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D'ARTIClE
EDITION 2018
99 bd de l'Hôpital
Editions Vernazobres-Grego 1so13 PARIS -Tél.: 01442413 s1
www.vg-editions.com
AVERTISSEMENT
Les Éditions VG sont en perpétuelle évolution afin de réaliser des
ouvrages innovants au plus proche de vos demandes. Malgré toute
l'attention et le soin apportés à la rédaction de ceux-ci, certaines
remarques constructives peuvent probablement être émises. N'hésitez
pas à nous transmettre vos commentaires à l'adresse patrice@vg-editions.com
(en nous précisant bien le titre de l'ouvrage et le numéro de la page concernée) ;
nous ne manquerons pas de les prendre en compte dans le cadre de la réalisation de
nos prochaines éditions.
MENTIONS LEGALES:
Cet ouvrage a été réalisé selon les dernières recommandations scientifiques en
vigueur lors de sa publication. Les données médicales étant en permanente évolution,
nous recommandons à nos lecteurs de consulter régulièrement les dernières données
de pharmacovigilance.
Le prescripteur étant strictement responsable de ses actes, l'éditeur et l'auteur ne
pourront en aucun cas être tenus responsables de la prise en charge d'un patient.
99 bd de l'Hôpital
Editions Vernazobres-Grego 1so13 PARIS -Tél.: 01442413 s1
www.vg-editions.com
Toute reproduction, même partielle, de cet ouvrage est interdite.
Une copie ou reproduction par quelque procédé que ce soit, photographie, microfilm,
bande magnétique, disque ou autre, constitue une contrefaçon passible des peines
prévues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits d'auteurs.
2 Déroulement de l'épreuve 9
3 Le fond de l'épreuve 11
DEUXIEME PARTIE :
LE COURS PAR OB.JECTIF ...::::1 ...::::1 ...::::1
Objectif
......
,8 ,8
N
,8
M
Intitulé de l'objectif Page
Pédagogique
Relever les biais qui ont été discutés. Rechercher d'autres biais
d'information et de sélection éventuels non pris en compte dans
17 85
la discussion et relever leurs conséquences dans l'analyse des
résultats.
0
(.9
LJ.J
a: 19 Discuter la signification statistique des résultats. 93
(.9
LJ.J
a:
CO
97
0
z
20 Discuter la pertinence clinique des résultats.
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
2
Vérifier que les résultats offrent une réponse à la question
21 annoncée.
101
22 Vérifier que les conclusions sont justifiées par les résultats. 103
TROISIEME PARTIE
LES DIFFERENTS TYPES D'ETUDE ...::::1 ...::::1 ...::::1
,s ,s ,s
..... N �
Chapitre Intitulé du chapitre Page
3
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
QUATRIEME PARTIE
ANNEXES ...::::1 ...::::1 ...::::1
Chapitre
......
,8 ,8
N
,8
�
Intitulé du chapitre Page
CINQUIEME PARTIE
...::::1 ...::::1 ...::::1
TRAINING - ANNALES LCA aux ECN
Chapitre
......
,8 ,8
N
,8
�
Intitulé du chapitre Page
4
PARTIE 1
MODALITES DE L'EPREUVE
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
SOMMAIRE
Déroulement de l'épreuve
Le fond de l'épreuve
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
6
Chapitre
1
• L'objectif de l'épreuve est d'amener l'étudiant à lire de façon critique et à analyser le contenu
d'un article en vue de son autoformation actuelle et future(« Evidence Based Medicine»).
• Le mot critique ne doit pas être entendu dans le sens où l'on demanderait aux étudiants de
chercher systématiquement tous les défauts d'un article.
• Cette épreuve part du principe que toute information médicale doit être analysée avec du recul,
en cherchant les défauts éventuels mais aussi les limites, les implications, l'utilité pour la
pratique.
• L'article choisi doit être considéré comme de bonne qualité (le but de l'enseignement de la
lecture critique est de donner à la fois le sens critique et le goût de la lecture).
Dossiers Progressifs
TOTAL
10 000
points
Questions isolées
LCA
1 000 points
10% de la note finale ;:::,
7
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
• Vous êtes sûr de tomber sur de la LCA aux ECNi (contrairement à d'autres matières qui peuvent
ne pas faire l'objet de questions ... ) :
o Il est donc « rentable » de bien la travailler pendant toute votre préparation aux ECNi
• Utilisés en entier (ce qui est souhaitable) ou partiellement s'ils sont trop longs
0
(.9
a:
LJ.J
(.9
a:
LJ.J
CO
0
z
a:
>
LJ.J
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
8
Chapitre
2
DEROULEMENT DE L'EPREUVE
.
DUREE . 3 heures, soit 1h30 par article
L'étudiant est libre d'organiser et de répartir son temps comme il
le souhaite entre lecture et réponse aux questions
9
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
10
Chapitre
3
LE FOND DE L'EPREUVE
IDENTIFIER
1 ° ) L'objet d'un article médical scientifique, parmi les suivants : évaluation d'une procédure
diagnostique, d'un traitement, d'un programme de dépistage, estimation d'un pronostic, enquête
épidémiologique à l'exclusion des méta-analyses
2 ° ) La « question» posée par les auteurs (hypothèse)
ANALYSER LA METHODOLOGIE
Population étudiée
3 ° ) Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à laquelle, les
conclusions pourront être appliquées
4° ) Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d'inclusion et de non inclusion et
d'exclusion
5 ° ) Identifier la technique de randomisation et vérifier sa cohérence, le cas échéant
6 ° ) Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison
7 ° ) Discuter l'évolution des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de l'article ; savoir si le
calcul du nombre de sujets nécessaires a été effectué a priori
Méthodes
8 ° ) S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail et qu'elle est
effectivement susceptible d'apporter« une» réponse à la question posée dans l'introduction
9 ° ) Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions élémentaires) sont cohérentes avec
le projet du travail ; connaître les limites de l'analyse par sous groupe ; connaître la notion de
perdus de vue
10 ° ) Vérifier le respect des règles d'éthique
11 °) Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux et des figures, leur cohérence
avec le texte et leur utilité
12 ° ) Vérifier la présence des indices de dispersion permettant d'évaluer la variabilité des mesures et
de leurs estimateurs
11
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
• Les questions ne sont pas posées dans un langage de spécialistes. Elles doivent être
comprises simplement par tout étudiant de deuxième cycle
LJ.J
a:
• Si une définition pose problème, c'est-à-dire si elle peut faire l'objet de discussions, la définition
CO
0 retenue pour cette épreuve doit être précisée dans l'intitulé
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
12
PARTIE 2
SOMMAIRE
IDENTIFIER
1 °) L'objet d'un article médical scientifique, parmi les suivants : évaluation d'une procédure diagnostique, d'un
traitement, d'un programme de dépistage, estimation d'un pronostic, enquête épidémiologique à l'exclusion des
méta-analyses
2 °) La « question » posée par les auteurs (hypothèse)
ANALYSER LA METHODOLOGIE
Population étudiée
3 °) Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à laquelle, les
conclusions pourront être appliquées
4 °) Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d'inclusion et de non inclusion et d'exclusion
5 °) Identifier la technique de randomisation et vérifier sa cohérence, le cas échéant
6 °) Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison
7 °) Discuter l'évolution des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de l'article ; savoir si le calcul du
nombre de sujets nécessaires a été effectué a priori
Méthodes
8 °) S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail et qu'elle est effectivement
susceptible d'apporter« une » réponse à la question posée dans l'introduction
9 °) Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions élémentaires) sont cohérentes avec le projet du
travail ; connaître les limites de l'analyse par sous groupe ; connaître la notion de perdus de vue
10 °) Vérifier le respect des règles d'éthique
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
14
Chapitre
4
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 1
Il COMMENT REPONDRE?
.
L'objet de l'étude concerne :
. Le domaine abordé
Le sujet abordé
.
QUE SIGNIFIE« OBJET Il ne concerne pas
.
DE L'ETUDE » ? La question étudiée (objectif 2)
.
La méthode employée (objectif 8)
Les conclusions et implications (objectif 21)
.
L'information est indiquée le plus souvent dans :
OU TROUVER . Le titre
L'introduction
L'INFORMATION ?
.
et parfois dans :
. Les résultats
La conclusion
15
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Evaluation d'une .
Caractéristiques du test étudié
Performances
PROCEDURE D�GNOSTIQUE
.
diagnostiques
.
Reproductibilité
.
Efficacité
ARTICLES MEDICAUX
ORIGINAUX
Evaluation d'un TRAITEMENT
.
Tolérance
Sécurité (rapport
.
bénéfices/risques)
Evaluation d'un PROGRAMME DE
.
Efficacité
.
DEPISTAGE Efficience
.
Devenir des patients
ENQUETE EPIDEMIOLOGIQUE
.
Analytique
.
(sauf méta-analyse) Descriptive
Revue générale ou systématique :
LES ARTICLES
. précis et limité
Cas clinique, case report :
0 Observation d'un effet observé chez un patient
EXCLUS A L'iECN
. 0 Peu de valeur scientifique
Article préliminaire :
. 0
Méta analyse :
Présente des résultats préliminaires d'une étude en cours
Tahlfan l. Type de protocole préreremiellemem proposé pom me qœstioo. donnée (à tit�e indicam)_
QUESTIONS PROTOCOLE
ÉPIDÉMIOLOOIE ]oodenee Suivi de population (suivi de cohorte cm registre)
ÉPIDÉMIOLOOIE Pn\valence Trans,;<ena.l (sm khantillon œprésentati:î)
THÊRAPElfllQUE Eflicacité Étude contrôlée rnndomisée
TIIÉRAPEUTIQUE Sécurité Étude oontrôlée ranrlo:misée ou mm� de cohorte
Dll\:GNOSTIC Reprodn.cb"\JilitéNwbili!é Tnwsver:sal cm:q1arntifa\<ec œpétition de wesme
DIAGNOSTIC Sensi"\Jilité/Spécificitê Tram:veri.al œn:paratifa,aec étalon-or
DIAGNOSTIC Efficacité/Utilité Étude contTôlée I:IIÈomÏsée
Dll\:GNOSTIC Slratégie Élude contrôlée randomisée ou arbre décisiomiel
CAUSALTIÉ l'béruirnàie contrôlable fréquent Étude contrôlée r:nm:misée
0
CAUSAIJ1É Pbawrnàie non oontrolable frequem Suivi de cobone (exposés/non. e.'lp()Sés)
(.9
LJ.J
a: CAUSALITÉ Phénoi:œœ rare Élwle cas-témoin
(.9
PRONOSTIC Maladie- fréquente Étude contrôlée ranrlo:misée ou mm� de ro.horte
LJ.J
a: PRONOSTIC Maladie rare Élude cas-témoiq
CO
0
z R.e:aw!lll• : l'lü.,taire ,.,i,11:eil• d'une mabllie· pomn être ,i!p� de la mm m:mière que les faaem; pron.ostiqnes, Le, dépi.-iage
a:
LJ.J
estapprécié GO!IllDI!' les. tests diagno5ÔI[ll.e!i.
>
en
z
0
fC=
D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations», ANAES, 2000
0
LJ.J
@
16
Chapitre
5
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 2
.
L'information est indiquée dans :
OU TROUVER
. Le titre
L'INFORMATION ?
. L'introduction = à la fin
La conclusion
.
La« question » (ou hypothèse) de l'étude :
CRITERE DE QUALITE .
Doit être justifiée
DE LA QUESTION DE .
Doit être pertinente et doit présenter un intérêt
.
Doit être unique
•
L'ETUDE
.
Doit être plausible/vraisemblable
Doit avoir une formulation précise
17
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
JUSTIFICATION disponibles au moment de la planification de l'essai:
-
.
Contexte
.
PLAUSIBILITE Intérêt de l'étude
Ethique
.
Il existe deux possibilités :
.
UNIQUE Objectif unique
Objectif principal et objectifs secondaires
.
La question doit être clairement formulée : « PICO»
.
diagnostique, facteur de risque ...
FORMULATION
.
C => Le contrôle (placebo ou test/traitement de référence)
PRECISE
0 => Le critère de jugement principal(« outcome »)
.
Auxquels on peut ajouter:
Le schéma expérimental
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
18
LA« QUESTION » POSEE PAR LES AUTEURS (HYPOTHESE)
IDENTIFIER
La« question» posée par les auteurs (hypothèse)
■
E T N E P RN PA L
�-��-----o_s_J_ _c_ _1F _(u_ _ 1 _Q_u _ _o _ u_ _ 1 _ _c_1 _ _ _)
_____�
OBJET DE L'ETUDE OBJECTIF POSSIBLE
.
Comparer le traitement par rapport à:
.
Un placebo
Un traitement de référence
EVALUATION D'UN Comparer deux stratégies thérapeutiques
TRAITEMENT
Sécurité=
.
Etudier les caractéristiques d'un traitement
.
Pharmacologiques
Toxicologiques
; . .QJ
■
■
FACT EUR, I NT E RVENTION OU EXPOSI TION :
TRAITEM ENT . TEST DIAG NO STIQUE. FACTEUR DERI SQUE...
19
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
PROSPECTIVE
Prospectif
ou
<::--�'
RETROSPECTIVE
-❖-------------14 + 1 ►
Début de l'étude
+
0
(.9
LJ.J
a:
(.9 Rétrospectif
LJ.J
a:
= Evènement
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
20
LA« QUESTION » POSEE PAR LES AUTEURS (HYPOTHESE)
Longitudinale
Transversale
...
Transversale répétée
....
21
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
►
B A
[ « Wash-out » ]
LJ.J
• Analyse en traitement reçu : on analyse les patients s'ils ont
a:
CO
0
reçu le bon traitement à la bonne dose mais pas forcément
dans leur groupe de randomisation (c'est-à-dire que si un
z
a:
LJ.J
patient du groupe A a reçu le traitement B à la bonne dose il
> sera analysé comme patient du groupe B). Les perdus de vue
en
z
0 ne sont pas analysés.
fC=
0
LJ.J
@
22
LA« QUESTION » POSEE PAR LES AUTEURS (HYPOTHESE)
Moyen mnémotechnique
Quelle est le type d'étude ? (pour une étude thérapeutique)
L'ESCARPIN
23
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
( '
Comparaison entre programme de dépistage et procédure diagnostique
PROGRAMME DE PROCEDURE
DEPISTAGE DIAGNOSTIQUE
LJ.J
a: Etude contrôlée randomisée
CO
0 Phénomène non contrôlable fréquent
De causalité
z Déterminer un facteur causal Facteur de risque Suivi de cohorte (exposés/non
a: Etiologique
LJ.J
> exposés)
en
z Phénomène rare
0
fC= Etude cas-témoins
0
LJ.J
@
24
LA« QUESTION » POSEE PAR LES AUTEURS (HYPOTHESE)
Efficacité
.
Un placebo
Un traitement de Pharmacologique
Etude contrôlée randomisée
Essais d'éguivalence
référence Clinique Montrer que la différence
d'efficacité entre 2 traitements est
négligeable
Comparer deux stratégies
Etude contrôlée randomisée
thérapeutiques
Etudier les caractéristiques
Sécurité .
d'un traitement Pharmacologique Etude contrôlée randomisée ou
.Pharmacologiques
Toxicologiques
Clinique suivi de cohorte
-----------------------------------------------------------------------------------------,
Phases d'un essai thérapeutique
Population
Phase Essai Objectifs
Type Effectif
■ Tolérance (dose maximale
Sains Petit Ouvert non tolérée)
1
Volontaires échantillon contrôlé ■ Toxicité
■ Pharmacocinétique
■ Effet thérapeutique (indications
possibles)
Malades Petit
Il Ouvert non ■ Pharmacodynamique
échantillon
contrôlé (posologie optimale)
■ Recherche d'effets secondaires
■ Pharmacovigilance
Après AMM
recensement des effets
Malades Population Après
IV secondaires
générale commerciali ■ Recherche de nouvelles
sation
indications
-----------------------------------------------------------------------------------------'
25
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
26
Chapitre
6
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 3
Population étudiée
• Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à
laquelle les conclusions pourront être appliquées
27
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
n DEFINITIONS
Dans l'idéal, les populations devraient être représentées comme sur ce schéma :
Population-cible
(= En théorie)
�
--E_c_h_a_n_ _t il_ol _n_ d_ e_l'_é_tu_d_e_�
BIAIS
En pratique, les biais rendent impossibles ce schéma idéal mais les études tentent de s'en
rapprocher au maximum.
Parfois, les conclusions de l'étude ne sont pas généralisables à la population cible. Dans ce
cas, les résultats issus de l'échantillon de l'étude ne sont pas extrapolables à la population
cible théorique.
POPULATION
. Population d'où l'échantillon est issu
q Population théorique, décrite par les critères d'inclusion, de
SOURCE
0
non-inclusion et d'exclusion (cf. objectif 4)
(.9
LJ.J
a:
.
(.9
LJ.J
a:
CO ECHANTILLON DE Individus réellement inclus dans l'étude
L'ETUDE
0
q Population réelle ; description faite dans le tableau 1
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
28
IDENTIFIER LES CARACTERISTIQUES (DONNEES DEMOGRA PHIQUES) DE LA POPULATION ETUDIEE
-,
Définition d'une « population »
Ensemble d'unités, le plus souvent des personnes, définies sur des critères précis.
n COMMENT REPONDRE?
Comprendre l'objectif n° 3
•
_ . _
__ __ . ..
.. .
.....
.
.. . ..... .....
. .
= POPULATION CIBLE
L'objectif n° 3 est d'identifier les caractéristiques de la population cible incluant des
critères démographiques
29
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
L'information est indiquée dans :
OU TROUVER
L'INFORMATION ? . Les méthodes
Les résultats => « Tableau 1 » +++
.
Deux intérêts :
Vérifier la comparabilité entre population étudiée et
population cible :
- Conséquences :
0 Populations comparables: extrapolation possible des
résultats
0 Populations non comparables: pas d'extrapolation
possible des résultats
INTERPRETATION - Lien avec la validité EXTERNE de l'étude
DU
« TABLEAU 1 » . Vérifier la comparabilité initiale des groupes :
- S'effectue« à vue d'œil », pas de réalisation de test
statistique (risque d'inflation du risque alpha dans l'étude) :
0 Si la randomisation a été bien menée et qu'il existe
une différence sur une des caractéristiques, alors
cette différence est due au hasard
0 Si la différence est majeure, elle peut entraîner un
biais de sélection
- Lien avec la validité INTERNE de l'étude
Monocentrique Multicentrique
- Meilleure
représentativité de la
population générale
- Evite l'effet centre - Augmente la
Avantages - Plus facile à mettre en puissance
AVANTAGES -
œuvre Diminue le temps
ET
d'inclusion des
INCONVENIENTS patients
- Faible représentativité
- Faible nombre
Inconvénients d'inclusions - Risque d'effet centre
- Temps long de
.
0
(.9 recrutement
LJ.J
a:
(.9 Biais introduit dans une étude à cause des caractéristiques d'un
LJ.J
a:
CO
0
EFFET CENTRE
. centre investigateur
Il y a effet centre quand l'un des centres investigateurs diffère
z significativement des autres sur un des aspects de l'étude
a:
LJ.J
> (évaluation du CDJ principal, caractéristiques des patients pris en
en
z charge, etc.)
0
fC=
0
LJ.J
@
30
Chapitre
7
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N °4
Population étudiée
31
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
M
e
Population-cible
-u
,Q)
E
::::,
C (= En théorie)
Q)
E
0
1
,Q)
-n
E
:::,
C:
CRITERES D'INCLUSION
Q) ◄ CRITERES DE NON INCLUSION
E _ç_RITERES D'EXCLUSION
0
0
Echantillon de �
l'étude
� BIAIS DE SELECTION
REPARTITION DE L'ECHANTILLON
EN DIFFERENTS GROUPES
L!)
,◄ HOMOGENES
000
0
'
,Q)
-n
E
:::,
C:
Différents groupes
Q)
E de l'étude RANDOMISATION BIAIS DE SELECTION
0
·- - - - -
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
32
ANALYSER LES MODALITES DE SELECTION DES SUJETS
METHODE DE SELECTION
LIEU DE SELECTION
.
.
Privé ou public
.
Centre universitaire, régionaux, ...
Type de Hospitalier
Mode d'hospitalisation : ambulatoire, court, moyen ou
structure
long séjour
Ville . Médecins généralistes ou spécialistes
Nombre de .
.
Monocentrique
centres de
recrutement Multicentrique (étude avec une meilleure puissance)
AUTRE
Durée de la
sélection
. Début et fin de la période de sélection
.
.
Qualification Personnel médical
.
de l'individu Personnel paramédical
réalisant la
.
Laboratoire
sélection
Autre
33
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
DEFINITIONS
. Ensemble de critères qui définissent de façon précise les
caractéristiques des patients qui peuvent entrer dans une
Critères d'inclusion
. étude
.
Doivent tous être i::1résents pour que le patient puisse être inclus
Ensemble de critères ne permettant pas d'inclure certains
Critères de
non-inclusion
. patients
Ces critères ont fréquemment pour but de prévenir d'éventuels
. effets secondaires
.
Doivent tous être absents pour que le patient puisse être inclus
EXEMPLES DE CRITERES
.
.
Age, classe d'âge
CRITERES
. Sexe
Pathologie (Stade, forme clinique, symptomatologie, durée
D'INCLUSION, DE . d'évolution, traitement et son efficacité, etc.)
NON INCLUSION
. Comorbidités, facteurs de risque
ET D'EXCLSUION
. Traitements concomitants
. Hospitalisé ou non
.
Etc.
RISQUES EN CAS
. Difficultés de recrutement et d'inclusion des patients
Population étudiée non représentative de la population cible:
-
.
Baisse de la validité externe de l'étude
D'UN
Homogénéisation de la population étudiée :
NOMBRE TROP
- Renforcement de la validité interne de l'étude
ELEVE
DE CRITERES
D'EXCLUSION
. Objectif:
- Trouver un équilibre sur le nombre de critères d'exclusion, et
donc sur les validités interne et externe de l'étude
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
34
ANALYSER LES MODALITES DE SELECTION DES SUJETS
.
(Conférence de consensus)
La population correspond-elle à la population
EVALUATION D'UN
TRAITEMENT
.
habituellement traitée?
Description précise des critères de sélection, d'inclusion
.
et de non inclusion?
.
Calcul du nombre de sujets nécessaires valide ? (objectif 7)
.
(Conférence de consensus)
Les critères d'inclusion et de non inclusion sont-ils
spécifiés et adéquats?
a. Caractéristiques démographiques
b. Critères diagnostiques, critères de sévérité
ESTIMATION D'UN
PRONOSTIC
. C. Moment de l'inclusion dans le cours de la maladie
Tous les patients sont-ils identifiés au même stade de la
maladie?
a. La définition des stades de la maladie est unanime
b. Les patients sont initialement tous au même stade
C. Le début du suivi doit être le même pour tous les
.
patients
Mode de sélection décrit (critères inclusion, non inclusion, lieu)
?
ARTICLE DE
a. Des cas et des témoins
CAUSALITE
. b. Des exposés/non exposés (cohorte)
Biais de sélection ?
35
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
BIAIS DE SELECTION
• Biais = erreur systématique non corrigée par la taille de
l'échantillon (opposée aux erreurs dues au hasard, réduites par une
augmentation de l'échantillonnage et inhérentes aux méthodes
statistiques employées) :
DEFINITION a. Biais de sélection
b. Biais de classement
c. Biais de confusion
• Biais de sélection = lié à la formation de l'échantillon de l'étude
et des différents groupes
Biais d'auto-sélection : les patients sélectionnés
Modalités de choisissent s'ils participent ou non à l'étude
sélection
Méthode de sélection par volontariat
Certains de ces critères ne créent-ils pas un biais rendant
Critères d'inclusion, non extrapolable les résultats de l'échantillon à ceux de la
de non inclusion et population cible?
CAUSES d'exclusion
q Baisse de la validité externe
Selon la méthode utilisée, si elle n'est pas validée
Répartition de
l'échantillon de
l'étude en différents NB : La randomisation favorise l'homogénéité des
groupes groupes, et minimise donc les biais de sélection
q Augmentation de la validité interne
• Toute évaluation d'un article médical nécessite une évaluation de
trois points
a. Validités interne et externe de l'étude
CONSEQUENCES b. Cohérence externe
c. Pertinence clinique et représentativité
• Les biais de sélection (comme tous les biais de l'étude) altèrent la
validité interne de l'étude
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
36
ANALYSER LES MODALITES DE SELECTION DES SUJETS
37
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
RECRUTEMENT . Dans une étude si tous les cas inclus sont des cas hospitaliers, on
HOSPITALIER peut penser que ce sont des cas plus graves
. Si les cas recrutés sont des cas prévalents et non des cas
incidents(venant de survenir et dont on vient de faire le
diagnostic) les facteurs associés à la maladie retrouvés dans
l'étude peuvent être associés à une évolution plus longue de la
CAS PREVALENTS
.
maladie et non à sa survenue(« sélection sur la survie»)
Les éventuels facteurs de risques ainsi identifiés peuvent
donc avoir aussi bien une signification étiologique que
pronostique
. Si on choisit des témoins volontaires ou par exemple des
consultants en médecine préventive on peut penser que ce sont
TEMOINS des patients plus soucieux de leur santé qui ne sont pas alors
.
représentatifs de la population générale
Cela constitue un biais de sélection
. Détection(effet de l'exposition sur la détection ; par exemple
.
surveillance des patients sous œstrogènes avec cancer du sein)
Survie sélective(cas prévalents et incidents, les cas prévalents
BIAIS DE SELECTION
.
sont forcément moins graves car ils ont survécus)
EN EPIDEMIOLOGIE
.
D'admission(cas hospitalisés)
.
Travailleurs sains(mortalité inférieure à la population générale)
Perdus de vue
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
38
Chapitre
8
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 5
Population étudiée
'NTERVENTION
CONTROL
39
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
La randomisation permet plusieurs éléments :
. participant à l'essai
Permettre une analyse en ITT des résultats et les analyses
en sous-groupes
. AVC !!!!)
Il n'est pas pertinent de randomiser une étude :
QUAND 0 Ne comportant qu'un seul groupe (cohorte, étude
RANDOMISER ? transversale)
0 Observationnelle
0 Si l'allocation à un groupe est déterminée par une
0
(.9 caractéristique du patient (étude cas- témoins,
LJ.J
a: exposés-non exposés)
(.9
LJ.J
a:
- Les raisons du choix de randomiser ou non doivent être clairement
CO
0
décrites par les auteurs (non éthique, etc.). On doit trouver cette
z
justification dans la partie méthodologie
a:
LJ.J
>
en
z NB : la randomisation doit avoir lieu juste avant l'inclusion du sujet dans
0
fC= l'étude, et non trop en amont de celle-ci, pour limiter les perdus de vue
0
LJ.J
@
40
IDENTIFIER LA TECHNIQUE DE RANDOMISATION ET VERIFIER SA COHERENCE
n TECHNIQUES DE RANDOMISATION
.
la répartition équitable entre les différents groupes
METHODE
On distingue deux types de randomisation :
GENERALE
- Randomisation simple
- Randomisation restreinte (contrôle de certains facteurs) :
stratifiée, par blocs, en clusters, par minimisation
. méthode d'allocation
La meilleure méthode d'allocation d'un traitement est donc une
randomisation:
- Equilibrée (autant de patients dans chaque groupe)
- Centralisée
- En aveugle du protocole de l'étude, par une personne
indépendante qui ne faussera pas le tirage au sort
SEQUENCE DE - Par tables de nombres au hasard ou séquence aléatoire
RANDOMISATION
générée par ordinateur
41
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
• Les sujets, par ordre d'entrée dans l'étude, sont regroupés par
bloc
• Le nombre de sujets dans chaque bloc doit être un multiple
du nombre de traitements
• Chaque bloc est alors soumis à un scénario d'assignation
• Les scénarios sont faits de manière à ce que les traitements
soient équitablement représentés (dans un bloc de 4 qui étudie 2
traitements chaque traitement apparaîtra 2 fois)
---- ----
une randomisation par bloc de 4. Tous les 4 patients 2 recevront
le traitement A et 2 le traitement B, avec des ordres variables à
---- ----
chaque groupe de 4 AABB ou ABAB ou ABBA .....
RANDOMISATION PAR
BLOC
• Intérêts:
- garantir un équilibre entre la taille des différents groupes
- garantir un équilibre au cours du temps (élimine l'effet-
temps)
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
42
IDENTIFIER LA TECHNIQUE DE RANDOMISATION ET VERIFIER SA COHERENCE
43
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
44
Chapitre
9
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 6
Population étudiée
• Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison
Il GENERALITES
• La question de la comparabilité des groupes est primordiale
• Il s'agit d'un critère de qualité d'une étude comparative
• La comparabilité des groupes à l'étude doit :
être présente à l'inclusion
être maintenue tout au long de l'étude
être maintenue lors de l'analyse finale
45
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
SCHEMA
D'UNE
ETUDE
Patients
éligibles
FLOW
CHART
... Patients
�, exclus
Patients
inclus
Groupe Groupe
A B
s
u
1
Perdus de Perdus de
vue V vue
1
Patients Patients
analysés analysés
• COMPARABILITE A L'INCLUSION
46
DISCUTER LA COMPARABILITE DES GROUPES SOUMIS A LA COMPARAISON
• En cas de différence :
Quel groupe est concerné?
La différence est-elle importante (risque de biais de
sélection)?
47
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Biais d'exécution :
• Les groupes doivent rester comparables tout au long de
l'étude, jusqu'au recueil du critère de jugement principal sinon
on parle de biais d'exécution :
Ecart au protocole
Traitements concomitants différents dans les 2 groupes
Prise en charge différente
Etc.
AUTRES ELEMENTS
CLES Biais d'exclusion :
• Dans la plupart des études il existe des critères d'exclusion
des patients dus à des raisons éthiques, à des raisons de
faisabilité de l'analyse, etc.
• Si ces critères excluent de nombreux patients il est
nécessaire de vérifier que les caractéristiques des patients
analysés ne sont pas différentes des caractéristiques des
patients exclus
On parle de biais d'exclusion
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
48
DISCUTER LA COMPARABILITE DES GROUPES SOUMIS A LA COMPARAISON
. Restriction de l'analyse :
- au moment de l'analyse
- on ne réalise l'analyse que sur une sous population
homogène pour le facteur de confusion
49
Stratégie et méthodologie
pour réussir les QCM à l'ECN
__ __
_
:t===::.-=- -:= -· _... ------·
___,
.........__ -
_;. .,_,.., ,_.,,-....
_,_,_
__ ____. _.,__
.... ,__
- <IIC,•-"-"""·
c:
..·-·-·-� ..-·
'"'"".,._,.�a,.,,_
•J■,.,._""" ____,._ __..
•--
ŒIO
•
T"�:.:;:-�.;.�..-:-=.!..
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1
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1 -�...:.. -_..,__
_______ · :���:z�-=-1
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-· __-·------""'-
-
.,
_,_,__ ...
-·-----·--
""'' ,
•C_..,_ ..___ ,....,,_
..•
'1::::::-- __:.:.-:=
_ :=::.1
.
1 <':::::::=-- 1
•":'ë':::.�
' -............ ____
·--��
-----�·---
1
--.:-..;=:,___
1
_ ,_
.... ...
_ ,..___A ......___,.... __
Chapitre
10
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 7
Population étudiée
51
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
r
Asses cd for ellglblllty (n =... }
Excluded ( n =...}
Not meeting Inclusion criterla (n = ...}
Decllned to pa rticipa te (n = ...)
Others reasons (n =... )
Randoml1ed (n =...)
FLOWCHART
i
Allocated to Intervention (n = ...} Allocated to Intervention (n =...)
Received ail ocated Intervention (n
00
R elved allocated Intervention
Recommandations (n =... } = ...)
CONSORT Old not recelve allocated Old not recelve allocated
Intervention (give 1 nterventlon (gl\'I!
reasons) ( n =... ) reasons) (n= ...)
!
[I]
Lo t to follow (glve reasons} ( n = ...) Lost to follow (give reasons} (n = ...)
O1.scontln ued Interventlon (glve O1.scontln ued Intervention (glve
-
œ
reasons} ( n =... ) reasons) (n= ...)
i
Analyzed (n =... ) Analyzed (n =... }
Excluded from analysl.s (gl\'I! Excluded from analysls (gl\'1!
reasons} ( n =... ) reasons} (n= ...)
-
• Initialement :
Calcul du nombre de sujets nécessaires pour atteindre une
puissance donnée
A priori
EVOLUTION DES • Au cours de l'avancée de l'étude, évolution possible des
EFFECTIFS
effectifs due :
Aux perdus de vue++
Aux sortis d'étude
Au non respect de l'intention de traiter
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
52
DISCUTER L'EVOLUTION DES EFFECTIFS ETUDIES ET LEUR COHERENCE DANS LA TOTALITE DE L'ARTICLE
Définition :
• On considère comme perdus de vue les sujets dont le CDJ
principal n'a pas pu être recueilli
• Les sortis d'étude sont des patients pour lesquels le CDJ est
disponible mais qui n'ont pas été pris en compte dans
l'analyse
• Abréviation = NSN
• Définition = nombre de sujets minimal qui garantit à
l'étude une puissance statistique donnée concernant le
critère de jugement principal
• Pour un essai clinique il doit obligatoirement figurer dans
l'article
• Il doit être calculé a priori, c'est-à-dire avant de débuter
DEFINITION
l'étude
• Les éléments du calcul doivent être référencés
• Le calcul du NSN permet également :
D'estimer le nombre attendu (maximal) de perdus de
vue (NSN = nombre de sujets à inclure - PDV)
De réduire le coût et la durée de l'étude (pas de
recrutement superflu de patients)
53
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
Les éléments nécessaires sont les suivants:
Le risque a:
- Risque de première espèce
- Probabilité de conclure à une différence entre les
traitements alors qu'il n'y en a pas
.
- Fixé à 5 % par convention
Le risque f3 (ou la puissance P = 1 - 13)
- Risque de deuxième espèce
- Probabilité de ne pas conclure à une différence alors que
cette différence existe
.
- Le plus souvent entre 5 et 20 %
.
Les autres éléments à i::1rendre en comi::1te:
. Le plan de l'étude
. La durée de l'étude
Le nombre de perdus de vue attendu
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
54
Chapitre
11
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 8
Méthodes
• S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail et qu'elle
est effectivement susceptible d'apporter « une » réponse à la question posée dans
l'introduction
• Observationnelle ou expérimentale
• Supériorité / non infériorité
• Cas-témoins / exposés-non exposés
55
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Etude observationnelle :
• On utilise une étude observationnelle quand tous les
paramètres ne peuvent pas être contrôlés par
l'investigateur de l'étude, pour des raisons de faisabilité ou des
raisons éthiques.
Par ex : on ne peut pas contrôler le tabagisme
OBSERVATIONNELLE • Dans le cas d'une étude observationnelle le lien de causalité
OU EXPERIMENTALE ? ne pourra donc pas être démontré, il reposera sur un
faisceau d'arguments
Etude expérimentale :
• Dans une étude expérimentale on contrôle l'intégralité des
paramètres, les patients sont randomisés selon l'intervention
réalisée et les autres paramètres sont répartis équitablement
dans les 2 groupes
• L'imputabilité causale peut donc être revendiquée
Tahfean Il. Type de protoooteprererentiellemeot proposé ponr mie question donnée (à titre indicatif).
QlESTIONi PROTOCOLE
ÉPIDÉMIOI..OOŒ fucidenœ Suiv.i de population (suivi de cohorte on registre),
ÉPIDÉMIOI..OOŒ Pre"� Tnmri.ra:sal (= écb@lilkm représe:ofafü)
THBR.I\PEUTIQUE Efficacité Étude comrôJée raœ.omiœe
'IHBRAPElJTIQUE Séourité Êtude confrôJée ran.domisée ou stmi:i de cohone
DIAGNOSTIC Reprodm.ctibilité.Nariabilifé Tra:im.'el!"sal rn�ati.favec répétition de merure
Ransr.que : Dtistoire llillliUrelle d'une mall!iœE!' pomra être appréœ de la même mmièœ qu.e lei factl!W:!I p:ronos:tiqne5. u dépkt:age'
est apprécié OO:lllllll!, �s te,,"13 diagn.oslliqu.es.
0
(.9 Source : « Guide d'analyse de la littérature et graduation des recommandations », ANAES,
LJ.J
a:
(.9 2000
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
56
S'ASSURER QUE LA METHODE EMPLOYEE EST COHERENTE AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
n ARBRES DECISIONNELS
Etude Etude
expérimentale observationnelle
/
Obj = évaluer
1
Obj = évaluer Obj =
1
Obj = déterminer un facteur
si un si un déterminer si de risque ou un facteur
traitement est traitement est test protecteur
meilleur au moins diagnostic
aussi efficace meilleur
57
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Etude Etude
transversale longitudinale
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
58
Chapitre
12
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 9
Méthodes
• Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions élémentaires) sont
cohérentes avec le projet du travail ; connaitre les limites de l'analyse par sous
groupe ; connaitre la notion de perdus de vue
• Un critère = un test
• Type de variables
• Analyse en sous-groupes
• Analyse de survie
■ GENERALITES
59
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
. admise
Ainsi pour exprimer l'absence de différence significative il
suffira de comparer les moyennes
(.9
a:
LJ.J
CO
0
z
a:
>
LJ.J
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
60
VERIFIER QUE LES ANALYSES STATISTIQUES SONT COHERENTES AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
.VARIABLES
. Une variable aléatoire est une variable dont une partie ne peut
Variable explicative
Quantitatif Qualitatif
Comparaison de 2 moyennes
Qualitatif Test du Chi 2
Test de Student
CDJ
Coefficient de corrélation de
Quantitatif Test de Student
Pearson
➔ Le test du Chi 2 peut par exemple être remplacé par un test de Fisher si l'effectif théorique est
inférieur à 5
➔ Le test de Student peut être remplacé par un test de Mann Whitney si la distribution n'est pas
Normale ou si l'effectif est inférieur à 30
En cas d'appariement :
Chi 2 - Mac Nemar
Student - Student apparié
Mann Witney - Wilcoxon apparié
ANOVA - ANOVA pour mesures répétées
Kruskal wallis - Friedman
61
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Petits effectifs
Petits effectifs (inférieur à 5)
Test du Chi 2 de Mac Nemar
Test de Fisher exact
pour petits effectifs
Comparer 2 moyennes
Grands effectifs (>30)
Grands effectifs (>30)
Test t apparié (test
Test t de Student
paramétrique)
Comparer 2 survies
Test du log rank (risques
proportionnels) Test du Log Rang stratifié
Test de Wilcoxon
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
62
VERIFIER QUE LES ANALYSES STATISTIQUES SONT COHERENTES AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
"ANALYSES DE SURVIE
• Méthode actuarielle
• Méthode de Kaplan Meier+++ :
100
1:
00 50
0
1 2 3
Years
63
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
ANALYSES EN SOUS-GROUPES
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
64
VERIFIER QUE LES ANALYSES STATISTIQUES SONT COHERENTES AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
Effet du
Sous-groupe traitement p
(risque relatif)
Essai en entier 0,92 NS
Age<75 0,92 NS
Age>75 0,95 NS
Hommes 0,92 NS
Femmes 0,99 NS
Antécédents 0,87 NS
EXEMPLE D'ESSAI d'infarctus
NON CONCUANT Pas d'antécédents 1,03 NS
d'infarctus
65
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Effet du traitement
Sous-groupe p
(risque relatif)
DIVERS
Test bilatéral=
• Test statistique pour lequel on part du principe que la
différence entre les deux traitements A et B étudiés peut
être dans un sens ou dans un autre
• Le nouveau traitement meilleur ou moins bon que le précédent
(différent) :
HO: A= B
H1: A"' B
Test unilatéral=
TEST UNILATERAL OU • Test statistique pour lequel on part du principe que la
BILATERAL différence que l'on cherche à montrer a un sens connu
• Le nouveau traitement ne peut être que meilleur:
H1: A> B
0
(.9
LJ.J
a: •
(.9 Attention: le choix d'un test unilatéral doit être fait a priori et
LJ.J
a: justifié par des données de la littérature ou des données
CO
0 scientifiques:
z Différence attendue ne fait aucun doute
a:
LJ.J
> Essais de non-infériorité ++
en
z • Un test unilatéral augmente la puissance d'une étude et
0
fC= permet ainsi de diminuer le nombre de sujets à inclure
0
LJ.J
@
66
VERIFIER QUE LES ANALYSES STATISTIQUES SONT COHERENTES AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
TENDANCE ET INTERACTION
67
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
DIFFERENCE ENTRE B
CONFUSION ET • En cas d'interaction, l'association est différente dans
INTERACTION chaque groupe
⇒ Nécessité d'une stratification de l'analyse
A�
• En cas d'interaction:
- analyse en sous-groupe obligatoire
- le résultat global n'a pas de sens
• En absence d'interaction:
- l'analyse stratifiée est inutile
- les différences entre les groupes sont ininterprétables
CONCLUSION - l'association est la même dans tous les groupes
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
68
Chapitre
13
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 10
Méthodes
• Vérifier le respect des règles d'éthique
• Comité d'éthique
• Consentement éclairé écrit et oral
Il TEXTES LEGISLATIFS
69
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
• LEGISLATION
Recherche
Recherche interventionnelle à Recherche non
interventionnelle risques et contraintes interventionnelie
minimes
Avis CPP OUI OUI OUI
Information Information
ANSM Autorisation Transmission de l'avis Transmission de l'avis
favorable du CPP favorable du CPP
Assurance Obligatoire Obligatoire Pas d'assurance
Information Information Information
Consentement Consentement écrit, libre et Consentement exprès (écrit Déclaration de non-
éclairé ou oral), libre et éclairé opposition, libre et éclairée
Engagement de conformité Engagement de conformité Engagement de conformité
CNIL avec méthodologie MR001 ou avec méthodologie MR001 ou avec méthodologie MR003 ou
autorisation CNIL autorisation CNIL autorisation CNIL
.
= Recherche impliquant la personne humaine, non interventionnelle :
Recueil de données
prospectif . Avis CPP
CNIL : méthodologie de référence MR003 ou autorisation
.
0
(.9
CNIL
LJ.J
a: Avis du CEREES (comité d'expertise pour les recherches, les
(.9
LJ.J Données déjà études et les évaluations dans le domaine de la santé) qui
a:
collectées
. remplace le CCTIRS
CO
0
z Autorisation CNIL
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
70
VERIFIER LE RESPECT DES REGLES D'ETHIQUE
.
. Propose l'étude
.
PROMOTEUR Souscrit une assurance
.
pharmaceutique
. Informe le patient
Il REGLES D'ETHIQUE
• Etude justifiée
• Etude utile
• Adaptée aux connaissances scientifiques actuelles (contre
traitement de référence, contre gold standard diagnostic, etc.)
• Méthode permettant de répondre à la question
• Protocole approuvé par un comité d'éthique indépendant
± 1 comité d'éthique par pays
• Participants volontaires, ayant reçu une information orale
10 COMMANDEMENTS et écrite, et ayant donné leur consentement éclairé par
écrit
• Respect de la confidentialité et du secret médical
• Conclusion conforme aux résultats
• Pas ou peu de conflits d'intérêts et si présents alors
déclaration obligatoire
• Les patients peuvent se retirer à tout moment, toutes leurs
données ne pourront alors pas être utilisées
71
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Etude de non-infériorité :
• On peut admettre de faire une étude de non-infériorité s'il
existe un bénéfice évident en terme de coût, de facilité de
prise en charge, de risques, d'observance ...
• Il doit exister des arguments a priori en faveur de son
efficacité et de ses bénéfices par rapport au traitement de
référence
Placebo:
• Si aucun autre traitement n'est disponible (pas de traitement
de référence notamment)
PARTICULARITES • Pathologie bénigne/ Pas pour les actes invasifs (ex:
chirurgie)
• Pas de risques graves pour les participants
• Rationnel logique
• Etudes préexistantes:
Pas d'évaluation
Il existe des arguments a priori pour l'efficacité de ce
nouveau traitement
Il existe des arguments a priori pour un rapport bénéfice
risque favorable
• Analyses intermédiaires prévues avec des critères d'arrêt:
Arrêt pour toxicité
CETTE ETUDE EST Arrêt pour futilité
ELLE ETHIQUE ? Arrêt pour efficacité
Vérifier le taux d'écarts au protocole
Vérifier le taux d'inclusion
• Le traitement comparateur est le traitement de référence s'il
en existe un
0
(.9
LJ.J
• Etude en aveugle
a: •
(.9 Comité d'éthique
LJ.J
a: • Consentement éclairé
CO
0 • Pas de perte de chance
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
72
VERIFIER LE RESPECT DES REGLES D'ETHIQUE
• Oral ET écrit
• Avant l'inclusion
CRITIQUEZ LES • Après information écrite et orale, claire, loyale et
MODALITES DE appropriée
CONSENTEMENT • Avec un délai de réflexion
• Recueilli par une tierce personne
• Révocable à tout moment
73
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
74
Chapitre
14
Il REGLES GENERALES
75
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
texte ne le ferait
Tableau 1 :
- Caractéristiques démographiques de l'échantillon, ±
.
FIGURES - Flow chart
INDISPENSABLES Tableau répondant à la question posée, portant sur le
critère de jugement principal :
- Résultats en valeur absolue, sur l'ensemble de
l'échantillon
.TABLEAUX
. Taille raisonnable :
- Pas de lignes verticales
- Lignes horizontales uniquement pour séparer les lignes du
. corps
REGLES DE . Un titre à chaque colonne
BASE . Abréviations et explications en note de bas de page
Symboles autorisés pour les notes : *, t, :j:, **, ...
.
. Unités de mesure (dans les titres de colonnes ou de ligne)
Données manquantes explicitement signalées (ND pour non
disponible, DM pour données manquantes)
.
. Les effectifs doivent être systématiquement présentés
La variabilité doit être systématiquement présentée (intervalle de
0
VARIABLES . confiance, écart type, p, ... )
.
(.9
LJ.J
a: Redondances
(.9
LJ.J
S'il en existe une, la classe de référence est bien visible (chiffre
a: 1 dans le tableau sans intervalle de confiance)
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
76
ANALYSER LA PRESENTATION, LA PRECISION ET LA LISIBILITE DES TABLEAUX ET DES FIGURES
Il FIGURES
.
. Présenter une distribution
ROLES
. Ne peut présenter la distribution que d'un seul groupe
Illustrer une variation/ une évolution
.
. Identification claire des lignes, courbes et symboles utilisés
Axes de la figure
- Légendés
.
- Echelles et unités indiquées
REGLES DE BASE
. Lisibilité et clarté
77
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
78
Chapitre
15
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 12
• IC95%
• p-value (petit« p »)
• Distribution normale ou non
Il GENERALITES - DEFINITIONS
79
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
C'est la racine carrée de la variance
Différence entre les deux valeurs extrêmes (minimum ->
Etendue
maximum)
• PRECISION DE L'ESTIMATEUR
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
80
Chapitre
16
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 13
• GENERALITES
.
ROLES . Le CDJ principal permet de répondre à l'objectif principal
Il permet le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN)
à l'étude a priori
81
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
REGLES DE BASE . Les CDJ secondaires doivent être en nombre limité
On préfèrera des CDJ cliniques (baisse de mortalité), aux
critères dits « intermédiaires» (tension artérielle)
.
. Répondent aux objectifs secondaires
.
. Unique
Clinique:
. Précis
.
LE Validé (publications antérieures)
CDJ Objectif (autant que possible ++)
PRINCIPAL Renforce la validité interne de l'étude
IDEAL Pas de risque de biais d'évaluation si évaluation en
. ouvert du CDJ
. Consensuel
. Reproductible
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
82
DISCUTER LA NATURE ET LA PRECISION DES CRITERES DE JUGEMENT DES RESULTATS
.
. Définition claire et précise (unités, eut off, ... )
.
- reflet direct de l'objectif du traitement étudié
CRITERE CLINIQUE
. Augmente la pertinence clinique de l'étude
Exemple: mortalité, survenue d'un évènement
.
cardiovasculaire...
Il n'est pas directement lié à l'objectif du traitement :
- reflet d'un mécanisme biologique physiopathologique
CRITERE . ou pharmacologique
INTERMEDIAIRE
. Moins pertinent
Exemple:
- tension artérielle (le critère pertinent serait la diminution de
la mortalité cardio-vasculaire)
83
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
. ... )
Conditions d'utilisation:
CRITERE DE - Relation avec le CDJ clinique établie et indiscutable
SUBSTITUTION (on suppose fortement que ce critère est lié à l'effet du
traitement)
- Fiable, reproductible
- Sensible et spécifique
.
- Défini a priori
.
L'interprétation sur ce critère doit rester r::1rudente ++
C'est la combinaison de plusieurs critères en un seul
CDJ:
- Ne pas confondre avec un critère de jugement multiple
. physiopathologique
Choix des critères à inclure dans le CDJ composite:
- Critères de même nature, d'importance similaire,
pertinents cliniquement, avec une fréquence de survenue
. mort=1)
L'interprétation et la comparaison avec d'autres études
peuvent parfois être délicates, la conclusion ne peut porter
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
84
Chapitre
17
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 14
Relever les biais qui ont été discutés. Rechercher d'autres biais d'information et de
sélection éventuels non pris en compte dans la discussion et relever leurs conséquences
dans l'analyse des résultats.
• Validité interne
• Biais de sélection
• Biais de classement
• Biais de confusion
Il GENERALITES
85
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
Biais de recrutement- Biais lié à I' « effet centre » :
BIAIS DE SELECTION .
Biais de suivi :
Perte de comparabilité des groupes au cours du suivi
q Prévention :
- Insu/ aveugle (double voire triple)
.
Biais d'attrition :
Les patients sont analysés dans des groupes différents de la
.
Biais d'évaluation :
Mesure du CDJ principal différente entre les groupes
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
.
Biais de réalisation :
Intervention réalisée différemment entre les deux groupes
BIAIS DE
LJ.J
a:
CO CLASSEMENT
q Prévention de ces deux sous-types de biais :
0 - Insu / aveugle
z
a: - CDJ objectifs
LJ.J
> - Faire intervenir des investigateurs différents à chaque
en
z étape de l'étude
0
fC=
0
LJ.J
@
86
RELEVER LES BIAIS QUI ONT ETE DISCUTES
87
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
. maladie
Le sujet est alors mal classé :
- Pour l'exposition dans les études cas-témoins
- Pour la maladie dans les études de cohortes/ exposés-
. non exposés
BIAIS DE
. Par ailleurs, ce biais peut être différentiel ou non différentiel
Sont concernés :
- Biais d'évaluation (enquêteur)
CLASSEMENT
- Biais de mémorisation
q Prévention :
- Recueil standardisé des données
- Formation des enquêteurs
- Enquêteurs en aveugle
- Patients en aveugle (réponse avant de savoir si
appartiennent au groupe des cas ou des témoins)
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
88
RELEVER LES BIAIS QUI ONT ETE DISCUTES
.
Est à évoquer quand :
Sélection sur le résultat du test à l'étude et non sur la
. pathologie
Sélection de sujets non homogènes (stades de la maladie,
patients plus graves, etc.)
BIAIS DE SELECTION
q Prévention :
- Critères de sélection de la population bien définis
(inclusion, non-inclusion, exclusion)
.
Est à évoquer devant :
Patients n'ayant pas subi tous les tests (Gold standard et test
89
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
90
Chapitre
18
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 15
• Limites de l'étude
• Validité interne
• Validité externe
• Opinion des auteurs
• STRUCTURE DE LA DISCUSSION
91
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
Ce que l'on ne doit pas retrouver dans la discussion:
Les données de l'introduction et de la partie matériel et
.
Par ailleurs, elle doit:
. Etre argumentée
Etre courte(ne pas dépasser 50% de l'article)
.
. Les résultats confirment les connaissances
Les résultats révèlent de nouveaux faits:
- préciser si cela relève d'une progression logique des
3 SITUATIONS FACE connaissances
.
AUX RESULTATS - en cas d'étude observationnelle, discuter de la causalité
Les résultats contredisent les connaissances actuelles:
- vérifier la méthodologie de l'article: si bonne validité
interne de l'étude argumenter les points remis en question
.
. Généralisabilité des résultats
SOURCES
. Il existe 3 sources d'information dans une discussion:
- Résultats tirés de l'étude
D'INFORMATION
- Littérature (essais antérieurs, mécanisme biologique, ... )
D'UNE DISCUSSION
- Opinion personnelle des auteurs (nouvelles hypothèses,
proposition d'explication à ces résultats, ... )
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
92
Chapitre
19
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 16
IC95%
p
significativité statistique .- pertinence clinique
Il GENERALITES
93
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
- Il est arbitrairement fixé à 5% dans la plupart des études
RISQUES a ET� Le risque bêta ou risque de seconde espèce est le risque de
ne pas conclure à une différence qui existe pourtant
- Il représente 1-puissance, on le fixe souvent à 20%
. question
Le risque d'erreur alpha réel augmente avec le nombre de
CAS PARTICULIER
DES TESTS . tests = inflation du risque alpha
Il est alors nécessaire de réaliser une correction lors de
MULTIPLES l'analyse:
- méthode de Bonferroni ++
- méthode de O' Brien et Fleming
Degré de significativité « p »
• Probabilité que le hasard des fluctuations
d'échantillonnage explique à lui seul la différence
observée
• = probabilité de se tromper en affirmant à tort qu'il existe une
différence réelle entre les groupes
Interprétation :
• Comparaison du « p » au « risque alpha »
• p s alpha (5% le plus souvent) :
DEGRE DE résultat statistiquement significatif
SIGNIFICATIVITE le simple hasard ne suffit pas à expliquer la différence
retrouvée
• p > alpha (5% le plus souvent) :
résultat non significatif
la différence retrouvée est probablement due au hasard et
on ne peut donc pas conclure sur ce résultat
0
(.9
ce résultat non significatif peut être du à un manque de
LJ.J
a:
(.9
puissance de l'étude.
LJ.J
a:
CO
0
ATTENTION: La valeur du p ne reflète jamais la taille de la différence !
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
94
DISCUTER L A SIGNIFICATION STATISTIQUE DES RESULTATS
.
Intervalle de confiance :
L'intervalle de confiance à 95% représente les bornes entre
lesquelles on a 95% de chance d'avoir la valeur réelle
INTERVALLE DE
.
lnterr::1rétation :
En cas d'étude de rapport (RR; OR; ... ) :
.
- résultat significatif si l'IC95% ne contient pas 1
CONFIANCE
En cas d'étude de différence entre 2 paramètres :
- résultat significatif si l'IC95% ne contient pas 0
. En cas d'étude de non-infériorité :
- résultat significatif si l'IC95% ne contient pas la borne
de non-infériorité définie a priori
.
. Prendre toujours les résultats les plus ajustés
. Comparateur
Force de l'association
.
. La mesure est l'aire sous la courbe
On considère qu'un test est :
- Moyen si AUC entre 0.5 et 0.7
COURBE ROC - Bon si AUC entre 0.7 et 0.9
- Excellent si AUC supérieur à 0.9
95
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
96
Chapitre
20
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 17
Il GENERALITES
97
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
. ou données superficielles
Avantages ou inconvénients par rapport aux prises en
LES MOTS CLES A charges ou traitements antérieurs
RECHERCHER - Avantage financier = prise en charge actuellement hors de
prix, nécessité de trouver une nouvelle thérapeutique
moins onéreuse
- Avantages en termes d'effets indésirables
.
- Avantage en termes de faisabilité, de mise en œuvre
Décrire les éventuels résultats des études précédentes
0
.
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
Il faut JUSTIFIER le fait de faire une étude sur ce thème et
a: avec cet objectif pour pouvoir ensuite justifier les résultats à la
CO
.
0
CONCLUSION pratique
z
a:
LJ.J Les éléments pour répondre se trouvent souvent dans
>
en l'introduction
z
0
fC=
0
LJ.J
@
98
DISCU TER LA PER TINENCE CLINIQUE DES RESULTATS
• INDICES D'EFFET
. Etude interventionnelle:
- Variable qualitative : RR, RRR, NST
- Variable quantitative : comparaison de moyennes,
corrélation
- Variable censurée: analyse de survie
DIFFERENTS INDICES
D'EFFET . Etude étiologique:
- Cohorte: RR
- Cas témoins: OR
. Etude diagnostique :
- Performances du test: Se, Sp, VPP, VPN, RV+, RV-
- Impact (cf. études interventionnelles)
COHERENCE
. Comparaison des résultats à d'autres études (antérieures le
plus souvent) ou à des références externes
EXTERNE
.
. Traduit le contraste entre les groupes
TAILLE DE L'EFFET . Ne pas confondre avec le « p »
Doit être cliniquement pertinente
99
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
n'interprète JAMAIS un résultat sans p ou IC95%
.
La précision augmente avec la taille de l'échantillon
La borne inférieure de l'IC représente le plus petit effet
envisageable
.
RAPPORT BENEFICE- ou fréquents
RISQUE
La prise de décision doit donc mettre en balance les effets
.
QUANTIFICATION DE - Les effets indésirables et le rapport bénéfice/risque
L'EFFET CLINIQUE Raisonner à l'échelle individuelle mais aussi à l'échelle
populationnelle
- Un faible bénéfice individuel peut être intéressant à
l'échelle populationnelle
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
100
Chapitre
21
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 18
• Objectif principal
• Population cible
101
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
. un sens logique
Tous les résultats des critères de jugement doivent
CARACTERISTIQUES
. apparaître (pas seulement les résultats significatifs)
La section résultats ne doit contenir que les résultats, sans
. commentaires ni références
S'ils sont nombreux, les résultats pourront être répertoriés
102
Chapitre
22
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 19
• GENERALITES
103
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
. Une conclusion :
- Reprend les principaux résultats
- Indique les implications majeures
- Est fondée sur les résultats de l'étude et surtout pas
sur l'opinion personnelle de l'auteur
.
- Indique la nécessité d'études ultérieures
QUALITE D'UNE
Dans une conclusion on ne doit pas :
CONCLUSION
- Extrapoler au-delà de la population cible
- Faire d'interprétation abusive
- Comporter de données chiffrées détaillées
- Comporter une opinion personnelle de l'auteur ou une
interprétation
. positive ou négative
INTERPRETATION DE
LA CONCLUSION . Pas d'interprétation ou opinion personnelle de l'auteur
Pas d'extrapolation en dehors de la population cible (validité
externe)
RECOMMANDATONS
. formulation de recommandations
Elles sont une traduction des implications pratiques des
"CAUSALITE
0
(.9
LJ.J
Autres essais thérapeutiques (ouvert, absence de randomisation, etc.) :
a: • Pas d'arguments directs de causalité :
(.9
LJ.J
a: Nombreux biais possibles
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
104
VERIFIER QUE LES CONCL USIONS SONT JUSTIFIEES PAR LES RESULTATS
. épidémiologique
On ne peut parler que de présomption de causalité selon
ETUDE
EPIDEMIOLOGIQUE
. les critères de Bradford Hill++
On utilise un faisceau d'arguments en faveur de la
causalité :
- Arguments indirects
- Une seule étude ne suffit pas !
.
Critères INTERNES à l'étude :
. étudié
La force de l'association : plus le RR ou l'OR est grand
.
Critères EXTERNES à l'étude :
105
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Essai thérapeutique de
supériorité
✓
Essai statistiquement Essai non statistiquement
significatif significatif
/ \
C'est peut être vrai C'est peut être faux Manque de Traitement
puissance? équivalent?
inférieur?
C'est peut être vrai C'est peut être faux Manque de Traitement
puissance? équivalent ?
inférieur?
0
(.9
Cliniquement
j Cliniquement Risque Lié à
intéressant non d'erreur
LJ.J
a: un biais
(.9
LJ.J
a:
intéressant alpha
CO
0
z
a:
>
LJ.J
�------�----------
On peut revendiquer la supériorité ?
0
fC=
LJ.J
@ '-------------------'
106
VERIFIER QUE LES CONCL USIONS SONT JUSTIFIEES PAR LES RESULTATS
n COMMENT REPONDRE?
107
DANS LA MÊME COLLECTION
DES OUVRAGES DIFFÉRENTS POUR RÉUSSIR
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i•M
-� .. �
·�HO MT .J.,n��•� ..�-��
'""
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 20
Il GENERALITES
109
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Niveau 1 (NP1)
• Essais comparatifs randomisés de forte puissance sans Preuve scientifique
biais majeur établie
• Méta-analyse d'essais comparatifs randomisés A
• Analyse de décision basée sur des études bien menées
Niveau 2 (NP2)
Présomption
• Essais comparatifs randomisés de faible puissance
scientifique
• Études comparatives non randomisées bien menées
B
• Études de cohorte
Niveau 3 (NP3)
• Études cas-témoins
Faible niveau de
Niveau 4 (NP4) preuve
• Études comparatives comportant des biais importants C
• Études rétrospectives
• Séries de cas
Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique de la
littérature. Sur la base de cette analyse de la littérature, le groupe de travail a proposé,
chaque fois que possible, des recommandations. Selon le niveau de preuve des
études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade
variable, coté de A à C selon l'échelle proposée par l'ANAES.
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
110
INDIQUER LE NIVEAU DE PREUVE DE L'ETUDE (GRILLE DE L'HAS)
Il DIAGRAMME DECISIONNEL
1 Etude prospective
1
OUI
an m isee o_ o_ _ rt_e
�---R_ _ _do_ - _ '_ ---�11....____c_ h _____.
OUI NON
Fo rte puissance
sans biaism ajeur
OUI
111
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
112
Chapitre
24
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 21
• Rapport bénéfices/risques
• Pertinence clinique
• Extrapolation
Il GENERALITES
113
iKB SANTE PUBLIQUE
• DIMENSIONS DE LA LCA
.
. Correspond à la « fiabilité » de l'étude
Préalable à la validité externe de l'étude et à son
. applicabilité potentielle
Evaluation de la validité interne d'une étude :
- Absence de biais majeur(s) = comparabilité entre les
VALIDITE INTERNE groupes
- Résultat statistiquement significatif (sur le CDJ
principal)
- Méthodologie correcte et adaptée à la question posée
q Le résultat de l'étude est-il fiable ?
.
q A quels patients le résultat peut-il être généralisé ?
Etude thérapeutique: Mon patient est-il différent de ceux
.
de l'essai?
Facteurs épidémiologiques
- Comorbidités
.
- Traitements associés
Facteurs démographiques
.
- Age, ethnie, lieux de résidence différents
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
114
DISCUTER LA OU LES APPLICATIONS POTENTIELLES PROPOSEES PAR L'ETUDE
. de prise en charge ?
Thérapeutique : quel est l'effet réel quantitativement de ce
traitement ? (diminution de 5mmHg ou de 20mmHg de la
pression artérielle)
Il COMMENT REPONDRE?
. OUI/ NON
- Niveau de preuve
- Validité interne/ fiabilité de l'étude
- Validité externe / applicabilité de l'étude
- Cohérence externe/ littérature
FAUT-IL SUIVRE CE - Pertinence clinique/ CDJ
QUE DIT L'ETUDE?
- Pertinence économique
- Alternative possible ?
- Différence significative applicable ? / Extrapolable ?
- Extrapolation possible du protocole ? / De la population ?
115
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
116
Chapitre
25
• Introduction
• Méthodes
• Résultats
• Discussion
■ LA STRUCTURE IMRAD
117
iKB SANTE PUBLIQUE
.
REDACTION . Concision : les phrases doivent être courtes
Clarté : phrases simples, tournures directes
" INTRODUCTION
. adapté
Elle est le plus souvent constituée de 3 parties :
GENERALITES 0 La première partie est une rapide mise au point
rappelant le contexte de l'étude, la position du problème
pour un auteur non initié
0 La seconde permet de préciser les particularités de
l'étude
0 La dernière énonce l'objectif de l'étude
. Contexte de l'étude :
- Rapide point épidémiologique
PREMIERE PARTIE : - Synthèse des connaissances sur le sujet
CONTEXTE DE
- Nature et importance du problème étudié
L'ETUDE
- Questions restant en suspens qui justifient la réalisation
de cette étude
0
(.9
LJ.J
a:
. Ce qu'apporte l'étude par rapport aux études antérieures :
(.9 DEUXIEME PARTIE : - Lacunes et interrogations justifiant la mise en place de
LJ.J
a: PARTICULARITES DE cette étude
CO
0 L'ETUDE - Motivations des auteurs
z - Hypothèse(s) qu'ils veulent tester
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
118
IDENTIFIER LA STRUCTURE IMRAD
• MATERIEL ET METHODE
.
- Oriente vers la validité externe de l'étude
Elle ne contient que des informations disponibles et
recueillies avant d'effectuer l'étude
- Elle ne peut donc contenir aucun résultat, ni
commentaire éventuel
GENERALITES - Dans l'absolu elle devrait permettre au lecteur de reproduire
.
. La population étudiée doit être décrite avec précision
On décrit la population source avec les critères d'inclusion et de
non-inclusion, puis la population étudiée après sortie des
DESCRIPTION DE LA
. patients présentant les critères d'exclusion
POPULATION
. Le lieu et la période d'inclusion sont également décrits
. Technique d'échantillonnage
Modalité de sélection, randomisation éventuelle
. rétrospective
TYPE D'ETUDE
. Etude observationnelle ou interventionnelle
Cas-témoins ou exposés/non exposés
.
. Description de l'intervention
SCHEMA
EXPERIMENTAL . Méthode de recueil et d'analyse des résultats
Moyens mis en œuvre pour limiter les biais éventuels
119
iKB SANTE PUBLIQUE
.
. Définition des CDJ, et notamment du CDJ principal
Définition des variables la plus claire possible (classification
.
. Calcul du nombre de sujets nécessaire a priori
g RESULTATS
.
. C'est le cœur de l'article
Cette partie doit donner TOUS les résultats et UNIQUEMENT
. multivariée
.
. Nombre de sujets inclus et analysés
. ou flow chart)
.
RESULTATS Recherche et analyse des facteurs de confusion
0
. Analyse multivariée
. Analyses secondaires
(.9
LJ.J
a:
(.9
Tableaux et figures en annexe ou intégrés dans le texte
LJ.J
a:
CO
définitif
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
120
IDENTIFIER LA STRUCTURE IMRAD
g DISCUSSION
. externe
Implication clinique et pratique
. Compléments à apporter
Conséquences pratiques
121
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
122
Chapitre
26
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 23
• Normes de Vancouver
• Références récentes et pertinentes
.CONTENU
123
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
"PRESENTATION
.
(NLM):
Zone auteur :
- Premier auteur (Nom et première lettre du prénom)
- Liste des auteurs : séparés par des virgules ; si> 6
.
auteurs : inscrire les 6 premiers puis mettre « et al. »
Zone du titre :
.
- titre reproduit fidèlement (ponctuation comprise)
Zone de l'édition :
NORMES DE - nom du journal dans lequel l'article a été publié (nom du
VANCOUVER journal abrégé conformément à la liste des abréviations de
. la NLM)
Zone de l'adresse :
- date de publication (si connue)
.
- année en chiffre puis mois en abrégé puis jour en chiffre
Zone de collation :
0 - on note ici la notion de volume puis le numéro puis la
(.9
a:
LJ.J
(.9
pagination (1 ere et dernière page de l'article)
a:
LJ.J
CO
0
z
a:
>
LJ.J
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
124
Chapitre
27
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 24
• Population étudiée
• Objectif principal
• Critère de jugement
125
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
. Doit être bref mais spécifique
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
126
PARTIE 3
SOMMAIRE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
128
Chapitre
28
• Randomisation
• Groupe contrôle
• Double aveugle+analyse en aveugle
• Calcul NSN a priori
• Définition claire et pertinente de la population d'étude :
Echantillon représentatif de la population cible
• CDJ principal
10
COMMANDEMENTS Unique
Consensuel
Cliniquement pertinent
Objectif
• Intention de traiter (analyse)
• Analyse finale sur la population entière
• Différence statistiquement significative
• Différence cliniquement signifiante
129
iKB SANTE PUBLIQUE
■ PLAN EXPERIMENTAL
GROUPES PARALLELES :
• Le patient reçoit soit le traitement A soit le traitement B selon le
groupe dans lequel il a été randomisé:
Les deux groupes sont suivis « en parallèle »
Comparaison des deux groupes en fin d'essai
• Il existe moins de biais mais plus de patients sont nécessaires
CROSS-OVER :
• En cas de cross over le patient reçoit soit le A puis le B soit le B
puis le A:
chaque sujet est alors son propre témoin
• Une période de « wash-out » sans traitement est nécessaire
entre les 2 traitements:
Elimine l'effet rémanent du premier traitement
• Conditions de réalisation:
Maladie chronique et stable dans le temps
Pas d'effet rémanent des traitements (notamment
GROUPES traitement en première période)
PARALLELES VS Peu de perdus de vue en première période
CROSS OVER Il ne doit pas y avoir d'effet période (selon moment
d'administration du traitement dans l'étude)
• Avantages:
Gain de puissance
Moins de sujets à inclure
Diminution de la variabilité inter-groupes (meilleure
comparabilité des groupes) = meilleure validité interne
• Inconvénients:
Plus long, plus cher
Nécessité d'un « wash-out »
Pas réalisable si effet rémanent du premier traitement
Traitement A � , Traitement B
Traitement B Traitement A
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
130
LES ETUDES THERAPEUTIQUES
. Objectif:
.
- Démontrer que l'un des traitements est supérieur à l'autre
Analyse: INTENTION DE TRAITER
- Tout patient randomisé sera analysé dans son groupe de
randomisation, et cela peu importe le traitement
ETUDE DE
effectivement reçu, sa dose...
SUPERIORITE
- C'est le gold standard des études de supériorité
- On diminue la probabilité de mettre en évidence une
différence, mais cela permet de renforcer la supériorité du
traitement si le résultat est significatif
. Objectif:
- Démontrer que la différence entre les deux traitements
. est négligeable
Intérêts :
- Traitement de référence difficilement dépassable en
termes d'efficacité
- La non-infériorité suffit à valider l'intérêt du nouveau
traitement car non invasif, plus pratique, coût diminué, ...
- Arguments de la littérature en faveur du nouveau traitement
et pas d'argument contre
- Différents avantages ; moins cher, plus rapide, moins
. contraignant...
Eléments à contrôler:
- Ce type d'étude doit être défini a priori dans le protocole
- Le seuil d'équivalence ou la borne de non-infériorité
131
iKB SANTE PUBLIQUE
. effectivement reçu
INTENTION DE
. Reflet de ce qui se passe « dans la vraie vie»
Avantages:
- Evite le biais d'attrition (conservation de la comparabilité
TRAITER
initiale)
- Conditions de « vie réelle »
- Permet de renforcer le niveau de preuve d'une
différence par l'hypothèse du biais maximum
. Dans une analyse per protocole, seuls les patients ayant reçu
le bon traitement à la bonne dose avec le bon protocole sont
. analysés
Intérêt:
.
- Meilleure estimation de l'effet propre du traitement
Risques:
PER PROTOCOLE - Risque de déséquilibrer 2 groupes qui étaient
initialement homogènes et comparables
- Diminue la validité interne en diminuant la puissance
et en créant un biais d'attrition
- Risque de conclure à une différence qui n'existait pas ou
ne pas conclure à une différence qui existe
.
- Risque de biais de sélection
Permet d'augmenter les effectifs des patients analysés
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
132
LES ETUDES THERAPEUTIQUES
RISQUE DE BASE
. C'est le risque de survenue d'un évènement dans le groupe
contrôle (placebo ou traitement de référence)
(X)
.
q Soit X=20/100=20%=0.20
RISQUE AVEC LE C'est le risque de survenue de ce même évènement en cas
TRAITEMENT d'utilisation du nouveau traitement
.
(Y) q Soit Y=15/100=15%=0.15
C'est le rapport X/Y
RISQUE RELATIF
.
q Soit ici 0.15/0.20=75%
REDUCTION ABSOLUE C'est la différence de risque entre les deux groupes
DU RISQUE q Soit ici X-Y= 0.20-0.15=0.05=5%
.
(RAR)
REDUCTION RELATIVE C'est la diminution d'un risque ou évènement défavorable (ou
DU RISQUE l'augmentation d'un évènement favorable)
.
(RRR) q Soit (X-Y)/ X
NOMBRE DE SUJETS C'est le nombre de sujets qu'il est nécessaire de traiter avec le
A TRAITER POUR nouveau médicament pour sauver une personne de plus que
EVITER UN dans le groupe contrôle
EVENEMENT q Soit ici 1/(X-Y)=1/RAR=1/(0.20-0.15)=20
.
(NST) q BENEFICE
C'est le produit du nombre de sujets à traiter pour éviter un
NOMBRE D'EFFET . évènement par l'incidence des effets secondaires graves
SECONDAIRE PAR
EVENEMENT EVITE
. Ce chiffre représente le RISQUE du traitement
Il caractérise le nombre d'évènements indésirables graves qui
vont survenir pour sauver 1 patient de plus
q Ici 20x0.1=2
133
iKB SANTE PUBLIQUE
.
.
Analyse en cours d'étude sur des données partielles
Objectifs:
- Interrompre éventuellement l'étude
- Doivent être prévues a priori dans le protocole:
PRINCIPE 0 Car elles augmentent le nombre de sujets
nécessaires
0 Car il faudra les prendre en considération pour
anticiper une éventuelle inflation du risque alpha
.
cours pour différents motifs:
Arrêt pour efficacité :
- Détection plus précoce du bénéfice du traitement
- Ethique: éviter de traiter des patients avec un placebo ou
le traitement de référence alors qu'un traitement plus
.
efficace existe
Arrêt pour futilité :
- Arrêt de l'étude car elle ne pourra pas aboutir au vu des
BUT DES ANALYSES
.
résultats de cette première analyse
INTERMEDIAIRES
Arrêt pour toxicité :
- Détection précoce d'un éventuel effet délétère du
traitement à l'étude
- Eviter d'exposer plus longtemps des personnes à ce
.
risque
Vérification:
- Du taux d'écarts au protocole
- Du taux d'inclusion
- Des caractéristiques des patients inclus
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
134
LES ETUDES THERAPEUTIQUES
Rev/kmée!Vo IJPages
Thèiœ de l'article
OUI NON ?
Connœntaires :
135
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
136
Chapitre
29
• Etude comparative
• Population et groupes bien définis
• Critères d'inclusion et d'exclusion justifiés
• Centres bien définis
10 • Appariement sur les facteurs de confusion potentiels
COMMANDEMENTS • Analyses ajustées si nécessaire
• Variables mesurées adaptées et fiables
• Mesure du CDJ identique dans les 2 groupes
• Suivi suffisamment long et complet (cohorte++)
• Méthodologie adaptée à la fréquence de l'évènement
Il GENERALITES
lnterventionnelle
Descriptive
Etude de corrélation
écologique
137
iKB SANTE PUBLIQUE
Etude interventionnelle :
• L'exposition est contrôlée par l'investigateur
Etude observationnelle :
• L'exposition (le facteur étudié) n'est pas contrôlée par
l'investigateur
DIFFERENTS TYPES Etude descriptive :
D'ETUDE • Description de certaines caractéristiques de la population
et leur variation (temporo-spatiale)
Etude analytique :
• Recherche d'une association statistique (et non d'un lien
de causalité) entre une (ou plusieurs) exposition(s) et une
(des) maladie(s)
n ETUDE DE COHORTE
.
. Sujets tous non-malades à l'inclusion
CRITERES
D'INCLUSION . Définition de l'exposition étudiée précise et objective
Appariement sur des facteurs de confusion potentiels
.
. Identique chez les exposés et les non-exposés
. Fiable
. Standardisé
RECUEIL STATUT DE
. Définition objective de la maladie
.
MALADE Evaluation en aveugle du statut exposés/non exposés
Risque:
- Biais de classement
.
- Possibilité de calculer aussi un OR
Prise en compte des facteurs de confusion potentiels lors de
MESURE DE
l'analyse:
L'ASSOCIATION - Stratification
- Ajustement (analyse multivariée)
.
(.9
LJ.J
a: rétrospectives (historiques)
(.9 AUTRES ELEMENTS
LJ.J
Il existe des cohortes fermées (nombre de sujets défini a
a: priori) et des cohortes ouvertes (des sujets peuvent entrer et
CO
0
sortir de la cohorte au cours du temps)
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
138
LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES
Il ETUDE CAS-TEMOINS
CRITERES . Sélection se fait sur la maladie
.
D'INCLUSION
. CAS: malades
Critères diagnostiques objectifs
- Cas incidents : tous les nouveaux cas sont inclus
CAS
- Cas prévalents : tous les malades présents à un moment
donné sont inclus
.
. TEMOINS: non malades
Sont issus de la même population d'origine des cas mais
sont indemnes de la maladie(« Si un témoin était malade, il
.
. Identique chez les cas et chez les témoins
Questionnaires:
.
- Objectifs, validés, etc.
Evaluateur:
RECUEIL STATUT DE
.
- Entraîné, en aveugle du statut cas/témoins
L'EXPOSITION
Risques:
- Biais de classement
- Biais de mémorisation
. Calcul d'un OR
.
- Pas de calcul possible de RR
Prise en compte des facteurs de confusion:
- Appariement (de 1 à 5 témoins par cas, permettant
MESURE DE
d'augmenter la puissance)
L'ASSOCIATION - Restriction de la population d'étude
- Stratification (analyse stratifiée)
- Ajustement (analyse multivariée)
139
iKB SANTE PUBLIQUE
n ETUDE TRANSVERSALE
.
PRINCIPE
. Etude menée à un instant T donné
Recueil simultané des informations sur l'exposition et la
maladie
.
MESURE DE
l'ASSOCIATION
. Calcul d'un OR
Calcul d'un RR
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
140
LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES
"QUANTIFIER L'ASSOCIATION
L'objectif est de mesurer l'association entre un facteur d'exposition et un évènement (et la force de
cette association).
Construction d'un tableau de contingence :
Malades Non malades
141
iKB SANTE PUBLIQUE
"RESUME
Rev/AnnéeN o1/Pa ge s
Thèiœ de l'article
OUI NON ?
en
z
0
fC=
Connœntaires :
0
LJ.J
@
D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations», ANAES, 2000
142
Chapitre
30
143
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Il GENERALITES
. maladie
On peut alors réaliser plusieurs types d'études :
- Etude transversale +++
- Etude de cohorte prospective
OBJECTIF
.
- Etude cas-témoins
L'étude peut porter sur :
- Les performances diagnostiques du test
- L'impact pratique du test déjà mis en place (d'une
stratégie diagnostique)
.
. Sert à classer les malades et les non-malades
LE GOLD STANDARD
. antérieures, consensus)
Les conditions d'utilisation standard sont précises et
. Echantillon REPRESENTATIF:
- Bonne représentation de la POPULATION CIBLE
- Fréquence de la maladie proche de la prévalence connue
UNE POPULATION
ADEQUATE
. en pratique
Représentation de tous les patients concernés (tous les
degrés de gravité par exemple)
. (Gold Standard)
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
144
LES ETUDES DIAGNOSTIQUES
145
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
omogramme de Fagan
' 1 : prévalence � 60 % Ex2 : prévalence 30 %
�------�99 .1 �------� 99
.2
�
95
90
80
NOMOGRAMME DE
70
FAGAN 60
50
40 Angjo-JRM;
.---�-R_,+ • 32 (-)
1-VPN --0.23(---)
5
.02
80 .01
2 .005 2
0
(.9
.002
a:
LJ.J
(.9
9S
.001 .5 95
.001
.s
a:
LJ.J
CO
0 .2 .2
z
a: 99 .1 99 .1
>
LJ.J
Pn:lc 1 Lik •lihood Post-t· 1 Prcl 1 Likelihood Po,,t-t�I
en
z probability ra1io probabili1y probabili1y ratio probabilily
0
fC=
0
LJ.J
@
146
LES ETUDES DIAGNOSTIQUES
Il LA COURBE ROC
.. .
·. ··. -·
..
..·· .
:.0 ···
.. .
·
ënC ··
····
·· ..··
Q)
·
(f)
.
..· .
EXEMPLE �----.-··· 1- Spécificité
•••••••• SSC de 0,5
� SSC d'environ 0, 7
-SSC de 1
Interprétation :
• La courbe avec un AUC de 0.5 représente un test inutile
• La courbe avec une AUC de 1 représente un test parfait (aucune
erreur)
• La plupart des tests ont une courbe semblable à la courbe du
milieu, plus l'AUC est grande et meilleur est le test
147
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Il QUALITES METROLOGIQUES
.
. Il s'agit de l'étude de la variabilité
.
- Coefficient de concordance kappa
GENERALITES
Test donnant un résultat guantitatif:
- Diagramme de corrélation
- Diagramme de Bland et Altman
.
. Pour évaluation des tests qualitatifs (positif ou négatif)
But:
. Pour chaque patient:
- mesure avec chacun des deux tests (test étudié et test de
référence)
- évaluation de la corrélation des résultats entre les deux
Coefficient de
corrélation . tests
Interprétation du coefficient de corrélation (r) :
- r > 0.6 = > bon
- r > 0.8 = > excellent
- r = 1 = > identique
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
148
LES ETUDES DIAGNOSTIQUES
"TEST DE DEPISTAGE
.
. Maladie fréquente
.
BON DEPISTAGE Pronostic amélioré par un traitement précoce
.
. Fiable
. Coût modéré
Acceptable, non invasif
.
. Population cible identifiée et sensibilisée
QUALITE DE LA
POPULATION DE . 90% de la population cible touchée
Population ayant accès aux moyens diagnostiques et
DEPISTAGE
. thérapeutiques
Suivi continu
RENDEMENT
DIAGNOSTIC
. Nombre de cas dépistés/ nombre de sujets dépistés
Test de confinnation
Test de dépistage
diagnostique
Detecter une maladie latente Diagnostic de certitude
Objectif
Patients asymptomatiques Patients symptomatiques
Problème de santé publique la suite d n test de
Contexte
Pr' ention secondaire dépistage positif
149
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Rev/Pumée/Vol/Pages__________________
Thèiœ de l'article
OUI NON ?
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
Corrnœntaires :
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
> D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations », ANAES, 2000
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
150
Chapitre
31
.
à la survenue de la maladie
.
Deux possibilités d'études peuvent être menées:
Etude observationnelle :
.
PLAN D'ETUDE - Cohorte prospective
Etude interventionnelle :
- Essai contrôlé randomisé
• ELEMENTS CLES
151
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
. Long
. Complet
.
. Valides
. Fiables / Pertinents
. Reproductibles
CRITERES DE
. Objectifs
.
JUGEMENT Définis a priori
. Evaluation en aveugle
Mesuré de la même manière pour chaque patient inclus et suivi
.
Si on ne s'intéresse qu'à la survenue de l'évènement:
Analyse univariée:
- Test du chi2 ou test de Student selon les variables
. considérées
Analyse multivariée:
- Prise en compte des facteurs de confusion potentiels
- Régression logistique
.
cet évènement:
.
ANALYSE DES - Méthode actuarielle
DONNEES Analyse univariée:
- Test du log-rank
- Modèle de Cox (mais avec une seule variable introduite
. dans le modèle)
Analyse multivariée:
- Modèle de Cox ++ (notion d'Hazard Ratio - HR)
.
ATTENTION = choix des facteurs pronostiques étudiés:
.
Ne choisir que les plus pertinents
.
Nombre de facteurs analysés = 1 pour 10 évènements (10%)
.
Facteurs pronostiques déjà connus dans la littérature
.
Facteurs facilement mesurables en routine
Acteurs significatifs en analyse univariée (p < 0.20)
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
152
LES ETUDES PRONOSTIQUES
Thèiœ de l'article
OUI NON ?
3. Les résultats
Connœntaires :
153
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
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>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
154
ANNEXES
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
SOMMAIRE
Glossaire du CNCI
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
156
Chapitre
32
.
. Articles en anglais à partir de 2017
Nécessité de maîtriser les bases de la langue, et notamment de
. l'anglais médical
.
dessus
Idem que celle que l'on retrouve en français :
EGALITE
• « as »
SUPERIORITE
• Adjectif court : -er (longer than)
COMPARAISON • Adjectif long : more ... than ... (more expansive than)
Superlatif
• Adjectif court : -est (the strongest)
• Adjectif long : most (the most expansive)
INFERIORITE
• Comparatif: Less ... than ...
• Superlatif (infériorité) : The least ...
157
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
.
Much; Many; A lot of : beaucoup
.
Few ; Little : peu
.
QUANTIFICATION Both : les deux
Either: l'un ou l'autre
.
.
Howeverlsti/1: cependant
.
Neverthe/ess: néanmoins
.
Whereas : alors que
CONTRASTE
.
Unlike : au contraire de
Converse/y : inversement
.
.
Unless : à moins que
CONDITION Regardless of: indépendamment de
.
.
Since : puisque
.
Hence: d'où
.
CONSEQUENCE Thus: ainsi
Thereby: de cette façon
.
.
Although : bien que
CONCESSION Though : cependant
.
.
Because: parce que
.
Owing to I due to : a cause de/ suite à
.
CAUSE On account of: en raison de
As: comme
.
.
Above ail: avant tout
.
Especially: particulièrement
INSISTANCE
ln specie: en particulier
.
.
As regards : en ce qui concerne
.
As to : s'agissant de
.
ATTRIBUTION As for: pour ce qui est de
Thanks to : grâce à
.
.
Namely: à savoir
.
That is to say: c'est-à-dire
.
0
(.9
LJ.J
EXEMPLE For instance : par exemple
a:
(.9
Such as : tel que
LJ.J
a:
.
CO
0
.
z So far: jusqu'à présent
a:
.
LJ.J
> Up to now: jusqu'à maintenant
en
z
NOTIONS DE TEMPS
.
0 For the time being: pour l'instant
fC=
0
LJ.J
Forme/y : toutefois
@
158
QUELQUES NOTIONS D'ANGLAIS
.
.
Almost: presque, environ
.
Hard/y: presque pas
DEGRE
Barely: à peine
.
.
Can, could: capacité/aptitude
.
May, might: permission/probabilité
.
EXPRESS. MODALES Must: obligation
Should: conseil
159
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
CRITERE DE JUGEMENT
• Primary endpoint I outcome : critère de jugement principal
• Secondary endpoint I outcome : critère de jugement secondaire
• Progression free survival: survie sans progression
• lnterim : intermédiaire (critère, analyse)
TYPE D'ETUDE
• Single center I multicenter: mono-multi centrique
• Open-label : en ouvert
• Blindness/blinding: aveugle
• Trial: essai
• Case-control study: étude cas-témoins
• Cohort study: étude de cohorte
• Cross-sectional study: étude transversale
RANDOMISATION
• Randomization: randomisation
• ... in blacks : en blocs
MATERIEL et • ... by laminating : par stratification (or stratification)
METHODES • Standardization : standardisation
MA TER/AL and • Software : logiciel
METHODS
.
ANALYSES STATISTIQUES
.
Adjust: ajuster
.
Average: moyenne
.
Confidence interval : intervalle de confiance
.
lnterquartile range: écart inter quartile
.
p-value : « p »
.
Standard deviation: écart-type
.
Statistical power: puissance statistique
.
Threshold: seuil
.
lntention-to-treat analysis : analyse en intention de traiter
.
per protocol analysis : analyse per-protocole
.
Analysis in received treatment: analyse en traitement reçu
.
Significance level: degré de signification
.
Matching : appariement
.
One-sided I two-sided: test unilatéral/ test bilatéral
.
Chi-square test: test du chi2
Lite expectancy: espérance de vie
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
0
z
a:
LJ.J
z
0
LJ.J
160
QUELQUES NOTIONS D'ANGLAIS
.
.
Rate: taux
.
Baseline: valeur de référence
.
Box-plot: boîte à moustaches
RESULTATS
.
RESULTS
Table : tableau
.
Survival curve: courbe de survie
Likelihood ratio : rapport de vraisemblance
.
.
Argue : estimer
Dise/ose: révéler
.
BIAIS
.
Bias: biais
.
Ascertainment: mesure
DISCUSSION
.
DISCUSSION
Confounding: confusion
Reca/1 biais : biais de mémorisation
.
du sujet
Maximum bias hypothesis: hypothèse du biais maximum
161
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
162
Chapitre
33
A
Ajustement - Adjustment
Moyen, dans une enquête épidémiologique, de prendre en compte un biais de confusion au moment de
l'analyse.
Aléatoire - Random
Dont la survenue dépend du hasard.
La répartition aléatoire d'un traitement ou d'une action fait confiance au hasard.
On admet que les groupes de sujets tirés au sort sont comparables pour tous les facteurs connus ou
inconnus, qui pourraient influencer sur le critère que l'on mesure.
Souvent, cette hypothèse de comparabilité des groupes est vérifiée numériquement lors de l'analyse des
résultats.
Analyse - Analysis
Extraction et exploitation de résultats pertinents à partir d'une série de données.
Le type d'analyse doit être prévu a priori dans le protocole de l'étude. Elle prendra en compte la question
posée, les critères de jugement utilisés et d'autres variables, appelées covariables, qui peuvent interférer
avec les critères de jugement.
C'est en fonction du type de variables étudiées (qualitatives, nominales, ordinales ou quantitatives) que
pourra se faire le choix des tests utilisés pour cette analyse.
163
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Appariement - Matching
Technique permettant de rendre comparables deux ou plusieurs groupes, en particulier par rapport à
certains facteurs de confusion déjà connus dont on veut neutraliser les effets, (voir apparier).
B
Bêta: voir Risque bêta
Biais - Bias
Erreur systématique qui fausse les résultats dans un sens donné.
On distingue trois grandes familles de biais: les biais de sélection, de classement et de confusion.
Bilatéral - Two-sided
Qui prend comme hypothèse alternative l'existence d'une différence. Un test statistique est bilatéral si on
0
suppose qu'il existe une différence, dans un sens ou dans l'autre.
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0 C
z
a:
LJ.J
> Causalité - Causality
en
z
0 Rapport établi entre une cause et un effet, un facteur de risque et une maladie.
fC=
0
LJ.J
Le facteur étudié est responsable (au moins en partie) de la maladie étudiée.
@
164
GLOSSAIRE DU CNCI
CCPPRB-CPP
Comité consultatif de Protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale.
Tous les protocoles de recherche clinique doivent être soumis au CCPPRB pour avis.
Ce comité informe de son avis l'investigateur qui lui a présenté la demande.
Les études épidémiologiques sans investigations invasives sortent de ce champ. Les nouveaux textes l'ont
renommé en CPP, Comité de protection des personnes.
Cross-Over -Cross-over
Essai thérapeutique où le sujet est pris comme son propre témoin.
Un groupe de patients reçoit le traitement A puis le traitement B, l'autre groupe de patients reçoit le
traitement B puis le traitement A.
165
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
D
Date d'origine de survie : voir Survie (date d'origine)
Date des dernières nouvelles de survie : voir Survie (date des dernières nouvelles)
Dépistage - Screening
Identification de sujets malades à un stade asymptomatique ou peu évolué facilement curable, ou de sujets
chez qui on suspecte fortement la maladie et chez qui il est licite de procéder à des explorations plus ou
moins invasives et coûteuses qui confirmeront ou infirmeront le diagnostic.
0
E
(.9
LJ.J
� Échantillon - Sample
� Partie de la population totale sur laquelle on va travailler.
LJ.J
@
166
GLOSSAIRE DU CNCI
L'échantillon est représentatif pour un caractère, si ce caractère se distribue identiquement dans l'échantillon
et dans la population globale. Un échantillon aléatoire de taille conséquente (loi des grands nombres) est
supposé représentatif (on fait confiance au hasard).
Epidémie - Epidemia
Augmentation de la fréquence d'une maladie dans une population donnée et à un moment donné, par
rapport à ce qui serait attendu en situation normale.
Epidémiologie - Epidemiology
Étude de la distribution des problèmes de santé et des facteurs qui les influencent.
On distingue classiquement épidémiologie descriptive, analytique et évaluative
167
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Equivalence - Equivalence
Démonstration que deux traitements sont équivalents dans certains essais thérapeutiques spécifiques.
La méthodologie est différente des essais classiques dits « essais d'efficacité » (dans les essais classiques,
on cherche à mettre en évidence une différence).
Les essais d'équivalence nécessitent des hypothèses et des tests statistiques particuliers.
LJ.J
a: Essai en simple aveugle - Single blinded trial
CO
0
Essai au cours duquel le patient ne connaît pas le traitement qu'il reçoit. Le médecin connaît le traitement
z
a:
LJ.J
que chaque patient reçoit.
> Cela permet normalement de neutraliser les effets placebo et nocebo.
en
z
0
fC=
Syn. : essai en simple insu.
0
LJ.J
@
168
GLOSSAIRE DU CNCI
Estimation - Estimation
Méthode visant à obtenir une valeur approchée (estimée) pour un paramètre, quand la vraie valeur est
inaccessible (ce qui est le cas le plus fréquent).
Cette estimation doit être exacte (non biaisée) et précise (variance faible).
Événement - Event
Situation qui survient au cours de l'étude guérison, aggravation de la maladie (décompensation,
hémorragie, etc.), rechute, décès.
Exactitude - Accuracy
Qualité d'une mesure sans erreur systématique ou sans biais.
F
Facteur d'exposition - Exposition factor
Fait d'être exposé à un facteur (par exemple, exposé à l'amiante, exposé aux colorants etc.).
169
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
G
Gold Standard - Reference for .../Gold standard
Test diagnostique qu'on utilise comme référence (même si aucun test n'est parfait).
Dans une démarche diagnostique, c'est l'examen que l'on considère comme donnant la meilleure certitude
diagnostique.
H
Hypothèse - Hypothesis
Concept qui n'est pas encore démontré.
Indépendance - lndependence
g Neutralité d'un événement A sur un événement B : deux événements sont indépendants si l'issue de l'un
� n'influe pas sur l'issue de l'autre.
LJ.J
ffi
0
Inférence - lnference
�
z
Des conclusions concernant la population étudiée sont obtenues à partir de données issues d'un échantillon
ffi aléatoire.
z
0
LJ.J
@
170
GLOSSAIRE DU CNCI
Insu - Blinded
Dans un essai thérapeutique, fait de ne pas savoir lequel des traitements est donné.
Syn. aveugle.
Interaction - Interaction
Mesure dans laquelle l'effet d'un facteur est modifié en fonction de l'action d'un ou de plusieurs facteurs.
L
Logrank (test du) : voir Survie (Comparaison de deux courbes de survie)
Loi Huriet-Serusclat
Loi relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales.
Cette loi définit les conditions qui permettent d'effectuer des recherches biomédicales, en particulier la
nécessité que la recherche soit menée par un médecin ayant suffisamment d'expérience, la nécessité du
consentement éclairé du patient, la désignation d'un promoteur, d'un investigateur coordonnateur, et les
autorisations du CPP et de l'autorité compétente.
M
Médiane de survie : voir Survie (Médiane de)
Modèle - Mode/
Représentation simplifiée d'un phénomène ou d'un processus dans un but explicatif ou prédictif.
N
Nombre de sujets nécessaires - Number needed to treat
Nombre de sujets qui permettra de mettre en évidence une différence minimale escomptée.
Ce nombre est calculé a priori, il est lié au risque alpha, au risque bêta et à la différence
A moyenne que l'on souhaite mettre en évidence.
Le nombre de patients inclus tient compte, non seulement du nombre de sujets nécessaires, mais, en plus,
des éventuels perdus de vue.
Il est donc généralement supérieur au nombre de sujets nécessaires.
171
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
0
Observance - Observance
Capacité des patients à prendre leur traitement conformément à ce qui est décrit dans le protocole.
Il peut être nécessaire de s'en assurer en demandant au patient de ramener les boîtes vides, ou par des
mesures de marqueurs biologiques dans le sang ou les urines.
M+ M-
IE+ a b a+b
E- C d c+d
a+ C b+d N
Le rapport (a x d) I (b x c) odds ratio (OR).
Si la prévalence est faible, OR est un bon estimateur du risque relatif RR.
La valeur de l'OR doit s'interpréter avec son intervalle de confiance ou la valeur du test du Chi-2 calculée sur
le tableau.
E+ exposés, E- non exposés, M+ malades, M- non malades, N total
p
p : voir Degré de signification.
Syn. « petit p », p value
0
(.9
Population - Population
LJ.J
a: Ensemble d'unités, le plus souvent des personnes définies sur des critères précis.
(.9
LJ.J
a:
CO
0
Population-cible - Target population
Population à laquelle les résultats d'une étude pourront a priori être étendus.
z
a:
LJ.J
>
en
z Population-Source - Source population
0
fC=
Population au sein de laquelle l'échantillon a été tiré.
0
LJ.J
@
172
GLOSSAIRE DU CNCI
Prévalence - Prevalence
Nombre de personnes égal à la proportion de malades M à un instant t.
Prévention - Prevention
« Ensemble des mesures visant à éviter ou à réduire le nombre ou la gravité des maladies ou accidents »
(OMS).
Probabilité - Probability
Vraisemblance de survenue d'un événement, généralement exprimée en tant que proportion entre ceux qui
subissent l'événement et ceux qui courent le risque de le subir.
Prospectif - Prospective
Qualifie une enquête dont le suivi se fait postérieurement à l'enregistrement de l'exposition au facteur de
risque.
Protocole - Protocol
Document planifié qui définit précisément les objectifs, les moyens et les méthodes mis en oeuvre pour y
parvenir.
Puissance - Power
Dans un test statistique, probabilité de conclure à l'existence d'une différence qui existe dans la réalité.
C'est le complément à un du risque bêta (1-bêta).
Elle augmente avec le nombre de sujets inclus dans l'étude.
Elle est fixée a priori.
Elle peut être recalculée à la fin de l'étude, en fonction du nombre de patients qui ont effectivement participé
à l'étude
R
Randomisation - Randomization
Tirage au sort des patients permettant une répartition au hasard, aléatoire, des patients dans deux ou
plusieurs groupes.
173
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Représentatif - Representative
Qualifie un échantillon par rapport à un caractère, si ce caractère se distribue identiquement dans
l'échantillon et dans la population dont il est issu.
Un échantillon tiré au sort est représentatif, pourvu que son effectif soit suffisant (loi des grands nombres).
Rétrospectif - Retrospective
Qualifie un intérêt pour le passé des sujets participant l'enquête.
On part à la recherche du temps passé.
Risque - Risk
Probabilité de survenue d'un événement.
M+ M-
E+ a b a+b
E- C d c+d
a+,c b+d N
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
174
GLOSSAIRE DU CNCI
s
Sensibilité - Sensibility
Probabilité que le test soit positif (T+) si on est malade.
M+ M-
Test+ VP FP Nb T+
Test- FN VN NbT-
NbM+ INbM- N
Spécificité - Specificity
Probabilité que le test soit négatif (T-) si on n'est pas malade.
M+ M-
Test+ VP FP NbT+
Test- FN VN NlbT-
Nib M+ Nib M- N
Spécificité : Sp = VN / (VN+FP)
Voir VP vrais positifs, VN vrais négatifs, FP faux positifs, FN faux négatifs.
Stratification - Stratification
Répartition d'un échantillon en sous-groupes appelés strates, en fonction d'une ou plusieurs caractéristiques.
Ainsi, au sein de chaque strate, les individus sont homogènes pour cette ou ces caractéristiques.
175
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
- les courbes de survie actuarielle, avec un aspect de courbe formée de segments de droite reliant des
points situés à intervalles réguliers au cours du temps (semaines, mois, etc.).
L'utilisation de ces méthodes suppose que le risque de décès soit constant pendant toute la durée de
l'étude.
La notion de survie est extensible à tout événement qualitatif binaire non récurent autre que le décès : on
peut citer, en cancérologie, l'apparition d'une récidive ou l'apparition d'une métastase.
T
Taux- Rate
Rapport constitué d'un numérateur représenté par le nombre d'individus porteurs d'un attribut ou vivant un
événement dans une population susceptible de présenter l'attribut ou de vivre l'événement en question (en
général à un moment ou durant une période donnée).
0
(.9 Cette population constitue le dénominateur du taux.
LJ.J
a: Proportion dans laquelle le numérateur est une partie du dénominateur. Un taux est donc un nombre sans
(.9
LJ.J unité.
a:
CO
0
z Taux de survie à cinq ans : voir Survie (taux de survie à cinq ans)
a:
LJ.J
>
en
z Taux de survie à un temps donné : voir Survie (taux de survie à un temps donné)
0
fC=
0
LJ.J
@
176
GLOSSAIRE DU CNCI
u
Unilatéral - Unilateral
Test statistique pour lequel on prend comme hypothèse alternative une différence, uniquement dans un
sens.
V
Valeur de p - p-value
Probabilité que la survenue d'un résultat donné ne soit due qu'au seul hasard.
M+ M-
Test + VP FP NbT+
Test- FN VN NbT-
NbM+ NbM- N
177
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Ml+ M-
Test+ VP FP N!bT+
Test- FN VN NbT-
NbM+ NbM- N
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
178
PARTIE 5
SOMMAIRE
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
180
Chapitre
34
Objective To detennine the incidence, characteristics, and evolution of sensorineural hearing loss (SNHL) in infants with
a congenital cytomegalovirus infection (cCMV).
Study design In a prospective 10-year study, 14 021 unselected live-born infants were screened for cCMV by virus isolation
in urine. Congenitally infected newborns were evaluated for SNHL during the first 5 years of life.
Results A total of 74 of the 14 021 infants (0.53%) were congenitally infected; of these, 4 (5.4%) were symptomatic at birth.
Hearing testing could be perfonned in 60 of the infants. SNHL was found in 21% of the asymptomatic and in 33% of
symptomatic congenitally infected infants. Late-onset hearing loss was detected in 5%, progression in 11%, fluctuation in 16%,
and improved hearing threshold in 18% of the infants with cCMV. SNHL was observed in 15% of infected infants born after
a materna! primary infection, in 7% born after a materna! recurrent infection, and in 40% after a materna! infection of
indetenninate timing.
Conclusions In our study population, 0.53% of the infants had cCMV infection, 22% of whom developed SNHL. Long-tenn
follow up and repeated audiologie testing is needed, because progression, fluctuation, improvement, and late-onset hearing
loss are important features of cCMV infection. The search for a neonatal screening program to detect ail cCMV is worthwhile.
(J Pediatr 2008;153:84-8)
C
ongenital cytomegalovirus (cCMV) infection is the most common fetal viral infection, with an estimated overail birth
prevalence of approximately 0.64%.1 CMV is the leading nongenetic cause of sensorineural hearing loss (SNHL).2 The
vast majority of these infants (approximately 90%) exhibit no signs of congenital infection; however, infants with
asymptomatic CMV infection may later develop neurologie deficits, behavioral problems, and hearing loss.3•4 Approximately
10% of infected infants are born with clinical evidence of cCMV infection. Severe neurologie deficits are commonly seen in this
group of infants. SNHL is a frequent consequence in both asymptomatic and symptomatic cCMV infection. Few prospective
studies have documented the incidence of hearing loss in these 2 groups. Although the clinical diagnosis of symptomatic
infection will not be easily missed, without screening ail infants at birth (neonatal viral screening), the true incidence of SNHL
caused by asymptomatic infection will remain undetermined.
ln this study, we investigated the incidence and characteristics of hearing loss in 74 consecutive infants with cCMV
infection. We also evaluated the significance of primary and recurrent CMV infection during pregnancy in the development of
hearing loss.
METHODS
The study protocol was approved by the Committee of Medical Ethics of the
Universitair Ziekenhuis Brussel. From the Depar tments of Otolaryngology
and Head and Neck Surgery (IJ., F.G.),
Microbiology (AN), Obstetncs (WJ.), and
Subjects Neonatology (AC), University Hospital
Brussels, Free University Brussels, Belgium
Between June 1996 and November 2006, UZ Brussels ran a screening program for
Submitted for publication Jun 11, 2007; last
the detection of congenitally infected neonates. This screening program, designed as revision received Oct 5, 2007; accepted
described previously, 5 consisted of serologic screening in pregnant women in combination Dec 17, 2007
with urine culture for CMV in ail live-born infants. During this period, 14 021 unselected Reprint requests: lna Foulon, ENT Dept
Universitair Ziekenhuis Brussels, Laarbeek
infants were screened for cCMV; this represented about 80% of ail infants born during laan 101, 1090 Brussels, Belgium E-mail
inafoulon@uzbrussel.be
0022-3476/$ - see front matter
ABR Auditory brainstem response DPOAE Distortion products otoacoustic emissions Copyright © 2008 Mosby Inc Ali nghts
cCMV Congential cytomegalovirus SNHL Sensorineural hearing loss
reserved
dBHL Decibel hearing level
10.10 l 6/J.Jpeds2007. l 2.049
84
181
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
this period. Ali congenitally infected infants were examined at with TDH39 headphones. Registrations were made at 20, 40,
birth by a neonatologist, who recorded any potential symp 60, 80, and, if necessary, 100 decibel hearing loss (dBHL).
toms of symptomatic infection (eg, hepatosplenomegaly, pe Distortion product otoacoustic emissions (DPOAEs),
techiae, jaundice, microcephaly). recorded with a MADSEN Capella cochlear emissions ana
lyzer (GN Otometrics, Taastrup, Denmark) at intensities Ji =
65 dBHL andJi = 50 dBHL, 7 were obtained during the same
Virology
visit. DPOAEs were assessed for 5 different frequencies (500,
Urine specimens were collected from ail infants within
1000, 2000, 4000, and 8000 Hz) in bath ears.
7 days of birth. The diagnosis of cCMV infection was based
Behavioral pure tone audiometry measurements also
on the isolation of CMV in these samples.
were attempted starting at age 4 years. Before age 4 years,
thresholds were obtained with ABR. If for some reason ABR
Typ e of Maternai CMV Infection could not be performed during follow-up (due to, eg, parental
For each congenitally infected infant, the type of the refusa! for sedation, failure of the test due to inadequate
materna! CMV infection was determined by evaluating the sedation or for any other reason), then DPOAEs were eval
results of materna! serologic screening. Materna! infection uated. If these values were normal, then no additional ABR
was considered primary when a materna! seroconversion in was performed; if DPOAE results were abnormal, then ABR
CMV IgG occurred during pregnancy or when the initial was performed. After 4 years, the results of pure tone audi
CMV serology was highly suggestive of a primary CMV ometry were used. In these cases, the mean thresholds of the
infection (ie, presence of high IgM and low IgG antibodies in 4 frequencies 500, 1000, 2000, and 4000 Hz were used.
the first serum sample, with a subsequent increase in IgG Changes in hearing thresholds were taken into account
antibodies and decrease in IgM antibodies in the follow-up only when the results were obtained using the same method.
samples). Materna! infection was considered recurrent when a Consequently, ABR results were not compared with results
congenitally infected infant was barn to a mother showing obtained with pure tone audiometry or DPOAE.
immunity in a serum sample obtained before the current
pregnancy, or when the mother's serologic profile in the first
Classification of Hearing Loss
trimester of pregnancy showed high IgG avidity antibodies, or
The classification system of Bluestone8 was used to
when IgG without IgM antibodies was present in the first 6
categorize hearing loss. Normal hearing was defined as the
weeks of pregnancy without evolution of the serologic profile
ability to hear sounds between O and 20 dBHL; mild hearing
in follow-up samples. Materna! seroprevalence was 58.9% in
loss, as detection of sounds at 21 to 30 dBHL; moderate
our population.
hearing loss, as detection of sounds at 31 to 60 dBHL; severe
Materna! infection was classified as unknown in those
hearing loss, as detection of sounds at 61 to 90 dBHL; and
cases when neither primary nor recurrent infection could be
profound hearing loss, as detection of sounds only at 91
ruled out using the foregoing criteria. These women were
dBHL or greater. In those individuals with bilateral SNHL,
considered possibly infected with CMV during the current
we used the results of the better ear to classify hearing loss.4
pregnancy. This infection could be either primary or recur
Progressive hearing loss was defined as a decrease in the
rent.
auditory threshold of 2::10 dBHL. A fluctuating hearing loss
was defined as a decrease followed by an improvement of at
Audiologie Assessment least 10 dBHL on each occasion. Hearing loss was defined as
Infants with cCMV infection underwent audiologie as late onset when there was initial normal hearing, followed by
sessment during the first month after birth, at age 6 months, at an abnormal test that confirmed hearing loss at a later stage.
age 1 year, and annually thereafter. Additional tests were carried Combinations of different types of hearing loss were seen.
out as necessary. The presence of additional risk factors for
SNHL, including prematurity (gestational age <37 weeks), low
Statistical Analyses
birth weight, mechanical ventilation for at least 10 days, the
use of intravenous antibiotics, bacterial meningitis, craniofa Differences in the prevalence of SNHL according to
cial malformations, and family history of hearing loss6 were the type of materna! infection were analyzed using Fisher
recorded. Otoscopic examination and tympanometry were exact test.
performed to exclude middle-ear disorders. During the first 4
years of life, audiologie fonction was evaluated with auditory RESULTS
0
(.9
LJ.J brainstem responses (ABRs). Infants who underwent this test Of the 14 021 infants barn in UZ Brussels Hospital
a:
(.9 were usually sedated with chloral hydrate or pentobarbital between June 1996 and November 2006, 74 (0.53%) were
LJ.J
a: (together with DHBP and fentanyl). ABRs were recorded diagnosed with a cCMV infection (33 boys and 41 girls).
CO
0 with a Madsen 2250 ERA (Madsen Electronics, DK-2630 Four of these infants (5.4%) had a symptomatic infection, and
z Taastrup, Denmark) or Interacoustics EP25 (Interacoustics, 70 (94.6%) had an asymptomatic infection. A total of 13
a:
LJ.J
> DK-5610 Assens, Denmark) instrument. Rarefaction clicks infants were lost to follow-up, and 1 infant with a symptom
en
z were administered to each ear at a rate of 40 clicks per second atic cCMV infection died before a hearing test could be
0
fC=
0
LJ.J
@
A 10-Year Prospective Study of Sensorineural Hearing Loss in Children with Congenital Cytomegalovirus Infection 85
182
ARTICLE 1 - LCA 2009
Table 1. Incidence and severity of SNHL in children Table Il. Incidence of SNHL according to the type
with cCMV infection of maternai infection
183
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
cCMV infection and 22% to 65% in infants with symptomatic audiologie tests also may have contributed to a higher fre
cCMV infection.11 The incidence of SNHL in the asymp quency of fluctuations.
tomatic infants found in our present study (21%) is more An improved hearing threshold was found in 18% of
closely compatible with the higher prevalence figures for infants, half of whom had an improvement of >20 dB. Dahle
SNHL. et al9 also reported improved threshold levels at 1 or more
Although not statisticaily different in this sample, the frequencies in 48% of asymptomatic and 21% of symptomatic
trend toward increased SNHL after materna! primary infec infected infants.
tion (15%) compared with that after recurrent materna! in The reasons for these fluctuations are not clear, assum
fection (7%) was substantial (P = .072). The high incidence ing that temporary and common middle-ear problems, such
of SNHL in infants barn after a materna! infection of inde as otitis media with effusions, have been properly ruled out.
terminate timing (40%) is surprising. However, this group The deteriorating hearing threshold possibly may be attrib
comprises mainly infants barn to mothers who had bath uted to reactivation of the virus or the host's inflammatory
positive IgM and IgG in their first serum sample and in response.
whom recent primary infection was possible. In those cases, The high incidence of SNHL found in infants with
primary infections would have occurred very early during asymptomatic infection underscores the need for a good neo
pregnancy, and early materna! infection is a known risk factor natal screening program. Along with selecting infants requir
for SNHL. 12 ing audiometric follow-up, neonatal screening would provide
Bilateral hearing loss was detected in 8 of the infants the opportunity to consider antiviral treatment. Although not
with cCMV (13.3%), 6 of whom required intervention. Bi yet advocated for asymptomatic cases, therapy with intrave
lateral hearing loss was found after bath primary and recurrent nous ganciclovir for 6 weeks was shown to reduce the inci
materna! infections. dence of hearing loss in symptomatic cCMV.15 A serologic
In Belgium (data from the Flanders region, which rep strategy providing detection of 82% of cCMV cases has been
resents 60% of the Belgian population), a neonatal screening reported.5 Unfortunately, a number of infants barn after re
program to detect SNHL has been in place since 1997. This current materna! infection will remain undiagnosed. Al
program reaches >95% of infants barn in the region. The though generaily assumed to be less severe, cCMV originating
incidence of bilateral SNHL (>40 dBHL) detected at birth from recurrent materna! infections may be underestimated. In
was 0.1%.13 In our study, 5 congenitaily infected infants our study, 1 infant with bilateral hearing loss necessitating
presented with bilateral SNHL (>40 dBHL) at their first intervention was barn to a mother with previous immunity.
hearing test (excluding late-onset hearing loss). Based on Earlier studies have demonstrated that recurrent infection can
these data, we can estimate that cCMV infection is respon result in a severely affected infant and that preexisting anti
sible for 36% of ail cases of bilateral SNHL in Belgium. bodies do not preclude SNHL. 16-19 An easy-to-perform neo
Late-onset hearing loss, progression, fluctuation, and natal screening method is highly recommended.
improvement of SNHL are important to the final individual Currently, it is not possible to predict which infants will
outcome of infants. The values reported in the literature vary develop late-onset, fluctuating, improved, or progressive hear
considerably. There have been reports of delayed-onset hear ing loss. Follow-up should be maintained for ail infants
diagnosed, and revalidation should be individualized. The
ing loss up to age 6 years and even later.11 In our population,
occurrence of fluctuating, progressive, or even improved hear
3 infants (5%) experienced late-onset hearing loss. Although
ing thresholds makes it difficult to formulate guidelines re
our prevalence of late-onset hearing loss (5%) is lower than
garding the duration of the follow-up period or the frequency
that reported by others (18% to 50%4•11), their occurrence is
of audiometric testing. Unnecessary parental anxiety should
important, because screening programs aimed at detecting
be avoided and weighed against the consequences of a delayed
neonatal hearing loss will miss these infants.14 The occurrence
diagnosis of SNHL. Our data suggest that infants with
of late-onset hearing loss underscores the need for careful
cCMV barn to mothers with possible infection during preg
follow-up of ail infants with cCMV.
nancy (ie, those with initial IgM antibodies in the first serum
Fluctuating hearing loss was detected in 16% of the
sample obtained during pregnancy) are at significant risk for
infants; progressive hearing loss, in 11%. Bath of these oc
SNHL, and follow-up in these infants should not be ne
curred only in infants with asymptomatic infections. These
glected. More studies are needed to identify possible prog
values are lower than those reported by Dahle et al, 9 who
nostic factors for the development of hearing disorders, such
found fluctuating hearing loss in 54% of asymptomatic infants
as the viral blood load of CMV.20•21
and in 29% of symptomatic infants, and progressive hearing
loss in 54% of infants with cCMV. The differences may be
0
(.9
LJ.J due to differences in inclusion criteria or in the duration of
REFERENCES
a: 1. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of
(.9 follow-up of infants. In our study, congenital infections were congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol 2007;17:253-76.
LJ.J
a: diagnosed in a neonatal screening program, and the inclusion 2. Nance \NE, Lim BG, Dodson Kl\.1. Importance of congenital cytomegalovirus
CO
0 of more infants with asymptomatic infection occurring after infections as a cause for pre-lingual hearing Joss. J Clin Virol 2006;35:221-5.
3. Williamson \ND, Demmler GJ, Percy AK, Catlin FI. Progressive hearing loss in
z recurrence may result in a lower incidence of fluctuating
a:
LJ.J
infants with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 1992;90:
> hearing loss. A longer follow-up and the performance of more 862-6.
en
z
0
fC=
0
LJ.J A 10-Year Prospective Study of Sensorineural Hearing Loss in Children with Congenital Cytomegalovirus Infection 87
@
184
ARTICLE 1 - LCA 2009
4. Fowler KB, McCollister FP, Dahle AJ, Boppana S, Britt WJ, Pass RF. Progressive 14. Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, Pass RF. Newbom hearing screening: will
and fluctuating sensorineural hearing loss in children with asymptomatic congenital children with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection be missed?
cytomegalovirus infection. J Pediatr 1997;130:624-30. J Pediatr 1999;135:60-4.
5. Naessens A, Casteels A, Decatte L, Foulon W. A serologic strategy for detection 15. Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, Demrrùer GJ, Dankner W, Shelton M,
neonates at risk for congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 2005;146:194-7. et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalo
6. Joint Committee on Infant Hearing. Year 2000 position statement: principles and virus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial.
guidelines for early hearing detection and intervention programs. Pediatrics 2000;106: J Pediatr 2003;143:16-25.
798-817. 16. Ross SA, Fowler KB, Ashrith G, Stagno S, Britt WJ, Pass RF, et al. Hearing Joss
7. Gordts F, Naessens B, Mudde CA, Clement PAR. Reference data for DPOAE in in children with congenital cytomegalovirus infection bom to mothers with preexisting
healthy newboms. Scand Audiol 1999;28:l-5. immunity. J Pediatr 2006;148:332-6.
8. Grundfast KM, Siparsky NF. Hearing Joss. ln: Bluestone CD, Stool ES, Alper
17. Casteels A, Naessens A, Gordts F, De Catte L, Bougatef A, Foulon W.
CM, Arjmand EM, Casselbrant ML, Dohar JE (eds). Pediatric Otolaryngology. 4th
Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infections. J Perinat Med
edition. Philadelphia: Saunders; 2003. p 306-50.
1999;27:116-21.
9. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JD, Boppana SB, Britt WJ, Pass RF. Longitudinal
18. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a long-term study of maternal and
investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am
congenital cytomegalovirus infection in Sweden: review of prospective studies available
Acad Audio! 2000;11:283-90.
in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443-57.
10. Iwasaki S, Y amashita M, Maeda M, Misawa K, Mineta H. Audiological outcome
of infants with congenital cytomegalovirus infection in a prospective study. Audiol 19. Griffiths PD, Baboonian C, Rutter D, Peckham C. Congenital and maternal
Neurotol 2007;12:13-36. cytomegalovirus infections in a London population. Br J Obstet Gynaecol 1991;
11. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus infection and hearing def 98:135-40.
icit. J Clin Virol 2006;35:226-31. 20. Lanari M, Lazzarotto T, Venturi V, Papa I, Gabrielli L, Guerra B, et al. Neonatal
12. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Congenital cytomegalo cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic
virus infection following first trimester maternal infection: symptoms at birth and congenitally infected newborns. Pediatrics 2006;117:76-83.
outcome. J Clin Virol 2006;35:216-20. 21. Bradford RD, Cloud G, Lakeman AD, Boppana S, Kimberlin DW, Jacobs R,
13. Kind en Gezin (www.kindengezin.be). Van Kerschaver E, Stappaetts L, Buysse B. et al. Detection of cytomegalovirus (CMV) DNA by polymerase chain reaction is
Kind en Gezin: Gehoorscreening in Vlaanderen 2004. Annual Report 2004. Available associated with hearing loss in newborns with symptomatic congenital CMV infection
at www.kindengezin.be/KG/Algemeen/ Over_Kind_En_ Gezin/Rapporten/ defaul t.jsp. involving the central nervous system. J Infect Dis 2005;19:227-33.
185
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Q M
� I Pourquoi cette étude a-t-elle été mise en place ?
A- L'infection congénitale à CMV (cCMV) est la plus commune des infections virales fœtales.
B- L'incidence de la PANS due à une cCMV n'est pas connue.
C- La c CMV est la principale cause non génétique de PANS.
D- Peu d'études ont été menées sur le sujet, notamment concernant l'incidence de la PANS dans ce
contexte.
E - La majorité des enfants avec une cCMV sont asymptomatiques.
QCM
2
1Quel(s) étai(en)t le(s) objectif(s) principal(aux) de cette étude ?
A - Evaluer l'incidence de la PANS chez les enfants avec une cCMV.
B - Evaluer la prévalence de la PANS chez les enfants avec une cCMV.
C - Evaluer l'incidence de la cCMV au cours de la grossesse.
D - Evaluer la signification d'une primo-infection à CMV durant la grossesse dans le développemen1
de la perte auditive.
E - Evaluer la signification d'une infection récidivante à CMV durant la grossesse dans le
développement de la perte auditive.
QCM
3
1
De quel type d'enquête s'agit-il ?
A - Une enquête épidémiologique.
B - Une enquête observationnelle.
C - Une enquête descriptive.
D - Une enquête analytique.
E - Une étude de cohorte prospective.
A-
Q M
� I Ce type d'étude vous semble-t-il adapté à la question posée par les auteurs ?
Oui, l'objectif est essentiellement descriptif.
B- Oui, l'objectif porte sur une stratégie de dépistage.
C- Oui, il est le seul parmi les études épidémiologiques à permettre un calcul d'incidence.
D- Non, une étude cas-témoin aurait été préférable.
E- Non, seul un essai randomisé permet d'établir une causalité.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
186
ARTICLE 1 - LCA 2009
1
74CMV :
13 perdus de vue
- 4 symptomatiques 1-+
- 70 asymptomatiques 1 décès
!
20 infections maternelles 14 infections maternelles
!
20 indéterminés :
primitives : récidivantes : - 12 auditions normales
- 22 auditions normales - 13 auditions normales - 3 PANS unilatérale s
- 2 PANS unilatérales - 0 P NS unilatérale - 5 P NS bilatérales
- 2 PANS bilatérales - 1 PANS bilatérale
A- Diagramme de Forrest.
B- « Funnel-plot ».
C- Diagramme de flux.
D- Nomogramme de Bayès.
E- Flow-chart.
QCM 20% des enfants n'ont pas eu de recherche de CMV dans les urines. Quel(s)
6 1 est(sont) alors le(s) biais possible(s)?
A - Biais de sélection.
B - Biais de classement.
C - Biais de confusion.
D - Biais de suivi.
E - Biais d'attrition.
QCM Certains enfants présentant une infection à CMV n'ont pas eu de suivi audiologique.
7 1 Avec quelle(s) conséquence(s) possible(s)?
A - Sur-estimation de l'incidence de la PANS chez les enfants présentant une infection à CMV.
B - Sous-estimation de l'incidence de la PANS chez les enfants présentant une infection à CMV.
C - Possible biais de classement.
D - Possible biais de sélection.
E - Possible biais de confusion.
Q M
� I Quels étaient les facteurs de confusion potentiels dans cette étude ?
A- La prématurité.
B- L'âge de la mère.
C- Un petit poids de naissance.
D- L'existence d'une ventilation mécanique pendant au moins 10 jours.
E- Les antécédents familiaux de troubles auditifs.
187
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Q M
� I Comment ont-ils été pris en compte dans cette étude?
A- Restriction de la population d'étude.
B- Appariement.
C- Analyse stratifiée.
D- Analyse multivariée.
E- Pas de prise en compte de ces facteurs de confusion par les auteurs.
QCM
10
1Dans cette étude, qui est (théoriquement) concerné par l'évaluation audiologique?
A - Tous les enfants nés et explorés à l'hôpital universitaire de Ziekenhuis.
B - Les seuls enfants présentant une infection à CMV.
C - Tous les enfants nés de mère ayant présentée une infection à CMV au cours de la grossesse.
D - Seuls les enfants ayant présenté une infection symptomatique à CMV.
E - Seuls les enfants ayant présentés une infection asymptomatique à CMV.
QCM
11 1 A propos des résultats présentés dans le tableau Il, que pouvez-vous dire?
A - L'incidence de la PANS unilatérale est plus élevée chez les mères avec une primo-infection que
chez les mères avec un statut infectieux« indéterminé».
B - L'incidence de la PANS unilatérale est significativement plus élevée chez les mères avec une
primo-infection que chez les mères avec un statut infectieux« indéterminé».
C - Une infection à CMV récidivante chez la mère est un facteur protecteur de survenue d'une PANS
chez l'enfant.
D - L'incidence des différents types de PANS ne varie pas significativement en fonction du statu1
infectieux de la mère.
E - Un test de Fisher a été utilisé pour comparer ces données.
QCM 118% des enfants ont présenté une amélioration de leur déficit auditif. Comment
12 pouvez-vous l'expliquer?
A - Cela peut être dû à la répétition des tests auditifs.
B - Cela peut être dû à une modification de la technique d'évaluation auditive en cours d'étude.
C - Cela peut être dû à des variations« physiologiques» de l'audition au cours du temps.
D - Il n'y a pas d'explications clairement données par les auteurs.
1
E - Cela peut s'expliquer par une modification de la population étudiée et analysée.
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
188
ARTICLE 1 - LCA 2009
QCM
J Quel est le niveau de preuve de cette étude ?
15
A - Niveau de preuve 1.
B - Niveau de preuve 2.
C - Niveau de preuve 3.
D - Niveau de preuve 4.
E - Niveau de preuve 5.
189
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
A- V
B-
:!!: C-
V
F
.
Réponse: ABDE
On se place ici dans le contexte de planification de cette étude, qui doit toujours
(.)
0 D-
E-
V
V
.
répondre à une question de recherche bien définie.
Les éléments permettant de répondre à la question se trouvent dans l'introduction.
N
A-
B- F .
V Réponse: A
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'incidence de la perte d'audition
:!!: C-
0 D-
(.)
F
F .
chez des enfants avec cCMV (et de décrire cette perte d'audition).
L'objectif secondaire était d'évaluer la signification d'une primo-infection à CMV et
d'une infection récidivante durant la grossesse dans le développement de la perte
E- F d'audition.
A- V
M B-
:!!: C-
(.)
V .
V Réponse: ABCE
C'est une enquête épidémiologique, observationnelle, descriptive (mesure
0 D- F d'une incidence) de type enquête de cohorte prospective.
E- V
A-
B- F .
V Réponse: AC
L'étude étant prospective, une mesure de l'incidence de la PANS pourra être
"'" C-
:!!: D-
V
F .
réalisée.
Ce type d'étude est bien adapté pour tout ce qui touche à la description de
.
(.)
0 données/population.
E- F La question d'étude ne porte pas ici sur la causalité, qui est déjà établie (cf.
introduction de l'article).
A- F
B- F .
Réponse: CE
.
Lt)
:!!: C- Il s'agit d'un flow-chart ou diagramme de flux.
V
(.) Il doit être présent dans toute étude de qualité, et permet le suivi des effectifs de
0 D- F
l'étude.
E- V
A-
B- F .
V Réponse: A
On touche ici à la constitution de la population d'étude, donc il s'agit d'un biais de
ID C-
:!!: D-
(.)
F
F .
sélection.
Les auteurs ne justifient pas ce chiffre.
0
E- F
A-
B- V .
V Réponse: ABD
14 enfants présentant une infection à CMV n'ont pas eu de suivi audiologique =>
C-
:!!: D-
F
V .
1 décès+ 13 PDV
Le principal problème des études de cohorte est le nombre de perdus de vue,
.
entraînant un possible biais de sélection.
(.)
0
0 Du fait de ces données manquantes, il y a donc dans cette étude sur- ou sous-
(.9
LJ.J
a:
E- F estimation de l'incidence de la PANS (le choix du sens de la variation dépendant
(.9
des résultats que l'on aurait retrouvé chez les enfants concernés).
.
LJ.J
a:
0
A- V Réponse: ACDE
z
B- F Il est important dans les études d'identifier les facteurs de confusion afin de les
a: prendre en compte dans sa conception mais aussi possiblement lors de l'analyse
LJ.J
:!!: C- V
en
z
0
fC=
0
0 D-
(.)
E-
V
V
.
des données.
Pour rappel, un facteur de confusion est lié à la fois à l'exposition et à la maladie. Il
LJ.J peut entraîner un biais de confusion.
@
190
ARTICLE 1 - LCA 2009
A-
B- F .
F Réponse: E
Les auteurs ont effectivement bien recherché la présence éventuelle de ces
.
a,
:!!: C- F facteurs de confusion, mais ils ne les ont pas pris en compte dans leurs études.
Pour rappel, le biais de confusion est le seul (parmi les trois grands types de biais)
0 D- F
(.)
.
A- F Réponse: B
....
0 B- V L'évaluation audiologique porte sur tous les enfants présentant une infection à
:!!:
(.)
0 D-
C- F
F . CMV dépistée à la naissance sur les urines.
Dans cette étude, certains enfants n'ont pas pu être «évalués, car perdus de vue
E- F ou décédés.
........
A-
B-
V
F .
Réponse: ADE
Il existe des différences d'incidence de la PANS selon le type d'infection de la
C- F mère, mais ces différences ne sont pas statistiquement significatives (p=0,072
:!!:
(.)
0
D-
E-
V
V
. - valeur donnée dans le texte de l'article, sous le tableau).
Le test utilisé par les auteurs est mentionné dans la partie « analyses
statistiques ».
....
N
A-
B-
V
V .
Réponse: ABCD
Il n'y a pas d'explications clairement données pour expliquer ces modifications, de
C- V même que pour les 16% d'enfants avec un seuil auditif fluctuant.
:!!:
(.) D- V
0
E- F
A- F
....
M B-
.
F Réponse: D
:!!: C- F On touche ici à la validité externe des études : toujours bien remettre l'étude dans
(.)
0 D- V son contexte et ne pas extrapoler au-delà de l'objectif poursuivi !
E- F
A- V
"".... B- V .
Réponse: AB
:!!:
(.)
0 D-
C- F
F
. L'atteinte auditive est fréquente car elle touche 22% des enfants.
De plus, les atteints peuvent être tardives, justifiant la réalisation de plusieurs tests
dans le suivi des enfants atteints.
E- F
A- F
....
Lt)
B-
.
F Réponse: D
:!!:
0 C-
(.)
F . Il s'agit ici d'une étude épidémiologique descriptive.
Les niveaux de preuve de la HAS doivent être connus :
D- V
191
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Niveau2:
• Essais comparatifs randomisés de
faible puissance B
E- F • Etudes comparatives non Péso e
randomisées bien menées
• Etudes de cohorte
Niveau3:
• Etudes caslémoin
Niveau
C
• Etudes comparatives comportant
des biais importants Fa
• Etudes épidémiol iques
descriptives
• Etudes rétrospectives
• Sériede cas
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
192
Chapitre
35
Summary Introduction
Experimental and clinical trials have shown beneficial
Background ln patients with heart failure, �-blockade has
effects with �-blockade in heart failure. 1-3 There is
improved morbidity and left-ventricular function, but the reluctance to use �-blockade therapy, however, and
impact on survival is uncertain. We investigated the unequivocal evidence of benefit from randomised placebo
efficacy of bisoprolol, a �. selective adrenoceptor blocker controlled trials is needed to convince the medical
in decreasing ail-cause mortality in chronic heart failure. community ofits safety and efficacy.
Methods ln a multicentre double-blind randomised placebo Clinical trials in heart failure have tested compounds
controlled trial in Europe, we enrolled 2647 symptomatic with different pharmacological profiles. 2·' Meta-analyses of
patients in New York Heart Association class Ill or IV, with placebo-controlled trials of �-blockers have suggested an
left-ventricular ejection fraction of 35% or less receiving overall effect on mortality of 32% ....' The Cardiac
standard therapy with diuretics and inhibitors of Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) studied bisoprolol,
angiotensin-converting enzyme. We randomly assigned a highly selective antagonist of � 1 adrenoceptors, which are
found mainly in the heart and especially in ventricular
patients bisoprolol 1-25 mg (n=1327) or placebo (n=1320)
tissue.7 That trial showed a non-significant trend towards
daily, the drug being progressively increased to a maximum
20% lower mortality in the bisoprolol group and 30%
of 10 mg per day. Patients were followed up for a mean of
fewer admissions to hospital for worsening heart failure. 8
1-3 years. Analysis was by intention to treat.
We designed the CIBIS-II trial to test this evidence
Findings CIBIS-11 was stopped early, after the second further, based on the CIBIS trial results.
interim analysis, because bisoprolol showed a significant
mortality benefit. Ali-cause mortality was significantly Methods
lower with bisoprolol than on placebo (156 [11-8%] vs 228 The study design and protocol of CIBIS has been published.'
[17-3%] deaths with a hazard ratio of 0-66 (95% Cl We did a double-blind placebo-controlled randomised trial,
0-54-0-81, p<0-0001). There were significantly fewer analysed by intention to treat.
sudden deaths among patients on bisoprolol than in those
on placebo (48 [3-6%] vs 83 [6-3%] deaths), with a hazard Patients
Eligible patients were ambulatory, aged 18-80 years, and had a
ratio of 0-56 (0-39--0-80, p=0-0011). Treatment effects
left-ventricular ejection fraction, measured within 6 weeks of
were independent of the severity or cause of heart failure. randomisation, of 35% or less. Symptoms had to include
lnterpretation �-blocker therapy had benefits for survival in dyspnoea on exertion, orthopnoea, or paroxysmal noctumal
dyspnoea, with or without oedema, and fatigue, corresponding
stable heart-failure patients. Results should not, however,
to class Ill or IV of the New York Heart Association (NYHA).
be extrapolated to patients with severe class IV symptoms We recruited patients from 274 hospitals in 18 countries in
and recent instability because safety and efficacy has not western and eastern Europe.
been established in these patients. Patients had to have a diagnosis of chronic heart failure, made
at least 3 months previously, with clinical stability during the
Lancet1999;353: 9-13 preceding 6 weeks for heart failure or 3 months for acute
See Commentary page myocardial infarction or unstable angina. Cardiovascular therapy
had to have been unchanged in the 2 weeks before
randomisation. Treatment had to include a diuretic and an
angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor, although we
allowed other vasodilators if patients were intolerant of ACE
inhibitors; the use of digoxin was optional. We measured left
ventricular ejection fraction by echocardiography with the
Teicholz formula for M-mode recordings, or the modified
Simpson's rule for measurements of end-diastolic and end
systolic volume on apical two-dimensional views. If adequate
views could not be obtained by echocardiography, we used
contrast or radionuclide ventriculography.
The main exclusion criteria were uncontrolled hypertension,
myocardial infarction or unstable angina pectoris in the previous
3 months, percutaneous transluminal coronary angioplasty or
*lnvestigators and committee members listed at end of paper coronary-artery bypass graft in the previous 6 months, previous
Correspondence to: Philippe Lechat, Pharmacology Department, or scheduled heart transplant, atrioventricular black greater than
AP-HP, Pitié Salpêtrière Hospital, 75013 Paris, France first degree without a chronically implanted pacemaker, resting
(e-mail: philippe. lechat@psl.ap-hop-paris.fr) heart rate of less than 60 beats per min, systolic blood pressure
193
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
ARTICLES
died or died or
Documented ischaemic heart 654 (50%) 662 (50%) permanent permanent
disease treatment treatment
Heart failure
Mean (SD) systolic blood pressure (mm Hg) 130-2 (19-5) 129-2 (19-2)
Mean (SD) diastolic blood pressure (mm Hg) 80-0 (10-9) 79-4 (11-2) 1 lost to 5 lost to
Mean (SD) heart rate (beats/min) 81 0 (15-5) 79-9 (14-5) follow-up follow-up
Mean (SD) left-ventricular ejection fraction (%) 27-6 15-5) 27-5 (6-0)
Mean (SD) left-ventricular end-diastolic 6-7 [0-9) 6-7(0-9)
diameter (cm)
Mean (SD) left-ventricular end-systolic 5-7 (0-9) 5-711-0) 920 patients 981 patients
diameter (cm) on treatment on treatment
Mean (SD) left-ventricular fractional shortening 15-5 (5-7) 15-5 (5-7) at end of study at end of study
Atrial fibrillation 264 (20%) 257 (20%)
Antiplatelet agents 558 (42%) 537 (40%) definitions of critical events, only the most important of which
Amiodarone
were started on bisoprolol l ·25 mg (n= 1327) or placebo Ali cardiovascular deaths 161 (12%) 119 (9%) 0-71 (0-56-0-90) 0-0049
(n= 1320) daily, the drug being increased successively to Combined endpoint 463 (35) 388 (29%) 0-79 (0-69-0-90) 0-0004
admission
2-50 mg, 3-75 mg, 5-00 mg, 7-50 mg, and 10-00 mg, according Permanent treatment 192 (15%) 194 (15%) 1-00 (0-82-1-22) 0-98
to tolerance. Patients received the first three concentrations of withdrawals
each dose for 1 week, and the higher concentrations for 4 weeks.
---- ----
Investigators were asked to ensure that the highest tolerated dose Sudden death 83 (6%) 48 (4%) 0-56 (0-39-0-80) 0-0011
Pump failure 47 (4%) 36 (3%) 0-74 (0-48-1-14) 0-17
Exploratory analyses
the study drug was decreased. We followed up until the end of Unknown cause of death 49 (4%) 23 (2%) 0-45 (0-27-0-74) 0-0012
(.9
LJ.J
the study ail patients in whom study medication was withdrawn, Hospital admission for 232 (18%) 159 (12%) 0-64 (0-53--0-79) 0-0001
a: worsening heart failure
(.9
admissions, numbers refer to patients admitted at least once with any cause.
CO
a:
mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular hospital Table 2: Primary and secondary endpoints and exploratory
>
en admissions, a composite endpoint, and permanent premature
z
LJ.J
analyses
�
0
0
LJ.J
10 THE LANCET • Vol 353 • January 2, 1999
@
194
ARTICLE 2 - LCA 2010
ARTICLES
----
NYHA IV 40/221 55/224
\Ve planned two interim analyses at 2500 patient-years and '
'
5000 patient-years. The study could be stopped according Total
'
to Peto's rule'° if a significant difference in ail-cause mortality
was seen between the two groups at p<0·00 1 (two-tailed log
Relative risk 0·4 0·6 0·8 1·0 1·2 1·4 1·6 1·8
rank test).
\Ve did analyses by intention to treat. We calculated Kaplan Figure 3: Relative risk of treatment effect on mortality by
J\,leier survival curves on total mortality, and assessed differences aetiology and functional class at baseline
between the treatment groups with the log-rank test (time to Horizontal bars represent 95% Cls.
event). Hazard ratios and 95% Cls were calculated with Cox's
proportional hazards regression mode!. We used the Breslow groups for any subgroup of aetiology of heart failure or
Day test to calculate homogeneity of odds ratios between class of disease severity.
treatrnent groups, according to NYHA class and cause of Circumstances and causes of deaths are shown in
heart failure. We compared baseline variables between the two table 2. There were 48 sudden deaths in the bisoprolol
groups with Student's t or Wilcoxon's rank-sum tests for groups compared with 83 in the placebo group, a
continuous variables, and Fisher's exact or x' tests for categorical difference of 42% (p=0·00I 1 ).
variables. The difference in admissions to hospital for worsening
heart failure between the two groups was 32% (p<0·0001,
Results table 2). There were, however, more admissions to
2647 patients were enrolled into the study and followed hospital for stroke in the bisoprolol group than in the
up for a mcan of l ·3 years. Basclinc characteristics wcrc placebo group (31 vs 16, p=0·04). Hospital admissions
similar in the two groups (table 1). were significantly fewer in the bisoprolol group than in
The trial was stopped early bccausc ail-cause mortality the placebo group for ventricular tachycardia and
was significantly less in the bisoprolol group than in the ventricular fibrillation (six vs 20, p=0·006) and for
placebo group (figure 1). ln the bisoprolol group, 156 hypotension (three vs 11, p=0·03), but were more
(11·8%) patients died, compared with 228 (17·3%) in the common for bradycardia (14 vs two, p<0·004). The rate
placebo group (p<0·000l). The estimated annual of heart transplantation was low and similar in the two
mortality rate was 8·8% in the bisoprolol group and groups. The number of hospital admissions did not differ
13·2% in the placebo group (hazard ratio 0·66 [95% CI significantly for angina, myocardial infarction,
0·54 0·81], figure 2). supraventricular arrhythmias, cardiogenic shock, or
There were significantly fewer cardiovascular deaths coronary revascularisation.
among patients on bisoprolol than among those on The most common dose of bisoprolol during the
placebo (p=0·0049). Significantly fewer patients on maintenance phase was 10·0 mg, which was reached in
bisoprolol were admitted to hospital for all causes than 564 patients; 152 reached 7·5 mg and 176 reached
patients on placebo (p=0·0006) as well as for the 5·0 mg.
combined endpoint of cardiovascular death and admssion Treatment effect did not differ between the
to hospital for cardiovascular events (p=0·0004). The participating countries.
number of permanent treatment withdrawals was similar
in the two groups (table 2). Discussion
We did subgroup analyses by cause of heart failure and �-blockade had bcncfits for ail-cause mortality in patients
severity of disease at baseline (figure 3). Mortality and with chronic heart failure. Benefits were also seen for
admissions to hospital did not differ significantly between morbidity, assessed by admissions to hospital for all
causes, especially for worsening heart failure.
1·0 The magnitude of the treatment effect (a 32% lower
risk of mortality and admission to hospital for heart
--.. _'•, .. failure) is in accordance with findings from meta-analyses
of previous randomised placebo-controlled trials.' Our
.. .........__ .. - -
'° o-8
results were obtained in patients already taking diuretics
195
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
ARTICLES
blockade to ACE inhibitors after acute myocardial with our trial impossible. In theory, blockade of P,
infarction has also been suggested in post-hoc analyses," adrenoceptors and P, adrenoceptors should provide more
but this strategy has not been supported by randomised complete protection against the harmful effects of
controlled trials with sufficient power to address outcome catecholamines, but our results show that selective
in patients with left-ventricular dysfunction, with or inhibition of P, receptors is sufficient to lower the rate of
without heart failure. sudden death presumed ta be associated with arrythmia.
Neuroendocrine activation may underlie this Differences in effects according to the pharmacological
therapeutic benefit by inhibition of the potential harmful profiles of P-blockers is, however, important and
effects of compensatory mechanisms, the renin continuing trials of drugs such as bucindolol,2° carvedilol,
angiotensin-aldosterone system for ACE inhibitors, and and metoprolol with carvedilol will provide essential
sympathetic activity with P-blockers. Cardiac work and information.
energy consumption are decreased by unloading with The Jack of difference in treatment effects on mortality
ACE inhibitors, slowing of heart rate with P-blockers, and and secondary endpoints by cause or severity of disease
lowering of blood pressure with both. The contrasts with the findings of CIBIS, in which bisoprolol
neuroendocrine hypothesis in heart failure includes the had greatest benefits in patients with non-ischaemic
possibility that ACE inhibitors prevent direct toxic heart failure. Given the consistent and striking benefit of
cardiac effects of angiotensin II and aldosterone, and B-blockers in secondary prevention after myocardial
B-blockers prevent the toxic effects of catecholamines. infarction,1.21 there is no plausible scientific explanation
The greatest effect on mortality was a 42% lower rate for this apparent anomaly. This observation did, however,
of sudden deaths among patients on bisoprolol, as well as result from a post-hoc analysis and highlights the
non-significantly fewer deaths related to pump failure. limitations of such analyses.
This finding suggests that bisoprolol was acting We saw benefits of bisoprolol for patients in NYHA
principally as an antiarrhythmic agent rather than having class IV; however, we included only stable patients and
a specific effect on myocardial function. Given what is the use of P-blocker treatment in non-ambulatory
known already about the positive effects of B-blockade on patients with class IV symptoms, especially those with
cardiac structure and function, the way in which we recent instability, needs ta be defined.
classified the cause of death should be taken into account. The addition of a P-blocker to standard therapy with a
Sudden deaths or those associated with pump failure had diuretic and an ACE inhibitor can be recommended in
strict definitions. Many deaths had, therefore, to appropriate, stable, ambulatory patients who have heart
be classified for the purposes of the trial as being failure caused by impaired left-ventricular systolic
of unknown cause. Unwitnessed or insufficiently function. The limited use of P-blocker therapy after
documented deaths classified as unknown were probably myocardial infarction, despite the cumulative evidence of
sudden and some deaths associated with pump failure, double-blind, randomised, controlled trials, suggests that
which can also seem to be sudden. Moreover, bisoprolol anxiety about safety or lack of clarity about the target
led to a significantly lower death rate in the unknown population are common. The continued accumulation of
group, which strongly implies that most of the deaths in information about P-blockers in heart failure is, therefore,
this category were cardiac. These difficulties of important, since the population of patients with heart
classification reinforce the value of ail-cause mortality as failure is much Jess well-defined than that for patients
the major mortality endpoint in similar trials. with myocardial infarction. Without further information
The strikingly lower frequency of sudden deaths among from large randomised controlled trials, the uptake of
patients on bisoprolol in our trial suggests an important P-blockade in clinical practice outside specialist
antiarrhythmic effect. Although a similar difference was departments will be slow.
not seen in CIBIS, a significant trend was found in the For ail heart-failure patients, administration of P-blocker
USA carvedilol studies. 13 In CIBIS, the rate of ventricular therapy should be graduai and progressive, starting with
tachycardia episodes was lower in a substudy, in which low doses. The optimum rate of dose increase and the
vagally dependent variability in heart rate was higher in maximum dose need to be more accurately defined. Use
the bisoprolol group than in the placebo group, •, an1 15
of the maximum tolerated dose seems acceptable; at
effect that has been linked ta improved long-term present, recommendations on rates of dose increase can
prognosis after myocardial infarction and in heart be based only on those adopted in clinical trials.
failure. 6' This finding and the significantly lower rate of
1 17
Patients with severe class IV heart failure, those with
admission to hospital for ventricular tachycardia or heart failure after acute myocardial infarction, and those
fibrillation in the CIBIS-11 bisoprolol group supports the with symptomless left-ventricular dysfunction are being
drug's potential antiarrhythmic effect. studied in the continuing clinical trials COPERNICUS,
Improvement or preservation of left-ventricular CAPRICORN, and CARMEN with carvedilol.
function could also improve long-term prognosis. In our trial the mean age of patients was 61 years, at
Increased left-ventricular ejection fraction has been seen least a decade younger than that of patients seen in
with other B-blockers,• which may be dose-dependent. • 1
clinical practice. In most clinical trials in heart failure,
0
(.9
We did not measure left-ventricular function sequentially, there is, therefore, inadequate information about the
LJ.J
a: but in CIBIS prognostic improvement was significantly effects of treatment in aider patients and more data in the
(.9
linked to increased left-ventricular ejection fraction. 19 very old are urgently needed.
LJ.J
a: A meta-analysis of randomised trials showed a trend C/8/S Il investigators
CO
0 towards better survival with non-selective compounds.4 A us tria-Klein \î/ Brunhuber, R Hofmann, P Kühn, H-J Nesser, J Slany,
z This finding was mainly related ta the strikingly lower \Xr Weihs, C Wiedermann, H \Xtimmer. Belgium----W van �Ueghem,
a:
LJ.J mortality rate seen in the US trials of carvediloJ;• J Boland, J M Chaudron, L Jordaens, J P Melchior. Czech Republic-
> M Aschermann, J Brurhansl, M Hradec, F Kôlbel, B Semr3d. Denmark
en differences in design, especially the presence of a run-in T Haghfelt, J Fischer-Hansen, C O Goetzsche, P Hildebrandt, E Kassis,
z
0 phase in the carvedilol trials, makes comparison of results V Rasmussen, J Rokkedal, A Thomassen. Finland-K. Groundstroem,
fC=
0
LJ.J
@
12 THE LANCET • Vol 353 • Januarv 2, 1999
196
ARTICLE 2 - LCA 2010
ARTICLES
P Uusimaa. France--J YLe Heuzey, M C Aumont, J F Aupetit, N Baille, Waagstein F, Hjalmarson A,Varnauskas E, Wallentin I. Effect of
P Baudouy, A Belin, A Bonneau, G Bonnetie, J P Bousser, B Citron, chronic beta-adrenergic recepror blockade in congestive
P Darv, E Decoulx, P De Groote, T Denolle, F Dievart, P Duriez, cardiomyopathy. Br HeartJ 1975; 37: 1022-36.
J C Ei�her, G Enjuto, 1\il Ferrièœ, E Fournier, M Garandeau, J Gauthier, 2 The Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study
M Genest, A Gerbe, J P Godenir, B Guillot, J P Guillot, P Guillot, Group. 3-ycar follow-up of patients randomiscd in the Mctoprolol in
P Heno, C d'Ivernois, M Jean, S Kacet, R Kalle, J\,1 Komajda, A Lacroix, Dilated Cardiomyopathy Trial. Lancet 1998; 351: 1180-81.
R Lallemand, H Lardoux, .1\1. Marquet, M Martin, 0 Martin, D Mëry, 3 Australia and New Zealand Heart Failure Research Collaborative
R Mossaz, P Mothes, T Olive , M Ostorcro, F Paganclli, E Page, Group. Randomised, placebo-controlled trial of carvedilol in patients
C Pauly-Laubry, J Puel, J F Rousseau, J J Roux, A Schenowitz, with congestive heart failure due to ischaemic heart disease. Lancet
K Sourdais, F Tremel, AVerdun, S Witchiz, J E Wolf. Germany 1997; 349: 375-80.
\1 Hambach, I Assmann, T Beyer, K O Bischoff, H Darius, G Ertl., 4 Doughty RN, Rodgers A, Sharpe N, MacMahon S. Effects of
E Fleck, K Fërster, F Freytag, U Gleichmann, R Haasis, R Henflge, beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure: a
D Hey, P Hesse, T Héifs, M Keck, H Klein, E T Kromer, J Krüls-Münch, systcmatic ovcrvicw of randomiscd controllcd trials. Eur Heart .11997;
B Lüderitz, B Maisch,V Mitrovic, S Neubauer, K J Osterziel, H Simon, 8: 560-65.
S G Spitzer, R Stéihring, G Taubcrt, W Tcichmann, K Thciscn,
5 Heidenrich PA, Lee TT, Massie BM. Effect of beta-blockade on
W Wende, H Wieser, R Zotz. Hungary-1 Preda, M Csanady,
mortaliry in patients with heart failure: a meta-analysis ofrandomized
L Cserhalmi, l Edes,T Gesztesi, P Karp:iti, K Simon, J Tarj:in.
clinical trials. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 27-34.
l taly-R Fogari, R Trarnarin, N Galie, P Giani, U Milanese, S Scalvini,
D Scrutinio, L A Sechi, F Tettamanti, F DeVito. lreland--P Crean, 6 Lechat P, Packer M, Chalon S, Cucherat 1V1, Arab T, Boissel JP.
H McCann, D Mulcahy, D Sugrue. Netherlands- Beta-blockers in heart failure: meta-analysis of randomized trials.
Circulation 1998, 98: 1184-91.
D C A van Hoogenhuyze, P H van der Burgh, R Ciampricotti,
J M van Dantzig, F R DenHartog, J A Henneman, H A M van Kesteren, 7 Haeusler G, Schliep HJ, Schelling P, et al. High [31 selectivity and
J A Kragten, K L Liem, A Limburg, M R van derLinde, G C MLinssen, favourable pharmacokinetics as the outstanding properties of
H Pasteuning, H J A M Penn, P Van Rossum, H J Schaafsma, bisoprolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (suppl Il): S2-15.
A Schelling, R Sloos, J C L Wesdorp. Po/and----J Korewicki, 8 ClBlS investigators and committees. A randomized trial of j3-blockade
P Achremczyk, E Czestockowska, ."11. Dowgird, A Dyduszynski, J Gérski, in heart failure: the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS).
K Ilmurzynska, K Janicki, Z Kornacewicz-Jach, T Kraska, Circulation 1994; 90: l 765-73.
M Krzeminska-Pakula, J Kuch, E Nartowicz, T Perelenz, W Piwowarska, 9 The CIBIS-11 Scientific Committee. Design of the Cardiac
I Rawczynska-Englert, W Ruzyllo, G Swiatecka, M Tendera, Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II). Fund Clin Pharmacol
M Wierzchowiecki, J Wodniecki, D Wojci�chowoski, K Wrabt!c, 1997; 11: 38-42.
H"\X7ysocki. PortugaJ-R Seabra Gomes, M F:itima Ceia, N Lousada, 10 Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of
J M Martins Campos, L A Providência, AL Zamith Cerveira de 1\1.oura. randomised clinicat trials requiring prolonged observation of
Russi�V J Marejev, D M Aronov, G P Arutjunov, B J Bart, each patient, I: introduction and design. Br J Cancer 1976; 34:
S S Bascchikin, J N Bclcnkov, J B Bcloussov, 0 A Bokcria, 585-612.
R A Charchog1jan,V Doschytsin, T A Fedorova, M G G\ezer, 11 Garg R, YusufS, for the Collaborative Group on ACE lnhibitor
A Gorbachenkov,VA Gorshkov, AL Gospodarenko,V T lvashkin, Trials. Overview of randomized trials of angiotensin-converting
A J lvleva, A A Kyrichenko, A ALavrov, L BLazebnik, A Marynov, enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart
V P Mazaev, N R Polejev, A Shpektor, B A Sidorenko, K E Sobolev, failurc. JAMA 1995; 273: 1450-56.
A K Starodoubtsev, G I Storozhakhov, A L Syrkin,V S Zodionchenko, 12 Gottlieb SS, McCarter RJ,Vogel RA. Effect of beta-blockade on
TV Zvereva. 5/ovakia--J Murin, G Kaliskà, R Rybar. Spain-VValle, mortality among high risk and low risk patients after myocardial
M Artaza, P Conthc, J M Cruz, M Garcia-Moll, J L Lopcz-Scndon, infarction. N Engl J Med 1998; 339: 489-97.
A Martinez, F Monzon, M Ribas, E Ruig, I Ruldan Sweden-C Hüglund, 13 Packer M, Bristow MR, Cohn J, et al for the US Carvedilol Heart
S Ekdahl, L Hjelmaeus, K Lindberg, P Léifdahl, G Ulvenstam, Failure Study Group. T'he e.tlect of carvedilol on morbidity and
L Warselius. Switzerland-F Follath, W Anghern, P Dubach, P Erne, mortality in patients with chronic heart failure. 1V flngl J Med 1996;
A Gallino, T Moccetti. UK-A Bridges, J Adgey, G Ambepitiya, N Boon, 334: 1349-55.
R M Boyle, A J Cowley, T Cripps, M K Davies, F Dunn, J Findlay,
14 Pousset F, Copie X, Lechat P, et al. Effects of bisoprolol on heart rate
P Forsey, T Fyfe, B Gau.Id, T W Greenwood, P Hubner, S Khan,
variability in heart failure. Am J Cardiol 1996; 77: 612-17.
PLewis, A Mackay, M Maltz, J McArthur, A Mcl..eod, D Mcl..eod,
M Metcalfe, M Millar-Craig, P Mills, J K Nelson, D Nichulls, 15 Copie X, Pousset F, Lechat P, Jai1lon P, Guize L, Le Heuzey JY, and
G D Oakley, D L H Patterson, J E F Pohl, S Ray, B Silke, P R Wilkinson. the Cardiac lnsufficiency Bisoprolol Study lnvestigators. Efl"ects of
Ukraine--AV Jmouro. beta-blockade with bisoprolol on heart rate variability in advanced
heart failure: analysis of scatterplots of RR intervals at selected heart
C/815 11 committee members rates. Am Heart J 1996; 132: 369-75.
Writing Committee--H J Dargie, P Lechat 16 Leiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ and the multicenter
S cientific committee--H J Dargie (Chairman, UK), E Erdmann post-infarction research group. Decreased heart rate variability and
(Germany), F Follath (Switzerland), C Héiglund (Sweden), P Lechat its association with increased mortality after myocardial infarction.
(France), J L Lopez Sendon (Spain),V Mareyev (Russia), W J Remme Am J Cardiol 198 7; 59: 256-62.
(Ncthcrlands), Z Sadowski (Poland), R J Scabra-Gomcs (Portugal), l7 Nolan J, Batin P, Andrews R, et al. Prospective study of heart rate
F Zannad (France), M Wehrlen-Grandjean (France). variability and mortality in chronic heart failure:results of the United
Critica/ event committee--C Funck-Brentano (Chairman, France), Kingdom Heart Failure Evaluation and Assessment Trial (UK-Heart).
S Hansen (Sweden), S Hohnloser (Germany), EVanoli (ltaly). Circulation 1998; 98: 1510-16.
Advisory and safety committee--P Jaillon (Chairman, France),
18 Bristow M, Gilbert EM, Abraham WT, et al for the MOCHA
G De Baker (Belgium), U Dahlstr'm (SWeden), C Hill (France). investigators. Carvedilol produces dose-related improvements in left
lndependent statistica/ centre--A Leizorovicz, F Bugnard, C Rolland
ventricular function and survival in subjects with chronic heart failure.
(Lyon, France). Circulation 1996; 4: 2807-16.
Merck KGaA-H Wiemann, PVerkenne.
19 Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al on behalf of CIBIS
Coordinating centre--T Arab, N Cussac,V Dussous, S Haise,
investigators. Prognostic value ofbisoprolol-induced hemodynamic
C Funck-Brentano (France).
effects in heart failure during the Cardiac Insufficiency Bisoprolol
Acknowledgment Study. Circulatùm 1997; 96: 2197-205.
This study was spunsured by E Merck, Darmstadt. 20 The BEST Steering Committee. Design of the Beta-blocker
Evaluation Survival Trial. Am J Cardiol 1995;75: 1220-23.
References 21 YusufS, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta-blockade during
197
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
QCM
1
1Quel est le type d'étude?
A - Essai clinique contrôlé randomisé.
B - Etude monocentrique.
C - Etude multicentrique.
D - Etude prospective.
I
E - Etude en double aveuqle.
Q M
� Quel est le schéma expérimental choisi par les auteurs dans cette étude?
A- Plan factoriel.
B- Plan croisé.
C- Plan en groupes parallèles.
D- Plan en cross-over.
I
E- Cohorte de patients suivie longitudinalement.
QCM Pourquoi avoir décidé d'exclure les patients avec un bloc atrio-ventriculaire de
3 degré supérieur au premier degré sans stimulateur permanent?
A - Pour simplifier le recrutement des patients éligibles à l'étude.
B - Pour homogénéiser la population d'étude.
C - Car ces patients présentaient une contre-indication à un traitement par bêta-bloquant.
D - Pour respecter la clause d'ignorance.
E - Pour respecter la clause d'ambivalence.
QCM
4
1Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) concernant la randomisation dans
cette étude?
A - C'est une randomisation centralisée.
B - La génération de la liste de randomisation se fait selon un processus validé et fiable.
C - On peut parler de randomisation simple.
D - Lors de la randomisation, il y a stratification sur le centre.
E - La randomisation est gérée de façon indépendante des centres.
QCM
6
1Quel est le critère de jugement principal?
A - La mortalité toute cause.
B - La mortalité cardiovasculaire.
0
(.9
C - Les admissions à l'hôpital pour toutes causes.
LJ.J
a:
(.9
D - La mortalité cardiovasculaire associée aux hospitalisations pour raisons cardiovasculaires.
LJ.J E - L'arrêt prématuré et permanent du traitement.
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
198
ARTICLE 2 - LCA 2010
QCM
8
J Sur quelle(s) base(s) les auteurs peuvent-ils affirmer que les caractéristiques
initiales des patients des deux groupes à l'étude sont similaires?
A - Ils l'ont affirmé à tort car il n'y a pas de résultats de test statistique présentés dans le tableau 1.
B - Cette affirmation repose sur une constatation « à vue d'œil» que les deux populations d'étude
sont similaires.
C - Il y a eu appariement des patients des deux groupes sur chacune des caractéristiques
présentées dans le tableau 1.
D - La comparabilité initiale des groupes à l'étude a été assurée par la randomisation.
E - Les caractéristiques initiales des patients ne peuvent être identiques car il s'agit d'une étude
multicentrique.
QCM
10
JSur quel(s) critère(s) le bisoprolol a-t-il un effet significatif?
A - La mortalité toutes causes confondues.
B - Toutes causes d'hospitalisation
C - La mortalité cardio-vasculaire.
D - La mortalité cardio-vasculaire associée aux hospitalisations pour causes cardio-vasculaire.
E - L'arrêt prématuré du traitement.
QCM
11
J Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) à propos de la figure 3 ?
A - Il s'agit d'un diagramme de Forrest.
B - L'intervalle de confiance du risque pour les patients avec cardiomyopathie dilatée es
particulièrement large, du fait d'un faible nombre de patients dans ce sous-groupe.
C - L'effet du bisoprolol sur la mortalité est retrouvé quelque soit la gravité de l'insuffisance
cardiaque.
D - Dans le groupe NYHA IV, l'effet du bisoprolol (risque relatif) n'est pas statistiquement significati
car son intervalle de confiance contient la valeur 1.
E - Il existe des sous-groupes pour lesquels la mortalité diffère significativement entre le groupe
placebo et le groupe bisoprolol.
199
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
QCM
12
1Concernant la sécurité d'emploi du bisoprolol, que pouvez-vous dire ?
A - Les patients traités par bisoprolol présentaient significativement plus de morts subites que ceu)<
traités par placebo.
B - Les défaillances cardiaques étaient plus fréquentes chez les patients traités par bisoprolol.
C - Les décès de cause inconnue étaient significativement plus fréquents chez les patients traités
par bisoprolol.
D - Les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque étaient significativemen1
réduites chez les patients traités par bisoprolol.
E - Les hospitalisations pour bradycardie étaient significativement augmentées chez les patients
traités par bisoprolol.
QCM
15
1
Quel est le niveau de preuve de cette étude ?
A - Niveau de preuve 1.
B - Niveau de preuve 2.
C - Niveau de preuve 3.
D - Niveau de preuve 4.
E - Niveau de preuve 5.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
200
ARTICLE 2 - LCA 2010
A- V
....
::!!:
(.) C-
B-
V .
F Réponse: ACDE
Il s'agit d'un essai clinique contrôlé randomisé, en double aveugle, contre
....
0 D- V placebo, multicentrique (plusieurs centres en Europe).
E- V
.
A- F Réponse: C
.
N B- F Question simple !
::!!: C- V Il s'agit ici d'une étude avec un plan en groupes parallèles : deux groupes de
(.)
0 D- F patients sont constitués, chacun avec un traitement différent, et ils sont suivis au
E- F cours du temps, « en parallèle».
A-
B- F .
F Réponse: CE
La population source est définie par les critères d'inclusion, de non-inclusion et
M
::!!:
C-
D-
V
F .d'exclusion. La population étudiée sera un échantillon de cette population source.
La clause d'ambivalence correspond au fait que tout patient inclus dans une
(.)
étude doit pouvoir être randomisé dans l'un ou l'autre groupe : cela implique
0 qu'il ne doive donc pas présenter de contre-indications à l'un ou l'autre des
E- V
.traitements.
La clause d'ambivalence est un préalable à la randomisation, qui elle va
permettre l'allocation du traitement au patient.
A-
B- V .
V Réponse: ABCE
Il existe deux méthodes validées pour générer une liste de randomisation :
"'" C- V génération de nombres au hasard par ordinateur ou utilisation de tables de
nombres au hasard. Toutes les autres méthodes sont perfectibles et ne sont pas
::!!: D- F
(.)
0
E- V
.validées.
Ici, la randomisation est centralisée (critère de qualité supplémentaire) et gérée de
façon indépendante du centre ; il n'y a par ailleurs pas de stratification sur le
centre (attention, risque d' « effet centre»).
A-
B- V .
F Réponse: BCDE
Il s'agit d'une phase de pré-inclusion durant laquelle tous les patients prennent un
Lt) C-
::!!: D-
(.)
V
V .traitement placebo.
Deux objectifs :
0 Repérer les patients qui répondent au placebo (cela permettra de les
E- V exclure secondairement)
Repérer et sélectionner les meilleurs observants.
.
A- V Réponse: A
.
ID B- F Critère primaire (= critère principal) = mortalité toute cause.
::!!: C- F Critères secondaires = admissions à l'hôpital pour toutes causes, la mortalité
(.)
0 D- F cardiovasculaire, mortalité cardiovasculaire associée aux hospitalisations pour
E- F raisons cardiovasculaires, l'arrêt prématuré et permanent du traitement.
A-
..... B- V .
F Réponse: BCE
Le critère de jugement principal dans cette étude peut être considéré comme un
::!!: C- V critère fiable, objectif, « dur», validé, fréquent dans la population d'étude (décès
0 D-
(.)
E-
F
V
.fréquent chez les patients atteints d'IC), cliniquement pertinent.
Il a été défini a priori, et il y a intervention d'un comité en aveugle et indépendant
pour analyser les évènements.
A-
.
F Réponse: BD
CO
::!!: B- V Il s'agit de l'analyse du tableau 1 qui présente les caractéristiques initiales des
C- F
.patients à l'étude.
(.)
0
D- V La comparaison des populations des deux groupes doit se faire « à vue d'œil»,
201
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
sans test statistique (risque d'inflation du risque alpha si répétition des tests
E- F . statistiques).
La randomisation permet d'assurer cette comparabilité initiale des patients, et elle
a été ici réalisés dans des conditions optimales (centralisée, méthode de
génération de la séquence validée, etc.).
A-
B-
V
F .
Réponse: ACE
L'analyse intermédiaire était prévue a priori et a été mentionnée par les auteurs
C-
D-
V
F . dans le protocole de l'étude.
Elle a montré des résultats statistiquement significatifs pour le critère de
a, jugement principal en faveur du groupe traitement par bêtabloquant, justifiant donc
::!!: son arrêt (arrêt pour efficacité). Les patients sous placebo ont donc pu recevoir le
(.)
0 traitement par bêtabloquant (dans le cas contraire, cela n'aurait pas été éthique de
E- V
. poursuivre cette étude).
Il existe d'autres raisons qui peuvent conduire à l'arrêt d'une étude : arrêt pour
futilité, arrêt pour toxicité. L'analyse intermédiaire permet également de vérifier le
taux d'inclusion dans l'étude et le taux d'écarts au protocole.
A- V
....
0 B- V .
Réponse: ABCD
::!!: C-
(.)
0 D-
V
V
.
Il s'agit de l'interprétation du tableau 2 .
On parle de significativité lorsque l'IC95% du RR (HR) ne contient pas la valeur 1
et que p < 0,05.
E- F
A-
........ B- V .
V Réponse: ABDE
Ce diagramme présente les résultats des analyses pour certains sous-groupes de
::!!: C-
(.) D-
0
F
V . la population d'étude.
Il permet d'identifier des sous-groupes de patients pour lesquels le traitement
serait plus efficace que pour d'autres. Cela constituera des pistes exploratoires
E- V pour les futures études (il ne faudra pas conclure sur ces analyses).
A- F
....
N B- F .
Réponse: DE
::!!: C-
(.)
0 D-
F
V
.
La majorité des informations sont présentées dans la tableau 2 .
D'autres sont mentionnées par les auteurs dans le corps de l'article, sans pour
autant apparaître dans un tableau de résultats.
E- V
....
M
A-
B- F .
F Réponse: D
Il s'agit ici de la validité externe de l'étude et à l'extrapolation des résultats à
::!!: C-
(.)
0 D-
F
V .
notre population d'intérêt (en temps que clinicien).
Les résultats ne pourront être extrapolés qu'à une population similaire à celle de
E- F l'étude (et ayant donc les mêmes critères cliniques et de pathologies associées).
A-
B- F .
F Réponse: E
Ce problème soulevé par les auteurs doit être pris en compte en ce qui concerne
"'"....
C-
::!!: D-
F
F .
les sous-groupes de mortalité, avec possible biais de classement.
Cependant, cela n'a aucun effet sur le critère de jugement principal car celui-ci
(.) correspond aux mortalités « toute cause ». Ainsi, un patient ayant présenté un
0 décès suspect sera classé dans « mortalité de cause inconnue» alors qu'il aurait
E- V pu être classé dans un autre sous-groupe plus précis, mais il apparaîtra toujours
comme ayant présenté le critère de jugement principal.
A- V
0
.
(.9
LJ.J
a: B- F Réponse: A
....
.
(.9 Lt)
LJ.J
C'est un essai clinique, contrôlé, randomisé de forte puissance.
a: ::!!: C- F L'étude a été correctement menée, il y a peu de perdus de vue et la validité interne
CO
0 (.)
0 est bonne.
z D- F
a:
LJ.J
>
en
z E- F
0
fC=
0
LJ.J
@
202
Chapitre
36
•---
© C o p y r ig h t , 1 997, by the Massachuse tts M e d i c a l S o c i e t y
SAM SCHULMAN, M.D., STAFFAN GRANOVIST, M.D., MARGARETA HOLMSTRÔM, M.D., ANDERS CARLSSON, M.D.,
0
PER LINDMARKER, M.D., PETER NICOL, M.D., SVEN-GUNNAR EKLUND, M.D., SUNE NORDLANDER, M.D.,
GERD LARFARS, M.D., BARBRO LEIJD, M.D., ÜLLE LINDER, M.D., ENNO LOOGNA, M.D.,
AND THE DURATION OF ANTICOAGULATION TRIAL STUDY GROUP*
definitely; for both groups, the target international prophylaxis after a second episode ofvenous throm
normalized ratio was 2.0 to 2.85. The initial episodes boembolism is unknown. In one study, patients
of deep-vein thrombosis (n = 193) and pulmonary were stratified according to whether the episode of
embolism (n = 34), as well as recurrent episodes, were venous thromboembolism was their first or second,
ail objectively confirmed. but the number of patients with second episodes
Results After four years of follow-up, there were 26 was small and no conclusions could be drawn. 3 In
recurrences of venous thromboembolism that ful the absence of data, it has been assumed that the
filled the diagnostic criteria, 23 in the group assigned risk of recurrence is greater after a second episode
to six months of therapy (20.7 percent) and 3 in the
than after a first. Sixty percent of Swedish hospitals
group assigned to continuing therapy (2.6 percent).
The relative risk of recurrence in the group assigned
recommend that patients with second episodes of
to six months of therapy, as compared with the group venous thromboembolism receive oral anticoagulant
assigned to therapy of indefinite du ration, was 8.0 (95
percent confidence interval, 2.5 to 25.9). There were
13 major hemorrhages, 3 in the six-month group (2.7
percent) and 10 in the indefinite-treatment group (8.6
percent). The relative risk of major hemorrhage in the
six-month group, as compared with the indefinite From the Departments of Internai Medicine at Karolinska Hospital,
Stockholm (S.S., l'L.), Huddinge Hospital, Huddinge (M.H.), Danderyd
treatment group, was 0.3 (95 percent confidence in Hospital, Danderyd (A.C.), Küping Hospital, Küping (P.N.), Südertilje
terval, 0.1 to 1.1 ). There was no difference in mortality Hospital, Südertilje (S.-G.E.), Vasted.s Central Hospital, Vasted.s (S.N.),
between the two groups. Südersjukhuset, Stockholm (G.L.), St. Goran Hospital, Stockholm (B.L.),
Conclusions Prophylactic oral anticoagulation that Ôrebro Regional Hospital, Ôrebro (O.L.), and Nacka Hospital, Stockholm
(E.L.); and the Department of Radiology, Ersta Hospital, Stockholm
was continued for an indefinite period after a second (S.G.) - ail in Sweden. Address reprint requests to Dr. Schulman at the
episode of venous thromboembolism was associat Department oflnternal Medicine, Karolinska Hospital, S-171 76 Stockholm,
ed with a much lower rate of recurrence during four Sweden.
years of follow-up than treatment for six months. Other authors were Hans Walter, M.D., Sabbatsberg Hospital, Stock
holm; Stanka Viering, M.D., Norrtalje Hospital, Norrtilje; Martin Hjorth,
However, there was a trend toward a higher risk of M.D., Lidküping Hospital, Lidküping; and Jonas Boberg, M.D., Uppsala
major hemorrhage when anticoagulation was contin Academic Hospital, Uppsala.
ued indefinitely. (N Engl J Med 1997;336:393-8.) *The investigators and institutions participating in the Duration of An
©1997, Massachusetts Medical Society. ticoagulation (DURAC II) Trial Study Group are listed in the Appendix.
203
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
therapy for three to six months or even longer; some samples from patients who were less than 50 years old and those
with a family history of venons thromboembolism for measure
centers recommend continuing therapy for more ment of antithrombin, protein C, and protein S, as previously de
than two years.4 It has also been suggested that oral scribed.2
anticoagulation be continued indefinitely after re The patients were instructed to abstain from taking analgesic
current verrous thromboembolism. 5 agents containing aspirin and, if antiinflammatory treatment was
We undertook this trial to compare six months of required, to use only ibuprofen. Ali the patients were informed
about the symptoms ofdeep-vein thrombosis and pulmonary em
oral anticoagulant therapy after a second occurrence bolism. They were told to report immediately to the emergency
of deep-vein thrombosis or pulmonary embolism room if any such symptoms occurred, and patients receiving oral
with the same treatment continued indefinitely. The anticoagulant therapy were also asked to report all hemorrhagic
end points were recurrent thromboembolism, major complications. Follow-up evaluations by one of the investigators
or by a specially trained nurse or physiotherapist were scheduled
hemorrhagic complications, and death during four for 1.5, 3, 6, 9, 12, 24, 36, and 48 months after randomization.
years of follow-up. At each visit, the patients were asked about new symptoms of
venons thromboembolism and, ifthey were still receiving an an
METHODS ticoagulant drug, about possible hemorrhage. They were also re
minded of the symptoms of deep-vein thrombosis and pulmonary
Study Design embolism and reminded to corne to the emergency room if such
The portion of the Duration ofAnticoagulation (DURAC) tri symptoms occurred and to report bleeding episodes.
al that we describe here was a randomized, open trial of anti
coagulant therapy in patients with second episodes of verrous End Points
thromboembolism, in which 16 medical centers in central Swe The principal end points of the study were major hemorrhage,
den participated. It was conducted in parallel with a study of an recurrent venons thromboembolism, and death during the four
ticoagulation after a first episode of verrous thromboembolism,2 year period. Major hemorrhages were defined as episodes ofbleed
and followed the same protocol except for the duration of treat ing that resulted in death or required hospitalization, treatment
ment. Consecutive patients at least 15 years of age who had acute with blood products or vitamin K, or any combination of these
pulmonary embolism or deep-vein thrombosis in the leg, the iliac outcomes.
veins, or both were included. Recurrent thromboembolic events were objectively verified by
The diagnostic procedures have been described previously.2 the same methods as the index events. In addition, to be consid
Briefly, objective diagnosis based on the results of venography in ered confirmed, a recurrent deep-vein thrombosis had to be char
the case of deep-vein thrombosis and on the results of angiogra acterized by one of the following: thrombus in the contralateral
phy or the combination of chest radiography and ventilation-per leg; thrombus in another deep vein of the same leg as the original
fusion lung scanning in the case of pulmonary embolism was re thrombus; or thrombus in the same vein as the original event,
quired. The exclusion criteria were identical to those in the study with proximal extension of at least 5 cm if the upper limit of the
of patients with the first episode of verrous thromboembolism.2 original thrombus had been visualized or, if the upper limit of the
Oral informed consent was obtained from all patients before en original thrombus had not been determined, the presence of a
rollment. constant filling defect surrounded by contrast medium. Recurrent
Randomization, which was stratified only according to medical pulmonary embolism had to be confirmed by defects in previous
center, took place at the end ofhospitalization and was performed ly perfused areas, unless another scan during the intervening
centrally. A computer-generated allocation schedule was used to period had shown resolution of the original defects. Fatal pul
assign patients, in blocks of 10, to receive oral anticoagulant ther monary embolism had to be confirmed by autopsy. Initial and
apy either for six months or indefinitely; the duration of therapy subsequent venograms in patients with confirmed and uncon
was counted from the date when stable prothrombin times within firmed recurrences of deep-vein thrombosis and lung scans in
the target range were achieved. patients with pulmonary embolism were reviewed by an inde
pendent radiologist who was blinded to the patients' treatment
Anticoagulant Therapy assignments and the order of the examinations.
The initial treatment of the verrous thromboembolism consist Patients who were lost to follow-up were repeatedly cross
ed of unfractionated or low-molecular-weight heparin adminis checked against data in the national Death Registry; no deaths have
tered intravenously or subcutaneously for at least five days (until been missed. Names were also checked against the registry of hos
the prothrombin time had been within the target range for two pitalizations. The ascertainment of recurrences or major hemor
days). If the treating physician thought it was indicated, throm rhages is almost certainly complete.
bolytic therapy could be given at the start of the study. Patients An independent safety committee reviewed the number of pa
with deep-vein thrombosis were provided with a graduated-com tients included and the number of major end points twice during
pression stocking and instructed to wear it during the day for at the study. The committee was instructed to stop the study in case
least one year. of a significant difference between the treatment groups in the
Oral anticoagulation with warfarin sodium or dicumarol was rate of major hemorrhages.
usually begun at the same time as heparin therapy; the target cho
Statistical Analysis
sen for the international normalized ratio (INR) was 2.0 to 2.85,
partly because a pilot study showed an excess of hemorrhagic For the calculation of the required number of patients in each
complications when the INR exceeded that range.6 The analysis treatment group, we assumed an annual rate of recurrence of
0 of prothrombin times was performed as previously described,2 1 percent among patients receiving oral anticoagulation and 5 per
(.9
LJ.J with use of thromboplastin reagents with international sensitivity cent among those not receiving such treatment, or a cumulative in
a: indexes of 0.86 to 1.00. When a stable prothrombin time within cidence after four years of 4 percent and 18 percent, respectively.
(.9
J,
LJ.J
the target range had been achieved, the test was repeated weekly With an alpha error of 5 percent and a beta error of 20 percent
a: for the first three weeks and then at least once every four weeks. (two-tailed), we needed 88 patients per group; since we estimat
CO
0 Oral anticoagulant therapy was discontinued after six months, ed that 20 percent would be lost to follow-up, recruitment ofll0
�
z without tapering, in the patients randomly assigned to six months patients per group was required.
a:
LJ.J
of therapy, usually at the time of the six-month visit. All statistical analyses were performed on an intention-to-treat
> Before anticoagulant therapy was initiated, we obtained plasma basis, although some patients in both groups received oral anti-
en
z
0
fC=
0
LJ.J
394 F e b r u a r y 6, 1997
@
204
ARTICLE 3 - LCA 2011
these person-months were accounted for in the log-rank test. CHARACTERISTIC (N=111} (N=116}
The group in this study that was assigned to six months of ther mean ±SD
apy has also been compared with a group of patients in another
portion of the DURAC trial who had a first episode of venous Age (yr) 65.0c:12.4 64.0c:12.5
thromboembolism and were treated with oral anticoagulant Years since previous thromboembolic event 8.lc:11.8 6.4c:7.2
drugs for six months.2 The latter group has also completed four
no.(%)
years of follow-up and was recruited during the same period.
The protocols for these two groups have in all respects been Male sex 70 (63) 68 (59)
identical. Ninety-five percent confidence intervals are shown for Type of index event
all results. The study was approved by the regional and local eth Pulmonary embolism 17 (15) 17 (15)
ics committees. Deep-vein thrombosis 94 (85) 99 (85)
Proximal thrombosis 68 (72) 65 (66)
RESULTS Site of previous deep-vein thrombosis *
Ipsilateral leg 54 (59) 45 (47)
Enrollment took place from April 12, 1988, Contralateral leg 37 (41) 50 (53)
Temporary risk factort 22 (20) 21 (18)
through April 18, 1991; during this period, 227 pa Subsequent cancer 8 (7) 8 (7)
tients were randomly assigned to treatment groups. Family history of venous thromboembolism 24 (22) 22 (19)
Two patients assigned to indefinite anticoagulation Thrombolytic therapy 4 (4) 4 (3)
Therapy with low-molecular-weight heparin 3 (3) 8 (7)
had suspected congenital protein C deficiency, but
because of the difficulties of confirming this diagno *Of the patients with deep-vein thrombosis as the index event, three in
sis during treatment they were not withdrawn from the six-month group and four in the indefinite-treatment group had pre
viously had pulmonary embolism.
the study. No congenital protein S or antithrombin
tTemporary risk factors were surgery, trauma, temporary immobiliza
deficiency was detected. tion, travel, the receipt of estrogen, infection, Baker's cyst, and pregnancy;
According to the logbooks, which were available permanent risk factors were idiopathie venous thromboembolism and
venous insufficiency.
from 12 of the 16 medical centers, corresponding
to 84 percent of all patients (191 of 227), 63 per
cent of patients evaluated were enrolled (191 of
301). The patients from the centers with missing
logbooks were equally divided bet ween the t wo are shown in Table 2. There was no statistically sig
treatment groups. Pive eligible patients were not en nificant difference in mortality between the two treat
rolled because the investigators did not have time to ment groups. No cases of fatal pulmonary embolism
enroll them. could be confirmed, although it was suspected in a
Of the 227 patients recruited for the study, 111 patient in the six-month group who died suddenly
were randomly assigned to six months of treatment at 27 months.
and 116 to indefinite treatment. The treatment There was a trend toward more major hemorrhag
groups were sirnilar at entry (Table 1). In the six es in the group assigned to indefinite anticoagula
month group, 10 patients received treatment for a tion. In the six-month group, only one of the three
longer period than intended (1 to 42 months long major hemorrhages occurred during anticoagulant
er); as a result, the mean duration of anticoagulation therapy ( an episode of vaginal bleeding, triggered by
was actually 7.7 months. In the group assigned to in an occult cancer). The remaining two episodes, bath
definite treatment, 26 patients had shorter periods of which were cerebral hemorrhages, occurred 14.5
of treatment (1 to 43 months shorter), resulting in and 18 months after the discontinuation of therapy;
a mean duration of treatment of 42.7 months dur one was fatal. In the group receiving anticoagulation
ing the 4 years of follow-up. The main cause for for an indefinite period, there were a fatal subarach
these deviations was a refusa! by the patient to ad noid hemorrhage, a case of fatal hemorrhagic pan
here to the protocol. The percentages of patients creatitis, an episode of severe epistaxis requiring hos
who complied with the instructions for the use of pitalization, three gastrointestinal hemorrhages (two
compression stockings were 95 percent in the six of which required transfusions), two episodes of
month group and 94 percent in the indefinite-treat hematuria requiring hospitalization ( one of which
ment group at 3 months; 82 percent and 77 per occurred after cystoscopy), a post-traumatic sub
cent, respectively, at 12 months; 55 percent and 43 cutaneous hematoma requiring hospitalization, and
percent at 24 months; and 38 percent and 37 per an episode of intraabdominal bleeding treated with
cent at 48 months ( there were no significant differ transfusions. In five of the patients with hemorrhag
ences in these rates between the groups). ic complications, the intensity of anticoagulation
During the four years of follow-up, 26 patients was greater than the target range at the time of ad
died and 14 dropped out. The principal end points mission (INR, 3.7 to 6.7). None of the patients with
205
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
hemorrhage received vitamin K alone without hos tributed over the three and a half years after the dis
pitalization. continuation of anticoagulation. In the group as
The difference in the rate of recurrent verrous signed to indefinite anticoagulation, there were only
thromboembolic events between the six-month group three recurrent thromboembolic events (at months
(20.7 percent; 95 percent confidence interval, 13.1 to 26, 29, and 42), all of which occurred 1 to 10
28.3 percent) and the group receiving therapy indef months after the premature discontinuation of anti
initely (2.6 percent; 95 percent confidence interval, coagulant therapy. There was thus no recurrence
1.1 to 4.1 percent) was significant (P<0.001) after during anticoagulant therapy in any group. One of
four years of follow-up. the three events was fatal: a mesenteric-vein throm
The cumulative probability of a recurrent event is bosis, verified by laparotomy, in a patient with dia
shown in Figure 1. In the six-month group there was betes mellitus and cirrhosis of the liver, in whom the
a progressive accumulation of recurrent events, dis- anticoagulant therapy was discontinued prematurely
after 28 months, 1 month before the event occurred.
The remaining recurrences consisted of eight cases
of pulmonary embolism and eight cases of deep-vein
thrombosis in the same leg as the index event and
TABLE 2. FREQUENCY OF PRINCIPAL END POINTS AFTER FOUR nine in the contralateral leg. None of the recurrenc
YEARS, AccORDING TO THE DURATION OF Ass!GNED TREATMENT. es occurred in a high-risk situation ( e.g., after sur
gery or while the patient was immobilized).
6 Mo INDEFINITE RELATIVE RISK Three of the recurrences (all in the six-month
END POINT (N=111) (N=116) (95% Cl)* P VALUE
group) were detected at a follow-up visit and the re
no. 1%1 mainder when the patients came to the emergency
room because they had new symptoms. In six pa
Major hemorrhage 3 (2.7)t 10 (8.6) 0.3 (0.1-1.1) 0.084
tients in the six-month group and two in the group
Recurrence 23 (20.7) 3 (2.6):j: 8.0 (2.5-25.9) <0.001
In hospitals with 21 (22.1) 3 (3.1) 7.1 (2.2-22.9) <0.001 assigned to therapy of indefinite duration who came
logbooks§ to the emergency room because of new symptoms,
Death 16 (14.4) 10 (8.6) 1.7 (0.8-3.5) 0.21 venograms or lung scans did not demonstrate a re
*Relative risks are expressed as the ratio of the number of patients with
currence. Four additional patients (all in the six
the specified end point to the total number of patients in the six-mon th month group) were hospitalized because of new
group, divided by the corresponding ratio in the indefinite-treatment symptoms and filling defects on the venogram (two
group. CI denotes confidence interval.
patients) or perfusion defects on the lung scan (two
tTwo of the hemorrhages occurred after the discontinuation of oral an
ticoagulation. patients). On subsequent review, these abnormali
:t:All recurrences in this group occurred after the premature discontinu ties did not meet the criteria for a recurrence, how
ation of anticoagulation. ever, and they are not included in the statistical anal
§There were 95 patients in the six-month group and 96 in the indefinite ysis. Sixty-two percent of the prothrombin times
treatment group at these 12 hospitals.
were within the target range for oral anticoagulant
therapy (INR, 2.0 to 2.85).
The group assigned to six months of therapy in
this study was also compared with a group of pa
30 tients treated for the same length of time and ac
.t= cording to the same protocol who had had only one
=-=o
..0 à<
co� -
episode of venous thromboembolism at the time of
..0 enrollment. The difference after three and four years
20 . . ........�·······/"" ...---•
... .---·· . .
Q.l
0 u
.... C of follow-up did not reach statistical significance, ei
a.. ..,./···i=;;x-month group
Q.l
....
Q.l
.... ... ...../ ther by the chi-square test (P = 0.2 for both time
r
·.;:::;
::i
u l,.. points) or by the log-rank test (P = 0.2), which gives
CO 10
"3 a:
Q.l
,...,.✓ more weight to late events.
E 'ô .•... .// The patients with recurrences did not differ signif
::i
u icantly from the rest with respect to age, sex, wheth
6 12 18 24 30 36 42 48 er the index event was a pulmonar y embolism or
0
deep-vein thrombosis, whether the index thrombus
(.9
LJ.J
Months was proximal or distal, whether the factor triggering
a:
(.9
Figure 1. Cumulative Probability of Recurrent Venous Throm
the index thrombus was temporary or permanent,
J,
LJ.J
a: boembolism in Patients with a Second Episode, According to the length of time between the first thromboembol
CO
0 the Duration of Assigned Anticoagulant Therapy. ic event and the index episode, and the presence or
�
z absence of a family history of verrous thromboem
a:
LJ.J bolism. The numbers in these subgroups were too
>
en
z
small, however, for reliable analyses.
0
fC=
0
LJ.J
@ 396 · February 6, 1997
206
ARTICLE 3 - LCA 2011
207
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
S. Schulman (chair and coordinator), S. Wilhelmsson, and coagulation after deep vein thrombosis: a randomized study. Acta Med
B. Wadman, Orebro Regional Hospital; Statistical Analysis - Scand 1985;217:547-52.
M. Snyder, Tadiran Information Systems, Givat Shmuel, Israel. 4. Johansson J, Johnsson H, Wilhelmsson S. Diagnos och behandling
av vends tromboembolism vid svenska internmedicinska kliniker - en
oversikt. Lakartidningen 1987;84:22-5.
REFERENCES 5. Hyers TM, Hull RD, Weg JG. Antithrombotic therapy for verrous
thromboembolic disease. Chest 1993;102:Suppl:408S-425S. [Erratum,
1. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum dura Chest 1993;103:1636.]
tion of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embo 6. Schulman S, Stigendal L, Jansson J-H, Brohult J. Haemorrhagic and
lism. Lancet 1992;340:873-6. thromboembolic complications versus intensity of treatment of venous throm
2. Schulman S, Rhedin A -S, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks boembolism with oral anticoagulants. Acta Med Scand 1988;224:425-30.
with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous 7. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Heparin for 5 days as com
thromboembolism. N Engl J Med 1995;332:1661-5. pared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis.
3. Schulman S, Lockner D, Juhlin-Dannfelt A. The duration of oral anti- N Engl J Med 1990;322:1260-4.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
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LJ.J
>
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z
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fC=
0 398 Fe b r ua r y 6, 1997
LJ.J
@
208
ARTICLE 3 - LCA 2011
QCM
1
1 Quelle(s) est(sont) la(les) caractéristique(s) qui ne correspond(ent) pas à l'étude
réalisée ici?
A - Essai clinique contrôlé.
B - Etude randomisée.
C - Etude en double aveugle.
D - Etude monocentrique.
E - Etude en deux groupes parallèles.
QCM
2
1 Quel était l'objectif des auteurs en réalisant cette étude ?
A - Etudier l'effet de la prescription d'un traitement anticoagulant oral sur le risque de récidive après
un premier épisode thromboembolique veineux.
B - Etudier l'effet de la prescription d'un traitement anticoagulant oral sur le risque de récidive après
un second épisode thromboembolique veineux.
C - Etudier l'effet de la durée du traitement anticoagulant oral sur le risque d'hémorragie majeure, de
récidive thromboembolique et de décès après un premier épisode thromboembolique veineux.
D - Etudier l'effet de la durée du traitement anticoagulant oral sur le risque d'hémorragie majeure, de
récidive thromboembolique et de décès après un second épisode thromboembolique veineux.
E - Etudier l'effet de la voie d'administration d'un traitement anticoagulant sur le risque de récidive
1
après un premier épisode thromboembolique veineux.
QCM 1 �ue signifie « faire une randomisation par blocs de 10 patients » dans cette étude
5
A - Tous les 10 patients, la durée de traitement allouée est modifiée.
B - Tous les 10 patients, une analyse intermédiaire est réalisée.
C - Tous les 10 patients, il y a autant de patients dans chacun des deux groupes.
D - Tous les 10 patients, la liste de randomisation est régénérée.
E - Tous les 10 patients, le centre d'inclusion est modifié.
QCM
6
1 Combien y a-t-il de liste(s) de randomisation dans cette étude?
A - Une seule.
B - Autant que de centres.
C - 1 O listes de randomisation.
D - 20 listes de randomisation.
E - On ne peut pas savoir avec les données de l'article.
209
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
QCM
7
1 A propos des analyses statistiques dans cette étude, quelle(s) est(sont) la(les)
proposition(s) vraie(s) ?
A - Le nombre de sujets nécessaires a été calculé pour une puissance de 80%.
B - Si la formulation avait été unilatérale, le nombre de sujets nécessaires n'en aurait pas été affecté.
C - Le risque de première espèce a été considéré à 5% dans cette étude.
D - Le type d'analyse des résultats jour un rôle dans le calcul du nombre de sujets nécessaires dans
une étude.
E - L'utilisation du test de Fisher dans cette étude par les auteurs tient au fait que les effectifs son1
1
faibles dans certains groupes.
QCM
Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) ?
8
A - La différence en nombre de sujets retrouvée au final entre les deux groupes de patients es1
compatible avec une randomisation par blocs de 10 patients.
B - Il y a 14% de perdus de vue dans cette étude.
C - Le port des bas de contention était significativement plus important dans le groupe traité pendan1
6 mois que dans l'autre.
D - Il y avait significativement plus d'hommes dans le groupe traité pendant 6 mois.
E - 15% des patients ayant présenté une embolie pulmonaire était dans le groupe traité pendant 6
mois.
QCM
9
1 Y a-t-il une différence en termes de mortalité entre les deux groupes de patients ?
A - Oui, les décès sont plus nombreux dans le groupe traité pendant 6 mois.
B - Oui, le risque relatif de décès est> 1.
C - Non, l'intervalle de confiance du risque relatif de décès contient la valeur 1.
D - Non, la valeur du« p »est> 0,05.
1
E - On ne peut pas répondre avec les données présentées dans l'article.
I
E - Ce résultat découle d'un probable manque de puissance pour le critère considéré.
QCM
Comment aurait-on pu infirmer ou confirmer cette tendance ?
11
A - En augmentant le nombre d'inclusions dans l'étude.
B - En allongeant la durée du suivi.
C - En changeant de test statistique.
D - En incluant les perdus de vue dans l'analyse des résultats.
I
E - En excluant les perdus de vue de l'analyse des résultats.
0
(.9
LJ.J
a:
QCM L'intervalle de confiance du RR concernant la récidive (tableau 2) est
(.9 12 particulièrement large. Comment pourrait-on procéder pour le réduire ?
LJ.J
a:
CO
A - En augmentant la puissance de l'étude.
0
B - En diminuant la puissance de l'étude.
z C - En augmentant le nombre de sujets inclus.
a:
LJ.J
> D - En diminuant le risque alpha.
@
en
z
0 E - En auqmentant le risque alpha.
fC=
0
LJ.J
210
ARTICLE 3 - LCA 2011
Si au lieu de faire une analyse en intention de traiter (ITT) on avait fait une analyse
QCM
en fonction du traitement réellement effectué, cela aurait-il pu modifier les
13
conclusions concernant l'efficacité ?
A- Oui, on aurait probablement trouvé un résultat non significatif.
B- Oui, car il y a surestimation de l'effet du traitement dans l'analyse en ITT.
C- Oui, car les perdus de vue auraient été pris en compte dans l'analyse.
D- Non, car une analyse per-protocole aurait maximisée la différence, donc renforcé le résultat mis
en évidence ici en ITT.
1
E- On ne peut pas savoir, cela dépend de l'analyse que l'on effectuera à la place.
QCM Quelle(s) est(sont) la(les) limite(s) à l'application des résultats de cette étude à la
14 population générale ?
A - Etude réalisée dans un seul pays, qui plus est étranger.
B - Etude multicentrique.
C - Etude ancienne.
D - Meilleur suivi (clinique et biologique) dans les essais que« dans la vraie vie».
1
E - Evolution des méthodes diagnostiques actuelles.
211
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
A- F
....
:!!: C-
(.)
B-
V .
F Réponse: CD
Il s'agit ici d'un essai clinique contrôlé randomisé, en ouvert, multicentrique,
0 D- V en deux groupes parallèles (deux durées de traitement différentes).
E- F
A-
.
F Réponse: D
N B- F Dans cette étude, l'objectif poursuivi par les auteurs était de comparer deux durées
:!!: C- F différentes d'anticoagulation orale (6 mois versus indéfiniment) sur la récidive
(.)
0 D- V thromboembolique, les complications hémorragiques majeures et le décès, durant
E- F les 4 années de suivi des patients.
A-
B- V .
F Réponse: BC
Une étude en « ouvert» signifie qu'il n'y a pas d'aveugle : les patients et les
C- V
. médecins qui assurent le suivi sont donc au courant des traitements pris.
M
:!!: D- F Cela peut engendrer un biais dans le suivi des patients (les patients avec des
(.)
0 durées de traitement courtes par exemple pourraient être suivi plus fréquemment
E- F que les autres, ou inversement). Le biais de suivi est un sous-type de biais,
appartenant aux biais de classement.
"'"
A-
B-
V
F .
Réponse: AE
Le consentement est obligatoire dans les études interventionnelles et
:!!: C-
0 D-
(.)
F
F . interventionnelles à risques minimes (Loi Jardé et décrets d'application).
Le consentement est écrit, éclairé(= après information claire et adaptée),
révocable à tout moment sans entraîner de sanctions ou de perte de chance pour
E- V le patient.
A-
B-
F
F .
Réponse: C
La randomisation par blocs fait partie des modalités de randomisation
Lt) C- V « restreinte » (comme la randomisation par minimisation, par clusters ou par
.
:!!: D- F stratification).
(.)
0 La randomisation par blocs permet un équilibre des groupes dans le temps (les
E- F différences en termes de nombre de patients sont limitées dans le temps, ce qui
permet d'assurer plus encore la comparabilité initiale entre les groupes).
A- F
ID
:!!: C-
B- V
F
.
Réponse: B
Il y a ici une randomisation stratifiée sur le centre et dans ce cas, il est établi qu'il y
(.) a une liste de randomisation par strate, donc autant de listes de randomisation
0 D- F que de centres ici.
E- F
A-
.
V Réponse : ACE
..... B- F
. Puissance P= 1-bêta (1-20%= 80%)
:!!: C-
(.) D-
0
V
F . Risque alpha= risque de 1 ère espèce= 5%
En formulation unilatérale, il faut plus de sujets qu'en formulation bilatérale. En
revanche, le type d'analyse des données (ITT versus per protocole) n'influence
E- V
pas le nombre de sujets nécessaire.
0
(.9
LJ.J
a: A- V
B-
.
V Réponse: AB
(.9
J, CO
:!!: C-
LJ.J
a: F Les caractéristiques initiales des sujets à l'étude sont présentées dans le tableau
CO
0 (.)
N 0 D- F 1. Pas de tests statistiques associés (attention à l'inflation du risque alpha).
z
a:
LJ.J E- F
z
0
LJ.J
@
212
ARTICLE 3 - LCA 2011
A- F
a,
::!!: C-
B- F
V
.
Réponse: CD
Pas de différence significative en termes de mortalité entre nos deux groupes de
(.) patients, l'IC95% du RR contient la valeur 1, et le degré de significativité p est
0 D- V > 0,05.
E- F
A-
.
V Réponse: ACE
....
0 C-
B- F
V .Le résultat est présenté dans le tableau 2 (p = 0,084).
L'augmentation de risque est cependant plausible (plus on est traité longtemps
par anticoagulant, plus le risque d'hémorragie et donc d'hémorragie majeure est
::!!: D- F
(.)
0
E- V
.élevé).
Il s'agit probablement d'un manque de puissance (pour rappel, le NSN a été
calculé a priori sur le risque de récidive d'évènement thromboembolique, et non le
risque hémorragique).
A- V
........ B- V .
Réponse: AB
Augmentation de la puissance :
::!!: C- F - Allongement de la durée de suivi => observer plus d'évènements
(.)
0 D- F - Augmentation du nombre de sujets inclus avec durée de suivi identique
E- F
A- V
....
N
::!!: C-
B- F
V
.
Réponse: ACE
Dans la pratique, on ne joue que sur la puissance (et donc le nombre de sujets
(.) nécessaire) et pas sur le risque alpha (et encore moins quand il s'agit de
0 D- F l'augmenter).
E- V
A-
.
F Réponse: D
.... C-
B- F
F .Cela n'aurait pas modifié les conclusions de l'étude concernant l'efficacité.
En effet, une étude per-protocole (qui aurait donc été réalisé si l'ITT n'aurait pas
::!!: D- V été faite) aurait maximisé les différences entre les groupes, puisque la durée de
(.)
0 traitement aurait été plus longue dans le groupe « indéfini» et plus courte dans le
E- F groupe « 6 mois» :
- Risque de surestimation de l'efficacité du traitement indéfini
A- V
"'".... B- F .
Réponse: ACDE
Cette étude est ancienne, et les méthodes diagnostiques ont changé depuis, pour
::!!: C- V
(.)
0 D-
E-
V
V
.la TVP comme pour l'EP.
Elle a été réalisée dans un pays étranger (un seul pays, mais plusieurs centres).
A- F
.
Réponse: D
Quand on parle de « fiabilité» d'une étude, on fait référence à sa cohérence ou
B- F validité interne:
- Prise en compte des biais
.
C- F - Protocole de l'étude en adéquation avec la question posée...
....
Lt)
Quand on parle de son « applicabilié», on fait référence à sa validité externe:
::!!: D- V - Population cible de l'étude (critères d'éligibilité)
.
(.)
0 - Critère de jugement ...
La cohérence externe d'une étude correspond au parallèle qui est fait entre les
E- F .résultats de cette étude et ceux déjà connus dans la littérature.
La pertinence clinique est une notion plus vaste, à ne pas confondre avec la
significativité statistique (Le résultat de l'étude est-il important? Est-il intéressant
dans la pratique clinique?).
213
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0
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J,
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CO
0
�
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0
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214
Chapitre
37
Summary
Background Researchers have suggested that antibiotics could cure acute appendicitis. We assessed the efficacy of loncet2011; 377, 1573-79
amoxicillin plus clavulanic acid by comparison with emergency appendicectomy for treatment of patients with seecommentpage1545
uncomplicated arute appendicitis. "Theseauthors contributed
equally
Methods In this open-label, non-inferiority, randomised trial, adult patients (aged 18-68 years) with uncomplicated HôpitalAntoine Béclère
acute appendicitis, as assessed by CT scan, were enrolled at six university hospitals in France. A computer-generated (Assistance Publique-Hôpitaux
de Paris and Université Paris XI),
randomisation sequence was used to allocate patients randomly in a 1:1 ratio to receive amoxicillin plus clavulanic Services de Chirurgie
acid (3 g per day) for 8-15 days or emergency appendicectomy. The primary endpointwas occurrence of postintervention (Prof CVons MD,
peritonitis within 30 days of treatment initiation. Non-inferiority was shown if the upper limit of the two-sided 95% CI Prof D Franco MD),
for the difference in rates was lower than 10 percentage points. Both intention-to-treat and per-protocol analyses were etde Radiologie (SMaitre MD),
Clamart, France; lnserm, U669,
done. This trial is registered with Clinica!Trials.gov, number NCTOO1356O3. Université Paris-Sud and
Université Paris Descartes, Paris,
Findings Of 243 patients randomised, 123 were allocated to the antibiotic group and 120 to the appendicectomy FranceAP-HP, Hôpital Paul
group. Four were excluded from analysis because of early dropout before receiving the intervention, Brousse, Villejuif, France
(CBarryPhD, Prof B Falissard MD);
leaving 239 (antibiotic group, 120; appendicectomy group, 119) patients for intention-to-treat analysis. Hôpital Lariboisière (Assistance
3O-day postintervention peritonitis was significantly more frequent in the antibiotic group (8%, n=9) than in the Publique-Hôpitaux de Paris and
appendicectomy group (2%, n=2; treatment difference 5• 8; 95% CI O• 3-12-1). In the appendicectomy group, despite Université Paris VII), Service
de Chirurgie, Paris, France
CT-scan assessment, 21 (18%) of 119 patients were unexpectedly identified at surgery to have complicated appendicitis
(KPautratMD, Prof AAlvesMD,
with peritonitis. In the antibiotic group, 14 (12% [7-1-18-61) of 120 underwent an appendicectomy during the first Prof PValleur MD); Hôpital
30 days and 30 (29% [21-4-38-91) of 102 underwent appendicectomy between 1 month and 1 year, 26 of whom had Cochin (Assistance
acute appendicitis (recurrence rate 26%; 18-0-34-7). Publique-Hôpitaux de Paris
and Université Paris V), Service
de Chirurgie, Paris, France
lnterpretation Amoxicillin plus clavulanic acid was not non-inferior to emergency appendicectomy for treatment (M LeconteMD,
of acute appendicitis. Identification of predictive markers on CT scans might enable improved targeting of Prof B Dousset MD);
antibiotic treatment. Hôpital Bicêtre (Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris and
Université Paris XI), Service de
Funding French Ministry of Health, Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2002. Chirurgie, Paris, France
(BCostaglioli MD); and
Introduction undergoing appendicectomy were readmitted for Le Kremlin Bicêtre and Hôpital
Henri Mondor (Assistance
Acute appendicitis is still the most common indication intestinal obstruction directly related to postoperative
Publique-Hôpitaux de Paris and
for surgery in patients admitted to hospital for acute adhesions.'·'° Avoidance of emergency appendicectomy Université Paris XII), Service
abdominal pain. In about 20% of cases, acute in patients with uncomplicated appendicitis, who de Chirurgie, Créteil, France
appendicitis is complicated, leading to local or diffuse otherwise would have had surgery, would therefore (MKarouiMD)
peritonitis;' most, however, are uncomplicated. improve the risk-benefit ratio of acute-appendicitis Correspondence to·
Prof CorinneVons, Setvice de
Although urgent appendicectomy is still the treatment. We compared the results of treatment
Chirurgie, HôpitalJean Verdier,
recommended treatment for acute uncomplicated with amoxicillin plus clavulanic acid with emer Avenue du 14Juillet,
appendicitis, several studies, including four randomised gency appendicectomy in a group of patients with Bondy 93143, France
trials,'-' have suggested that antibiotic treatment can uncomplicated acute appendicitis as assessed by CT. corinne.vons@jvr.aphp.fr
215
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
243 randomised
1
1 1
+
120 allocated to appendicectomy
+
123 allocated to antibiotic treatment
119 had appendicectomy 120 received antibiotic treatment
1 did not have appendicectomy* 3 did not receive antibiotic treatment*
'
114 assessed at 1 month 116 assessed at 1 month
'
104 completed 1-year follow-up 111 completed 1-year follow-up
J. J.
119 included in ITT analysis 120 included in ITT analysis
J. J.
98 included in per-protocol analysis 106 included in per-protocol analysis
21 were excluded 14 were excluded
13 did not completethe study 9 did not complete the study
6 after rereading of CT scan 5 after rereading of CT scan
2 did not complete the study and after
rereading of CT scan
Ali adults examined in the emergency department where the patient was admitted did a CT scan of patients'
and suspected to have an acute appendicitis were appendices according to the standard protocol of the
assessed for possible inclusion in the study. Patients hospitals. CT imaging was done with a 16-multidetector
were excluded if one of the following criteria were CT scanner in ail centres, except for one (Hôpital Antoine
present: age less than 18 years (no upper age limit); Béclère), which used a single-row-detector spiral CT
SeeOnlineforwebappendix antibiotic treatment 5 days before; allergy to �-lactam scanner (webappendix p 1).
antibiotics; known intolerance to amoxicillin plus A final diagnosis of uncomplicated acute appendicitis
clavulanic acid (nausea, vomiting); receiving steroid or required clear visualisation of the appendix (appendix
anticoagulant treatments; past history of inflammatory diameter >6 mm and no opacification of the appen
bowel disease; pregnancy or a positive pregnancy test; dix in patients with enema), and absence of any of the
life expectancy less than 1 year; allergy to iodine or three following criteria of complicated appendicitis
blood creatinine 200 µmol/L or more; or inability to with peritonitis: extra luminal gas, periappendiceal
understand information about the protocol or to sign fluid, or disseminated intraperitoneal fluid. An
the consent form. appendix diameter greater than 15 mm was a criterion
Patients eligible for inclusion to the study were for exclusion from the study, because of risk of
informed of the protocol and invited to participate. After malignancy." Caecal-wall thickening, inflammation of
0
(.9
informed consent was obtained, a CT scan was done. periappendiceal fat, and presence of intraluminal
a:
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Diagnosis of uncomplicated appendicitis was assessed stercoliths were also recorded, but were not
(.9
by CT imaging. An emergency radiologist in the hospital exclusion criteria.
a:
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1574 www.thelancet.com Vol 377 May 7, 2011
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216
ARTICLE 4 - LCA 2012
the next consecutively numbered envelope. Body temperature >37•5°C 32 (28%) 38 (32%)
Lower-right quadrant-rebound tenderness 72 (62%) 56 (48%)
Procedures Biologicalfindings
Patients were admitted to hospital irrespective of the Leucocytes(10" /L) 13 1(34) 136 (36)
treatment assigned and were assessed twice a day while High CRP concentrationt 78 (68%) 76 (68%)
in hospital. They were discharged after resolution of Additional CTfindingsl
pain, fever, and any digestive symptoms. Appendicectomy Local caecal-wall thickening 14(13%) 17 (15%)
was done according to surgeons' standard practice Inflammation of periappendiceal fat 47 (44%) 49(44%)
(a McBurney incision or laparoscopy). Patients were lntraluminal stercolith 22 (21%) 19 (17%)
given one injection of amoxicillin plus clavulanic acid
Data are mean (SD) or numbers (%). We calculated percentages using non-missing data. VAS=visual analogue scale.
(2 g) at induction of general anaesthesia, but did not CRP=C-reactive protein. *Ali patients had abdominal pain, but only a proportion presented with sudden onset pain.
receive antibiotic treatment thereafter, unless complicated tlntensity of pain was measured with a horizontal 10-mm visual analogue scale, with 0 representing no pain, and
appendicitis was diagnosed during surgery, in which case 10 the worst pain ever experienced. îHig h CRP denotes concentrations above normal values as defined by hospital
laboratories; de-finition of high CRP was beyond a specific value; normal values differed between hospitals. §CT findings
patients were given postoperative antibiotics. additional to inclusion and exclusion criteria (appendix diameter >6 mm and no extra luminal gas, periappendiceal
Patients in the antibiotic treatment group received fluid, and disseminated intraperitoneal fluid).
amoxicillin plus clavulanic acid (3 g per day for patients
Table 1: Baseline characteristics ofthe intention-to-treat population
weighing <90 kg, and 4 g per day for patients a:90 kg), given
intravenously to those with nausea or vomiting, and orally
to ail others. 12-1'This drug combination was chosen because Appendicectomy Antibiotic- Difference (95% Cl)
of its efficacy for ambulatory treatment of uncomplicated group (n=119) treatment group
(n=120)
sigmoiditis. 13 If symptoms and abdominal tenderness did
not resolve after 48 h, immediate appendicectomy was Primary endpoint events
undertaken. If pain and fever resolved rapidly, patients 30-day post-therapeutic peritonitis 2(2%)' 9(8%)t 5•8(0J ta El)
treatrnent at home, with the same dose, for 8 days, and Complicated appendicitis with peritonitis 21(18%)t 9 (8%)t -10·1 (-18}to-1})
identified at surgety
were seen on day 8; persistence of pain or fever prompted
Postoperative peritonitis 2 (2%)t 2 (2%)1 0 (-44 ta 44)
a CT scan and possible appendicectomy. In the absence of
these symptoms, a sustained high white-blood-cell count Data are number unless otherwise stated. *ln the appendicectomy group, two cases of postoperative peritonitis
or a high C-reactive-protein concentration resulted in occurred; these patients had postoperative localised peritonitis successfullytreated with antibiotics. tin the antibiotic
group, complicated appendicitis with peritonitis was identified during appendicectomy performed within 30 days of
extension of antibiotic treatment for a further 8 days.
treatment initiation in nine of 14 patients who did not show improvement. îDiscoveryof a complicated appendicitis
Persistence of similar biological disorders on day 15 with peritonitis in the appendicectomy group was not a primary endpoint. §Two patients in the antibiotic group, who
prompted appendicectomy without an additional CT scan. underwent secondary appendicectomy, had postoperative peritonitis.
Ali patients were seen systematically in consultations on
Table 2: Incidence of primary endpoint events and complicated appendicitis with peritonitis and
days 15, 30, 90, 180, and 360. postoperative peritonitis within 30 days after the start oftreatment in both groups
Histological examination of the appendix was done (intention-to-treat population)
after every appendicectomy. Definitive diagnosis of
uncomplicated acute appendicitis was based on the
presence of mucosal ulceration with neutrophil infiltration diagnosis of postoperative peritonitis was made with CT
restricted to the mucosa, or with a transmural extension. scan findings for patients with fever, abdominal pain, and
The primary binary endpoint was occurrence of peritonitis high concentrations of white-blood cells and C reactive
within 30 days of initial treatment. In the antibiotic group, protein. Signs of localised postoperative peritonitis on CT
diagnosis of peritonitis was done either by appendicectomy scans were densification of soft tissue with or without
when a complicated appendicitis was identified, or organised fluid collection (abscess) of the right iliac fossa.
postoperatively by CT scan. In the appendicectomy group, Appendicectomy done within 30 days of treatment
217
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
218
ARTICLE 4 - LCA 2012
Primary endpoint data were missing for nine patients Biological findings
(four in the antibiotic group and five in the Leucocyte counts(10 9/L) 13 9(2 6) 13 0 (3 6)
appendicectomy group). We did a sensitivity analysis to High CRP concentration+ 16(80%) 62(66%)
establish the effect of missing cases, excluding patients Additional appendix CT1îndings\
with missing data from the analysis. The rate of Local caecal-wall thickening 2(12%) 12(13%)
peritonitis within 30 days of treatment initiation lntlammation of periappendiceal fat 11(65%) 36(40%)
remained higher in the antibiotic-treatment group than lntraluminal stercolith 9(53%) 13(15%)
in the surgery group (difference 6-0 percentage points; C T -scannertype
95% CI 0-3-12-5; webappendix pp 5-6). Multidetector 17(81%) 71(72%)
For secondary endpoints, the median duration of severe
Data are mean {SD) or numbers {%). Comparison of the 21 cases of complicated appendicitiswith peritonitis versus
pain, days in hospital, and absence from work did not 98 cases of uncomplicated appendicitis or no appendicitis, identified at surgery. CRP=C-reactive protein. * Ali patients
differ between the two groups (table 3). Other had abdominal pain, but only some presented with sudden onset pain. tPain assessed with the visual analogue
postintervention complications included postoperative score >4. :j:High C-reactive protein de notes concentrations above normal values defined by hospital laboratories;
de-finition of high CRP was beyond a specific value; normal values differed between hospitals. §CTfindings additionalto
wound infection (two of 120 in the antibiotic group vs inclusion and exclusion criteria {appendix diameter >6 mm and no extra luminal gas, periappendiceal fluid, and
one of 119 in the appendicectomy group) and intestinal disseminated intraperitoneal fluid).
adhesive occlusion (one of 120 in the antibiotic group vs
Table 5:Association between riskfactors and complicated appendicitis with peritonitis in the
none in the appendicectomy group) during the 1-year appendicectomy group
follow-up. lncisional hernia did not occur in either group.
No significant differences were identified between the
two groups for any postintervention complications. webappendix p 7). No factors were associated with the
Table 4 shows the aspects of the appendices assessed in recurrence of appendicitis. No adverse events were
patients who had appendicectomies treated initially with deemed by the investigator as being related to CT
antibiotics in the intention-to-treat population. Those who scanning or antibiotic treatment.
underwent appendicectomy between 1 month and 1 year
had the operation after a median of 4-2 months Discussion
(range 1-2-11-1). Overall, 81 (68%) of 120 patients did not Incidence of 30-day postintervention peritonitis, which
need an appendicectomy for acute appendicitis in the anti was the main judgment criterion, was significantly
biotic group during the 1-year follow-up. higher in the antibiotic-treatment group than in the
Post-hoc analyses showed that laparoscopie or appendicectomy group. This study showed that antibiotic
McBurney approach rates were similar in bath groups treatment with amoxicillin plus clavulanic acid was not
(webappendix pp 6 - 7). Logistic-regression analyses non-inferior to emergency appendicectomy for treatment
showed that CT-scanner type (multidetector vs single of acute uncomplicated appendicitis.
detector) was not significantly associated with Trials that show that acute appendicitis can be treated
misdiagnosed complicated appendicitis (p�0-42; table 5). successfully with antibiotics'-5 were weakened by several
Presence of a stercolith on preoperative CT scan was the design limitations. For example, diagnosis of
only factor associated with a significantly increased risk uncomplicated appendicitis was not supported by
of complicated appendicitis (table 5, p<0-0001). In the systematic CT-scan assessment, although researchers
antibiotic group, the presence of a stercolith was also the claimed to have treated uncomplicated appendicitis
only factor associated with failure of antibiotic treatment alone. 3 Therefore, we tried to avoid these limitations in
for appendicitis (table 6, p�0-0072). our study by using CT scans to select patients with
In the subgroup of patients without visualisation of a uncomplicated appendicitis before randomisation.
stercolith on initial CT scan, we identified no significant Multiple detector CT scanning is generally accepted as
difference in the incidence of 30-day postinter the best investigation to diagnose acute appendicitis,
vention peritonitis between the two groups (differ because it has a high sensitivity and specificity. 20 Indeed,
ence 2-9 percentage points; 95% CI -3-0 to 9-2; only 3% of patients allocated to surgery in our trial had
219
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Table 6: Association between risk factors and absence of improvement of appendicitis in the and in the other it was not clearly reported. 3Therefore,
antibiotic-treatment group results from these studies might underestimate the true
recurrence rate. Consequently, whether antibiotics are a
genuinely valid alternative to appendicectomy for treatment
no appendicitis, which compares favourably with the
of acute uncomplicated appendicitis remains unclear.
10-15% reported in two previous studies.45
The study was limited by the short follow-up period. lnterpretation
Recurrence of appendicitis might have continued after Our trial is the first trial in which patients were included and
one year. Masking of participants or clinicians to randomised patients only after proven diagnosis of acute
treatment allocation was not possible, and research uncomplicated appendicitis by CT scanning. Treatment with
assessors were also not masked. amoxicillin and clavulanic acid was not as effective as
In our trial, two-thirds of patients in the antibiotic group emergency appendicectomy for treatment of acute
who needed an appendicectomy during the 30 days after appendicitis. Our results show that exploration of predictive
treatment mlt1at10n had complicated appendicitis, markers on CT scans might allow improvement in patient
consistent with previous studies.34 This finding could be selection for antibiotic-based treatment.
interpreted as a failure of the antibiotics to prevent
complications after non-operated acute uncomplicated
appendicitis; however, if this were the case, the rate of patients with complicated appendicitis who were
complicated appendicitis discovered during appendi erroneously included and randomised. Distinction
cectomy in the antibiotic group would be expected to be between uncomplicated and complicated appendicitis
higher than that identified in the appendicectomy group. remains difficult even with multiple-detector CT
In fact, complicated appendicitis was less frequent in the scans.21 22 Morphological diagnosis of appendiceal
antibiotic group than in the appendicectomy group perforation depends on indirect but late signs, which
(table 2). Altematively, complicated appendicitis might are very specific but have a low sensitivity; however,
already have been present in these patients at the time of Tsuboi and colleagues" have suggested that morph
randomisation, despite not being diagnosed on CT scan, ological diagnosis could be improved. Additionally, in
and some were successfully treated with amoxicillin plus our trial and other reports, visualisation of a stercolith
clavulanic acid. on the initial CT scan predicted bath complicated
Therefore, our finding that antibiotic treatment with appendicitis in patients treated with appendicectomy 22
0 amoxicillin plus clavulanic acid was inferior relative to and failure in the antibiotic group.24 Even though
(.9
LJ.J appendicectomy in patients with uncomplicated acute complicated appendicitis can also be cured with
a:
(.9 appendicitis might be related to the small proportion of antibiotics, further trials of such treatment of acute
LJ.J
a:
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0 1578 www.thelancet.com Vol 377 May 7, 2011
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220
ARTICLE 4 - LCA 2012
appendicitis should focus on use of new diagnostic 8 Ming PC. Yan TY. Tat LH. Risk factors of postoperative infections
techniques for improved patient selection. in adu1ts with complicated appendicitis.
Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2009; 19: 244--4,'l.
The inferiority of antibiotic treatment versus 9 Parker MC. Ellis H, Maran BJ, et al. Postoperative adhesions:
appendicectomy could be also related to appendicitis ten-year follow-up of12,584 patients undergoing lower abdominal
resistant to amoxicillin plus clavulanic acid. Evidence surgery. Dis Colon Rectum 2001; 44: 822-29.
10 Leung TT, Dixon E, Gill M, et al. Bowel obstruction following
shows that resistance of Escherichia coli to this antibiotic appendectomy: what is the !rue incidence? Ann Surg 2009;
combination is increasing." Third-generation cepha 250: 51-53.
losporins could be used, although they are not yet 11 Pickhardt PJ, Levy AD, Rohrmann CA Jr., Kende Al. Primary
neoplasms of the appendix manifesting as acute appendicitis:
recommended. 26 cr findings with pathologie comparison. Radiology 2002; 224: 775-81.
Nearly a quarter of our patients who recovered after 12 Pelaez N, Pera M, Courtier R, et al. Applicability, safety and efficacy
antibiotic treatment had recurrence of appendicitis; this ofan ambulatory treatment protocol in patients with uncomplicated
finding is more than the 14% reported in previous acute diverticulitis. Cir Esp 2006; 80: 369-72.
13 Schug-Pass C, Geers P, Hugel 0, Lipperl H, Kockerling F.
studies.34 This difference could be explained by the high Prospective randomized trial comparing short-term antibiotic
rate of patients lost to 1-year follow-up in previous trials." therapy versus standard therapy for acute uncomp1icated sigmoid
Our results suggest that emergency appendicectomy diverticulitis. !nt J Colorectal Dis 2010; 25: 751-59.
14 Fraser JD, Aguayo P, Leys CM, et al. A complete course of
remains the gold standard for treatment of acute intravenous antibiotics vs a combination ofintravenous and oral
uncomplicated appendicitis (panel). antibiotics for perforated appendicitis in children: a prospective,
randomized trial. J Pediatr Surg 2009; 45: 1198-202.
Con tributors
15 Lingreen R, Grider )S. Retrospective review ofpatient self.reported
OI conceived. designed, implemented, and led the study. CV, SM, KP,
improvemenl and post-procedure findings for rnild (minimally
ML BC, MK, AA, BD, and PV contributed ta the reauitrnent, clinical invasive lumbar decompression). Pain Physician 2010; 13: 555-60.
care, and follow-up of patients. OI, CB, and DF analysed and managed
16 Aguilo J, Peiro S, Munoz C, et al. Adverse outcomes in the surgical
data. SM re-read all cr scans. BF designed the plan for statistical analysis, treatrnenl of acute appendicitis. Cir Esp 2005; 78: 312-17.
and CB did the statistical analysis. CV, CB, BF, and DF drafied the report,
17 Ingraham AM, Cohen ME, Bilimoria KY, PrittsTlA, Ko CT.
contributed to the interpretation ofresults, and prepared the report. Ali Esposito TJ. Comparîson ofoutcomes after laparoscopie versus
authors revîewed and approved the final version ofthe manuscript. open appendectomy for acute appendicitis al 222 ACS NSQIP
Conflicts of interest hospitals. Surgery 2010; 148: 625-35.
We declare that we have no conflîcts of interest. 18 Piaggio G. Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ.
Reporting ofnoninferiority and equivalence randomized trials: an
Acknowledgments extension ofthe CONSORT slalement. JAMA 2006; 295: 1152-60.
We thank A Moschetto for help with identification ofpatients los! ta 19 Altman DG, Gore SM, Gardner MJ, Pocock SJ. Statistical guidelines
follow-up; Solene Fabre for her contribution to data management; for con tributors to medical journals. In: Altman DG, Machin D,
Laurent Becquemont for his constant support; and D Poussin, Bryant TN, Gardner MJ, eds. Statistics with Confidence: Confidence
R Balzarotti, A Carloni, J M Proske, I Dagher, S Gueroult, J M T hillois, Intervals and Statistical Guidelines. 2nd edn. London: BMJ Books;
P Taleb, S Servadjian, J L Bouillot, I Lorand, F Gayral, A Laurent, and 2000: 171-90.
D Cherqui for their contributions to the study. This trial was supported 20 Horion MD, Counter SF, Florence MG, Hart M). A prospective trial
by a granl from the Projet Hospitalier de Recherche Clinique of the of computed tomography and ultrasonography for diagnosing
French Ministry of Health (AOR 02 063) and Assistance appendicitis in the atypical patient. Am J Surg 2000; 179: 379-81.
Publique-Hôpitaux de Paris. 21 Pinto Lei te N, Pereira JM, Cunha R, Pinto P, Sirlin C. cr evaluation
of appendicitis and its complications: imaging techniques and key
References diagnostic findings. Am J Rœntgeool 2005; 185: 406-17.
1 Livingston EH, Woodward WA, Sarosi GA. Haley RW. Disconnecl 22 Bixby SD. Lucey BC, Soto )A, T heysohn JM, Ozonoff A.
behveen incidence ofnonperforated and perforated appendîcîtis: Varghese JC. Perforated versus nonperforated acute appendicîtîs:
implications for pathophysiology and management. Ann Surg 2007; accuracy ofmultidetector CT detection. Radiology 2006; 241: 780-86.
245: 886-92.
23 Tsuboi M, Takase K, Kaneda !, et al. Perforated and nonperforated
2 Eriksson S, Granstrom L. Randomized controlled trial of appendicitis: defect in enhancing appendiceal wal1: depiction with
appendicectomy versus antibiotic therapy for acute appendicitis. multi-detector row CT. Radiology 2008; 246: 142-47.
Br J Surg 1995; 82: 166-69.
24 Shindoh J, Niwa H, Kawai K, et al. Predictive factors for negative
Styrud ), Eriksson S, Nilsson I. et al. Appendectomy versus outcomes in initial non-operative management ofsuspected
antibiotic treatment in acute appendicitis: a prospective multicenter appendicitis.J Gastrointest Surg2009; 14: 309-14.
randomized controlled trial. WorldJ Surg 2006; 30: 1031-37.
25 Pitout JDD, Laupland KB. Extended-spectrum J,-lactamase-producing
4 Hansson ), Korner U, Khorram-Manesh A, Solberg A, Lundholm K. Enterobaderiaœae: an emerging public-health concern.
Randomized clinical trial of antibiotic therapy versus Lancet Infect Dis 2008; 8: 159-66.
appendicectomy as primary treatment of acute appendicitis
26 de Kraker ME, Wolkewitz M, Davey PG et al. Burden of
in unselected patients. BrJ Surg 2009; 96: 473-81.
antimicrobial resîstance in European hospitals: excess mortalîty and
5 Malik AA, Bari SU. Conservative management of acute length ofhospital stay associated with bloodstream infections due
appendicitis. J Gastroint<st Surg 2009; 13: 966-70. to Escherichia coli resistant to third-generation cephalosporins.
6 Varadhan KK, Humes DJ, Neal KR, Labo DN. Antibiotic therapy J Antimicrob Cliemother 2010; 66: 398---4-07.
versus appendectomy for acute appendicitis: a meta-analysis.
World J Surg 2010; 34: 199-209.
7 Konstantinidis KM, Anastasakou KA. Varias MN, Sambalis GH,
Georgiou MK, Xiarchos AG. A decade of1aparoscopic
appendectomy: presentation ofl,026 patients with suspected
appendicitis treated in a single surgica1 department.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2008; 18: 248-58.
221
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
QCM
1
1 Parmi les propositions suivantes, quelle(s) est(sont) celle(s) dont les informations
sont contenues dans le titre de cette étude ?
A - La population d'étude.
B - L'intervention.
C - Le groupe contrôle.
D - Le critère de jugement principal.
1
E - Le type d'étude et son design.
QCM
Quel est l'objet de cet article ?
2
A - Evaluation d'une stratégie diagnostique de l'appendicite aiguë.
B - Evaluation d'une stratégie thérapeutique de l'appendicite aiguë.
C - Evaluation d'une stratégie de dépistage de l'appendicite aiguë.
D - Evaluation et recherche de facteurs pronostiques de l'appendicite aiguë.
E - Evaluation de la prévalence des appendicites aiguës non compliquées vues aux urgences.
1
aiguë non compliquée, sur le risque de péritonite à 30 jours.
QCM Quel(s) est(sont) le(s) élément(s) qui est(sont) en faveur du caractère éthique et
4 justifié de cette étude ?
A - Le traitement antibiotique n'avait jamais été correctement évalué dans cette pathologie.
B - Il y a des arguments qui existent a priori pour l'efficacité du traitement antibiotique.
C - Il existe des bénéfices a priori pour le traitement antibiotique (moins de complications).
D - L'antibiothérapie est un traitement non invasif.
1
E - Il v a eu approbation par un comité d'éthique.
1
contraste iodé.
LJ.J
B - Il y avait un risque de biais de sélection.
a: C - Ils pouvaient ne pas être compliants/observants au protocole.
CO
0
D - Il y avait un risque de biais de classement.
z
a:
LJ.J E - Il y avait un risque de surestimation de l'efficacité de la chirurgie par rapport à !'antibiothérapie.
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
222
ARTICLE 4 - LCA 2012
QCM
7
1 Pourquoi cette étude a-t-elle du être réalisée en ouvert?
A - Car il s'agit d'une étude de non-infériorité.
B - Car l'un des traitements à l'étude était la chirurgie.
C - Car cela améliore le suivi des patients.
D - Car le fait de mettre en place un aveugle n'aurait pas été éthique.
E - Car cela coûte moins chez que de mettre en place un aveugle.
QCM
8
1 Quelle(s) est(sont) la(les) caractéristique(s) du critère de jugement principal?
A - Critère unique.
B - Critère composite.
C - Critère objectif.
D - Critère cliniquement pertinent.
E - Critère intermédiaire.
QCM 1 Le critère de jugement principal n'est pas évalué de la même manière dans les deux
9 groupes de patients. Quel(s) biais cela peut-il engendrer?
A - Biais de sélection.
B - Biais de classement.
C - Biais d'évaluation.
D - Biais de confusion.
1
E - Biais d'attrition.
QCM Dans l'article, les auteurs évoquent le promoteur de l'étude. Quel(s) est(sont)
10 son(ses) rôle(s)?
A - Il doit assurer le recrutement des patients.
B - Il doit contracter une assurance si cette dernière est nécessaire.
C - Il doit assurer le financement de l'étude.
D - Il doit assurer le suivi des patients inclus dans l'étude.
E - Il doit recueillir les autorisations nécessaires pour le déroulement de l'étude.
QCM J Quelle est l'incidence globale de la péritonite à 30 jours dans cette étude?
11
A- 2%
B- 5%
C- 8%
D- 10%
1
E- 20%
223
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
1
E - Une CRP élevée.
QCM Quelle(s) explication(s) les auteur(s) donnent-ils pour expliquer le résultat négatif de
14 leur étude concernant le critère de jugement principal?
A- Existence de patients avec appendicite aiguë compliquée inclus (par erreur) dans l'étude.
B - Résistance de l'infection aux antibiotiques utilisés dans cette étude.
C - Le fort taux de perdus de vue dans leur étude.
D - Une durée de suivi trop courte.
1
E - Ils n'en donnent aucune explication dans l'article.
QCM La limitation que signalent les auteurs concernant le choix du traitement médical
15 vous paraît-elle pertinente?
A- Oui, le choix de l'antibiotique utilisé était discutable du fait de l'existence de résistances.
B - Oui, un autre traitement antibiotique aurait pu être choisi.
C - Non, car le traitement antibiotique alternatif évoqué par les auteurs n'est pas encore
recommandé.
D - Non, car ce n'est pas cet élément qui pourrait expliquer le résultat négatif de cette étude
concernant le critère de jugement principal.
E - Non, car il s'agit probablement d'un manque d'observance des patients du groupe traité par
antibiotiques seuls.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
224
ARTICLE 4 - LCA 2012
....
A-
.
V Réponse: ABCE
::!!: C-
B- V
V .
Le titre d'un article doit être court (10-15 mots maximum), concis et précis.
Les éléments qui doivent y figurer sont souvent regroupés sous l'acronyme
0 D-
(.)
F «PICO» pour Population (ou maladie étudiée), Intervention, Contrôle,
Outcome (critère de jugement principal), auquel on ajoute souvent le type d'étude
E- V (et son design). Le résultat de l'étude ne doit en revanche pas y figurer.
N
A-
B-
F
V .
Réponse: B
L'objet d'un article médical est ce sur quoi porte cet article (de quel sujet traite-t-
.
::!!: C- F il?). Il ne faut pas le confondre avec l'objectif de l'étude !
(.)
0 D- F Par ailleurs, il est à noter qu'un même objet d'étude peut être abordé avec
E- F différents plans expérimentaux (façon dont l'étude est menée à bien).
.
A- F Réponse: C
M B- F Une étude de non-infériorité a été menée ici, où la question posée par les
::!!: C- V auteurs est de savoir si !'antibiothérapie est au moins aussi efficace (= non
(.)
0 D- F inférieure) à la chirurgie (qui est le traitement de référence) dans la prise en charge
E- F de l'appendicite aiguë non compliquée.
A-
B- V .
V Réponse: ABCDE
Les études de non-infériorité doivent être justifiées a priori, car elles nécessitent un
C-
D-
V
V .
design et une méthodologie particulière.
Les nouveaux traitements développés sur le marché ont souvent la même
"'" efficacité (les progrès sont minimes sur le plan thérapeutique) mais apportent
d'autres bénéfices (voie d'administration plus adaptée, moins de prises
::!!:
(.) quotidiennes, ... ). C'est dans ce sens que les études de non-infériorité sont
0
E- V . intéressantes.
Ici, le traitement de référence est la chirurgie et on peut difficilement faire mieux
(d'où l'étude de non-infériorité). En revanche, avec !'antibiothérapie, on peut
espérer diminuer les complications postopératoires, et donc améliorer la qualité de
vie du patient voire réduire la durée d'hospitalisation.
A-
B-
V
F .
Réponse: ACDE
Les critères d'inclusion sont présentés dans la partie « Méthodes» de l'article. Ils
Lt) C- V permettent, avec les critères de non-inclusion et d'exclusion, de définir la
.
::!!: D- V population source à partir de laquelle la population d'étude sera échantillonnée.
(.)
0 Les critères d'inclusion doivent tous être présents pour pouvoir participer à
E- V
. l'étude.
Les critères de non-inclusion doivent tous être absents.
.
A- V Réponse: AC
ID B- F Les patients incapables de comprendre le protocole ne pouvaient donner un
.
::!!: C- V consentement éclairé et donc suivre le protocole correctement.
(.)
0 D- F Il n'y a pas de notion de biais à introduire ici, car ces éléments sont indépendants
E- F du déroulement de l'étude et de la pathologie étudiée (appendicite aiguë).
A-
..... B-
F
V .
Réponse: BD
L'aveugle dans cette étude n'était pas possible et n'aurait pas été éthique, car
::!!: C-
0 D-
(.)
F
V . l'un des traitements à l'étude est la chirurgie.
Ainsi, il n'est pas éthique de faire des chirurgies « blanches » chez des patients
uniquement pour le maintien de l'aveugle = les risques sont beaucoup trop
E- F importants.
CO A-
::!!: B-
(.)
V
F .
Réponse: ACD
Le critère de jugement principal est la survenue d'une péritonite dans les 30
0 C- V jours suivants l'inclusion.
225
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
.
::!!: ces trois grands types de biais.
(.) D- F
0 Ici, du fait d'une évaluation différentielle du critère de jugement principal dans les
E- F deux groupes de patients à l'étude, on parle de biais d'évaluation, qui fait lui-
même partie des biais de classement.
A-
B-
F
V .
Réponse: BCE
Deux personnages importants dans les essais cliniques : le promoteur et
....
0
C-
D-
V
F . l'investigateur.
Le promoteur est une personne morale qui finance le déroulement de l'étude,
::!!: recueille les autorisations nécessaires à son déroulement, contracte une
(.) assurance obligatoire et désigne l'investigateur. Ce dernier a en charge la
0 rédaction du protocole de l'étude, le recrutement et le suivi des patients de l'étude,
E- V ainsi que la production des résultats. L'investigateur est généralement un
médecin, mais peut être un non-médecin, alors désigné par le CP P comme
personne compétente.
A- F
........ B-
::!!: C-
(.)
F .
V Réponse: B
L'incidence de la péritonite dans le groupe chirurgie est de 2% (9/119), de 8%
0 D- F dans le groupe antibiotique (9/12 0) et donc au global elle est de 11/2 39 soit 5%.
E- F
A-
B- V .
F Réponse: BC
Le critère de jugement principal n'a pas pu être obtenu chez 9 patients dans
....
N C-
::!!: D-
V
F . l'étude.
Il existe significativement plus de péritonites à 30 jours dans le groupe ATBpar
(.)
0
E- F
. rapport au groupe chirurgie (IC95% ne contient pas la valeur 0).
En revanche, on ne peut pas conclure à la non-infériorité du traitement ATBpar
rapport à la chirurgie car la borne supérieure de l' IC95% dépasse la valeur de 10%
(borne de non-infériorité définie a priori par les auteurs).
A-
B-
F
F .
Réponse: D
Il s'agit de répondre en utilisant les données du tableau V, mais surtout les
.... C- F explications fournies par les auteurs dans la discussion, où ils détaillent les
::!!: D-
(.)
0
V
. résultats de ces analyses.
Le seul facteur associé à un risque augmenté d'appendicite compliquée était la
E- F présence de stercolithes au scanner préopératoire (analyse en régression
logistique).
.
A- V Réponse: AB
...."'" B-
.
V Ces éléments sont évoqués par les auteurs dans la discussion de l'article.
::!!: C- F Une durée de suivi plus longue n'aurait rien changé à la mesure du critère de
(.)
0 D- F jugement principal car ce dernier concerne la survenue d'une péritonite dans les
E- F 30 jours suivant la prise en charge initiale.
A-
.
V Réponse: AB
Oui, cette limitation évoquée par les auteurs est légitime. En effet, il existe des
B- V
.... résistances connues à E. Coli pour l'association amoxicilline-acide clavulanique, et
0
(.9 Lt)
LJ.J
a: cet antibiotique a tout de même été utilisé dans cette étude. Par ailleurs, un autre
(.9
::!!: C- F
traitement antibiotique est évoqué par les auteurs, possiblement plus efficace et
LJ.J (.)
a:
.
CO 0 surtout vis-à-vis duquel E. Coli présente peu de résistances.
0
D- F
z Peut-être que si les auteurs avaient utilisé les C3G, le résultat n'aurait pas été le
a:
LJ.J même!
>
en
E- F
z
0
fC=
0
LJ.J
@
226
Chapitre
38
M
any studies have assessed the association between breastfeeding and child cognitive development. On average,
breastfed children have an IQ that is approximately 5 points higher than children who were never breastfed.1'2
Most studies are observational, however, and after adjustment for confounders, particularly maternai education
and maternai IQ, this effect is weaker.
Two large and rigorous studies of breastfeeding and cognitive development, with very different study designs, gave conflicting
results. In a US national cohort study of 5475 children of normal birth weight, ever being breastfed was associated with almost
a 5-point higher child IQ, but this decreased after adjustment for confounders (mean difference, 0.5; 95% CI, -0.2-1.2).3 In
a cluster randomized trial of an intervention aimed at the promotion of breastfeeding in 13 889 children in Belarus, there
was a 6-point difference in the cluster-adjusted mean IQ between the intervention and contrai arms,4 suggesting that the inter
vention was associated with a higher IQ.
Few studies of cognitive development have assessed whether there is a dose-response relationship for bath any breastfeeding
and exclusive breastfeeding. Here we present data for the association between the duration of any breastfeeding and exclusive
breastfeeding on cognitive development at age 5 years in a UK cohort of 11 879 children. We have adjusted for many factors
from pregnancy and throughout the life course of the child, which were potentially associated with cognitive development. Our
study is unique in that we stratified the population according to prematurity at birth. Prematurity is strongly associated with
infant feeding5-7 and cognitive development,8 and earlier studies have observed a larger effect of breastfeeding on cognitive
development in children barn preterm than in children barn at term.1'2
Methods
Millennium Cohort Study
The Millennium Cohort Study (MCS) is a nationally representative UK longitu
dinal study of 18 818 infants barn in the United Kingdom.9 A random two-stage
sample of ail infants barn in England and Wales between September 2000 and Au From the 1National Perinatal Epidemiology Unit,
gust 2001 and in Scotland and Northern Ireland between November 2000 and Jan University of Oxford, Oxford, United Kingdom; 21nstitute
for Social and Economie Research, University of Essex,
uary 2002 who were alive and living in the United Kingdom at age 9 months was Essex, United Kingdom; and 3Mother and Infant
Research Unit, University of York, York, United Kingdom
Funded by the Policy Research Programme in the
Department of Health. The views expressed are not
necessarilythose of the Department. The authors declare
BAS British Ability Scales
no conflicts of interest.
MCS Millennium Cohort Study
NVQ National Vocational Qualification 0022-3476/$ - see front matter. Copyright© 2012 Mosby Inc.
Ali rights reser\led. 10.1016/j.jpeds.2011.06.035
25
227
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
drawn from Child Benefit registers. Child Benefit daims in the Children from non-white ethnie groups were excluded
United Kingdom caver virtually all children, except those in because of concerns about the validity of the BAS assessments
eligible because of recent or temporary immigrant status. The in these groups.11'12 In the MCS, the BAS assessments were
MCS does not caver births in which the infant died within the only available in English or Welsh, so we also excluded chil
first 9 to 10 months after birth, but these constituted <1% of dren who did not speak English at home. Children who were
all births. 10 Stratified sampling by electoral ward (defined barn extremely preterm (gestation <28 weeks) were excluded
geographical area) was used, with over-sampling of ethnie mi because they are more likely to have had complex feeding
nority and disadvantaged areas. Children were recruited at patterns and developmental problems that may not have
approximately age 9 months (sweep 1), and detailed informa been accurately captured in the MCS data.
tion was collected on a range of socioeconomic and health fac Of the 18 818 children recruited at sweep 1, we excluded
tors with parental interview. Parents were interviewed again 522 multiples, 37 children for whom data were not available
when the children were 3, 5, and 7 years of age (sweeps 2-4). on their natural mother, 244 children with gestational age
<28 weeks or missing, 79 children with implausible data on
Infant Feeding. Breastfeeding initiation was assessed by birth weight, gestational age, or bath, and 3117 children
the sweep 1 question, "Did you ever try to breastfeed your who were not white. This yielded an eligible study population
baby?" Breastfeeding duration and exclusivity were estimated of 14 819 children recruited at sweep 1, of whom 11 951
by using the sweep 1 questions about the age of the infant (81%) participated in sweep 3. A further 72 children were ex
when last given breast milk and when first given formula, cluded because they did not speak English at home at sweep 3.
other types of milk, and solid foods. Breastfeeding duration Thus, the study population was based on 11 879 children
after sweep 1 was assessed by using the sweep 2 question, (11 101 who were barn at term and 778 barn preterm). The
"How old was the child when s/he last had breast milk?" number of children with data on BAS subscales at sweep 3
The duration of "any breastfeeding" (ie, exclusive or partial was 11 705 for naming vocabulary, 11 720 for picture similar
breastfeeding) and "exclusive breastfeeding" were grouped ities, and 11 658 for pattern construction (ie, 79% of the
in 2-month bands: never breastfed; <2.0 months; 2.0 to 3.9 eligible population who were recruited in sweep 1).
months; 2::4.0 months (exclusive breastfeeding for 4-6
months was recommended at the time of the study). In the Statistical Methods
term group, numbers were large enough for us to separate All analysis was conducted separately in children who were
children who were breastfed 2::4 months as: 4.0 to 5.9 months, barn at term (gestation 2::37 completed weeks) and children
6.0 to 11.9 months, and 2::12.0 months. No information was who were barn preterm (gestation 28-36 weeks). The mean
available about the types of formula fed to children who never BAS score for each subscale was estimated in each breastfeed
were breastfed or in whom breastfeeding was supplemented. ing group. Linear regression was used to estimate the differ
ence in mean BAS scores across breastfeeding groups after
Cognitive Development. Cognitive development was adjustment for baby's sex, birth weight, and gestational age
assessed at sweep 3 by using the British Ability Scales (BAS) at birth (in weeks), and the following potential confounders
Second Edition, which is a battery of individually administered and mediators.
tests of cognitive abilities and educational achievements First, adjustment was made for these pregnancy-related
suitable for use from ages 2 years 6 months to 17 years 11 and sociodemographic confounders: whether the pregnancy
months.11 '12 The tests have been validated by comparing the was planned; whether the baby was the first barn for the
results of the tests with the original version of BAS, the Wesch mother; maternal alcohol use (never, low, moderate, high 13 )
ler intelligence scale, and Wechsler Objective Reading Dimen and smoking in pregnancy (non-smoker, gave up when preg
sions.11 Three BAS subscales were used in the MCS (naming nant, and <10, 10-19, 20-29, or 2::30 cigarettes per day);
vocabulary, picture similarities, and pattern construction); whether the baby had special/intensive care at birth; maternal
these assess core aspects of verbal abilities, pictorial reasoning, age (<20, 20-24, 25-29, 29-34, or 2::35 years); marital status of
and spatial abilities. The subscales are robust and individually mother (married, co-habiting, lone parent); and maternal
interpretable, helping us to understand the child's abilities in education (grouped as "no qualification/other" or one of 5
the 3 most significant information-processing skills.12 Trained National Vocational Qualification [NVQ] groups: NVQ 1
interviewers measured the subscales directly from the MCS and 2, equivalent to qualifications at the end of compulsory
children by using Computer-Assisted Personal Interviewing. schooling at age 16 years; NVQ 3, equivalent to "A level" qual
The tests were not performed when the child had a learning dis ifications at the end of secondary school at age 18 years; NVQ
0
(.9
ability or severe behavioral problem or when the child did not 4, bachelor's degree or equivalent; NVQ 5, postgraduate
LJ.J
a: have the required level of English or Welsh vocabulary (the degree/diploma); social class (highest of mother/partner
(.9
LJ.J
tests were administered in these languages only). coded with the United Kingdom National Statistics Socio
a: economic Class with 4 groups: managerial/professional,
CO
0
Exclusions and Loss to Follow-up. The analysis focused intermediate, routine/manual, never worked/long-term un
z
a:
LJ.J
on the effects of breastfeeding in white, singleton children with employed); and whether languages other than English were
> a gestational age at birth of at least 28 completed weeks, for spoken in the household. Variables in this group were in
en
z
0 whom the main respondent was the child's natural mother. cluded in the models when they were significantly (P < .05)
fC=
0
LJ.J 26 Quigley et al
@
228
ARTICLE 5 - LCA 2013
associated with the outcome after adjustment for other socio using the age-equivalents derived for the MCS
demographic and pregnancy-related variables in the model; population. 17' 18 For example, in a 1-month period, we
this model is referred to as partially adjusted. would expect the BAS scores of a typical 5-year-old child to
Second, adjustment was made for these potential mediators increase by 0.83 for naming vocabulary, 0.62 for picture
related to parenting and early years learning: mother's and fa similarities, and 1.81 for pattern construction. We also
ther's parenting beliefs and time spent doing childcare activ tested whether breastfeeding had a different association
ities as reported at sweep l; Condon maternal attachment with cognitive development in boys compared with girls, 19
questionnaire 14 at sweep l; frequency of mother and father but the interaction was not statistically significant and was
doing activities with the child at sweep 3 (eg, reading, draw not included in the models.
ing); mother's perceived parenting competence at sweep 3; All analyses allowed for the clustered, stratified sample by
maternal depression measured by using the Malaise Inventory using the "survey commands" in Stata software version 10
score 15 at sweep 1 and Kessler questionnaire 16 at sweep 3; (Stata Corporation, College Station, Texas). Thus, all Cls
child care at sweep 1 (none, nursery, child minder, informal); and P values account for clustering, and all proportions,
child's age in months when started formal child care (nursery, means, and regression coefficients are weighted by using
child minder, pre-school); and number of months since child sweep 3 weights. These weights allow for non-response at all
had started school and whether full-time or part-time. Vari sweeps. Non-response at sweep 3 was the largest source of
ables in this group were added to the partially adjusted models missing data. Of the children included in the analysis, <5%
when they were significantly (P < .05) associated with the had missing data on most of the potential confounders and
outcome after adjustment for the other parenting and early mediators. The only exception was for children in lone
years variables; these models are referred to as fully adjusted. parent households who had data missing from fathers; these
A variable was considered statistically significant when any children were included as a separate category of the parenting
of its CO-efficients yielded a Wald test P value <.05. The vari variables for fathers.
ables that remained in the partially and fully adjusted final
models are given in the footnotes to Tables I and II. Finally, Results
the co-efficients from the fully adjusted regression models
were expressed as the equivalent progress one would expect Table III shows the descriptive characteristics in the term
in a month in an average 5-year-old child; this was clone by (n = 11 101) and preterm (n = 778) groups. Eight percent
Table I. Regression coefficients showing difference in mean BAS scores for breastfed compared with never breastfed
children (barn at term)
Any breastfeeding (partial or exclusive) Exclusive breastfeeding
Crude Coefficient Partially adjusted Fully adjusted Fully adjusted
Duration of breastfeeding Mean (n) (95% Cl) coefficient' (95% Cl) coefficientt (95% Cl) coefficientt (95% Cl)
BAS naming vocabulary scale n =10 944 n=10 929 n=10 416 n=10 416
Never 106.5 (3825) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 110.2 (2901) 3.7 (2.8-4.6) 0.7 (-0.1-1.5) 0.7 (-0.1-1.5) 1.1 (0.4-1.9)
2.0-3.9 months 111.8 (1047) 5.4 (4.1-6.6) 1.2 (0-2.4) 1.2 (0-2.4) 1.0 (0-2.0)
4.0-5.9 months1 113.0 (889) 6.5 (5.1-7.9) 1.2 (0-2.5) 1.0 (-0.3-2.3)
6.0-11.9 months 114.1 (1392) 7.7 (6.5-8.8) 2.2 (1.2-3.2) 2.0 (1.0-3.0) 1.6 (0.6-2.5)
2:12.0 months 114.2 (890) 7.7 (6.6-8.9) 2.4 (1.3-3.5) 2.4 (1.3-3.6)
BAS picture similarities scale n=10 957 n=10 949 n= 10 526 n=10 641
Never 79.9 (3836) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 82.4 (2901) 2.5 (1.8-3.2) 1.4 (0.7-2.1) 1.4 (0.7-2.1) 1.4 (O.7-2.0)
2.0-3.9 months 82.6 (1047) 2.7 (1.7-3.7) 1.0 (0.1-1.9) 0.9 (0-1.9) 1.4 (0.6-2.2)
4.0-5.9 months1 83.8 (889) 4.0 (3.0-5.0) 1.8 (0.9-2.8) 1.7 (0.8-2.7)
6.0-11.9 months 84.1 (1393) 4.2 (3.2-5.2) 2.0 (1.0-3.0) 1.9 (0.9-2.9) 2.0 (1.1-3.0)
2:12.0 months 83.9 (891) 4.0 (3.0-5.0) 1.7 (0.7-2.7) 1.9 (0.9-2.8)
BAS pattern construction scale n =10 902 n=10 887 n= 10 678 n= 10 678
Never 85.4 (3812) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 88.5 (2885) 3.1 (2.0-4.2) 0.9 (-0.2-2.0) 1.0 (-0.1-2.1) 1.1 (0.1-2.1)
2.0-3.9 months 90.4 (1042) 5.0 (3.6-6.4) 1.7 (0.4-3.0) 1.7 (0.3-3.0) 2.1 (O. 9-3.4)
4.0-5.9 months1 92.2 (886) 6.8 (5.2-8.4) 2.5 (1.0-4.0) 2.4 (0.8-3.9)
6.0-11.9 months 92.1 (1389) 6.7 (5.2-8.2) 2.0 (0.6-3.4) 2.0 (0.5-3.4) 1.4 (0-2.8)
2:12.0 months 91.3 (888) 5.9 (4.3-7.6) 1.1 (-0.5-2.7) 1.0 (-0.6-2.6)
'Ali models were adjusted for gestation, birth weight, baby's sex, mother's age (BAS naming vocabulary and BAS picture similarities only), household socioeconomic status, mother's education,
whether the baby was firstborn (BAS naming vocabulary and BAS picture similarities only), alcohol in pregnancy (BAS naming vocabulary and BAS pattern construction only), smoking in pregnancy
(BAS pattern construction only), admission to neonatal intensive care unit (BAS naming vocabulary and BAS pattern construction only), and language spoken al home (BAS naming vocabulary only).
tAII models were adjusted as in • with additional adjustment for BAS naming vocabulary: maternai belief al sweep 1 in the importance of stimulation and regular eating and sleeping patterns;
maternai reading with chiId and getting child to obey instructions al sweep 3; maternai de pression al sweep 3; maternai parenting competence al sweep 3; and chiId care al sweep 1; and whether
full/part lime al school. BAS picture similarities: getting chiId to obey instructions al sweep 3; maternai depression al sweep 3; chiId care al sweep 1; and months since started school. BAS pattern
construction: maternai belief al sweep 1 in the importance of talking to a baby and regular eating and sleeping patterns; maternai telling staries to chiId, painting/drawing with the chiId and spends
plenty of lime with chiId al sweep 3; maternai depression al sweep 3; months since started school; and whether full/part lime al school.
+For exclusive breastfeeding results, this category is 2:4 months.
Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development: A Population-Based Cohort Study 27
229
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Table II. Regression coefficients showing difference in mean BAS scores for breastfed compared with never breastfed
children (bom preterm)
Any breastfeeding (partial or exclusive} Exclusive breastfeeding
Crude coefficient Partially adjusted Fully adjusted Fully adjusted
Duration of breastfeeding Mean (n} (95% Cl} coefficient" (95% Cl} coefficientt (95% Cl} coefficientt (95% Cl}
BAS naming vocabulary scale n = 761 n = 760 n = 745 n = 745
Never 106.2 (292) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 108.2 (245) 2.0 (-1.0-4.9) 0.8 (-1.9-3.5) 0.6 (-2.2-3.3) 1.6 (-1.0-4.3)
2.0-3.9 months 111.4 (69) 5.2 (1.8-8. 7) 2.2 (-1.1-5.6) 1.9 (-1.4-5.3) 1.4 (-1.8-4.5)
2:4.0 months 115.5 (155) 9.3 (6.3 to12.2) 5.0 (2.2-7. 7) 4.6 (1.7-7.5) 4.2 (0.8-7.6)
BAS picture similarities scale n = 763 n = 762 n = 758 n = 758
Never 78.8 (295) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 80.8 (245) 2.0 (-0.4-4.4) 1.8 (-0.5-4.1) 2.0 (-0.3-4.4) 2.8 (0.6-4.9)
2.0-3.9 months 84.5 (68) 5.7 (2.6-8.7) 4.2 (0.9-7.6) 4.7 (1.5-7.9) 2.1 (-1.8-5.9)
2:4.0 months 84.2 (155) 5.4 (3.0-7.9) 3.5 (0.7-6.4) 4.0 (1.2-6.8) 4.9 (2.3-7.6)
BAS pattern construction scale n = 756 n = 755 n = 727 n = 727
Never 80.6 (289) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 85.1 (245) 4.4 (0.1-8. 7) 3.7 (-0.4-7.8) 3.1 (-1.0-7.2) 3.0 (-1.0-7.0)
2.0-3.9 months 89.2 (67) 8.6 (3.9-13.2) 7.1 (2.4-11.8) 6.1 (1.2-10.9) 7.3 (2.4-12.2)
2:4.0 months 89.3 (155) 8.7 (3.4-14.0) 6.2 (0.8-11.5) 6.0 (1.0-11.1) 7.2 (1.7-12.6)
*Ali models were adjusted for gestation, birth weight, baby's sex, mother's age (BAS naming vocabulary and BAS picture similarities only), mother's education, household socioeconomic status (BAS
picture similarities only), whether the baby was firstborn (BAS naming vocabulary only), whether pregnancy was planned (BAS naming vocabulary and picture similarities only), alcohol in pregnancy
(BAS pattern construction only), smoking in pregnancy (BAS pattern construction only).
tAII models were adjusted as in* with additional adjustment for
BAS naming vocabulary: maternai belief al sweep 1 in talking-a baby and the importance of stimulation; maternai depression al sweep 3.
BAS picture similarities: maternai reading with chi Id al sweep 3 and child care al sweep 1; BAS pattern construction: maternai painting/drawing with child al sweep 3; and getting child-obey in
structions al sweep 3.
of mothers reported moderate or high alcohol consumption breastfed for at least 12 months (difference = 7.7, Table I).
in pregnancy, and 23% of mothers smoked in pregnancy. The difference in means between each of the breastfeeding
Fourteen percent of mothers were !one parents, and 7% of groups and the never breastfed group became substantially
mothers had postgraduate degrees. Many of these smaller when partially adjusted for confounders, most notably
characteristics were similar in the preterm group. As maternai education (data available on request) and social
expected, the most striking differences in the groups were class, and decreased further when fully adjusted. However,
for mean birth weight and having special care at birth. there remained a two-point difference between children who
Mothers in the preterm group were more likely to have were breastfed for at least 6 months and children who were
smoked in pregnancy and Jess likely to have postgraduate never breastfed. Breastfeeding for at least 4 months was
degrees. The preterm group was also Jess likely to have been associated with a two-point increase in score for picture
breastfed ever (63% versus 68%), breastfed for at least 4 similarities (Table I). Any length of breastfeeding was
months (22% versus 31%) and exclusively breastfed for at associated with at least a one-point increase in score for
least 4 months (11 % versus 16%) compared with the term pattern construction, but there was no clear trend with
group. The variables related to parenting and early years increasing breastfeeding duration. The proportion of children
learning that remained in any of the 6 (two gestational exclusively breastfed for at least 4 months increased with the
groups; 3 BAS subscales) fully adjusted models are shown in duration of any (ie, partial or exclusive) breastfeeding from
Table III. There were no striking differences in these 38% in children breastfed for 4.0 to 5.9 months, to 53% in
variables between the term and preterm groups. children breastfed for 6.0 to 11.9 months and 65% in children
Many of these characteristics were associated with breast breastfed for at least 12 months. The association between
feeding duration (Table III). There were striking associations exclusive breastfeeding and BAS scores was broadly similar to
between longer duration of breastfeeding and the pregnancy that for any breastfeeding; for brevity, only the fully adjusted
being planned, not smoking in pregnancy, older maternai results are shown (Table I).
age, not being a !one parent, higher levels of education, and
higher social class. Mothers who breastfed for at least 4 Association between Breastfeeding and BAS
months were more likely to read to their child daily (61%) Scores in the Preterm Group
compared with mothers who never breastfed (45%). The mean scores for picture similarities and pattern construc
0
(.9 tion tended to be lower in the preterm group (Table II)
LJ.J
a:
(.9
Association between Breastfeeding and BAS compared with the term group (Table I). In the fully
LJ.J
Scores in the Term Group adjusted models for the preterm group, breastfeeding for at
a: In the children born at term, the mean naming vocabul ary score
CO least 2 months was associated with a 4-point increase in
0
increased with breastfeeding duration from 106.5 in children score for picture similarities and a 6-point increase in score
z
a:
LJ.J
who were never breastfed to 114.2 in children who were for pattern construction. Breastfeeding for at least 4 months
>
en 28 Quigley et al
z
0
fC=
0
LJ.J
@
230
ARTICLE 5 - LCA 2013
Table III. Descriptive characteristics of the study population according to gestational age groups and breastfeeding
duration groups
Gestational age Any breastfeeding duration (months}
Term Preterm Never <2.0 2.0-3.9 :2:4.0
n=11 101 n = 778 n = 4204 n = 3200 n = 1123 n = 3352
Pregnancy-related*
Baby was firstborn, % 42 46 36 50 47 41
Pregnancy not planned, % 42 46 55 42 35 30
Maternai smoking in pregnancy, % 23 30 52 41 35 20
Maternai alcohol in pregnancy,t % 8 9 8 8 8 9
Mean birth weight, kg (SD) 3.5 (0.5) 2.5 (0.6) 3.4 (0.6) 3.4 (0.6) 3.4 (0.6) 3.5 (0.5)
Female baby, % 49 45 50 47 50 49
Admission to special care, % 6 51 8 10 10 7
Sociodemographic
Mean maternai age,* years (SD) 29 (5.8) 29 (6.2) 27 (6.0) 28 (5.6) 30 (5.6) 31 (4.9)
Lane parent,* % 14 16 25 13 9 5
Speak only English at home,§ % 99 99 99 99 99 98
Maternai postgraduate education, % 7 4 3 6 7 11
High parental occupation,,% 51 46 29 48 61 73
Parenting-strong maternai beliefs on importance of*:
Talking to a baby, % 84 81 78 84 85 89
Stimulation for baby's development, % 66 62 58 67 68 73
Regular eating and sleeping patterns, % 52 51 52 55 55 49
Maternai parenting competence§
Believes to be very good/better than average, % 52 44 42 49 56 62
Maternai activities and discipline with the child§
Reading (daily), % 52 51 45 52 51 61
Tell staries (daily), % 12 11 12 12 11 11
Painting/drawing (daily), % 8 9 9 8 6 8
Child obeys instructions (always), % 54 51 51 55 55 55
lime spent with child (plenty/just enough), % 66 65 69 64 63 66
Maternai depression? % 31 35 34 33 31 27
Childcare*
No childcare, % 60 66 69 58 53 56
Nursery/childminder, % 18 14 9 17 24 26
Informai childcare, % 22 21 22 25 23 17
Schooling§
Attends full lime, % 97 96 96 97 97 96
Months at school, mean (SD) 6.9 (2.6) 6.9 (2.6) 6.8 (2.6) 7.0 (2.6) 7.0 (2.5) 6.9 (2.5)
For brevity, many variables have been dichotomized in this table, but all categories have been included in models.
*Measured al Sweep 1.
tModerate or high maternai alcohol in pregnancy.
;Kessler score e,4 indicating medium to high psychological distress.
§Measured al Sweep 3.
1Mother or father is manager or professional or technical al sweeps 1 or 3.
was associated with a 4-point increase in score for naming for at least 6 months were approximately 2 to 3 months
vocabulary. A similar effect was observed across ail subscales ahead on naming vocabulary (Table IV). For pattern
for exclusive breastfeeding (Table II). Of the preterm construction, the effects were much smaller, and there was
children who were breastfed for at least 4 months, no clear trend with increasing breastfeeding duration.
approximately half (51%) were exclusively breastfed for at Preterm children who were breastfed for at least 2 months
least 4 months; of the preterm children breastfed for 2.0 to tended to be at least 6 months ahead of children who were
3.9 months, 58% were exclusively breastfed for at least 2 never breastfed on picture similarities and approximately 3
months. months ahead on pattern construction. When they were
breastfed for at least 4 months, preterm children were
How Do These Differences in BAS Scores Compare approximately 5 to 6 months ahead on naming vocabulary.
with the Progress of an Average 5-Year-Old Child?
The fully adjusted differences from Tables I and II have been
converted into age-equivalent scores that indicate the child's Discussion
developmental progress; these differences show how many Our results suggest that breastfeeding, particularly when it is
months ahead breastfed children are compared with prolonged, is associated with better child cognitive develop
children who were never breastfed. In the term group, ment. The effect was smaller after adjustment for confounders,
children who were breastfed for at least 4 months tended to particularly maternai education and social class. Even after
be approximately 3 months ahead of children who were allowing for many known confounders, a two-point increase
never breastfed on picture similarities and children breastfed in BAS score at age 5 years was associated with prolonged
Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development: A Population-Based Cohort Study 29
231
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
Table IV. Number of months ahead a breastfed child will be compared with a never breastfed child according to BAS
subscale and gestational age group
Children born at term Children born preterm
Any breastfeeding Exclusive breastfeeding Any breastfeeding Exclusive breastfeeding
Duration of breastfeeding Months ahead Months ahead Months ahead Months ahead
BAS naming vocabulary scale n=10 414 n=10 414 n= 745 n= 745
Never Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 1-2
2.0-3.9 months 1-2
4.0-5.9 monthst
6.0-11.9 months 2-3 2 5-6 5
2:12.0 months 3
BAS picture similarities scale n= 10 526 n=10 641 n= 758 n= 758
Never Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 2-3 2-3 4
2.0-3.9 months 2-3 7-8
4.0-5.9 monthst 3
6.0-11.9 months 3 3 6-7 8
2:12.0 months 3
BAS pattern construction scale n=10 678 n=10 195 n= 727 n= 727
Never Reference Reference Reference Reference
<2.0 months <1
2.0-3.9 months 1 3 4
4.0-5.9 monthst
6.0-11.9 months <1 3 4
2:12.0 months <1
Results have been obtained by converting coefficients in Tables I and Il to months as follows: in a 1-month period, we would expect the BAS scores of a typical 5-year-old child to increase by 0.83 for
naming vocabulal'f, 0.62 for picture similarities, and 1.81 for pattern construction.1 5· 16
*Note that results have not been presented if the difference in mean in Table I or Il was not statistically significant al the 5% level.
tFor exclusive breastfeeding results and results in preterm group, this categol'f is a,4 months.
breastfeeding ( 2::4 months for picture similarities and 2:: at associated with ever breastfeeding was 2.7 points in children
least 6 months for naming vocabulary) in children who were of normal birth weight and 5.2 points in children with low
born at term. In preterm children, the effects were more strik birth weight. 1 Severa! large studies published since the
ing, even for those breastfed for at least 2 months. These meta-analysis show an association between breastfeeding
4'5 '2 1- 25
results, expressed as the equivalent progress one would expect and cognitive development, but others show no
3 26
in a month in an average 5-year-old child, suggest that on these effect. • As is the case with many studies, our data do not dis
tests children who were breastfed will be a few months ahead of tinguish between feeding directly from the breast and other
children who were never breastfed. modes of receiving breast milk, such as via a tube, cup, or bot
The main strengths of our study are the large sample size, tle. Thus, there may be some misclassification of breastfeed
the separate effects of the duration of any breastfeeding and ing, particularly for the very preterm babies. By classifying
exclusive breastfeeding in the term and preterm groups, breastfeeding duration into 2 monthly bands, we hope to
and the adjustment for a wide range of factors that tap into have minimized such misclassification. Few studies of cogni
multiple dimensions of the child's environment. The main tive development have analyzed the duration of any breast
limitation is that the study was not randomized and thus is feeding and exclusive breastfeeding. In our study, both
prone to the problem of confounding. One of the strongest variables had a similar association with the study outcomes,
potential confounders is maternai IQ,3 although a strong although there was much overlap in these variables. Any
association between breastfeeding and child IQ has remained breastfeeding for 4.0 to 5.9 months was significantly associ
after adjustment for maternai IQ in many studies. 1•20 Mater ated with picture similarities and pattern construction in
nai IQ was not measured in the MCS, but our estimates the term group, although only 38% of this group was exclu
reduced substantially with adjustment for other confounders, sively breastfed for at least 4 months.
especially maternai education. There is likely to be some One potential mechanism for an effect of breastfeeding on
0 residual confounding because of maternai IQ and other cognitive development is that breast milk contains higher
(.9
LJ.J unmeasured confounders. However, the striking effect concentrations of essential long-chain polyunsaturated fatty
a:
(.9
observed in the preterm group is suggestive of at least some acids than formula milk. These have been shown to be essential
LJ.J
a:
CO
direct effect of breast milk. for brain development,27 and this is particularly important in the
0
Our data on BAS scores are not standardized and are there preterm baby. Sorne MCS babies may have received formula
z
a: fore not directly comparable with those from other studies. supplemented with artificial essential long-chain polyunsatu
LJ.J
> However, our results are consistent with the findings of rated fatty acids, but evidence is lacking on the effectiveness of
en
z
0 a meta-analysis in which the average adjusted increase in IQ these on cognitive outcomes.28'29 Breast milk also contains
fC=
0
LJ.J 30 Quigley et al
@
232
ARTICLE 5 - LCA 2013
growth factors and hormones, lacking in formula, which influ fants: a statewide assessment for Massachusetts. Pediatrics 2006;118:
ence brain biochemistry and functional development.30 Alterna el048-54.
8. Bhutta AT, Cleves MA, Casey PH, Cradock MM, Anand KJ. Cognitive
tively, it could be the physical or social interaction associated
and behavioral outcomes of school-aged children who were barn
with breastfeeding that stimulates cognitive development. preterm: a meta-analysis. JAMA 2002;288:728-37.
Another potential mechanism is that formula feeding is associ 9. Plewis I (Ed). Millennium Cohort Study first survey: technical report on
ated with infantile infections and delayed developmental mile sampling. 4th edition. London: Centre for Longitudinal Studies, Insti
stones in this population3 1'32 and others,2 and these could tute of Education 2007.
10. Office for National Statistics. Infant and perinatal mortality 2006:
affect early and, in turn, later cognitive development. A combi
health areas, England and Wales. Health Stat Q 2007;35(Suppl):i-iv.
nation of these mechanisms could explain the size of effect here, 11. Elliott CD, Smith P, McCulloch K. British Ability Scales Second Edition
particularly in children born preterm. (BAS II): technical manual. London: NFER-Nelson; 1997.
In conclusion, we have observed an association between 12. Hill V. Through the past darkly: a review of the British Ability Scales
prolonged breastfeeding and higher cognitive development Second Edition. Child Adolesc Ment Health 2005;10:87-98.
13. Kelly Y, Sacker A, Gray R, Kelly J, Wolke D, Quigley MA. Light drinking
scores. In a field in which randomized studies are neither eth
in pregnancy, a risk for behavioural problems and cognitive deficits at 3
ical nor feasible, this well-controlled, large cohort study adds years of age? !nt J Epidemiol 2009;38:129-40.
considerably to the evidence base on this tapie. Our results 14. Condon JT, Corkindale C. The assessment of parent-ta-infant attach
imply that not breastfeeding will delay cognitive develop ment: development of a self-report questionnaire instrument. J Reprod
ment by a few months. Even allowing for some residual con Infant Psychol 1998;16:57-76.
15. Rutter M, Tizard J, Whitmore K. Education, health and behaviour. Lon
founding, prolonged breastfeeding is likely to be associated
don: Longmans; 1970.
with a quantifiable improvement in child cognitive develop 16. Wang PS, Simon GE, Avorn J, Azocar F, Ludman EJ, McCulloch J, et al.
ment, particularly in children who were born preterm. These Telephone screening, outreach, and care management for depressed
improvements were apparent at a breastfeeding duration of 4 workers and impact on clinical and work productivity outcomes: a ran
to 6 months in term children and a duration of 2 months in domized controlled trial. JAMA 2007;298:1401-11.
17. Hansen K, ed. Millennium Cohort Study First Four Surveys: a guide to
preterm children, in whom the rates of exclusive breastfeed
the datasets. 5th ed. London: Centre for Longitudinal Studies, University
ing were relatively low. of London; 2010.
More research is needed on the association between breast 18. Jones EM, Schoon I. Child behaviour and cognitive development. ln:
feeding and child cognitive development to elucidate the Hansen K, Joshi H, eds. Millennium Cohort Study Third Survey: a user's
causal mechanisms and identify subgroups, such as preterm guide to initial findings. London: Centre for Longitudinal Studies,
University of London; 2008.
babies, who might benefit most from breastfeeding. This
19. Oddy WH, Li J, Whitehouse AJO, Zubrick SR, Malacova E. Breastfeed
would require large studies collecting detailed infant feeding ing duration and academic achievement in a cohort of children at ten
data, including duration of partial and exclusive breastfeed years of age. Pediatrics 2011;127:el37-45.
ing, mode of receiving breast milk, and type of formula. ■ 20. Angelsen NK, Vik T, Jacobsen G, Bakketeig LS. Breast feeding and cogni
tive development at age 1 and 5 years. Arch Dis Child 2001;85:183-8.
21. Quinn PJ, O'Callaghan M, Williams GM, Najman JM, Andersen MJ,
Submitted for publication Feb 12, 2011; last revision received May 31, 2011;
accepted Jun 23, 2011.
Bor W. The effect of breastfeeding on child development at 5 years: a co
hort study. J Paediatr Child Health 2001;37:465-9.
Reprint requests: Maria A Quigley, BA, MSc, National Peri natal Epidemiology
22. Mortensen EL, Michaelsen KF, Sanders SA, Machover Reinisch J. The
Unit, University of Oxford, Old Road Campus, Headington, Oxford OX3 7LF,
UK. E-mail: maria.quigley@npeu.ox.ac.uk
association between duration of breastfeeding and adult intelligence.
JAMA 2002;287:2365-71.
23. Lawlor DA, Najman JM, Batty GD, O'Callaghan MJ, Williams GM,
References Bor W. Early life predictors of childhood intelligence: findings from
the Mater University study of pregnancy and its outcomes. Paediatr Peri
1. Anderson JW, Johnstone B, Rernley DT. Breast-feeding and cognitive nat Epidemiol 2006;20:148-62.
development: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;70:525-35. 24. Vohr BR, Poindexter BB, Dusick AM, McKinley LT, Wright LL,
2. I p S, Chung M, Raman G, Chew P, Magula N, DeVine D, et al. Breastfeeding Langer JC, et al. Beneficial effects of breast milk in the neonatal intensive
and maternal and infant health outcomes in developed countries. Evidence care unit on the developmental outcome of extremely low birth weight
report/technology assessment no. 153. AHRQ publication no. 07-E007. infants at 18 months of age. Pediatrics 2006;118:115-23.
Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2007. 25. Whitehouse AJO, Robinson M, Li J, Oddy WH. The effects of breast
3. Der G, Batty GD, Deary ]J. Effect of breast feeding on intelligence in feeding duration on language ability to middle childhood. Paediatr Peri
children: prospective study, sibling pairs analysis, and meta-analysis. nat Epidemiol 2011;25:44-52.
BMJ 2006;333:945. 26. Holme A, MacArthur C, Lancashire R. The effects of breastfeeding on
4. Kramer MS, Aboud F, Mironova E, Vanilovich !, Platt RW, Matush L, cognitive and neurological development of children at 9 years. Child
et al., Promotion of Breastfeeding Intervention Trial (PRO BIT) study Care Health Dev 2010;36:583-90.
group. Breastfeeding and child cognitive development: new evidence 27. Innis SM. Polyunsaturated fatty acids in human milk: an essential raie in
from a large randomized trial. Arch Gen Psychiatry 2008;65:578-84. infant development. Adv Exp Med Bio! 2004;554:27-43.
5. Oddy WH, Kendall GE, Blair E, de Klerk NH, Stanley FJ, Landau LI, et al. 28. Simmer K, Patole S, Rao SC. Longchain polyunsaturated fatty acid sup
Breast feeding and cognitive development in childhood: a prospective plementation in infants barn at term. Cochrane Database of Systematic
birth cohort study. Paediatr Perinat Epidemiol 2003;17:81-90. Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000376. DOi: 10.1002/
6. Flacking R, Nyqvist KH, Ewald U. Effects of socioeconomic status on 14651858.CD000376.pub2.
breastfeeding duration in mothers of preterm and term infants. Eur J 29. Simmer K, Schulzke S, Patole S. Longchain polyunsaturated fatty acid
Public Health 2007;17:579-84. supplementation in preterm infants. Cochrane Database of Systematic
7. Merewood A, Brooks D, Bauchner H, MacAuley L, Mehta SD. Mater Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD000375. DOi: 10.1002/
nai birthplace and breastfeeding initiation among term and preterm in- 14651858.CD000375.pub3.
Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development: A Population-Based Cohort Study 31
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iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
30. De Andraca !, Peirano P, Uauy R. Nutrition and care in the prenatal and 31. Quigley MA, Kelly Y), Sacker A. Breastfeeding and hospitalization for di
neonatal period and later development: human milk is best for optimal arrheal and respiratory infection in the UK Millennium Cohort Study.
mental development. ln: Nutrition, health and child development. Re Pediatrics 2007;119:e837-42.
search advances and policy implications. Washington, DC: PAH O/Uni 32. Sacker A, Quigley MA, Kelly YJ. Breastfeeding and developmental de
versity of the West Indies/The World Bank; 1998. p. 43-68 (Scientific lay: findings from the Millennium Cohort Study. Pediatrics 2006;118:
publication no. 566.). e682-9.
T he authors reported a mixed-methods study ofpediatric visits that directly observed the interactions ofinterns,
residents, and fellows with families and evaluated family perspectives via postvisit interviews. Although the inter
actions were moderately satisfactory for the families, the families' real needs often were not expressed-an issue that
families still face today, as evidenced by the family-centered care movement. Interaction complexity, physician clarity,
and positive attributes (eg, responsiveness) increased with physician training. Because visit conditions were assumed
to be optimal, the influence ofsuch factors as visit length and continuity in the doctor-family relationship were not
explored, but their potential influence was discussed.
This study was a forerunner ofthe next 50 years ofresearch on doctor-family interaction, facilitated by advanced
technology, including audio or video recording ofvisits and sophisticated software to support rigorous analytic tech
niques. These advances have allowed for objective assessment ofspecific critical aspects ofcommunication and con
sideration of such influences as the ongoing doctor-family relationship, as well as physician, child, and parent
characteristics and communication styles. 1-3
Since the publication of this study, resident duty hours have been drastically reduced, leading to concerns about
continuity of care, residents' preparedness for the realities of medical practice, and ultimately patient outcomes
and satisfaction.4 For today's physicians managing the onslaught ofpediatric chronic diseases, such as obesity and
type 2 diabetes, communication skills are crucial to implementing recommended family-centered care approaches.
To inform their training, more studies are needed to examine how doctor-family interactions evolve into relationships
that optimize chronic disease visit satisfaction and outcomes. 5
Nina Litton, BS
Elizabeth D. Cox, MD, PhD
Department ofPediatrics
University ofWisconsin
School ofMedicine and Public Health
Madison, Wisconsin
10.1016/j.jpeds.2011.08.001
References
1. Roter DL, Hall JA, Aoki Y. Physician gender effects in medical communication. JAMA 2002;288:756-64.
2. Wissow LS, Bar-Din Kimel M. Assessing provider-patient-parent communication in the pediatric emergency department. Ambul Pediatr 2002;2:
323-9.
3. Cox ED, Smith MA, Brown RL. Evaluating deliberation in pediatric primary care. Pediatrics 2007;120:e68-77.
4. Cull WL, Mulvey HJ, Jewett EA, Zalneraitis EL, Allen CE, Pan RJ. Pediatric residency duty hours before and after limitations. Pediatrics 2006;118:
el805-ll.
5. DiMatteo MR. The role of effective communication with children and their families in fostering adherence to pediatric regimens. Patient Educ
Couns 2004;55:339-44.
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ARTICLE 5 - LCA 2013
QCM
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1 Parmi les éléments suivants, le(s)quel(s) a(ont) pu justifier pour les auteurs la
réalisation de cette étude ?
A - Il n'existait pas encore d'études sur le sujet.
B - Cette étude est la première à analyser l'effet de l'allaitement sur le développement cognitif de
l'enfant selon la prématurité.
C - Les études déjà réalisées sur le sujet donnaient des résultats contradictoires.
D - Cette étude doit mieux prendre en compte les facteurs de confusion potentiels.
1
E - Cette étude a été menée su