Académique Documents
Professionnel Documents
Culture Documents
2-04 JC-PF Metab 2009 10
2-04 JC-PF Metab 2009 10
Métabolisme glucidique
Métabolisme lipidique
Régulation du métabolisme énergétique
1
METABOLISME GLUCIDIQUE
• I - Vue d’ensemble
Glycolyse
Glucose Pyruvate Oxydation Mitochondriale Acides gras
ATP O2
ATP
3
Exemple d’utilisation différentielle des glucides et des acides gras :
Les Muscles : d’un point de vue énergétique, il existe différents types de fibres musculaires.
Glycolyse
Glucose Pyruvate Oxydation Mitochondriale Acides gras
ATP O2
ATP
-Capacité oxydative
(mitochondries) Faible Elevée
5
DEFINITIONS
Etat post-prandial :
C’est l’état dans lequel se trouve l’organisme dans les heures qui suivent un repas. Chez
l’homme on parle d’état post-prandial jusqu’à environ cinq heures après un repas.
Etat post-absorptif :
C’est l’état dans lequel se trouve l’organisme à distance du repas. On le définit
classiquement chez l’homme comme l’état après une nuit sans alimentation et avant le
petit déjeuner.
Jeûne :
Le jeûne commence chez l’homme 12 à 18 heures après le dernier repas.
6
STRATEGIES :
En période de carence :
-Mobiliser (glycogénolyse)
-Produire de novo (gluconéogenèse)
- Epargner le glucose en mobilisant des substrats de remplacement (lipolyse
libérant des acides gras).
7
Principales voies du métabolisme glucidique
Milieu extracellulaire Cellule
Glycogène
GLYCOGENOGENESE GLYCOGENOLYSE
GLYCOLYSE NEOGLUCOGENESE
Mitochondrie Acétyl-CoA
CYCLE DE KREBS
PHOSPHORYLATIONS OXIDATIVES
DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE
CO2+ ATP
8
II - Transport transmembranaire du glucose
9
Les différents types de
transporteurs de glucose
présents dans les cellules
humaines
Insuline
11
• présence dans le cytosol : surtout muscle et foie mais il y a un peu de
glycogène dans beaucoup de tissus
• synthèse nécessite de l’énergie sous forme d’ATP et d’UTP
• Principales étapes :
1. Phosphorylation du glucose
G+ATP → G6P + ADP
• glucokinase (une des isoformes d’hexokinase), faible affinité pour le
glucose : foie pancréas
• autres isoformes d’hexokinase, forte affinité pour le glucose : autres
tissus
2. Interconversion réversible G6P ⇔ G1P :
(enzyme : phosphoglucomutase)
12
– 3. Synthèse de l’UDP-glucose
enzyme : UDP-glucose pyrophosphorylase
réaction :
13
– 5. Elongation des chaînes de glycogène par la glycogène synthase à partir
d’UDP-glucose
• Réaction
15
2. Dégradation intracellulaire du glycogène : glycogénolyse
G (Foie)
(Muscle) 16
– 1. Coupure des chaînes α-1,4 par la glycogène phosphorylase
• réaction de phosphorolyse
• Pi : phosphate inorganique venant du milieu intra-cellulaire
17
– 2. Coupure des
branchements
• enzyme : enzyme débranchant
avec deux activités
• transférase
• α-1,6 glucosidase : libère un
glucose libre.
18
3 - Utilisation du glycogène hépatique et musculaire
19
4 - Régulation
– A. Vue générale de la régulation du métabolisme du glycogène
Régulation réciproque, étroitement contrôlée de la synthèse et de la dégradation
• foie :
- synthèse de glycogène pendant les périodes post-prandiales
- dégradation pendant les périodes post-absorptives
• muscle :
- synthèse de glycogène pendant les périodes de repos et après les repas
- dégradation pendant l’exercice
20
– B. Premier niveau de régulation : Régulation allostérique
Régulation par le niveau des métabolites et les besoins en énergie de la
cellule.
21
Contrôle coordonné de la glycogénolyse et de la glycogénogenèse
Régulation covalente dans le foie
Glucagon, catécholamines
Insuline
Adénylate
cyclase + PP1
+ (phosphatase)
ATP AMPc Phosphodiestérase
AMP Phosphorylase
Kinase b
(inactive)
+ PP1
Protéine
Kinase A
P
Phosphorylase
Kinase a
+ Ca++
P P
Glycogène
synthase b Glycogène Glycogène
Phosphorylase Phosphorylase b
(inactive) synthase a (inactive)
a
Glucose 1-P
PP1 PP1 22
Glucose
Contrôle de la glycogène phosphorylase musculaire
- Régulation covalente par des mécanismes semblables à ceux décrits dans le foie avec
une activation par les catécholamines et le calcium (augmentation du calcium
intracellulaire lors de la contraction musculaire) et une inhibition par l’insuline.
Régulation covalente P
P
AMP
Phosphorylase
inactive Régulation allostérique
ATP , AMP
(exercice musculaire Phosphorylase
intense) active
(Il faut se souvenir que contrairement au foie, le muscle 23
ne libère pas de glucose dans le sang)
NEOGLUCOGENESE
• IV - Néoglucogénèse GLYCOLYSE Glucose Glucose
ATP
Pi
1. Vue générale
Glucose-6
Glucokinase phosphatase
ADP -1
• rôle dans l’état post-absorptif (à Glucose-6-P Glucose-6-P
Phosphoénolpyruvate
-2
Phosphoénolpyruvate
ADP GDP
Pyruvate PEP
kinase carboxykinase
ATP + 2 GTP
OAA
Pyruvate Pyruvate Lactate
NADH Pyruvate
déshydrogénase -2 Pyruvate
nombre de liaisons riche en énergie d’ATP Acétyl CoA carboxylase
TCA
Alanine
Acides
+ OAA aminés
formées ou consommées 1G 2 Lactate NAD TCA
cycle
cycle
ATP
24
Lactate Mitochondrie
Acides aminés
2. Les trois étapes spécifiques de la néoglucogénèse : quatre réactions irréversibles
– 1. Carboxylation du pyruvate en oxaloacétate
Enzyme : pyruvate carboxylase, localisation dans les mitochondries des cellules hépatiques
(pas dans le muscle)
Coenzyme : biotine, coenzyme de carboxylation lié de façon covalente à l’enzyme
La première réaction est la formation de la forme activée de l’enzyme portant une
carboxybiotine : nécessite une liaison riche en énergie d’ATP
acétyl CoA
Biotine-enzyme + ATP + HCO CO 2 ~ Biotine-enzyme + ADP + Pi
3
La deuxième réaction est la synthèse de l’oxaloacétate par carboxylation du pyruvate
25
• - 2. Transport de l’oxaloacétate dans le
cytosol
et conversion en phosphoénolpyruvate
26
• Décarboxylation et phosphorylation de l’oxaloacétate dans le cytosol :
transformation en PEP.
Enzyme : PEP carboxykinase (PEPCK), nécessite du GTP;
utilisation d’une liaison riche en énergie
27
5. Bilan énergétique
Echange Nucléoside diphosphate kinase
ATP + GDP ADP + GTP
2 lactate + 6 ATP → 1 glucose + 6 ADP + 6 Pi
alors que le bilan de la glycolyse (1glucose → 2 lactate) est de deux liaisons riches en
énergie d’ATP.
28
4. La néoglucogénèse et la glycolyse ont une régulation réciproque et
coordonnée
• voies hépatiques opposées, fonctionnant de manière alternative selon la
situation nutritionnelle
• régulation allostérique et covalente des enzymes et par la disponibilité des
substrats
• 3 étapes clés régulées par 7 enzymes
• - étape glucose ⇔ G6P
- étape F6P ⇔ F16 bis P
- étape PEP⇔ pyruvate
• régulation covalente des enzymes :
- pyruvate kinase active déphosphorylée
- enzyme bifonctionnelle PFK2 (deux sites actifs différents)
PFK2 phosphorylée : activité de phosphatase (dégradation du F2,6 bisP)
PFK2 déphosphorylée : activité de kinase (synthèse du F2,6 bisP)
• régulation transcriptionnelle :
- Etat post-prandial: induction de certains gènes de la glycolyse, répression
de certain gènes de la gluconéogenèse. Situation inverse à l’état post-
absorptif.
29
Glycolyse Glucose Néoglucogénèse
Régulation allostérique
Glucose 6-phosphate
Fructose 6-phosphate
Fructose 1,6-bisphosphate
Phosphoénolpyruvate
Phosphoénol
pyruvatecarboxykinase
Insuline
Glucagon, catécholamines
Insuline
Adénylate
cyclase
ATP AMPc
+
+
Protéine
Kinase A
Phosphatase
F6P F6P
P P
P
Favorise la Phosphatase ATP Favorise la
Phosphatase Kinase Kinase
néoglucogenèse active inactive inactive ADP Glycolyse
active
Fructose 2,6-bis P
Fructose 2,6-bis P
PFK2 : phosphofructokinase 2, Enzyme bifonctionnelle 31
Régulation transcriptionnelle
Enzymes hépatiques régulées par induction/répression de leur synthèse.
Enzyme État dans lequel Voie métabolique
elle est induite
32
• V - Voie des pentoses-phosphate
Bilan:
Glucose 6-phosphate + 2 NADP+ + H2O ribose 5-phosphate + 2 NADPH + 2 H+ + CO2
33
G6P-DH
34
La seconde phase du cycle des pentoses est une phase non-oxydative réversible :
interconversion d’oses
conversion en ribose 5P biosynthèse des acides nucléiques
conversion en F6P et glycéraldéhyde 3P glycolyse
35
• VI - Interconversion des oses
1. Métabolisme du fructose
• Le fructose représente 15 - 20 % des calories journalières (environ 100 g/jour)
surtout à partir du sucrose (saccharose) et des fruits.
– Entrée dans la cellule par les transporteurs de glucose GLUT2, GLUT5
– Métabolisme : intégration dans la glycolyse
ATP ADP
Aldolase hépatique
Glyceraldéhyde + Dihydroxyacétone
phosphate
ATP
ADP
Glyceraldéhyde 3-phosphate
37
• Le galactose peut être soit utilisé à des fins énergétiques, soit stocké sous forme
de glycogène
METABOLISME LIPIDIQUE
• I - Vue d’ensemble
• II - Catabolisme des lipides
1. Lipolyse et régulation
2. Dégradation des acides gras
1. Activation des acides gras
2. Transport à travers la membrane mitochondriale
3. β-oxydation des acyl-CoA saturés
3. Rendement énergétique de l’oxydation d’un acide gras
4. Régulation de la β-oxydation
5. Cétogénèse
Synthèse des corps cétoniques
Utilisation des corps cétoniques
III - Biosynthèse des lipides
1. Synthèse des acides gras : lipogénèse
1. Sortie de l’acyl-CoA des mitochondries
2. Formation du malonyl CoA et régulation de l’enzyme
3. Synthèse des acides gras
2. Source du NADPH nécessaire
3. Synthèse du glycérol-phosphate
4. Synthèse des triglycérides
5. Transport des triglycérides entre les organes et régulation
38
I - Vue d’ensemble du métabolisme lipidique
1-Digestion-Absorption
3-Stockage des TG
TG : triglycérides 39
Les principales voies du métabolisme lipidique
Triglycérides
Estérification Lipolyse
(Foie, tissu adipeux) (Tissu adipeux)
Lipogénèse ß-oxydation
(Foie) (Foie, muscles oxydatifs, cortex rénal..)
Cétogénèse
(Foie)
POST-PRANDIAL POST-ABSORPTIF
40
Apport de lipides aux tissus après les repas : alimentation
1. Triglycérides alimentaires
Les chylomicrons et les VLDL sont des lipoprotéines. Les lipoprotéines sont des complexes
circulants de protéines et de lipides. Elles sont constituées d’ une monocouche externe de
phospholipides contenant du cholestérol et de protéines appelées apolipoprotéines; la partie 41
centrale contient des triglycérides et des esters de cholestérol.
Métabolisme lipidique dans l’adipocyte
Foie
Glycérol-P Glucose
Adipocyte
Foie
42
Métabolisme lipidique dans le foie
glycérol Glucose 43
NEOGLUCOGENESE
II - Catabolisme des lipides
1- Lipolyse et régulation
• La principale forme de réserve énergétique de l’homme est représentée par les
triglycérides stockés dans le tissu adipeux.
• L’hydrolyse des triglycérides est effectuée dans le tissu adipeux par la lipase
hormono-sensible, LHS (régulée par les hormones) + autres lipases.
44
ADIPOCYTES
Vaisseau sanguin 45
Libération des acides gras : lipolyse
VAISSEAU ADIPOCYTE
d
Périlipine
LHS AG
AG AG TG
AG AG
AG
AG
AG
Glycérol
Glycérol Gouttelette
de triglycérides
Catécholamines
Insuline
Adénylate
cyclase + Périlipine
ATP AMPc Phosphodiestérase
AMP
P
P P
LHS AG
LHS AG TG
AG
+ P
Protéine
Kinase A Gouttelette
de triglycérides
• Entrée dans les cellules musculaires, cardiaques, hépatiques … où ils sont oxydés
• Non utilisables par le cerveau (n’entrent pas), les globules rouges (n’ont pas de
mitochondries), la médullaire rénale (peu d’oxygène)
48
2- Dégradation des acides gras dans les tissus utilisateurs
par la voie de la beta-oxydation.
Les principales étapes
1. Activation des acides gras au niveau de la membrane externe du côté cytoplasmique des
mitochondries
enzyme : acyl-CoA synthétase
CoA-SH : coenzyme A
PPi : pyrophosphate
50 50
3. beta-oxydation :
β α
La voie de la β oxydation comporte 4 réactions récurrentes 1
permettant l’oxydation du Cβ des acyl-CoA et la libération de
fragments à 2 C sous forme d’acétyl-CoA. Acyl-CoA (n)
Cette voie est cyclique car chaque étape de 4 réactions, 1
oxydation, hydratation, (enoyl-CoA) β
oxydation et thiolyse, part d’un acyl-CoA et aboutit à la
α
formation d’un acyl-CoA (raccourci de 2 C) (hélice de Lynen).
1 ’
Acyl-CoA (n-2)
Cycle de Etc... 2
Acétyl-CoA
Krebs
4
β α β α
cétoacyl-CoA hydroxyacyl-CoA
3
1 (Acyl-CoA déshydrogénase)
2 (Enoyl-CoA hydratase)
3 (L-3 hydroxyacyl-CoA déshydrogénase)
Beta céto-thiolase 51
4
3 - Rendement énergétique de l’oxydation d’un acide gras saturé.
• Un tour d’hélice qui raccourcit de 2C
Cn-acyl-CoA + FAD + NAD+ + (H20) + CoA
Cn -2- acyl CoA + FADH2 + NADH, H+ + acétyl -CoA
• Chaque NADH, H+ oxydé dans la chaîne respiratoire permet la formation de 3 liaisons riches en
énergie d’ ATP.
• Chaque FADH2 de 2 liaisons d’ATP.
• Chaque acétyl-CoA oxydé par le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire fournit 12 liaisons d’ATP.
52
4 - Régulation de la beta-oxydation
Inhibition de CPTI par le malonyl-CoA, empêche l’entrée des acides gras et la β-oxydation
Citrate
53
JAMAICAN VOMITING SICKNESS
AKEE
(Blighia sapida)
L’Akee (ou Ackee) est un fruit très courant aux Antilles, consommé en abondance en Jamaïque.
La consommation du fruit lorsqu’il est encore vert peut conduire à un syndrome appelé « Jamaican
vomiting sickness », caractérisé par une hypoglycémie sévère.
En fait, le fruit vert contient une substance, l’acide methylène cyclopropyl acétique qui forme des
esters irréversibles de carnitine et de Coenzyme A et inhibe les acyl-CoA déshydrogénases. La
disponibilité en Coenzyme A et en carnitine étant alors très faible, la beta-oxydation est inhibée.
Dans le foie, la synthèse d’ATP est de ce fait réduite et la gluconéogenèse, une voie hautement
consommatrice d’énergie ne peut se poursuivre conduisant à des hypoglycémies souvent mortelles.
54
5- Synthèse des corps cétoniques : La cétogénèse hépatique
Dans le foie, l ’acétyl-CoA formé par la dégradation des acides gras peut entrer dans une voie
métabolique appelée « Cétogénèse » et qui produit de l’acide acétoacétique et de l’acide 3-
hydroxybutyrique.
(3-hydroxybutyrate
déshydrogénase)
CH3-C-CH2-COOH CH3-CH-CH2-COOH
Acide acétoacétique II I Acide 3-hydroxybutyrique
O NADH + H+ NAD +
OH
CH3-C-CH3
Acétone volatile II
O
55
Les corps cétoniques
- Les corps cétoniques sont des composés hydrosolubles qui peuvent être oxydés. Contrairement aux
acides gras, ils peuvent passer la barrière hémato-encéphalique et être utilisés comme substrat
énergétique par le cerveau en remplacement du glucose en situation de jeûne.
- Ils jouent un rôle majeur dans les adaptations au jeûne long et dans certaines périodes comme la
période périnatale.
56
Utilisation des corps cétoniques.
• L’acétoacétate et le β-hydroxybutyrate diffusent hors des mitochondries hépatiques et
passent dans le sang.
• Forme de transport des unités acétyl solubles dans l’eau.
• Sources énergétiques importantes pour les muscles cardiaque et squelettiques et le cortex
rénal.
• Utilisation possible par le cerveau
Acétoacétate
Succinyl CoA
CoA Cycle
transférase de Krebs
Succinate
Acétoacétyl CoA
CoA
Thiolase
57
III Biosynthèse des lipides
1. Synthèse des acides gras : lipogénèse
Lieu : surtout foie et glande mammaire en lactation, et à un moindre degré : tissu adipeux et reins
• 1ère étape : Sortie de l’acétyl-CoA des mitochondries dans le cytosol.
L’acétyl-CoA est produit dans les mitochondries par l’oxydation du pyruvate (venant du glucose,
fructose), de certains acides aminés.
Le citrate sort de la mitochondrie quand l’isocitrate déshydrogénase est inhibé par l’ATP présent
en grande quantité.
58
• 2ème étape : Formation du malonyl-CoA.
Acétyl-CoA carboxylase : enzyme à biotine.
59
3. Synthèse des acides gras.
La biosynthèse des acides gras se produit dans le cytosol contrairement à la ß-oxydation qui est
mitochondriale.
L’acide gras synthase est un complexe multi-enzymatique qui fonctionne sous la forme d’un dimère où
les 2 monomères sont associés tête-bêche.
- chaque monomère a 7 activités enzymatiques différentes
- plus un domaine qui lie de façon covalente une molécule de phosphopantéthéine (un des constituants du
coenzyme A avec un groupement thiol terminal) = ACP « acyl carrier protein »
- groupement thiol réactif d’une cystéine
Monomère
Monomère
Brink et al. (2002) 60
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 138-143
Représentation schématique de deux sous-unités multifonctionnelles de l’acide gras synthase associées tête-
bêche pour former un dimère actif.
Domaine I
Entrée des substrats
et condensation
Domaine II
Réduction
Domaine III
61
Mécanisme de la synthèse
3- Condensation
du palmitate par l’acide 2- Entrée du malonyl-CoA
4- Réduction
gras synthase
Cys-SH : groupement thiol
de la β acétyl ACP synthétase
Pant-SH : groupement thiol
de l’ACP
1- Entrée de l’acétyl-CoA
5- Déshydratation
Libération du palmitate
6- Réduction
7- Translocation
62 62
2. Sources du NADPH nécessaire à la synthèse des acides gras.
• 1. Synthèse à partir de l’oxaloacétate
Dans le cytoplasme
Les 8 molécules d’acétyl CoA transférées dans le cytoplasme pour la synthèse du palmitate
permettent de synthétiser 8 NADPH sur les 14 nécessaires.
63
3. Synthèse du glycéro-phosphate
64
64
4. Synthèse des triglycérides
- Dans le foie : les triglycérides
synthétisés sont exportés vers le
tissu adipeux par les VLDL.
- Dans le tissu adipeux : les
triglycérides sont stockés Acyl-CoA
dans la cellule.
- Conversion de l’acide gras
libre en acylCoA par
l’acyl CoA synthétase.
- Synthèse d’un triglycéride a partir
de 3 acyl-CoA et d’un glycérol-P
Acyl-CoA
Acyl-CoA
65
65
5. Transport des triglycérides dans la circulation : rôle des lipoprotéines,
chylomicrons et VLDL
CM : chylomicrons : TG + apoprotéines
VLDL : TG + apoprotéines
66
REGULATION DU STOCKAGE DANS L’ADIPOCYTE
INSULINE
Synthèse
Translocation
LPL
67
= Lipoprotéine lipase (LPL)
Chylomicrons et VLDL
(Lipoprotéines) Stockage sous forme de triglycérides
LP AG AG
AG Transport
AG AG AG
AG Triglycérides
AG AG AG
VAISSEAU
3 Acyl-CoA
Glycérol + Glycérol-P
Glycérol
ADIPOCYTE
Triglycérides (chylomicrons)
TG
Glucose
Glycogène
Triglycérides
Glycogène + ATP
VLDL
ATP
69
Le métabolisme lipidique en situation post-absorptive
TG
Acides gras/Albumine
Acides gras (liés à l ’albumine) + glycérol
Alanine Gluconéogenèse
Lactate
Glycérol ===> Glucose
70
III REGULATION DU METABOLISME ENERGETIQUE
71
I. Les quatre niveaux de contrôle du métabolisme et leur cinétique de mise en
œuvre.
1. Disponibilité des substrats
Mise en œuvre : minutes
72
II - Action des hormones sur le métabolisme énergétique
INSULINE
73
Hormones régulant le métabolisme énergétique
GLUCAGON
74
Hormones régulant le métabolisme énergétique
75
•III - Métabolisme énergétique cérébral
77
Le métabolisme musculaire en situation post-prandiale
78
Le métabolisme musculaire en situation post-absorptive
80
Métabolisme énergétique en période post-prandiale
Le rapport insuline/glucagon est élevé ce qui favorise le stockage du glucose dans le muscle et
dans le foie et la lipogénèse. 81
Métabolisme énergétique à l’état post-absorptif
AGL
L
AGL
- Au bout de quelques jours de jeûne la lipolyse devient maximale. Les tissus oxydatifs peuvent utiliser en
grande quantité les acides gras circulants et épargner le glucose. D’autre part le glycérol libéré par la lipolyse
devient un substrat important de la gluconéogénèse.
-Le foie oxyde les acides gras libres et produit de grandes quantités de corps cétoniques (qui peuvent atteindre
des concentrations sanguines de l’ordre de 6-8 mmol/l alors qu’elles sont <0,2 mmol/l chez un individu
nourri). Le cerveau les utilise de façon très significative (environ 2/3 des besoins énergétiques) ce qui diminue
d’autant (environ 70-80g) les besoins de production de glucose.
L’ensemble de ces adaptations permet à un individu de poids normal de survivre à environ 60 jours de jeûne total.
83
V- Une situation exceptionnelle : la naissance
BESOINS EN GLUCOSE
ELEVÉS :
FOETUS (cerveau: 12% du poids du corps NOUVEAU-NE
versus 2% chez l’adulte)
84
Quelles sont les adaptations métaboliques mises en jeu?
Le fœtus stocke de grande quantité de glycogène pendant le dernier
trimestre de la gestation et des triglycérides dans son tissu adipeux.
Le nouveau-né humain est un des nouveau-nés les plus gras à la
naissance
Stress fœtal (hypoxie) ==> adrénaline + noradrénaline ==> inhibition de la sécrétion d ’insuline,
activation de la sécrétion de glucagon :
- Glycogénolyse
- Activation de la gluconéogenèse
==> production hépatique de glucose
- Lipolyse dans le tissu adipeux blanc ==> libération d’AGL et de glycérol dans la circulation
- Activation de la ß-oxydation et de la cétogénèse hépatique ==> libération de corps cétoniques pour
le cerveau
==> épargne de glucose (les besoins en glucose sont élevés alors que la masse musculaire permettant
de fournir des précurseurs gluconéogéniques est faible).
- Chez le nouveau-né, un intervalle entre deux tétées (environ 5-6h) correspond en termes
d’adaptations énergétiques à un jeûne de 48h chez l ’adulte.
- Les nouveaux-nés prématurés, qui n ’ont pas stocké de glycogène hépatique et de lipides sont à risque
de développer des hypoglycémies néonatales. 85