Partie  II  
Chapitre  19  -­‐  Métabolisme  du  glycogène  
 
 
1.  Les  polysaccharides  de  réserve  
 
Le  glucose  vient  :  
- du  glycogène  
- de  la  néoglucogenèse  
 
On  a  différents  polymères  de  glucose  :    
- les  polymères  de  réserve  (glycogène  et  amidon)  
- les  polymères  de  structure    
 
 
Le  glycogène  est  le  polysaccharide  de  réserve  principal  chez  le  mammifère.    
Il  constitue  une  réserve  importante  dans  le  foie  et  les  muscles.  Le  glycogène  est  constitué  de  liaison  
alpha  1à4  avec  de  temps  en  temps  «  une  branche  »  alpha  1à6  pour  les  ramifications.  
 
Une  particularité  dans  le  stock  de  glycogène  chez  les  mammifères  c’est  que  le  point  de  départ  est  
une  petite  protéine  :  la  glycogénine.  Elle  fait  37  kDa  et  elle  se  trouve  sur  une  tyrosine  (benzène  +  
groupement  OH  en  arrière).  Sur  une  chaine  latérale  d’une  tyrosine  s’accroche  donc  le  1er  glucose  :  la  
chaine  de  glycogène  démarre  à  cet  endroit.  
 
Intérêt  de  cette  structure  ramifiée  :  on  a  besoin  de  glycogène  que  l’on  va  récupérer  comme  source  
de  glucose.  Il  y  a  une  molécule  d’enzyme  (glycogène  phosphatase)  sur  chaque  branche  de  
«  l’  étoile  ».    
Le  temps  d’enlever  un  seul  glucose  à  une  chaîne  linéaire  et  on  en  aura  150  grâce  à  la  chaine  
ramifiée  :  

 
è Sphère  de  21  nm  de  diamètre.  

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Les  réserves  de  glucose  se  concentrent  surtout  dans  le  foie  et  dans  les  muscles.  
Le  foie  c’est  le  garde  sympa  altruiste  :  il  met  du  glucose  en  réserve  et  il  le  donne  quand  le  reste  de  
l’organisme  en  a  besoin.  C’est  le  foie  qui  a  la  proportion  la  plus  élevée  de  glycogène.    
Dans  le  cas  du  foie,  le  rôle  du  glycogène  est  de  maintenir  la  glycémie  au  cours  des  repas.  Après  un  
jeune  de  12  à  18H  :  l’entièreté  des  réserves  de  glucose  du  foie  est  totalement  épuisé.  
 
Le  muscle  squelettique  quant  à  lui  est  égoïste  du  point  de  vue  du  fonctionnement  entre  organes.  
 
⇨   Les  ¾  du  glycogène  sont  dans  le  muscle  mais,  quand  il  faut  libérer  du  glucose,  le  muscle  le  fait  
sous  une  forme  que  seul  lui  peut  utiliser.  
 
 
L’amidon,  est  un  homopolymère  de  glucose,  il  provient  des  plantes.    
Il  est  constitué  de  2  types  de  polymères  :  
- Amylose  =  polymère  linéaire.  
- Amylopectine  =  polymère  branché  qui  possède  des  liaisons  alpha  1à4  et  de  temps  en  
temps,  on  observe  des  liaisons  entre  un  carbone  en  position  1  et  un  carbone  en  position  6  
pour  les  ramifications.  

 
 
 
2.  Importance  biomédicale  
Le  glycogène  est  un  polymère  d’α-­‐D-­‐glucose  ramifié.  C’est  dans  le  foie  que  se  trouve  la  proportion  de  
glycogène  la  plus  importante.  Dans  le  muscle  squelettique,  il  y  en  a  une  proportion  plus  faible  mais  la  
masse  globale  des  muscles  est  supérieure  à  celle  du  foie.  En  effet,  nous  avons  plusieurs  muscles  dans  
l’organisme  mais  nous  possédons  un  seul  foie.    
On  aura  donc  plus  de  glycogène  dans  les  muscles  (245  g)  que  dans  le  foie  (90g).  
è  ¾  du  glycogène  sont  musculaires.  
!!  Tuyau  
La  particularité  du  muscle  qui  fait  qu’il  utilise  le  glycogène  pour  lui  seulement  est  qu’il  lui  manque  
une  enzyme  :  il  n’a  pas  de  glucose-­‐6-­‐phosphatase.    
Quand  les  blocs  de  glucose  sont  libérés,  ils  le  sont  sous  forme  de  glucose-­‐6-­‐phosphate  et  donc,  pour  
permettre  au  glucose  d’aller  dans  le  sang,  on  a  besoin  d’une  glucose-­‐6-­‐phosphatase.  

  2  
  
 

Le  muscle  n’a  pas  cette  enzyme  et  ne  peut  donc  pas  faire  de  glucose  non  phosphorylé.  Le  glucose  
reste  donc  phosphorylé,  ce  qui  fait  qu’il  ne  peut  plus  passer  la  membrane.    
Le  muscle  garde  donc  le  glucose  phosphate  pour  lui  (et  peut  ainsi  l’utiliser  notamment  pour  
démarrer  la  glycolyse).  
Après  la  glycolyse,  le  glucose  est  converti  en  pyruvate  qui  lui-­‐même  peut  être  converti  en  alanine  qui  
va  passer  dans  la  circulation  sanguine  et  une  fois  arrivée  au  foie,  elle  va  provoquer  une  réaction  
inverse  et  donc  la  convertir  en  glucose  à  néoglucogenèse.    
Il  va  donc  donner  ce  glucose  dans  le  sang  pour  que  le  muscle  puisse  le  récupérer  à  solidarité  entre  le  
muscle  et  le  foie.  
 
Le  glycogène  du  foie  a  pour  rôle  de  maintenir  la  glycémie  entre  les  repas.  Il  sera  progressivement  
phosphorylé  et  la  où  il  y  a  un  glucose-­‐6-­‐phosphatase,  le  glucose  sera  libéré  dans  la  circulation  
sanguine.  Après  12-­‐18h  de  jeune,  les  réserves  en  glucose  sont  épuisées.  
 
Différences  d’utilisation  du  glycogène  dans  le  muscle  et  dans  le  foie  :  
- Dans  le  muscle,  l’usage  est  local.  
- Dans  le  foie  (organe  altruiste),  il  récupère  le  glycogène  pour  le  distribuer  aux  autres  tissus.  
 
Maladies  de  stockage  du  glycogène  
1) Dans  le  muscle,  problème  d’encombrement  à  cause  d’une  accumulation  du  glycogène  en  cas  
de  déficiences  héréditaires  d’enzymes  de  mobilisation  du  glycogène.  
à    Dépôt  de  glycogène  sous  forme  de  réserves  jamais  utilisées.  
à  Faiblesse  musculaire  pouvant  entraîner  une  mort  prématurée.  
Les  enfants  meurent  vers  2-­‐3  ans  ou  à  l’âge  adulte,  l’individu  perd  l’usage  de  ses  muscles.  
Approche  thérapeutique  :    administrer  aux  enfants  l’enzyme  qui  leur  manque  
 
2) Structure  très  ramifiée  du  glycogène  
àPossède  de  très  nombreux  sites  d’attaque  pour  glycogénolyse  (libération  du  glucose)  
  à  Libération  rapide  de  glucose-­‐1-­‐phosphate  
      à  Activité  musculaire  
 
Sport  d’endurance  :  besoin  de  libération  continue  de  glycogène  à  bas  niveau  
è  technique  de  la  «  charge  glucidique  »  =  épuisement  du  glycogène,  puis  repas  riche  en    
glucides  à  Synthèse  glycogène  moins  ramifié.  
è Chez  le  sportif  de  haut  niveau,  il  y  a  trop  d’enzymes  qui  vont  attaquer  les  branches  du  
glycogène  et  donc  libérer  du  glucose  à  le  sportif  épuise  vite  ses  réserves.    
Dès  lors,  il  a  faim  et  il  va  privilégier  une  nourriture  très  riche  en  glucides  à  le  glycogène  sera  
moins  ramifié  et  synthétisé  rapidement.  
La  libération  du  glucose  sera  donc  plus  lente  car  il  y  aura  moins  d’extrémités  à  ronger.  
 
 
   

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3.  La  glycogénogenèse  
Il  y  a  principalement  3  étapes  dans  la  synthèse  du  glycogène.  
 
1ère  étape  de  la  glycogénogenèse  :  phosphorylation  du  glucose  pour  donner  du  glucose-­‐6-­‐phosphate.  
Cette  réaction  peut  être  catalysée  par  2  isoenzymes  différentes  :  hexokinase  (se  trouve  dans  les  
muscles)  /  glucokinase  (foie,  jamais  saturée,  tout  le  glucose  qui  y  rentre  va  donc  être  phosphorylé).    
Ces  2  isoenzymes  phosphorylent  donc  le  glucose.  
 
Ensuite,  conversion  du  glucose-­‐6-­‐phosphatase  (phosphorylation)  en  glucose-­‐1-­‐phosphatase  par  la  
phosphoglucomutase.  
 
Remarque  :  la  glucose-­‐6-­‐phosphatase  n’existe  pas  dans  le  muscle.  
 

 
 
2e  étape  de  la  glycogénogenèse  :  conversion  du  glucose-­‐1-­‐phosphate  en  glucose  activé  
Pour  cette  conversion,  il  y  a  intervention  de  l’UTP  (nucléotide  diphosphate).    
L’UTP  est  pris  comme  substrat  par  une  enzyme  qui  est  l’UDPGlc  pyrophosphorylase.  Celle-­‐ci  va  
accrocher  le  glucose  à  l’UDP  lors  d’une  réaction  très  exergonique  (ΔG<<<0).    
Cet  UTP  réagit  donc  avec  le  glucose-­‐1-­‐phosphate  pour  nous  donner  de  l’UDP,  2  phosphates  
inorganiques  et  du  glucose  activé  (le  substrat  a  été  hydrolysé).  

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L’UTP  ne  donne  finalement  qu’un  phosphate  et  le  glucose  a  déjà  un  phosphate.  On  obtient  donc  de  
l’uridine  diphosphate  glucose  (liaison  sur  le  carbone  1  avec  les  2  phosphates  eux-­‐même  accrochés  en  
position  5’  sur  l’uridine).  
 
Uridine  diphosphate  glucose  (UDPGlc)  =  glucose  activé  :  

 
 
 
Rappel  :     L’enzyme  qui  fabrique  le  glycogène  est  la  glycogène  synthase.  
  L’enzyme  qui  dégrade  le  glycogène  est  la  glycogène  phosphorylase.  
è Une  seule  de  ces  2  enzymes  peut  être  activée  à  la  fois,  elles  ne  peuvent  pas  être  activées  en  
même  temps.  
 
 
3e  étape  de  la  glycogénogenèse  :  ajout  des  blocs  de  glucose  les  uns  après  les  autres  par  la  glycogène  
synthase  
 
Le  glucose  activé  va  s’accrocher  à  la  glycogénine  au  niveau  de  sa  tyrosine.  La  glycogène  synthase  a  
besoin  de  cette  amorce  pour  le  glycogène.  
Les  glycogènes  synthases  vont  accrocher  une  chaîne  de  glucose,  puis  ensuite  une  autre,…  ainsi  de  
suite  afin  d’allonger  la  chaîne.  Au  bout  d’une  centaine  de  chaînes,  une  enzyme  de  branchement  
intervient  pour  former  des  branches  alpha  1à6  (prend  un  bloc  de  glucose  et  l’accroche  sur  le  
carbone  6).    

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Dans  le  muscle,  toute  cette  arcade  de  glycogène  reste  accrochée  à  la  glycogénine.  
C’est  l’inverse  qui  se  passe  dans  le  foie  :  certaines  parties  se  sont  détachées  de  la  glycogénine.  
 
 

 
 

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On  a  ci-­‐dessus  une  vision  globale  :  

- glycogénogenèse  à  gauche  
- glycogénolyse  à  droite  
 
L’enzyme  qui  va  couper  le  glucose  à  partir  du  glycogène  pour  le  libérer  est  la  glycogène  
phosphorylase.  Celle-­‐ci  va  cliver  une  liaison  entre  2  glucoses.  Elle  enlève  un  bloc  glucose  et  le  libère  
sous  forme  de  glucose-­‐1-­‐phosphate.  
!  C’est  très  bizarre,  le  clivage  se  fait  par  addition  d’un  phosphate  inorganique  et  non  par  une  
molécule  d’eau.  C’est  ce  qui  explique  que  le  bloc  de  glucose  qui  est  libéré  est  libéré  sous  forme  de  
glucose  1  phosphate  (car  le  bloc  de  glucose  était  attaché  sur  le  C1).    
Cette  forme  déjà  activée  va  pouvoir  tout  de  suite  s’embarquer  dans  la  glycolyse.  
 
Remarque  :    Différence  entre  :  
-­‐   une  kinase    
  =  enzyme  qui  phosphoryle  à  l’aide  d’un  Pi  (ajoute  un  phosphate  sur  un  substrat).  
  La  glucokinase  ajoute  un  substrat  sur  le  glucose.  
Il  y  a  des  tas  de  protéines  kinases  qui  phosphorylent  une  ou  plusieurs  protéines  
cibles.  
La  kinase  agit  sur  le  mot  avant  elle,  la  glucokinase  agit  donc  sur  le  glucose,  la  protéine  
kinase  agit  sur  une  protéine.  
La  phosphorylase  kinase  c’est  donc  une  kinase  dont  la  cible  est  l’enzyme  
phosphorylase.  
 
-­‐   phosphorylase  
=  sort  un  bloc  de  glucose  (en  le  phosphorylant)  sous  forme  de  glucose-­‐1-­‐phosphate  
dans  ce  cas  ci.  
 
-­‐   phosphatase  
  =  enlève  un  groupement  phosphate,  déphosphoryle.  
 
La  régulation  de  la  phosphorylase  qui  permet  de  libérer  du  glucose  à  partir  de  glycogène  
se  fait  par  une  phosphorylation.  Cette  enzyme  peut  être  ciblée  par  une  kinase  (ajoute  un  
phosphate)  ou  par  une  phosphatase  (qui  enlève  un  groupement  phosphate).  
⇨   activité  régulée  par  phosphorylation/déphosphorylation.  
 
 
 4.  Etapes  de  la  glycogénolyse  &  de  la  glycogénogenèse  
La  glycogénolyse  n’est  pas  la  voie  inverse  de  la  glycogénogenèse  mais  une  voie  distincte.  
 
Etapes  de  la  glycogénogenèse  :  marquage  métabolique  
Le  marquage  métabolique  (on  travaille  au  labo  sur  des  animaux  ou  des  plantes)  consiste  à  
administrer  des  précurseurs  du  glucose  du  C14  et  on  va  ensuite  voir  où  les  glucoses  marqués  au  C14  
vont  se  mettre  dans  la  chaîne.  
   

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L’addition  d’un  résidu  de  glucose  à  une  chaine  de  glycogène  pré-­‐existante  (=amorce)  se  fait  à  
l’extrémité  extérieure  non  réductrice  de  la  molécule.    
De  cette  façon,  les  branches  de  la  molécule  de  glycogène  s’allongent  à  mesure  que  les  liaisons  1  -­‐>  4  
se  forment,  le  tout  étant  catalysé  par  la  glycogène  synthase.    
Lorsqu’une  chaine  s’est  ainsi  allongée  d’un  minimum  de  11  résidus  de  glucose,  une  2e    enzyme,  
l’enzyme  branchante  (=enzyme  de  ramification)  transfère  une  partir  de  la  chaine  1  -­‐>  4  (au  moins  6  
résidus  de  glucose)  à  une  chaine  voisine  en  formant  une  liaison  1-­‐>6/  
ð Point  de  branchement  établi  
Les  nouvelles  branches  croissent  par  d’autres  additions  d’unité  glucosyl-­‐1  -­‐>  4  et  par  
ramifications  supplémentaires.  
 

 
 
 
Etapes  de  la  glycogénolyse  
 

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3  enzymes  :  
1) La  glycogène  phosphorylase  (catalyse  l’étape  limitante)  
Une  phosphorylase  coupe  une  liaison  en  utilisant  un  phosphate  inorganique.    
La  glycogène  phosphorylase  catalyse  la  rupture  phosphorolytique  (phosphorolyse  au  lieu  
d’hydrolyse  !)  des  ponts  1  -­‐>  4  du  glycogène  pour  donner  naissance  au  glucose-­‐1-­‐phosphate.  
Elle  peut  cliver  les  liaisons  des  C1-­‐C4  mais  ne  peut  pas  couper  au-­‐delà  de  la  distance  de  4  
embranchements  car  elle  est  trop  grosse  :  2  autres  enzymes  vont  intervenir  &  l’aider  à  
débrancher.  
 
2) La  glucanne  transférase  
=  intervient  une  fois  que  la  glycogène  phosphorylase  est  bloquée  et  prend  3  glucoses.    
Il  reste  encore  1  glucose  résiduel  accroché  par  le  C6  qui  pose  toujours  problème  et  que  est  
enlevé  par  l’enzyme  de  débranchement.  
 
3) Enzyme  de  branchement    
=  elle  vient  cliver  et  débrancher  le  glucose  tout  seul  sous  forme  de  glucose-­‐1-­‐phosphate.  
à  On  a  d’abord  une  synthèse  linéaire  puis  une  synthèse  ramifiée.  
 
è Ces  3  enzymes  dégradent  complètement  le  glycogène.  
è Le  glucose-­‐1-­‐phosphate  peut  être  converti  en  glucose-­‐6-­‐phosphate  par  l’enzyme  
phosphoglucomutase  :  Glucose-­‐1-­‐phosphate  <-­‐>  glucose-­‐6-­‐phosphate  
Cette  réaction  est  réversible  de  sorte  que  le  glucose-­‐6-­‐phosphate  peut  se  former  à  partir  du  
glucose-­‐1-­‐phosphate.  
Dans  le  foie  (et  le  rein),  mais  pas  dans  le  muscle,  la  glucose-­‐6-­‐phosphatase  hydrolyse  le  
glucose-­‐6-­‐phosphate  pour  produire  du  glucose  qui  est  exporté  et  provoque  une  
augmentation  de  la  glycémie.  
 
Les  deux  enzymes,  celles  de  synthèse  et  de  lyse  du  glycogène,  ne  fonctionnent  jamais  ensemble.  
Les  deux  voies,  de  synthèse  et  de  lyse,  sont  des  voies  séparées.  Ce  sont  deux  enzymes  différentes  qui  
vont  pouvoir  être  régulées  séparément  l’une  de  l’autre.    
 
La  glycogénolyse  est  une  voie  distincte  de  la  glycogénogenèse  !  
La  glycogène  phosphorylase  phosphorolyse  et  n’hydrolyse  pas  !  
Glycogènen  +  Pi  -­‐>  glucose-­‐1-­‐phosphate  +  glycogène  n-­‐1  
 
 
 
5.  L’AMP  cyclique  assure  la  régulation  de  la  glycogénolyse  et  de  la  glycogénogenèse    
Une  molécule  d’AMPc  (=  second  messager)  va  être  un  signal  qui  va  permettre  de  réguler  les  2  
réactions  opposées  (synthèse  ou  dégradation  du  glycogène).  
 
Cet  AMPc  est  fabriqué  quand  des  hormones,  qui  circulent  dans  le  sang,  arrivent  jusqu’aux  tissus  pour  
leur  apporter  une  réponse  physiologique.  
 

  9  
  
 

En  cas  de  stress,  il  y  a  relargage  d’adrénaline  (=épinephrine)  au  niveau  des  glandes  surrénales.  Cette  
hormone  va  passer  dans  le  sang  et  arrive  jusqu’aux  muscles.  Cette  arrivée  provoque  libération  du  
glucose  pour  la  contraction  des  muscles  (besoin  d’ATP).  Le  muscle  va  alors  libérer  du  glucose  pour  
pouvoir  permettre  la  contraction  musculaire.  
En  période  de  jeûne,  lorsqu’on  a  plus  mangé  depuis  longtemps,  il  y  a  une    diminution  de  la  
concentration  en  glucose  dans  le  sang.    
Dans  ce  cas,  un  signal  est  envoyé  au  pancréas  qui  va  libérer  du  glucagon  qui  va  ordonner    au  foie  de  
libérer  du  glucose  à  partir  du  glycogène.  
 
è     Ces  2  circonstances  amènent  à  la  production  d’AMPcyclique.  
  Situation  de  stress  =>  message  principalement  aux  muscles.  
  Hypoglycémie  =>  besoin  de  glucose  pour  faire  fonctionner  le  cerveau  et  les  GR.  
 
Liaison  hormone  à  son  récepteur  membranaire  
L’adrénaline  et  le  glucagon  sont  incapables  d’entrer  dans  leurs  cellules  cibles  :  ils  se  lient  à  un  
récepteur  protéique  situé  sur  la  membrane  de  la  cellule.  Le  récepteur  est  spécifique  de  l’hormone.  
Quand  l’hormone  se  lie  à  son  récepteur,  le  récepteur  qui  est  dans  la  membrane  va  changer  de  
conformation  et  on  va  avoir  activation  d’une  enzyme  qui  est  juste  à  côté.  
 
Dans  ce  cas-­‐ci  (glucagon),  l’adénylate  cyclase  activée  induit  la  synthèse  d’un  second  messager  qui  est  
l’AMP  cyclique.  
L’AMPcyclique  va  ensuite  activer  la  phosphorylase  qui  est  une  enzyme  qui  libère  le  glucose  à  partir  
du  glycogène.  Cette  enzyme  lyse  le  glycogène  et  va  en  même  temps  inhiber  la  synthèse  du  
glycogène.  
ð AMPc  régule  la  lyse  et  la  synthèse  du  glycogène  !  
 
Lorsqu’on  vient  de  manger,  il  y  a  une  augmentation  de  la  concentration  de  glucose  dans  le  sang.  
L’insuline  est  alors  libérée  et  elle  vient  contrecarrer  l’effet  de  l’AMPcyclique  (insuline  bloque  l’AMPc).  
Elle  va  activer  la  synthèse  du  glycogène  et  elle  réalise  donc  des  réserves  de  glucose  sous  forme  de  
glycogène.  Elle  va  aussi  inhiber  la  lyse  du  glycogène.  
 
Fin  réponse  hormonale  :  La    phosphodiestérase  hydrolyse  l’AMPc  
L’AMPc  a  une  durée  de  vie  très  limitée  :  hydrolyse  rapide  par  une  phosphodiestérase,  ce  qui  donne  
de  l’AMP.  Dans  le  foie,  l’insuline  augmente  l’activité  de  la  phosphodiestérase.  

!  Attention,  dans  
ce  schéma  les  
coudes  ne  
représentent  pas  
des  carbones  !  

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Hormones  :    
- Adrénaline  (Epinephrine)  >  stress  qui  donne  un  signal  aux  muscles  pour  libérer  du  glucose  pour  
la  contraction.    
- Glucagon    >  ↘  [glucose]  qui  donne  un  signal  au  foie  pour    libérer  du  glucose  pour  l’exporter    
 
Le  contrôle  de  la  phosphorylase  diffère  entre  le  foie  et  le  muscle.  
Dans  le  foie,  le  glycogène  sert  à  fournir  du  glucose  libre  qui  est  exporté  pour  maintenir  la  glycémie.  
Dans  le  muscle,  le  glycogène  sert  de  source  de  glucose-­‐6-­‐phosphate  pour  la  glycolyse  en  réponse  aux  
besoins  d’ATP  pour  la  contraction  musculaire.  
Dans  ces  2  tissus  :  
- Présence  d’une  phosphorylase  a  activée  par  phosphorylation  par  la  phosphorylase  kinase.  Elle  
subit  une  inhibition    allostérique  par  l’ATP  et  le  glucose-­‐6-­‐phosphate.  Le  glucose  libre  l’inhibe  
aussi,  mais  seulement  dans  le  foie.  
- Présence  d’une  phosphorylase  b  désactivée  par  déphosphorylation  par  la  protéine  
phosphatase.  Dans  le  muscle,  le  5’-­‐AMP  est  son  activateur  allostérique  car  elle  possède  un  site  
pour  le  fixer.  
Ces  activations/désactivations  sont  des  réponses  dues  à  des  hormones.  
Le  5’-­‐AMP  sert  de  signal  fort  de  l’état  énergétique  de  la  cellule  musculaire,  il  se  forme  lorsque  la  
[ADP]  ↘,  à  cause  de  la  réaction  de  l’adénylate  kinase  :  2  ADP  →  ATP  +  5’-­‐AMP  
 
L’AMP  cyclique  contrôle  à  la  fois  l’activation  et  l’inactivation  de  la  phosphorylase  
− ↗  [AMPc]  active  la  protéine  kinase  dépendante  de  l’AMPc  
− Phosphorylation  de  la  phosphorylase  kinase  b  inactive  par  l’ATP  en  phosphorylase  kinase  a  
active  par  catalyse  de  la  protéine  kinase  dépendante  de  l’AMPc.  
ð Dans  le  foie,  l’AMPc  est  formé  en  réponse  au  glucagon  secrété  quand  la  glycémie  ↘    
ð Dans  le  muscle,  l’AMPc  est  formé  en  réponse  à  l’action  de  la  noradrénaline  secrétée  en  cas  de  
peur/frayeur.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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→ Les  autres  voies  d’activation  de  la  phosphorylase  :  

- Dans  le  foie,  en  réponse  à  la  liaison  de  l’adrénaline  sur  les  récepteurs  α1  adrénergiques.  
ð Production  d’un  autre  2e    messager  (IP3)    
ð Libération  dans  le  cytosol  de  Ca++  mitochondrial  
ð Activation  d’une  phosphorylase  kinase  sensible  au  Ca++  ou  à  la  calmoduline  
- En  réponse  à  la  vasopressine,  ocytocine,  angiotensine  II:  mécanisme  similaire.  
 
→ Inactivation  de  la  phosphorylase    
La  protéine  phosphatase-­‐1  déphosphoryle  et  inactive  :    
- La  phosphorylase  kinase:  forme  a  =>  forme  b  inactive  
- La  (glycogène)  phosphorylase:  forme  a  =>  forme  b  inactive  
La  phosphorylase-­‐1  est  inactivée  par  l’inhibiteur-­‐1  qui  est  actif  s’il  est  phosphorylé  par  une  protéine  
kinase  dépendante  de  l’AMPc  (PKA).  
 
 
6.  Contrôle  de  la  glycogène  synthase  

Comme  la  phosphorylase,  le  glycogène  synthase  existe  à  l’état  phosphorylé  ou  non-­‐phosphorylé.  
Cependant,  l’effet  de  la  phosphorylation  est  l’inverse  de  celui  pour  la  phosphorylase  :    
- Phosphorylation  =>  inactive  (forme  b)  
- Déphosphorylation  =>  active  (forme  a)  
 
6  protéines  kinases  différentes  agissent  sur  la  glycogène  synthase  :  
o 1    kinase  (PKA)  dépendante  de  l’AMPc,  qui  permet  une  action  hormonale  par  l’intermédiaire  
de  l’AMPc  pour  inhiber  la  synthèse  du  glycogène  de  façon  synchrone  avec  l’activation  de  la  
glycogénolyse.  Elle  contrôle  la  phosphatase-­‐1  qui  déphosphoryle  la  glycogène  synthase  b.  
o 2  qui  dépendent  du  système  Ca++  /  calmoduline  (dont  la  phosphorylase  kinase)  
o 1  (GSK)  est  inactivée  par  l’insuline  
Il  existe  des  phosphorylations  secondaires  multi-­‐sites  qui  modulent  le  passage  entre  les  formes  a  et  b  
 
L’insuline  (hormone  de  l’abondance)  active  la  glycogénogenèse  du  muscle  de  façon  synchrone  avec  
l’inhibition  de  la  glycogénolyse  par  ↗  [glucose-­‐6-­‐phosphate].  Ce  dernier  stimule  la  déphosphorylation  
et  l’activation  de  la  glycogène  synthase.      
 
Ø Contrôle  réciproque  de  glycogène  synthase  /phosphorylase    
Au  moment  où  la  phosphorylase  est  activée  par  ↗  [AMPc],  la  glycogène  synthase  est  inactivée.  
Ces  2  effets  sont  dus  à  la  protéine  kinase  dépendante  de  l’AMPc.  
La  protéine  phosphatase-­‐1  :  catalyse  la  déphosphorylation  de  la  phosphorylase  a,  de  la  
phosphorylase  kinase  et  de  la  glycogène  synthase.  
 
Manque  de  glucose  :  l’AMPc  active  la  PKA  qui  :  
- Phosphoryle  la  glycogène  synthase  =>  forme  b  inactive  
- Phosphoryle    la  phosphorylase  kinase  =>  forme  a  active  
- Phosphoryle    la  glycogène  phosphorylase  =>    forme  a  active    
⟹  glycogénolyse    

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Beaucoup  de  glucose  :  Protéine  phosphatase-­‐1  qui  :  
- Déphosphoryle    la  glycogène  synthase  =>  forme  a  active  
- Déphosphoryle    la  glycogène  phosphorylase  =>  forme  b  inactive  
             ⟹  glycogénogenèse    
   

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Chapitre  17  -­‐  Cycle  de  l’acide  citrique  

 

1. Importance  biomédicale  

Cycle  du  citrate  =  cycle  de  l’acide  citrique  =  cycle  de  Krebs=  cycle  des  acides  tricarboxyliques    
 
Ce  cycle  :  
• est  une  série  de  réactions  se  déroulant  dans  les  mitochondries.  
• est  la  voie  finale  commune  de  l’oxydation  :  des  glucides,  des  lipides  et  des  protéines  car  leurs  
constituants  se  métabolisent  presque  tous  en  acétyl-­‐CoA  (point  de  départ  du  cycle)  ou  en  
intermédiaires  du  cycle.  
• joue  un    rôle  central  dans  :  la  néoglucogenèse,  la  lipogenèse  et  l’interconversion  des  acides  
aminés  
• fait  partie  intégrante  du  processus  qui  rend  disponible  l’E  libérée  par  l’oxydation  du  
carburant  métabolique.  
• a  plusieurs  de  ses  processus  se  déroulant  dans  beaucoup  de  tissus,  mais  c’est  dans  le  foie  
qu’il  a  le  +  d’impact.    
 
Pathologies  hépatiques:  
-­‐ Hépatite  aigüe  =  mortalité  importante  des  hépatocytes  
-­‐ Cirrhose  =  remplacement  des  hépatocytes  par  du  tissu  conjonctif  
     
Quand  il  y  a  mutations  de  gènes  codant  des  enzymes  du  cycle  du  citrate  :  on  constate  des  altérations  
neurologiques  sévères  par  déficit  de  réduction  de  coenzymes  ⟹  déficit  de  production  d’ATP  par  
OXPHOS.  
   

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2. Le  cycle  du  citrate  
 
 
 
 
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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L’acétyl-­‐CoA,  produit  du  catabolisme  des  glucides,  lipides  et  protéines,  entre  dans  le  cycle  en  même  
temps  que  H2O  où  il  est  oxydé  en  CO2  avec  libération  d’équivalents  réducteurs  (2H).  Par  après,  
l’oxydation  de  ces  2H  dans  la  chaine  respiratoire  conduit  à  la  phosphorylation  couplée  de  l’ADP  en  
ATP.  Dans  1  tour  de  cycle,  11ATP  sont  générés  via  la  phosphorylation  oxydative  et  1  ATP  au  niveau  du  
substrat  lors  de  la  conversion  du  succinyl-­‐CoA  en  succinate.      

 
v Réaction  n°1  (point  de  contrôle)  
Condensation  de  l’acétyl-­‐CoA  (au  niveau  du  résidu  acétyle)  avec  l’oxaloacétate  qui  forme  du  citrate  
(un  acide  tricarboxylique)  par  la  catalyse  de  ce  même  oxaloacétate  (car  une  petite  quantité  de  ce  
composé  suffit  pour  une  grande  quantité  d’acétyl-­‐CoA)  et  par  la  citrate  synthase.  
La  liaison  thioester  du  citryl-­‐CoA  est  hydrolysé  en  –SH  et  citrate.  
 
Dans  les  réactions  suivantes,  2  CO2  vont  être  libérés  et  l’oxaloacétate  régénéré.    
Ø Réaction  irréversible  (∆G  <  0)    
 

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v Réaction  n°2  et  n°3  
Isomérisation  du  citrate  en  isocitrate  par  catalyse  de  l’aconitase.  
2  étapes  :  (1)  déshydratation  en  cis-­‐aconitate  et  (2)  réhydratation  en  isocitrate  

Le  citrate  est  une  molécule  symétrique  mais  réaction  asymétrique  avec  l’aconitase  car  seuls  3  de  ses  
4  groupes  rattachés  au  Ccentral  se  fixent  sur  le  site  actif  de  l’aconitase.  Le  citrate  se  comporte  alors  
comme  une  molécule  asymétrique.  Seul  le  chainon  CH2-­‐COO-­‐  interagissant  avec  le  site  actif  réagira  
avec  la  double  réaction  pour  devenir  un  acide-­‐alcool  OH-­‐CH-­‐COOH.  Ce  comportement  asymétrique  
est  le  résultat  d’un  transfert  canalisé  (via  un  canal)  du  produit  de  la  citrate  synthase  (=citrate)  
directement  au  site  actif  de  l’aconitase,  sans  passage  en  solution.  

Le  fluoroacétate  :  il  est  transformé  en  fluoroacétyl-­‐CoA  qui  se  condense  avec  l’oxaloacétate  et  forme  
le  fluorocitrate  inhibant  l’aconitase  ⟹  accumulation  de  citrate  ⟹  toxique  

v Réaction  n°4  
Déshydrogénation  de  l’isocitrate  en  oxalosuccinate  par  catalyse  de  l’isocitrate  déshydrogénase.    
C’est  un  produit  intermédiaire,  il  reste  lié  à  l’enzyme.  
 
Il  existe  3  isoenzymes  de  l’isocitrate  déshydrogénase  :  
-­‐ Mitochondriale  utilisant  le  NAD+  
-­‐ Mitochondriale  utilisant  le  NADP+  
-­‐ Cytosolique  utilisant  le  NADP+  
 
   
v Réaction  n°5  
Décarboxylation  de  l’oxalosuccinate  en  α-­‐cétoglutarate  par  catalyse  de  l’isocitrate  déshydrogénase.    
Bilan  des  réactions  4  et  5  :  décarboxylation  oxydative.  
 
 
v Réaction  n°6  
Décarboxylation  oxydative  de  l’α-­‐cétoglutarate  en  succinyl-­‐CoA  par  catalyse  d’un  complexe  α-­‐
cétoglutarate  déshydrogénase.  
 
Le  complexe  α-­‐cétoglutarate  déshydrogénase  :  
-­‐ Similaire  au  complexe  de  la  pyruvate  déshydrogénase  
-­‐ Complexe  multienzymatique  
-­‐ Possède  des  enzymes  E1,  E2,  E3  
 
o Enzyme  E1:  α-­‐cétoglutarate  déshydrogénase  
Coenzyme:  diphosphate  de  thiamine  
Réaction:  décarboxylation  de  l’α-­‐cétoglutarate  ⟹  dérivé  succinyle  du  coenzyme  +  libération  
de  CO2  
o Enzyme  E2:  dihydrolipoyl    transacétylase    

  17  
  
 

Coenzyme:  lipoamide  =  acide  lipoïque  lié  à  Lysine    

Réaction:  transfert  succinyl  à  coenzyme  A  ⟹  réduction  du  coenzyme  +  libération  de  succinyl-­‐
CoA    
o Enzyme  E3:  dihydrolipoyl  déshydrogénase  
Coenzymes:  FAD  et  NAD+  (cosubstrat)    
Réaction:  réoxydation  du  lipoamide  ⟹  libération  de  NADH    
 
L’arsenic  :  inhibe  la  réaction  ⟹  accumulation  de  substrat  
Ø Réaction  irréversible  (ou  fortement  en  faveur  de  la  formation  du  succinyl-­‐CoA)  
 
 
v Réaction  n°7  
Le  succinyl-­‐CoA  est  transformé  en  succinate  par  catalyse  de  la  succinate  thiokinase.  
C’est  la  seule  réaction  du  cycle  où  il  y  a  phosphorylation  au  niveau  du  substrat.  
Il  existe  2  isoenzymes  de  la  succinate  thiokinase  (dans  le  foie  et  le  rein,  lieu  de  néoglucogenèse)  :  
-­‐ 1  spécifique  de  la  GDP  (GTP  a  un  rôle  dans  la  néoglucogenèse)  
-­‐ 1  spécifique  de  l’ADP  
 
 
v Réaction  n°8,  n°9  et  n°10  
Du  succinate  on  passe  à  l’oxaloacétate  par  :  
→ Une  déshydrogénation  avec  formation  C=C  par  succinate  déshydrogénase  ⟹  fumarate  
→ Une  addition  d’eau  avec  formation  d’un  –OH  par  fumarase  ⟹  L-­‐malate  
→ Une  déshydrogénation  avec  formation  du  groupement  oxo  par  malate  déshydrogénase  ⟹  
oxaloacétate  
Remarque  :  cette  séquence  de  réactions  est  aussi  utilisée  dans  la  β-­‐oxydation  des  acides  gras.  
 
La  succinate  déshydrogénase  =  succinate  Q  réductase:    
-­‐ Attachée  à  la  membrane  interne  de  la  mitochondrie  
-­‐ Enzyme  du  complexe  II  de  la  chaine  respiratoire  (réduit  directement  l’ubiquinone)  
-­‐ Contient  le  FAD  et  une  protéine  Fe-­‐S  
 
La  fumarase  =  fumarate  hydratase:  
-­‐ Catalyse  l’addition  d’eau  sur  la  double  liaison  du  fumarate  
 
L’équilibre  de  ces  réactions  est  en  faveur  de  la  formation  du  malate,  mais  elle  forme  de  
l’oxaloacétate  pour  2  raisons  :  
1. L’oxaloacétate  est  continuellement  éliminé  
2. Le  NADH  est  continuellement  réoxydé  
 
Bilan    
Pour  chaque  tour  de  cycle,  
• 1  molécule  d’acétyl-­‐CoA    oxydée  
• Production:  de  3  NADH  et  1  FADH2  
• Synthèse  d’  1  ATP  ou  GTP    

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Les  équivalents  réducteurs  sont  transférés  à  la  chaine  respiratoire  :  
-­‐ Réoxydation  de  chaque  NADH  :  3ATP  
-­‐ Réoxydation  de  chaque  FADH2  :  2ATP  
 
⟹  Rendement  total  d’un  tour  =  12  ATP  
   

3. Les  vitamines  jouent  des  rôles  clés  dans  le  cycle  du  citrate  

4  vitamines  B  sont  essentielles:  

-­‐ Riboflavine  (sous  la  forme  de  FAD)  :  cofacteur    de  la  succinate  déshydrogénase  
-­‐ Niacine  (sous  la  forme  de  NAD)  :  accepteur  d’électrons  de  3  enzymes  déshydrogénase  
-­‐ Thiamine  (sous  la  forme  de  diphosphate  de  thiamine)  :  associé  à  E1  du  complexe  de  la  
succinate  déshydrogénase.  
-­‐ Acide  pantothénique  (dans  le  CoA)  :  cofacteur  lié  aux  acides  gras  activés:  acétyl,  succinyl    
 
 
4. Le  cycle  du  citrate  joue  un  rôle  de    plaque  tournante  dans  le  métabolisme  

Ce  cycle  c’est  :  
- Une  voie  d’oxydation  d’unités  à  2  C  
- Une  voie  essentielle  d’interconversion  des  métabolites  d’acides  aminés  provenant  de    
→ La  transamination  
→  La  désamination  

Il  fournit  des  substrats  pour  :  

Ø synthèse  d’acides  aminés  par  transamination    
Ø néoglucogenèse  
Ø synthèse  des  acides  gras  
Il  a  donc  des  fonctions  dans  les  processus  oxydatifs  et  synthétiques  ⟹  il  est  amphibolique  
 
ü Tous  les  intermédiaires  du  cycle  du  citrate  sont  potentiellement  glucogéniques  car  ils  peuvent  
donner  oxaloacétate  (4  C)  →      phosphoénolpyruvate  (3C)  →    glucose  
 
ü Un  des  transferts  nets  vers  le  cycle  par  réactions  anaplérotiques  est  du  à  la  formation  de  
l’oxaloacétate  par  carboxylation  du  pyruvate  catalysée  par  la  pyruvate  carboxylase.    
Réaction  importante  car  elle  maintient  une  [oxaloacétate]  suffisante  pour  la  réaction  n°1.  Si  acétyl-­‐
CoA  ↗  elle  agit  comme  
- Activateur  allostérique  de  la  pyruvate  carboxylase  
- Inhibiteur  de  la  pyruvate  déshydrogénase  (produit  acétyl-­‐CoA)  
 
ü Le  cycle  sert  de  source  de  squelettes  carbonés  pour  la  $  des  acides  aminés  grâce  aux  réactions  
réversibles  des  aminotransférases  (ou  transaminases)  qui  produisent  des  acides  α  cétoniques  au  
départ  d’acides  aminés  :  
o Pyruvate  <  alanine  

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o Oxaloacétate  <  aspartate    

o α-­‐cétoglutarate  <  glutamate  
D’autres  intermédiaires  du  cycle  dérivent  d’autres  acides  aminés  
⟹  Tous  peuvent  servir  à  la  néoglucogenèse  
 

     

 
 

 
5. Rôle  du  cycle  du  citrate  dans  la  synthèse  des  acides  gras  à  partir  du  glucose  

 
 
 
 
L’acétyl-­‐CoA  est  le  principal  substrat  de  la  synthèse  
des  acides  gras  à  longue  chaine  qui  a  lieu  dans  le  
cytosol.  L’acétyl-­‐CoA  ne  sait  pas  passer  à  travers  la  
membrane  mitochondriale.  Celle  du  cytosol  provient  
donc  du  citrate  synthétisé  dans  la  mitochondrie  qui  
ne  traverse  la  membrane  que  si  l’aconitase  est  
saturée  par  son  substrat  ⟹    cela  garantie  que  le  
citrate  n’est  utilisé  pour  la  $  d’acides  gras  que  s’il  ne  
perturbe  pas  l’activité  continue  du  cycle.  
 

  20  
  
 

 
6. Contrôle  du  cycle  

L’activité  du  cycle  du  citrate  est  régulée  par  le  contrôle  respiratoire  via  :    

- La  chaîne  respiratoire  
- La  phosphorylation  oxydative  
 
Elle  dépend  de  [NAD+]  qui  dépend  de  [ADP]  à  cause  du  fort  couplage  oxydation/phosphorylation  et  
qui    dépend  de  la  vitesse  d’utilisation  de  l’ATP.  
 
Différentes  enzymes  du  cycle  sont  contrôlées.  Les  sites  les  +  probables  sont  les  réactions  de  non-­‐
équilibre  catalysées  par  :  
- pyruvate  déshydrogénase  
- citrate  synthase    
- isocitrate  déshydrogénase  
- α  cétoglutarate  déshydrogénase    
 
Ø Dans  le  muscle,  ces  déshydrogénases  sont  activées  par    Ca++  libérés  par  contraction  musculaire.  
Ø Dans  le  cerveau  qui  dépend  surtout  du  glucose,  le    contrôle  peut  se  faire  au  niveau  de  la  
pyruvate  déshydrogénase.  
 
 
7. Les  enzymes  sensibles  à  l’état  énergétique  exprimé  par  les  rapports  [ATP]/[ADP]  &  
[NADH]/[NAD+]  

→ Citrate  synthase  :  inhibée  par  ATP  et  les  acyl-­‐CoA  d’acides  gras  à  longues  chaînes  
Son  Km  pour  oxaloacétate  est  du  même  ordre  de  grandeur  que  [oxaloacétate]mitochondriale    
⟹  l’oxaloacétate  pourrait  réguler  la  vitesse  de  formation  du  citrate.    
+
→ Isocitrate  déshydrogénase  mitochondriale  dépendante  de  NAD    
- activée  par  ADP  (allostérie)  
- inhibée  par  ATP  et  NADH  
   

  21  
  
 

Chapitre  13  -­‐  Chaine  respiratoire  et  phosphorylation  oxydative  

 
 
1. Structure  de  la  mitochondrie  
Les  organismes  aérobies  sont  capables  de  capter  une  bien  +  grande  fraction  de  l’Elibre    à  partir  des  
substrats  respiratoires  que  les  organismes  anaérobies.  C’est  dans  la  mitochondrie,  «  centrale  
énergétique  »  de  la  cellule,  qu’ont  lieu  les  réactions    liées  à  la  respiration.  Cette  dernière  est  couplée  
à  la  production  d’ATP  grâce  à  la  phosphorylation  oxydative.  Les  médicaments  et  poisons  inhibant  la  
phosphorylation  ont  des  conséquences  fatales  sur  les  cellules.  
 
 La  mitochondrie  est  constituée  d’une  matrice  entourée  par  des  membranes  interne  et  externe.  Les  
enzymes  sont  réparties  spécifiquement  dans  ces  compartiments,  en  voici  quelques  unes  :  
• La  matrice  :    
o enzymes  du  cycle  de  l’acide  citrique  
o enzymes  de  la  β-­‐oxydation  
o pyruvate  déshydrogénase    
• La  membrane  interne  :  
o  transporteurs  d’e-­‐  (complexes  I  à  IV)  
o transporteurs  membranaires  
o ATP  synthase  
o cardiolipine  (phospholipide)  
• Espace  intermembranaire  :    
o adénylate  kinase  
o créatine  kinase  
• La  membrane  externe  :    
o Acyl  CoA  synthétase  
o Glycérolphosphate  acyltransférase  
 
 
2. Rôle  de  la  chaine  respiratoire  des  mitochondries  
L’oxydation  des  glucides,  des  lipides  et  des  protéines  dégage  de  l’énergie  qui  va  être  stockée  dans  les  
mitochondries  sous  formes  d’équivalents  réducteurs  (-­‐H  ou  e-­‐)  grâce  au  cycle  de  l’acide  citrique.  
Ceux-­‐ci  sont  collectés  par  les  enzymes  de  la  chaine  respiratoire  qui  les  dirigent  vers  leur  réaction  
finale  avec  l’O2  pour  former  de  l’eau  et  vers  la  phosphorylation  oxydative  qui  créée  des  phosphates  à  
haute  E.  
 
SCHEMA  (p101)  
 
3. Les  constituants  de  la  chaine  respiratoire  
Ils  sont  contenus  dans  4  grands  complexes  protéiques  enchâssés  dans  la  membrane  mitochondriale  
interne  (coenzyme  Q  et  Cyt  c  sont  mobiles):  
o Complexe  I  =  NADH-­‐Q  oxydoréductase  :  les  e-­‐  sont  transférés  du  NADH  au  coenzyme  Q  
o Complexe  III  =  Q-­‐cytochrome  c  oxydoréductase  :  transmet  les  e-­‐  au  cytochrome  c  
o Complexe  IV  =  cytochrome  c  oxydase  :  transfère  les  e-­‐  à  O2  en  provoquant  sa  réduction  en  H2O  
 

  22  
  
 

 
 
 
Le  flux  d’e-­‐  traverse  une  gamme  de  potentiel  redox    de  1,1  V    entre  NAD+/NADH  et  O2/2H2O  ainsi  que  
ces  3  complexes  protéiques  et  pompe  des  H+  de  la  matrice  vers  l’espace  intermembranaire.  
Les  substrats  ayant  un  potentiel  redox  >  NAD+/NADH  (ex  :  succinate)  voient  leurs  e-­‐    transférés  au  
coenzyme  Q  par  le  complexe  II  =  succinate-­‐Q  réductase  
Le  coenzyme  Q  diffuse  dans  la  membrane  et  le  Cyt  c  est  une  protéine  soluble.  

 
 
Quelques  constituants  des  complexes  :  
-­‐ Les  flavoprotéines  contenues  dans  les  complexes  I  et  II.    
Les  nucléotides  flaviniques  oxydés  peuvent  être  réduits  lors  de  réactions  impliquant  le  transfert  
de  2  e-­‐,  mais  ils  peuvent  aussi  accepter  1  seul  e-­‐  pour  former  la  semi-­‐quinone  :                    FMN/FAD      →        
FMNH2/FADH2  
-­‐ Les  protéines  fer-­‐soufre  Fe-­‐S  dans  les  complexes  I,  II  et  III.    
Ces  complexes  peuvent  contenir  1,  2  ou  4  Fe  liés  à  une  protéine  via  les  groupements  SH  de  la  
cystéine  ou  à  des  S  inorganiques.  Fe-­‐S  transfert  1  e-­‐  par  l’oxydoréduction  de  la  forme  Fe2+  à  Fe3+.  
 

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a) Le  coenzyme  Q  accepte  les  e-­‐  via  les  complexes  I  et  II  :  
→ Le  complexe  I  transfert  les  e-­‐  du  NADH  au  FMN,  puis  à  une  série  de  centres  Fe-­‐S  et  enfin  au  
coenzyme  Q.  Il  est  couplé  au  transfert  de  4H+  à  travers  la  membrane.  :    
NADH  +  Q  +  5H+matrice      →      NAD  +  QH2  +  4H+espace  intermembranaire  
→ Le  complexe  II  forme  du  FADH2  lors  de  la  conversion  du  succinate  en  fumarate  et  transfert  les  
e-­‐  au  coenzyme  Q  via  une  série  de  centre  Fe-­‐S    
→ Le  glycérol-­‐3-­‐phosphate  et  l’acyl  coA  transfèrent  aussi  des  e-­‐  au  coenzyme  Q  via  de  
différentes  voies  mettant  en  jeu  des  flavoprotéines.    
 
b) Le  cycle  de  Q  couple  le  transfert  d’e-­‐  et  le  transport  de  H+  dans  le  complexe  III  :  
C’est  un  processus  mettant  en  jeu  les  cytochromes  c1,  bl  et  bh  et  1  protéine  de  Rieske  Fe-­‐S  (Fe-­‐S  
où  les  Fe  sont  liés  aux  SH  de  2  histidines).  Les  e-­‐  passent  de  QH2  au  Cyt  c  via  le  complexe  III  :    
QH2  +  2Cyt  c  oxydé    +  2H+matrice      →      Q  +  2Cyt  c  réduit    +  4H+  espace  intermembranaire  
 
Le  cycle  de  Q    
− Oxydation  de  QH2  en  Q,  par  le  passage  de  2  H+,  qui  cède  2  e-­‐    
− 1  e-­‐  est  cédé  au  Cyt  c  via  1  protéine  de  Rieske  Fe-­‐S  et  le  Cyt  c1  
− 1  e-­‐  est  cédé  à  Q  pour  former  la  semiquinone  via  Cyt  bl  et  Cyt  bh    
− Oxydation  d’un  2e  QH2  en  Q,  par  le  passage  de  2H+,  qui  cède  aussi  2  e-­‐  
− 1  e-­‐  est  cédé  au  Cyt  c  via  1  protéine  de  Rieske  Fe-­‐S  et  le  Cyt  c1  
− 1  e-­‐  est  cédé  à  la  semiquinone  pour  la  réduire  en  QH2    
Le  coenzyme  Q  transporte  2  e-­‐  alors  que  les  cytochromes  n’en  transportent  qu’1.  

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c) L’oxygène  moléculaire  est  réduit  en  eau  dans  le  cytochrome  IV  :  
Le  Cyt  c  réduit  est  oxydé  par  le  complexe  IV  et  O2  est  réduit  en  2  molécules  d’eau  :  
4  Cyt  c  réduit    +  O2  +  8H+matrice      →      4  Cyt  c  oxydé    +  2  H2O  +  4  H+espace  intermembranaire  
 
− Les  e-­‐  sont  transmis  à  un  centre  Cu  contenant  2  Cu  liés  à  2  SH  de  cystéines  
− Transfert  des  e-­‐  aux  groupements  héminiques  a  et  a3  
− Transfert  à  un  2e  centre  Cu  lié  à  a3  
− Transfert  à  O2  
+
4H  servent  à  former  2  molécules  d’eau  et    4  autres  sont  pompés  dans  l’espace  intermembranaire.  
O2  reste  étroitement  lié  au  complexe  IV  jusqu’à  sa  réduction  complète  pour  éviter  la  formation  de  
superoxyde  et  de  peroxyde.  
 
d) Théorie  chimiosmotique    
Le  transport  des  e-­‐  par  la  chaine  respiratoire  crée  un  gradient  de  
protons    qui  est  le  moteur  de  la  synthèse  d’ATP  par  la  
phosphorylation  oxydative.  La  force  motrice  des  protons  venant  
de  la  ddp  électrochimique  (comme  la  matrice  interne  est  
imperméable  aux  ions,  les  H+  étant  passés  à  travers  les  pompes  à  
H+  des  complexes  I,  II  et  IV  s’accumulent  le  long  de  cette  
membrane,  dans  l’espace  intermembranaire)  commande  une  
ATP  synthase  membranaire  qui  forme  de  l’ATP  en  présence  
d’ADP  +  Pi.  
 
 
 

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L’ATP  synthase  est  constituée  de  2  sous-­‐complexes  :    

ð F0  =  disque  de  sous-­‐unités  protéiques  C  avec  en  son  centre  une  sous-­‐unité  γ.    Il  est  dans  la  
membrane  et  forme  un  canal  à  H+.  
ð F1    est  composé  de  3  sous-­‐unités  α  et  3  sous-­‐unités  β  disposées  autour  de  la  sous-­‐unité  γ  
joignant  les  2  sous-­‐complexes.  Il  est  dans  la  matrice,  α  et  β  sont  immobilisées.  
 
 
Mécanisme  :  
− L’ADP  et  Pi  sont  capturés  de  façon  cyclique  par  les  sous-­‐unités  β    
− Le  flux  de  H+  à  travers  F0  entraine  la  rotation  de  son  disque  et  de  la  sous-­‐unité  γ  
− L’ATP  est  éjecté  par  la  rotation  de  γ  qui,  en  appuyant  tour  à  tour  sur  les  sous-­‐unités  β,  change  
leur  conformation.  
− Il  y  a  3  molécules  d’ATP  fabriquées  par  tour.  
Pour  chaque  NADH  oxydé,  les  complexes  I  et  III  libèrent  4H+  et  le  complexe  IV  libère  2H+  

 
 
4. L’énergie  emmagasinée  au  cours  du  métabolisme  
La  chaine  respiratoire  fournit  la  plus  grande  partie  de  l’E  emmagasinée  au  cours  du  métabolisme.  
L’ATP  est  appelé  «  monnaie  »  énergétique  de  la  cellule  car  il  transfert  l’Elibre    (résultant  des  réactions  
cataboliques)  qu’il  aura  stocké,  pour  servir  de  moteur  au  processus  nécessitant  de  l’E.  
 
 
   

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Phosphorylations  oxydatives  se  produisant  au  niveau  de  la  chaine  respiratoire  :  
§ Quand  les  substrats  sont  oxydés  via  les  complexes  I,  III  et  IV,  2.5  moles  d’ATP  sont  formées  par  
½  mole  d’O2  ⟹  rapport  P/O  =  2.5  
§ Quand  les  substrats  sont  oxydés  par  les  complexes  II,  III  et  IV,  1.5  mole  d’ATP  est  formée  par  ½  
mole  d’O2  ⟹  rapport  P/O  =  1.5  
⟹  90%  des  phosphates  à  haute  E  produits  par  l’oxydation  complète  d’1  mole  de  glucose  sont  
obtenus  via  la  phosphorylation  oxydative  couplée  à  la  chaine  respiratoire.  
L’oxydation  via  la  chaine  respiratoire  ne  peut  pas  se  produire  sans  phosphorylation  simultanée  de  
l’ADP.  Le  taux  de  respiration  dans  les  mitochondries  peut  donc  être  contrôlé  par  la  [ADP].  
 
 
  5  conditions  limitant  le  taux  de  respiration  
États  1   Disponibilité  d’ADP  +  substrat  
États  2   Disponibilité  de  substrat  
États  3     Capacité  de  la  chaine  respiratoire  (tous  les  
(respiration  lors  d’un  exercice  physique)   substrats  et  constituants  sont  en  quantité  
saturante)  
États  4    (cellules  au  repos)   Disponibilité  d’ADP  
États  5  (respiration  lors  d’un  exercice   Disponibilité  de  l’oxygène  
physique)  
 
Oxydation  biologique    
=  énergie  libre  emmagasinée  de  façon  graduelle  et  efficace  sous  forme  de  phosphates  à  haute  
énergie.  
 
L’excès  correspond  à  énergie  libre  libérée  sous  forme  de  chaleur.  Elle  n’est  pas  perdue!    
-­‐ Elle  contribue  à  la  t°  corporelle  
-­‐ Elle  assure  un  système  respiratoire  exergonique    
 
 
5. Les  sites  d’inhibition  de  la  chaine  respiratoire  
De  nombreux  poisons  inhibent  la  chaine  respiratoire.    
On  distingue  :  
• Les  inhibiteurs  de  la  chaine  respiratoire/phosphorylation  oxydative  
→ Les  barbituriques  :  inhibent  le  transfert  des  e-­‐  via  le  complexe  I  en  bloquant  le  transfert  de  Fe-­‐S  
vers  Q  (mortels  à  forte  dose)  
→ La  malonate  :  inhibe  compétitivement  le  complexe  II  
→ L’antimycine  A  :  inhibe  la  chaine  respiratoire  au  niveau  du  complexe  III  
→ Le  dimercaptol  :  inhibe  la  chaine  respiratoire  au  niveau  du  complexe  III  
→ Les  poisons  classiques  (H2S,  CO  et  cyanure)  :  inhibent  le  complexe  IV  (peuvent  causer  l’arrêt  total  
de  la  respiration)  
→ L’atractyloside  :  inhibe  la  phosphorylation  oxydative  en  bloquant  le  transporteur  ADP/ATP  
 

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• Les  découpleurs  de  la  phosphorylation  oxydative  dissocient  l’oxydation  (le  flux  
d’électrons)  de  la  phosphorylation  (ATP  synthase)  ce  qui  provoque  la  perte  du  contrôle  de  
la  respiration  car  la  [ADP]  ou  [Pi]  ne  limite  plus  le  taux  de  la  respiration.  
→ Le  2,4  dinitrophénol  
→ La  thermogénine  est  une  protéine  découplante  du  tissu  adipeux  brun  (rôle  physiologique  :  
produire  la  chaleur  corporelle  du  nouveau-­‐né  et  durant  l’hibernation)  
→ L’oligomicyne  :  antibiotique  qui  stoppe  le  flux  de  protons  à  travers  l’ATP  synthase  
 
 
Les  transporteurs  en  amont  du  point  d’interruption  restent  à  l’état  réduit  
Les  transporteurs  en  aval  du  point  d’interruption  sont  oxydés  

 
 
6. Les  systèmes  de  transport  dans  la  membrane  interne  de  la  mitochondrie  
L’imperméabilité  relative  de  la  membrane  mitochondriale  interne  nécessite  des  transporteurs  
d’échange:  
-­‐ Elle  laisse  passer  librement  les  petites  molécules  non  chargées  (eau,  O2,  CO2,  NH3  et  des  acides  
monocarboxyliques)  
-­‐ Les  acides  gras  à  longues  chaines  traversent  via  le  système  de  la  carnitine.  
-­‐ (1)  Le  phosphate  traverse  en  échange  d’un  groupement  hydroxyle  
-­‐ (2)  Le  pyruvate  traverse  par  un  symport  avec  1  H+  allant  de  l’extérieur  vers  l’intérieur  
-­‐ Les  acides  monocarboxyliques  pénètrent  +  facilement  sous  leur  forme  non  dissociée  car  elle  est  +  
soluble  dans  les  lipides.  
-­‐ (3)  Le  dicarboxylate  (anion)  traverse  par  le  biais  d’un  transporteur  qui  absorbe  la  malate  à  
l’extérieur  et,  en  échange,  un  phosphate  inorganique  à  l’intérieur.  
-­‐ (4)  Le  tricarboxylate  (anion)  traverse  par  le  biais  d’un  transporteur  qui  absorbe  le  citrate  (ou  
l’isocitrate  ou  du  cis-­‐aconitate)  à  l’extérieur  et,  en  échange,  la  malate  à  l’intérieur.  
-­‐ (5)  L’α-­‐cétoglutarate  traverse  en  échange  avec  la  malate.  

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-­‐ (6)  Le  transporteur  ATP/ADP  permet  à  l’ATP  de  sortir  de  la  mitochondrie  et  à  l’ADP  d’y  retourner  
pour  la  production  d’ATP.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7. Combinaison  du  transport  des  phosphates  et  des  nucléotides  adényliques  dans  la  synthèse  
de  l’ATP  
Il  permet  l’échange  de  l’ATP  et  de  l’ADP,  mais  pas  de  l’AMP.  
Il  est  vital  car  il  permet  à  l’ATP  de  sortir  des  mitochondries  pour  aller  vers  les  sites  d’utilisation  
extramitochondriaux,  tout  en  permettant  à  l’ADP  de  retourner  dans  les  mitochondries  pour  la  
production  d’ATP.  
 
Comme  durant  cette  translocation  4  charges  –  (ATP4-­‐)  sont  soustraites  de  la  matrice  chaque  fois  
qu’elle  en  gagne  3  (H+),  le  gradient  électrochimique  transmembranaire  favorise  la  sortie  d’ATP.  
 
 
 

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Le  symport  H+/Pi  est  l’équivalent  du  OH-­‐/Pi  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. La  navette  du  glycérophosphate  
Le  NADH  est  produit  en  continu  par  la  glycéraldéhyde  3-­‐phosphate  déshydrogénase  (dans  la  
glycolyse).  Comme  il  ne  peut  pas  rentrer  dans  la  mitochondrie,  il  ne  va  pas  s’accumuler,  mais  il  va  
être  oxydé  par  la  chaine  respiratoire  de  la  mitochondrie  :  le  transfert  d’équivalents  réducteurs  se  fait  
via  des  paires  de  substrats  liés  par  des  déshydrogénases  appropriées  présentes  des  2  côtés  de  la  
membrane.  Ce  mécanisme  utilise  la  navette  du  glycérophosphate  présente  dans  le  cerveau  et  les  M.  
lisses.  
Seule  1.5  mole  d’ATP/  ½  mole  d’O2  consommée  est  formée  au  lieu  de  2.5  car  l’enzyme  
mitochondriale  est  liée  à  la  chaine  respiratoire  par  une  flavoprotéine  plutôt  que  par  le  NAD.  
 

 
 
 

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9. La  navette  du  malate    

Elle  a  une  utilisation  +  généralisée  (dans  le  muscle  cardiaque,…).    
1. Le  malate  peut  entrer  dans  la  mitochondrie,  il  va  donc  porter  les  équivalents  réducteurs  sous  sa  
forme  réduite.  
2. Le  malate  est  oxydé  dans  la  mitochondrie  en  oxaloacétate  
3. L’oxaloacétate  ne  peut  pas  non  plus  traverser  la  membrane,  il  va  subir  une  réaction  couplée  :  il  
capte  le  NH3+  de  la  glutamate  qui  devient  de  l’aspartate  et,  lui,  devient  de  l’α-­‐cétoglutarate.    
4. L’α-­‐cétoglutarate  sort  en  échange  de  l’entrée  du  malate.  
5. L’aspartate  sort  en  échange  de  l’entrée  d’1  H+  

 
10. La  navette  de  la  créatine  phosphate    
Elle  facilite  le  transport  du  phosphate  à  haute  E  hors  de  la  mitochondrie,  dans  les  tissus  actifs,  en  
agissant  comme  un  système  dynamique  de  transfert.  
→ Une  isoenzyme  de  la  créatine  kinase    présente  dans  l’espace  intermembranaire,  catalyse  le  transfert  
du  phosphate  à  haut  E  à  la  créatine,  à  partir  de  l’ATP  émergeant  du  transporteur  ADP/ATP.  
→ La  créatine  phosphate  est  transportée,  en  retour,  dans  le  cytosol  par  des  pores  protéiques  de  la  
membrane  externe,  devenant  disponible  pour  générer  de  l’ATP  extramitochondrial.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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11. Clinique  
 
Myopathie  mitochondriale  néonatale  d’évolution  fatale  avec  dysfonctionnement  rénal  due  à  un  
déficit  des  oxydoréductases  de  la  chaîne  respiratoire.  
 
Myopathies  mitochondriales  de  type  MELAS  (Encéphalopathie,  acidose  lactique  et  accident  
vasculaire  cérébral)  
C’est  une  pathologie  héréditaire  due  à  un  déficit  du  complexe  I  ou  IV  par  mutations  dans  l’ADN  
mitochondrial  
→    Transmission  maternelle  

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Chapitre  20  -­‐  Néoglucogenèse  et  contrôle  de  la  glycémie  

 

1. Importance  biomédicale  

Néoglucogenèse    
=  processus  consistant  à  convertir  des  substances  non  glucidiques  en  glucose  ou  en  glycogène.  
↳  Ses  principaux  substrats  :  les  acides  aminés  glucogènes,  le  lactate,  le  glycérol  et  le  propionate  (>  
lipides).  
↳  Ses  principaux  tissus  néoglucogéniques  :  le  foie  et  le  rein.  
 
La  néoglucogenèse    
o Fournit  du  glucose  à  l’organisme  lorsque  les  glucides  >  aliments  et  des  réserves  de  glycogène  
sont  insuffisants,  car  un  apport  continuel  de  glucose  est  nécessaire  :  
- Pour  le  SN  et  les  érythrocytes  ⟹  une  insuffisance  de  la  néoglucogenèse  est  fatale.  
- Pour  le  maintien  des  intermédiaires  du  cycle  de  Krebs,  même  lorsque  les  acides  gras  
servent  de  source  principale  d’acétyl-­‐CoA  dans  les  tissus.  
o Débarrasse  le  sang  du  lactate  produit  par  le  muscle  et  les  érythrocytes,  et  du  glycérol  produit  
par  le  tissu  adipeux.    

 L’hypoglycémie  provoque  un  dysfonctionnement  cérébral  qui  peut  entrainer  le  coma  et  la  mort.  

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2. La  néoglucogenèse  

3  réactions  de  non  équilibre  de  la  glycolyse  catalysées  par  l’hexokinase,  la  phosphofructokinase  et  la  
pyruvate  kinase  empêchent  une  simple  inversion  de  la  glycolyse  pour  la  $  du  glucose.  Ces  barrières  
sont  contournées  par  des  réactions  spéciales  :    
 
A. Inverse  de  pyruvate  kinase  :  elle  utilise  2  réactions  endothermiques  
→ Carboxylation  du  pyruvate  en  oxaloacétate  par  la  pyruvate  carboxylase  (besoin  ATP  et  de  
biotine  comme  coenzyme)  
→ Décarboxylation  et  phosphorylation    de  l’oxaloacétate  en  phosphoénolpyruvate  par  la  
phosphoénolpyruvate  carboxykinase  (utilisation  de  GTP  comme  donneur  de  Pi)  

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La  biotine  :  elle  fixe  le  CO2  du  bicarbonate  →  carboxybiotine  →    elle  additionne  le  CO2  sur  la  pyruvate.  

Dans  le  foie  et  le  rein,  la  réaction  du  succinate  thiokinase  dans  le  cycle  de  Krebs  produit  du  GTP  qui  
est  utilisé  pour  la  réaction  de  la  phosphoénolpyruvate  carboxykinase,  cela  créé  un  lien  entre  l’activité  
du  cycle  et  la  néoglucogenèse  ⟹  ça  évite  un  prélèvement  excessif  d’oxaloacétate  pour  la  
néoglucogenèse,  car  l’activité  du  cycle  de  l’acide  citrique  en  serait  empêchée.  

B. Inverse  de  phosphofructokinase  :  conversion  du  fructose  1,6-­‐biphosphate  en  fructose  6-­‐
phosphate  catalysée  par  la  fructose  1,6-­‐biphosphatase.    

La  fructose  1,6-­‐biphosphate  :  
- Sa  présence  détermine  si  un  tissu  est  capable  de  $  le  glucose  à  partir  du  pyruvate  et  aussi  des  
trioses  phosphates  
- Présente  dans  le  foie,  les  reins,  les  muscles  squelettiques  mais  pas  dans  les  muscles  lisses  et  
cardiaque.  
 
 
C. Inverse  de  hexokinase  :  conversion  du  glucose  6-­‐phosphate  en  glucose  par  le  glucose-­‐6-­‐
phosphatase.  
La  glucose-­‐6-­‐phosphatase  est  présente  dans  le  foie  et  les  reins  mais  pas  dans  le  tissu  adipeux  et  les  
muscles      ⟹  ils  sont  incapables  d’exporter  du  glucose  dans  la  circulation  sanguine.  
 
 
D. Inverse  de  la  glycogène  synthase  :  dégradation  du  glycogène  en  glucose  1-­‐phosphate  catalysée  
par  une  phosphorylase.  

Les  acides  aminés  sont  transaminés  ou  désaminés  et  forment  du  pyruvate  ou  des  intermédiaires  du  
cycle  de  Krebs  (oxaloacétate,  α-­‐cétoglutarate  et  fumarate).    

3. Conversion  du  propionate  en  glucose  ou  en  glycogène    

C’est  le  principal  précurseur  chez  les  ruminants.  

→ Il  entre  dans  la  voie  néoglucogenèse  via  le  cycle  de  l’acide  citrique  par  estérification  en  
propionyl-­‐CoA  par  le  CoA.  
→ Carboxylation  du  propionyl-­‐CoA  en  D-­‐méthylmalonyl-­‐CoA    par  la  propionyl-­‐CoA  carboxylase  
(nécessite  de  la  biotine)  
→ Conversion  du  D-­‐méthylmalonyl-­‐CoA  en  L-­‐méthylmalonyl-­‐CoA  par  la  méthylmalonyl-­‐CoA  
racémase.  
→ Isomérisation  du  L-­‐méthylmalonyl-­‐CoA  en  succinyl-­‐CoA  par  la  méthylmalonyl-­‐CoA  mutase  
(nécessite  la  vitamine  B12  comme  coenzyme)  

Chez  les  non-­‐ruminants,  le  propionate  >  (1)  β-­‐oxydation  des  acides  gras  à  nombre  impair  de  C,  (2)  de  
l’oxydation  de  l’isoleucine  et  (3)  de  l’oxydation  de  la  chaine  latérale  du  cholestérol.  

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4. Conversion  du  glycérol  en  glucose  ou  en  glycogène  

Le  glycérol  est  libéré  par  le  tissu  adipeux  lors  de  la  lipolyse  des  triacylglycérols  des  lipoprotéines.    
 
o Après  un  repas,  il  peut  servir  :  
- À  la  réestérification  d’acides  gras  libres  en  triacylglycérols  dans  le  tissu  adipeux  ou  le  foie  
- De  substrat    à  la  néoglucogenèse  dans  le  foie  
o En  phase  de  jeûne,  il  sert  uniquement  de  substrat  à  la  néoglucogenèse  dans  le  foie  et  les  reins.  
 
 

5. La  glycolyse  et  la  néoglucogenèse  empruntent  le  même  chemin  mais  dans  des  sens  ⇋  

Les  changements  de  disponibilité  des  substrats  sont  responsables  directement  ou  indirectement  de  
beaucoup  de  changements  métaboliques  via  des  variations  de  sécrétions  hormonales.  

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3  mécanismes  sont  responsables  de  la  régulation  de  l’activité  des  enzymes  du  métabolisme  des  
glucides  :    
 
a. Induction/répression  de  la  synthèse  des  enzymes  →  changement  en  quelques  heures  

Ces  enzymes  catalysent  des  réactions  irréversibles  et  de  non-­‐équilibre.  Les  effets  sont  souvent  
renforcés,  car  l’activité  des  enzymes  catalysant  les  réactions  dans  la  direction  opposée  varie  
réciproquement.  

Quand  il  y  a  excès  de  glucose  :  

- Les  enzymes  impliquées  dans  l’utilisation  du  glucose  (celles  de  la  glycolyse  et  de  la  lipogenèse)  sont  
activées.  
- Les  enzymes  responsables  de  la  néoglucogenèse  diminuent  leurs  activités.  
- La  glycémie  ↗  ⟹  sécrétion  d’insuline  ...  
• ..qui  stimule  la  $  des  enzymes  clés  de  la  glycolyse    
• ..qui  s’oppose  aux  effets  des  glucocorticoïdes  et  de  l’AMPc  stimulés  par  le  glucagon,  
lesquels  induisent  la  $  des  enzymes  clés  responsables  de  la  néoglucogenèse.    
 
b. La  modification  covalente  par  phosphorylation  réversible  →  changement  rapide  
Phosphorylation  par  les  kinases  et  déphosphorylation  par  les  phosphatases.  
- Quand  la  glycémie  ↘  :  le  glucagon  (hormone  de  la  disette)  et  l’adrénaline  (hormone  du  stress)  
stimulent  la  néoglucogenèse  dans  le  foie  en  ↗  [AMPc]  par  activation  de  l’adénylate  cyclase.  
- L’AMPc  active  la  protéine  kinase  dépendante  de  l’AMPc  →  phosphorylation  et  inactivation  de  la  
pyruvate  kinase  ⟹  inhibition  de  la  glycolyse.  

Ces  hormones  influencent  aussi  la  [fructose  2,6  biphosphate]  et  donc  la  glycolyse  et  la  
néoglucogenèse.    

 
c. Des  effets  allostériques  →  changement  instantané  
 
o Au  début  de  la  néoglucogenèse,  régulation  de  la  pyruvate  carboxylase  :    
Pyruvate      +  CO2  +  ATP  →  oxaloacétate  +  ADP  +  Pi  

La  pyruvate  carboxylase  catalyse  1  partie  de  cette  réaction  et  requiert  l’acétyl-­‐CoA  comme  activateur  
allostérique.  Celui-­‐ci  entraine  un  changement  dans  la  structure  3e    de  la  protéine  ⟹  ↘  Km  pour  le  
bicarbonate.  
⟹  Lorsque  l’acétyl-­‐CoA  est  formé  à  partir  du  pyruvate,  il  garantit  des  réserves  d’oxaloacétate  et  
donc  son  oxydation  ultérieure  dans  le  cycle  de  Krebs  en  activant  la  pyruvate  carboxylase.  
 
Lorsque  c’est  l’acétyl-­‐CoA  provenant  de  l’oxydation  des  acides  gras  qui  active  la  pyruvate  carboxylase  
et  qui  inhibe  réciproquement  la  pyruvate  déshydrogénase,  le  pyruvate  est  économisé  et  la  
néoglucogenèse  stimulée.  
⟹  Rôle  principal  de  l’oxydation  des  acides  gras  :  fournir  l’ATP  requis  dans  la  néoglucogenèse.    
 

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La  relation  réciproque  entre  la  pyruvate  carboxylase  et  la  pyruvate  déshydrogénase  détermine  le  
destin  du  pyruvate.  Lors  de  la  période  postprandiale,    la  [glucose]  est  importante,  il  y  a  donc  
activation  de  la  pyruvate  déshydrogénase  et  de  la  glycolyse.  Inversement  lors  de  la  période  jeûne.    
 
o La  phosphofructokinase-­‐1  (PFK1):  
− Occupe  une  position  clé  dans  la  régulation  de  la  glycolyse  :  point  de  contrôle  
− Fait  l’objet  d’une  boucle  de  régulation  
− Inhibée  par  le  citrate  et  des  [ATP]i  normales  →  accumulation  de  glucose  6-­‐phosphate  →  
inhibition  allostérique  de  l’hexokinase  qui  empêche  l’entrée  de  glucose  supplémentaire  dans  
les  tissus.  
− Activée  par  le  5’-­‐AMP  qui  agit  comme  un  indicateur  de  l’état  énergétique  de  la  cellule  
↳  Réaction  catalysée  par  l’adénylate  kinase  :  2  ADP  ↔ ATP  +  5’AMP
↳ Une  petite  ↘  de  la  quantité  d’ATP  ↗  considérablement  la  quantité  d’AMP  :  [AMP]  agit  comme  
amplificateur  métabolique  d’un  petit  changement  de  [ATP]  ⟹  signal  sensible  du  statut  énergétique  
de  la  cellule.  

L’AMP  active  aussi  la  phosphorylase  ⟹  ↗  glycogénolyse.  

 
6. Le  fructose  2,6-­‐biphosphate  contrôle  la  glycolyse  et  la  néoglucogenèse  hépatiques  

Le  fructose  2,6-­‐biphosphate  :  
- Effecteur  allostérique  positif  (=activateur)  le  +  
puissant  de  la  PFK1    
- Produit  par  phosphorylation  du  fructose-­‐6-­‐
phosphate  par  la  PFK2  
- Inhibiteur  de  la  fructose  1,6-­‐biphosphatase  dans  
le  foie  par  ↗  de  son  Km  pour  le  fructose  1,6-­‐
biphosphate  
 
Ses  actions  :  
- Lève  l’inhibition  de  PFK1  par  l’ATP  
- ↗  affinité  pour  le  fructose  -­‐6-­‐phosphate  
 
Sa  concentration  est  contrôlée  par  des  substrats  
allostériques  et  des  hormones.    

PFK2  est  une  enzyme  bifonctionnelle,  c.à.d.  qu’elle  a  2  

activités  :  
- Phosphorylée  c’est  une  phosphatase  appelée  
fructose  2,6  biphosphatase  qui    dégrade  le  
fructose  2,6-­‐biphosphate  
- Déphosphorylée  c’est  une  kinase  appelée  6-­‐
phosphofructo  2  kinase  ou  PFK2  
- Contrôlée  de  façon  allostérique  par  le  fructose-­‐6-­‐
phosphate  qui  stimule  la  kinase  et  inhibe  la  phosphatase.  

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7. Des  cycles  inutiles  de  substrats  permettent  un  réglage  fin  et  une  réponse  rapide  

Les  points  de  contrôle  de  la  glycolyse  et  du  métabolisme  du  glycogène  utilisent  un  cycle  de  
phosphorylation-­‐déphosphorylation  catalysé  par  plusieurs  enzymes.  Celles-­‐ci  ont  des  effets  
contraires  :  quand  les  enzymes  de  la  glycolyse  sont  activées,  celles  de  la  néoglucogenèse  sont  
inactives,  et  vice  versa.    
 
ð Exception  :  dans  le  muscle,  la  phosphofructokinase  et  la  fructose  1,6-­‐biphosphatase  ont  une  
légère  activité  permanente  ⟹  cycle  futile  (gaspillage  d’ATP).  Mais  cela  permet  l’↗  très  rapide  de  
la  vitesse  de  la  glycolyse  nécessaire  à  la  contraction  musculaire.  
o Au  repos,  le  taux  d’activité  de  laPFK  est  ~10X  +  fort  que  celui  de  la  fructose  1,6-­‐biphosphatase.  
o Avant  la  contraction  (pour  anticiper),    l’activité  des  2  enzymes  ↗,  et  celle  de  la  fructose  1,6-­‐
biphosphatase  10X  +  que  celle  de  la  phosphofructokinase  ⟹  maintien  du  même  taux  net  de  
glycolyse.  
o Au  début  de  la  contraction  musculaire,  l’activité  de  PFK  ↗  encore    et  celle  de  la  fructose  1,6-­‐
biphosphatase  ↘    ⟹  ↗  jusque  1000X  le  taux  net  de  glycolyse  (et  de  formation  d’ATP)  

8. La  [glucose]sanguin  est  contrôlée  dans  des  limites  étroites    

Taux  de  glycémie  à  différents  moments  :  

ð Période  postprandiale  :  4.5-­‐5.5  mmol/l  
ð Après  ingestion  d’un    repas  sucré  :  6.5-­‐7.2  mmol/l  
ð Période  de  famine  :  3.3-­‐3.9  mmol/l  

Une  ↘  soudaine  (ex  :  après  administration  d’une  dose  excessive  d’insuline)  provoque  des  convulsions  
car  le  cerveau  dépend  directement  de  l’apport  en  glucose.  Par  contre,  si  l’hypoglycémie  s’installe  
progressivement,  elle  peut  être  tolérée.  

9. Les  sources  du  glucose  sanguin    

Ø L’alimentation  
Ø La  néoglucogenèse  
2  groupes  de  composés  forment  le  glucose  :    
o Ceux  directement  transformés  en  glucose    (acides  aminés,  propionate,…)    
o Ceux  produits  par  le  métabolisme  des  tissus  et  transportés  au  foie  et  aux  reins  pour  être  re$  en  
glucose.  
↳  Le  lactate  :  formé  par  la  glycolyse  dans  le  muscle  squelettique  et  les  érythrocytes,  il  est  
transporté  dans  le  foie  et  les  reins  pour  redonner  du  glucose,  lequel  est  de  nouveau  disponible  
pour  l’oxydation  dans  les  tissus  via  la  circulation  =  cycle  de  Cori  ou  de  l’acide  lactique.  
 

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↳  L’alanine  :  durant  le  jeûne,  elle  est  fortement  produite  par  le  muscle  par  transamination  du  
pyruvate  produit  par  la  glycolyse  du  glycogène  musculaire.  Elle  est  ensuite  exportée  vers  le  foie  
où  la  transamination  inverse  en  pyruvate  en  fait  un  substrat  pour  la  néoglucogenèse  =  cycle  
glucose-­‐alanine.  C’est  une  voie  indirecte  d’utilisation  du  glycogène    musculaire  pour  maintenir  
la  glycémie  en  phase  de  jeûne.  L’ATP  nécessaire  à  la  $  du  glucose  à  partir  du  pyruvate  vient  de  
l’oxydation  des  acides  gras.  
 
Ø La  glycogénolyse  (du  glycogène  hépatique)  
 
 

10. Régulation  du  glucose  sanguin      

Il  est  contrôlé  par  des  mécanismes  métaboliques  et  hormonaux.  

Les  cellules  hépatiques  sont  perméables  au  glucose  via  le  transporteur  GLUT  2.  
Les  autres  cellules  sont  peu  perméables  et  leurs  transporteurs  de  glucose  sont  régulés  par  l’insuline  
⟹  la  capture  du  glucose  est  l’étape  limitante  de  l’utilisation  du  glucose  dans  les  cellules  non  
hépatiques.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

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11. Régulation  postprandiale  de  la  glycémie  

La  glucokinase  a  une  affinité  faible  pour  le  glucose  (Km  élevé),  donc  quand  [glucose]  ↗  dans  la  veine  
porte,  son  activité  augmente  ⇋  l’hexokinase  qui  a  une  forte  affinité,  donc  dans  le  foie,  est  saturée  et  
agit  à  vitesse  constante  .  
⟹  La  glucokinase  permet  au  foie  de  prélever  de  grandes  quantités  de  glucose  après  un  repas  sucré  :  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12. Régulation  de  la  glycémie  

En  hyperglycémie  :  
- Le  glucose  pénètre  dans  les  cellules  dont  celles  du  pancréas  par  le  transporteur  GLUT  2  
- Le  glucose  est  phosphorylé  par  la  glucokinase  →  ↗  flux  vers  la  glycolyse,  le  cycle  de  l’acide  
citrique  et  la  formation  d’ATP.  
- L’ATP  inhibe  les  canaux  K+  sensibles  à  l’ATP  →  dépolarisation  de  la  membrane  →  ↗  influx  Ca2+  (via  
les  canaux  au  Ca2+  voltage  dépendant)  ⟹  les  cellules  β  ilots  de  Langerhans  libèrent  de  l’insuline  
par  exocytose.  
⟹  La  [insuline]sang  suit  la  [glucose]sang.  

Autres  substances  que  le  glucose  provoquant  une  libération  d’insuline  :  

• Acides  aminés  
• Acides  gras  libres  
• Corps  cétoniques  
• Glucagon  
• Sécrétine  
• Médicaments  de  la  famille  des  sulfonylurées  qui  agissent  dans  le  cas  d’un  diabète  de  type  II  
en  stimulant  les  canaux  K+  sensibles  à  l’ATP  
 
En  hypoglycémie  :  
- Le  glucagon  est  libéré  par  les  cellules  α  des  ilots  du  pancréas  
- Il  active  la  glycogène  phosphorylase  du  foie  ⟹  glycogénolyse  
- Dans  le  muscle,  ce  sont  les  acides  gras  et  le  lactate  qui  ↗  la  néoglucogenèse  
⟹  Effet  hyperglycémique.  
 
 

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13. Les  autres  hormones  affectant  la  glycémie  

Les  antagonistes  de  l’insuline  (élèvent  la  glycémie)  :  

Elles  sont  sécrétées  par  l’antéhypophyse  ou  l’hypophyse  antérieure.  
- L’hormone  de  croissance  stimulée  par  l’hypoglycémie  :  ↘  entrée  du  glucose  dans  le  muscle  
directement  et  indirectement  car  elle  stimule  la  mobilisation  des  acides  gras  libres  du  tissus  
adipeux  inhibant  l’utilisation  du  glucose.  
- L’hormone  adrénocorticotrope  (ACTH)  
- Les  glucocorticoïdes  sécrétés  par  le  cortex  surrénalien  et  par  le  tissu  adipeux  :    
o Ils  stimulent  la  néoglucogenèse  par  ↗  du  catabolisme  hépatique  des  acides  aminés    
dû  à  l’↗    des  transaminases  et  des  enzymes  clés  de  la  néoglucogenèse.      
o Ils  inhibent  l’utilisation  du  glucose  dans  les  tissus  extra  hépatiques.  
- Quelques  cytokines  sécrétées  par  les  macrophages  infiltrant  le  tissu  adipeux  
⟹  Les  effets  des  cytokines  conjugués  à  ceux  des  glucocorticoïdes  expliquent  l’insulinorésistance  des  
obèses.  

L’adrénaline  est  sécrétée  par  la  médullo-­‐surrénale  en  réponse  au  stress (crainte,  excitation,  
hémorragie,  hypoxie,  hypoglycémie  …).  Elle  provoque  la    glycogénolyse  dans  le  foie  et  les  muscles  en  
stimulant  la  phosphorylase  via  la  génération  d’AMPc.  
→  Dans  le  foie,  elle  conduit  à  une  libération  de  glucose  dans  le  sang  
→  Dans  les  muscles,  elle  conduit  à  une  glycolyse  accrue  (la  6-­‐phosphatase  étant  absente)  
 
 
 

14. Aspects  cliniques  

§ Glycosurie  :  quand  glycémie  est  élevé,  le  rein  joue  son  rôle  de  régulateur  :  filtration  
glomérulaire,  c.à.d.  que  le  glucose  retourne  dans  le  sang  à  une  vitesse  de  350mg/min  
→ Si  [glucose]  sang  veineux    >  9,5  à  10  mmol/L,  le  rein  ne  peut  tout  réabsorber  =  seuil  rénal  du  
glucose    
 
§ Hypoglycémie:    
− Pendant  la  grossesse,  consommation  fœtale  de  glucose  ↗    
⟹  risque  d’hypoglycémie  fœtale  ou  maternelle  s’il  y  a  un  intervalle  de  temps  entre  les  
repas  trop  important  
− Les  bébés  prématurés  ou  de  faible  poids  ont  peu  de  tissus  adipeux  ⟹  ils  ne  produisent  pas  
d’acides  gras  libres  ou  de  corps  cétoniques  (=  carburants  de  substitution)  et  n’ont  pas  de  
néoglucogenèse  active  

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Capacité  de  l’organisme  à  utiliser  le  glucose  :  test  de  tolérance  au  glucose  

La  libération  d’insuline  provoque  l’  ↗  entrée  glucose  dans  le  

tissu  adipeux  et  le  muscle  via  GLUT4:  recruté  du  cytoplasme  
à  la  membrane  plasmique.  

Problèmes  de  tolérance  au  glucose    

Ø Diabète  sucré  =  type  1  ou  insulino-­‐dépendant    

Origine  :  défaut  de  production  d’insuline  causé  par  destruction  progressive  des  îlots  de  Langerhans  
du  pancréas    
Ø Diabète  de  type  2  ou  non  insulino-­‐dépendant  (DNID)  
Origine  :  Obésité  abdominale  +  hyperlipidémie,  athérosclérose,  maladie  coronarienne  (=  syndrome  
métabolique).  Autres  causes:  foie  endommagé,  certains  médicaments,  hyperactivité  de  l’hypophyse  
ou  des  glandes  surrénales.  
Symptômes  :  Perte  de  la  sensibilité  des  tissus  à  l’insuline  

Coût  énergétique  de  la  néoglucogenèse    

Lors  d’un  régime  alimentaire  très  pauvre  en  glucides  (20g/jour  au  lieu  de  100  à  120g/jour),  les  lipides  
et  les  protéines  sont  toujours  en  quantité  illimitée  ⟹  la  néoglucogenèse  est  aussi  importante  à  
partir  des  acides  aminés  puisqu’elle  a  :  

- Un  coût  élevé  en  ATP  

- L’ATP  fourni  par  oxydation  des  acides  gras  

=>  Perte  de  poids!  Mais  attention,  cela  est  contraire  à  alimentation  saine  (manque  de  fibres,  excès  
cholestérol…)    

   

  43  
  
 

Chapitre  16  :  Vue  d’ensemble  du  métabolisme  et  de  

l’approvisionnement  en  carburants  métaboliques  
 
1) Importance  biomédicale  
Le  métabolisme  se  définit  comme  étant  les  différentes  réactions  qui  concernent    l’interconversion  de  
composés  chimiques  dans  l’organisme.  
Les  voies  métaboliques  se  divisent  en  trois  catégories  :  
1) Les  voies  anaboliques  :  elles  sont  impliquées  dans  la  synthèse  de  composés  plus  gros  et  
plus  complexes  à  partir  de  précurseurs  plus  petits.  
2) Les  voies  cataboliques  :  elles  servent  à  détruire  de  grosses  molécules  et  font  
généralement  intervenir  des  processus    d’oxydation.  Elles  sont  exothermiques  et  
produisent  des  équivalents  réducteurs  ainsi  que  de  l’ATP.    
3) Les  voies  amphiboliques  :  elles  apparaissent  aux  «  carrefours  »  du  métabolisme  et  
servent  de  liens  entre  les  deux  premières  voies.  
                         Ex  :  le  cycle  du  citrate  
 
 
Il  existe  2  aspects  :  
-­‐ Le  métabolisme  normal  :  il  consiste  à  comprendre  comment  le  métabolisme  va  s’adapter  à  
certaines  situations.  
                             Ex  :  adaptation  à  la  famine,  aux  exercices,  à  la  gestation,  à  la  lactation,  …  
-­‐ Le  métabolisme  anormal  causé  par  :  
§ Des  carences  alimentaires  (qui  peuvent  être  un  manque  de  vitamines)  ou  
enzymatiques  (on  a  une  enzyme  qui  ne  fonctionne  pas  bien)  
§ Des  sécrétions  anormales  d’hormones  
§ L’action  de  certains  médicaments  ou  un  empoisonnement  par  certaines  
toxines  qui  peuvent  causer  des  problèmes  dans  l’organisme.  
 
Un  adulte  de  70  Kg  a  besoin    de  2400  à  2900  Kcal/jour  selon  l’intensité  des  exercices  qu’il  va  fournir  
Les  besoins  d’un  être  humain  sont  couverts  par  :  
• 40  à  60  %  de  glucides.  
• 30  à  40  %  de  lipides  (principalement  des  triacylglycérols).  
Triacyglycérol  :  
C-­‐OH    HOOC-­‐  
C-­‐OH    HOOC-­‐  
C-­‐OH    HOOC-­‐  
• 10  à  15  %  de  protéines.  
•  
La  façon  d’oxyder  les  glucides,  les  lipides  et  les  protéines  est  variable  et  dépend  de  l’état  du  sujet  :  
-­‐ Soit  en  période  de  jeûne  ou  en  période  d’alimentation  correcte.  
-­‐ Soit  de  l’intensité  du  travail  physique  (elle  n’augmente  que  de  40  à  50  %  l’activité  
métabolique  habituelle).  
 
Différentes  situations  peuvent  être  observées  :  

  44  
  
 

                             ▪  Si  l’apport  alimentaire  est  plus  grand  que  la  dépense  énergétique,  l’organisme  stocke  le  
surplus.  En  effet,  il  réalise  des  réserves  (en  prévision  d’une  période  de  famine).  Ces  réserves  sont  des  
triacylglycérols  qui  vont  dans  les  tissus  adipeux    ce  qui  peut  engendrer  l’obésité.  
                             ▪  Lors  de  la  ménopause,  il  y  a  une  perturbation  hormonale.  Cela  va  modifier  le  métabolisme  
ce  qui  donne  un  excès  alimentaire  par  rapport  aux  dépenses  énergétiques.  
                             ▪  Si  l’apport  alimentaire  est  inférieur  aux  dépenses  énergétiques,  on  observe  une  perte  de  
réserves  de  lipides  et  de  glucides,  mais  surtout  une  perte  des  muscles.  En  effet,  les  acides  aminés  du  
recyclage  des  protéines  sont  utilisés  pour  fournir  de  l’énergie.  Il  s’ensuit  dont  un  amaigrissement.  
 
Lors  d’une  alimentation  normale,  il  y  a  un  apport  abondant  de  glucides.  Or,  le  carburant  normal  des  
tissus  est  le  glucose.  
!  Dès  lors,  en  cas  de  périodes  de  jeûne  (ex  :  lorsque  l’on  dort),  le  glucose  sera  économisé  pour  
certaines  parties  de  l’organisme  telles  que  le  système  nerveux  (très  dépendant  du  glucose)  et  les  
érythrocytes  (totalement  dépendants  du  glucose  car  pas  de  mitonchondries).  
A  ce  moment-­‐là,  les  autres  tissus  capables  d’utiliser  d’autres  carburants  alternatifs  que  le  glucose  
vont  le  faire:  
                   *  Le  foie  et  les  muscles  peuvent  oxyder  les  acides  gras.  
                   *  Le  foie  peut  synthétiser  les  corps  cétoniques  à  partir  des  acides  gras  (ce  sont  des  lipides  et  ils  
sont  solubles).  Ces  corps  cétoniques  peuvent  passer  dans  le  sang  et  seront  exportés  vers  les  muscles  
et  autres  tissus.  
Quand  les  réserves  de  glycogène  seront  épuisées,  les  acides  aminés  provenant  du  recyclage  des  
protéines  (notamment  de  la  destruction  des  protéines  du  muscle)  seront  utilisés  pour  la  
néoglucogenèse.  
 
 
La  formation  et  l’utilisation  des  réserves  de  triacylglycérol  et  de  glycogène  ainsi  que  le  taux  de  
capture  et  d’oxydation    du  glucose  par  les  tissus  vont  être  contrôlés  sous  réserve  de  2  hormones  
opposées  :  le  glucagon  et  l’insuline.  
 
Cas  clinique  :  il  existe  deux  types  de  diabètes  sucrés  :  
• Le  diabète  de  type  I  (juvénile)  provoqué  par  un  défaut  de  synthèse  et  de  sécrétion  d’insuline.  
• Le  diabète  de  type  II  (adulte)  provoqué  par  un  défaut  de  sensibilité  des  tissus  à  l’insuline.  
ð Cela  conduit  à  de  graves  défauts  métaboliques.  
 
 
2) Les  voies  métaboliques  transformant  les  principaux  produits  de  la  digestion  
 
Au  départ,  nous  avons  des  hydrates  de  carbone,  des  protéines  et  des  lipides.  Toutes  ces  substances  
vont  passer  par  la  digestion  et  par  l’absorption  pour  être  convertis  en  produits  plus  petits.  
 
 

  45  
  
 

 
Les  sucres  simples,  les  acides  aminés,  les  acides  gras  vont  être  oxydés  pour  donner  un  intermédiaire  
commun  :  l’acétyl-­‐CoA.  Ces  derniers  vont  passer  tous  les  3  dans  un  catabolisme  (exemple  :  les  acides  
gras  seront  oxydés  par  la  béta  oxydation).  
L’acétyl  CoA  est  oxydé  quand  il  rentre  dans  le  cycle  du  citrate.  
 
                           2.1.  Le  métabolisme  des  glucides  est  centré  sur  l’apport  en  glucose  et  son  devenir  

  46  
  
 

 
Résumé  de  ce  qui  a  été  vu  dans  les  chapitres  précédents.  
 
Seule  chose  qui  n’a  pas  encore  été  vue  
Au  départ  des  glucoses  phosphates,  ceux-­‐ci  sont  embarqués  dans  la  voie  des  pentoses  phosphate.    
 
 
2.2.  Le  métabolisme  des  lipides  traite  surtout  les  acides  gras  et  le  cholestérol  
 

 
 
Au  départ,  il  y  a  un  apport  d’acides  gras  (en  période  d’abondance)  
• Ils  sont  stockés  pour  donner  des  triacylglycérols  (en  haut).  Les  triacylglycérols  sont  constitués  
de  3  chaines  d’acides  gras  attachés  à  un  glycérol.    
• Ils  peuvent  être  utilisés  par  la  béta  oxydation  et  cela  va  donner  de  l’acétyl-­‐CoA.    
Cet  acétyl-­‐CoA  peut  également  provenir  des  acides  aminés  et  peut  avoir  plusieurs  destinés  :  
           ♦  Il  peut  donner  du  cholestérol  et  d’autres  stéroïdes.  
           ♦  Il  forme  des  corps  cétoniques  dans  le  foie.  
           ♦  Il  est  oxydé  en  CO2  et  en  H2O  via  le  cycle  de  l’acide  citrique.  
   

  47  
  
 

 
2.3.  Une  bonne  partie  du  métabolisme  des  acides  aminés  comporte  des  transaminations  
 

 
 
Les  acides  aminés  sont  embarqués  dans  des  réactions  de  transamination  (permet  des  échanges  entre  
les  acides  αcétonique  et  α  uroniques)  :    
-­‐ Il  peut  y  avoir  la  synthèse  du  glucose.  
-­‐ A  partir  des  acides  aminés,  il  y  a  aussi  la  production  de  l’acétyl-­‐CoA  qui  se  dirige  ensuite  vers  
le  cycle  du  citrate.  
-­‐ Il  peut  y  avoir  le  point  de  départ  des  corps  cétoniques  
-­‐ Les  acides  aminés  peuvent  être  désaminés  :  dès  lors,  l’ammoniac  sera  converti  en  urée.  
-­‐ Les  acides  aminés  servent  aussi  à  la  synthèse  des  protéines.  

 
   

  48  
  
 

2  niveaux  pour  les  voies  métaboliques  

• 2  niveaux  pour  les  voies  métaboliques,  tissus  et  organes  :    
o Organes  :  Foie  
§ Si  beaucoup  de  glucose  
• Capture  le  glucose  =  synthèse  de  glycogène  et  graisse  
§ Si  peu  de  glucose  
• Maintien  de  la  glycémie  =  glycogénolyse  et  néoglucogenèse  (aussi  les  
reins)  
§ Désamination  des  aa  en  excès,  =>  élimination  de  l’ammoniac  par  conversion  
en  urée  (éliminée  par  les  reins)  
§ Synthèse  des  protéines  sanguines  comme  albumine  
 
o Tissus  :  Muscles  squelettiques  
§ Utilisent  glucose  comment  carburant  
• Avec  O2  produit  CO2  (aérobiose)  
• Sans  O2  produit  lactate  (anaérobiose)  
§ Stockent  le  glycogène  (carburant  pour  la  contraction  musculaire)  
§ Utilisent  des  aa  pour  synthèse  des  protéines  musculaires  (si  muscle  actif)  

  49  
  
 

!  Rappel  !  Le  muscle  n’a  pas  de  glucose-­‐6-­‐phosphate  :  il  se  la  joue  perso,  le  glucose-­‐6-­‐pgosphate  ne  
passe  pas  dans  le  sang  car  il  ne  perd  pas  son  phosphate.  

 
Cas  clinique  pour  le  muscle  squelettique  :  si  une  personne  porte  un  plâtre  au  bras  gauche,  les  
protéines  du  muscle  vont  se  faire  digérer  et  seront  dégradées  en  acides  aminés.  Cela  va  permettre  la  
synthèse  de  plus  de  protéines  pour  le  bras  qui  est  le  plus  utilisé.    
En  cas  d’atrophie  musculaire,  le  muscle  fond  à  cause  de  la  dégradation  des  protéines.    
En  cas  d’hypertrophie  musculaire,  il  y  a  fabrication  de  trop  de  protéines  pour  faire  de  gros  muscle.  

Transport  et  devenir  des  lipides  

Différentes  sources  d’acides  gras  :  
 
• Lipide  alimentaire  principaux  =  surtout  triacylglycérols  qui  seront  hydrolysés  en  acide  gras  +  
monoacylglycérols  dans  la  lumière  intestinale  
o Réstérifiés  dans  l’intestin  
o S’associent  avec  des  protéines  au  niveau  de  l’intestin  =  lipoprotéines  
o Sécrétés  dans  le  sang  sous  forme  de  chylomicrons.  
Les  triacylglycérols  des  chylomicrons  ne  sont  pas  captés  directement  par  le  foie  :  ils  
circulent  dans  le  sang  et  sont  captés  par  tissus  adipeux  et  muscle  mais  PAS  le  foie.  
Ils  doivent  d’abord  être  hydrolysés  par  la  lipoprotéine  lipase  (qui  ne  se  trouve  pas  de  
le  foie)  dans  les  tissus  ayant  cette  enzyme  (tissu  adipeux  +  muscles).  Ils  seront  alors  
libérés  sous  forme  d’acides  gras  dans  le  sang  (ou  directement  captés  par  les  muscles)  
et  peuvent  aller  dans  le  foie.  
 
• Triacylglycérols  :  réserve  la  plus  importante  d’énergie  pour  l’organisme  
o Pour  être  utilisé  :  lipolyse  qui  enlève  les  3  chaines  (hydrolyse  les  liaisons  ester)  :  
§ on  libère  du  glycérol  pour  la  néoglucogenèse  
§ les  acides  gras  restant  sont  liés  à  l’albumine  dans  le  sérum  et  peuvent  être  
captés  par  tous  les  tissus  sauf  le  cerveau  et  les  érythrocytes.    
Ces  acides  gras  sont  enfin  :  
• estérifiés  en  acylglycérols  
• oxydés  comme  carburant  =>  CO2  
 
• Lipogenèse  dans  le  foie  et  tissus  adipeux  :  les  résidus  de  chylomicrons  vont  s’associer  avec  
des  acides  gras  et  triglycérides  et  être  libérés  sous  forme  de  VLDL  dans  le  sang.  
• Cétogenèse  =  oxydation  partielle  des  acides  gras  dans  le  foie  
o Lieu  :  foie  
o But  :  fournir  du  carburant  
o Corps  cétonique  =  assemblage  de  groupement  acétate  
§ Aspect  de  lipides  mais  solubles  dans  l’eau  (liposoluble  car  groupements  
polaires)  
§ Transportés  dans  le  sang  vers  certains  tissus  où  ils  servent  de  carburant  en  
cas  de  jeûne  prolongé.  

  50  
  
 

• LPL  =  Lipoprotéine  lipase  

• MG  =  monoacylglycérol  
• Manque  d’énergie  FA  peuvent  donner  FFA  utilisé  dans  le  foie  (qui  peut  en  faire  des  corps  
cétonique)  et  le  muscle  
 
 
Niveau  subcellulaire  
Mitochondrie  
• Mitochondrie  =  carrefour  du  métabolisme  des  glucides,  lipides,  acides  aminés  
=  contient  les  enzymes  du  :  
1.  Cycle  du  citrate  
2.  β  oxydation  des  acides  gras  
3.  Cétogenèse  
4.  Oxydation  phosphorylante  
 
Cytosol    
• Cytosol  =  autre  réactions,  glycolyse,  voie  des  pentoses  phosphates,  synthèse  des  AG  
o Ribosomes  responsables  de  la  synthèse  des  protéines  
o Membranes  du  réticulum  endoplasmique  contiennent  les  enzymes  nécessaires  à  la  
synthèse  des  triacylglycérols.  

  51  
  
 

=  TUYAU  RESUME  L  ENTIERETE  DU  COURS  !!  

Régulation  entre  et  dans  les  voies  

La  régulation  globale  d’une  voie  métabolique  est  essentielle  :  dès  lors,  la  régulation  dans  les  
différentes  voies  doit  être  concertée.  
Cela  se  fait  par  un  contrôle  d’une  ou  de  quelques  réactions  clés  de  la  voie  (ex  :  contrôle  des  débuts  
de  réactions  de  la  voie).  
 
• Régulation  dans  le  début  de  la  voie  et  irréversible  =  réactions  de  non-­‐équilibres  
=  points  de  contrôle  potentiels  avec  des  enzymes  régulatrices.  
o Enzymes  présentes  en  faibles  quantités  et/ou  soumises  à  contrôle  par  divers  
mécanismes  de  contrôle  
 
 

  52  
  
 

• +++  Réaction  génératrice  de  débit  =  goulet  d’étranglement    

=  réaction  d’une  voie  où  le  substrat  est  en  concentration  saturante  =>  Km  <<<<  [S]  
o ex.  hexokinase  de  la  glycolyse.  A  la  différence  de  la  glucokinase  du  foie.  
Rappel  :  le  Km  de  l’hexokinase  est  beaucoup  plus  petit  que  la  concentration  en  
glucose  dans  le  sang  (Km  =  0,05  mmol/L  alors  que  [glucose]  dans  le  sang  =  5  mmol/L).  
Elle  consiste  donc  en  une  réaction  génératrice  de  débit  où  il  y  a  présence  d’un  
rétrécissement.    
L’hexokinase  s’oppose  à  la  glycokinase    qui  possède  un  grand  Km  et  il  n’y  a  pas  de  
rétrécissement  de  débit.    
 

Importance  des  mécanismes  allostériques  et  hormonaux  dans  le  contrôle  

métabolique  des  réactions  catalysées  par  une  enzyme  
 

On  y  observe  les  3  mécanismes  de  contrôle  d’une  réaction  catalysée  par  une  enzyme  à  savoir:    
-­‐ La  synthèse  de  l’enzyme    
-­‐ La  régulation  allostérique  
-­‐ La  modification  covalente  réversible  de  l’enzyme    
 

  53  
  
 

ð En  bas,  on  peut  agir  au  niveau  de  la  transcription  par  la  production  d’ARNm  qui  peut  être  
réprimée  ou  induite.  L’ARNm  va  rentrer  dans  le  cytoplasme  pour  fabriquer  une  nouvelle  
protéine.  Celle-­‐ci    peut  être  une  enzyme.  On  arrive  à  notre  enzyme  et  on  peut  réguler  son  
activité  par  allostérie  positive  ou  négative.  
 
ð A  va  rentrer  dans  la  cellule  et  va  devenir  B  qui  est  un  substrat.  
 
A  est  une  molécule  qui  est  un  précurseur  du  substrat  de  l’enzyme.  On  peut  donc  réguler  le  
précurseur  de  l’enzyme.  
En  effet,  s’il  y  a  beaucoup  de  substrat    A,  l’enzyme  doit  beaucoup  travailler  pour  donner  le  
produit  B.  
De  plus,  si  le  produit  final  D  est  présent  en  trop  grande  quantité,  il  peut  venir  inhiber  une  
enzyme  de  la  voie.    
 
ð Les  enzymes  peuvent  être  régulées  par  modification  covalente.    
Ex  :  AMPc  active  une  protéine  kinase  qui  phosphoryle  une  enzyme.  
 

• Effecteur  allostérique  positif  ou  négatif  

Régulation  passive  Dépend  de  [S]  
Proche  du  Km  
grande  
variation  de  
vitesse  =>  
grande  
sensibilité  
proche  du  
Km  =>  
régulation  
   
Si  [S]  >>  Km  
alors  peu  
de  
sensibilité  
(proche  de  
l’asymptote
)  =>  pas  de  
régulation  
 

  54  
  
 

Régulation  active  
Inducteurs   ex.  cholestérol  et  
Quantité   HMG  CoA  
Répresseurs  
réductase  
Effecteur  
allostérique  K  
et  V,  positif  ou  
négatif  
 
1/  rétro-­‐inhibition  
Modification  non   ou  inhibition  
covalente   rétroactive  par  
les  produits  
Activité    
2/  hormones  avec  
second  
messager  
comme  AMPc  
Irréversible  :  
protéolyse  
Modification  
Réversible  :  
covalente  
phosphorylatio
n  

Carburants  inter-­‐convertibles  
Glucose  (glucides)  
• Si  excès  de  glucose  
o stock  en  glycogène  (=  source  d’énergie)  
• si  encore  de  l’excès  glucose  
o il  est  synthétisé  en  acides  gras  puis  estérifié  avec  du  glycérol  pour  former  des  
triacylglycérols  qui  sont  exportés  dans  le  tissu  adipeux  et    le  foie  
§ le  tissu  adipeux  et  le  foie  peuvent  les  exporter  dans  le  sang  avec  des  
lipoprotéines  sous  forme  de  VLDL  (soluble  dans  l’eau)  
 
Remarque  :  l’importance  de  la  lipogenèse  chez  l’homme  n’est  pas  claire  :  
• Dans  les  pays  occidentaux  suralimentés,  l’apport  en  lipides  alimentaires  est  important  et  
fournit  35-­‐45%  de  l’apport  énergétique.  Pourtant,  un  excès  de  lipides  inhibe  la  lipogenèse  
dans  le  foie  et  les  tissus  adipeux  !  
• Dans  les  pays  moins  développés,  l’apport  en  glucides  constitue  60-­‐75%  de  l’apport  
énergétique  avec  une  ration  alimentaire  si  faible  qu’il  n’y  a  pas  de  surplus  pour  la  
lipogenèse  !  
 
 

  55  
  
 

Lipides  
• Les  acides  gras,  corps  cétoniques  et  autres  substrats  générant  l’acétyl-­‐coA  (ex.  aa)  +++  ne  
peuvent  pas  servir  à  la  néoglucogenèse.    

• En  effet,  la  pyruvate  déshydrogénase  transforme  le  pyruvate  en  acétyl-­‐CoA  :  il  s’agit  d’une  
réaction  irréversible  dans  le  cycle  du  citrate  !  Dès  lors,  à  chaque  entrée  de  l’acétyl-­‐CoA  dans  
le  cycle,  il  y  a  perte  de  deux  atomes  de  C  sous  forme  de  CO2  avant  de  reformer  
l’oxaloacétate.  Cela  signifie  que  l’acétyl-­‐CoA  ne  pourra  jamais  servir  pour  la  néoglucogenèse  
car  il  perd  ses  carbones  dans  cette  voie-­‐là.  
 
• Exception  :    
Il  existe  des  acides  gras  à  nombre  impair  de  C  :  leur  oxydation  se  fait  en  libérant  des  tronçons  
de  C.  Dès  lors,  le  dernier  C  va  former  du  propianyl-­‐CoA.  Celui-­‐ci  peut  servir  de  substrat  pour  
la  néoglucogenèse  tout  comme  le  glycérol,  libéré  par  lipolyse  à  partir  de  triacylglycérols,  qui  
peut  lui  aussi  donner  du  glucose.  
 
 
Acides  aminés  
Les  acides  aminés  proviennent  de  rations  alimentaire  ou  du  recyclage/hydrolyse  des  protéines  des  
tissus.  Il  existe  2  sortes  d’acides  aminés  :  les  aa  glycogéniques  &  les  aa  cétogéniques.  
• si  excès  d’AA  
o certains  sont  glycogéniques  et  donnent  du  pyruvate  qui  va  être  carboxylé  pour  faire  
de  l’oxaloacétate  (=  substrat  de  la  néoglucogenèse).  
 
 
o les  autres  sont  cétogéniques  et  sont  catabolisés  pour  donner  des  l’acétyl-­‐coA.  S’il  
s’accumule,  l’acétyl-­‐coA  peut  donner  des  acides  gras  (=substrats  pour  la  lipogenèse)  
Exemples  :  Lys  Leu  
=  carboxylés  pour  donner  de  l’acétyl  CoA  qui  va  donner  des  acides  gras  s’il  
s’accumule.  Ces  acides  gras  se  stockent  en  triglycérides  ou  corps  cétoniques  (lipide  
soluble  qui  circulent  seuls  dans  le  sang,  carburant  possible  pour  cerveau  et  muscle).  
Lors  d’une  période  de  jeûne,  la  plupart  de  l’acétyl-­‐coA  est  utilisé  dans  le  foie  pour  la  
synthèse  des  corps  cétoniques.  
 
o Certains  AA  sont  glucogéniques  et  cétogéniques.  
 
 
 
Besoins  en  glucose  permanent  
Le  besoin  en  glucose  au  niveau  du  SNC  et  des  GR  est  permanent  :  
• Erythrocytes  
o Pas  de  mitochondries  =>  dépendants  de  la  glycolyse  anaérobie  +  de  la  voie  des  
pentoses  phosphates  qui  leur  permet  de  fabriquer  le  NADPH  
 
 

  56  
  
 

• Cerveau  
o Peut  utiliser  les  corps  cétoniques  pour  20%  de  ses  besoins  énergétiques.  
o 80%  de  l’énergie  doit  être  fourni  par  le  glucose.  
 
• Priorité  du  carburant  pour  les  érythrocytes  et  le  cerveau  :  si  changement  métabolique  (jeûne  
par  ex),  il  faut  assurer  une  provision  de  carburants  métaboliques  alternatifs  (aa,  …)  pour  les  
autres  tissus  afin  de  garder  les  réserves  de  glycogène  pour  le  cerveau  et  les  GR.    
 

• Lors  de  la  gestation,  il  faudra  conserver  une  grande  quantité  de  glucose  nécessaire  pour  le  
fœtus  ainsi  que  pour  la  synthèse  du  lactose  lors  de  la  lactation.  
 
• Ordre  de  préférence  des  carburants  
Le  glucose  est  le  dernier  carburant  utilisé  par  le  cœur,  alors  que  c’est  le  1er  pour  le  cerveau  et  
les  muscles.    
o ex.  cœur  :  corps  cétoniques  >  acides  gras  >  glucose  laisse  le  glucose  pour  le  cerveau  

  57  
  
 

Relations  métaboliques  entre  tissus  

En  période  d’abondance  =  mise  en  réserve  

Pendant  plusieurs  heures  après  un  repas,  il  y  a  l’absorption  des  produits  de  la  digestion.  On  possède  
donc  beaucoup  de  carburant  métabolique.  Le  principal  est  le  glucose.  
Comment  le  sait-­‐on?  
En  utilisant  le  quotient  respiratoire  :  celui-­‐ci  est  défini  comme  étant  le  rapport  entre  le  CO2  produit  et  
l’O2  consommé.  Il  est  aux  alentours  de  0,8  en  période  de  jeune  et  il  va  monter  jusqu’à  1  après  un  
repas.    
 

  58  
  
 

 
Quand  on  utilise  les  graisses,  on  a  un  rendement  énergétique  important,  on  doit  donc  consommer  
plus  d’O2.    

En  période  d’abondance  :  
•  à  ce  moment  le  glucose  est  le  plus  utilisé  pour  les  besoins  
 
• Capture  du  glucose  par  les  muscles  
o Avec  insuline,  les  vésicules  avec  transporteurs  GLUT4  vont  fusionner  avec  la  
membrane  plasmique  et  vont  pomper  le  glucose  du  sang.    
Quand  [glucose]  diminue,  insuline  diminue,  GLUT4  réinternalisé.  
 
• Capture  du  glucose  par  le  foie  
o Capture  indépendante  de  l’insuline  :  dès  qu’il  y  a  du  glucose,  il  rentre  dans  les  
cellules  hépatiques.  Puis  la  glucokinase  le  phosphoryle  en  glucose-­‐6-­‐phosphate.    
o Le  glucose-­‐6-­‐phosphate  pourra  être  transformé  en  glucose-­‐1-­‐phosphate  pour  aboutir  
au  glycogène,  ce  qui  augmente  la  glycogénogenèse.  
o S’il  y  a  un  excès  de  glucose  :  utilisé  pour  la  synthèse  d’acides  gras  =  lipogenèse.  
 
=>  Glycogénogenèse  dans  foie  et  muscles  
 
• Synthèse  des  protéines  
o Augmente  avec  l’alimentation  et  en  réponse  à  l’insuline  

La  vitesse  de  catabolisme  des  protéines  tissulaires  est  plus  ou  moins  constante  pendant  la  
journée.  Ce  n’est  qu’en  cas  de  cachexie  (cancer  ou  autre  pathologie)  que  cette  dernière  
augmente.  Les  protéines  sont  tout  de  même  dégradées  plus  rapidement  pendant  la  nuit    
 
La  vitesse  de  la  synthèse  des  protéines  se  voit  augmenter  lorsqu’il  y  a  un  apport  alimentaire  
suffisant.  Ceci  peut  être  expliqué  grâce  à  une  disponibilité  accrue  en  acides  aminés  et  en  
carburants  métaboliques  en  réponse  à  l’insuline.    
 

  59  
  
 

La  synthèse  des  protéines  est  un  processus  couteux  du  point  de  vue  énergétique  :  il  peut  
constituer  jusqu’à  20%  des  dépenses  d’énergie  au  repos  après  un  repas  mais  seulement  de  
9%  en  cas  de  jeûne.  
 
 
 
++++  EXAM  En  période  de  jeûne  :  maintien  de  la  glycémie  

Les  réserves  de  carburant  métaboliques  sont  utilisées  lors  du  jeûne  :  

+++  EXAM  Figure  16-­‐10,  savoir  retrouver  les  courbes  sans  les  légendes  (pas  dessiner)  

• Insuline  suit  la  concentration  plasmatique  de  glucose  

• Glucagon  en  miroir  de  l’insuline  
 
 
1) Le  glucose  :    
On  part  du  temps  zéro.    
Au  fur  et  à  mesure  qu’on  s’éloigne  de  la  période  d’abondance,  la  concentration  en  glucose  diminue  
mais  elle  va  diminuer  de  plus  en  plus  lentement  si  la  période  de  jeûne  continue.  Le  glucagon  va  
augmenter  pendant  la  période  de  jeûne  et  donc  l’insuline  va  diminuer.  

  60  
  
 

Donc,  le  glucagon  (permet  d’aller  rechercher  les  réserves  qui  sont  dans  le  foie)  augmente  au  fur  et  à  
mesure  que  le  jeûne  augmente  tandis  que  l’insuline  diminue  au  fur  et  à  mesure  que  le  jeûne  
augmente.  
ð    Ces  deux  courbes  sont  complémentaires.  
 
2) Le  glycogène  
La  vitesse  à  laquelle  est  phosphorylé  le  glycogène  par  rapport  à  la  courbe  de  diminution  du  glucose  
est  très  grande.  Le  glycogène  diminue  donc  avec  le  jeûne.  Après  12h  à  24h,  il  n’y  a  plus  de  réserve  de  
glycogène  pour  former  du  glucose.    
 
3) Les  triglycérides    
Ils  augmentent  avec  la  période  de  jeune.  Quand  on  a  plus  de  glycogène,  les  acides  gras  servent  de  
carburants.  
 
4) Les  corps  cétoniques    
Ils  ne  sont  pas  produits  tant  qu’il  y  a  du  glucose.  Donc,  dès  qu’il  n’y  a  plus  de  glucose  (période  de  
jeûne),  la  concentration  en  corps  cétonique  augmente.  Ils  dépannent  surtout  au  niveau  du  cerveau.    
 
 
Le  glycogène  musculaire  ne  peut  pas  directement  contribuer  à  la  glycémie  car  le  muscle  est  dépourvu  
de  glucose-­‐6-­‐phosphatase.  De  plus,  le  rôle  premier  de  ce  glycogène  est  de  fournir  une  source  de  
glucose-­‐6-­‐phosphate  pour  le  métabolisme  énergétique  du  muscle  lui-­‐même.  
ð La  glycogénolyse  ne  libère  donc  pas  de  glucose  dans  le  sang.  
 
Pourtant,  en  cas  de  jeûne,  le  muscle  va  quand  même  aider  l’organisme  en  captant  des  acides  gras  et  
en  les  convertissant  en  acétyl-­‐CoA.  S’il  y  en  a  de  trop,  l’acétyl-­‐CoA  va  inhiber  la  pyruvate  
déshydrogénase  par  allostérie.  Le  pyruvate  va  donc  s’accumuler  et  il  y  aura  une  réaction  de  
transamination  ce  qui  fait  qu’il  sera  converti  en  alanine  (formée  avec  des  acides  aminés  provenant  
des  protéines  des  muscles).  Il  s’ensuivra  une  atrophie  musculaire.    
L’alanine  sera  exportée  vers  le  foie  où  elle  servira  à  la  synthèse  du  glucose.  
 
Dans  le  tissu  adipeux,  s’il  n’y  a  pas  un  excès  de  sucre,  le  glucagon  va  activer  une  lipase  
hormonosensible.  Il  en  résulte  une  libération  de  glycérol  qui  peut  passer  dans  le  sang  et  servir  à  la  
néoglucogenèse  dans  le  foie  ainsi  qu’une  libération  d’acides  gras  libres  qui  vont  servir  de  carburants  
métaboliques  alternatifs  pour  le  cerveau,  les  muscles  et  le  cœur.    
 
Dans  le  foie,  les  acides  gras  oxydés  par  la  β-­‐oxydation  donnent  de  l’acétyl-­‐CoA.    
S’il  y’a  un  excès  d’acétyl-­‐CoA,  celui-­‐ci  servira  à  la  synthèse  des  corps  cétoniques  et  constituera  aussi  
un  carburant  alternatif  pour  le  cerveau,  les  muscles  et  le  cœur.    
 
 
   

  61  
  
 

Synthèse  :  
 
ð Plus  assez  de  glucose  on  va  chercher  d’abord  dans  :  

o Glycogène  (en  ligne  droite  à  forte  pente,  forte  vitesse  jusqu’à  épuisement  des  
réserves)  
o Triglycérides  sont  lysé  pour  libérer  AG  
o Corps  cétonique  (démarrage  lent  puis  plus  rapide  et  n’arrête  pas  de  monter)  
 
 
• Muscle  
o Glycogène  dans  le  muscle  mais  il  n’a  pas  de  glucose-­‐6-­‐phosphatase  =>  il  ne  peut  pas  
libérer  de  glucose,  uniquement  le  foie  
o Oxydation  des  acides  gras  du  muscle:  
1. acétyl-­‐CoA  =>  inhibe  pyruvate  déshydrogénase  
2. accumulation  de  pyruvate  
3. transamination  en  alanine  
4. avec  aa  de  dégradation  des  protéines  
5. Ala  exportée  vers  foie  =>  néoglucogenèse  
 
 
• Tissus  adipeux  
o glucagon  induit  une  lipase  =  lipase  hormonosensible  
o libère  glycérol  pour  néoglucogenèse  dans  le  foie  et  AG  libre  
 
 
• Foie  
o AG  par  beta-­‐oxydation  peuvent  aller  vers  excès  d’acétyl-­‐coA  =>  synthèse  de  corps  
cétoniques  =  carburant  alternatif  pour  cerveau  
 
 
 
   

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Les  réserves  de  carburant  métaboliques  sont  utilisées  lors  du  jeûne  :  

  =  tableau  p  171  !!!    

     

   

  63  
  
 

Chapitre  21  :  Voie  des  pentoses  phosphates  

 

1. La  voie  des  pentoses  phosphates  est  une  autre  route  du  métabolisme  du  glucose  

La  voie  des  pentoses  phosphates  est  une  autre  voie  de  métabolisme  du  glucose.  C’est  une  autre  
méthode  que  celle  de  la  glycolyse  mais  il  n’y  aura  pas  de  production  d’ATP.  L’accepteur  d’électrons  
est  dans  ce  cas  le  NADPH.  
• Il  y  aura  une  production  de  NADPH.  Le  NADPH  ne  ramène  pas  les  électrons  à  la  chaine  
respiratoire  mais  il  sera  utilisé  dans  des  réactions  de  synthèse  pour  apporter  des  
équivalents  réducteurs  :  
o La  synthèse  des  acides  gras  
o La  synthèse  des  stéroïdes  

 
À  la  place  du  OR,  on  à  n  groupement  phosphate  pour  le  NADP  
Ces  deux  réactions  vont  permettre  de  régénérer  du  glutathion  réduit.  Pour  rappel,  le  glutathion  aide  
à  la  détoxification  des  radicaux  libres.  Il  est  important  contre  le  H2O2.  Il  est  également  important  pour  
le  maintien  en  vie  des  globules  rouges  car  ils  ont  beaucoup  d’O2  et  qu’il  y  a  donc  des  risques  de  
production  d’H2O2.  
• Il  y  aura  aussi  une  production  de  ribose  qui  est  un  sucre  à  5  carbones  (glucose  =  6C).  Il  
permet  de  fabriquer  des  nucléotides  et  de  là,  des  acides  nucléiques.  
 
Une  déficience  génétique  de  la  glucose-­‐6-­‐phosphate  déshydrogénase  touche  100.106    de  personnes  
dans  le  monde.  C’est  la  cause  majeure  d’une  anémie  hémolytique.  Dans  ce  genre  de  maladie,  la  
membrane  du  globule  rouge  devient  rigide  5  car  les  lipides  de  la  membrane  vont  devenir  rigide)  à  
cause  de  l’oxydation  et  ces  derniers  explosent.    Les  globules  roges  vont  explosés    anémie  
La  voie  des  acides  uroniques  permet  la  synthèse  des  acides  glucuroniques  à  partir  de  glucose.    Cela  
joue  un  rôle  dans  l’excrétion  de  xénobiotiques.  

  64  
  
 

Ceux-­‐ci  peuvent  se  combiner  avec  des  substances  étrangères  (toxiques  pour  le  corps)  pour  donner  
des  glucuronides  et  ces  derniers  seront  éliminés  par  l’urine.  Si  les  glucuronides  ne  sont  pas  éliminés,  
on  parle  de  pentosurie  essentielle.    
Les  sources  de  sucres  obtenues  dans  l’alimentation  sont  :  
1. L’amidon  qui  est  un  polymère  de  glucose.  
2. Le  saccharose  (principalement  dans  les  fruits)  qui  est  un  dimère  de  fructose  et  de  glucose.  
3. Le  lactose  qui  est  un  dimère  de  galactose  et  de  glucose.  
 
Le  fructose  et  le  galactose  sont  conversés  en  glucose  dans  le  fois  
Les  déficiences  en  enzymes  du  métabolisme  du  fructose  et  du  galactose  entraînent  des  maladies  
métaboliques  comme  la  fructosurie  essentielle  et  les  galactosémies.    
Le  fructose  donne  des  intermédiaires  de  la  glycolyse.  Il  contourne  la  réaction  de  la  PFK1.  Le  bas  de  la  
glycolyse  va  donc  tourner  sans  arrêt  et  il  y  aura  donc  une  accumulation  de  pyruvate.  
 
 
2) La  voie  des  pentoses  phosphates  conduit  au  NADPH  ainsi  qu’au  ribose  phosphate  
La  dérivation  des  hexoses  monophosphates  est  une  autre  nomenclature  de  la  voie  pentose-­‐
phosphate.  On  prend  le  glucose-­‐6-­‐phosphate  et  on  le  dérive  vers  la  voie  des  pentoses  phosphates.  
On  peut  complètement  oxyder  le  glucose  par  cette  voie  dans  le  cytosol  (mais  très  peu  dans  le  muscle  
squelettique).  Cette  voie  est  tout  de  même  plus  complexe  que  celle  de  la  glycolyse  et  le  coenzyme  
utilisé  est  le  NADP+  au  lieu  du  NAD+.  
Bilan  global  :    
⇒ 3  glucose  6-­‐phosphate  (=  6C)  +  6  NADP  +  =>  6  NADPH  +  3  CO2  +  3  pentoses  (=  5C)  
 
è  2  glucose  6-­‐phosphate  +  1  glycéraldéhyde  3-­‐phosphate  
 
Les  3  pentoses  se  réarrangent  pour  donner  du  2  glucoses  6-­‐phosphate  et  du  glycéraldéhyde  3-­‐
phosphate.  Ce  dernier  est  un  intermédiaire  de  la  glycolyse.  On  a  fait  un  petit  prélèvement  d’éléments  
qui  auraient  pu  être  directement  pris  dans  la  glycolyse.  Attention  à  la  réduction  du  NADP+  !  
   

  65  
  
 

 
3) Les  réactions  de  la  voie  des  pentoses  phosphates  ont  lieu  dans  le  cytosol  

 
On  divise  la  voie  des  pentoses  phosphates  en  2  phases,  le  premier  pentose  =  la  fin  des  réactions  
irréversibles.  Les  pointillés  marquent  la  limite  entre  les  réactions  d’oxydation  du  glucose  qui  sont  
irréversibles  et  réversibles.    
 
                           3.1.  La  phase  oxydative  génère  du  NADPH  
Elle  est  non  réversible  et  produit  du  NADPH.  
 
                           3.2.  La  phase  non  oxydative  génère  les  précurseurs  du  ribose  
Elle  est  réversible,  produit  les  précurseurs  du  ribose  ainsi  que  les  intermédiaires  de  la  glycolyse.  
Comment  ?  Grâce  à  certaines  enzymes  qu’on  appelle  transaldolases  et  transcétolases.  Celles-­‐ci  vont  
prendre  des  blocs  de  2  ou  3  carbones  et  les  réarranger  pour  avoir  du  glucose-­‐6-­‐phosphate  ou  du  
glycérol-­‐3-­‐phosphate.  
 
 

  66  
  
 

On  distingue  une  phase  oxydative  et  phase  non  oxydative.  

 
 
Réaction  n°1  :  la  production  de  NADPH  

 
Le  glucose  6-­‐phosphate  (est  représenté  sous  forme  cyclique)  se  fait  attaquer  par  le  glucose  6-­‐
phosphate  déshydrogénase.  Il  sera  converti  en  6-­‐phosphogluconolactone  (avec  une  fonction  cétone).  

  67  
  
 

C’est  une  réaction  d’oxydation-­‐réduction.  Si  elle  n’existe  pas  on  ne  peut  pas  lutter  contre  le  stress  
oxydant  
ü Le  glucose-­‐6-­‐phosphate  va  être  attaqué  :  il  perd  2  H+,  un  sous  forme  de  proton  et  l’autre  sous  
forme  d’ion  hydrure.  Le  groupement  OH  est  oxydé  en  cétone.  
ü Le  NADP+  est  réduit  en  NAPDH+  H+    
 
Réaction  n°2  :  hydrolyse  

 
C’est  une  réaction  d’hydrolyse  :  on  fait  intervenir  une  molécule  d’H2O.  Le  glucose  de  départ  possède  
un  groupement  carboxylique.  Il  est  oxydé.  
 
Réaction  n°3  :  production  de  NADPH  

 
La  réaction  est  catalysée  par  la  6-­‐phosphosgluconate  déshydrogénase.  C’est  une  réaction  d’oxydo-­‐
réduction  :  le  groupement  OH  perd  un  H  sous  la  forme  de  protons  et  l’autre  sous  la  forme  d’ion  
hydrure.  
 

  68  
  
 

ü Le  6-­‐phosphogluconate  est  oxydé  en  3-­‐céto  6-­‐phosphogluconate.  Il  s’agit  d’un  sucre  avec  une  
cétone  et  un  groupement  carboxylique.  C’est  une  molécule  instable  qui  va  perdre  son  CO2.  
ü Il  y  a  en  plus  une  réduction  du  NADP+  en  NADPH  +  H+,  on  une  réduction  du  co-­‐enzyme.  
 
Réaction  n°3  (suite)  :  décarboxylation  è  oxydation  décarboxylante  

 
On  a  un  intermédiaire  instable.  Le  CO2  du  groupement  carboxylique  est  perdu.  Dès  lors,  on  obtient  
un  pentose  vu  qu’il  y  a  eu  perte  d’un  carbone.  Le  pentose  obtenu  est  du  ribulose  5-­‐phosphate  qui  est  
appelé  un  cétopentose  (C=O  est  en  position  2).    
Remarque  :  A  partir  de  la  réaction  4,  on  rentre  dans  la  phase  non  oxydative.  
 
 
Réaction  n°4  :  isomérisation    

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A  partir  de  maintenant,  les  réactions  sont  à  l’équilibre.    

Le  ribulose  5-­‐phosphate(=  une  cétose)  est  pris  en  charge  par  une  isomérase  appelée  la  ribose  5-­‐
phosphate  cétoisomérase.  Cette  enzyme  va  déplacer  la  double  liaison  entre  les  2  C.  Il  y  a  ainsi  
conversion  d’une  cétone  en  alcool.  On  appelle  cela  une  enediol  (ene  =  double  liaison  entre  C  et  diol  =  
groupement  alcool).  
Cette  réaction  permet  donc  de  passer  d’une  cétose  à  un  aldose  :  on  peut  alors  synthétiser  des  acides  
nucléiques.  
Attention  :  il  faut  connaître  les  4  premières  réactions  !  
 
A  la  fin  de  tous  ces  échanges,  on  se  retrouve  avec  des  intermédiaires  de  la  glycolyse.  

 
Le  ribulose-­‐5-­‐phosphate  peut  être  pris  en  charge  par  une  autre  enzyme,  la  ribulose  5-­‐phosphate  3-­‐
épimérase,  pour  donner  du  xylulose-­‐5-­‐phosphate  (on  ne  doit  pas  connaître  sa  formule).  
 
   

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Echanges  réversibles  de  blocs  à  2  ou  3C  

 
Ce  sont  des  réaction  réversibles  

 
 
                             

  71  
  
 

 3.3.  La  production  des  équivalents  réducteurs  a  lieu  dans  les  tissus  spécialisés  dans  les  synthèses  
réductrices  
La  voie  des  pentoses  phosphates  est  active  dans  les  tissus  impliqués  dans  des  synthèses  réductrices  
(lipides,  acides  aminés)  ou  de  glutathion  réduit  à  savoir  :  
-­‐   Le  foie  ;  
-­‐   Le  tissu  adipeux  ;  
-­‐   Le  cortex  surrénalien  ;  
-­‐   La  thyroïde  ;  
-­‐   Les  érythrocytes  ;  
-­‐   Les  testicules  ;  
-­‐   Les  glandes  mammaires  en  lactation  
L’insuline  induit  la  lipogenèse  et  aussi  la  synthèse  de  deux  enzymes  :  la  glucose  6-­‐phosphate  
déshydrogénase  ainsi  que  la  6-­‐phosphogluconate  déshydrogénase.  Cela  permet  une  production  de  
NADPH  (servant  à  faire  la  synthèse  des  acides  gras)!  
La  voie  des  pentoses  phosphates  est  peu  active  dans  certaines  parties  de  l’organisme  telles  que  les  
glandes  mammaires  au  repos  et  les  muscles  squelettiques.  
 
 3.4.  Le  ribose  peut  être  synthétisé  dans  presque  tous  les  tissus  
La  synthèse  du  ribose  5-­‐phosphate  se  réalise  dans  quasi  tous  les  tissus.  Dès  lors,  la  voie  complète,  
c’est-­‐à-­‐dire  la  voie  des  pentoses  phosphates,  n’est  pas  nécessaire  pour  synthétiser  cette  substance.  
Le  muscle,  quant  à  lui,  ne  possède  qu’une  faible  activité  de  la  phase  oxydante.  En  effet,  les  enzymes  
glucose-­‐6-­‐phosphate  déshydrogénase  et  6-­‐phosphogluconate  déshydrogénase  fonctionnent  à  bas  
régime.  Cependant,  tout  comme  la  plupart  des  tissus,  le  muscle  est  tout  de  même  capable  de  
synthétiser  du  ribose  5-­‐phosphate  à  partir  de  fructose  6-­‐phosphate  grâce  une  inversion  de  la  phase  
non  oxydante  de  la  voie  des  pentoses  phosphates  !  
 
 
4) La  voie  des  pentoses  phosphates  et  la  glutathion  peroxydase  protègent  les  érythrocytes  
contre  l’hémolyse  

 
 
Rôle  important  :  il  y  a  la  fabrication  du  NADPH  qui  joue  un  rôle  de  protection  contre  l’hémolyse  c'est-­‐
à-­‐dire  contre  la  dégradation  des  membranes  par  l’H2O2.  

  72  
  
 

 
Partons  de  la  gauche  
Le  NADP+  est  réduit  en  NADPH  +  H+.  Le  glutathion  est,  quant,  à  lui  oxydé.  Il  va  perdre  son  H  du  
groupement  thiol  et  il  y  aura  donc  la  formation  d’un  pont  disulfure  S-­‐S.    
Le  NADPH  va  apporter  ses  équivalents  réducteurs  pour  réduire  le  glutathion  qui  va  être  utilisé  par  la  
glutathion  reductase.  La  glutathion  peroxydase  va  transformer  l’H2O2  en  2  molécules  d’H2O.  Cette  
enzyme  possède  de  la  sélénocystéine  qui  n’est  pas  incorporé  dans  la  protéine.  La  présence  de  
Sélénium  est  très  importante  pour  traiter  le  stress  oxydant.  
!!!!!!!!!!!!En  quoi  l’oxygène  est  –il  toxique  ?    

 
Pour  rappel,  l’H2O2  provient  des  radicaux  superoxydes  O2_.  Ces  radicaux  sont  très  dangereux  (car  ils  
sont  hyper  réactifs)    
Ils  sont  détoxifiés  par  la  superoxyde  dismutase  (qui  va  les  faire  réagir  ensemble).  
De  plus,  la  superoxyde  dismutase  protège  les  tissus  aérobies  contre  la  toxicité  de  l’oxygène.  
 
 
5) La  voie  de  l’acide  uronique  
Le  but  de  cette  voie  est  de  synthétiser  du  glucoronate.  Il  s’agit  d’un  acide  glucoronique  (=  un  sucre).  
Celui-­‐ci  va  être  utilisé  pour  2  fonctions  :  
1) Pour  la  synthèse  des  protéoglycannes.  Il  s’agit  d’une  association  entre  des  polysaccharides  (=  
polymères  de  sucres  qui  sont  en  opposition  avec  les  glycoprotéines)  et  des  glycoprotéines  C.  
Une  glycoprotéine  est  une  protéine  sur  laquelle  sont  attachés  des  sucres.  
 
2) Pour  la  synthèse  des  glucuronides.  Il  s’agit  d’une  association  entre  des  molécules  qui  doivent  
être  excrétées  (stéroïdes,  bilirubine,  médicaments)  et  du  glucuronate.  Ces  substances  vont  
pouvoir  être  facilement  éliminées  par  l’urine.  Qui  seront  conjugués  à  des  molécules  qui  
seront  excrétées  (bile,  urine)  stéroïdes,  bilirubine,  médicaments  
On  va  regarder  comment  le  glucoronate  va  être  synthétisé  sous  une  forme  activée.  
Le  début  de  la  voie  consiste  en  la  même  chose  que  le  glucose  activé  sauf  que  son  activation  se  fera  
par  de  l’UTP  et  non  par  l’ATP.  
 
 
 
 

  73  
  
 

Les  différentes  réactions  vues  de  plus  près  

 
Le  glucose  6-­‐phosphate  sera  converti  en  glucose  1-­‐phosphate  par  la  phospho-­‐glucomutase.  Il  s’agit  
du  produit  de  la  lyse  du  glycogène.  

 
Le  glucose  1-­‐phosphate  sera  soumis  à  l’activité  d’une  enzyme  appelée  l’UDPGlC  pyro-­‐phosphorylase.  
Ce  glucose  va  réagir  avec  l’UTP  pour  donner  de  l’Uridine  diphosphate  glucose  (UDPGlC)  qui  
correspond  au  glucose  activé.  L’UTP  sera  finalement  converti  en  2  phosphates  inorganiques.  
 

 
Ensuite,  il  va  y  avoir  une  différenciation  dans  la  voie  de  l’acide  glucuronique.  En  effet,  le  glucose  1-­‐
phosphate  va  être  oxydé  :  un  premier  H+  s’en  va  sous  forme  d’ion  hydrure  et  un  deuxième  H+  va  
réagir  avec  le  NAD+  pour  être  transformé  en  NADH  (réduction).  
On  obtient  dès  lors  un  UDPglucuronate  activé  qui  va  être  pris  en  charge  par  différentes  enzymes  
pour  donner  des  protéoglycannes  et  des  glucuronides.    

  74  
  
 

 
A  partir  du  glucuronate,  on  peut  fabriquer  de  la  vitamine  C  et  donc,  de  l’acide  ascorbique.  
Cependant,  chez  les  primates,  nous  ne  sommes  pas  capables  de  le  faire.  Nous  aurons  donc  besoin  
d’un  apport  alimentaire  pour  la  retrouver.  
 
6) Le  métabolisme  du  fructose  
Il  très  important  car  il  s’agit  d’un  problème  de  santé  publique  majeur.  En  effet,  l’ingestion  de  grandes  
quantités  de  fructose  a  de  graves  conséquences  sur  le  métabolisme.  
Pourquoi  celui-­‐ci  pose-­‐t-­‐il  problème  ?  Car  nous  avons  de  plus  en  plus  dans  notre  
alimentation/boissons  industriels  (jus  de  fruits,  limonades,  biscuits,  plats  préparés,  …)  un  
remplacement  de  sucre  par  du  sirop  de  fructose  ou  par  du  sirop  glucose-­‐fructose.  En  effet,  on  
considère  que  le  fructose  est  moins  calorique.  Cependant,  le  fructose  est  transformé  en  produits  qui  
vont  rentrer  dans  la  glycolyse  après  la  voie  de  contrôle  de  l’enzyme  PFK1  (=phosphofructokinase  1)  
qui  est  activée  par  le  fructose  -­‐2,6-­‐biphosphate.  Autrement  dit,  dans  le  foie,  le  fructose  subit  une  
glycolyse  plus  courte  en  court-­‐circuitant  l’étape  de  contrôle  de  la  PFK1  !  
Or,  pour  contrôler  la  vitesse  de  la  glycolyse,  la  cellule  doit  contrôler  la  PFK1car  il  s’agit  d’une  réaction  
irréversible.  Mais,  comme  dit  plus  haut,  le  fructose  est  capable  de  la  contourner.  Ainsi,  la  glycolyse  va  
tourner  en  continu  !  Il  y  aura  donc  une  production  continue  de  pyruvate.  Celui-­‐ci  va  donner  de  
l’acétyl-­‐CoA.  Or,  l’acétyl-­‐CoA  est  un  précurseur  nécessaire  à  la  synthèse  des  acides  gras,  des  
triglycérides,  du  VLDL,…  Il  y  aura  donc  une  augmentation  du  cholestérol  LDL  dans  le  sang  et  celui-­‐ci  
va  se  diriger  vers  les  tissus.  

  75  
  
 

 
Le  fructose  rentre  dans  le  corps  par  l’alimentation.  
Dans  le  foie,  les  reins  et  les  intestins  se  trouve  la  fructokinase.  C’est  une  enzyme  non  régulée  qui  
phosphoryle  le  fructose  en  fructose-­‐1-­‐phosphate.  Cette  enzyme  est  déficiente  chez  les  personnes  
présentant  des  problèmes  de  diabète.  Les  personnes  qui  présentent  une  fructosémie  (=  déficit  en  
fructokinase)  peuvent  utiliser  le  fructose  comme  source  d’énergie.    
Il  existe  aussi  une  autre  enzyme  qui  est  l’aldolase  B  (différent  par  rapport  à  l’aldolase  A).  Elle  est  
capable  de  cliver  le  fructose-­‐1-­‐phosphate  (=  hexose)  en  2  trioses  à  savoir  le  dihydroxyacétone-­‐
phosphate  et  le  glycéraldéhyde.  
L’aldolase  B,  elle,  clive  aussi  le  fructose  1,6-­‐biphosphate.  

 
Le  fructose  donne  un  glyceraldéhyde  (au  niveau  du  foie)  qui  n’est  pas  phosphorylé  ce  qui  est  
différent  de  la  glycolyse.  Par  après,  le  glycéraldéhyde  sera  phosphorylé  par  une  kinase,  la  triokinase,  
qui  va  consommer  de  l’ATP.  Nous  obtenons  dès  lors  du  glycéraldéhyde  3-­‐phosphate  qui  va  rentrer  
dans  la  glycolyse  et  produire  du  2-­‐phosphoglycérate.  Celui-­‐ci  va  être  converti  en  pyruvate  qui  va  lui-­‐
même  servir  à  la  synthèse  des  acides  gras.    
 
 

  76  
  
 

Remarque  :    
• Dans  le  tissu  adipeux  et  musculaire,  le  fructose  peut  rentrer  plus  haut  dans  la  glycolyse  
car  l’hexokinase  est  capable  de  prendre  le  fructose  comme  substrat  au  lieu  du  glucose.  
Elle  peut  donc  aussi  phosphoryler  le  fructose  même  si  elle  possède  une  plus  grande  
affinité  pour  le  glucose.  
 
• L’aldolase  A  se  trouve  dans  tous  les  tissus  tandis  que  l’aldolase  B  est  prédominante  dans  
le  foie.  

 
 
7) Aspects  cliniques  
 
7.1.  Un  défaut  de  la  voie  des  pentoses  phosphates  conduit  à  l’hémolyse  des  érythrocytes  
Des  déficits  de  la  glucose-­‐6-­‐phosphate  déshydrogénase  sont  fréquents  chez  les  populations  d’origine  
méditerranéenne  et  afro-­‐caraïbienne.  Il  est  héréditaire.  
Dans  la  voie  du  pentose  phosphate,  on  fabrique  du  ribose  et  du  NADPH  qui  sert  non  seulement  à  
synthétiser  des  acides  gras  mais  aussi  à  détoxifier  des  radicaux  libres.  Le  NADPH  active  la  glutathion  
réductase.  Cette  dernière  active  une  autre  enzyme,  la  glutathion  peroxydase,  qui  s’occupe  de  
l’élimination  de  l’H2O2.  

  77  
  
 

Si  les  personnes  possèdent  un  déficit  de  glucose-­‐6-­‐phosphate  déshydrogénase,  la  synthèse  du  
NADPH  diminue  et  donc,  les  deux  activités  des  glutathion  réductase  et  peroxydase  diminuent  aussi.  Il  
y  aura  donc  une  accumulation  d’H2O2.    Or,  les  globules  rouges  qui  transportent  l’O2  vont  être  lysés  
par  l’H2O2.  On  parle  dans  ce  cas  d’anémie  hémolytique.  
Ces  problèmes  vont  apparaitre  suite  à  ‘exposition  des  agents  oxydants  :  
• Primaquine  (antipaludéen)  
• Aspirine  
• Sulfonamides  
• Ingestion  de  la  fève  fava(=>  favisme)  
 
Cependant,  il  reste  une  certaine  activité  de  cette  enzyme  mais  dès  qu’il  y  a  présence  de  stress  ou  une  
exposition  à  des  agents  oxydants  (tels  que  l’antipaludéen  primaquine,  la  prise  d’aspirine,  les  
sulfonamides,  ou  encore  le  fait  que  les  individus  aient  ingéré    la  fève  fava  causant  le  favisme),  le  
risque  d’anémie  hémolytique  est  augmenté.    
 
                 7.2.  Anomalies  du  métabolisme  du  fructose  
▪  Une  déficience  en  fructokinase  hépatique  entraine  une  fructosurie  essentielle.  
▪  Une  déficience  en  aldolase  B  hépatique  provoque  une  intolérance  héréditaire  au  fructose.  
▪  Une  déficience  en  fructose  1,6-­‐biphosphatase  entraine  une  augmentation  de  fructose  1-­‐phosphate  
et  de  fructose  1,6-­‐biphosphate.  Il  y  aura  dès  lors  une  accumulation  des  substrat  de  cette  enzyme  qui  
sont  des  inhibiteurs  allostériques  de  la  glycogène  phosphorylase.  A  ce  moment-­‐là,  il  n’y  aura  plus  de  
libération  de  glucose  des  réserves  de  glycogène  afin  d’augmenter  la  glycémie.  Les  personnes  
souffriront  donc  d’une  hypoglycémie  induite  par  le  fructose.  

   

  78  
  
 

Chapitre  15  -­‐  Lipides  importants  sur  le  plan  physiologique  

 

1. Les  différentes  formes  de  lipides  

Les  lipides  forment  un  groupe  hétérogène  de  composés    apparentés  par  leurs  propriétés  chimiques  
et  physiques.  Les  plus  communes  sont  :  
-­‐ Insolubilité  dans  l’eau  
-­‐ Solubilité  dans  les  solvants  non  polaires  

Ils  sont  importants  dans  le  régime  alimentaire  (sont  dans  les  graisses)  à  cause  de  :  
-­‐ Leur  grande  valeur  énergétique  
-­‐ Des  vitamines  liposolubles  
-­‐ Des  acides  gras  essentiels  contenus  dans  les  graisses  des  aliments  naturels  

Leurs  rôles  :  
-­‐ Isolant  thermique  dans  le  tissu  adipeux  (graisse)  
-­‐ Isolant  électrique  pour  les  nerfs  myélinisés  (lipides  non  polaires)  =  gaine  de  myéline  

Leurs  rôles  en  s’associant  avec  des  protéines  (lipoprotéine)  :  

-­‐ Constituant  des  membranes  cellulaires  et  mitochondriales  
-­‐ Transporteur  de  lipides  dans  le  sang  
 
Lipides  et  pathologies  :  
-­‐ Obésité  
-­‐ Diabète  sucré  
-­‐ Athérosclérose  
-­‐ Rôle  des  acides  gras  dans  la  nutrition  et  la  santé  
 
 
2. Classification  des  lipides  
Il  y  a  3  catégories  de  lipides  :  simples,  complexe  et  précurseurs/dérivés  :  

1. Les  lipides  simples  =  esters  d’acides  gras  et  divers  alcools  

A. Les  graisses  :  alcool=glycérol  (3  OH)  (les  huiles  sont  des  graisses  à  l’état  liquide)  
B. Les  cires  :  alcool=alcools  monohydriques  (1  OH)  à  poids  élevé  
 
2. Les  lipides  complexes  =  esters  d’acides  gras  et  divers  alcools  associés  à  d’autre  groupes    
A. Les  phospholipides  :  groupe=résidu  d’acide  phosphorique  
-­‐ Glycérophospholipides  (alcool=glycérol)  
-­‐ Sphingophospholipides  (alcool=sphingosine)  
B. Les  glycolipides  =  lipides  +  sucres  
glycosphingolipides:  groupe=sucre  et  alcool=sphingosine  
C. Autres  :  les  sulfolipides,    les  aminolipides  et  les  lipoprotéines  
 
 
 

  79  
  
 

3. Les  précurseurs  des  lipides  et  les  lipides  dérivés  (9)  (HASVACHAG):  

-­‐ Acide  gras   -­‐ Corps  cétoniques  

-­‐ Aldéhyde  gras   -­‐ Hydrocarbure  
-­‐ Glycérol   -­‐ Vitamines  liposolubles  
-­‐ Stéroïdes,  stérols   -­‐ Hormones  
-­‐ Autres  alcools    
On  a  les  lipides  neutres  (non  chargés)  :  cholestérol,  les  esters  du  cholestérol  et  les  acylglycérols.  
 
 
3. Les  acides  gras    

• Ce  sont  des  acides  carboxyliques  aliphatiques.    

→ Ils  peuvent  être  estérifiés  (majoritairement)  ou  libres  (comme  transport  dans  le  plasma)  
=  2  formes  
→ Ils  sont  à  chaine  linéaire  (majoritairement)  saturée  ou  non  saturée  (1  double  liaison  ou  +)  
→ Ils  contiennent  un  nombre  de  C  pairs  
 
• Nomenclature  systématique  :  Nom  de  l’hydrocarbure  dérivé  +  -­‐anoïque  (si  acide  saturé)  
                                                                                                                                                                                                                                                                         -­‐énoïque  (si  acide  insaturé)  
 
Le  COOH  =  C1,  le  C2  =  Cα,  le  C3  =  Cβ,  le  C4  =  Cγ  et  le  carbone  méthylique  terminal  =  Cω  ou  Cn  
Pour  les  acides  gras  insaturés,  il  existe  3  façons  d’indiquer  la  double  liaison.    
Exemple  quand  la  double  liaison    d’un  acide  gras  de  8C  se  trouve  entre  les  C3  et  C4  :  
-­‐ ∆3  
-­‐ n  –  5  
CH3-­‐  CH2  -­‐  CH2  -­‐  CH2  -­‐CH  =CH  -­‐  CH2  -­‐
-­‐ ω5    
COOH  
 
Les  acides  gras  saturés    
2  C  :  acide  acétique  
4  C  :  acide  butyrique  
5  C  :  acide  valérique  
6  C  :  acide  caproïque  
12  C  :  acide  laurique  
14  C  :  acide  myristique  
16  C  :  acide  palmitique  
18  C  :  acide  stéarique  
 
Exemple  :  octane  à  acide  octanoïque  (saturé)  
                                 octadécène  à  acide  octadécénoïque  (insaturé)  
               ou  acide  oléique                                                                                            
                                                                                                                                                                                           
 
 
 
 

  80  
  
 

           le  carbone  1  est  celui  du  COOH  

   
è On  parle  d’acide  α-­‐  cétonique  car  la  fonction  cétone  est  sur  le  carbone  α  et  le  carbone  1  
étant  le  carbone  carboxylique.  
 
 
Les  acides  gras  insaturés  
On  distingue  :        
→ Les  mono-­‐insaturés  (monoéthénoïdes,  monoénoïques):  1  seul  C=C  
→ Les  poly-­‐insaturés  (polyéthénoïdes,  polyénoïques)  :  ≥  2  C=C  
Chez  les  animaux,  l’ajout  de  C=C  supplémentaire  ne  peut  se  faire  qu’entre  une  C=C  existante  (c.à.d.  
ω9,  ω6  et  ω3)  et  COOH  ⟹  famille  d’acides  gras  ω9,  ω6  et  ω3  
 
Les  eicosanoïdes  =  dérivés  d’acides  gras  à  20C  (eicosa)  
-­‐ Les  leucotriènes  
-­‐ Les  lipoxines  
-­‐ Les  prostanoïdes  :  prostaglandines  (PG),  prostacyclines  (PGI),    thromboxanes(TX)    
 
o Les  prostaglandines  
Elles  sont  synthétisées  in  vivo,  par  cyclisation  du  centre  d’une  chaine  d’acides  gras  polyinsaturés  de  
20C,  pour  former  un  anneau  cyclopentane.    
Dans  tous  les  tissus  des  mammifères  :  
-­‐ Fonction  d’hormones  locales  
-­‐ Importance  physiologique  et  pharmacologique  

 
 

  81  
  
 

o Les  thromboxanes  
Ils  forment  aussi  un  anneau  cyclopentane,  mais  il  est  interrompu  par  un  atome  d’oxygène  (cycle  
oxane).  
Ils  ont  été  découverts  dans  les  plaquettes  sanguines.  

On  a  plié  notre  acide  gras  à  20  atomes  de  carbonesà  au  lieu  d’avoir  un  cycle  à  5  carbones,  on  a  5  
carbones  et  1  oxygène  à  la  pointe  du  cycle  et  un  2ème  cycle  à  l’intérieur  du  1er.  
Les  thromboxanes  jouent  un  rôle  dans  la  coagulation  du  sang.  
 
 
o Les  leucotriènes  
Ils  sont  formés  via  la  voie  de  la  lipoxygénase.  
 
Ils  sont  :  
-­‐ Bronchoconstricteurs  (rôle  dans  l’asthme)    
-­‐ Agents  pro-­‐inflammatoires  

On  a  un  petit  cycle  à  3  atomes  =    

 
L’enzyme  qui  les  synthétise  est  la  lipoxygénase.    
Les  leucotriènes  sont  responsables  de  l’asthme  :  ce  sont  des  bronchonconstricteurs.  Ils  forcent  les  
bronches  à  se  fermer  et  diminue  l’entrée  d’O2  à  Asthme    

  82  
  
 

Ce  sont  des  molécules  produites  localement  et  interviennent  localement  et  ont  une  durée  de  vie  très  
courte.  .      
 
 
Changements  de  conformation  des  acides  gras  saturés  par  la  variation  de  température  :  

Rappel  :  les  changements  de  conformation  se  font  sans  casser  de  liaisons  covalentes  :  

-­‐ À  basse  température,  la  chaine  étirée  a  une  forme  de  zig-­‐zag  
-­‐ À  haute  température,  des  liaisons  pivotent  et  raccourcissent  la  chaine.  Voila  
pourquoi  les  biomembranes  s’amincissent  lorsque  la  température  ↗      
 
 
Changement  de  configuration  des  acides  gras  insaturés  :  isomérie  cis/trans  

Rappel  :  les  changements  de  configuration  se  font  en  cassant  des  liaisons  covalentes  :  

Cette  isomérie  est  possible  car  il  y  n’y  a  pas  de  libre  rotation  autour  des  C=C.  

-­‐ Isomérie  CIS    (la  +  courante)  :  «  courbure  »  de  la  chaine  à  120°  
Ex  :  acide  oléique  =  cis-­‐9-­‐octadécénoïque  
-­‐ Isomérie  TRANS  :  pas  de  changement  de  direction  de  la  chaine  
Ex  :  acide  élaïdique  =  trans-­‐9-­‐octadécénoïque  

Les  acides  gras  poly-­‐insaturés  naturels  contiennent  plusieurs  liaisons  C=C,  ils  sont  souvent  en  
configuration  et  peuvent  donc  adopter  de  multiples  formes.  
Ex  :  acide  arachidonique  (4  C=C  en  cis)  peut  être  courbé  ou  en  U  
 

  83  
  
 

Les  acides  gras  trans  des  aliments  sont  majoritairement  formés  par  traitement  industriel  :  
hydrogénation  pour  saturer  les  acides  gras  ⟹  durcissement  (margarine)  
 
Propriétés  physiques  et  physiologiques  des  acides  gras  
Elles  dépendent  de  (1)  la  longueur  de  la  chaine  et  (2)  du  degré  d’insaturation  (nombre  de  =).  

Le  point  de  fusion  (=  température  à  partir  de  laquelle  un  corps  est  liquide)  des  acides  gras  à  nombre  
pair  de  C  :  
↗  avec  la  longueur  de  la  chaine  
↗  avec  le  degré  de  saturation  
 
Les  lipides  membranaires  sont  fluides  à  température  ambiante  et  plus  insaturés  :  
-­‐ Que  les  lipides  de  réserve  qui  sont  solides  
-­‐ Chez  les  animaux  hibernants  pour  qui  le  sang  et  autres  fluides  ne  doit  pas  geler,  il  y  a  
donc  augmentation  du  nombre  de  doubles  liaisons.  
 
 
4. Les  triacylglycérols  ou  triglycérides  

Ce  sont  des  esters  du  glycérol,  à  3  fonctions  OH,  et  d’acides  gras.  
 
Le  glycérol  constitue  la  principale  forme  de  réserve  des  acides  gras,  sous  forme  de  mono-­‐  et  
diacylglycérols  jouant  un  rôle  dans  la  synthèse  et  l’hydrolyse  des  triacylglycérols.  
 
Triacylglycérol  =  squelette  de  glycérol  où  se  lient  3  chaînes  d’acides  gras  de  formule  CH2-­‐OH-­‐HOOC)  :  
Si  3  acides  gras  :     -­‐  12  C  et  saturés  =>  solide  à  température  du  corps  
      -­‐  18  C  et  2  C=C  =>  liquide  sous  0°C  
 

  84  
  
 

La  numérotation  du  glycérol  utilise  le  système  –sn-­‐  (numérotation  stéréochimique).  On  constate  
alors  que  C1  et  C3  ne  sont  pas  identiques  en  vue  3D  (molécule  non  symétrique),  et  les  enzymes  font  
bien  la  distinction  :  la  glycérol  kinase  de  l’intestin  phosphoryle  toujours  C3  (sn-­‐3).  

5. Les  phospholipides  

Ce  sont  les  lipides  principaux  des  membranes.  Ils  sont  dérivés  de  l’acide  phosphatidique  dans  lequel  
le  phosphate  est  estérifié  avec  le  groupement  OH  de  différents  alcools  (X).    
Nomenclature  :  3-­‐phosphatidyl  X  
 
L’acide  phosphatidique  est    un  intermédiaire  dans  la  synthèse  des  :    
-­‐ Triacylglycérols    
-­‐ Phosphoglycérols    

  85  
  
 

 
 
 
o La  cardiolipine  (Diphosphatidylglycérol)  
Elle  est  importante  dans  les  membranes  mitochondriales.  
 
o Les  lécithines    (Phosphatidylcholines)  
Phospholipides  les  +  abondants  de  la  membrane  cellulaire.    
Ils  contiennent  une  grande  proportion  de  la  réserve  de  choline.  
Rôles  de  la  choline:  
-­‐ Dans  la  transmission  nerveuse  
-­‐ Réserves  de  groupement  méthyles  labiles  
 
Exemple  :  la  dipalmitoyl-­‐lécithine  est  un  constituant  majeur  du  surfactant.  
Elle  empêche  grâce  à  sa    tension  superficielle  le  collapse  des  poumons  (effondrement  des  poumons)  
Si  elle  est  absente  ⟹  syndrome  de  détresse  respiratoire  (chez  prématurés)  

  86  
  
 

o Le  phosphatidylinositol  
C’est  un  précurseur  de  2e  messagers  :  le  phosphatidylinositol-­‐4,5-­‐biphosphate  est  clivé  en  1  
diacylglycérol  et  1  inositol  triphosphate  (2  seconds  messagers)  :  

 
 
o Les  lysophospholipides  
Ce  sont  des  phosphoacylglycérols  contenant  1  seul  radical  acyl  (R-­‐C=O)  
Ils  sont  :    
-­‐ Intermédiaires  du  métabolisme  des  phosphoglycérols  
-­‐ Présents  dans  les  lipoprotéines  oxydées  (rôle  dans  athérosclérose)  
   
La  lysophosphatidylcholine  est  importante  pour  le  métabolisme  et  l’interconversion  des  
phospholipides  :  

 
 
 
 
 
 
 
 
 

  87  
  
 

o Les  plasmalogènes  
Ils  ressemblent  à  la  phosphatidyléthanolamine    dont  la  liaison  ester  du  C  sn-­‐1    a  été  remplacé  par  
une  liaison  éther.  Ils  représentent  10%  des  phospholipides  des  muscles  et  du  cerveau.  
 

 
o Les  sphingomyélines  
Elles  sont  abondantes  dans  le  cerveau  et  le  tissu  nerveux.  
Squelette  de  sphingosine  lié  par  deux  bouts  :    
-­‐   Un  acide  gras  mais  la  liaison  est  une  liaison  amide    
-­‐   L’autre  bout  est  tiré  par  un  acide  phosphorique  lié  à  une  choline.  

 
Céramide  =  combinaison  d’une  sphingosine  et  d’un  acide  gras  
 
 
 
6.  Les  glycolipides    

Ils  sont  présents  dans  tous  les  tissus,  surtout  tissus  nerveux  (notamment  le  cerveau)  au  niveau  
du  feuillet  externe  de  la  membrane  plasmique.    
⟹  Ils  font  partie  des  glucides  de  la  surface  de  la  cellule  (se  trouvent  dans  la  membrane  externe  
de  la  bicouche  lipidique).  
   

  88  
  
 

On  trouve  dans  les  glycolipides  :  

 
1.  Les  glycosphingolipides  
Composition  :  1  céramide  (sphingosine  +  acide  gras)  +  sucre(s)  
 
• Le  galactosylcéramide  :  présent  majoritairement  dans  le  cerveau  et  le  tissu  nerveux.    
Il  se  convertit  en  sulfogalactosylcéramide  (sulfatide)  présent  en  grande  quantité  dans  la  myéline.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La  sphingosine  est  un  alcool  qui  est  liée  par  un  sucre  qui  est  le  galactose.  L’azote  est  lié  à  un  
acide  gras  appelé  acide  cérébronique.    
Le  groupement  R  est  un  atome  d’hydrogène  pour  le  galactocérébroside.  
 
 
2.  Les  gangliosides  
=  glycosphingolipides  complexes  dérivés  du  glucosylcéramide  +  molécule(s)  d’acide  sialique  
(principalement  acide  neuraminique).    
Ils  ont  des  fonctions  de  récepteurs  dans  la  membrane  des  cellules  des  tissus  nerveux  où  ils  sont  
abondants.    
 
→ Le  GM3  =  céramide  +  glucose  +  galactose  +  acide  neuraminique    
=  ganglioside  le  plus  simple  trouvé  dans  les  tissus.  
→ Le  GM1  dérivé  de  GM3  est  le  récepteur  de  la  toxine  cholérique  sur  l’intestin  humain.  
 
Voici  le  GM1  :  
 
    Nomenclature  abrégée  
G  =  ganglioside  
M  =  espèce  contenant  un  groupement  monosialo  
1  =  chiffre  donné  selon  la  migration    
chromatographique  
 
7.  Les  stéroïdes  

  89  
  
 

 
o Le  cholestérol  
Il  est  souvent  associé  aux  maladies  cardiaques  et  à  l’athérosclérose.  
Il  est  présent  dans  les  membranes  plasmiques  de  toutes  les  cellules  animales  (particulièrement  
dans  le  tissu  nerveux)  et  dans  les  lipoprotéines  du  plasma.  
 
Il  a  une  importance  biochimique  car  c’est  un  précurseur  d’autres  stéroïdes  importants  :  
-­‐ Les  acides  biliaires  
-­‐ Les  hormones  sexuelles  
-­‐ Les  hormones  surrénales  
-­‐ Les  vitamines  D  
-­‐ Les  glucosides  cardiotoniques  
Végétaux  
-­‐ Les  sitostérols    
-­‐ Les  alcaloïdes  
 
Il  existe  de  graves  pathologies  associées  à  la  mutation  de  l’enzyme  principale  pour  la  biosynthèse  du  
cholestérol.    
 
 
Structure  du  cholestérol  (cholestérol,3-­‐hydroxy-­‐5,6-­‐cholestène)  
 
 
Le  cholestérol  est  souvent  trouvé  comme  un  
cholestéryl  ester  où  le  OH  du  C3  est  estérifié  en  par  un  
acide  gras  à  longue  chaine.  
 
 
 
 
- Double  liaison  5-­‐6  
- Chaîne  latéral  en  position  17  
- Groupement  OH  en  3    
- Molécule  très  hydrophobe  
- Seul  bout  polaire  de  cette  molécule  est  le  groupement  alcool  en  position  3.    
 
Le  cholestérol  est  constituant  des  membranes  chez  les  animaux  +  ester  d’acide  gras.  
 
Structure  classique  des  stéroïdes    
Assemblage  de  4  cycles.  Ils  peuvent  être  regroupés  en  2  morceaux  :    
- Le  noyau  phénantrène  
- Cyclopentane    
Ce  sont  des  cycles  à  6C  mais  ce  sont  des  molécules  saturées  =  pas  de  double  liaison.    
 
A,  B,  C  =  noyau  phénanthrène  
D  =  cyclopentane  

  90  
  
 

Traits  simples  =  groupements  méthyles  (souvent  aux  C10  et  C13)  

 
 
→ Cette  structure  est  saturée,  il  y  a  un  H  sur  toute  les  valences  ⟹  ne  pas  confondre  avec  
des  noyaux  benzéniques.  
→ Une  chaine  latérale  (s’il  y  en  a  une)  est  souvent  accrochée  au  C17.  
→ Les  groupements  CH3  s’accrochent  à  la  position  18  et  19.    
 
Si  le  composé  contient  des  groupements  OH  et  pas  de  groupement  carbonyle  ou  carboxyle,  c’est  
un  stérol.  
 
 
Conformations  des  cycles  
Les  3  cycles  à  6C  du  noyau  stéroïde  peuvent  se  trouver  sous  2  conformations  3D  :  chaise  ou  
bateau.  
Les  stéroïdes  prennent  principalement  la  forme  chaise  (la  +  stable)  et  ils  peuvent  être  en  
position  CIS  ou  TRANS  les  uns  par  rapport  aux  autres.  Généralement  :  
-­‐ Jonction  A/B  :  cis  (si  c’est  le  cycle  A  d’un  stéroïde  5β)  ou  trans  (si  c’est  le  cycle  A  d’un  
stéroïde  5α)  
-­‐ Jonction  B/C  :  trans  
-­‐ Jonction  C/D  :  trans  (en  général)  
 
Les  traits  pleins  
indiquent  les  groupes  
substituants  situés  au-­‐
dessus  du  plan  du  
noyau,  liés  par  liaison  
β.  
 
Les  traits  pointillés  
indiquent  les  groupes  
substituants  situés  en-­‐
dessous  du  plan  du  
noyau,  liés  par  liaisons  
α.    
 
 
 
 
 
 
 
 
Il  existe  des  molécules  encore  plus  hydrophobes  que  le  cholestérol.  Ce  sont  des  molécules  dans  
lesquelles  un  acide  gras  est  venu  substituer  l’alcool.  Ce  sont  des  esters  de  cholestérol.    
 

  91  
  
 

o L’ergostérol  
C’est  un  précurseur  de  la  vitamine  D  se  trouvant  dans  les  plantes  et  les  levures.  
 
 
 
Le  cycle  B  s’ouvre  par  expositions  aux  UV    
⟹  l’ergostérol  acquière  des  propriétés  antirachitiques.  
 
 
 
 
- OH  en  position  3    
- Double  liaison  supplémentaire    
- Double  liaison  dans  la  chaîne  latérale  
- Synthétisée  dans  les  levures    
- Précurseur  de  la  vitamine  D    
 
 
o Les  polyprénoïdes  
Ce  ne  sont  pas  des  stéroïdes,  mais  ils  ont  une  structure  proche  de  celle  du  cholestérol  :  formés  
par  assemblage  de  5  unités  d’isoprène  à  5C.  

 
En  réalité,  les  stéroïdes  sont  des  polyprénoïdes  (=  molécules  constituées  par  un  assemblage  de  
blocs  à  5C).  
 
Exemples  de  polyprénoïdes  :  
o L’ubiquinone  ou  coenzyme  Q  :  constituant  de  la  chaine  respiratoire  
=  chaine  latérale  hydrophobe  de  polyprène,  qui  permet  à  l’ubiquinone  d’être  soluble  
dans  la  bicouche  lipidique  et  de  transporter  des  éléments  de  cette  bicouche.  
 
o Le  dolichol  :  participe  à  la  synthèse  des  glycoprotéines  par  ajout  de  sucres  
=  alcool,  bloc  d’isoprène  avec  5C  répétés  plus  ou  moins  16  fois.    
=  molécule  hydrophobe  implantée  dans  la  membrane  au  niveau  du  RE.    
Les  sucres  qui  s’y  accrochent  seront  passés  à  une  protéine  qui  va  les  transformer  en  
glycoprotéines.  
 
 
 
 
 
o Le  caoutchouc  
o Le  camphre  
Composés  isoprénoïdes  venant  des  
o Les  vitamines  liposolubles  A,  D,  E  et  K  
végétaux  

  92  
  
 

o Le  β-­‐carotène  (précurseur  vitamine  A)  

 
 
 
8.  La  peroxydation  (=auto-­‐oxydation)  des  lipides    

L’auto-­‐oxydation  est  provoquée  par  l’exposition  à  l’oxygène  et  provoque  :  

→ Le  rancissement  des  aliments  
(Rancissement  des  matières  grasses  =  oxydation  des  acides  gras  en    acide  butyrique  et  
radicaux  peroxydes).  
→ Un  dommage  aux  tissus  in  vivo    
⟹  inflammation,  cancer,  athérosclérose,  vieillissement  
 
Les  effets  délétères  sont  causés  par  des  radicaux  libres  (ROO.,  RO.,  OH.      1)  produits  par  formation  
de  peroxydes  à  partir  d’acides  gars  polyinsaturés  naturels  (=  lipides  possédant  des  alternances  
doubles/simples  liaisons).  
 
C’est  une  réaction  en  chaine,  qui  induit  donc  un  apport  continu  de  radicaux  libres  :  
   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1.  On  part  avec  un  peroxyde  ROOH  qui  va  réagir  avec  un  ion  métalique.  
 
2.  Radical  libre  +  O2    
à  peroxyde  :  réagit  avec  la  molécule  (RH)  pour  prendre  son  H  et  la  molécule  qui  a  perdu  son  H  
devient  un  radical  libre.    
 
Il  y  alors  une  chaine  et  2  possibilités  :  
- Soit  il  y  a  réaction  du  radical  libre  peroxyde  avec  un  atome  de  carbone  voisin  pour  former  un  
pont  qu’on  appelle  endoperoxide  et  il  y    a  toujours  la  présence  d’un  radical  libre  qui  se  
déplace  sur  le  lipide.  
=  la  réaction  en  chaine  se  poursuit.  

                                                                                                                       
1
 Le  point  représente  un  électron  non  apparié  qui  est  très  réactionnel  (peroxyde).  

  93  
  
 

- Soit  on  réagit  avec  une  autre  molécule  dont  on  arrache  un  atome  d’hydrogène  et  cela  donne  
un  hydroperoxyde.    
=  fin  de  la  réaction  en  chaine,  on  passe  à  l’étape  3.  
 
3.  Réaction  de  radicaux  libres  entre  eux  (différentes  possibilités).  
Exemple  :  quand  2  radicaux  libres  peroxydes  réagissent  entre  eux,  ils  forment  2  peroxydes  avec  du  R  
qui  est  combinée  avec  une  élimination  d’O2.    
 
 

 
 
Antioxydants  
Les  antioxydants  (ex  :  comme  additifs  alimentaires)  sont  utilisés  par  l’organisme  pour  éviter  ce  
genre  de  réaction  (=  rancissement).  
 
Les  antioxydants  naturels:  
-­‐ Vitamine  E  (tocophérol)  :  liposoluble  
-­‐ Urate,  vitamine  C  :  hydrosolubles  
-­‐ β-­‐carotène  :  agit  aux  valeurs  faibles  de  PO2.    
 
On  distingue  2  classes  d’antioxydants:  
1. Préventifs  :  diminuent  le  taux  d’initiation  des  réactions  en  chaîne.  
Exemples  :  la  catalase  (élimine  l’eau  oxygénée),  la  glutathion  peroxydase  (réagit  avec  
ROOH),  le  sélénium,  les  chélateurs  d’ions  métalliques  (EDTA,  DPTA)  
 
2. Casseurs  de  chaîne  =  entravent  propagation  de  la  chaîne.  
Exemples  :  le  superoxyde  dismutase  (piège  les  radicaux  superoxydes  libres  O2-­‐.    
générés  par  des  fuites  au  niveau  des  mitochondries),  l’urate,  la  vitamine  E  (piège  les  
radicaux  ROO).  
 
Pour  lutter  contre  le  stress  oxydant  et  le  vieillissement,  on  prend  des  anti-­‐oxydants.  
 
 
9.  Les  lipides  amphiphiles  

  94  
  
 

Elles  contiennent  des  groupements  polaires  et  apolaires.  

⟹  molécule  amphiphile  :  
-­‐ 1  partie  hydrophobe  insoluble  dans  l’eau  
-­‐ 1  partie  hydrophile  soluble  dans  l’eau  
 
Elles  s’orientent  aux  interfaces  huile-­‐eau  :  
-­‐ 1  groupe  polaire  (tête)  dans  phase  aqueuse  
-­‐ 1  groupe  apolaire  (queue)  dans  la  phase  huileuse  =  2  chaînes  hydrophobes  
⟹  base  de  la  structure  des  bicouches  lipidiques  composant  les  membranes  biologiques.  
 
Les  différentes  formes  :  
→ Micelle  
=  sphère  huileuse  d’une  couche  lipidique  formée  par  une  concentration  critique  de  
lipides  (formés  par  les  détergents).  
=  acides  gras  (une  seule  chaine)  +  tête  polaire  ou  chargée.    
Exemple  :  les  acides  biliaires  entourent  les  molécules  hydrophobes.  
 
→ Liposome  
=  sphère  aqueuse  de  une  ou  plusieurs  bicouches  lipidiques.  
 Usage  pharmacologique:  transport  médicaments  
 Usage  cosmétique:  passage  transdermique  
 
→ Émulsions  
=  particules  plus  grosses  de  lipides  non  polaires,  dispersées  dans  phase  aqueuse  et  
stabilisées  par  des  lipides  amphiphiles  (ex:  lécithine)  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  95  
  
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 

  96  
  
 

Chapitre 22 - Oxydation des acides gras : Cétogenèse

 
 
Métabolisme  des  acides  gras  
L’acétyl  CoA  est  un  intermédiaire  commun  à  :  
-­‐ Oxydation  des  acides  gras  (dans  la  mitochondrie,  acides  gras  du  cytosol  doivent  passer  les  
membranes  de  la  mitochondrie)  
-­‐ Biosynthèse  des  acides  gras  (dans  le  cytosol,  acétyl-­‐CoA  doit  sortir  de  la  mitochondrie  pour  
permettre  la  biosynthèse)  
Mais  ce  sont  2  voies  métaboliques  distinctes  avec  des  enzymes  différentes  et    une  localisation  
différente.  
 
La  béta-­‐oxydation  des  acides  gras  se  fait  à  l’intérieur  de  la  mitochondrie.    
Question  typique  d’examen  :  replacer  dans  la  cellule  les  cycles    
-­‐ glycolyse  =  cytoplasme  
-­‐ cycle  citrate,  béta  oxydation,  oxydation  phosphorylante  =  mitochondrie  
 
Remarque  :  il  est  important  de  différencier  l’acétyl-­‐CoA  et  l’acyl-­‐CoA  :    
• Acétyl-­‐CoA  :  2  atomes  de  carbone  accrochés  au  coenzyme  A.  
• Acyl-­‐CoA  :  pas  de  précision  concernant  le  nombre  de  carbones  accrochés.  
 
 
Importance  biomédicale  
L’augmentation  de  l’oxydation  des  acides  gras  est  due  à  :  
• Un  jeûne  
• Un  diabète  sucré  
 
Cela  conduit  à  la  production  de  corps  cétoniques  par  le  foie  (=  cétose),  due  à  une  diminution  de  la  
concentration  en  glucose.  
Ces  corps  cétoniques  étant  acides,  il  y  a  des  risques  de  cétoacidose  (fatal  à  long  terme),  s’il  y  a  une  
augmentation  trop  importante  de  la  concentration  en  corps  cétoniques  du  sang.  

La  néoglucogenèse  dépend  de  l’oxydation  des  acides  gras  :  en  cas  de  problème,  cela  implique  une  
hypoglycémie.    
Cette  situation  se  produit  en  cas  de  :  
− Déficience  en  carnitine  (permet  à  l’acétyl-­‐CoA  de  passer  dans  la  mitochondrie)  
− Déficience  en  enzyme  essentielle  (carnitine  palmitoyltransférase  =  associe  palmitine  et  
carnitine)  
=  peut  être  due  à  un  empoisonnement  :  hypoglycine  du  fruit  vert  de  l’arbre  akee.    
Ces  fruits,  quand  ils  sont  non-­‐mûrs,  possèdent  du  poison  qui  empêche  l’association  de  la  
pamitine  à  la  carnitine.    
ð β-­‐oxydation  des  acides  gras  bloquée.  
 
 
 
Transport  des  acides  gras  libres  

  97  
  
 

Les  acides  gras  sont  transportés  dans  le  sang  sous  forme  d’acides  gras  libres.  

«  Acides  gras  libres  »  =  acides  gras  non  estérifiés.    

Les  autres  nomenclatures  pour  les  désigner  sont  :  

-­‐ UFA  :  unesterified  fatty  acids  

-­‐ NEFA  :  nonesterified  fatty  acids  
-­‐ FFA  :  free  fatty  acids  
 
Les  acides  gras  à  longues  chaines  sont  très  hydrophobes  et  ne  sont  pas  réellement  libres,  puisqu’ils  
sont  :  
-­‐ soit  combinés  à  l’albumine  dans  le  plasma  (pour  leur  transport).  
-­‐ soit  couplés  à  une  protéine  (FABP=  fatty  acid-­‐binding  protein)  dans  la  cellule.  
 
Les  acides  gras  à  chaines  plus  courtes  sont  :  
→    plus  solubles  dans  l’eau.  
→    sous  forme  COO-­‐  ou  sou  forme  COOH.  
 
 
 Activation  des  acides  gras  
Les  acides  gras  doivent  être  activés  avant  d’être  catabolisés.  Pour  ce  faire,  ils  sont  transformés  en  un  
intermédiaire.    
C’est  la  seule  étape  dans  la  dégradation  totale  des  acides  gras  qui  consomme  de  l’ATP  (la  liaison  
thioester  avec  le  coenzyme  A  est  riche  en  énergie).  
L’acide  gras  est  transformé  en  acyl-­‐CoA  (=acide  gras  activé)  en  présence  de  CoA,  d’ATP  et  d’acyl-­‐CoA  
synthétase  (=  ou  thiokinase).  
Cette  enzyme  est  présente  dans  le  RE,  les  peroxysomes  et  dans  la  mitochondrie  (à  l’intérieur  et  dans  
sa  paroi  externe).    
Le  PPi  formé  est  hydrolysé  par  la  pyrophosphatase  inorganique,  ce  qui  nécessite  encore  de  l’ATP.  
 
Membrane  externe  de  la  mitochondrie  :  

Une  fois  q ue  l’acide  gras  a  été  activé  

et  transformé  en  acyl-­‐CoA,  il  va  
pouvoir  passer  à  travers  la  
membrane  externe  de  la  
mitochondrie.  Sur  cette  membrane,  
se  trouve  l’enzyme  thiokinase  qui  est  
en  fait  une  sorte  de  passoire.  
Le  problème  va  se  poser  au  moment  
où  l’acyl-­‐CoA  va  vouloir  traverser  la  
membrane  interne.    
 
 
Rôle  de  la  carnitine  dans  le  transport  des  acides  

  98  
  
 

gras  à  longue  chaine  

Les  acides  gras  à  longue  chaine  ne  peuvent  pas  traverser  la  membrane  interne  de  la  mitochondrie.    
Il  faut  donc  les  transformer  en  acyl  (on  enlève  le  CoA)  attaché  à  la  carnitine.  
L’énergie  stockée  dans  la  liaison  thioester  est  utilisée  pour  accrocher  l’acide  gras  à  la  carnitine  
(présente  partout,  surtout  dans  le  muscle).  Cette  dernière  peut  passer  la  membrane  en  transportant  
l’acide  gras.  A  l’intérieur  de  la  mitochondrie,  elle  va  redonner  son  acide  gras  au  CoA.    
Tout  ce  système  est  réalisable  grâce  à  un  transporteur  :  la  carnitine-­‐acylcarnitine  translocase.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
   

  99  
  
 

 
 
Pourquoi  l’appelle-­‐t-­‐on  la  carnitine  palmytoyltransférase  ?  Car  cette  enzyme  prend  du  palmitate  et  
l’accroche  à  la  carnitine  !  
Remarque  :  pour  chaque  acylcarnitine  qui  rentre  dans  la  mitochondrie,  une  carnitine  en  sort.    
 
 
Lors  du  transport,  il  y  a  2X  la  même  activité  enzymatique,  mais  en  sens  ⇋  :  
-­‐ Membrane  externe  :  (enzyme  =  carnitine  palmitoyltransférase  I)  
→    Acyl-­‐CoA  +  carnitine  =>  acylcarnitine  +  CoA    
 
-­‐ Membrane  interne:  (enzyme  =  carnitine  palmitoyltransférase  II)  
→  Acylcarnitine  +  CoA  =>  acyl-­‐CoA  +  carnitine    
 
 
 
 
La  β-­‐oxydation  des  acides  gras  
L’oxydation  d’1  acyl-­‐CoA  (ex  :  palmitoyl-­‐CoA)  implique  le  clivage  successif  de  molécules  à  2C  (=ex  :  8  
X  acétyl-­‐CoA)  entre  le  C2  (α)  et  le  C3(β)  
ð C’est  pour  cette  raison  que  cette  réaction  s’appelle  la  béta-­‐oxydation  !  
La  β-­‐oxydation  d’une  molécule  de  palmitoyl-­‐CoA  (16C)  donne  8  molécules  d’acétyl-­‐CoA.  

  100  
  
 

→    Schéma  simplifié  :  

 
 
 
v Réaction  n°1  :  activation  de  l’acide  gras  
L’acide  gras  est  pris  avec  une  molécule  de  CoA  qui  forme  une  liaison  thioester  avec  la  
cystéine.  Ce  CoA  (en  vert)  va  ensuite  rester  à  l’extérieur  de  la  mitochondrie  puisqu’il  cède  sa  
place  à  la  carnitine.  A  l’intérieur  de  la  mitochondrie,  il  y  a  une  autre  molécule  CoA  qui  se  lie  à  
la  place  de  la  carnitine.                                                                                                              
Cette  réaction  nécessite  de  l’énergie  :  un  ATP  sera  donc  converti  en  un  AMP  et  en  un  
phosphate  inorganique.  La  réaction  sera  catalysée  par  l’acyl-­‐CoA  synthétase.  
 

 
   

  101  
  
 

 
v Réaction  n°2  :  oxydation  
Enlèvement  de  2  H  portés  par  C2  (α)  et  C3  (β)  par  l’acyl-­‐CoA  déshydrogénase  dépendante  de  FAD  pour  
donner  ∆²-­‐trans-­‐enoyl-­‐CoA  et  FADH2  (FAD  réduit  en  DAFH2).  
FADH2  est  réoxydé  par  la  chaine  respiratoire.    
=  oxydo-­‐réduction.  

 
 
 
v Réaction  n°3  :  hydratation  
Addition  d’eau  par  la  ∆²-­‐trans-­‐enoyl-­‐CoA  hydratase  pour  former  du  3-­‐hydroxyacyl-­‐CoA.  
Il  y  a  alors  formation  d’une  fonction  alcool  sur  le  carbone  β  (3)  et  le  carbone  α  (2)  récupère  l’H.                                                                                      

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  102  
  
 

v Réaction  n°4  :  oxydation    

Déshydrogénation  de  C3  par  la  L(+)-­‐3-­‐hydroxyacyl-­‐CoA  déshydrogénase  pour  former  le  3-­‐cétoacyl-­‐
CoA.    
Coenzyme  :  NAD+  

 
 
v Réaction  n°5  :  thiolyse  
Clivage  en  position  2-­‐3  par  une  thiolase  pour  former  de  l’acétyl-­‐CoA  et  de  l’acyl-­‐CoA.  
→  l’acyl-­‐CoA  réintègre  la  voie  oxydative  au  niveau  de  la  réaction  n°2  
→  l’acétyl-­‐CoA  peut  participer  au  cycle  de  Krebs  
Lorsque  l’acide  gras  de  départ  possède  un  nombre  impair  de  C,  les  produits  obtenus  sont  de  l’acétyl-­‐
CoA  et  1  propionyl-­‐CoA  (3C)  lequel  est  transformé  en  succinyl-­‐CoA  (intermédiaire  du  cycle  de  Krebs)  
⟹  C’est  la  seule  partie  d’un  acide  gras  qui  est  GLUCOGENIQUE.  
 
ATTENTION  :  le  CoA  sur  la  chaine  de  départ  s’en  va  avec  les  deux  premiers  carbones  de  la  chaine  et  
un  autre  CoA  vient  se  lier  au  reste  de  la  chaine  raccourcie  par  conséquent  de  2  carbones  !  
 

 
 

  103  
  
 

Synthèse  du  cycle  

 
Quels  sont  les  produits  d’oxydation  d’un  acide  gras  ?  
• En  cas  de  nombre  pair  de  C,  il  y  a  libération  de  blocs  de  2  carbones.  Dès  lors,  le  produit  
obtenu  est  l’acétyl-­‐CoA.  
• En  cas  de  nombre  impair  de  C,  les  3  derniers  carbones  restent  attachés  au  CoA.  Le  dernier  
produit  obtenu  s’appelle  le  proprionyl-­‐CoA  et  peut  servir  à  fabriquer  du  glucose.  En  effet,  il  
sera  converti  en  succinyl-­‐CoA.  Il  pourra  donc  rentrer  dans  le  cycle  du  citrate  et  servir  à  la  
fabrication  du  glucose.  Il  s’agit  de  la  seule  partie  de  l’acide  gras  qui  soit  glucogénique  !  
 
 
 
Production  d’ATP  par  l’oxydation  des  acides  gras  
 
Dans  la  chaîne  respiratoire  et  dans  l’oxydation  phosphorylante  (OXPHOX)    
Le  transfert  des  électrons  de  FADH2  et  NADH  conduit  à  la  synthèse  de  4  ATP.  
Pour  une  molécule  de  palmitate  (16C),  7  acétyl-­‐CoA  sont  formés  =>  7  x  4  =28  ATP  (il  faut  réaliser  7  
fois  le  cycle  de  la  β-­‐oxydation).  
 
Dans  le  cycle  du  citrate  
L’acétyl-­‐CoA  vient  apporter  ses  carbones  au  cycle  du  citrate.    

  104  
  
 

Si  le  bilan  global  est  réalisé,  pour  chaque  molécule  d’acétyl-­‐CoA  qui  rentre  dans  le  cycle  du  citrate,  il  y  
a  formation  de  10  molécules  d’ATP.  Or,  il  y  a  8  molécules  d’acétyl-­‐CoA  qui  sont  formés  par  la  β-­‐
oxydation  ce  qui  donne  80  molécules  d’ATP.  Mais,  à  tout  cela,  il  faut  décompter  l’équivalent  de  2  ATP  
qui  ont  été  utilisés  pour  l’activation  initiale  de  l’acide  gras.    
Le  bilan  global  est  donc  de  106  ATP  !  Or,  si  l’on  fait  le  calcul,  cela  correspond  à  106X51,6  kJ  et  donc  à  
5470  kJ.  Compte  tenu  du  fait  que  l’énergie  libre  de  combustion  de  l’acide  palmitique  est  de  9791  
kJ/mol,  cela  représente  tout  de  même  une  production  de  70%.  
 
 
Rappel  sur  le  flux  d’électrons  à  travers  les  complexes  de  la  chaîne  respiratoire.  

 
 
 
Autre  forme  de  la  β-­‐oxydation  :  dans  les  peroxysomes  pour  les  acides  gras  à  très  longues  
chaînes  
Cette  réaction  a  lieu  dans  les  peroxysomes  pour  des  acides  gras  à  très  longue  chaine  (20  à  22  C).    
Ces  acides  gras  sont  apportés  sous  forme  activée  (=  acétyl-­‐CoA)  dans  les  peroxysomes.  La  différence,  
c’est  qu’après  la  réaction  n°2,  il  y  aura  production  d’eau  oxygénée  mais  qui  sera  détruite  par  la  
catalase.  
Les  enzymes  de  cette  réaction  sont  induits  par  des  régimes  riches  en  graisses.  
La  β-­‐oxydation  peroxysomiale  stoppe  au  stade  de  formation  de  l’octanoyl-­‐CoA  et  de  l’acétyl-­‐CoA  (=  
quand  il  reste  8  atomes  de  carbone).  Ceux-­‐ci  passent  ensuite  dans  la  mitochondrie  pour  subir  la  β-­‐
oxydation  classique.  
 
 
Oxydation  des  acides  gras  insaturés  
ð Ces  acides  gras  subissent  la  β-­‐oxydation  jusqu’à  ce  qu’il  y  ait  une  C=C  cis  qui  stoppe  la  réaction.  
À  ce  moment  la,  il  y  a  isomérisation  du  C=C  cis  en  C=C  trans  par  des  isomérases  (déplacent  la  
double  liaison).  
ð La  β-­‐oxydation  reprend  et  1  acétyl-­‐CoA  est  synthétisé.    
 

  105  
  
 

ð Une  C=C  cis  stop  à  nouveau  la  réaction.  Cette  fois  elle  subit  une  réduction  pour  devenir  une  C-­‐C.    
ð La  β-­‐oxydation  reprend  et  se  termine  normalement.  

 
 

  106  
  
 

La  cétogenèse  
Il  existe  un  autre  carburant  métabolique  qui  est  utilisé  par  les  autres  tissus  :  ce  sont  les  corps  
cétoniques.    
Dans  certaines  conditions  associées  à  une  vitesse  rapide  d’oxydation  des  acides  gras,  les  
mitochondries  du  foie  synthétisent  énormément  d’acétoacétate  et  de  D(-­‐)-­‐3-­‐hydroxybutyrate.  
 
Ces  2  substances  sont  appelées  «  corps  cétoniques  ».  Quand  on  a  une  alimentation  correcte,  leur  
concentration  dans  le  sang  =  ±0,2mmol/L.  Ils  servent  comme  carburant  métabolique  pour  les  autres  
tissus.  
 
Un  des  corps  cétoniques  existant  est  l’acétoacétate.  Celui-­‐ci  sera  activé  en  acétoacétyl-­‐CoA  qui  
correspond  en  fait  à  2  blocs  d’acétyl-­‐CoA  et  qui  sera  scindé  par  une  thiolase.  L’acétyl-­‐CoA  passera  à  
ce  moment-­‐là  dans  le  cycle  du  citrate.  
 
 
1)  L’acétoacétate  est  activé  en  
acétoacétyl-­‐CoA.  
2)  Thiolase  :  scission  en  acétyl-­‐
CoA.  
3)  Entrée  dans  le  cycle  du  citrate  
 
Si  [corps  cétonique]  ↗  =  
12mmol/L  
⟹  Saturation  de  la  machinerie  
oxydative  
La  consommation  d’O2  est  due  
principalement  à  l’oxydation  des  
corps  cétoniques.  
 
 
 
Dans  le  foie,  il  y  a  la  libération  de  l’acétyl-­‐CoA  qui  peut  :  
                   ▪  Soit  passer  dans  le  cycle  du  citrate  pour  donner  du  CO2.    
                   ▪  Soit  servir  à  la  synthèse  de  corps  cétoniques  qui  peuvent  passer  dans  le  sang.    S’il  y  a  un  excès  
de  corps  cétoniques  dans  le  sang,  ils  peuvent  être  éjectés  via  les  urines.                                                                                                                                                                      
Il  peut  aussi  y  avoir  l’évacuation  d’un  corps  cétonique  particulier  qui  est  l’acétone  dans  le  cas  d’un  
diabète  sucré.  Pour  rappel,  dans  ce  type  de  diabète,  les  tissus  pensent  que  notre  organisme  est  en  
période  de  jeûne  et  ils  utilisent  les  corps  cétoniques.  Ces  derniers  peuvent  également  être  clivés  pour  
donner  de  l’acétyl-­‐CoA  qui  pourra  passer  ensuite  dans  le  cycle  du  citrate.                                                                                                                                                                
Dans  le  sang,  il  y  a  aussi  des  acides  gras  libres.  En  cas  de  jeûne,  l’organisme  va  chercher  des  
triglycérides.  Ceux-­‐ci  seront  lysés  dans  le  sang  en  acides  gras  et  ces  derniers  vont  être  récupérés  dans  
le  foie  puis  être  retransformés  en  acyl-­‐CoA.  Il  est  important  de  savoir  que  quand  il  y  a  trop  de  corps  
cétoniques,  ceux-­‐ci  seront  éliminés  par  la  respiration  et  par  la  bouche.  Dès  lors,  on  observe  une  
haleine  avec  de  l’acétone.  

  107  
  
 

Les  tissus  extrahépatiques  peuvent  capter  à  faible  niveau  des  acides  gras  et  donc,  réaliser  la  β-­‐
oxydation  toujours  à  faible  niveau.  
 
 
  Interrelations  entre  les  corps  cétoniques  
→  L’acétoacétate  subit  de  manière  continue  une  décarboxylation  spontanée  en  acétone  (=  corps  
cétonique),  il  y  a  donc  perte  d’une  molécule  de  CO2.  
→  L’acétoacétate  et  le  3-­‐hydroxybutyrate  sont  interconvertis  par  la  β-­‐hydroxybutyrate  
déshydrogénase  (=  enzyme  mitochondriale)  =  réaction  à  l’équilibre.  
[𝑁𝐴𝐷+]
L’équilibre  est  maintenu  par  le  rapport       [𝑁𝐴𝐷𝐻]  .  
+
Donc,  s’il  y  a  trop  de  NAD  par  exemple,  la  réaction  ira  dans  le  sens  de  l’oxydation  c'est-­‐à-­‐dire  de  la  
fonction  alcool  vers  la  fonction  cétone.  
 

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  108  
  
 

Voie  de  la  cétogenèse  dans  le  foie  

 

 
Formation  de  l’acétoacétyl-­‐CoA  :  
-­‐    Soit  par  inversion  de  la  réaction  catalysée  par  la  thiolase.  
-­‐    Soit  à  l’avant-­‐dernière  étape  de  la  β-­‐oxydation.  
 
 
v Réaction  n°1  
Condensation  de  l’acétoacétyl-­‐CoA  avec  1  acétyl-­‐CoA  par  la  HMG-­‐CoA  synthase  pour  former  du  
HMG-­‐CoA.  

  109  
  
 

Remarque  :  l’acétoacétyl-­‐CoA  est  formé  de  deux  manières  :  

- Soit  à  l’avant  dernière  étape  de  la  β-­‐oxydation.  
- Soit  en  inversant  la  réaction  de  la  thiolase  c’est-­‐à-­‐dire  en  condensant  2  acétyl-­‐CoA.  
 
 
Le  HMG-­‐CoA  est  un  intermédiaire  dans  la  voie  de  la  cétogenèse  

 
Elle  possède  un  groupement  hydroxyle  et  un  groupement  méthyle  sur  le  carbone  3.  
 
 
 
v Réaction  n°2  
Scindage  de  l’acétyl-­‐CoA  du  HMG-­‐CoA  par  la  HMG-­‐CoA  lyase  et  libération  d’acétoacétate  :  

 
 
L’hémoglobine-­‐CoA  est  un  précurseur  de  certains  corps  cétoniques  :  il  y  a  la  perte  d’un  acétyl-­‐CoA  
grâce  à  une  enzyme  l’hémoglobine-­‐CoA  lyase.  De  plus,  il  y  a  la  formation  d’acétoacétate  qui  va  être  
pris  en  charge  par  une  enzyme,  la  3-­‐hydroxybutyrate  déshydrogénase,  pour  donner  la  formule  
réduite  appelée  3-­‐hydroxybutyrate.  Les  réactions  se  passent  dans  le  foie.    

  110  
  
 

Pour  synthétiser  des  corps  cétoniques,  deux  enzymes  seront  nécessaires  :  l’hémoglobine-­‐CoA  
synthase  et  l’hémoglobine-­‐CoA  lyase.  
 
 
Utilité  des  corps  cétoniques  
Ils  servent  de  combustibles  pour  les  tissus  extra-­‐hépatiques.  
 
ð Dans  le  foie  :  l’acétoacétate  est  produit  à  partir  d’acétoacétyl-­‐CoA  mais  il  n’est  pas  réactivé  
sauf  dans  le  cytoplasme  où  il  va  servir  de  précurseur  à  la  voie  de  synthèse  du  cholestérol.  
 
ð Dans  les  autres  tissus  (extra-­‐hépatiques)  :    
1.  L’acétoacétate  est  activé  en  acétoacétyl-­‐CoA    par  la  succinyl-­‐CoA-­‐acétoacétate  CoA  
transférase.  
2.  Scission  en  2  Acétyl-­‐CoA  par  la  thiolase.    
3.  Entrée  de  l’acétyl-­‐CoA  dans  le  cycle  du  citrate.  

 
 
 
   

  111  
  
 

La  cétogenèse  est  régulée  par  3  étapes  cruciales  

 
 
1ère  étape  =  au  niveau  de  la  régulation  des  acides  gras  libres  
Les  acides  gras  libres  proviennent  de  la  lipolyse  des  triacylglycérols.  Ils  sont  les  précurseurs  des  corps  
cétoniques  dans  le  foie.  Celui-­‐ci  capte  plus  de  30%  des  acides  gras  libres  qui  le  traversent.    
 
⟹  Les  facteurs  régulant  la  mobilisation  des  acides  gras  libres  à  partir  du  tissu  adipeux  sont  
importants  pour  le  contrôle  de  la  cétogenèse.  
 
Dans  le  foie,  les  acides  gras  libres  sont  :  
▪  Soit  β-­‐oxydés  :  ils  seront  donc  convertis  en  corps  cétoniques  ou  en  CO2.  
▪  Soit  estérifiés  pour  former  des  triacylglycérols  ou  des  phospholipides.  
 
 
2ème  étape  =  à  l’entrée  des  acides  gras  dans  la  mitochondrie  
La  carnitine  palmitoyltransférase  I  (CPT-­‐I)  contrôle  l’entrée  des  acides  gras  dans  la  voie  oxydative  
(dans  la  mitochondrie).    
 
 
 
 

  112  
  
 

Son  activité  est  :  

     
• Faible  quand  l’alimentation  est  suffisante  car  inhibée  par  le  malonyl-­‐CoA.  Celui-­‐ci  est  formé  
grâce  à  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase.  C’est  un  précurseur  de  la  synthèse  acides  gras.  
    ⟹  Dans  ce  cas,  les  acides  gras  sont  estérifiés  =>  VLDL  
• Augmentée  lors  du  jeûne  
    ⟹  Dans  ce  cas,  les  acides  gras  sont  β-­‐  oxydés    
 
Rôle  de  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase:  au  début  du  jeûne,  il  y  a  libération  d’acides  gras.  L’acyl-­‐CoA    va  
alors  inhiber  la  carboxylase.  Le  malonyl-­‐CoA  diminue  et  donc  l’activité  CPT-­‐I  augmente.  
Cet  effet  est  renforcé  par  la  diminution  d’insuline  et  l’augmentation  du  glucagon.  
 
 
3ème  étape  
L’acétyl-­‐CoA  formé  par  la  β-­‐  oxydation  va  :  
o soit  entrer  dans  le  cycle  du  citrate  =>  CO2    
o soit  entrer  dans  la  synthèse  de  corps  cétoniques    
=  voie  préférée  quand  il  y  a  augmentation  des  acides  gras  libres  dans  le  sang.  
Le  contrôle  du  partage  de  l’acétyl-­‐CoA  entre  ces  2  voies  est  étroitement  régulé  de  sorte  que  [ATP]  
résultant  de  l’oxydation  des  acides  gras  est  constante.    
     
 
Bilan  énergétique  de  l’oxydation  d’1  mole  de  palmitate  :  
=  106  moles  ATP  en  passant  par  la  β-­‐oxydation  et  dans  le  cycle  de  Krebs  (avec  production  de  CO2).  
=  26  moles  ATP  si  l’acétoacétate  est  le  produit  final.  
=  21  moles  ATP  si  le  3-­‐hydroxybutyrate  est  le  produit  final.  
     
 

       
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

  113  
  
 

Comment  la  CPT-­‐I  peut  être-­‐t-­‐elle  régulée  ?  

Par  le  malonyl-­‐CoA  qui  permet  la  synthèse  d’acides  gras.  Dans  ce  cas,  les  acyl-­‐CoA  restent  dans  le  
cytoplasme.  
L’acétyl-­‐CoA  reçoit  un  carbone  en  plus  pour  donner  le  malonyl-­‐CoA  et  ce,  grâce  à  l’acétyl-­‐CoA  
carboxylase.  Cette  enzyme  est  très  régulée.  
L’insuline  peut  activer  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase  et  donc,  le  glucagon  peut  l’inhiber  s’il  n’y  a  pas  assez  
de  source  d’énergie.  
En  cas  de  jeûne,  il  n’y  a  plus  de  malonyl-­‐CoA.  Il  n’y  a  donc  plus  assez  de  «  fioul  »  et  il  y  aura  d’autres  
carburants  utilisés  :  ce  sera  la  β-­‐oxydation  des  acides  gras  !  
 
 
Aspects  cliniques    
Des  perturbations  dans  la  β-­‐oxydation  des  acides  gras  sont  souvent  associées  à  une  hypoglycémie.  
 
− Déficit  en  carnitine:    
Conséquences  :  faiblesses  musculaires  avec  accumulation  de  lipides.    
Les  personnes  touchées  sont  souvent  les  nouveau-­‐nés  et  prématurés.  Les  pertes  de  carnitine  
peuvent  se  faire  suite  à  l’hémodialyse.    
 
− Déficit  génétique  en  CPT-­‐I  (héréditaire):    
Conséquences  :  cétogenèse  avec  hypoglycémie.  
Les  médicaments  contre  le  diabète  sucré  de  type  II,  le  glyburide  ou  le  tolbutamide  inhibent  la  
CPT-­‐I  et  par  conséquent  réduisent  la  glycémie.  
 
− Déficits  génétiques  en  enzymes  de  la  β-­‐oxydation  et  de  la  cétogenèse  :  
Conséquences  (hypoglycémie  sans  cétose)  :  coma  et/ou  cirrhose  du  foie.  
 
− Maladie  des  vomissements  de  la  Jamaïque  :  
Origine  :  fruits  verts  de  l’arbre  akee  qui  contient  une  toxine  (hypoglycine).  Celle-­‐ci  inhibite  la  
déshydrogénase  des  acyl-­‐CoA  à  chaînes  courtes  et  moyennes,  ce  qui  bloque  la  β-­‐oxydation  
mitochondriale.  
 
− Maladie  de  Refsum  :  
Origine  :  défaut  métabolique  du  à  une  accumulation  d’acide  phytanique  (présent  dans  le  lait  
et  la  viande  des  ruminants).  
Conséquence  :  Désordre  neurologique.    
 
− Syndrome  cérébro-­‐hépato  rénal  de  Zellweger:    
Origine  :  déficit  héréditaire  très  rare  des  peroxysomes  dans  tous  les  tissus.  Il  y  a  alors  
accumulation  des  acides  polyènoïques  en  C26  à  C38  dans  le  cerveau.  
     
 
   

  114  
  
 

La  cétose  prolongée  conduit  à  l’acidocétose.    

Cétose  =  excès  de  corps  cétoniques  :  
⇒ Dans  le  sang  =  cétonémie  
⇒ Dans  les  urines  =  cétonurie    
 
La  forme  de  base  de  la  cétose  (non  pathologique)  s’observe  lors  du  jeûne:  il  y  a  épuisement  des  
glucides  disponibles  et  mobilisation  des  acides  gras  libres.    
Ce  cas  de  cétose  s’observe  :  
-­‐ En  cas  de  jeûne  car  il  y  a  épuisement  des  glucides  disponibles  et  mobilisation  des  acides  gras  
libres.  
-­‐ En  cas  de  régime  riche  en  graisses.  
-­‐ En  cas  d’exercice  physique  intense  (syndrome  post-­‐absorptif).  
 
Cas  pathologique  rencontré:  le  diabète  sucré  de  type  2  qui  est  un  problème  de  santé  de  plus  en  plus  
fréquent  en  Occident.  L’insuline  est  produite  normalemet  mais  les  récepteurs  à  l’insuline  vont  mal  
réagir  et  il  y  aura  finalement  un  excès  de  glucose  dans  le  sang,  une  réaction  de  l’organisme  comme  is  
on  était  en  période  de  jeûne.    
À  ce  moment  la,  les  corps  cétoniques  (acides)  augmentent  dans  le  sang  et  il  y  a  un  risque  
d’acidocétose  fatale.  
 
 
 
   

  115  
  
 

Chapitre 23 – Biosynthèse des acides gras

 
 
1. Importance  biomédicale  
La  synthèse  complète  de  palmitate  (=  16C,  sel  d’un  acide  gras  saturé,  l’acide  palmitique)  se  fait  :  
o Dans  le  cytosol  (synthèse  des  acides  gras)  
o À  partir  d’acétyl-­‐CoA  (dans  la  mitochondrie  :  dégradation  des  acides  gras)  
 
Substrat  primaire  pour  la  lipogenèse  =  le  glucose  (sauf  chez  les  ruminants,  c’est  l’acétate).  
Aucune  maladie  grave  n’est  associée  à    une  anomalie  de  cette  voie.  
Sauf:   -­‐  Son  inhibition  dans  le  diabète  sucré  de  type  1  
    -­‐  Des  variations  de  son  niveau  d’activité  qui  affectent  le  degré  d’obésité    
 
Les  acides  gras  sont  des  constituants  des  phospholipides  membranaires.  Plus  la  membrane  
possède  d’acides  gras  insaturés,  plus  elle  est  fluide.  Voilà  pourquoi  les  acides  gras  polyinsaturés  
protègent  des  maladies  cardiovasculaires.  
Mais  les  animaux  ont  une  capacité  limitée  à  désaturer  les  acides.    
L’alimentation  (végétaux)  doit  fournir  les  acides  gras  essentiels  (=  polyinsaturés)  dérivés  d’une  
source  végétale.  Ceux-­‐ci  sont  des  précurseurs  de  l’acide  eicosanoïque  (C20)  utile  pour  la  synthèse  
des  prostaglandines,  etc.  
 
 
2. La  voie  principale  de  la  lipogenèse  
Elle  a  lieu  dans  le  cytosol.  Ce  système  est  présent  dans  de  nombreux  tissus.  Les  co-­‐facteurs  
impliqués  sont  :    -­‐  Bicarbonate  (HCO3-­‐)  =  source  de  CO2  
    -­‐  NADPH=>  réducteur  
L’étape  initiale  limitante  de  la  synthèse  d’acides  gras  est  la  biosynthèse  du  malonyl-­‐CoA  par  
l’acétyl-­‐CoA  carboxylase.    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cette  enzyme  est  un  complexe  multienzymatique  dont  chaque  sous-­‐unité  contient  entre  autres  de  
la  biotine.  Son  rôle  est  de  fixer  le  bicarbonate.  La  réaction  a  lieu  en  2  étapes  :    
Carboxylation  de  la  biotine  impliquant  l’ATP  
Transfert  du  groupement  carboxyl  sur  l’acétyl-­‐CoA  pour  former  le  malonyl-­‐CoA  
 
3. Le  complexe  multienzymatique  de  la  synthase  des  acides  gras  
Chez  les  bactéries  et  les  plantes  :  

  116  
  
 

Les  enzymes  (de  la  synthase  des  acides  gras)  sont  distinctes  
Les  radicaux  acyl  sont  portés  par  une  protéine  (=  ACP  «  acyl  carrier  protein  »)  au  lieu  du  CoA.  
Ces  2  molécules  contiennent  1  vitamine  contenant  1  groupe  -­‐SH  =  l’acide  pantothénique  
 
Chez  levures,  oiseaux  et  mammifères,  c’est  un  complexe  multienzymatique  comprenant  l’ACP    =  
une  seule  chaîne  protéique  (<  un  seul  gène)  organisée  en  dimère.  Toutes  les  activités  
enzymatiques  sont  coordonnées  ⟹  grande  efficacité.    
 
Équation  globale  de  la  synthèse  du  palmitate  :  

Le  palmitate  est  une  molécule  à  16  atomes  de  carbones.  

• Il  existe  une  molécule  d’amorce  qui  est  l’acétyl-­‐CoA.  Quand  le  palmitate  est  synthétisé,  les  
deux  atomes  de  carbones  de  l’acétyl-­‐CoA  se  trouvent  en  position  C15  et  C16.  
• Le  malonyl-­‐CoA  permet  d’allonger  la  chaine  de  palmitate.  A  chaque  fois  que  ce  malonyl-­‐CoA  
est  utilisé  et  qu’il  apporte  deux  carbones,  il  perd  un  carbone  sous  forme  de  CO2.  7  unités  de  
malonyl-­‐CoA  seront  utiles.  
• La  réaction  aura  besoin  d’équivalents  réducteurs  sous  forme  de  NADPH.  Celui-­‐ci  sera  oxydé  
en  NADP+.  
ð Il  y  deux  étapes  de  réduction  pour  allonger  la  chaine  et  dans  les  produits  finaux,  nous  
retrouvons  8  CoA.  
 
Synthèse  d’acides  gras  :  dimère  
 
 

  117  
  
 

v Réaction  n°1  :  chargement  

Une  molécule  amorce  se  combine  avec  –SH  sur  une  molécule  synthase  grâce  à  l’acétyl  
transacylase.  
Un  précurseur  à  3C  (malonyl-­‐CoA)  se  combine  avec  le  –SH  d’une  autre  molécule  synthase  
grâce  à  la  malonyl  transacylase.  

 
 
 
v Réaction  n°2  
Condensation  des  2  molécules  synthase  modifiées  avec  perte  de  CO2  par  action  de  la  3-­‐
cétoacyl  synthase.  

 
 
v Réaction  n°3  

  118  
  
 

Réduction  de  la  3-­‐cétoacyl  enzyme  en  D(-­‐)-­‐3-­‐hydroxyacyl  enzyme  par  la  3-­‐cétoacyl  
réductase.    

 
 
 
v Réaction  n°4  
Déshydratation  en  acyl  enzyme  2,3-­‐insaturé  par  l’enzyme  déshydratase.  
 

 
 
 
v Réaction  5  
Réduction  en  acyl-­‐enzyme  (avec  un  nombre  n  de  C)  par  l’énoyl-­‐réductase.  

  119  
  
 

 
L’acyl-­‐enzyme  est  ensuite  recombiné  avec  un  malonyl-­‐CoA  au  niveau  du  –SH  «  libre  ».  La  
série  de  réactions  est  répétée  à  6  (6  x  2C)  autres  reprises  jusqu’à  ce  qu’un  résidu  acyl  saturé  
à  16C  ait  été  assemblé  =  le  palmityl.    
 
Pour  recommencer  un  cycle,  la  chaine  d’acide  gras  Cn+2  est  transférée  du  monomère  de  
synthase  n°2  sur  le  n°1.  

 
Les  réactions  vues  précédemment  se  répéteront  jusqu’à  ce  que  l’acide  gras  final  soit  fabriqué.    
ð Il  y  a  donc  répétition  du  cycle  (réactions  de  condensation,  de  réduction,  de  déshydratation  et  
de  réduction)  et  allongement  de  l’acide  gras  d’un  bloc  de  deux  carbones.    
 
 

  120  
  
 

Après  tous  les  cycles  d’allongement    de  blocs  de  2C  :  libération  de  l’acide  gras  (palmitate).  

 
 
4. La  source  de  NADPH  
Source  principale  :  la  voie  des  pentoses  phosphates  
Les  réactions  oxydatives  de  cette  voie  vont  fournir  l’H  pour  les  réactions  réductives  (réactions  3  
et  5)  de  la  synthèse  des  acides  gras.    
Voilà  pourquoi  les  tissus    spécialisés  dans  la  lipogenèse  (foie,  tissu  adipeux  et  glande  mammaire  
en  lactation)  possèdent  aussi  une  voie  des  pentoses  phosphates  active.  
De  plus,  le  transfert  de  NADPH  d’une  voie  à  l’autre  est  facile  puisque  ces  2  voies  ont  lieu  toutes  
les  2  dans  le  cytosol.    
 
Autre  source  de  NADPH  :  la  réaction  de  conversion  du  malate  en  pyruvate  catalysée  par  
l’enzyme  
malique.  
 
   
 
 
 
 
 
 
   

  121  
  
 

5. Principal  élément  de  construction  :  l’acétyl-­‐CoA  

Rôle  du  cycle  du  citrate  dans  la  synthèse  des  acides  gras  à  partir  du  glucose  

 
La  lipogenèse  s’effectue  dans  le  cytosol.  Or,  la  formation  de  l’acétyl-­‐CoA  (grâce  à  la  glycolyse)  se  
déroule  dans  la  mitochondrie  !  De  plus,  l’acétyl-­‐CoA  est  le  principal  élément  de  construction  des  
acides  gras.  Comment  va-­‐t-­‐on  donc  utiliser  cet  actélyl-­‐CoA  pour  la  lipogenèse  qui  se  passe  dans  le  
cytosol  alors  que  l’acétyl-­‐CoA  ne  passe  pas  la  membrane  interne  de  la  mitochondrie  ?  
ð Lorsque  la  personne  vient  de  manger,  le  glucose  entre  dans  la  glycolyse  et  sera  converti  en  
pyruvate.  Ce  pyruvate  va  passer  dans  la  mitochondrie,  perdre  2C  et  être  converti  en  actétyl-­‐
CoA.  Puisque  cet  acétyl-­‐CoA  ne  peut  pas  traverser  la  membrane  interne  de  la  mitochondrie,  il  
va  être  transformé  en  citrate.  En  effet,  il  sera  accroché  à  l’oxaloacétate  et  convertit  en  citrate  
(6C)  dans  le  cycle  de  Krebs.    
ð Cependant,  on  veut  récupérer  les  2C  de  l’acétyl-­‐CoA  à  l’extérieur  de  la  mitochondrie.  Pour  
cela,  le  citrate  va  en  sortir  grâce  à  un  transporteur.  
ð Une  fois  sorti,  il  sera  pris  en  charge  par  une  ATP-­‐citrate-­‐lyase  qui  va  réaliser  la  réaction  
inverse  :  elle  va  couper  en  deux  le  citrate  pour  donner  de  l’oxaloacétate  et  de  l’acétyl-­‐CoA  !  
On  retrouve  donc  l’acétyl-­‐CoA  qui  va  pouvoir  servir  dans  la  lipogenèse.  Quant  à  
l’oxaloacétate,  il  peut  être  transformé  en  malate  dans  le  cytosol.  Ce  dernier  possède  deux  
fonctions  :  
• Soit  il  peut  servir  pour  donner  du  NADPH  grâce  à  l’enzyme  malique.  Ce  NADPH  peut  être  
oxydé  en  NADP+.  Cependant,  c’est  le  NADPH  qui  va  servir  à  la  synthèse  des  acides  gras  !  
• Soit,  il  peut  être  converti  en  un  autre  produit  par  l’enzyme  malique  :  le  pyruvate.  Ce  pyruvate  
va  pouvoir  redonner  de  l’acétyl-­‐CoA  dans  la  mitochondrie  et  de  cette  manière,  permettre  au  
cycle  de  repartir.  
 
 
Fourniture  d’acétyl-­‐CoA  et  de  NADPH  pour  la  lipogenèse  

  122  
  
 

 
Résumé  de  ce  que  nous  avons  vu.  
 
 
6. Élongation  de  +  de  10C  les  chaines  d’acide  gras  
L’élongation  a  lieu  dans  le  RE  (enzyme  attachées  dans  la  paroi  du  RE),  on  l’appelle  le  système  
microsomal.  Son  mécanisme  est  semblable  à  celui  de  la  synthase  d’acides  gras  sauf  
qu’interviennent  plusieurs  enzymes  différentes.    
Dans  le  cerveau,  l’élongase  d’acides  gras  a  une  forte  activité  quand  il  y  a  myélinisation  des  
neurones,  de  manière  à  fournir  les  acides  gras  en  C22  et  C24  présents  dans  les  sphingolipides.  
 
Les  microsomes  sont  un  ensemble  de  membranes  que  l’on  peut  préparer  à  partir  de  cellules  qui  
seront  prises  et  cassées  par  ultra-­‐centrifugation.  Ce  seront  principalement  des  membranes  
d’organites  cellulaires  
 
Étapes  du  cycle  :  
-­‐ Condensation  
-­‐ Réduction  
-­‐ Déshydratation  
-­‐ Réduction  
 
Il  y  a  à  chaque  fois  allongement  de  2C  (comme  pour  la  synthase).  
 
   

  123  
  
 

Sphingomyéline  

 
 
Elongation  de  la  chaîne  des  acides  gras  dans  les  microsomes  
Il  ne  faut  pas  connaître  les  enzymes,  il  faut  surtout  savoir  condensation-­‐réduction-­‐
déshydratation-­‐réduction  &  allongement  de  2C.  
 

  124  
  
 

7. L’état  nutritionnel  régule  la  lipogenèse  

La  lipogenèse  est  régulée  par  l’état  d’alimentation  de  notre  corps.  Lorsque  la  personne  absorbe  des  
glucides,  ces  derniers  contiennent  du  glucose  :  l’organisme  peut  donc  réaliser  la  glycolyse.  
Cependant,  s’il  y  a  présence  d’un  excès  de  glucose,  il  va  se  stocker  sous  forme  de  glycogène  ou  de  
graisse.  La  synthèse  des  graisses  a  lieu  en  prévision  de  déficit  calorique.  
Ex  :  les  animaux  ont  crée  ce  système  pour  l’hibernation  (ours  brun),  pour  le  jeûne  ou  comme  
réserve  d’énergie  entre  les  repas  espacés.  
 
La  vitesse  de  la  lipogenèse  (  !  tuyau  examen  !):  
- Est  élevée  lorsque  la  nourriture  est  abondante  et  quand  il  y  a  beaucoup  de  fructose  (rappel  :  
le  fructose  contourne  l’étape  de  la  PFK1  et  il  n’y  aura  donc  pas  de  frein  à  la  glycolyse  !!!  Cet  
apport  continu  de  fructose  va  donner  du  pyruvate.  Celui-­‐ci  donnera  de  l’acétyl-­‐CoA  qui  sera  
converti  en  citrate.  Ce  même  citrate  servira  à  la  lipogenèse  !).  
- Est  ralentie    lorsque  le  régime  est  riche  en  graisse  ou  lorsqu’il  s’agit  d’un  régime  
hypocalorique.  En  effet,  les  acides  gras  libres  vont  freiner  la  lipogénèse.  Elle  peut  aussi  être  
ralentie  en  cas  de  carence  en  insuline  (ex  :  diabète  sucré)  :  il  y  aura  beaucoup  de  glucose  
dans  le  sang  mais  il  ne  sera  plus  absorbé  par  les  tissus.  La  synthèse  des  graisses  sera  donc  
ralentie.  
 
 
8. Mécanismes  de  régulation  de  la  lipogenèse  
Contrôle  à  court  terme  par  :    
  -­‐  Des  modifications  covalentes  réversibles  
  -­‐  Des  effecteurs  allostériques  
Contrôle  à  long  terme  par  :  
  -­‐Des  modifications  de  l’expression  des  gènes    
 
Ø L’acétyl-­‐CoA  carboxylase  est  l’enzyme  la  plus  importante  dans  la  régulation  de  la  
lipogenèse.    
 
Elle  est  activée  :  
§ Par  le  citrate  (allostérie)  
=>  Période  d’abondance  et  ↗  acétyl-­‐CoA    
§ Par  l’insuline  qui  cause  la  déphosphorylation  de  l’AMPK  et  donc  sa  perte  d’activité.    
Il  n’y  a  donc  pas  de  phosphorylation  de  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase.  Elle  reste  active.  
 
Elle  est  inhibée  :  
§ Par  excès  d’acyl-­‐CoA  à  longues  chaînes  =  produit  final  de  la  voie  métabolique  =  rétro-­‐
inhibition  
Mécanisme:  activation  d’une  kinase  (AMPKK)  qui  phosphoryle  une  autre  kinase  
(AMPK)   qui  phosphoryle  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase  en  sa  forme  inactive.  
§ En  période  de  disette  ou  de  stress  :  
Mécanisme  :  des  hormones  (glucagon,  adrénaline)  activent  l’AMPc  qui  active  la  PKA.  
Celle-­‐ci  phosphoryle  l’AMPKK  ….  (V.  ci-­‐dessus).  
 

  125  
  
 

De  plus,  l’acyl-­‐CoA    inhibe  le  transporteur  du  tricarboxylate  de  la  membrane  interne  
de  la  mitochondrie  
ð Le  citrate  ne  sort  plus,  et  il  n’y  a  plus  d’apport  d’acétyl-­‐CoA  au  cytosol.  
 

 
 
 
La  pyruvate  déshydrogénase  est  également  régulée  par  l’acyl-­‐CoA.  Celui-­‐ci  va  
l’inhiber.  
Mécanisme:  l’acyl-­‐CoA  inhibe  le  transporteur  mitochondrial  d’échange  ATP/ADP  
  =>  ↗  rapport  ATP/ADP  dans  la  mitochondrie  
  =  >  active  la  kinase  de  la  pyruvate  déshydrogénase  
  =>    la  pyruvate  déshydrogénase  est  phosphorylée  →    inactive  
  =>  ↘    production  acétyl-­‐CoA    
  =>  ↘    lipogenèse    
De  plus,  il  y  a  inhibition  par  ↗  acides  gras  libres  ⟹  ↗  de  la  β-­‐oxydation  donc  ↗  des  
rapports  acétyl-­‐CoA/CoA  et  NADH/NAD+  qui    activent  aussi  cette  kinase.  
 
 
 
 
   
 

  126  
  
 

 
 
 
Ø L’insuline  
− Elle  ↗  l’activité  de  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase    
− Elle  ↗  l’entrée  de  glucose  dans  les  cellules  
  =>  ↗  de  la  pyruvate  =>  acétyl-­‐CoA    disponible  pour  la  synthèse  des  acides  gras  
  =>  ↗  du    glycérol  3-­‐phosphate  pour  l’estérification  des  acides  gras  
− Elle  ↗  l’activité  de  la  pyruvate  déshydrogénase  dans  le  tissu  adipeux  
− Elle  inhibe  la  lipolyse  dans  tissu  adipeux  en  causant  la  ↘  d’AMPc  
  =>  ↘  des  acides  gras  libres  dans  le  sang  
  =>  ↘  de  [acyl-­‐CoA  à  longues  chaînes]  
  =>  Pas  d’inhibition  de  la  lipogenèse  !  
     
Les  quantités  de  synthase  d’acides  gras  et  de  l’acétyl-­‐CoA  carboxylase  peuvent  s’adapter  aux  
besoins  physiologiques.  La  régulation  de  leur  synthèse  :  
• ↗    quand  il  y  a  un  bon  état  nutritionnel.  
• ↘  en  cas  de  jeûne,  de  diabète,  ou  lors  de  grands  apports  de  graisses.    
 
Il  faut  savoir  aussi  que  l’insuline    induit  l’expression  de  gènes  et  donc  la  biosynthèse  
d’enzymes,  contrairement  au  glucagon  qui  s’y  oppose  (via  l’AMPc)  
 
Après  plusieurs  jours  de  consommation  de  graisses  polyinsaturées,  l’expression  des  
enzymes  clés  de  la  glycolyse  et  de  la  lipogenèse  ↘    ⟹  amplification  de  l’effet  rapide  des  
acides  gras  libres  et  des  hormones.  
9. Les  acides  gras  essentiels  

  127  
  
 

Acides  gras  essentiels  =  acides  gras  non  synthétisés  par  l’organisme.  Chez  l’homme,  il  y  en  a  3  :  
− Acide  linoléique  (ω6)  
− Acide  α  linolénique  (ω3)  
− Acide  arachidonique    (ω6)  
 
Quelques  acides  gras  insaturés  d’importance  métabolique  :  

 
Ne  pas  connaître  les  formules  !  
 
D’autres  acides  gras  polyénoïques  en  C20,  C22  et  C24  peuvent  provenir  d’élongation  de  la  chaîne  
des  acides  oléique,  linoléique  et  α  linolénique.    
-­‐ L’acide  arachidonique  peut  être  formé  chez  les  mammifères  au  départ  d’acide  linoléique  
-­‐ Les  doubles  liaisons  peuvent  être  introduites  en  Δ4,  Δ5,  Δ6,  Δ9  chez  les  animaux.  Au-­‐delà    de  
ces    
    positions,  ils  ne  peuvent  pas,  mais  les  végétaux  oui.    
 
Rappel  de  nomenclature  :    
o La  nomenclature  ω  commence  par  la  numération  par  le  CH3  
o L’autre  nomenclature  commence  sa  numération  par  le  COOH  
 
 
10. Les  acides  gras  mono-­‐insaturés  
Ils  sont  synthétisés  par  un  système  de  Δ9  désaturase  dans  plusieurs  tissus,  et  notamment  le  foie  
à  partir  d’acides  gras  saturés.    
 
Ce  système  se  trouve  dans  le  RE.  Les  enzymes  utilisées  semblent  être  analogues  à  ceux  d’un  
système  de  monooxygénase  impliquant  le  cytochrome  b5.  
 

  128  
  
 

→  La  1ère  C=C  inséré  se  fait  quasi  toujours  en  position  Δ9.  
→  Il  y  a  conversion  du  palmitoyl-­‐CoA  en  palmitoléyl-­‐CoA  OU  du  stéaroyl-­‐CoA  en  oléyl-­‐CoA.  
→  L’O2,  le  NADH  ou  le  NADPH  sont  nécessaires  à  la  réaction.  
 
 
 
11. Les  acides  gras  poly-­‐insaturés  
Leur  synthèse  implique  l’intervention  des  systèmes  enzymatiques  de  la  désaturase  et  de  
l’élongase.      
 Les  doubles  liaisons  supplémentaires  introduites  dans    les  acides  gras  monoinsaturés  sont  
toujours  séparées  par  un  groupement  méthylène  (sauf  chez  les  bactéries).  
Grâce  à  la  Δ9  désaturase,  les  animaux  peuvent  synthétiser    toute  la  famille  des  ω9  (acide  
oléique).  Par  contre  pour  les  2  autres  familles,  il  faut  que  les  précurseurs  soient  fournis  par  
l’alimentation.    
 
Le  linoléate  peut-­‐être  transformé  en  arachidonate  via  le  γ-­‐linolénate  par  la  voie  de  biosynthèse  
suivante  :  

 
Ne  pas  connaître  les  formules  mais  savoir  expliquer  ce  qui  se  passe  dans  les  différentes  réactions.    
12. Déficit  en  acides  gras  essentiels  
Rappel  des  acides  gras-­‐essentiels  :  

  129  
  
 

− Acide  linoléique  (ω6)  

− Acide  α  linolénique  (ω3)  
− Acide  arachidonique    (ω6)  

 
Leur  absence  dans  l’alimentation  conduit  à  des  symptômes  de  carence.  On  les  trouve  en  grandes  
concentrations  dans  des  huiles  végétales,  et  en  petites  quantités  dans  la  carcasse  des  animaux.  
Ils  sont  nécessaires  à  la  formation  :  
§ des  prostaglandines  
§ des  thromboxanes  
§ des  leucotriènes  
§ des  lipoxines  
 
En  cas  de  carences,  les  acides  polyénoïques  non  essentiels  ω9  peuvent  remplacer  les  essentiels  
dans  les  phospholipides,  les  lipides  complexes,  …  Le  rapport  triène/tétraène  dans  les  lipides  
plasmatiques  peut  être  utilisé  en  diagnostic  pour  évaluer  le  degré  de  carence  en  acides  gras  
essentiels.  
 
L’acide  arachidonique  constitue  5-­‐10%  des  acides  gras  des  phospholipides  membranaires.  
L’acide  docosahexaénoïque  (DHA)  (ω3,  22:6)  provient  :  
-    Soit  de  la  synthèse  à  partir  d’acide  α-­‐linolénique    
-    Soit  obtenu  par  extraction  dans  les  huiles  de  poissons  
Il  est  présent  en  forte  concentration  dans  :  
  -­‐  testicules,  sperme  
  -­‐  rétine,  cortex  cérébral  
Il  est  également  très  important  au  cours  du  développement  du  cerveau    et  de  la  rétine.  Il  
semble  être  fourni  via  le  placenta  et  le  lait.  
Une  carence  en  DHA  provoque  du  retinitis  pigmentosa.      
 

  130  
  
 

 
13. Les  acides  gras  trans  
Origine  :    
- Ils  proviennent  de  l’action  de  microorganismes  dans  la  panse  des  ruminants  (Ex:  2-­‐7%  
dans  le  beurre)  
- Principalement,  dans  les  huiles  végétales  partiellement  hydrogénées  (Ex:  margarine)  
 
Problèmes  :    
- Ils  entrent  en  compétition  avec  les  acides  gras  essentiels  ⟹  ↗    leur  déficit  
- Ils  ont  une  structure  semblable  à  celle  des  acides  gras  saturés  et  favorisent  
l’hypercholestérolémie  et  l’athérosclérose.  
 
 
14. Les  eicosanoïdes    
Ce  sont  des  hormones  à  actions  locales  qui  agissent  via  des  récepteurs  liés  à  la  protéine  G.  En  
voici  quelques  uns  :  
- prostaglandines  PG  
- thromboxanes  TX  
- leucotriènes  LT  
- lipoxines  LX    
 
Ils  sont  formés  à  partir  d’acides  gras  polyinsaturés  en  C20.  On  y  distingue  2  groupes  synthétisés  
différemment  :  
ü A  partir  des  acides  eicosanoïques  en  C20  dérivés  des  essentiels  :  le  linoléate  alimentaire  
et  l’    
    α-­‐linolénate.  
ü A  partir  de  l’arachidonate  ou  de  l’eicosapentaénoate  alimentaires.  
 
L’arachidonate  est  quand  même  +  souvent  dérivé  de  phospholipides  membranaires  par  action  
de  la  phospholipase  A2.  C’est  le  substrat  pour  la  synthèse  des  :  
- Prostanoïdes  (séries  PG2,  TX2)  par  la  voie  de  la  cyclooxygénase  
- Séries  LT4  et  LX4  par  la  voie  de  la  lipooxygénase  

  131  
  
 

 
Il  ne  faut  pas  connaitre  le  nom  des  différents  composés,  leurs  formules,  etc.  
Les  acides  gras  de  départ  sont  montrés  sous  fourme  d’une  chaîne  pliée  en  2  au  milieu.    
Le  groupement  carboxylique  COOH  et  le  groupement  CH3  sont  en  face  l’un  de  l’autre.    
 
 
15. La  voie  de  la  cyclooxygénase  
Elle  est  responsable  de  la  synthèse  des  prostanoïdes  :  
1ère  étape  :  consommation  de  2  molécules  d’O2  par  l’arachidonate.  Cette  réaction  est  catalysée  
par  la  cyclooxygénase  (COX).  Elle  possède  2  isoformes  :  COX1  et  COX2  
La  prostaglandine  H  synthase  est  une  enzyme  regroupe  les  2  activités  :  la  cyclooxygénase  et  la  
peroxydase.  Son  produit  final  =  l’endoperoxyde  (PGH).  
2ème  étape  :  Le  PGH  peut  ensuite  être  métabolisé  par  des  enzymes  différentes  pour  donner  des  
prostaglandines,  thromboxane,  prostacyclines,…    
 
Les  anti-­‐inflammatoires  non  stéroïdien  (AINS)  comme  l’   aspirine,  l’indométhacine  et  
l’ibuprofène  inhibent  compétitivement  les  isoformes  COX  1  et  COX2.  Le  problème,  c’est  qu’ils  
irritent  l’estomac  par  inhibition  de  COX1.  Actuellement,  un  développement  est  en  cours  pour  
rechercher  des  médicaments  ciblant  COX2  seulement.    
 

  132  
  
 

 
Uniquement  connaitre  la  toute  première  étape.  
La  cyclooxygénase  va  consommer  2  atomes  d’O2.  Il  y  aura  dès  lors  formation  d’un  cycle  à  5  carbones  
et  à  2  oxygènes  (dans  un  plan  perpendiculaire)  attaché  à  2  carbones.  Il  y  aura  en  plus  formation  d’un  
2e  radical  :  le  peroxyde.  L’arachidonate  sera  donc  converti  en  PGG2.  
 
L’activité  des  prostaglandines  peut  être  stoppée  :  
- Par    arrêt  de  leur  synthèse  :  la  cyclooxygénase  s’autodétruit!  (on  dit  que  c’est  une  
enzyme  suicide)  
- Par  leur  inactivation  grâce  à  la  15-­‐hydroxyprostaglandine  déshydrogénase.  Cette  
dernière  peut  être  bloquée  par  la  sulfasalazine  et  l’endométhacine,  ce  qui  prolongerait  la  
½  vie  des  prostaglandines  dans  l’organisme.  
 
 
16. La  voie  de  la  lipoxygénase  
Elle  est  responsable  de  la  synthèse  des  leucotriènes  et  des  lipoxines.  
L’arachidonate  peut  être  sujet  à  l’activité  de  3  lipooxygénases  différentes  =  les  dioxygénases.  
Leur  produit  est  le  même  :  l’hydroxyperoxyde  (HPETE).  Celui-­‐ci  va  donner  :  
Ø Les  leucotriènes  (=  triènes  conjugués)    formés  dans  les  leucocytes,  mastocytes,  
plaquettes  et    
    macrophages  en  réponse  à  un  stimuli  immunologiques  ou  non.  
Ø Lipoxines  (=  tétraènes  conjugués)    formés  dans  leucocytes  uniquement.  
 
 
 
 

  133  
  
 

17. Aspects  cliniques  

ü Déficit  en  acides  gras  essentiel  
Cause  :  
→    Les  enfants  suivent  un  régime  pauvre  en  graisses  
→  Les  adultes  nourris  par  perfusion  
 Conséquences  :    
- Lésions  cutanées  
- Altération  du  transport  des  lipides    
 
ü Métabolisme  anormal  des  acides  gras  essentiels  
Ça  a  été  observé  dans  divers  maladie  comme  la  mucovicidose,  la  cirrhose,  l’alcoolisme,  la  
maladie  de  Crohn  
Des  taux  élevés  d’acides  polyénoïques  à  très  longues  chaînes  ont  également  été  trouvé  chez  
des  malades  de  Zellweger.  
Les  régimes  alimentaires  avec  un  rapport  acides  gras  polyinsaturés  /  acides  gras  saturés  
élevé  ↘  le  cholestérol  sérique  ⟹  protection  contre  les  maladies  cardiovasculaires    
 
ü Les  prostanoïdes  ont  une  puissante  activité  biologique  :  une  [prostaglandine]  de  1ng/ml  
induit  déjà  la  contraction  de  muscles  lisses.  
 
D’autres  ont  des  effets  antagonistes:    
• Les  Thromboxanes  sont  synthétisés  dans  les  plaquettes  et  quand  ils  sont  libérés,  ils  
causent  :  
  =>  Vasoconstriction  et  agrégation  des  plaquettes  
• Les  prostacyclines  (PGI2)  sont  synthétisés  dans  les  parois  des  vaisseaux  sanguins.  Ils  
causent  :  
  =>  L’inhibition  de  l’agrégation  des  plaquettes  
   
 
Les  usages  thérapeutiques  
- contraception  
- induction  du  travail  lors  de  l’accouchement  
- interruption  de  la  grossesse  
- prévention/soulagement  d’un  ulcère  gastrique  
- contrôle  de  l’inflammation  
- contrôle  de  la  tension  artérielle  
- soulagement  des  crises  d’asthme  
- soulagement  de  la  congestion  nasale  
 
En  outre,  
→    PGD2  est  un  puissant  inducteur  de  l’état  de  sommeil.  
→  Les  prostaglandines  :  
  ↗  AMPc  dans  de  nombreux  tissus  (thyroïde,  poumon…)  
  ↘    AMPc  dans  les  tubules  rénaux  et  le  tissu  adipeux.  
 
 

  134  
  
 

ü Les  leucotriènes  et  les  lipoxines  sont  des  régulateurs  puissants  de  nombreux  
dysfonctionnements  pathologiques  :  
− «  Slow  reacting  substance  of  anaphylaxia  »  SRS-­‐A  est  une  substance  de  
réaction    
      lente  qui  est  en  fait  un  mélange  de  leucotriènes  C4,  D4  et  E4.  C’est  un  puissant    
      constricteur    des  muscles  des  bronches.  
 
− Les  leucotriènes  précédents  additionnés  du  B4  :  
                 -­‐      ↗  la  perméabilité  vasculaire,  l’attraction  et  l’activation  des  leucocytes  
                 -­‐      Régulent  de  manière  importante  des  maladies  impliquant  une  hypersensibilité                        
                 inflammatoire  ou  immédiate  (asthme)  
 
− Les  lipoxines  ont  un  rôle  anti-­‐inflammatoire  dans  les  fonctions  vasoactives  et      
immunorégulatrices.    
=>    Ce  sont  des  antagonistes  de  la  réponse  immunitaire  =  «  chalones  ».  
 
 
 
 
   

  135  
  
 

Chapitre 24
Métabolisme des acylglycérols et des sphingolipides
 
 
1. Importance  biomédicale  
Les  acylglycérols  constituent  la  majorité  des  lipides  de  l’organisme    
Les  triacylglycérols  sont  majoritaires  dans  les  dépôts  de  graisses  et  dans  l’alimentation.    
Ils  ont  un  rôle  dans  :  
− Le  transport  et  le  stockage  de  lipides  
− Les  maladies  :  obésité,  diabète,  hyperlipoprotéinémie,…      
 
Les  Phospholipides  et  les  sphingolipides  sont  amphiphiles.    
⟹  Ce  sont  donc  des  constituants  majeurs  des  membranes  cellulaires.    
 
Les  phospholipides  sont  dérivés  de  l’acide  phosphatidique  (ou  phosphatidate)  qui  est  également  
un  intermédiaires  pour  la  synthèse  des  triacylglycérols  et  des  phosphoglycérols.    
Parmi  les  phospholipides,  on  retrouve  :  
 
§ Les  lécithines  (=phosphatidylcholines),  qui  sont  les  phospholipides  les  plus  abondants  des  
membranes  et  la  réserve  principale  de  choline  :  

 
Ex  :  la  dipalmitoyl  lécithine  (phospholipide)  est  un  composant  essentiel  du  surfactant  
pulmonaire,  c.à.d.  qu’il  est  responsable  de  la  tension  superficielle  qui  empêche  le  collapse  des  
poumons.  
En  déficit  de  lécithines  →  insuffisance  respiratoire  du  nouveau-­‐né  (=  syndrome  de  détresse  
respiratoire  chez  les  prématurés).  
 
Les  sphingolipides  les  plus  connus  :  
§ Les  sphingomyélines  qui  sont  importantes  dans  le  tissu  nerveux  et  le  cerveau.  

  136  
  
 

 
 
 
§ Les  glycosphingolipides  qui  sont  situés  dans  le  feuillet  externe  de  la  membrane  plasmique  
avec    
    leurs  chaînes  d’oligosaccharides  dirigés  vers  l’extérieur  (glycocalyx).    

 
 
  Les  rôles  des  glygosphingolipides  :  
-­‐ Reconnaissance  et  adhésion  entre  les  cellules.  
-­‐ Récepteurs  de  toxines  bactériennes  (Ex:  Choléra).  
-­‐ Interviennent  dans  la  définition  des  groupes  sanguins  ABO.  
 
 

  137  
  
 

 
§ Les  lipides  principaux  des  membranes    
Les  phospholipides  sont  des  dérivés  de  l’acide  phosphatidique  (ou  phosphadidate).  Ce  
dernier  est  un  intermédiaire  de  la  synthèse  des  triacylglycérols  et  des  phosphoglycérols.  
 

 
 
Maladies  de  stockage  des    glycolipides  
Elles  proviennent  d’un  déficit  héréditaire  en  une  enzyme  du  catabolisme  des  glycolipides  se  
déroulant  dans  les  lysosomes.  
Ex:     -­‐  La  maladie  de  Tay-­‐Sachs  
  -­‐  La  maladie  de  Gaucher  
 
 
2. Le  catabolisme  des  triacylglycérols  
Les  triacylglycérols  sont  hydrolysés  par  la  lipase:  glycérol  +  acides  gras.    
Cette    réaction  a  lieu  dans  le  tissu  adipeux  :    
− Les  acides  gras  sont  libérés  dans  le  sang  et  associés  à  l’albumine.  Ils  seront  ensuite  captés  
par    
    différents  tissus  (foie,  cœur,  rein,  poumon,  testicules  et  tissu  adipeux)  où  ils  subiront  une    
    oxydation  ou  une  réestérification.    
− Le  glycérol  est  utilisé  dans  les  tissus  possédant  la  glycérol  kinase  :  foie,  rein,  intestin,  
tissu    
    adipeux  brun  et    glande  mammaire  en  lactation.  
 
 
3. La  formation  des  triacylglycérols  et  des  phosphoglycérols  
Le  point  de  départ  de  la  synthèse  des  triacylglycérols  et  des  phosphoglycérols  est  réalisé  grâce  à  des  
intermédiaires  de  la  glycolyse  à  savoir  le  glycérol-­‐3-­‐phosphate  et  le  dihydroxyacétone  phosphate  
ð Il  y  a  donc  une  connexion  avec  le  métabolisme  des  lipides.  

  138  
  
 

 
Ce  schéma,  qui  n’est  pas  très  important,  montre  une  vue  d’ensemble  de  la  biosynthèse  
d’acylglycérols.  
Il  faut  partir  :  
                 ▪  Soit  du  glycérol-­‐3-­‐phosphate.  
                 ▪  Soit  du  dihydroxyacétone  phosphate    
Rappel  :  ces  deux  substances  peuvent  être  converties  l’une  en  l’autre.  
Le  phosphatidate  est  en  réalité  du  glycérol  avec  deux  chaînes  d’acides  gras  et  plusieurs  phosphates.      
PAF=  facteur  activateur  des  plaquettes.  
 
 
4. Le  phosphatidate,  un  précurseur  commun  
 Celui-­‐ci  est  à  l’origine  de  la  biosynthèse  des  triacylglycérols,  de  nombreux  phosphoglycérols,  et  
de  la  cardiolipine.  
Il  est  nécessaire  d’activer  :  
§ Les  acides  gras  =>  acyl-­‐CoA    
§ Le  glycérol  =>  glycérol  3-­‐phosphate    
 
 
La  synthèse  de  phosphatidate  consiste  en  une  estérification  de  2  chaînes  d’acides  gras  appelée  
1,2  diacylglycérol  phosphate.  

  139  
  
 

 
 
La  glycérol  kinase  est  responsable  de  la  phosphorylation  du  glycérol  en  position  3.  Elle  forme  
donc  du  glycérol-­‐3-­‐phosphate.  C’est  une  réaction  irréversible  alors  que  la  glycérol-­‐3-­‐phosphate  
deshydrogénase  intervient  dans  une  réaction  qui,  elle,  est  à  l’équilibre.  
S’il  n’y  a  pas  assez  de  glycérol  3-­‐phosphate,  il  y  a  alors  utilisation  de  la  glycérol-­‐3-­‐phosphate  
deshydrogénase  qui  va  transformer  le  dihydroxyacétone  phosphate  en  glycérol  3-­‐phosphate.  
Pour  la  réaction  n°  1,  le  ∆G  <    0.  La  réaction  est  donc  spontanée  et  l’énergie  est  fournie  par  la  
consommation  d’un  ATP.  Par  contre,    la  réaction  n°2  a  un  ∆G  =  0.  

  140  
  
 

Le  glycérol  se  trouve  avec  un  groupement  phosphate  en  position  3.  Le  premier  acide  gras  est  
généralement  saturé  et  vient  s’attacher  sur  le  carbone  1.  Le  2ème  acide  gras  est  généralement  
insaturé  et  va  s’attacher  sur  le  carbone  2  (réaction  ester).  

 
Ensuite,  l’enzyme  phosphatidate  phosphohydrolase  vient  hydrolyser  le  phosphate.  
Ce  phosphate  est  libéré  sous  forme  de  phosphate  inorganique.  Un  1,2  diacylglycérol  est  alors  
obtenu  et  une  diacylglycérol  acyltransférase  (DGAT)  vient  accrocher  une  chaine  d’acide  gras  sur  
le  carbone  3.  Cela  forme  un  triglycéride.  
 
 
En  cas  de  déficit  de  la  glycérol  kinase,  comme  dans  le  muscle  et  le  tissu  adipeux,  la  plupart  du  
glycérol-­‐3-­‐phosphate  doit  être  formé  à  partir  du  dihydroxyacétone  phosphate  par  la  glycérol  3-­‐
phosphate  déshydrogénase.  
 
 
 
 
 

  141  
  
 

  142  
  
 

Biosynthèse  des  triacylglycérols  

 
v Réaction  n°1  et  n°2:  synthèse  de  phosphatidate  
Estérification  de  2  chaînes  d’acides  gras  (2  acyl-­‐CoA)  pour  donner  la  1,  2  
diacylglycérol  phosphate.  
 
Rappel  :  l’estérification  est  la  formation  d’une  liaison  ester  :  -­‐C-­‐O-­‐C-­‐  
 
v Réaction  n°3  :  déphosphorylation  
Hydratation  en  1,2  diacylglycérol  par  la  phosphatidate  phosphohydrolase.  
 
v Réaction  n°4  
Estérification  en  triacylglycérol  par  la  diacylglycérol  acyltransférase.  
     
   
5. Dégradation  et  remodelage  des  phosphoglycérols  par  les  
phospholipases  
Les  vitesses  renouvellement  (turnover)  de  chacune  des  parties  d’un  phospholipide  sont  
différentes,  ainsi,  celle  du  group  phosphate  n’est  pas  la  même  que  celle  du  groupe  1-­‐acyl.  Ceci  est  
dû  à  la  présence  d’enzymes  permettant  la  dégradation  partielle  suivie  de  la  resynthèse.    
 
Les  venins  de  serpents,  abeilles  …  contiennent  de  la  phospholipase  :  elle  hydrolyse  les  liaisons  
ester  des  acides  gras  d’un  phospholipide.  

 
 
⇒ Les  phospholipases  peuvent  convertir  un  lipide  à  tête  hydrophile  et  à  2  chaînes  
hydrophobes  (constituant  de  double  couche  lipidique,  comme  une  membrane)  en  lui  
retirant  1  chaîne  hydrophobe  =>  déstabilisation  des  membranes  et  formation  de  
micelles.    
 
 
 
 
 
 
 
 

  143  
  
 

 
6. Aspects  cliniques  
ü Déficit  en  surfactant  pulmonaire  
Le  surfactant  pulmonaire  est  composé  principalement  de  lipides  et  de  quelques  
protéines  et  sucres,  il  empêche  le  collapse  des  alvéoles.  Le  
dipalmitoylphosphatidylcholine  =  phospholipide  qui    ↘  la    tension  superficielle  à  
l’interface  air/liquide  dans  les  alvéoles  pulmonaires  et  permet  une  réduction  du  travail  
respiratoire.  
En  cas  de  déficit  dans  les  poumons  des  prématurés  =>    Syndrome  de  détresse  
respiratoire    
 
ü Pathologies  du  système  nerveux    
Elles  sont  causées  par  des  quantités  anormales  de  phospholipides  et  de  sphingolipides.  
   
1. Maladies  de  démyélinisation  (Ex  :  sclérose  en  plaque)  
2. Les  sphingolipidoses  =  maladies  de  stockage  des  lipides.    
Origine  :  déficit  héréditaire  des  enzymes  du  catabolisme  des  lipides.  
Ces  maladies  font  partie  du  groupe  vaste  des  maladies  lysosomiales.    
 
→ Caractéristiques  des  maladies  lysosomiales    
a) Accumulation  de  lipides  complexes  dans  les  neurones  ⟹  neurodégénérescence.    
b) Taux  de  synthèse  du  lipide  stocké  comparable  au  taux  d’un  individu  sain.  
c) Déficit  en  l’enzyme  de  dégradation  du  lipide  dans  les  lysosomes.  
d) La  baisse  d’activité  de  l’enzyme  affectée  est  comparable  dans  tous  les  tissus  de  
l’individu  atteint.    
Il  n’existe  pas  de  traitement  efficace,  mais  des  essais  en  régime  carencé,  thérapie  
génique…  sont  effectués.  
 
   

  144  
  
 

Chapitre  26  
Synthèse,  transport  et  excrétion  du  cholestérol    
 
 
1. Importance  biomédicale  
Le  cholestérol    se  trouve  dans  les  tissus  et  le  plasma  sous  différentes  formes  :  
-  Réserve  :  il  est  combiné  à  un  acide  gras  à  longue  chaîne  =  ester  de  cholestérol  
-  Libre  
 
Dans  le  plasma,  les  2  formes  sont  transportées  par  des  lipoprotéines  :  
- Par  les  LDL  (lipoprotéines  de  faible  densité)  vers  de  nombreux  tissus.  
- Par  les  HDL  (lipoprotéines  de  haute  densité)  vers  le  foie  où  il  sera  éliminé.  
→ soit  tel  quel  
→ soit  après  conversion  en  acides  biliaires  =  transport  inverse  du  cholestérol  
 
Le  cholestérol  est  amphiphile,  ça  en  fait  donc  un  constituant  des  membranes  puisqu’il  entre  
dans  des  bicouches  lipidiques.  
 
Il  est  synthétisé  à  partir  d’acétyl-­‐CoA  dans  de  nombreux  tissus.  
   
C’est  un  précurseur    de  tous  les  autres  stéroïdes  :  corticostéroïdes,  hormones  sexuelles,  
acides  biliaires  et  vitamine  D.  
 
C’est  un  produit  caractéristique  du  métabolisme  animal.  Il  est  présent  dans  les  aliments  
d’origine  animale  :  jaune  d’œuf,  viande,  foie,  cerveau  
 
C’est  un  constituant  majeur  des  calculs  biliaires.  Par  conséquent,  c’est  un  facteur  de  genèse  
de  l’athérosclérose  d’artères  vitales  qui  cause  :  
⇒  troubles  cérébrovasculaires  et  coronariens  
⇒ maladies  vasculaires  périphériques  
⇒ acrosyndromes  vasculaires  (extrémités)  
 
 
2. Les  provenances  du  cholestérol  
Il  provient  en  proportions  ±  égales  de  l’alimentation  et  de  sa  biosynthèse.  
 
Production  de  la  biosynthèse:  ±  700  mg  /jour  
Où  ?   -­‐  Dans  le  RE  &  le  cytosol  de  toutes  les  cellules  nucléées  
  -­‐  Dans  le  foie:  ~10%  cholestérol  total  
  -­‐  Dans  les  intestins:  ~10%  cholestérol  total  
 
 
 
 

  145  
  
 

3. L’acétyl-­‐CoA  est  à  l’origine  de  tous  les  atomes  de  carbone  du  
cholestérol  
La  biosynthèse  du  cholestérol    peut  être  divisée  en  5  étapes  :  
 
A. Biosynthèse  du  mévalonate:  
 
Il  y  a  condensation  de  3  acétyl-­‐CoA  :  le  HMG-­‐CoA  se  forme  selon  les  mêmes  réactions  
utilisées  dans  la  mitochondrie  pour  la  synthèse  
des  corps  cétoniques,  sauf  qu’ici  les  réactions  se  
déroulent  dans  le  cytosol.  
 
Le  HMG-­‐CoA  est  réduit  en  
mévalonate  par  la  HMG  CoA  réductase  
dépendante  de  NADPH.  C’est  l’étape  limitante  
de  toute  la  voie.  Elle  est  la  cible  des  statines  =  
médicaments  anti-­‐cholestérol.  
 
B. Formation  des  unités  isoprèniques  
activées  
 
Le  mévalonate  est  phosphorylé,  et  après  
décarboxylation,  il  y  a  formation  de  
l’isopentényl  diphosphate  (5C).    
 
C. Formation  du  squalène  
Assemblage  de  6  unités  isoprène  =>  
squalène.    
 
D. Formation  du  lanostérol    
Le  squalène  se  replie  en  une  
structure  qui  ressemble  beaucoup  à  
celle  du  noyau  stéroïde.  
 
E. Formation  du  cholestérol  
Dans  les  membranes  du  RE,  il  y  a  
des  changements  dans  le  noyau  stéroïde  et  dans  
la  chaîne  latérale.  
 
 

  146  
  
 

 
 
 
 
 
 
 
 
Attention!  
L’administration  de  statines  pour  inhiber  la  synthèse  du  cholestérol  au  niveau  de  
l’HMG-­‐CoA  réductase  interfère  aussi  avec  la  synthèse  de  l’ubiquinone  (CoQ)  
branchée  sur  la  même  voie.  Ce  qui  peut  avoir  comme  conséquence  un  déficit  
d’ATP    dans  les  muscles  squelettiques  et  cardiaque  
=>  Risque  d’arrêt  cardiaque.  
 
 
 
 
4. Contrôle  de  la  synthèse  du  cholestérol  
Régulation  de  la  synthèse  des  enzymes  
Ce  contrôle  se  fait  via  l’étape  limitante  du  début  de  la  voie  :  celle  de  la  HMG-­‐CoA  
réductase.  
Lors  du  jeûne,  il  y  a  ↘  de  son  activité  enzymatique.  
 
Dans  le  foie,  HMG-­‐CoA    réductase  est  inhibée  par  
-  son  produit  :  le  mévalonate.  
-  Le  produit  final  de  la  voie  :  le  cholestérol  et  aussi  celui  d’origine  alimentaire.  
 
Le  cholestérol  et  ses  métabolites  répriment  la  transcription  du  gène  de  la  HMG-­‐CoA  
réductase  en  activant  un  facteur  de  transcription  :  SREBP  (sterol  regulatory  
element  binding  protein).  La  famille  de  protéines  SREBP    régule  beaucoup  de  
gènes  codant  des  protéines  impliquées  dans  la  capture  et  le  métabolisme  des  
lipides.  

  147  
  
 

 
Une  variation  diurne  se  produit    à  la  fois  :  
o Dans  l’activité  de  HMG-­‐CoA  réductase  
o Dans  la  synthèse  du  cholestérol  
 
Régulation  par  modifications  post-­‐traductionnelles  
État  de  la  HMG-­‐CoA  réductase  :  
§ Inactive  par  phosphorylation  →  Modification  du  au  glucagon  ou  aux  glucocorticoïdes.  
§ Active  par  déphosphorylation  →  Modification  du  à  l’insuline  ou  aux  hormones  
thyroïdiennes.      
 
 

 
On  diminue  le  taux  plasmatique  de  cholestérol  par  réduction  du  cholestérol  
alimentaire  :  en  général,  la  ↘  de  100  mg  de  l’apport  alimentaire  =>  ↘  de  0,13  
mmol/L  dans  le  sérum,  mais  ça  reste  très  variable  !  
 
Structure  générale  d’une  lipoprotéine  
=  apoprotéine(s)  +  lipides  
 
Partie  extérieure  :  elle  contient  la  partie  chargée  
(hydrophile)  des  phospholipides  ou  les  
groupes  -­‐OH  du  cholestérol.  

  148  
  
 

Partie  intérieure  :  elle  contient  des  esters  de  cholestérol  et  des  triacylglycérols  (très  
hydrophobes).  
 
 
 
 
 
 

 
5. Les  facteurs  influençant  l’équilibre  du  cholestérol  
L’augmentation  du  cholestérol  cellulaire  provient  de:  
• La  capture  de  lipoprotéines  contenant  du  cholestérol    par  des  récepteurs    (récepteurs  
aux  LDL  ou  le  récepteur  éboueur).  
• L’incorporation  dans  les  membranes  de  cholestérol  libre  venant  de  lipoprotéines  
contenant  du  cholestérol.  
• La  synthèse  de  cholestérol.  
• L’hydrolyse  d’esters  de  cholestérol  (cholestéryl  ester  hydrolase).    

  149  
  
 

 
La  diminution  du  cholestérol  cellulaire  provient  de:  
§ L’efflux  du  cholestérol  membranaire  vers  les  HDL  par  transport    
− via  ABCA-­‐1  (ATP  binding  cassette  A1)  qui  est  une  protéine  à  cassette  de  liaison  à  
l’ATP.  
  =>  Transport  à  travers  la  membrane  couplé  à  l’hydrolyse  d’ATP.  
− via  SR-­‐B1  (scavenger  receptor  B1)  qui  est  un  récepteur  éboueur  de  classe  B1.  
  =>  Transport  inverse  du  cholestérol.  
§ Estérification  du  cholestérol  par  ACAT  (=  acyl-­‐CoA:  cholestérol  acyl  transférase)  
§ Utilisation  du  cholestérol  pour  la  synthèse  de  stéroïdes,  hormones  ou  acides  biliaires.    
     
 
6. Le  récepteur  LDL  
Le  récepteur  des  LDL  (apoB-­‐100,  apoE)  est  une  glycoprotéine  membranaire  située  à  
la  surface  de  la  cellule.  Il  se  trouve  dans  un  puits  recouvert  
(du  coté  cytosolique)  de  clathrine.    Ce  récepteur  est  fortement  
régulé.  Fonctionnement  :  
a) Liaison  du  LDL  
b) Endocytose    
c) Fusion  avec  des  lysosomes.  Il  y  a  hydrolyse  de  l’apoprotéine  et  des  
esters  de  cholestérol.  Le  cholestérol  sort  ensuite  des  lysosomes.  Cet  
Afflux  de  cholestérol      
Active  SREBP  qui  inhibe  la  transcription  de  :    
• HMG-­‐CoA  synthase  
• HMG-­‐CoA  réductase  (+  autres  enzymes  de  la  $  du  cholestérol)  
• Récepteur  LDL  
⇒  Suppression  coordonnée  du  transport  et  de  la  synthèse  du  cholestérol  
Active  l’ACAT    qui    estérifie  le  cholestérol  et  synthétise  les  stéroïdes  et  les  acides  biliaires.  

  150  
  
 

 
Il  y  a  ensuite  recyclage  des  récepteurs  qui  sont  renvoyés  à  la  membrane  plasmique.  
 
 
7. Le  transport  du  cholestérol  
La  concentration  totale  normale  du  cholestérol  dans  le  plasma  humain    <  5,2  mmol/L    
(ou  200  mg/dL)  et  principalement  sous  forme  d’esters  de  cholestérol.    

Le  transport  du  cholestérol  se  fait  par  les  lipoprotéines  du  plasma,  surtout  sous  
forme  de  LDL.    
Le  cholestérol  alimentaire  met:  
⇒  des  jours  pour  s’équilibrer  avec  cholestérol  du  plasma  
⇒  des  semaines  pour  s’équilibrer  avec  cholestérol  des  tissus  
 

  151  
  
 

Les  esters  de  cholestérol  alimentaires  sont  hydrolysés  en  cholestérol  et  absorbés  
dans  l’intestin  avec  le  cholestérol  alimentaire  et  d’autres  lipides.  Il  se  mélange  
avec  le  cholestérol  synthétisé  dans  les  intestins  et  est  incorporé  dans  les  
chylomicrons.    
80-­‐90%  du  cholestérol  absorbé    est  estérifié  avec  des  acides  gras  à  longues  chaînes  
dans  la  muqueuse  intestinale.  
→    95%  du  cholestérol  des  chylomicrons  est  capturés  par  le  foie  
→  L’essentiel  du  cholestérol  sécrété  par  le  foie  pour  
former  les  VLDL  est  récupéré  lors  de  la  
formation  des  IDL  puis  des  LDL  lesquels  sont  
capturés  par  le  récepteur  des  LDL  dans  le  foie  
et  les  d’autres  tissus.    
La  LCAT  
La  LCAT  (=lécithine:  cholestérol  acyltransféras)  
plasmique  est  responsable  de  la  formation  de  
l’essentiel  des  esters  de  cholestérol  
plasmatique  chez  l’Homme.  C’est  une  enzyme  
dont  l’activité  est  associée  aux  HDL  contenant  
la  protéine  apoA1.  Quand  le  cholestérol  des  
HDL  est  estérifié  par  LCAT,  il  créé  un  gradient  
de  concentration  et  entraine    le  cholestérol  des  
tissus  et  des  autres  lipoprotéines  =  transport  
inverse  du  cholestérol.  
 
Lécithine  +  cholestérol  =>  lysolécithine  +  ester  de  cholestérol  
 
 
La  protéine  de  transfert  du  cholestérol    
Si  cette  protéine  est  estérifiée,  cela  facilite  le  transfert  du  cholestérol  des  HDL  vers  
les  autres  lipoprotéines.  Elle  est  associée  à  des  HDL  dans  plasma.  Son  rôle  est  de  
faciliter  le  transfert  des  esters  de  cholestérol  depuis  les  HDL  vers  VLDL,  IDL,  LDL  
par  échange  avec  des  triacylglycérols.  Elle  élimine  ainsi  le  produit  de  la  réaction  
de  l’enzyme  LCAT  et  donc  empêche  son  inhibition.  
 
Conclusion:  Les  esters  de  cholestérol  formés  par  la  LCAT  dans  les  LDL  arrivent  au  
foie  via  les  résidus  de  VLDL  (les  IDL)  ou  les  LDL.  Les  HDL  enrichies  en  
triacylglycérols  déchargent  leur  cholestérol  dans  le  foie.  
 
 
8. L’excrétion  du  cholestérol  
Cette  excrétion  a  lieu  dans  la  bile.  
Chaque  jour,  il  y  a  élimination  de  ~1  g  de  cholestérol  dans  les  fèces  (=selles)  
   ~0,4  g  =>  convertis  sous  forme  d’acides  biliaires  
   ~0,6  g  =>  sous  forme  de  cholestérol  
Les  bactéries  de  l’intestin  grêle  convertissent  le  cholestérol  en  coprostanol    qui  est  le  
principal  stérol  des  fèces.  

  152  
  
 

 
Formation  des  acides  biliaires  
Les  +  abondants  sont  l’acide  cholique  et  l’acide  chénodésoxycholique.    
 
1ière  étape  :  7α-­‐hydroxylation  du  cholestérol  
Elle  est  catalysée  par  une  enzyme  microsomiale  (OHα  signifie  au  dessus  du  plan  du  
stéroïde)  qui  est  une    monooxygénase  typique  requérant  :  
• O2  
• NADPH  
• Cytochrome  P450  
 
Les  étapes  suivantes  sont  aussi  catalysées  par  des  monooxygénases  
La  voie  se  divise  en  2  :    
- Production  de  chénodésoxycholyl-­‐CoA  
- Production  de  la  cholyl-­‐CoA  par  catalyse  de  la  12α-­‐hydroxylase.  La  cholyl-­‐CoA  entre  ensuite  
dans  une  voie  mitochondriale  qui  produit  des  acides  biliaires  primaires  par  catalyse  de  la  
27α-­‐hydroxylase  (bout  de  chaîne  latérale).  
→  Les  acides  biliaires  primaires  sont  conjugués  dans  les  peroxysomes  avec  la  glycine  
ou  la  taurine  et  entrent  dans  la  bile.  Comme  la  bile  est  alcaline,  on  pense  que  les  
acides  biliaires  et  leur  conjugués  sont  sous  forme  de  sels  =  sels  biliaires.  
→  Les  acides  biliaires  secondaires  sont  produits  dans  l’intestin  par  des  modifications  
par  des  bactéries.  Leurs  groupes  COOH  se  situe  en  C27.  

  153  
  
 

 
La  majorité  des  acides  biliaires  retourne  au  foie  par  la  circulation  entéro-­‐hépatique  
Bien  que  les  produits  de  la  digestion  des  graisses,  y  compris  le  cholestérol,  sont  
absorbés  dans  les  100  premiers  cm  de  l’intestin  grêle,  les  acides  biliaires  
primaires  et  secondaires  sont  absorbés  dans  l’iléon.  
§ 98%  retourne  au  foie  via  la  circulation  porte  =  circulation  entéro-­‐hépatique  
§ ~2%  non  absorbé  est  éliminé  dans  les  fèces  (ex  :  l’acide  lithocholique  étant  insoluble,  
n’est  pas  réabsorbé).  
Chaque  jour,  le  pool  de  3-­‐5  g  d’acides  biliaires  effectue  un  cycle  à  travers  l’intestin  6  à  
10  X  et  une  quantité  d’acides  biliaires  équivalente  à  celle  perdue  dans  les  fèces  
est  synthétisés  à  partir  de  cholestérol  afin  que  le  volume  du  pool  reste  constant.  
La  synthèse  des  acides  biliaires  est  régulée  à  l’étape  de  la  7α-­‐hydroxylase    
L’activité  de  cette  enzyme  est  soumise  à  un  rétrocontrôle  par  le  récepteur  nucléaire  
fixateur  d’acides  biliaires  FXR.  
- Il  inhibe  l’expression  du  gène  codant  pour  la  7α-­‐hydroxylase  
- Il  est    activé  par  l’acide  chénodésoxcholique  =  signe  d’accumulation  d’acides  biliaires    
 
Activité  enzymatique    de  la  7α-­‐hydroxylase    

  154  
  
 

- ↗  avec  le  cholestérol  

- régulée  par  l’insuline  et  les  hormones  thyroïdiennes  
- régulée  par  le  glucagon  et  les  glucocorticoïdes  
 
 
9. Aspects  cliniques  
Le  taux  de  cholestérol  sérique  est  corrélé  avec  l’incidence  de  l’athérosclérose  et  des  maladies  
cardio-­‐vasculaire  coronariennes.  Le  taux  de  triglycérides  est  aussi  un  facteur  de  risque  
important.  
 
Athérosclérose  =  dépôt  de  cholestérol  et  esters  de  cholestérol  des  lipoprotéines    
dans  les  parois  artérielles.  
Le  risque  d’athérosclérose  est  accru  dans  les  maladies    associées  à  des  niveaux  élevés  
de  VLDL,  IDL,  chylomicrons  résiduels  et  LDL,  comme  le  diabète  sucré,  la  
néphrose  lipidique,  l’hypothyroÏdisme  …  
Mais  il  existe  une  relation  inverse  entre  les  concentrations  élevées  de  HDL  et  les  
cardiopathies    d’origine  coronarienne     car  le  HDL  s’occupe  du  transport  
inverse  du  cholestérol.  Le  rapport  entre  cholestérol  HDL  /  LDL  est  un  bon  
paramètre  prédictif.  
 
Des  changements  de  régime  alimentaire  jouent  un  rôle  important  dans  la  réduction  du  
cholestérol  sérique.  Plusieurs  facteurs  déterminent  les  taux  de  cholestérol  dans  le  sang  :  
• Les  facteurs  héréditaires  (contribution  principale)  
• Les  facteurs  alimentaires  et  environnementaux.  L’effet  le  plus  bénéfique  que  l’on  puisse  
procurer  à  notre  organisme  est  de  remplacer  les  acides  gras  saturés  de  l’alimentation  
par    des  acides  gras  poly  et  mono-­‐insaturés  
- Acides  gras  insaturés  :  huiles  végétales  (tournesol,  maïs,  olive.    Le  rôle  bénéfique  des  
acides  gras  polyinsaturés  n’est  pas  encore  bien  compris.  On  sait  qu’il  ↗  le  nombre  de  
récepteurs  LDL  ⟹  ↗  catabolisme  des  LDL  qui  sont  les  principales    lipoprotéines  
athérogéniques.  
- Acides  gras  saturés  :  beurre,  graisse  de  bœuf,  huile  de  palme,…  Ils  sont  responsables  de  la  
formation  des  VLDL  +  petites,  +  riches  en  cholestérol  et  utilisées  +  lentement  par  les  
tissus  extrahépatiques.  
Attention  :  le  saccharose  et  le  fructose  ont  un  rôle  +  important  que  les  autres  glucides  
dans  la  synthèse  des  lipides.  
 
Le  mode  de  vie  affecte  le  taux  de  cholestérol  sérique  
Les  facteurs  de  risque  des  maladies  cardio-­‐vasculaires  d’origine  coronarienne:  
  -­‐  hypertension  artérielle  
  -­‐  tabagisme  
  -­‐  sexe  mâle  (les  femmes  sont  protégées  par  les  estrogènes  jusqu’à  la  ménopause)  
  -­‐  obésité  (surtout  abdominale)    
  -­‐  manque  d’exercice  physique  
  -­‐  absorption  d’eau  douce    plutôt  que  dure  
Les  facteurs  associés  à  une  sécrétion  accrue  de  triglycérides  et  de  cholestérol  dans  
les  VLDL:  

  155  
  
 

  -­‐  stress  émotionnel  

  -­‐  café    
 
Il  existe  un  effet  bénéfique  grâce  à  la  consommation  modérée  d’alcool.  Cela  pourrait  
être  du  à  :  
• ↗  de  la  synthèse  Apo  A-­‐1  ⟹  ↗  [HDL]    
• ↗  activité  de  la  protéine  de  transfert  des  esters  de  cholestérol  
Cas  particulier  du  vin  rouge  :  il  contient  en  +  des  antioxydants  
 
L’exercice  physique  régulier  :  
• ↘    [LDL]  
•  ↗  [HDL]  
• ↗  la  sensibilité  à  l’insuline  ⟹  ↘  [triacylglycérols]  
 
Si  un  changement  de  régime  alimentaire  est  inefficace,  les  médicaments  hypolipidémiants  
peuvent  réduire  le  cholestérol  et  les  triacylglcérols  sériques.  
 
v Les  Statines    ↘  le  taux  de  cholestérol  plasmatique  et  préviennent  des  maladies  cardiaques  
Méthode  :  elles  inhibent  la    HMGCo-­‐A  réductase  et  ↗  l’activité  des  récepteurs  LDL.  
 
v Les  fibrates  ↘  le  taux  de  triacylglycérols  plasmatique  et  ↘  la  sécrétion  hépatique  de  VLDL  
contenant  des  triacylglycérols  et  du  cholestérol.  
 
v L’ezetimibe  (médicament)  ↘  l’absorption  de  cholestérol  par  l’intestin  ce  qui  ↘  le  taux  de  
cholestérol  dans  le  sang.  
 
Les  défauts  primaires  des  lipoprotéines  plasmatiques  (dyslipoprotéinémies)  sont  
héréditaires.  
Ces  défauts  conduisent  à  l’hypo  ou  l’hyperlipoprotéinémie  (V.tableau)  et  sont  causés  
par  un  dysfonctionnement  dans  certaines  étapes  de  formation,  transport,  ou  de  
destruction  de  lipoprotéines.  
Les  profils  anormaux  de  lipoprotéines  sont  souvent  associés  à  d’autres  pathologies  :  
diabète  sucré,  hypothyroïdisme,  néphropathie  et  athérosclérose.  

  156  
  
 

 
   

  157  
  
 

Partie  III  
Chapitre  27  
Biosynthèse  des  acides  aminés  non  indispensables  dans  l’alimentation  
 
 
Importance  biomédicale  
La  totalité  des  20  acides  aminés  présents  dans  les  protéines  est  essentielle  pour  être  
en  bonne  santé.  
 
La  carence  en  acides  aminés:  
  -­‐  Rares  dans  les  pays  occidentaux  
§ Syndrome  de  l’intestin  court  :  absorption  réduite  
§ Scorbut  :  déficit  en  vitamine  C  ⟹  problème  d’hydroxylation  de  la  lysine  et  de  la  proline.    
Cela  entraine  un  déficit  de  liaisons  entre  les  molécules  de  collagènes  (déficits  héréditaires  )  
     
  -­‐  Endémiques  dans  certaines  régions  d’Afrique  car  l’alimentation  est  riche  en  
céréales  qui  sont  pauvres  en  Tryptophane  et  en  lysine.  
§ Kwashiorkor  :  maladie  qui  survient  quand  l’enfant  est  sevré  puis  nourrit  avec  beaucoup  de  
féculents  et  donc  peu  de  protéines.  
§ Marasme:  déficit  en  calories  et  en  certains  acides  aminés.  
 
Les  20  acides  aminés  sont  biologiquement  essentiels  mais  8  acides  aminés  sont  
essentiels    d’un  point  de  vue  nutritionnel.  Ceux-­‐ci  sont  synthétisés  par  les  
plantes,  les  eucaryotes  inférieurs  et  les  procaryotes.  L’être  humain  peut  
synthétiser  les  12  autres  :  
− 9  à  partir  d’intermédiaires  
amphiboliques  de  la  glycolyse  et  du  cycle  du  
citrate.  
− 3  (Cys,  Tyr,  OHLys)  à  partir  d’acides  
aminés  essentiels  trouvés  dans  la  nourriture.  
 
NB  :  l’hydroxylation  de  Lys  et  Pro  se  
fait  après    leur  incorporation  dans  la  
protéine  (collagène).  
La  sélénocystéine  =  le  21ième    acide  
aminé.  Il  est  incorporé  au  moment  de  la  
traduction.  
 
 
 
Biosynthèse  des  acides  aminés  «  non-­‐
essentiels  »  
Les  enzymes  ayant  un  rôle  central  dans  cette  biosynthèse  :  
  -­‐  glutamate  déshydrogénase  
  -­‐  glutamine  synthétase  

  158  
  
 

  -­‐  transaminases  
Elles  ont  pour  effet  de  catalyser  la  transformation  de  l’ion  ammonium  inorganique  
NH4+  en  atome  d’azote  α-­‐aminé  organique.  
 
La  glutamine  
 
1)  L’amination  réductrice  de  l’α-­‐
cétoglutarate  est  catalysée  par  la  Glutamate  
déshydrogénase.    

2)  L’amination  du  glutamate  en  

glutamine  est  catalysé  par  la  
glutamine  synthétase.  
 
 
 
L’alanine  
 
 
Elle  est  produite  par  la  
transamination  du  pyruvate  (réversible)  :  la  
conversion  d’un  acide  α-­‐cétonique  en  acide  
α-­‐aminé  est  associée  à  la  conversion  d’un  
acide  α-­‐aminé  en  acide  α-­‐cétonique.    
 
 
 
 
L’asparagine  
 
L’aspartate  est  formée  par  la  
transamination  de  l’oxaloacétate.    
L’asparagine  est  formée  par  
l’amination  de  l’aspartate  par  
l’asparagine  synthétase.  Cette  enzyme  
ressemble  fortement  à  la  glutamine  
synthétase  sauf  qu’elle  utilise  la  
glutamine  au  lieu  de  l’ion  ammonium  
comme  source  d’azote.  
La  tyrosine  

  159  
  
 

La  phénylalanine  hydroxylase  convertit  la  

phénylalanine  en  tyrosine.  Elle  a  2  activités  
enzymatiques:  
-  II:  réductase  par  réduction  de  la  dihydro-­‐
bioptérine  en  tétrahydro-­‐bioptérine  avec  transfert  des  
H+  de  NADPH  +  H+  
- I  :  hydroxylase  par  réduction  d’O2  en  H2O  et  
conversion  de  Phénylalanine  en  Tyrosine.  
 
Un  déficit  congénital    en  phénylalanine  
hydroxylase  est  le  déficit  le  +  fréquent  du  métabolisme  
(EU,  USA,  Canada)  
⇒  Phénylcétonurie  :  accumulation  de  
phénylpyruvate  neurotoxique  ce  qui  provoque  un  
retard  mental  sévère.  On  réalise  un  test  systématique  à  
la  naissance.  S’il  est  positif,  il  faut  suivre  un  régime  sans  
phénylalanine.  
 
 
 
L’hydroxyproline  et  l’hydroxylysine  
 
Ces  2  composés  dérivent  de  la  proline  
ou  de  la  lysine,  mais  seulement  après  leur  
incorporation  dans  des  peptides.  L’hydroxylation  de  
ces  acides  aminés  contenus  dans  un  polypeptide  est  
catalysée  par  la  prolyl  (ou  lysyl)  hydroxylase  qui  
nécessite  de  l’O2  :    
- 1  O  est  transféré  au  succinate  
-  1  O  est  transféré  à  Pro  (ou  Lys)    
 
 
 
 
 
La  sélénocystéine  
C’est  un  acide  aminé  rare,  mais  présent  dans    le  site  
catalytique  d’enzymes  qui  catalysent  des  réactions  
d’oxydoréduction  (Ex:  la  glutathion  peroxydase).  
Si  elle  est  remplacée  par  une  cystéine,  il  y  a  une  
forte  ↘  de  l’activité  catalytique.  
→  Un  déficit  en  sélénoprotéines  est  peut-­‐être  lié  à  la  
carcinogenèse  et  l’athérosclérose  ainsi  qu’a  des  
cardiomyopathies  avec  un  déficit  en  sélénium  (maladie  de  
Keshan).  
 

  160  
  
 

Au  contraire  de  l’hydroxyproline  et  de  l’hydroxylysine,  la  sélénocystéine  (Sec)  est  
incorporée  à  la  protéine  lors  de  la  traduction  :  l’ARNtsec  (=ARNt  inhabituel)  
reconnaît  le  codon  UGA  qui  est  normalement  un  codon  STOP.  Mais  dans  un  
contexte  particulier  où  une  structure  en  tige-­‐boucle  est  présente  dans  la  partie  3’  
non  traduite  (3’UTR)  de  l’ARNm,  ce  codon  est  reconnu.  
 
   

  161  
  
 

 
Chapitre  28  
Catabolisme  des  protéines  et  de  l’azote  des  acides  aminés  
 
 
10. Importance  biomédicale  
L’azote  est  extrait  des  acides  aminés  et  converti  en  urée.  En  cas  de  déficit  =>  
maladies  métaboliques  (rares).      
− Chez  un  adulte  normal,  l’apport  en  azote  =  pertes  d’azote.  
− Lors  de  la  croissance  ou  en  grossesse,  l’apport  apport  en  azote    >  pertes  d’azote.  
− Suite  à  intervention  chirurgicale,  à  un  cancer  en  stade  avancé,  ou  à  une  malnutrition  
(kwashiorkor,  marasme),  l’apporte  en  azote  <  pertes  d’azote.  
 
La  désamination  des  acides  aminés  donne  du  NH3  (ammoniac)  qui  est  très  toxique!    
→ Dans  les  tissus  :  NH3  est  converti  en  amide  sous  forme  de  glutamine  non  toxique  
→ Dans  le  foie  :  désamination  de  la  glutamine  et  le  NH3  est  converti  en  urée  non  
toxique  
 
Quand  la  fonction  hépatique  est  compromise  (ex  :  en  cas  de  cirrhose,  hépatite),  le  
NH3  s’accumule  dans  le  sang  =>  pathologie.  
 
Déficits  héréditaires:  
  décrit  pour  chaque  enzyme  du  cycle  de  l’urée    
  =  modèle  moléculaire  d’étude  de  mutations  
  =>  dysfonctionnement  métabolique  
  =>  conséquences  physiologiques  
 
 
11. Le  turn-­‐over  des  protéines  
Le  turnover  (=  dégradation  et  re-­‐synthèse)  des  protéines  chez  l’être  humain  
correspond  à  1-­‐2%  des  protéines  totales  (surtout  muscle)  chaque  jour.  
S’il  a  un  taux  important  de  protéines  dégradées,  ça  signifie  que  le  tissu  est  soumis  à  
un  réarrangement  structural.  Ex  :  
  -­‐  l’utérus  en  cours  de  grossesse  
  -­‐  la  queue  de  têtard  en  cours  de  métamorphose  
  -­‐  le  muscle  squelettique  au  cours  de  jeûne  prolongé  
 
Environ  75%  des  acides  aminés  libérés  sont  réutilisés.  Les  acides  aminés  non  
réincorporés  dans  les  protéines  sont  dégradés  en  intermédiaires  amphiboliques.  
L’azote  en  excès    est  transformé  en  urée.  
   
 
 
 
 

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12. Dégradation  des  protéines  

ð La  dégradation  des  glycoprotéines  circulantes  (Ex:  hormones)  se  fait  après  la  perte  d’un  
acide  sialique  aux  extrémités  non  réductrices  de  leurs  chaînes.    
ð Ces  asialoglycoprotéines  sont  ensuite  captées  par  des  récepteurs  spécifiques  des  
hépatocytes.  
ð Ils  sont  internalisés  et  puis  dégradés  dans  les  lysosomes  par  les  cathepsines  (=protéase).  
 
-­‐  Protéines  extracellulaires  (associées  aux  membranes)  et  protéines  intracellulaires  à  
demi-­‐vie  longue  sont  dégradées  dans  des  lysosomes  par  des  réactions  qui  n’ont  
pas  besoin  d’ATP.  
-­‐  Protéines  anormales  et  d’autres  protéines  à  demi-­‐vie  courte  sont  dégradées  dans  le  
cytoplasme  par  des  réactions  utilisant  de  l’ubiquitine  (=protéine  de  petite  taille)  
et  de  l’ATP.  
 
L’ubiquitine  est  une  molécule  qui  adresse  de  nombreuses  protéines  aux  voies  de  
dégradation.  Elle  se  lie  sur  les  groupements    
ε  –  aminés  des  résidus  lysine  de  la  protéine  
à  adresser.  La  liaison  est    
-­‐ Rapide  s’il  y  a  une  Asp  ou  une  Arg  en  NH2  terminal  
-­‐ Lent  s’il  y  a  une  Met  ou  une  Ser  en  NH2  terminal  
La  dégradation  a  lieu  dans  un  protéasome  =  
complexe  multicatalytique  de  protéases.  
 
Ubiquitinylation  d’une  protéiné  
3  enzymes  impliquées:  
− E1  active  l’ubiquitine  par  liaison  thioester  en  COOH  
− E2  =  ligase  
− E3  =  transférase  est  spécifique  de  la  protéine  cible  
et    transfère  l’ubiquitine  sur  NH2  ε  de  la  chaîne  
latérale  d’une  lysine.  
 
 
 
13. Les  animaux  transforment  l’azote  des  groupements  α-­‐aminés  en  
divers  produits  finaux  
• Les  poissons  téléostéens  sont  amniotéliques  =  excrétion  continue  d’ammoniaque  dans  l’eau.  
• Les  oiseaux    sont  uricotéliques  =  excrètion  de  l’acide  urique  dans  le  guano.  
• De  nombreux  animaux  terrestres  (homme)  sont  uréotéliques    =  excrètion  d’urée  non  
toxique  et  soluble  dans  l’eau  et  dans  l’urine    
 
Les  patients    ayant  un  taux  élevés   d’urée  
dans  le  sang  est  une  conséquence   et  non  
une  cause  de  néphropathie  
(altération  fonction  rénale).  
 
14. Biosynthèse  de  l’urée  

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Elle  se  déroule  en  4  étapes  :    

ü Transamination    
ü Désamination  oxydative  du  glutamate  
ü Transport  de  l’ammoniac  
ü Réactions  du  cycle  de  l’urée    
 
1. L’azote  des  groupements  α-­‐aminés  est  transféré  par  transamination  à  l’α-­‐cétoglutarate  
pour  former  du  glutamate  
La  transamination  c’est  l’interconversion  entre  une  paire  
d’acides  α  aminés  et  une  paire  d’acides  α  cétoniques.    
Cette  réaction  est  réversible  car  les  transaminases  peuvent  
servir  à  synthèse  des  acides  aminés.  
Tous  les  acides  aminés  des  protéines  subissent  une  
transamination  SAUF  la  lysine,  la  thréonine  et  la  proline  
=>  Squelette  carboné  désaminé  est  dégradé    
 
L’alanine  pyruvate  transaminase  et  la  glutamate-­‐α-­‐cétoglutarate  transaminase  
catalysent  le  transfert  des  groupements  aminés  au  pyruvate  ou  à  l’α-­‐
cétoglutarate.  
 
Elles  sont  spécifiques  d’une  paire  de  substrat  mais  pas  de  l’autre  paire  !    
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. La  L-­‐glutamate  déshydrogénase  (GDH)  occupe  
une  position  centrale  dans  le  métabolisme  de  
l’azote  
 
 

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Tout  l’azote  des  groupements  aminés  des  acides  aminés  subissant  la  transamination  
peut  être  concentré  dans  le  glutamate.  Celui-­‐ci  est  le  SEUL  acide  aminé  qui  subit  
une  désamination  oxydative  importante  dans  les  tissus  des  mammifères.    
 
Globalement  :  conversion  de  groupes  α-­‐aminés  en  ammoniac  sous  l’action  concertée  
de  la  glutamate  transaminase  et  de  la  glutamate  déshydrogénase  =  
transdésamination.  
 
La  réaction  catalysée  par  la  GDH  est  réversible  et  sert  aussi  pour  la  biosynthèse  des  
acides  aminés.  
 
Les  aminoacides  oxydases  enlèvent  aussi  l’azote  sous  forme  d’ammoniac.  
On  ne  connait  pas  de  façon  certaine  leur  rôle  physiologique.  On  sait  que  dans  le  foie  
et  le  rein,  ils  convertissent  les  acides  aminés  en  un  α-­‐imino  acide  qui  se  
décompose  en  l’acide-­‐α-­‐cétonique  correspondant  en  libérant  un  ion  ammonium  
=  désamination  oxydative.  
La  flavine  réduite  est  réoxydé  par  l’oxygène  moléculaire.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
L’intoxication  par  l’ammoniaque  met  la  vie  en  danger  
Ammoniac  (NH3  )  produit  par  bactéries  intestinales    
⇒  absorption  par  sang  veine  porte  
NH3  produit  par  tissus  
⇒ retiré  de  circulation  par  foie  
  =>  normalement,  seulement  des  traces  dans  le  sang:  
    10  -­‐20  µg/dl  d’ammoniaque  (NH4+)  
Quand  le  sang  de  la  veine  porte  court-­‐circuite  le  foie  
(dysfonctionnement  hépatique,  cirrhose…)    
⇒  concentrations  sanguines  toxique  
    grande  sensibilité  syst  nerveux  central    
Symptômes  d’une  intoxication  par  l’ammoniaque:  
tremblements,    troubles  de  l’élocution  et  de  la  vision  
=>  coma,  puis  la  mort    

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Mécanisme  de  toxicité:  

réaction  avec  α-­‐cétoglutarate  =>  glutamate  
plus  assez  pour  le  cycle  du  citrate  
  dans  les  neurones  
 
 
 

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