. Dans ce cas, la deuxime dose est recommande entre 12 et 15 mois et suffit. Si le vaccin monovalent rougeoleux a t utilis 9 mois, lenfant devra recevoir deux injections de vaccin trivalent au moins un mois dintervalle partir de 12 mois. La vaccination complte comprend deux doses, premire dose 12 mois, deuxime dose au moins un mois aprs la premire, si possible avant lge de 24 mois. Pour les enfants partir de 6 mois, les adolescents et les adultes, sils sont atteints de pathologies spcifiques (voir dtails en 4.3 du calendrier complet) ou dont ltat de sant ncessite un traitement prolong par lacide actylsalicylique (essentiellement pour syndrome de Kawasaki compliqu et arthrite chronique juvnile). La vaccination peut tre pratique indiffremment avec le vaccin coquelucheux germes entiers (Ce) ou le vaccin acellulaire (Ca). En cas de pnurie de DT Polio, le vaccin contenant une dose rduite danatoxine diphtrique (dTPolio) peut tre utilis partir de lge de 6 ans. A cet ge, le vaccin coquelucheux acellulaire doit tre utilis. Si la vaccination contre lhpatite B na pas t pratique dans lenfance : un schma complet en trois injections, les deux premires un mois dintervalle, la troisime 5 12 mois aprs la date de la deuxime injection.
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14. Deux doses de vaccin triple associ rougeole, oreillons, rubole au moins un mois dintervalle sont recommandes pour tous les enfants nen ayant pas bnfici, quels que soient leur antcdents vis--vis des trois maladies. 15. Une dose de vaccin trivalent pour les personnes de 13 25 ans nayant pas t vaccines contre la rougeole auparavant. 16. A renouveler tous les 10 ans. 17. A partir de 18 ans, on effectue le vaccin diphtrique contenant une dose rduite danatoxine diphtrique (dTPolio). 18. Pour certains professionnels de sant et les adultes susceptibles de devenir parents dans les mois ou les annes venir, et nayant pas reu de vaccination coquelucheuse au cours des dix dernires annes, un rappel de vaccination coquelucheuse acellulaire est recommand. 19. Chez lenfant de plus de 2 ans et ladulte, la vaccination anti-pneumococcique avec le vaccin polyosidique 23 valent (Pn 23) est recommande, tous les 5 ans, pour les sujets splnectomiss, les drpanocytaires homozygotes, les patients atteints de syndrome nphrotique, les insuffisants respiratoires, les patients alcooliques avec hpatopathie chronique, les insuffisants cardiaques et les sujets ayant des antcdents dinfection pulmonaire ou invasive pneumocoque. 20. La vaccination contre la rubole est recommande pour les jeunes femmes en ge de procrer non vaccines, par exemple lors dune visite de contraception ou prnuptiale. Si la srologie prnatale est ngative ou inconnue, la vaccination devra tre pratique immdiatement aprs laccouchement, de prfrence avant la sortie de la maternit ou dfaut au plus tt aprs la sortie. 21. Tous les ans.
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Calendrier vaccinal 2005
Annexe B Calendrier vaccinal 2005

Conseil Suprieur dHygine Publique en France - http://www.sante.gouv.fr BEH N 29-30/2005
[Extraits concernant la Virologie] Le calendrier vaccinal 2005 introduit de nouvelles recommandations qui concernent la vaccination contre la rougeole, les oreillons, la rubole, la diphtrie et la rage. Le calendrier 2006 ne comporte que quelques modifications ; dit dans le BEH N 29-30/2006, il est consultable sur le mme site http://www.sante.gouv.fr.
B.1 Nouvelles recommandations

1.1 VACCINATION CONTRE LA ROUGEOLE, LES OREILLONS ET LA RUBOLE Dans le cadre du programme dlimination de la rougeole et de la rubole congnitale de lOMS, la France a propos les mesures suivantes qui ont t approuves par le CSHPF du 18 mars 2005. La premire dose de vaccin trivalent est recommande 12 mois (et non plus partir de 12 mois) et la deuxime dose au cours de la deuxime anne, soit entre 13 et 24 mois (respecter un intervalle dau moins un mois entre deux injections). Deux doses de vaccin trivalent sont recommandes pour les enfants de plus de 24 mois, ns en 1992 ou aprs (de 24 mois 13 ans en 2005) et nen ayant pas dj bnfici. Une dose de vaccin trivalent est recommande pour les personnes nes entre 1980 et 1991 et nayant jamais t vaccines contre la rougeole auparavant. Il sagit des personnes ges de 14 25 ans en 2004. Les deux mesures ci-dessus, concernant les sujets gs de plus de 24 mois et ns aprs 1979, ninduisent pas dlargissement des cibles vaccinales. En effet, elles consistent essentiellement, pour les sujets qui nont pas respect dans le pass le calendrier prconis de vaccination contre la rougeole, les oreillons et la rubole, en un rattrapage de la ou des doses de vaccin qui nont pas t administres. Pour les nourrissons entrant en collectivit avant 12 mois : il est recommand dadministrer lge de 9 mois le vaccin contre la rougeole-rubole-oreillons. Dans ce cas, la deuxime dose est recommande entre 12 et 15 mois et suffit. Si le vaccin monovalent contre la rougeole est utilis, le sujet devra alors recevoir deux autres injections de vaccin trivalent. Des recommandations de vaccinations spcifiques ont t mises pour la vaccination autour dun cas ou de cas groups incluant les 6-9 mois et les plus de 25 ans. Par ailleurs les personnes de plus de 25 ans non vaccines et sans antcdents de rougeole (ou
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dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est ngative, qui exercent les professions de sant en formation, lembauche ou en poste en priorit dans les services accueillant des sujets risque de rougeole grave doivent recevoir une dose de vaccin trivalent. 1.2 VACCINATION CONTRE LA DIPHTERIE 1.3 VACCINATION CONTRE LA RAGE La vaccination contre la rage est recommande pour les personnes rgulirement exposes au virus de la rage des chauves-souris en France mtropolitaine (voir recommandations particulires ).
B.2 Recommandations gnrales

2.1 VACCINATION CONTRE LA COQUELUCHE 2.2 VACCINATION CONTRE LHPATITE B Dans son avis du 8 mars 2002, le CSHPF a recommand la vaccination systmatique de tous les enfants avant 13 ans, en privilgiant la vaccination du nourrisson, ainsi que la vaccination des groupes risque (cf. recommandations particulires). La vaccination est recommande partir de lge de 2 mois (sauf pour les enfants ns de mre antigne HBs positif chez lesquels elle doit tre pratique imprativement la naissance, associe ladministration dimmunoglobulines anti-HBs). Cette recommandation a t confirme par les runions de consensus de 2003 et 2004, et par lavis du 14 et 26 septembre 2004 du CTV et du CSHPF qui a considr quil ny avait pas lieu de modifier les recommandations concernant la vaccination contre lhpatite B en France. Un schma vaccinal unique en trois injections, du type 0-1-6, qui respecte un intervalle dau moins un mois entre la premire et la deuxime injection, et un intervalle compris entre cinq et douze mois entre la deuxime et la troisime injection, est recommand. Un schma adapt certains cas particuliers, incluant trois doses rapproches et une quatrime dose 1 an plus tard, peut tre propos lorsquune immunit doit tre rapidement acquise (tudiants non vaccins des filires mdicales et paramdicales, dpart imminent pour un sjour prolong en zone de moyenne ou de forte endmie). Au-del des trois injections de ce schma initial, les rappels systmatiques de vaccin contre lhpatite B ne restent recommands que dans des situations particulires (voir risques professionnels et recommandations particulires). Pour les nourrissons dont les parents prfrent que la vaccination contre lhpatite B soit faite en mme temps que les autres vaccins par une seule injection, les vaccins combins hexavalents contre la diphtrie, le ttanos, la coqueluche (vaccin acellulaire), la poliomylite (vaccin inactiv), les infections Haemophilus influenzae de type b et lhpatite B peuvent tre utiliss. Il est alors recommand lutilisation du calendrier suivant :
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ge Deux mois
Vaccin Vaccin hexavalent Vaccin pentavalent aa Vaccin hexavalent Vaccin hexavalent
Valences Diphtrie, Ttanos, Coqueluche a, Polio, infections Haemophilus influenzae b, Hpatite B Diphtrie, Ttanos, Coqueluche a, Polio, infections Haemophilus influenzae b Diphtrie, Ttanos, Coqueluche a, Polio, infections Haemophilus influenzae b, Hpatite B Diphtrie, Ttanos, Coqueluche a, Polio, infections Haemophilus influenzae b, Hpatite B
Trois mois Quatre mois
Seize dixhuit mois
a. a = acellulaire
2.3 VACCINATION CONTRE LA ROUGEOLE, LES OREILLONS ET LA RUBOLE Laugmentation de la couverture vaccinale, depuis que le vaccin contre la rougeole a t introduit dans le calendrier vaccinal franais pour tous les nourrissons (en 1983), a t progressive et sest accompagne dune forte diminution de lincidence de la rougeole et donc dune diminution de la probabilit de rencontrer le virus sauvage. Ce fait, ajout aux taux actuels de couverture vaccinale voisins de 85 %, a conduit la situation daujourdhui, dans laquelle un certain nombre dadolescents et de jeunes adultes ne sont pas immuniss contre la rougeole, nayant ni rencontr le virus sauvage ni t vaccins entranant un risque de survenue dpidmies de rougeole. Laugmentation de la couverture vaccinale des enfants avant lge de 2 ans (qui doit atteindre au moins 95 %), ladministration dune seconde dose plus tt et la vaccination des sujets rceptifs (adolescents et jeunes adultes) dont le nombre sest accru ces dernires annes devraient permettre terme dinterrompre la transmission des trois maladies. Tous les enfants gs de 24 mois devraient avoir reu deux doses du vaccin contre la rougeole, les oreillons et la rubole. La premire dose est recommande lge de 12 mois et la seconde entre 13 et 24 mois (respecter un dlai dau moins 1 mois entre les deux vaccinations). Cette seconde vaccination ne constitue pas un rappel, limmunit acquise aprs une premire vaccination tant de longue dure. Elle constitue un rattrapage pour les enfants nayant pas sro-converti, pour un ou plusieurs des antignes, lors de la premire vaccination. La seconde dose peut tre administre plus tard si elle na pu tre effectue au cours de la deuxime anne. Les enfants peuvent tre vaccins par un vaccin trivalent ds lge de 9 mois (recommand en cas dentre en collectivit), dans ce cas, la deuxime dose entre 12 et 15 mois est recommande et suffit. Si le vaccin monovalent contre la rougeole est utilis avant 12 mois, deux doses de vaccin trivalent seront ensuite ncessaires pour obtenir une immunit efficace contre les oreillons. Les enfants de plus de 24 mois, ns en 1992 ou aprs (soit entre 24 mois et 13 ans en 2005)
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devraient avoir reu deux doses de vaccin trivalent. Les personnes nes entre 1980 et 1991 et nayant jamais t vaccines contre la rougeole auparavant (il sagit des personnes ges de 14 25 ans en 2005), devraient avoir reu une dose de vaccin trivalent. Il est ncessaire de sassurer de labsence dune grossesse dbutante et dviter toute grossesse dans les 2 mois suivant la vaccination, en raison dun risque tratogne thorique.
Chez les femmes nes avant 1980 (de plus de 25 ans en 2005) non vaccines, la vaccination contre la rubole est recommande, par exemple lors dune consultation de contraception ou prnuptiale ; la srologie pralable et post-vaccinale nest pas utile. Cependant, si les rsultats dune srologie confirmant limmunit de la femme vis--vis de la rubole sont disponibles, il nest pas utile de la vacciner. Il est ncessaire de sassurer de labsence dune grossesse dbutante et dviter toute grossesse dans les deux mois suivant la vaccination, en raison dun risque tratogne thorique. Chez les femmes enceintes, si la srologie prnatale est ngative ou inconnue , la vaccination ne pouvant tre pratique pendant la grossesse, elle devra tre pratique immdiatement aprs laccouchement, de prfrence avant la sortie de la maternit (ce peut tre par les sages-femmes), ou dfaut au plus tt aprs la sortie. 2.4 VACCINATION CONTRE LA TUBERCULOSE
B.3 Risques professionnels

En milieu professionnel, le risque dexposition est valu par le mdecin du travail. 3.1 VACCINATIONS OBLIGATOIRES POUR LES PROFESSIONNELS DE SANT 3.1.a Personnels viss par larticle L.3111-4. du Code de la sant publique (ancien article L.10), loi du 18 janvier 1991, arrt du 15 mars 199112, arrt du 23 aot 199113 Diphtrie rappel tous les 10 ans avec un vaccin contenant une dose rduite danatoxine. Ttanos-polio rappel tous les 10 ans. Hpatite B trois injections (schma 0-1-6). Si la primovaccination a t pratique avant lge de 25 ans, il ny a pas lieu de faire de rappel. Si la primovaccination a t effectue aprs lge de 25 ans, et que lon ne dispose pas de rsultats dun dosage mme ancien des anticorps anti-HBs montrant une valeur suprieure 10 mUI/ml, le rappel 5 ans doit tre effectu, suivi dun contrle srologique un deux mois plus tard. Si le taux danticorps antiHBs est suprieur au seuil considr comme protecteur (en pratique 10 mUI/ml), aucun autre rappel nest prvoir. Si le taux danticorps anti-HBs est infrieur au seuil, le mdecin du travail procdera lvaluation de lopportunit de doses additionnelles, sans excder un nombre de 6 injections au total (y compris les 3 injections de la premire srie vacci-
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nale). Cette stratgie de contrle de limmunit chez les personnes vaccines aprs lge de 25 ans est aussi applicable aux personnes haut risque dexposition (cf. recommandations particulires : 4.5. - i et j). Typhode Une injection puis revaccination tous les trois ans pour les personnels de laboratoire danalyse de biologie mdicale 3.1.b Personnels des tablissements de sant et autres viss par le dcret dapplication de larticle L. 3112-1 du Code de la sant publique Tuberculose 3.2 VACCINATIONS RECOMMANDES 3.2.a Grippe professionnels de sant et tout professionnel en contact rgulier et prolong avec des sujets risque (cf 4.3), personnel naviguant des bateaux de croisire et des avions, et personnel de lindustrie des voyages accompagnant les groupes de voyageurs (guides). [On est pass en 2006 de la recommandation lobligation pour les professionnels de sant et tout professionnel en contact rgulier et prolong avec des sujets risque] 3.2.b Coqueluche 3.2.c Varicelle les personnes sans antcdents de varicelle (ou dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est ngative qui exercent les professions suivantes : professionnels en contact avec la petite enfance (crches et collectivits denfants notamment), professions de sant en formation, lembauche ou en poste en priorit dans les services accueillant des sujets risque de varicelle grave (immuno-dprims, services de gynco-obsttrique, nonatologie, maladies infectieuses). 3.2.d Rougeole les personnes de plus de 25 ans non vaccines et sans antcdents de rougeole (ou dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est ngative, qui exercent les professions de sant en formation, lembauche ou en poste en priorit dans les services accueillant des sujets risque de rougeole grave doivent recevoir une dose de vaccin trivalent. 3.2.e Hpatite A sujets exposs professionnellement un risque de contamination : personnels de crches, dinternats des tablissements et services pour lenfance et la jeunesse handicape, personnels de traitement des eaux uses, personnels impliqus dans la prparation alimentaire en restauration collective. 3.2.f Leptospirose 3.2.g Rage services vtrinaires, personnels des laboratoires manipulant du matriel contamin ou susceptible
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de ltre, quarrisseurs, personnels des fourrires, naturalistes, taxidermistes, gardes-chasse, gardes forestiers, personnels des abattoirs.
B.4 Recommandations particulires

4.1 VACCINATION CONTRE LA DIPHTERIE 4.2 VACCINATION CONTRE LA FIVRE JAUNE Chez les voyageurs et en particulier chez les rsidents en zone dendmie, partir de lge de 6 mois. La vaccination ne doit pas tre effectue chez la femme enceinte. Cependant, en cas de circonstances particulires (impossibilit de report dun voyage dans une zone dendmie) le bnfice de la vaccination devra tre valu en fonction du risque par le mdecin vaccinateur. La vaccination contre la fivre jaune est obligatoire en Guyane. 4.3 VACCINATION CONTRE LA GRIPPE personnes ges de 65 ans et plus ; personnes atteintes dune des pathologies suivantes : affections broncho-pulmonaires chroniques, dont asthme, dysplasie broncho-pulmonaires et mucoviscidose ; cardiopathies congnitales mal tolres, insuffisances cardiaques graves et valvulopathies graves ; nphropathies chroniques graves, syndromes nphrotiques purs et primitifs ; drpanocytoses, homozygotes et doubles htrozygotes S/C, thalassodrpanocytose ; diabtes insulino-dpendant ou noninsulino-dpendant ne pouvant tre quilibrs par le seul rgime ; dficit immunitaires cellulaires (chez les personnes atteintes par le VIH, lindication doit tre faite par lquipe qui suit le patient) ; personnes sjournant dans un tablissement de sant de moyen ou long sjour, quel que soit leur ge ; enfants et adolescents (de 6 mois 18 ans) dont ltat de sant ncessite un traitement prolong par lacide actylsalicylique (essentiellement pour syndrome de Kawasaki compliqu et arthrite chronique juvnile). 4.4 VACCINATION CONTRE LHPATITE A Adultes non immuniss et enfants au-dessus de lge de 1 an voyageant en zone dendmie, jeunes des internats des tablissements et services pour lenfance et la jeunesse handicaps et les personnes exposes des risques particuliers, patients infects chroniques par le virus de lhpatite B ou porteurs dune maladie chronique du foie, homosexuels masculins. 4.5 VACCINATION CONTRE LHPATITE B a. b. c. nouveau-ns de mre porteuse de lantigne HBs ; enfants accueillis dans les services et institutions pour lenfance et la jeunesse handicapes ; enfants et adultes accueillis dans les institutions psychiatriques ;
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enfants dge prscolaire accueillis en collectivit ; personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples ; toxicomanes utilisant des drogues parentrales ; voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endmie (essentiellement lAfrique subsaharienne, lAsie, certains pays de lAmrique centrale et du nord de lAmrique du sud) : le risque doit tre valu au cas par cas par le mdecin vaccinateur en fonction de la dure et des conditions du voyage, du type dactivits et dventuels risques iatrognes ; personnes amenes rsider en zones de moyenne ou de forte endmie ; personnes qui, dans le cadre dactivits professionnelles ou bnvoles, sont susceptibles dtre en contact direct avec des patients et/ou dtre exposes au sang et autres produits biologiques, soit directement (contact direct, projections), soit indirectement (manipulation et transport de dispositifs mdicaux, de prlvements biologiques, de linge, de dchets), [ titre indicatif et non limitatif sont concerns : les professionnels de sant libraux, les secouristes, les gardiens de prison, les boueurs, les goutiers, les policiers, les tatoueurs] ; patients susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itratives (hmophiles, dialyss, insuffisants rnaux, candidats une greffe dorgane...) ; entourage dun sujet infect par le virus de lhpatite B ou porteur chronique de lantigne HBs (famille vivant sous le mme toit) ; partenaires sexuels dun sujet infect par le virus de lhpatite B ou porteur chronique de lantigne HBs.
La pertinence dun contrle de limmunit pour les personnes vaccines aprs 25 ans, en dehors des catgories i et j (voir risques professionnels, 3.1.a) est examiner au cas par cas en fonction de lintensit de lexposition et de la prsence de facteurs de non rponse la vaccination. La recommandation de suppression des rappels systmatiques ne sapplique pas aux insuffisants rnaux chroniques dialyss chez qui une srologie annuelle est recommande avec rappel ds que le taux danticorps descend au-dessous du seuil protecteur, quel que soit lge. 4.6-9 VACCINATIONS CONTRE LES INFECTIONS INVASIVES A MENINGOCOQUE DE SEROGROUPE C, LES INFECTIONS INVASIVES A PNEUMOCOQUE, CONTRE LA TYPHOIDE, LA COQUELUCHE 4.10 VACCINATION CONTRE LA VARICELLE pour les personnes sans antcdents de varicelle (ou dont lhistoire est douteuse) et dont la srologie est ngative, lors des situations suivantes : personnes en contact troit avec des personnes immunodprimes (les sujets vaccins doivent tre informs de la ncessit, en cas de rash gnralis, dviter les contacts avec les personnes immunodprimes pendant 10 jours), adultes de plus de 18 ans exposs la varicelle (dans les 3 jours suivant lexposition un patient avec ruption). 4.11 VACCINATION CONTRE LENCPHALITE TIQUES Le comit technique des vaccinations dans sa sance du 29 janvier 2004 a estim au vu des donnes prsentes par lInstitut de veille sanitaire et par le Centre national de rfrence quil ny avait pas dindication de recommandation officielle de ce vaccin pour certaines zones franaises. La prescription de ce vaccin devra tre pose au cas par cas. 4.12 VACCINATION CONTRE LA RAGE pour les personnes rgulirement exposes au virus
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de la rage des chauves-souris en France mtropolitaine (chiroptrologues).
B.5 Recommandations vaccinales aux voyageurs

Des recommandations sanitaires pour les voyageurs sont labores par le Comit des maladies dimportation et des maladies lies au voyage, comit permanent (Arrt du 25 septembre 2002) du Conseil suprieur dhygine publique de France. Le programme de vaccination raliser doit tre adapt lge et au statut vaccinal du voyageur, la situation sanitaire du pays visit, aux conditions et la dure du sjour. Outre la mise jour des vaccinations inscrites au calendrier vaccinal (diphtrie, ttanos, poliomylite) et de celles qui figurent dans la rubrique recommandations particulires (fivre jaune, hpatite A, hpatite B, typhode), dautres vaccinations peuvent tre indiques pour certains voyageurs (encphalite japonaise, encphalite tiques, mningite mningocoques A, C, Y, W135, rage). Ces vaccinations sont dtailles dans les recommandations sanitaires pour les voyageurs, approuves par le Conseil suprieur dhygine publique de France, qui sont publies chaque anne dans le Bulletin pidmiologique hebdomadaire et qui peuvent tre consultes sur le site Internet du ministre : www.sante.gouv.fr et de lInstitut de veille sanitaire : www.invs.sante.fr
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Rcapitulatif : diagnostic, prvention, traitement
Annexe C Rcapitulatif : diagnostic, prvention, traitement

Diagnotic
direct HSV VZV CMV EBV Adnovirus Papillomavirus Parvovirus v. Variole Poliovirus Coxsackie- & Echovirus Rhinovirus Rotavirus Astro- & Calicivirus v. Influenza (grippe) v. Para-influenza v. Oreillons v. Rougeole + + + #O + + [PCR] + + + + (+) + + + + + #O indirect #O (+) (+) + #O O + O O O O O #O O + +
Prvention
vaccin O + (vivant) O O O O (en essai) O + (=vaccine, vivant) + (inactiv et vivant) O (+) (en essai) O + (inactiv) O + (vivant) + (vivant) O O O O O O abandonnes + immunoglobulines O + (spciales) (+) O O O O + (spciales)
Traitement antiviral
aciclovir aciclovir ganciclovir, foscarnet, cidofovir non cidofovir cidofovir (?) O cidofovir O O O O O inhibiteur de neuraminidase, rimantadine O O O
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Rcapitulatif : diagnostic, prvention, traitement
Diagnotic
v. RS v. Rage v. Rubole v. Fivre jaune v. Dengue v. Ebola v. Hantaan HAV HBV HCV HDV HEV HIV + + O + + + + O + + + (+) + O O + + + + + + + + + + + O
Prvention
+ (ac monoclonal) + (spciales) O O O (spciales) O + + (spciales) O O O O
Traitement antiviral
O O O O O ribavirine ribavirine (?) O IFN, 3TC / adfovir IFN+ribavirine IFN O inhibiteurs de transcriptase inverse, de protase, de fusion, dintgrase O O
+ (inactiv) + (vivant) + (vivant) O O O + (inactiv) + (inactiv O + (=vaccin anti-HBV) O O
HTLV ATNC
(+) (+)
+ O
O O
O O
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Aide-mmoire de chimiothrapie antivirale
Annexe D Aide-mmoire de chimiothrapie antivirale

Henri AGUT, Jean-Marie HURAUX, Vincent CALVEZ, Anne-Marie FILLET, Anne-Genevive MARCELIN, Vincent THIBAULT, Agns GAUTHERET-DEJEAN, Claire DEBACK
Abacavir [Ziagen] : PO, cp 300 mg En association dans le traitement de linfection VIH 600 mg/24h en 2 prises ou en 1 prise Effets indsirables : allergie majeure avec risque vital en cas de reprise du traitement Aciclovir [Zovirax] : PO, cp 200 mg et 800 mg ; IV, perf. Pousse dherps gnital (HG) : 5 cp/24h x 10 j pour HG primaire 5 cp/24h x 5 j pour HG rcurrent
Prvention de lherps simplex chez limmunodprim Ad / Enfant > 2 ans : 4 cp/24h Prvention de lherps simplex hautement rcidivant chez limmunocomptent : 4 cp/24h x 6 j 9 mois Infections graves HSV ou VZV (perf. IV sur 1h) : 3 perf./24h de 10 mg/kg x 1 2 sem. Dose dattaque de 15 mg/kg dans les formes les plus graves ? Varicelle, zona chez limmunocomptent : cp 800 mg, 4 g/24h Ad. Tolrance bonne, rares effets indsirables : rnaux, neuropsychiques Adfovir [PMEA] : PO, cp 10 mg Traitement de linfection chronique par le virus de lhpatite B 10 mg/24h Bonne tolrance, rares effets indsirables digestifs, quelques augmentations de cratinmie Ajustement de posologie en cas dinsuffisance rnale Amprenavir (Agenerase) : PO, caps 150 mg ou Fos amprnavir (TELZIR) cp 700 mg Antiprotase, en association dans le traitement de linfection VIH 1200mg/24h associ ritonavir faible dose (200mg/24h), en 2 prises ou 1400 mg/24h (sous forme TELZIR) en 2 prises avec ritonavir faible dose (200mg/
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24h) Effets indsirables : nauses, diarrhes, toxicit cutane, nombreuses interactions mdicamenteuses Atazanavir (Reyataz) : PO, glules 150 et 200 mg Antiprotase, en association dans le traitement de linfection VIH 300 mg /24h en 1 prise en association avec ritonavir (100 mg) Effets indsirables : ictre bilirubine libre, nombreuses interactions mdicamenteuses Cidofovir [Vistide, HPMPC, CDV] : IV, perfusion d1 heure Infections CMV (rtinites), actuellement lessai dans les infections papillomavirus. 5 mg/kg 1 fois par semaine en association avec le probncide et une bonne hydratation Effets indsirables : insuffisance rnale. Didanosine [Videx, DDI] : PO gel 250 400 mg en 1 prise jeun En association dans le traitement de linfection VIH Effets indsirables : pancratite (cas mortels), troubles gastro-intestinaux, neuropathies priphriques Contre-indiqu en association avec la stavudine ; 250 mg par jour si association au tnofovir Contre-indiqu si ATCD de pancratite, de neuropathie, si traitement la rifampicine. Efavirenz [Sustiva] : PO, gel. 600 mg En association dans le traitement de linfection VIH 600 mg/24h en 1 prise Effets indsirables : rashs cutans, troubles neuropsychiques Enfuvirtide (T20, Fuzeon, peptide de 36 acides amins) En association dans le traitement de linfection VIH 90 mg X 2/24h en injection S.C. Effets indsirables : nodules au point dinjection Famciclovir [Oravir] : PO, cp 500 mg Transform en penciclovir lors du passage dans le foie Traitement des infections HSV et VZV 500 mg x 3/24h pendant 7 jours dans le traitement du zona Foscarnet [Foscavir, PFA] IV, perf Rtinite CMV du SIDA : Traitement dattaque : 180 mg/kg/24h en 3 perf. IV x 2-3 sem. Traitement dentretien : 90-120 mg/kg/24h en 1 perf. IV.
Infections HSV rsistant laciclovir : 80 120 mg/kg/24h en 2 3 perf. IV x 2-3 sem. (ou jusqu cicatrisation) Adapter les doses la fonction rnale. Hydratation ++ (2,5 l/24h NaCl 0,9 % IV) Effets indsirables : troubles de la fonction rnale, anmie, modification du bilan phosphocalcique. Ganciclovir [Cymevan, DHPG, GCV] : IV, perf. Infections graves CMV des immunodprims (cas gnral) : Attaque : 5 mg/kg x 2 perf/24h x 2-3 sem.
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Entretien : 6 mg/kg x 1 perf/24h x 5 j/7 ou 5 mg/kg x 1 perf/24h vie chez les sidens en cas de rtinite.
Prvention des infections graves CMV chez les transplants de moelle avec virmie CMV ou lavage broncho-alvolaire positif pour le CMV : Attaque (QS) si prise de greffe confirme et polynuclaires neutrophiles > 500/mm3 Entretien (QS) x 2 sem. jusqu J100 ou J120
Contre-indiqu si polynuclaires neutrophiles < 500/mm3, plaquettes < 25.000/mm3, hb < 8g / L Effets indsirables : hmatologiques, neuropsychiques et sur la fertilit masculine Arrter lAZT pour le traitement dattaque (2-3 sem.) Risque de rsistance croise avec laciclovir (de structure chimique proche) Ganciclovir oral [Cymevan, DHPG, GCV] : PO, gel. 250 et 500 mg 1000 mg x 3/24h en traitement dentretien (si GCV voie IV impossible) Voir valganciclovir qui a une bien meilleure biodisponibilit orale. Indinavir [Crixivan, IDV] : PO, gel. 200 et 400 mg En association dans le traitement de linfection VIH 400 mg 600 mg 2 fois par jour en association avec du ritonavir (100 mg x 2) Effets secondaires : hyperbilirubinmies, lithiases urinaires, cphales, vertiges, xrose, augmentation des transaminases Interfron alpha [Introna, Rofron, Virafron, Virafronpeg, Pegasys, IFN] : SC Interfrons classiques : Alpha 2a : Rofron Alpha 2b : Virafron, Introna Hpatite chronique B : 5 10MUI SC x3/sem. ou 2,5 5 MUI/m2 SC x 3/sem. Pendant 4 6 mois Hpatite chronique C : 3 MUI SC x 3/sem. pendant 6 12 mois selon le gnotype et en association avec la ribavirine. Interfrons pgyls Alpha 2a : Pegasys Alpha 2b : VirafronPeg Hpatite chronique B : la forme pgyle na pas dAMM pour le moment dans cette indication. Hpatite C chronique : 180g/sem. (2a) ou 1,5 g/kg (2b) pendant 6 12 mois selon le gnotype et en association avec la ribavirine.
Effets indsirables trs frquents : syndrome pseudogrippal (fatigue, fivre, frissons), dpression, asthnie, leucopnie Ne pas administrer durant la grossesse. Lamivudine [3TC] : PO, cp 150 mg [Epivir] 150 mg x 2 ou 300 mg en 1 prise En association dans le traitement de linfection VIH (existe sous forme combine unique Combivir [3TC + AZT] et Trizivir [3TC + AZT + abacavir] 300 mg/24h en
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2 prises Hpatite chronique B : PO, cp 100 mg [Zeffix] ou solution buvable 5 mg/ml 100 mg/24h Effets indsirables exceptionnels Lopinavir [association avec ritonavir, Kaletra] : PO, caps 133 mg lopinavir/33 mg de ritonavir En association dans le traitement de linfection VIH 800/200 mg/24h en 2 prises Effets indsirables : nauses, augmentation des triglycrides, nombreuses interactions mdicamenteuses Nelfinavir [Viracept] : PO, cp 250 mg En association dans le traitement de linfection VIH 2500 mg/24h en 2 prises Effets indsirables : nauses, diarrhe, ractions cutanes, trs nombreuses interactions mdicamenteuses Nevirapine [Viramune] : PO, cp 200 mg En association dans le traitement de linfection VIH 400 mg/24h en 1 ou 2 prises Effets indsirables : rashs cutans, interactions mdicamenteuses Oseltamivir [Tamiflu] : gel. 75 mg Traitement de la grippe A et B 150 mg/24h en 2 prises pendant 5 jours Effets indsirables : nauses, vomissements, insomnies, vertiges Ribavirine : PO, gel. 200 mg [Rebetol] ou [Copegus] Hpatite chronique C (en association avec interfron alpha) Copgus : 800 1200 mg/24h en 2 prises selon le poids et le gnotype Rbtol : <65kg : 800 mg ; 65-85 kg : 1000 mg ; >85kg : 1200 mg/24h en 2 prises
Effets indsirables trs frquents : anmie (concentration dans les globules rouges), un suivi rigoureux de la numration est indispensable en dbut de traitement. Ne pas administrer durant la grossesse ; une contraception efficace (mme sil sagit du partenaire masculin qui est trait) doit tre assure durant la prise du traitement et pendant 6 mois aprs larrt de celui-ci. Ritonavir [Norvir] : PO, caps 100 mg En association dans le traitement de linfection VIH 1200 mg/24h en 2 prises, ou mini dose : 200 mg/24h en 2 prises pour augmenter la biodisponibilit dun autre inhibiteur de protase Effets indsirables : troubles gastro-intestinaux, paresthsies, neuropathie, rythme et prurit, augmentation des triglycrides, trs nombreuses interactions mdicamenteuses Saquinavir : PO gel. HGC 200mg [Invirase] En association dans le traitement de linfection VIH Faible biodisponibilit, associ en gnral ritonavir en mini dose pour augmenter la biodisponibilit : 1600 mg saquinavir + 200 mg ritonavir /24h Stavudine [Zerit, D4T] : PO, gel. 15, 20, 30, 40 mg En association dans le traitement de linfection VIH
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Adulte = 60 kg : 40 mg X 2 prises/24h Adulte < 60 kg : 30 mg X 2 prises/24h
Effets indsirables : neuropathie priphrique, atteinte hpatique, lipoatrophie trs frquente Association contre-indique avec AZT (interaction majeure) Tnofovir [PMPA, Viread] : PO, cp 300 mg En association dans le traitement de linfection VIH 300 mg/24h en 1 prise un repas Interactions mdicamenteuses avec des inhibiteurs de protase, troubles de la fonction rnale Tipranavir : PO, capsules 250 mg Antiprotase, en association dans le traitement de linfection VIH 1000 mg /24h en 2 prises en association avec ritonavir 200 mg/24h Effets secondaires : cytolyse hpatique, trs nombreuses interactions mdicamenteuses Valaciclovir [Zelitrex] : ester de valine et daciclovir, PO, cp 500 mg 500 mg x 2/24h pendant 10 jours pour linfection gnitale HSV 1000 mg x 3/24h pendant 7 jours pour le zona 2000 mg x 4/24h pendant 90 jours pour la prvention de linfection CMV chez les transplants Valganciclovir [Rovalcyte, Val-GCV] : PO, cp 450 mg Traitement et prvention des infections CMV Attaque : 1800 mg/24h en deux prises Entretien/Prvention : 900 mg/24h Effets secondaires identiques celui du ganciclovir (le valganciclovir est un promdicament du ganciclovir) Zalcitabine [Hivid, DDC] : PO En association dans le traitement de linfection VIH 2,25 mg/24h en 3 prises Effets indsirables : neuropathie priphrique (gnralement rgressive si interruption prcoce) rarement pancratite, ulcrations buccales Zanamivir [Relenza] : poudre inhaler Grippe A et B en traitement curatif. 2 inhalations (5 mg x 2) 2 fois par jour soit 20 mg/24h pendant 5 jours Zidovudine [Retrovir, AZT] : PO, gel. 100 et 250 mg, cp 300 mg En association dans le traitement de linfection VIH (voir formes combines la lamivudine) 500 600 mg/24h en 2 prises, contre-indique avec stavudine Effets indsirables : anmie, neutropnie, troubles digestifs et neurologiques plus rares avec les posologies actuelles
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Les examens virologiques en pratique mdicale
Annexe E Les examens virologiques en pratique mdicale

But : le diagnostic des infections virales, le suivi du traitement, le contrle de la prvention.
E.1 Diagnostic des infections virales

E.1.1 Deux approches
Revoir lillustration II-8 (voir page 83) Les 4 points du diagnostic virologique mdical . Le diagnostic virologique repose, comme le diagnostic bactriologique, sur deux approches : le diagnostic direct, dcelant dans les produits biologiques la prsence du virus ou de ses composants, antignes ou gnomes viraux, et le diagnostic indirect, dcelant lapparition dans le sang dune rponse immunitaire sous forme danticorps spcifiques du virus. Ces deux approches ne sexcluent pas et sont parfois complmentaires. Indiquons demble que recherche dantignes et recherche danticorps utilisent des ractions antigne-anticorps au mcanisme identique, la diffrence venant de lorigine des composants de la raction. Dans le diagnostic direct, on recherche, laide danticorps antiviraux de rfrence connus (souvent monoclonaux), contenus dans la trousse de ractifs (kit), la prsence ventuelle dans les produits biologiques dantignes viraux correspondants. En revanche, dans le diagnostic indirect, on recherche, laide dantignes viraux de rfrence connus, contenus dans la trousse de ractifs, la prsence ventuelle dans le sang danticorps anti-viraux correspondants.
E.1.2 Diagnostic direct

Diverses techniques sont utillisables. Certaines illustrations correspondantes peuvent tre vues en consultant la bibliothque de la facult le Trait de virologie mdicale EMSTEM - Deboeck 2003.
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E.1.2.1 Microscopie lectronique

Elle recherche des particules virales ; elles ne sont dcelables quen concentration suffisante dans les prlvements examins (106 par mL), seuil rarement atteint en dehors des diarrhes virales ou des liquides de vsicules.
E.1.2.2 Recherche de virus infectieux aprs inoculation de culture cellulaire in vitro

Cest une technique classique qui amplifie (multiplie) les virus (comme les cultures en bouillon ou sur glose amplifient les bactries) ; on parle aussi disolement du virus en culture cellulaire. La multiplication virale qui suppose plusieurs cycles de rplication (comme lapparition des colonies bactriennes) demande quelques jours, voire quelques semaines. Tous les virus ne se multiplient pas en culture de cellules in vitro et il nexiste pas un type de culture polyvalent, de sorte que pour ratisser au plus large, le laboratoire doit recourir plusieurs types de cultures. Dans les cas les plus vidents, la multiplication virale se traduit par un effet cytopathique ou ECP. Cest le tmoin visible en microscopie optique de la multiplication lytique du virus. Les cellules en cultures in vitro (qui sur le support de verre ou de plastique, apparaissent normalement plates, confluentes, peu rfringentes) sarrondissent, deviennent rfringentes et se dtachent du support dans le milieu de culture ; certains virus induisent lapparition de syncytiums par fusion de la membrane cytoplasmique de cellules voisines, de proche en proche.
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La coloration de la culture cellulaire (par exemple lhmalun-osine) permet, dans certains cas,
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de voir des inclusions de matriel anormal. Laspect de lECP est plus ou moins vocateur dun virus ou dune famille virale. Gnralement, les virus ARN, multiplication cytoplasmique, donnent des inclusions cytoplasmiques, tandis que les virus ADN, qui sassemblent dans le noyau, donnent des inclusions nuclaires. Lorsque lECP est tardif ou lorsquil est absent, on peut tre conduit rechercher dans des cultures apparemment normales de lantigne viral (immuno-cytodiagnostic) ou des gnomes viraux. Lisolement en culture de cellules in vitro est parfois fastidieux, mais il garde lavantage de produire des virus infectants, utiles pour certaines caractrisations ultrieures comme la capacit de multiplication, la dtermination de la concentration inhibitrice dun antiviral
E.1.2.3 Dtection rapide dantigne viral directement dans les produits biologiques
Ce diagnostic direct pratiqu laide danticorps antiviraux (souvent monoclonaux) est trs largement utilis car cest une technique rapide, vitant les alas de la culture cellulaire in vitro , pouvant sappliquer des virus impossibles cultiver. Cest, sur un prlvement cellulaire (scrtions muqueuses, frottis de lsion, sang ou biopsie), un immuno-cytodiagnostic.
Il consiste en la recherche de matriel viral dans le cytoplasme ou le noyau (correspondant ventuellement des inclusions), cela en immunofluorescence ou immunoperoxydase (anticorps antiviraux conjugus un fluorochromes ou une enzyme catalysant une raction colore). 280/307
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Cest, ailleurs, la dtection dantignes solubles (indpendants de tout support cellulaire) dans les produits pathologiques liquides ou extraits liquides, selon plusieurs techniques : technique ELISA o la raction antigne-anticorps implique une adsorption de ractifs sur le font dun puits en plastique, puis une raction enzymatique colore dans le liquide du puits (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay ), immunodiffusion sur bandelette de papier,
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immunofiltration ( savonnette ), test au latex o une suspension de particules de latex enrobes danticorps antiviraux est
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mlang un extrait liquide de produits biologiques ; les particules de latex vont se trouver agglutines par lintermdiaire de lantigne viral correspondant, et lil nu, la suspension de particules de latex, dhomogne et laiteuse, va devenir granuleuse.
E.1.2.4 Dtection des gnomes viraux directement dans les produits biologiques
Comme lapproche prcdente, elle est applicable a priori tous les virus, notamment des virus difficiles ou impossibles isoler. Elle repose sur lhybridation par une sonde nuclique spcifique (complmentaires dun segment dacide nuclique viral connu) avec les acides nucliques du virus correspondant ventuellement prsents dans le produit biologique. Cette raction dhybridation peut se faire directement sur les produits biologiques ou aprs amplification in vitro de la squence nuclique virale, cest--dire par raction de polymrisation en chane ou PCR. La PCR (dont il existe diverses variantes) a rvolutionn le diagnostic virologique en raison de sa sensibilit, de sa spcificit, de son automatisation.
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Elle a cependant quelques inconvnients : sa sensibilit extrme expose au risque de contamination
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dun chantillon lautre entre malades diffrents, tandis que sa spcificit expose au risque de mconnatre les variantes gntiques dun virus. Avec la technique des biopuces, on peut rechercher par hybridation les gnomes dune grande diversit de virus, en utilisant un support microscopique sur lequel ont t fixes des sondes correspondant tous les virus (ou bactries) ventuellement impliqus dans un syndrome clinique donn : biopuces pour infections respiratoires, neuromninges, nonatales, fivres hmorragiques, alerte au bioterrorisme. Il sagit l dune technique encore exprimentale, prsentant actuellement un dficit de sensibilit par rapport aux techniques recherchant spcifiquement un agent infectieux.
E.1.3 Diagnostic indirect

Il sagit ici de caractriser les anticorps ventuellement prsents dans le srum du sujet, anticorps spcifiques du virus ou des virus que lon estime impliqu(s) dans le syndrome clinique
E.1.3.1 Diffrentes techniques

Citons, sans prtendre lexhaustivit : la raction de neutralisation ; cest une raction de rfrence car les anticorps neutralisants sont parmi les plus spcifiques (pas ou peu de ractions croises entre les espces dune mme famille virale) et ils ont de plus une signification de protection. Cependant, il sagit l dune raction fastidieuse puisquelle se pratique en culture de cellules in vitro ;
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la raction ELISA a pour elle dtre automatisable et de permettre la recherche soit des IgG, soit des IgM spcifiques dun virus donn ;
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la raction dimmuno-empreinte ou Western blot est gnralement utilise comme confirmation dune raction de dpistage positif en ELISA. Elle analyse sparment les diffrents an-
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ticorps produits vis--vis des diffrents composants antigniques dun virus donn ;
le test au latex o les particules, ici enrobes dantigne viral, vont se trouver agglutines par lintermdiaire des anticorps viraux correspondants prsents dans le srum.
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E.1.3.2 Que chercher par le diagnostic indirect ou srodiagnostic ?

Pour le diagnostic dune infection actuelle, on recherche : soit une augmentation significative du titre des anticorps lexamen de deux srums, le premier prcoce prlev le plus tt possible, le deuxime tardif prlev lors de la convalescence, tous deux examins simultanment au cours de la mme manipulation pour viter toute erreur due la variabilit intermanipulation. soit la prsence dIgM spcifiques qui thoriquement, du fait de leur fugacit, signent, par leur seule prsence, une primo-infection en cours. Ce nest vrai que pour certaines infections virales aigus telle que la rubole ou lhpatite A.
La seule prsence dIgG spcifiques dans un srum unique signifie trace immunitaire de linfection mais ne permet pas de dater cette infection. En effet : un titre lev ne signe pas une infection rcente chez un individu donn, tant est grande la variabilit individuelle de la rponse immunitaire humorale, en termes de rapidit, de niveau danticorps et de persistance. Le niveau des anticorps vis--vis dun virus ne saurait tre considr comme une constante biologique, avec valeur normale et cart-type ; cela tant, la seule prsence dIgG spcifiques dans un srum constitue une information suffisante pour le praticien, en cas dinfection chronique telle quune infection par HIV (une telle personne, infecte, peut transmettre lHIV, par rapport sexuel ou don de sang), ou bien dans dautres cas pour dterminer si le patient est protg vis--vis du virus correspondant (titre danticorps anti-HBs 10 units internationales par mL pour protger vis--vis du virus de lhpatite B), encore que la politique actuelle en matire de vaccination contre lhpatite B - ou contre la rubole - soit de vacciner sans contrle pralable de limmunit : ce contrle a alourdi la procdure, au point que certaines personnes ne sont pas alles jusqu la vaccination.
E.1.3.3 Limites du diagnostic indirect

tant la dtection dune rponse immunitaire, il peut tre faussement ngatif en cas dimmunodpression ou chez lenfant jeune du fait de son immaturit immunologique. Chez le nourrisson, les anticorps maternels transmis faussent le rsultat Le dlai de mise en uvre par lorganisme de la rponse immunitaire est gnralement incompatible avec un diagnostic en temps utile pour la mise en route du traitement dune infection aigu, le rsultat du srodiagnostic parvenant la convalescence. Le srodiagnostic peut tre faussement positif du fait de ractions croises entre les membres dune mme famille virale ou du fait que certains virus sont capables de dclencher par stimulation polyclonale B des ractions immunitaires trs larges, non spcifiques, par exemple la scrtion dIgM ruboliques au cours dune infection parvovirus B19. Enfin, il ne renseigne que vis--vis du virus tudi, alors que lisolement en culture, par exemple, est une technique plus polyvalente : bien des virus peuvent pousser en culture de cellules.
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E.2 Rle du praticien

Le choix des techniques du diagnostic direct ou du diagnostic indirect appartient au biologiste mais celui-ci a besoin dtre orient par les renseignements cliniques fournis par le praticien et cest ce dernier que revient de mettre en uvre les prlvements ncessaires au diagnostic direct ou au diagnostic indirect.
E.2.1 Les prlvements

O, quand, comment, pourquoi faire ? 1. Pour le diagnostic indirect, ils sont relativement simples : cest du sang ou du srum, transportable temprature ambiante, raison dun tube, ou de deux si lon recherche une lvation significative du titre des anticorps. Les prlvements pour diagnostic direct sont plus divers et complexes. Indiquons seulement que : en cas de lsion accessible, les prlvements porteront ce niveau (liquide cphalo-rachidien pour mningite, liquide de vsicule - avant toute application de topique -, frottis conjonctival pour conjonctivite, par exemple), sinon ils porteront au niveau de la porte dentre du virus, respiratoire (scrtions nasopharynges) ou digestive (selles) ou encore au niveau de la voie dexcrtion des virus (urine, selles), ou encore au niveau du sang (virmie) ; pour les infections aigus, en raison de la fugacit de la multiplication virale en pareil cas, les prlvements sont faire au plus tt, sous peine dtre ngatifs ; pour la recherche des virus les plus fragiles par isolement en culture de cellules, il faudra transporter les prlvements en vitant la perte de linfectiosit du virus (linactivation) par la dessiccation ou la temprature ambiante (transport dans la glace, expression dun ventuel couvillon dans du milieu de transport liquide) ; la conglation - 20C est dltre pour la plupart des virus enveloppe et toute conglation est proscrire si lon prvoit de faire un immunocytodiagnostic direct sur le prlvement, dont les cellules doivent rester intactes. les virus les plus dangereux exigent un triple emballage de scurit des prlvements, les modalits prcises des prlvements variant en fonction du syndrome clinique et des techniques utilisables par le laboratoire, il faudra sen remettre des protocoles tablis en concertation entre clinicien et virologiste.
2.
E.2.2 Renseignements cliniques et interprtation des rsultats

Le biologiste se doit dinterprter ses rsultats mais, comme pour le choix des techniques, ce nest
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possible que si le praticien lui a fourni des renseignements cliniques succincts mais prcis : motif de la demande, principaux symptmes et date de dbut des troubles. Ainsi, un rsultat ngatif de dpistage des anticorps IgG anti-HIV par ELISA est-il pleinement rassurant si le patient na pas pris de risque dans les trois mois prcdant lexamen. En revanche, avec une prise de risque dans les jours prcdents, ce rsultat est tout fait compatible avec une primo-infection en cours par HIV, qui comporte un risque lev de contagion par rapport sexuel ou par don du sang. Aprs contamination par agent infectieux, de mme quexiste une priode dincubation avant lapparition des signes cliniques, il existe pour tout examen virologique, direct ou indirect, une fentre, avant sa positivation. Ainsi, un examen aussi simple et courant quun dpistage des anticorps IgG anti-HIV par ELISA est strictement ininterprtable sans la connaissance de son motif et de la chronologie des vnements layant ventuellement motiv. On ne saurait trop insister sur ce point. Par ailleurs, linterprtation dun test diagnostique doit prendre en compte les paramtres classiques de tout signal que sont sa sensibilit [probabilit que le test soit positif chez les individus ayant (ou ayant eu) linfection recherche], sa spcificit [probabilit que le test soit ngatif chez les individus nayant pas (ou nayant pas eu) linfection recherche], ses valeurs prdictionnelles positive [probabilit que lindividu ait (ou ait eu) linfection si le test est positif] et ngative [probabilit que lindividu nait pas (ou nait pas eu) linfection si le test est ngatif].
E.2.3 Indication des examens virologiques en pratique mdicale

Ils sont utiles pour la personne elle-mme quand il sagit de confirmer le diagnostic dune infection potentiellement grave (mme si le traitement spcifique antiviral doit tre mis en route en urgence, sans attendre le rsultat des examens virologiques). Ils sont utiles en cas dinfection bnigne quand dans lentourage se trouvent des personnes susceptibles de dvelopper, elles, une infection grave (diagnostic dune ruption ressemblant de prs ou de loin la rubole dans lentourage dune femme enceinte non vaccine et susceptible de transmettre lenfant natre une rubole congnitale ; diagnostic dune ruption vsiculeuse pouvant tre due au virus de la varicelle et du zona dans lentourage dun enfant immunodprim, susceptible de dvelopper une varicelle maligne). Un diagnostic virologique rapide par un test simple peut viter un traitement coteux par antibiotiques, pour une mningite entrovirus (PCR sur le LCR), pour une diarrhe rotavirus (ELISA ou test au latex sur les selles), pour une grippe ou une infection respiratoire virus RS ( savonnettes spcifiques de ces virus sur les scrtions nasales). Il est des indications dintrt collectif : pidmies (isoler des virus de la grippe, mme au cours de cas bnins, sans attendre la survenue de cas mortels, est ncessaire la prparation des vaccins), tudes scientifiques visant lamlioration des connaissances en matire de diagnostic, pronostic, physiopathologie, traitement curatif ou prventif (la publication de telles tudes suppose un diagnostic virologique confirm par le laboratoire).
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E.3 Quantification de la virmie, seuil dintervention et traitement anticip (preemptive )

Dans certains cas, la mise en vidence de linfection virale ne suffit pas au praticien. Avec certains virus lymphotropes donnant une infection latente, il est tout fait banal de trouver des gnomes viraux dans le sang (la plupart des adultes bien portants ont de lordre de un gnome de virus EBV par million de lymphocytes sanguins circulants). On est donc conduit, dans certaines circonstances, quantifier le virus dans le sang, et lune des techniques les plus performantes est la quantification du gnome viral par PCR en temps rel sur le sang.
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Ainsi, on dtermine, chez les sujets immunodprims (greffs de moelle ou dorgane solide, par
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exemple), un seuil de virmie (un certain nombre de copies de gnome EBV par mL de sang ou million de lymphocytes sanguins circulants) au-del duquel lEBV, latent dans lorganisme, risque fort de dclencher un lymphome malin. Ainsi, au-del de ce seuil de virmie, on va prendre des mesures thrapeutiques pour tenter dviter lapparition de ce lymphome : allger, autant que faire se peut, le traitement anti-rejet de greffe, discuter une immunothrapie par anticorps monoclonal visant limiter la prolifration lymphoblastique. On parle donc de seuil dintervention . Vis--vis du cytomgalovirus (CMV), autre virus latent, capable de dclencher une pneumonie mortelle chez ce mme type de malades, le franchissement en virmie du seuil dintervention dclenche un traitement antiviral anti-CMV, dit traitement anticip (preemptive en anglais). Mme attitude vis--vis des adnovirus chez les greffs de moelle.
E.4 Suivi des traitements antiviraux

1. La quantification virale est galement un moyen de suivre leffet de certains traitements antiviraux. Ainsi, on attend du traitement anti-HIV quil diminue la quantit de virus prsent dans le sang, jusqu, si possible, le rendre indcelable en PCR. En labsence dune telle rponse, en cas dchappement au traitement , on doit revoir le traitement : chercher si le patient prend bien les mdicaments prescrits (observance, vrifier si besoin par le dosage de lantiviral dans le sang), et si tel est le cas, rechercher lmergence de virus rsistant aux antiviraux prescrits, ce qui obligerait modifier le traitement anti-HIV. Test gnotypique de rsistance. Disposant de prs de 20 mdicaments antiviraux contre lHIV, on dtermine vis--vis desquels le virus du malade, par slection de mutants, est devenu rsistant, et vis--vis desquels il reste sensible, pour composer une 2e ligne de traitement. On cherche donc les mutations de rsistance dans les gnes codant la cible des antiviraux contre lHIV, gne de la transcriptase inverse et gne de la protase. La constellation de mutations de rsistance indique les antiviraux auxquels lHIV du patient est devenu rsistant et ceux auxquels il reste sensible. Le squenage de ces gnes de lHIV est entr dans la pratique courante, grce des automates dont disposent dans nos pays les laboratoires de virologie mdicale. Test phnotypique de rsistance.
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Cest la mesure de la concentration inhibitrice ou efficace 50 % (CI ou CE50) ou de la concentration inhibitrice ou efficace 90 % (CI ou CE90) dun antiviral vis--vis dun virus donn, en culture de cellules in vitro , pour dterminer si ce virus est sensible ou rsistant
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cet antiviral (analogie avec la CMI en bactriologie). Pour cela, on ajoute une srie de cultures de cellules in vitro , infectes par un inoculum viral fixe, des concentrations croissantes dantiviral, puis lon dtermine, au bout de quelques jours dincubation des cultures 37C, les quantits de virus produites sous ces diffrentes concentrations dantiviral, et on les compare celle produite par une culture tmoin, infecte mais laisse sans antiviral. CI50 et CI90 sont les concentrations rduisant respectivement de 50 % et de 90 % la production virale par rapport au tmoin. On parle de virus rsistant quand ces valeurs sont significativement augmentes par rapport un virus de rfrence normal, sensible (significativement augmentes voulant dire, non sans quelque arbitraire, x 3 ou x 5, selon les cas). Que choisir ? Pour lHIV, lapproche par test phnotypique de rsistance est impraticable, vu le nombre dantiviraux tester, la lourdeur des manipulations de ce virus en culture de cellules in vitro , contrastant avec la relative facilit du squenage des gnes viraux, relativement courts, impliqus dans la rsistance, transcriptase inverse et protase (rgions de 700 et 300 nuclotides, respectivement). A linverse, pour un virus comme celui de lherps simplex (HSV-1 ou HSV-2), lapproche par test gnotypique de rsistance est plus difficile, vu la longueur des gnes de lADN polymrase ou de la thymidine kinase (de lordre de 3000 et 1000 nuclotides, respectivement), contrastant avec la facilit de la manipulation de ce virus en culture de cellules in vitro , et le nombre rduit dantiviraux tester (2 ou 3).
E.5 Conclusion
Ainsi, des examens de complexit diverse, choisis en fonctions des techniques disponibles et des renseignements cliniques, donc par concertation permanente entre praticien et virologiste, et effectus au bon moment, concourent au diagnostic, au traitement et la prvention des infections virales.
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Recommandations de traitement pour hpatite chronique
Annexe F Recommandations de traitement pour hpatite chronique

HBV But : viter cirrhose et cancer du foie, par une rduction durable de la rplication virale. Indication : une virmie leve (ADN 105 copies/mL), avec un certain degr daltration de lhistologie hpatique se traduisant par un taux dALT 2N et associant fibrose (F 2, sur un score allant de 0 4) et activit ncro-inflammatoire (A 2, sur un score de 0 3), tabli par biopsie hpatique ou plus simplement par fibrotest (quation prenant en compte divers marqueurs sriques, dont les ALT) et/ou FibroScan. Critre de succs : llimination de lagHBs, souhaitable, est rare, et lradication de la rplication virale hors de porte. On se contente de la disparition de lagHBe (quand il prexistait au traitement) et surtout dune rduction de la virmie (ADN indcelable, sinon < 104 copies/mL, le seuil de mise sous traitement tant 105 copies/mL). Deux catgories de mdicaments sont utilisables : 1/ linterfron- (coupl une molcule de polythylne glycol : PEG-IFN), action immunostimulante et antivirale, pour une dure de 6 mois un an 2/ des analogues de nuclosides (dont la 3TC, et la FTC, driv fluor de la 3TC) ou de nuclotides (ladfovir sous sa forme dipivoxyl, et depuis peu le tnofovir), action antivirale, pour une dure indtermine. La monothrapie par 3TC slectionne invitablement des virus rsistants, mais encore sensibles aux analogues de nuclotides. On choisit souvent en premire intention entre PEG-IFN ou 3TC ou adfovir. Une bithrapie aurait une certaine logique (PEG-IFN + analogue de nuclosi/tide ou deux analogues de nuclosi/tide. Ces analogues de nuclosi/tide anti-HBV ont aussi une action anti-HIV. HCV But : viter cirrhose et cancer du foie, par une radication durable de la rplication virale. Indication : une virmie, quelle quen soit le niveau (test ARN qualitatif +), avec un certain degr daltration de lhistologie hpatique associant fibrose (F 2, sur un score allant de 0 4) et activit ncro-inflammatoire (A 2, sur un score allant de 0 3). Critre de succs : indtectabilit durable de la virmie, au del du traitement (test ARN qualitatif). Bithrapie par PEG-IFN + ribavirine (analogue distant de nucloside, activit com-
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Recommandations de traitement pour hpatite chronique
plexe, antivirale et immuno-modulatrice), pour soit 6 mois, soit un an (selon que lHCV est soit de gnotype 2 ou 3, soit de gnotype 1, moins sensible au traitement). Le succs du traitement est annonc par une baisse prcoce de la virmie (chute de lARN de 2 log10 sur les 3 1ers mois de traitement) et obtenu pour 40 % des hpatites C par gnotype 1, 80 % des hpatites C par gnotype 2 ou 3. Conclusion Le traitement de lhpatite B chronique est moins consensuel que celui de lhpatite C chronique, et il ne peut prtendre dbarrasser le patient de linfection. Raison supplmentaire la gnralisation de la vaccination contre lHBV, qui vise lgitimement radiquer linfection au niveau plantaire. Ne pas oublier de rechercher une infection mixte, HBV+HDV ou HBV/HCV+HIV, qui pourrait changer les modalits du traitement.
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Annexe G Vingt ans aprs

Editorial du n doctobre 2003 de la revue Virologie. JM Huraux Ce dbut danne, qui marque le 20e anniversaire de la dcouverte du virus du SIDA, est une excellente occasion pour tenter dtablir un bilan des acquis et des espoirs de la virologie, particulirement dans ses applications mdicales. Ce sont en effet deux publications de lanne 1983 qui ont signal le premier isolement du virus de limmunodficience humaine, sous le nom de LAV, pour lymphadenopathy-associated virus . Ces publications dans Science et dans Antibiotic and Chemotherapy avaient pour signataire en premire position Franoise Barr-Sinoussi et Jean-Claude Chermann, respectivement, tous deux du laboratoire de Luc Montagnier lInstitut Pasteur de Paris. Cet isolement tait laboutissement des travaux dun groupe de rflexion multidisciplinaire, associant cliniciens, virologistes et immunologistes. Ds lors, la pratique de la virologie connt une impulsion sans prcdent. De solides acquisitions ly avait assurment prpare avec, parmi les plus rcentes, la mise en place du diagnostic rapide des infections respiratoires ou de lencphalite herptique, les premiers succs de la chimiothrapie antivirale par lusage de ladnine arabinoside puis de laciclovir dans des infections ltales herpsvirus. Sur un plan fondamental, la dtermination de la squence complte du gnome dun virus-phare tel que le SV40 avait ouvert la voie une comprhension approfondie de la rplication et de la cancrogense virale. Un des effets immdiats de la dcouverte du VIH fut dintroduire la rtrovirologie dans la pratique de bien des laboratoires de virologie mdicale, les enrichissant en aptitudes techniques jusqualors peu rpandues : la manipulation de culture de cellules en suspension pour isolement de virus lymphotropes, la dtection de la transcriptase inverse, le travail en conditions de scurit renforce (laboratoires L2 ou L3). La gravit de linfection et de son diagnostic obligea faire passer dans la pratique des tests des notions classiques mais souvent ngliges, comme les valeurs prdictionnelles positive ou ngative, les contrles de qualit, la confidentialit des rsultats, laccompagnement psychologique de leur rendu. Paralllement, la pratique des essais thrapeutiques sest trouve transforme par linstauration dune vritable collaboration entre cliniciens, biologistes et mthodologistes tout au long du processus, par la contribution des associations de malades, cela lchelle nationale ou internationale et avec le soutien dorganismes comme les ACTG (AIDS clinical trial groups ) aux Etats-Unis, le MRC (medical research council ) en Grande Bretagne, lANRS (agence nationale de recherche sur le SIDA) en France. Cette rigueur scientifique et ce respect des patients sont apparus trs rconfortants aux virologistes qui, laube de la chimiothrapie antivirale, avaient eu lutter - au sein de la commission du mdicament dirige par Marcel Legrain - contre la promotion, par des essais cliniques inqualifiables, dantiviraux aussi improbables que le virustat, lassur, le neutravir vieux souvenirs. Chemin faisant, des notions classiques qui nintressaient quune recherche damont sont passes
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dans la pratique clinique : la quantification virale, rendue accessible par la PCR et ses variantes, la dtermination des mutations de rsistance aux antiviraux grce lutilisation dautomates de squenage, la variabilit des virus allant jusqu des quasi-espces au sein de chaque individu, toutes notions sappliquant dautres virus que le VIH. De fait, les avances obtenues dans le domaine du VIH ont profit ltude dautres virus, dont certains fort proccupants en sant publique. Ce ft ainsi, pour le virus de lhpatite B, la dcouverte de lintervention dune transcriptase inverse dans sa rplication et, par l, de sa sensibilit certains antiviraux actifs sur le VIH, le revers de la mdaille tant la variabilit gntique importante de ce virus ADN et ses consquences : slection de mutants rsistant aux antiviraux, de mutants prC, de mutants S, ces derniers prendre sans doute en compte pour mener son terme la campagne dradication de ce virus par la vaccination universelle. Sur un plan fondamental, grce aux investissements en faveur du VIH, des progrs dcisifs ont t obtenus dans ltude des interactions entre virus et cellules, avec lanalyse systmatique des partenaires cellulaires des diffrentes structures virales ou tapes de la rplication virale. La comprhension des cascades de signalisation ou des mcanismes dadressage intracellulaires, et de leurs altrations par les virus, sen est accrue. Il nest jusqu ltude des antirtroviraux et de leurs effets secondaires qui nait contribu approfondir nos connaissances sur la mitochondrie. Le dfi toujours ouvert de la vaccination contre le VIH - puis celui de la vaccination contre le virus de lhpatite C - a constitu un stimulant sans pareil pour limmunologie, en particulier limmunologie cellulaire et limmunologie des muqueuses. Dailleurs, dautres virus restent, comme le VIH, en attente dun vaccin : le virus respiratoire syncytial et tout particulirement le cytomgalovirus humain, dont on a pu, ces derniers temps, dterminer comment, par un mcanisme de piratage de gnes cellulaires, ce compagnon de lodysse de lespce humaine a trouv le moyen dchapper nos dfenses immunitaires, et ce jour nos recherches dun vaccin efficace. Cela tant, on peut se demander si les importants investissements consentis en faveur du VIH nont pas nuis dautres secteurs de la virologie. La rponse est oui, invitablement, les ressources de notre pays ntant pas illimites, en matire de crdits de fonctionnement, dquipement et, plus significatif encore, de postes. Ainsi, ltude de certains virus moins dangereux - pour les pays riches - trouve assurment moins de doctorants et de post-doctorants quon pourrait le souhaiter. Ce principe de ralit accept au nom de la sant publique, il reste reconnatre, toujours au nom de la sant publique, que 1/ des lments dcisifs pour la lutte contre les virus les plus dangereux pour lhumanit peuvent rsulter de ltude dsintresse de virus infectant les animaux infrieurs, les plantes, les bactries, voire les ordinateurs 2/ que, dans lignorance o nous sommes des capacits dexpansion ou de rebond de certaines infections virales apparemment contrles, il est souhaitable de maintenir certaines capacits dexpertise, chaque virus ayant ses particularits, dans le domaine de la thorie comme de la pratique. Lactualit de la variole et de la fivre aphteuse nous la rappel, tandis que lapparition du syndrome respiratoire svre confirme que toute famille virale est digne dintrt. Dune faon gnrale, le maintien dune diversit des comptences en virologie est le garant dun bon choix des stratgies, tant pour la recherche damont que pour les applications mdicales. Les avances extraordinaires de la virologie molculaire, qui a permis la caractrisation tant attendue du virus de lhpatite C, ne dispensent pas de la mise au point de systmes de culture in vitro et dune amlioration des modles animaux. On peut noter qu lpoque o, par la force des choses, la dtection des virus reposait sur lisolement des virus en culture de cellules, les virologistes se voyaient rappeler journellement le pouvoir cytopathique des virus et, par exemple, nignoraient pas leffet cellulo-dtachant, indpendant de toute rplication virale, des fortes concentrations dad-
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novirus qui ont pu tre utilises imprudemment dans certains essais de thrapie gnique [mort de ltudiant Jesse Gelsinger, Philadelphie, USA, 1999] Tout en reconnaissant lapport dterminant des techniques molculaires, bientt de biopuces, il importe de ne pas perdre de vue la spcificit des virus, agents infectieux interfrant de faon particulirement intime avec leur hte. Le test du RVA (recombinant virus assay ) saffranchissant de lisolement en cultures de cellules constitue, certes, un grand progrs en termes de praticabilit pour ltude de la sensibilit de certains virus aux antiviraux (les virus difficilement isolables), mais, se centrer trop exclusivement sur le gne cible de lantiviral, ce test molculaire nglige les interactions de la totalit du gnome avec lensemble de la cellule. La synthse chimique du poliovirus par lquipe de E. Wimmer, exploit spectaculaire, na pas pour autant rsolu certains problmes encore poss par le pouvoir pathogne de ce virus, comme le mcanisme du syndrome postpoliomylitique ou, plus proccupant en phase de prradication, les capacits de recombinaison des poliovirus vaccinaux avec les autres entrovirus. Enfin, un dernier lment a, naturellement, marqu lvolution de la virologie durant ces 20 dernires annes, le facteur humain et ses ambivalences. Sur le versant sombre, ce ft la sousestimation de la contamination des donneurs de sang par le VIH, ce drame ayant, par contre coup, conduit des applications irrationnelles du principe de prcaution. La plus dltre ft assurment, chez nous, la remise en question du programme dradication du virus de lhpatite B sous prtexte dun risque non dmontr de sclrose en plaques induit par la vaccination, alors que la France compte plusieurs centaines de morts du fait de ce virus et que sa politique de sant influence, en bien comme en mal, celle de pays francophones de haute endmicit. Ce ft aussi lirresponsabilit de virologistes dvoys rpliquant la tonne le virus de la variole1 pour en proposer au plus offrant, obligeant la communaut sinvestir nouveau dans ltude dune maladie virale radique. Il a fallut par ailleurs grer le got du paradoxe dun de nos plus brillants spcialistes de loncogense virale2, niant contre toute vidence le pouvoir pathogne du VIH. Cet amour de la controverse a malheureusement rejoint lintgrisme de certains religieux hostiles lusage du prservatif, pour encourager linaction vis--vis du SIDA et contribuer lhcatombe dans le sud de lAfrique. Quant au strugle for life , irremplaable moteur du progrs scientifique, il na pas toujours t men suivant les lois de la chevalerie. Lune de ses manifestations, fort mdiatise mais sans mort dhomme, la controverse Luc Montagnier versus Robert Gallo sur lantriorit de la dcouverte du VIH a toutefois pu tre arbitre comme on sait, grce au squenage du gnome de leur champion respectif, LAV versus HTLV-III, la chronologie du Medline nayant, curieusement, pas t juge suffisamment convaincante. Esprons que linjonction publish or perish et lhybris de lhomme de science (qui nous a dj valu un virus informatique du mme nom) ne conduiront pas certains des manipulations htives dans des conditions de scurit mdiocres sur des virus dangereux, attirant sur lhumanit la vengeance des dieux. Incidemment, faut-il vraiment, par les temps qui courent, sacharner dterrer le virus de la grippe espagnole qui a russi tuer plus de monde que nos glorieux massacres de 14-18 ? Ne sombrons pas dans le pessimisme car, sur le versant positif, que dinitiatives humaines encourageantes depuis ces 20 dernires annes. Par exemple, il nest gure dquipe de virologie qui nait investi dans la coopration entre le Nord et le Sud, dans le domaine mdical mais aussi dans la recherche damont. Ainsi se sont cres des solidarits nouvelles, soit lchelle des continents
1. au centre Vector, prs de Novosibirsk 2. Peter Duesberg
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par de vastes programmes internationaux, soit une chelle plus modeste par des actions ponctuelles, destines faire tache dhuile. Dans cet lan, certaines firmes pharmaceutiques, loppos de la terrible ThreeBees de la fiction de John Le Carr, ont ralis assez tt que la mise disposition de mdicaments antiviraux gnriques au profit de populations dmunies, sous contrle dautorits sanitaires locales honntes et efficaces, ne nuisait pas la recherche de nouvelles molcules. Le got dinitiatives vise humanitaire dans la lutte contre les maladies infectieuses ne date certes pas de la dcouverte du VIH mais ce genre dinitiative a incontestablement bnfici ds lors dune multidisciplinarit inhabituelle, impliquant, aux cts des virologistes et des cliniciens, des experts en mthodologie, en biomathmatiques, ou mme en sciences sociales. En conclusion, pourquoi ne pas dire quau sein de la communaut scientifique les virologistes ont dans leur ensemble, ces dernires annes, contribu la marche du monde vers une meilleure comprhension de la complexit des phnomnes biologiques mais aussi vers une plus grande ouverture desprit et de cur vis--vis de diffrents composants de notre socit, homosexuels, usagers de drogues, prostitu(e)s, citoyens du Tiers Monde, en lutte pour leur dignit. Enfin, affranchissons nous du respect des bonnes manires et proclamons firement que la naissance en Francophonie, il y a 6 ans, de la jeune revue Virologie a t un vnement merveilleux : loin des scoops et des luttes dinfluence agitant les journaux scientifiques indice de notorit (impact factor ) crasant, cette revue originale a su cultiver en nous, avec la constance du jardinier , lamour de tous les virus, de lhomme son ordinateur, en passant par llphant, lhutre, le ptunia ou le freezia . Souhaitons-lui une adolescence radieuse.
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valuation de lenseignement de la virologie. Anne 2007
Annexe H valuation de lenseignement de la virologie. Anne 2007

dcouper et remettre soit la loge du 91 pour les Prs Agut et Huraux, soit aux Matres de confrences la fin des TP-ED. Merci de prendre quelques minutes pour remplir ce questionnaire de faon individuelle. Lvaluation et les critiques constructives de la part des tudiants vis--vis de leur enseignement jouent un rle important pour amliorer celui-ci dans lintrt de tous.
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valuation de lenseignement de la virologie. Anne 2007
Les cours magistraux Vous avez assist A : presque tous les cours B : environ la moiti des cours C : deux ou trois cours* D : aucun cours*. Globalement : A (a va bien) B (a peut aller) C (a ne va pas) Citez les deux meilleurs cours................................................................................. les deux moins bons...................................................................................... Que faut-il changer (points faibles) ?....................................................................... .............................................................................................................................. Que faut-il conserver (points forts) ?....................................................................... Y a-t-il un sujet que vous auriez aim voir traiter et qui ne la pas t ? Lequel ? .............................................................................................................................. *Commentaires gnraux....................................................................................... .............................................................................................................................. Le polycopi Globalement : A (a va bien) B (a peut aller) C (a ne va pas) Citez les deux meilleurs cours................................................................................ les deux moins bons..................................................................................... Que faut-il changer (points faibles) ?...................................................................... .............................................................................................................................. Que faut-il conserver (points forts) ?....................................................................... .............................................................................................................................. Y a-t-il un sujet que vous auriez aim voir traiter et qui ne la pas t ? Lequel ? .............................................................................................................................. Commentaires gnraux :....................................................................................... .............................................................................................................................. Les TP-ED Globalement : A (a va bien) B (a peut aller) C (a ne va pas) Citez les deux meilleurs TP-ED.............................................................................. les deux moins bons...................................................................................... Que faut-il changer (points faibles) ?....................................................................... .............................................................................................................................. Que faut-il conserver (points forts) ?....................................................................... .............................................................................................................................. Y a-t-il un sujet que vous auriez aim voir traiter et qui ne la pas t ? Lequel ? .............................................................................................................................. Commentaires gnraux :....................................................................................... ..............................................................................................................................
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Remerciements
Annexe I Remerciements
La composition de ce polycopi doit beaucoup au travail de Mmes Marie-Christine PAPUCHON, Isabelle COUSIN-BLANCHARD, Sylvie LETOFFE, Virginie RUBI, Cdrine FAURE, Pierre VOUJON et de mon professeur danglais Andrew SHERWOOD. Que chacun(e) en soit remerci(e). Les auteurs sont trs redevables Vincent MORICE, Myrtha FLEURANTIN, Dominique HASBOUN et Guy RICHART, du laboratoire de pdagogie et multimdia de la facult de Mdecine Pierre et Marie Curie pour la mise sur internet de ce cours.
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Universit Pierre et Marie Curie

Mise jour : 5 fvrier 2008

Virologie - Jean-Marie Huraux

Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

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Les Herpesviridae - 1re partie (HSV et VZV)

Virologie - Jean-Marie Huraux

Herpsvirus humain type 8 ou HHV-8 Herpesvirus simi ou virus B du singe

Rtrovirus humains - 1re partie (le VIH ou HIV)

Virus des hpatites - 2me partie

Virologie - Jean-Marie Huraux

Le virus dit de lhpatite G et le TTV Points importants

Les virus respiratoires - 1re partie

Virologie - Jean-Marie Huraux

Entrovirus et virus des gastroentrites

Chapitre 10 : Autres virus ADN : adnovirus, polyomavirus, papillomavirus, parvovirus, poxvirus

Virologie - Jean-Marie Huraux

11.3 11.4 11.5

Chapitre 12 : Virus de la rage, arbovirus, autres virus dits mergents

Calendrier des vaccinations 2005 - Tableau synoptique Calendrier vaccinal 2005

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Annexe C : Annexe D : Annexe E :

Annexe F : Annexe G : Annexe H : Annexe I :

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2 Conseils du Pr J.M. Huraux aux tudiants pour les examens

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3 Objectifs de lenseignement de virologie aux tudiants en mdecine

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3.1 Objectifs gnraux

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3.2 Objectifs particuliers aux diffrents virus dintrt mdical

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connatre les mesures prendre (C). 20, 297 _________________________________________

Caliciviridae, Astroviridae , et virus de lhpatite E (HEV)

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Myxoviridae - virus influenza 82

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Hepacivirus - Virus de lhpatite C (HCV) 83

2.17. Hepadnaviridae - Virus de lhpatite B (HBV). Virus de lhpatite Delta (HDV) 83

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Agents transmissibles non conventionnels (ATNC)

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3.3 Dmarches diagnostiques, pidmiologiques et prventives

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4 Liste de questions rdactionnelles pour lexamen de DCEM-1 2007

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Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

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Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

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Structure des virus, cycle viral, physiopathologie des infections virales

1.1.2.1 Nuclocapside tubulaire ou hlicodale

1.1.2.2 Nuclocapside polydrique

Un exemple de virus icosadrique trs simple : les poliovirus