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CHAPITRE 24

Items 318 et 326

IATROGNIE EN NPHROLOGIE.
DIAGNOSTIC ET PRVENTION
UE10. Le bon usage du mdicament et des thrapeutiques non mdicamenteuses
N318. Principe du bon usage du mdicament et des
thrapeutiques non mdicamenteuses.
OBJECTIFS
Dfinir et valuer le bon usage du mdicament,
selon lautorisation de mise sur le march (AMM) et
hors AMM (y compris recommandations temporaires
dutilisation (RTU) ; autorisations temporaires
dutilisation (ATU)).
Dfinir les bases du suivi thrapeutique
mdicamenteux : quelle surveillance et quel rythme,
pour quels mdicaments ?
Connatre les tapes de la prise en charge
mdicamenteuse en ville et en tablissements et
les acteurs de cette prise en charge.
Dtecter, dclarer et prendre en compte un effet
indsirable.
Identifier les mdicaments essentiels (liste de lOMS).

N326. Prescription et surveillance des classes


de mdicaments les plus courantes chez ladulte
et chez lenfant.
OBJECTIFS
Connatre pour chacune les mcanismes daction de
classe et des produits individuels, les principes du
bon usage, les critres de choix dun mdicament en
premire intention, les causes dchec, les principaux
effets indsirables et interactions.
Principales classes dantibiotiques, dantiviraux,
dantifongiques et dantiparasitaires (voir item 173).
Anti-inflammatoires strodiens et non strodiens
Antihypertenseurs (voir item 221).
Antithrombotiques (voir item 224).
Diurtiques (voir item 264).
Psychotropes (voir item 72).
Hypolipmiants et mdicaments du diabte
(voiritems 220, 245).
Antalgiques (voir item 132).
Contraceptifs, traitement de la mnopause et des
dysfonctions sexuelles (voir items 35, 120, 122).
Anticancreux (voir item 291).

Objectifs nphrologiques :
Connatre les principaux mdicaments nphrotoxiques et les mcanismes de leur nphro-toxicit.
Savoir diagnostiquer une atteinte rnale dorigine mdicamenteuse.
Argumenter les principes du traitement prventif des atteintes rnales mdicamenteuses.
Connatre les effets secondaires rnaux des inhibiteurs de lenzyme de conversion, des an-tagonistes des
rcepteurs de langiotensine II, des inhibiteurs directs de la rnine, des anti-inammatoires non strodiens,
des produits de contraste iods.
Savoir prescrire les anti-inammatoires non strodiens, les inhibiteurs de lenzyme de conversion.
Connatre les rgles de prescription des mdicaments au cours de linsufsance rnale chronique.

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I.

Handicap - Vieillissement - Dpendance - Douleur - Soins palliatifs - Accompagnement.

PHYSIOPATHOLOGIE

Les eets indsirables rnaux des mdicaments sont varis. Leurs pronostics dpendent
du type de molcule en cause et des pathologies associes.

A.

Principaux mdicaments nphrotoxiques


et mcanismes des effets indsirables (tableau 1)

Un mme mdicament peut avoir un eet dltre sur le rein par plusieurs mcanismes. Par exemple, les anti-inammatoires non strodiens (AINS) peuvent
induire des troubles fonctionnels (insusance rnale fonctionnelle), une nphrite
tubulo-interstitielle immunoallergique, une glomrulopathie lsion minime ou
extramembraneuse.

Certains mdicaments ont la fois une toxicit aigu et une toxicit chronique. Par
exemple, la ciclosporine induit une insusance rnale fonctionnelle par hypoperfusion rnale et une insusance rnale organique par toxicit tubulaire interstitielle.

Plusieurs facteurs nphrotoxiques peuvent coexister.

Tableau 1 : Mcanismes des effets indsirables rnaux des mdicaments


Mcanismes, atteinte

Principaux mdicaments

Insufsance rnale fonctionnelle


Hypoperfusion rnale
par hypovolmie :
Hypoperfusion rnale
dorigine vasculaire :

Toxicit tubulaire directe aigu :


ncrose tubulaire aigu (NTA)

Aminosides, produits de contraste iods, cisplatine,


ifosfamide, anticalcineurine, dextran, immunoglobulines IV

Toxicit tubulaire indirecte aigu : NTA


par rhabdomyolyse :
par hmolyse :
par cristallurie :

Statines, brates
Quinine, rifampicine
Acyclovir, foscarnet, indinavir, sulfonamide, mthotrexate

Nphrite tubulo-interstitielle aigu


(NTIA) allergique

AINS, -lactamines, allopurinol, rifampicine,


cimtidine, ciprooxacine, diurtiques

Atteinte glomrulaire
dorigine immunologique

AINS, interfron, D-pnicillamine, sels dor

Microangiopathie thrombotique

Ciclosporine, gemcitabine,
clopidrogel, mitomycine

Toxicit tubulaire
(ou tubulo-interstitielle) chronique

Lithium, tenofovir, cidofovir


Antalgiques
Anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus)

Ergotamine, -bloquants

Fibrose rtropritonale

Diurtique
AINS*, IEC**, ARA2***, IDR****
Anticalcineurine (ciclosporine, tacrolimus)

* anti-inammatoires non strodiens.


** inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine.
*** inhibiteurs des rcepteurs de langiotensine II.
**** inhibiteur direct de la rnine.

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Chapitre 24 Items 318 et 326

B.

Facteurs de risques

Surdosage vitable :

diurtique : dshydratation extracellulaire ;

toxicit tubulaire aigu directe des aminosides, anticalcineurines ;

toxicit tubulaire chronique des anticalcineurines, du lithium

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Msusage sur un terrain risque :

insusance rnale chronique pr-existante : favorise le surdosage de nphrotoxiques limination rnale (aminosides) ;

insusance rnale fonctionnelle (IRF) : lhypoperfusion rnale, quelle que


soit sa cause (hypovolmie vraie induite par les diurtiques et souvent aggrave
par un blocage du systme rnine angiotensine (SRA), hypovolmie relative de
linsusance cardiaque) altre lactivit mtabolique rnale et favorise une
toxicit tubulaire, par exemple avec les produits de contraste iods ;

ge suprieur 60 ans, comorbidit (diabte, mylome) ;

posologies trop prolonges (dose cumule) : brose rtropritonale avec ergotamine ;

association de plusieurs mdicaments nphrotoxiques.

Intolrances imprvisibles :

atteintes immuno-allergiques : indpendantes de la dose administre, aprs


une premire exposition plus ou moins ancienne ;

intolrance non allergique : rhabdomyolyse sous statines, glomrulopathie


sous AINS

II. TABLEAUX CLINIQUES ET CONDUITE TENIR


A.

Insufsances rnales aigus (IRA)

1. IRA Fonctionnelles (frquent+++)

Les critres diagnostiques sont analyss dans le chapitre 14.

Principales molcules responsables :

diurtiques ;

AINS ;

antagonistes du SRA : IEC, ARA2, IDR ;

ciclosporine A.

Lassociation de plusieurs de ces molcules aggrave le risque (++).

Souvent dclenche par une pathologie intercurrente : dshydratation secondaire


des troubles digestifs ou une vre.

Conduite tenir : arrt de la molcule en cause et expansion volmique entranent


une rversibilit sans squelle.

2. Ncrose tubulaire aigu toxique (frquent+++)

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Phnomne dose dpendant : surdosage et/ou facteurs de risques :

ge suprieur 60 ans ;

insusance rnale organique ou fonctionnelle prexistante.

Principales molcules responsables dans le tableau 1.

Diagnostic : insusance rnale en quelques jours ou semaines, avec souvent oligoanurie, sans protinurie glomrulaire ni hmaturie (tableau 2).

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Handicap - Vieillissement - Dpendance - Douleur - Soins palliatifs - Accompagnement.

Certaines molcules comportent des particularits smiologiques :

cisplatine : fuite urinaire de calcium et de magnsium ;

amphotricine B : hypokalimie et acidose tubulaire distale.

Pronostic :

morbi-mortalit de lIRA svre ;

squelles sous forme dIRC ;

terrain.

Mesures prventives :

corriger une IRF, viter les associations de produits nphrotoxiques ;

adapter la dose la fonction rnale.

Traitement curatif :

arrt de tous les mdicaments potentiellement nphrotoxiques ;

maintien dune hydratation adquate ;

traitement symptomatique de lIRA.

3. Nphropathies tubulo-interstitielles aigus immuno-allergiques (NTIA)

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Principaux mdicaments responsables :

antibiotiques : -lactamines (pnicillines A et M), cphalosporines, sulfamides, rifampicine, quinolones ;

AINS, allopurinol ;

plus rarement : antivitamine K, diurtiques, antiscrtoires gastriques (inhibiteurs


de la pompe H+, anti-H2).

Signes vocateurs (tableau 2) :

signes extra-rnaux vocateurs (inconstants) :


prurit, ruption cutane, rash,
arthralgies,
cytolyse hpatique,
osinophilie ;

signes rnaux les plus frquents :


lvation rapide de la cratininmie,
protinurie faible (infrieure 1 g/L), compose d et -globulines,
hmaturie inconstante,
osinophilurie rare (examen cytologique des urines fraches).

Biopsie rnale (pas indispensable si une amlioration rapide survient larrt de la


molcule) : inltrat interstitiel riche en osinophiles.

Squelle possible : insusance rnale chronique avec brose interstitielle et atrophie


tubulaire.

Conduite tenir :

arrt de la molcule et contre-indication la rintroduction ;

corticothrapie (discute).

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Tableau 2 : Distinction entre atteintes toxique et allergique


Atteinte toxique

Relation directe entre dose et toxicit

Pas de relation avec la dose

Concentrations leves du mdicament

Rapparition des mmes symptmes


aprs nouvelle administration

Absence de manifestations extrarnales

Signes extrarnaux associs :


rash, vre, arthralgies

Absence danomalies biologiques

osinophilie/osinophilurie

PBR : atteinte tubulaire prdomine

Inltrat interstitiel granulomateux

volution favorable

Squelles frquentes

B.

Toxicit tubulaire chronique

Nphropathie du lithium :

diabte insipide nphrognique avec syndrome polyuro-polydipsique, devenant


irrversible au cours du temps ;

volution secondaire vers linsusance rnale chronique terminale.

Nphropathie du tenofovir :

tubulopathie proximale avec hypophosphatmie, voir syndrome de Fanconi avec


acidose et glycosurie euglycmique ;

volution secondaire vers linsusance rnale chronique terminale.

Nphropathie des analgsiques :

initialement dcrite avec la phnactine (qui nest plus commercialise), elle est
galement imputable aux analgsiques consomms en grande quantit (aspirine, paractamol, AINS) et en association (dose cumule de lordre de un
plusieurs kgs) ;

volution maille dpisodes de ncrose papillaire (colique nphrtique, hmaturie macroscopique), parfois asymptomatiques ;

TDM rnale sans injection : diminution de taille, irrgularits des contours


rnaux et squelles calcies des ncroses papillaires.

Toxicit chronique des anticalcineurines (ciclosporine et tacrolimus) :

quasi constante en cas de traitement prolong, peu rversible ;

histologie caractristique : artriolopathie oblitrante et brose interstitielle en


bandes avec atrophie tubulaire.

C.

Atteintes glomrulaires

Syndrome nphrotique lsions glomrulaires minimes :

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Atteinte immuno-allergique

mdicaments impliqus : AINS, interfron ;

larrt du traitement, rapide diminution de la protinurie en quelques jours ou


plus souvent quelques semaines.

Glomrulonphrite extramembraneuse :

mdicaments impliqus : AINS, sels dor, D-pnicillamine ;

larrt du traitement, lente diminution de la protinurie en plusieurs mois.

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UE5.

D.

Handicap - Vieillissement - Dpendance - Douleur - Soins palliatifs - Accompagnement.

Autres atteintes plus rares

1. Lithiase et cristallurie

1 % des lithiases seraient lies ladministration de mdicaments.

Lithiase et cristallurie peuvent tre observes :

soit par cristallisation du mdicament ou dun mtabolite (indinavir) ;

soit par eet mtabolique induit : hypercalciurie sous vitamine D, hyperoxalurie


sous fortes doses de vitamine C, hyperuricurie

Conduite tenir : arrt de la molcule et maintien dune diurse abondante.

2. Obstacle par Fibrose Rtropritonale

Mdicaments impliqus : drivs de lergot de seigle, bromocriptine, exceptionnellement : traitements prolongs par -bloquants.

Conduite tenir : arrt du mdicament et traitement urologique adapt.

III. MESURES PRVENTIVES

Rgles de prescription des mdicaments potentiellement nphrotoxiques :

vits chez les patients risques : gs, insusants rnaux, diabtiques ;

sinon, traitement le plus court possible ;

posologies adaptes la fonction rnale et dosages sanguins ;

surveillance stricte du marqueur deet indsirable : cratininmie si risque


dinsusance rnale, protinurie si risque glomrulaire ;

maintenir un tat dhydratation optimal,

ne pas associer plusieurs mdicaments nphrotoxiques.

Cas particulier des produits de contrastes iods (PCI) :

identication dun terrain risque ;

arrt des AINS, arrt ou diminution des diurtiques ;

hydratation abondante (1 2 l deau de vichy) la veille de lexamen ;

chez les sujets risque lev, expansion du volume extracellulaire par perfusion
de solut sal isotonique (9 g/L) ou de bicarbonate isotonique (14 g/L), dbuter
avant lexamen et poursuivre 6 12 heures aprs ;

Lutilisation de la N-actylcystine (600 mg x 2/j la veille et le jour de lexamen)


reste trs discute ;

produit de contraste iso-osmolaire en quantit la plus faible possible.

Les biguanides doivent tre arrts le jour de ladministration des PCI et rintroduits 48 h
aprs lexamen en labsence dinsusance rnale aigu (dosage cratininmie). Ils ne sont
pas en soi nphrotoxiques mais exposent au risque dacidose lactique chez le diabtique
insusant rnal.

IV. SAVOIR PRESCRIRE LES AGENTS BLOQUANT


LE SYSTME RNINE ANGIOTENSINE

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Toutes les situations dhypoperfusion rnale saccompagnent dune activation du


systme rnine-angiotensine-aldostrone et donc de risque dIRA lors de lutilisation
des IEC, ARA2 ou IDR :

stnose des artres rnales : bilatrales ou unilatrale sur rein unique fonctionnel ;

nphroangiosclrose volue ;

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Chapitre 24 Items 318 et 326

hypovolmie vraie : dshydratation extracellulaire par surdosage en diurtique,


vre ou trouble digestif intercurrent ;

hypovolmie relative avec hypotension artrielle : hypoalbuminmie, dcompensation dmato-ascitique, bas dbit cardiaque.

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Avant de dbuter un traitement par IEC, ARA2 ou IDR :

ne pas dbuter un agent bloquant le SRA chez un patient hmodynamiquement


instable ou prenant des AINS ;

largir une restriction sode stricte et diminuer les diurtiques.

Augmenter progressivement les posologies :

paliers de quelques jours en hospitalisation, et de une deux semaines en ambulatoire ;

surveillance de la cratininmie et de la kalimie avant chaque changement


de posologie.

Pendant toute la dure du traitement, surveiller ltat dhydratation :

surveiller lapparition de signe dinsu sance rnale fonctionnelle aprs


chaque augmentation de dose de diurtique ;

Informer le patient de la ncessit darrter les IEC/ARA2 en cas de vre,


troubles digestifs.

Nintroduire un autre mdicament modiant lhmodynamique rnale (AINS) que


sil est indispensable (discuter le rapport bnce risque). Surveiller alors la fonction
rnale toutes les 72 heures.

V. SAVOIR PRESCRIRE LES AINS

Les AINS peuvent induire des eets indsirables rnaux multiples : IRF, NTIA,
atteinte glomrulaire, voir IRC.

Les AINS (inhibiteurs slectif de la COX2 inclus) sont susceptibles dinduire une
IRF surtout dans les situations o le maintien de la perfusion rnale repose sur les
prostaglandines vasodilatatrices :

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hypovolmie vraie : dshydratation extracellulaire ;

hypovolmie relative avec hypotension artrielle : hypoalbuminmie, dcompensation dmato-ascitique, bas dbit cardiaque ;

stnose dartre rnale et nphroangiosclrose avance ;

glomrulosclrose diabtique.

Mesures prventives :

prescription limite dans le temps chaque fois que possible ;

ne pas associer des antagonistes du SRA ou dautres mdicaments nphrotoxiques.


Surveiller la tolrance si lassociation est indispensable (rtention hydrosode,
fonction rnale, kalimie, protinurie) ;

chez lIRC les AINS sont contre-indiqus si le dbit de ltration glomrulaire


estim est infrieur 30 ml/min. La prescription doit tre limite 3 5 jours sous
surveillance, si le dbit de ltration glomrulaire estim est entre 30 et 60 ml/min.

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UE5.

Handicap - Vieillissement - Dpendance - Douleur - Soins palliatifs - Accompagnement.

VI. PRESCRIPTION DES MDICAMENTS CHEZ LINSUFFISANT RNAL


A.

De nombreux mdicaments ou leurs mtabolites ont une limination rnale prdominante, voire exclusive. Une diminution du dbit de ltration glomrulaire, quelle
soit aigu ou chronique, entrane une diminution de lexcrtion urinaire, donc une
accumulation dans lorganisme.

Autres anomalies pharmacocintiques chez lIRC :

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Modications pharmacocintiques au cours de lIRC

troubles de labsorption intestinale par modication du pH chez lurmique ;

co-prescription dautres mdicaments inhibant labsorption intestinale, en


particulier les chlateurs du phosphore et les rsines changeuses de potassium ;

modications du volume de distribution secondaires aux troubles de lhydratation.

La toxicit des mdicaments est rnale et aussi souvent extrarnale :

surdit par surdosage en aminosides ;

troubles du rythme cardiaque par accumulation de digitalique ;

syndromes extrapyramidaux avec des antimtiques drivs du noyau phnothiazine (Primpran, Vogalne).

Les RCP des mdicaments dans le VIDAL utilisent gnralement la formule de


Cockcroft pour ladaptation des posologies des mdicaments au cours de lIRC.

B.

Cas de linsufsant rnal chronique non dialys

Prfrer les mdicaments dont les voies dlimination sont connues et non modies par linsusance rnale, en pratique les mdicaments limination biliaire
prdominante.

Utiliser les donnes pharmacocintiques connues chez linsusant rnal, lorsquelles


existent.

Les mdicaments limination rnale seront utiliss soit en rduisant les doses
unitaires sans changer le rythme des prises ou des injections, soit en allongeant
lintervalle entre les doses unitaires.

Utiliser le dosage plasmatique lorsquil est possible.

Les diurtiques pargneurs de potassium ne doivent pas tre utiliss lorsque la


clairance est infrieure 30 ml/mn.

C.

Cas de linsufsant rnal chronique trait par dialyse

En plus des rgles prcdentes, il faut tenir compte de la dialysance des mdicaments,
cest--dire de la quantit pure pendant les traitements de supplance (hmodialyse
ou dialyse pritonale).

Trois facteurs principaux entrent en jeu :

la taille de la molcule ;

sa liaison aux protines ;

et ses compartiments de distribution ( xation tissulaire, localisation intracellulaire).

Les grosses molcules (PM > 30 000 daltons), ou les molcules lies aux protines ou
forte xation tissulaire ont une dialysance trs faible ou nulle.

Deux rgles complmentaires doivent tre connues :

tout mdicament limin par la dialyse doit tre absorb ou inject en n de


sance dhmodialyse ;

les variations rapides de kalimie pendant les sances dhmodialyse augmentent


le risque de troubles du rythme en cas de prises danti-arythmique.

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