Cours de Biochimie PCEM1

année 2006-2007, deuxième semestre

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie
Pr J Capeau, Pr P Ferré

Module Métabolisme glucido-lipidique et régulation

! Métabolisme glucidique
! Métabolisme lipidique
! Régulation du métabolisme énergétique

METABOLISME GLUCIDIQUE
• I - Vue d’ensemble

• II - Le transport transmembranaire du glucose

• III - Métabolisme du glycogène

1. Synthèse du glycogène
2. Dégradation du glycogène
3. Utilisation
4. Régulation
• IV - Néoglucogénèse
1. Vue générale
2. Les étapes spécifiques
3. Les substrats
4. Régulation
• V - Voie des pentoses-phosphates
1.Vue générale
2. Deux phases : oxidative et non-oxidative
3. L’utilisation de la voie des pentoses
• VI - Interconversion des oses
1. Métabolisme du fructose
2. Métabolisme du galactose 2
 I - Vue d’ensemble

- GLUCOSE - Tous les tissus (cerveau : 50% de

l’utilisation journalière). 200-300
g/jour
- ACIDES GRAS - Muscles, Foie (le cerveau n’oxyde
pas d’acides gras).

Glycolyse
Glucose Pyruvate Oxydation Mitochondriale Acides gras
ATP O2
ATP

Exemple d’utilisation différentielle des glucides et des acides gras :

Les Muscles : d’un point de vue énergétique, il existe différents types de fibres musculaires.

Glycolyse
Glucose Pyruvate Oxydation Mitochondriale Acides gras
ATP O2
ATP

Fibres glycolytiques (blanches) Fibres oxydatives (rouges)

- Vitesse de contraction Rapide Lente

- Capacité glycolytique Elevée Faible

-Capacité oxydative
(mitochondries) Faible Elevée

- Réseau capillaire Pauvre Dense

- Myoglobine Faible Elevée

- Réserve de glycogène Elevée Modérée

- Type d ’exercice Intense, rapide Longue durée

(saut, sprint)
4
Exemple de muscle « Blanc » de poulet « Magret » de canard
Réserves énergétiques de l!’organisme

Réserves énergétiques glucidiques = 60% de l’apport énergétique journalier

Glycogène hépatique 75 g
Glycogène musculaire 300 g
Glycémie sanguine 20 g
10-12 heures d’autonomie glucidique

Triglycérides du tissu adipeux 13 000 g

– Réserves lipidiques = 45 fois l’apport énergétique journalier
– Les lipides ne peuvent être convertis en glucose.

Protéines musculaires 6 000 g

DEFINITIONS

Etat post-prandial :
C’est l’état dans lequel se trouve l’organisme dans les heures qui suivent un repas. Chez
l’homme on parle d’état post-prandial jusqu’à environ cinq heures après un repas.

Etat post-absorptif :
C’est l’état dans lequel se trouve l’organisme à distance du repas. On le définit
classiquement chez l’homme comme l’état après une nuit sans alimentation et avant le
petit déjeuner.

Jeûne :
Le jeûne commence chez l’homme 12 à 18 heures après le dernier repas.

6
STRATEGIES :

En période d’apport élevé :

- Stocker (glycogène hépatique, lipides)

En période de carence :
-Mobiliser (glycogénolyse)
-Produire de novo (gluconéogenèse)
- Epargner le glucose en mobilisant des substrats de remplacement (lipolyse
libérant des acides gras).
7

Principales voies du métabolisme glucidique

Milieu extracellulaire Cellule
Glycogène

GLYCOGENOGENESE GLYCOGENOLYSE

Glucose Glucose 6-Phosphate

GLYCOLYSE NEOGLUCOGENESE

VOIE DES PENTOSES

PHOSPHATE
Lactate Lactate Pyruvate

Mitochondrie Acétyl-CoA
CYCLE DE KREBS

PHOSPHORYLATIONS OXIDATIVES
DE LA CHAÎNE RESPIRATOIRE

CO2+ ATP
8
 II - Transport transmembranaire du glucose

• Transporteurs de glucose Glut

Famille de transporteurs présents sur toutes les cellules de l’organisme
• Glut 1 à 4 : transporteurs de glucose de la membrane plasmique,
• Glut 5 : transporteur de fructose,
• Processus de diffusion facilitée : entrée ou sortie du glucose seul selon le
gradient de concentration

Les différents types de

transporteurs de glucose
présents dans les cellules
humaines
Insuline

10
 III - Métabolisme du glycogène
! 1 - Synthèse du glycogène : glycogénogénèse
• structure : molécules de D-glucose engagées dans des liaisons !-1,4 et !-1,6

11

• présence dans le cytosol!: surtout muscle et foie mais il y a un peu de

glycogène dans beaucoup de tissus
• synthèse nécessite de l’énergie sous forme d’ATP et d’UTP
• Principales étapes :

glucose G6P G1P UDP-G glycogène(n+1)

ATP ADP UTP 2Pi glycogène(n) UDP

1. Phosphorylation du glucose
G+ATP " G6P + ADP
• glucokinase (une des isoformes d’hexokinase), faible affinité pour le
glucose : foie pancréas
• autres isoformes d’hexokinase, forte affinité pour le glucose : autres
tissus
2. Interconversion réversible G6P # G1P!:
(enzyme : phosphoglucomutase)

12
 – 3. Synthèse de l’UDP-glucose
enzyme!: UDP-glucose pyrophosphorylase
réaction!:

Glucose 1-phosphate + UTP UDP-glucose + PPi

PPi + H2O 2 Pi

Glucose 1-phosphate + UTP + H2O UDP-glucose + 2 Pi

–4. Amorce de la synthèse

• sur une protéine!: la glycogénine fixation covalente d’un glucose par
autoglucosylation puis polymérisation d’une courte chaîne de glucose ! 1-4.

13

– 5. Elongation des chaînes de glycogène par la glycogène synthase à partir

d’UDP-glucose
• Réaction

• resynthèse de l’UTP : (nucléoside diphosphate kinase)

UDP + ATP UTP + ADP
14
• 6. Formation des branchements
en ! 1, 6
Glycogène synthase : liaison alpha 1-4
• Environ tous les 4-8 glucoses

• 7. Bilan à partir du G6P

• ajouter une molécule de glucose à
la molécule de glycogène à partir
de G6P consomme une liaison riche
en énergie d’ATP

• 8. Bilan à partir du glucose Transférase enzyme-branchant : liaison alpha 1-6

• ajouter une molécule de glucose à
la molécule de glycogène à partir
du glucose libre consomme 2
liaisons riches en énergie d’ATP

15

! 2. Dégradation du glycogène : glycogénolyse

• voie différente de la voie de synthèse

• libère du G1P à partir des extrémités non réductrices par coupure des
liaisons !-1,4
• libère du glucose libre à partir des extrémités non réductrices par coupure
des liaisons !-1,6.

G (Foie)

(Muscle) 16
 – 1. Coupure des chaînes !-1,4 par la glycogène phosphorylase
• réaction de phosphorolyse
• Pi : phosphate inorganique venant du milieu intra-cellulaire

17

– 2. Coupure des
branchements
• enzyme!: enzyme débranchant
avec deux activités
• transférase
• !-1,6 glucosidase : libère un
glucose libre.

– 3. Conversion G1P en G6P

– 4. Libération du glucose libre par
la glucose 6 phosphatase
• enzyme qui n’existe que dans le
foie (le rein et l’intestin)
• G6P " G + Pi
• étape finale de la glycogénolyse et
de la néoglucogénèse hépatique

18
 3 - Utilisation du glycogène hépatique et musculaire

19

! 4 - Régulation
– A. Vue générale de la régulation du métabolisme du glycogène
Régulation réciproque, étroitement contrôlée de la synthèse et de la dégradation
• foie!:
- synthèse de glycogène pendant les périodes post-prandiales
- dégradation pendant les périodes post-absorptives

• muscle :
- synthèse de glycogène pendant les périodes de repos et après les repas
- dégradation pendant l’exercice

• régulation des trois enzymes clefs :

- glycogène synthase,
- glycogène phosphorylase,
- phosphorylase kinase : enzyme qui active la glycogène phosphorylase : formée de
plusieurs sous-unités dont une est la calmoduline qui lie le calcium.

20
 – B. Premier niveau de régulation!: Régulation allostérique
Régulation par le niveau des métabolites et les besoins en énergie de la
cellule.

– C. Deuxième niveau de régulation : Régulation covalente

par les hormones, phosphorylation/déphosphorylation
des enzymes sur Ser/Thr.
• forme a!: active
• forme b!: moins active
Pour les 3 enzymes : glycogène synthase / glycogène
phosphorylase / phosphorylase kinase!:
• phosphorylation!: glucagon (foie), adrénaline (foie, muscles)
• déphosphorylation!: insuline (foie, muscle)

21

Contrôle coordonné de la glycogénolyse et de la glycogénogenèse

Régulation covalente
Glucagon, catécholamines
!Insuline

Adénylate
cyclase + PP1
+ (phosphatase)
ATP AMPc Phosphodiestérase
AMP Phosphorylase
Kinase b
(inactive)
Ca++
+ PP1
Protéine
Kinase A
P
Phosphorylase
Kinase a

P P
Glycogène
synthase b Glycogène Glycogène
Phosphorylase Phosphorylase b
(inactive) synthase a (inactive)
a

Glucose 1-P
PP1 PP1 22
Glucose
 Contrôle de la glycogène phosphorylase musculaire

!Muscle : activation allostérique par l’AMP, inhibition allostérique par l’ATP de la

forme déphosphorylée

Régulation covalente P
P

AMP
Phosphorylase
inactive Régulation allostérique
"ATP , # AMP
(exercice musculaire
Phosphorylase
intense) active
23

NEOGLUCOGENESE
• IV - Néoglucogénèse GLYCOLYSE
Glucose Glucose
ATP Pi
! 1. Vue générale
Glucose-6
Glucokinase phosphatase
ADP -1
• rôle dans l’état post-absorptif (à Glucose-6-P Glucose-6-P

distance des repas)

• apport de glucose au cerveau, globules Fructose-6-P
ATP
Fructose-6-P
Phospho-fructo- Fructose Pi
rouges, muscles en exercice ... kinase-1 biphosphatase
ADP -1
• localisation hépatique (rénale et Fructose-1,6-P Fructose-1,6-P
intestinale)
• schéma comparatif de la glycolyse et Glyceraldehyde-3-P DHAP DHAP Glycéraldéhyde-3-P
de la néoglucogénèse dans le foie NAD+ NADH NAD-

- sept des réactions de la glycolyse NADH, H+ NAD- NADH, H+

sont réversibles et sont utilisées dans la 1,3-Biphosphoglycerate Glycérol-3-P 1,3-Biphosphoglycerate
néoglucogénèse. ADP
+2
ADP ADP
-2
- trois des réactions de la glycolyse ATP ATP ATP
sont irréversibles et sont contournées par 4 3-phosphoglycérate Glycérol 3-phosphoglycérate

réactions spécifiques de la néoglucogénèse

2-phosphoglycérate
2-phosphoglycérate

Phosphoénolpyruvate
-2
Phosphoénolpyruvate
ADP GDP
Pyruvate PEP
kinase carboxykinase
ATP + 2 GTP
OAA
Pyruvate Pyruvate Lactate
NADH Pyruvate
déshydrogénase -2 Pyruvate
nombre de liaisons riche en énergie d’ATP +
Acétyl CoA carboxylase
TCA
Alanine
Acides
OAA aminés
formées ou consommées 1G 2 Lactate NAD TCA
cycle
cycle

ATP
24
Lactate Mitochondrie
Acides aminés
! 2. Les trois étapes spécifiques de la néoglucogénèse : quatre réactions irréversibles
– 1. Carboxylation du pyruvate en oxaloacétate
! Enzyme : pyruvate carboxylase, localisation dans les mitochondries des cellules hépatiques
(pas dans le muscle)
! Coenzyme : biotine, coenzyme de carboxylation lié de façon covalente à l’enzyme
! La première réaction est la formation de la forme activée de l’enzyme portant une
carboxybiotine : nécessite une liaison riche en énergie d’ATP

acétyl CoA
Biotine-enzyme + ATP + HCO CO 2 ~ Biotine-enzyme + ADP + Pi
3
! La deuxième réaction est la synthèse de l’oxaloacétate par carboxylation du pyruvate
2
CO ~ Biotine-enzyme + pyruvate Biotine-enzyme + oxaloacétate

! Régulation allostérique de la pyruvate carboxylase par l’acétyl CoA

! L’oxaloacétate synthétisé peut être utilisé soit dans le cycle de Krebs, soit pour la
néoglucogénèse

25

• - 2. Transport de l’oxaloacétate dans le

cytosol
et conversion en phosphoénolpyruvate

– Transport, deux possibilités!: ADP

L’une est la réduction réversible en

malate
par la malate déshydrogénase
avec du NAD+/NADH, H+

26
• Décarboxylation et phosphorylation de l’oxaloacétate dans le cytosol :
transformation en PEP.
Enzyme : PEP carboxykinase (PEPCK), nécessite du GTP;
utilisation d’une liaison riche en énergie

3. Déphosphorylation du F1,6 bisphosphate

enzyme!: F1,6 bisphosphatase

4. Déphosphorylation du glucose 6-phosphate

enzyme!: glucose 6-phosphatase
fournit du glucose libre

27

5. Bilan énergétique
Echange Nucléoside diphosphate kinase
ATP + GDP ADP + GTP
2 lactate + 6 ATP " 1 glucose + 6 ADP + 6 Pi

alors que le bilan de la glycolyse (1glucose " 2 lactate) est de deux liaisons riches en
énergie d’ATP.

3. Les substrats de la néoglucogénèse

• lactate!et pyruvate : libérés par les cellules sans mitochondries + muscles en exercice
• alanine!: provenant de la transamination du pyruvate
• glycérol!: libéré par l’hydrolyse des triglycérides du tissu adipeux (intègre la voie au
niveau des trioses-phosphate)
• certains acides aminés

28
 ! 4. La néoglucogénèse et la glycolyse ont une régulation réciproque et
coordonnée
• voies hépatiques opposées, fonctionnant de manière alternative selon la
situation nutritionnelle
• régulation allostérique et covalente des enzymes et par la disponibilité des
substrats
• 3 étapes clés régulées par 7 enzymes clés
- étape glucose # G6P
- étape F6P # F16 bis P
- étape PEP# pyruvate
• régulation covalente des enzymes :
- pyruvate kinase active déphosphorylée
- enzyme bifonctionnelle PFK2 (deux sites actifs différents)
PFK2 phosphorylée : activité de phosphatase (dégradation du F2,6 bisP)
PFK2 déphosphorylée : activité de kinase (synthèse du F2,6 bisP)
• régulation transcriptionnelle :
- Etat post-prandial: induction de certains gènes de la glycolyse, répression
de certain gènes de la gluconéogenèse. Situation inverse à l’état post-
absorptif.

29

Glycolyse Glucose Néoglucogénèse

Glucokinase Glucose 6-phosphatase

Régulation allostérique
Glucose 6-phosphate

Fructose 6-phosphate

F-2,6-BP + Phosphofructokinase Fructose 1,6- - F-2,6-BP

AMP +
bisphosphatase - AMP
ATP - + ATP

Fructose 1,6-bisphosphate

Phosphoénolpyruvate

Phosphoénol
pyruvatecarboxykinase
Insuline

ATP - Pyruvate Pyruvate

kinase kinase-P
Oxaloacétate
Glucagon Pyruvate
carboxylase
Pyruvate +
30
Acétyl CoA
 Régulation de la glycolyse et de la néoglucogénèse :
étape du fructose 2,6 bis-phosphate

Glucagon, catécholamines
!Insuline

Adénylate
cyclase
ATP AMPc
+
+
Protéine
Kinase A
Phosphatase

F6P F6P
P P
P
Favorise la Phosphatase ATP Favorise la
Phosphatase Kinase Kinase
néoglucogenèse active inactive inactive ADP Glycolyse
active

Fructose 2,6-bis P
Fructose 2,6-bis P
PFK2 : phosphofructokinase 2, Enzyme bifonctionnelle 31

Régulation transcriptionnelle
Enzymes hépatiques régulées par induction/répression de leur synthèse.
Enzyme État dans lequel Voie métabolique
elle est induite

Glucokinase nourri glucose=> G6P

Pyruvate kinase nourri glycolyse

Acétyl-CoA carboxylase nouri glucose =>triglycérides

Acides gras synthase nourri glucose => triglycérides

Glucose 6P-déshydrogénase nourri voie des pentoses-phosphate

Glucose 6-phosphatase post-absorptif production hépatique de glucose (PHG)

Fructose 1,6-bisphophatase post-absorptif néoglucogénèse

Phosphoénolpyruvate post-absorptif néoglucogénèse

carboxykinase

32
 • V - Voie des pentoses-phosphate

Elle débute au G6P!:

située dans le cytosol
Présente dans tous les tissus mais surtout foie, glande mammaire et tissus endocrines

! Première phase oxydative et irréversible produisant 2 NADPH, H+

oxydation du G6P en deux étapes avec décarboxylation
Enzyme!: Glucose 6 phosphate déshydrogénase ( + une autre)
- enzyme clef de la voie des pentoses phosphate
- produit!qui se transforme par isomérisation en ribose 5P

Bilan:
Glucose 6-phosphate + 2 NADP+ + H2O ribose 5-phosphate + 2 NADPH + 2 H+ + CO2

33

G6P-DH

34
 La seconde phase du cycle des pentoses est une phase non-oxydative réversible :
interconversion d’oses
conversion en ribose 5P $ biosynthèse des acides nucléiques
conversion en F6P et glycéraldéhyde 3P $ glycolyse

! - L’utilisation de la voie des pentoses!:

dépend des besoins de la cellule en NADPH, ribose 5P.
• Rôle important pour fournir du NADPH, H+ nécessaire à
– la synthèse des acides gras (foie, glande mammaire),
– la synthèse des hormones stéroïdes (cortex surrénalien)
– la détoxification des dérivés réactifs de l’oxygène qui sont toxiques.
• Rôle de fourniture du ribose-5P pour la biosynthèse des nucléotides pour ADN et ARN +
coenzyme à adénine (NAD, NADP, ATP, coenzyme A dans toutes les cellules).
• Rôle pour l’utilisation des pentoses de l’alimentation.

35

• VI - Interconversion des oses

! 1. Métabolisme du fructose
• Le fructose représente 15 - 20 % des calories journalières (environ 100 g/jour)
surtout à partir du sucrose (saccharose) et des fruits.
– Entrée dans la cellule par les transporteurs de glucose GLUT2, GLUT5
– Métabolisme!: intégration dans la glycolyse
ATP ADP

Fructose Fructose 1-phosphate

Aldolase hépatique

Glyceraldéhyde + Dihydroxyacétone
phosphate
ATP

ADP

Glyceraldéhyde 3-phosphate

• Le fructose n’étant pas stocké sous forme de glycogène, il conduit rapidement à la

production d’ATP via le cycle de Krebs et à la synthèse d’acides gras s’il est apporté 36
en excès.
 ! 2. Métabolisme du galactose
• Source alimentaire!: lactose (lait et produits lactés)
– Entrée dans la cellule par les transporteurs du glucose GLUT 1, GLUT 2 et
les cotransporteurs SGLT
– Métabolisme!: transformation en G1P

37
• Le galactose peut être soit utilisé à des fins énergétiques, soit stocké sous forme
de glycogène

METABOLISME LIPIDIQUE
• I - Vue d’ensemble
• II - Catabolisme des lipides
1. Lipolyse et régulation
2. Dégradation des acides gras
% 1. Activation des acides gras
% 2. Transport à travers la membrane mitochondriale
% 3. $-oxydation des acyl-CoA saturés
3. Rendement énergétique de l’oxydation d’un acide gras
4. Régulation de la $-oxydation
5. Cétogénèse
% Synthèse des corps cétoniques
% Utilisation des corps cétoniques
! III - Biosynthèse des lipides
1. Synthèse des acides gras : lipogénèse
% 1. Sortie de l’acyl-CoA des mitochondries
% 2. Formation du malonyl CoA et régulation de l’enzyme
% 3. Synthèse des acides gras
2. Source du NADPH nécessaire
3. Synthèse du glycérol-phosphate
4. Synthèse des triglycérides
5. Transport des triglycérides entre les organes et régulation

38
 I - Vue d’ensemble du métabolisme lipidique

1-Digestion-Absorption
3-Stockage des TG

4-Libération des acides gras et du glycérol (lipolyse)

2 - Synthèse des acides gras (lipogénèse) et des TG

5-Oxydation
Des acides gras
5-Oxydation des acides gras
(et synthèse de corps cétoniques)

TG : triglycérides 39

Les principales voies du métabolisme lipidique

Triglycérides

Estérification Lipolyse
(Foie, tissu adipeux) (Tissu adipeux)

Alimentation Acides gras Acides gras

Lipogénèse ß-oxydation
(Foie) (Foie, muscles oxydatifs, cortex rénal..)

Glucides Acétyl-CoA Acétyl-CoA

Cétogénèse
(Foie)

2 CO2 Corps cétoniques

POST-PRANDIAL POST-ABSORPTIF

40
Apport de lipides aux tissus après les repas : alimentation
! 1. Triglycérides alimentaires

! 2. Glucides alimentaires en excès

- Lipogénèse hépatique : aboutit à la synthèse de triglycérides
- Exportés dans la circulation générale sous forme de lipoprotéines (VLDL)
41

Métabolisme lipidique dans l’adipocyte

Foie

Glycérol-P Glucose

Adipocyte

Foie

42
 Métabolisme lipidique dans le foie

glycérol Glucose 43
NEOGLUCOGENESE

II - Catabolisme des lipides

1- Lipolyse et régulation
• La principale forme de réserve énergétique de l’homme est représentée par les
triglycérides stockés dans le tissu adipeux.
• L’hydrolyse des triglycérides est effectuée dans le tissu adipeux par la lipase
hormono-sensible, LHS (régulée par les hormones) + autres lipases.

44
 ADIPOCYTES

Vaisseau sanguin 45

Libération des acides gras : lipolyse

VAISSEAU ADIPOCYTE
d

Périlipine

LHS AG
AG AG TG
AG AG
AG
AG
AG
Glycérol
Glycérol Gouttelette
de triglycérides

Les acides gras circulent liés à l!’albumine.

Le glycérol peut-être phosphorylé en !- LHS : Lipase hormono-sensible
glycérophosphate par une glycérol kinase et + autres lipases
ré-utilisé dans le foie (néoglucogénèse) 46
 Régulation de la lipolyse

En situation post-absorptive, on observe une chute de l!’insulinémie

et une augmentation des concentrations locales de catécholamines (adrénaline,
noradrénaline) dans le tissu adipeux.

Catécholamines
!Insuline

Adénylate
cyclase + Périlipine
ATP AMPc Phosphodiestérase
AMP
P
P P
LHS AG
LHS AG TG
AG
+ P
Protéine
Kinase A Gouttelette
de triglycérides

Catécholamines : activation de la PKA qui phosphoryle sur Ser la LHS et la périlipine.

Ceci entraîne l’activation et la migration de la LHS vers la membrane de la gouttelette
Insuline : inactivation de la PKA par dégradation de l’AMPc 47

Transport des acides gras dans la circulation depuis le tissu adipeux vers les tissus
utilisateurs.

• Sortie du cytosol de la cellule adipeuse

• Acides gras libres, non estérifiés : AGNE

• Transport par l’albumine dans la circulation car hydrophobes

• Entrée dans les cellules musculaires, cardiaques, hépatiques … où ils sont oxydés

• Non utilisables par le cerveau (n’entrent pas), les globules rouges (n’ont pas de
mitochondries), la médullaire rénale (peu d’oxygène)

48
 2- Dégradation des acides gras dans les tissus utilisateurs
par la voie de la beta-oxydation.
Les principales étapes

1. Activation des acides gras

2. Transfert dans la matrice mitochondriale

3. $ oxydation des acyl-CoA saturés

1. Activation des acides gras au niveau de la membrane externe du côté cytoplasmique des
mitochondries
enzyme : acyl-CoA synthétase
CoA-SH : coenzyme A
PPi : pyrophosphate

Première réaction (en 2 étapes), réversible,

transfert d’une liaison riche en énergie

Deuxième réaction, irréversible, perte d’une

liaison riche en énergie
49
La réaction globale est irréversible et utilise deux liaisons riches en énergie de l’ATP

2. Transport des acyl-CoA dans la mitochondrie

Deux enzymes carnitine palmitoyl transférase (CPT) situées dans la membrane
externe (CPTI) et interne (CPTII) de la mitochondrie
Une translocase dans la membrane interne échange l’acylcarnitine contre la carnitine
Les pools de CoA du cytoplasme et de la mitochondrie sont différents.

50 50
 3. beta-oxydation :
$ !
La voie de la $ oxydation comporte 4 réactions récurrentes 1
permettant l’oxydation du C$ des acyl-CoA et la libération de
fragments à 2 C sous forme d’acétyl-CoA. Acyl-CoA (n)
Cette voie est cyclique car chaque étape de 4 réactions, 1
oxydation, hydratation,
(enoyl-CoA) $ !
oxydation et thiolyse, part d’un acyl-CoA et aboutit à la
formation d’un acyl-CoA (raccourci de 2 C) (hélice de Lynen).

1!’
Acyl-CoA (n-2)

Cycle de Etc... 2
Acétyl-CoA
Krebs
4

$ ! $ !

cétoacyl-CoA hydroxyacyl-CoA
3
1 (Acyl-CoA déshydrogénase)

2 (Enoyl-CoA hydratase)
3 (L-3 hydroxyacyl-CoA déshydrogénase)
Beta céto-thiolase 51
4

3 - Rendement énergétique de l’oxydation d’un acide gras saturé.

• Un tour d’hélice qui raccourcit de 2C
Cn-acyl-CoA + FAD + NAD+ + (H20) + CoA
Cn -2- acyl CoA + FADH2 + NADH, H+ + acétyl -CoA

• Exemple du palmitoyl CoA (acyl CoA en C 16) = 7 cycles de réactions

Palmitoyl-CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 CoA + (7 H20)

8 acétyl-CoA + 7 FADH2 + 7 NADH,H+

• Chaque NADH, H+ oxydé dans la chaîne respiratoire permet la formation de 3 liaisons riches en
énergie d’ ATP.
• Chaque FADH2 de 2 liaisons d’ATP.

• Chaque acétyl-CoA oxydé par le cycle de Krebs et la chaîne respiratoire fournit 12 liaisons d’ATP.

• Le bilan de l’oxydation du palmitoyl-CoA est donc de :

7 x 3 + 7 x 2 + 8 x 12 = 131 ATP
• Le bilan de l!’oxydation du palmitate est de 131 - 2 = 129 liaisons d’ATP

52
4 - Régulation de la beta-oxydation
Inhibition de CPTI par le malonyl-CoA, empêche l’entrée des acides gras et la $-oxydation

Citrate

53

JAMAICAN VOMITING SICKNESS

AKEE
(Blighia sapida)

L’Akee (ou Ackee) est un fruit très courant aux Antilles, consommé en abondance en Jamaïque.

La consommation du fruit lorsqu’il est encore vert peut conduire à un syndrome appelé « Jamaican
vomiting sickness », caractérisé par une hypoglycémie sévère.
En fait, le fruit vert contient une substance, l’acide methylène cyclopropyl acétique qui forme des
esters irréversibles de carnitine et de Coenzyme A et inhibe les acyl-CoA déshydrogénases. La
disponibilité en Coenzyme A et en carnitine étant alors très faible, la beta-oxydation est inhibée.
Dans le foie, la synthèse d’ATP est de ce fait réduite et la gluconéogenèse, une voie hautement
consommatrice d’énergie ne peut se poursuivre conduisant à des hypoglycémies souvent mortelles.

54
 5- Synthèse des corps cétoniques : La cétogénèse hépatique

Dans le foie, l!’acétyl-CoA formé par la dégradation des acides gras peut entrer dans une voie
métabolique appelée «!Cétogénèse!».

3 Acétyl-CoA => => => Acide acétoacétique + 2 CoASH + 1 acétyl-CoA

(3-hydroxybutyrate
déshydrogénase)

CH3-C-CH2-COOH CH3-CH-CH2-COOH
Acide acétoacétique II I Acide 3-hydroxybutyrique
O NADH + H+ NAD +
OH

CH3-C-CH3
Acétone volatile II
O

55

Les corps cétoniques

- Les corps cétoniques sont des composés hydrosolubles qui peuvent être oxydés. Contrairement aux
acides gras, ils peuvent passer la barrière hémato-encéphalique et être utilisés comme substrat
énergétique par le cerveau en remplacement du glucose en situation de jeûne.

- Ils jouent un rôle majeur dans les adaptations au jeûne long et dans certaines périodes comme la
période périnatale.

- Le produit de décarboxylation non-enzymatique de l’acide acétoacétique est l!’acétone dont on peut

détecter la présence dans l’haleine en tant qu’indice d’une cétose.

56
Utilisation des corps cétoniques.
• L’acétoacétate et le $-hydroxybutyrate diffusent hors des mitochondries hépatiques et
passent dans le sang.
• Forme de transport des unités acétyl solubles dans l’eau.
• Sources énergétiques importantes pour les muscles cardiaque et squelettiques et le cortex
rénal.
• Utilisation possible par le cerveau
Acétoacétate
Succinyl CoA

CoA Cycle
transférase de Krebs

Succinate

Acétoacétyl CoA

CoA
Thiolase

• Le foie ne possède pas de CoA-transférase

2 Acétyl CoA

57

III Biosynthèse des lipides

1. Synthèse des acides gras : lipogénèse
Lieu : surtout foie et glande mammaire en lactation, et à un moindre degré : tissu adipeux et reins
• 1ère étape : Sortie de l’acétyl-CoA des mitochondries dans le cytosol.
L’acétyl-CoA est produit dans les mitochondries par l’oxydation du pyruvate (venant du glucose,
fructose), de certains acides aminés.
Le citrate sort de la mitochondrie quand l’isocitrate déshydrogénase est inhibé par l’ATP présent
en grande quantité.

58
• 2ème étape : Formation du malonyl-CoA.
Acétyl-CoA carboxylase : enzyme à biotine.

59

3. Synthèse des acides gras.

La biosynthèse des acides gras se produit dans le cytosol contrairement à la ß-oxydation qui est
mitochondriale.
L’acide gras synthase est un complexe multi-enzymatique qui fonctionne sous la forme d’un dimère où
les 2 monomères sont associés tête-bêche.
- chaque monomère a 7 activités enzymatiques différentes
- plus un domaine qui lie de façon covalente une molécule de phosphopantéthéine (un des constituants du
coenzyme A avec un groupement thiol terminal) = ACP «!acyl carrier protein!»
- groupement thiol réactif d’une cystéine

Monomère

Monomère
Brink et al. (2002) 60
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 138-143
 Représentation schématique de deux sous-unités multifonctionnelles de l’acide gras synthase associées tête-
bêche pour former un dimère actif.

Domaine I
Entrée des substrats
et condensation

Domaine II
Réduction

Domaine III

61

Mécanisme de la synthèse
3- Condensation
du palmitate par l’acide 2- Entrée du malonyl-CoA
4- Réduction
gras synthase
Cys-SH : groupement thiol
de la $ acétyl ACP synthétase
Pant-SH : groupement thiol
de l’ACP
1- Entrée de l’acétyl-CoA

5- Déshydratation

Libération du palmitate
6- Réduction
7- Translocation

62 62
 2. Sources du NADPH nécessaire à la synthèse des acides gras.
• 1. Synthèse à partir de l’oxaloacétate
Dans le cytoplasme

Citrate !"oxalo-acétate + acétyl-CoA

Oxalo-acétate + NADH, H+ !"Malate + NAD+
Malate + NADP+ !"Pyruvate + NADPH, H+ + CO2

Les 8 molécules d’acétyl CoA transférées dans le cytoplasme pour la synthèse du palmitate
permettent de synthétiser 8 NADPH sur les 14 nécessaires.

2. Voie des pentoses phosphate : apporte les 6 NADPH, H+ supplémentaires

nécessaires.

63

3. Synthèse du glycéro-phosphate

- Synthèse à partir du glucose dans

le foie et le tissu adipeux

- Synthèse à partir du glycérol

dans le foie.

- L’origine du glycérol circulant peut être

la lipolyse à l’état post-absorptif ou
l’hydrolyse des triglycérides des
lipoprotéines à l’état post-prandial.

64
64
4. Synthèse des triglycérides
- Dans le foie : les triglycérides
synthétisés sont exportés vers le
tissu adipeux par les VLDL.
- Dans le tissu adipeux : les
triglycérides sont stockés Acyl-CoA
dans la cellule.
- Conversion de l’acide gras
libre en acylCoA par
l’acyl CoA synthétase.
- Synthèse d’un triglycéride a partir
de 3 acyl-CoA et d’un glycérol-P

Acyl-CoA
Acyl-CoA

65
65

5. Transport des triglycérides dans la circulation : rôle des lipoprotéines,

chylomicrons et VLDL
CM : chylomicrons : TG + apoprotéines
VLDL : TG + apoprotéines

66
 REGULATION DU STOCKAGE

Lors d!’un repas mixte (glucides + lipides), il y a formation

de chylomicrons et élévation de la glycémie et de l!’insulinémie
Aboutissant à l’exportation de la lipoprotéine lipase sur la paroi vasculaire.
INSULINE

Synthèse

Translocation
LPL

67
= Lipoprotéine lipase (LPL)

Chylomicrons et VLDL
(Lipoprotéines) Stockage sous forme de triglycérides

LP AG AG
AG Transport
AG AG AG
AG Triglycérides

AG AG AG
VAISSEAU
3 Acyl-CoA
Glycérol + Glycérol-P

Lipoprotéine lipase (LPL)

Glycérol
ADIPOCYTE

CH2OCO(CH2)n CH3 CH2OH

I I
CHOCO (CH2)n CH3 CHOH + 3 CH3(CH2)nCOO -
I LPL I (Acide gras)
CH2OCO(CH2)n CH3 CH2OH
68
(Glycérol)
 Le métabolisme lipidique à l!’état post-prandial, en présence d’insuline

Triglycérides (chylomicrons)
Glucose
TG

Glycogène
Triglycérides
Glycogène + ATP
VLDL

Glucose

ATP

69

Le métabolisme lipidique en situation post-absorptive

TG

Acides gras/Albumine
Acides gras (liés à l!’albumine) + glycérol

Acides Gras ==> ß-oxydation

(épargne de glucose)
Acides Gras ==> ß-Oxydation
==> énergie + corps cétoniques

Alanine Gluconéogenèse
Lactate
Glycérol ===> Glucose

70
 III REGULATION DU METABOLISME ENERGETIQUE

• I - Les niveaux de régulation

• II - Action des hormones sur le métabolisme énergétique

1. Insuline
2. Glucagon
3. Adrénaline

• III - Métabolisme énergétique cérébral

• IV - Métabolisme énergétique musculaire en période post-prandiale, post-absorptive, et au
cours de l’exercice
• V - Résumé du métabolisme en période post-prandiale et post-absorptive
• VI- Une situation exceptionnelle : la naissance

71

I. Les quatre niveaux de contrôle du métabolisme et leur cinétique de mise en

œuvre.
1. Disponibilité des substrats
Mise en œuvre : minutes

2. Régulation allostérique des enzymes : activateurs, inhibiteurs

Mise en œuvre : minutes

3. Modification covalente des enzymes : activation, inhibition

Phosphorylation / déphosphorylation
Mise en œuvre : minutes heures

4. Modification de synthèse des enzymes : régulation transcriptionnelle ou post-

transcriptionnelle, induction, répression
Mise en œuvre : heures jours

• Notion de compartimentalisation cellulaire

• Notion de spécialisation métabolique tissulaire

72
 II - Action des hormones sur le métabolisme énergétique

INSULINE

Hormone anabolique : mise en réserve des nutriments après un repas

• secrétée par les cellules $ du pancréas endocrine

• en réponse à l’hyperglycémie
• entrée du glucose dans les cellules (muscles et tissu adipeux)
• synthèse du glycogène (foie et muscles)
• glycolyse et synthèse des acides gras (foie)
• capture des acides gras et synthèse des triglycérides (tissu adipeux)
• capture des acides aminés et synthèse protéique (foie et muscle)

73

Hormones régulant le métabolisme énergétique

GLUCAGON

Hormone catabolique : mobilise les substrats énergétiques et maintient la glycémie

en dehors des repas.

• sécrété par les cellules ! du pancréas endocrine

• en réponse à une baisse de la glycémie
• action surtout sur le foie
• favorise la glycogénolyse et la néoglucogénèse hépatique et inhibe la glycolyse :
augmente la production hépatique de glucose
• inhibe la lipogenèse

74
Hormones régulant le métabolisme énergétique

ADRENALINE ET NORADRENALINE

Mobilisent les substrats énergétiques dans les situations de baisse de la glycémie, de

stress et d’exercice musculaire.

• sécrétées par la médulo-surrénale (adrénaline) et le système sympathique

(noradrénaline)
• en réponse à une baisse de la glycémie, au stress, à l’exercice musculaire
• stimulent la sécrétion de glucagon et inhibent la sécrétion d’insuline
• activent la glycogénolyse et la glycolyse surtout au niveau du muscle
• activent la production hépatique de glucose
• stimulent la lipolyse du tissu adipeux

75

•III - Métabolisme énergétique cérébral

Le cerveau a comme substrat énergétique unique le glucose ( il en consomme environ 120

g/jour) sauf en cas de jeûne prolongé où 1/3 de ses besoins énergétiques peuvent être couverts
par les corps cétoniques
Ceci permet de diminuer les besoins en acides aminés pour la gluconéogénèse et prolonge le
76
temps de survie au jeûne.
 Les substrats énergétiques du muscle
en exercice

Fibres glycolytiques Fibres oxydatives

Glucose circulant + Glycogène Glucose circulant + Glycogène

=> Glucose-6-P =>Pyruvate <=> Lactate => Glucose-6-P =>Pyruvate
GLYCOLYSE
GLYCOLYSE

Pyruvate=> Acétyl-CoA => Cycle de Krebs

Acides gras + corps cétoniques circulants

=> Acétyl-CoA => Cycle de Krebs

77

Le métabolisme musculaire en situation post-prandiale

Fibres glycolytiques Fibres oxydatives

Acides aminés ==> protéines

Acides aminés ==> protéines Glucose circulant ==> Glycogène + glycolyse
Glucose circulant ==> Glycogène + glycolyse Voies métaboliques stimulées par l’insuline
Voies métaboliques stimulées par l’insuline
Pyruvate=> Acétyl-CoA => Cycle de Krebs

Les concentrations élevées d’insuline

diminuent la lipolyse et donc les
concentrations circulantes d’acides gras. Les
fibres oxydatives utilisent alors
préférentiellement le glucose.

78
 Le métabolisme musculaire en situation post-absorptive

Fibres glycolytiques Fibres oxydatives

Protéines ==> acides aminés Protéines ==> acides aminés

Glycogène ==> Glucose-6-P ==> glycolyse Glycogène ==> Glucose-6-P ==> glycolyse
(en cas d’exercice, les catécholamines stimulent (en cas d’exercice, les catécholamines
la glycogénolyse). stimulent la glycogénolyse).

Acides gras + corps cétoniques circulants

=> Acétyl-CoA => Cycle de Krebs
(les acides gras deviennent la principale
source d’énergie des fibres oxydatives)

Les faibles concentrations d’insuline diminuent l’utilisation

musculaire du glucose circulant (pas de stimulation du transport).
Elles favorisent d’autre part la lipolyse dans le tissu adipeux et
donc des concentrations élevées d’acides gras circulants. 79

Échanges métaboliques entre le muscle et le foie. Exercice musculaire

80
Métabolisme énergétique en période post-prandiale

Le rapport insuline/glucagon est élevé ce qui favorise le stockage du glucose dans le muscle et81
dans le foie et la lipogénèse.

Métabolisme énergétique à l’état post-absorptif

En situation post-absorptive (entre 4 et 12h après un repas), la PHG provient de la

glycogénolyse et de la néoglucogénèse. Le foie utilise les AGNE et produit des corps
cétoniques. Les muscles utilisent en priorité les AGNE et les corps cétoniques et utilisent du 82
glucose en cas d’exercice intense.
 V- Une situation exceptionnelle : la naissance

BESOINS EN GLUCOSE
ELEVÉS :
(cerveau: 12% du poids du corps
versus 2% chez l’adulte)

Nourri continuellement par le cordon La fourniture de substrat cesse

ombilical : brutalement.
Utilise essentiellement du glucose Le nouveau-né est confronté à une
(métabolisme oxydatif). période de jeûne glucidique plus ou
moins longue suivie d ’un régime
plutôt riche en graisse.

Quelles sont les adaptations métaboliques mises en jeu?

83

Quelles sont les adaptations métaboliques mises en jeu?

Le fœtus stocke de grande quantité de glycogène pendant le dernier
trimestre de la gestation et des triglycérides dans son tissu adipeux.
Le nouveau-né humain est un des nouveau-nés les plus gras à la
naissance

Stress fœtal (hypoxie) ==> adrénaline + noradrénaline ==> inhibition de la sécrétion d ’insuline,
activation de la sécrétion de glucagon :

- Glycogénolyse
- Activation de la gluconéogenèse
==> production hépatique de glucose

- Lipolyse dans le tissu adipeux blanc ==> libération d’AGL et de glycérol dans la circulation
- Activation de la ß-oxydation et de la cétogénèse hépatique ==> libération de corps cétoniques pour
le cerveau
==> épargne de glucose (les besoins en glucose sont élevés alors que la masse musculaire permettant
de fournir des précurseurs gluconéogéniques est faible).

- Chez le nouveau-né, un intervalle entre deux tétées (environ 5-6h) correspond en termes
d’adaptations énergétiques à un jeûne de 48h chez l ’adulte.

- Les nouveaux-nés prématurés, qui n ’ont pas stocké de glycogène hépatique et de lipides sont à risque
de développer des hypoglycémies néonatales. 84