IKB Lecture Critique d'Article, Édition 2018

--- lECTURE CRITIQUE
D'ARTIClE
EDITION 2018
-.. Jérémy LAURENT
99 bd de l'Hôpital
Editions Vernazobres-Grego 1so13 PARIS -Tél.: 01442413 s1
www.vg-editions.com
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Cet ouvrage a été réalisé selon les dernières recommandations scientifiques en
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bande magnétique, disque ou autre, constitue une contrefaçon passible des peines
prévues par la loi du 11 mars 1957 sur la protection des droits d'auteurs.
DECEMBRE 2017 - ISBN : 978-2-8183-1659-7

TABLE DES MATIERES
PREMIERE PARTIE :
MODALITES DE L'EPREUVE ...::::1 ...::::1 ...::::1
......
,8 ,8
N
,8
M
Chapitre Intitulé du chapitre Page
1 Présentation de l'épreuve de LCA 7
2 Déroulement de l'épreuve 9
3 Le fond de l'épreuve 11
DEUXIEME PARTIE :
LE COURS PAR OB.JECTIF ...::::1 ...::::1 ...::::1
Objectif
......
,8 ,8
N
,8
M
Intitulé de l'objectif Page
Pédagogique
L'objet d'un article médical scientifique, parmi les suivants

évaluation d'une procédure diagnostique, d'un traitement, d'un 15
4
programme de dépistage, estimation d'un pronostic, enquête
épidémiologique à l'exclusion des méta-analyses.
5 La« question » posée par les auteurs (hypothèse) 17
Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la

population étudiée, à laquelle, les conclusions pourront être 27
appliquées.
Analyser les modalités de sélection des sujets, critères 31

7
d'inclusion et de non-inclusion et d'exclusion
Identifier la technique de randomisation et vérifier sa cohérence, 39

8 le cas échéant.
iKB LECTURE CRITIQUE D'ARTICLE
9 Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison. 45
Discuter l'évolution des effectifs étudiés et leur cohérence dans

10 la totalité de l'article ; savoir si le calcul du nombre de sujets 51
nécessaires a été effectué à priori
S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet

11 du travail et qu'elle est effectivement susceptible d'apporter« 55
une » réponse à la question posée dans l'introduction.
Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions

élémentaires) sont cohérentes avec le projet du travail ; 59
12 connaître les limites de l'analyse par sous groupe ; connaître la
notion de perdus de vue.
13 Vérifier le respect des règles d'éthique. 69
Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux 75

14 et des figures, leur cohérence avec le texte et leur utilité
Vérifier la présence des indices de dispersion permettant

15 79
d'évaluer la variabilité des mesures et de leurs estimateurs.
Discuter la nature et la précision des critères de jugement des

16 résultats.
81
Relever les biais qui ont été discutés. Rechercher d'autres biais
d'information et de sélection éventuels non pris en compte dans
17 85
la discussion et relever leurs conséquences dans l'analyse des
résultats.
Vérifier la logique de la discussion et sa structure. Reconnaître

18 ce qui relève des données de la littérature et ce qui est opinion 91
personnelle de l'auteur.
0
(.9
LJ.J
a: 19 Discuter la signification statistique des résultats. 93
(.9
LJ.J
a:
CO
97
0
z
20 Discuter la pertinence clinique des résultats.
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
2
Vérifier que les résultats offrent une réponse à la question
21 annoncée.
101
22 Vérifier que les conclusions sont justifiées par les résultats. 103
23 Indiquer le niveau de preuve de l'étude (grille de l'HAS). 109
24 Discuter la ou les applications potentielles proposées par l'étude 113
Identifier la structure IMRAD (Introduction, Matériel et méthode,

25 Résultats, Discussion) et s'assurer que les divers chapitres de la 117
structure répondent à leurs objectifs respectifs
26 Faire une analyse critique de la présentation des références. 123
27 Faire une analyse critique du titre. 125
TROISIEME PARTIE
LES DIFFERENTS TYPES D'ETUDE ...::::1 ...::::1 ...::::1
,s ,s ,s
..... N �
Chapitre Intitulé du chapitre Page
28 Les études thérapeutiques 129
29 Les études épidémiologiques 137
30 Les études diagnostiques 143
31 Les études pronostiques 151
3
QUATRIEME PARTIE
ANNEXES ...::::1 ...::::1 ...::::1
Chapitre
......
,8 ,8
N
,8
�
Intitulé du chapitre Page
32 Quelques notions d'anglais 157
33 Glossaire du CNCI 163
CINQUIEME PARTIE
...::::1 ...::::1 ...::::1
TRAINING - ANNALES LCA aux ECN
Chapitre
......
,8 ,8
N
,8
�
Intitulé du chapitre Page
34 Article 1 - LCA 2009 181
35 Article 2 - LCA 2010 193
36 Article 3 - LCA 2011 203
37 Article 4 - LCA 2012 215
38 Article 5 - LCA 2013 227
39 Article 6 - LCA 2014 241
40 Article 7 - LCA 2015 257
41 Article 8 - LCA_l 2016 271

0
(.9
LJ.J
a:
(.9
42 Article 9 - LCA_2 2016 283
LJ.J
a:
CO
0
43 Article 10 - LCA_l 2017 299
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
44 Article 11 - LCA_2 2017 309
fC=
0
LJ.J
@
4
PARTIE 1
MODALITES DE L'EPREUVE
SOMMAIRE
Présentation de l'épreuve de LCA
Déroulement de l'épreuve
Le fond de l'épreuve
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
6
Chapitre
1
PRESENTATION DE L'EPREUVE DE LCA
• OBJECTIFS GENERAUX DE LA LCA
• L'objectif de l'épreuve est d'amener l'étudiant à lire de façon critique et à analyser le contenu
d'un article en vue de son autoformation actuelle et future(« Evidence Based Medicine»).
• Le mot critique ne doit pas être entendu dans le sens où l'on demanderait aux étudiants de
chercher systématiquement tous les défauts d'un article.
• Cette épreuve part du principe que toute information médicale doit être analysée avec du recul,
en cherchant les défauts éventuels mais aussi les limites, les implications, l'utilité pour la
pratique.
• L'article choisi doit être considéré comme de bonne qualité (le but de l'enseignement de la
lecture critique est de donner à la fois le sens critique et le goût de la lecture).
n PLACE DE LA LCA DANS VOTRE NOTE FINALE
Dossiers Progressifs
70% de la note finale -":> 7 000 points
TOTAL
10 000
points
Questions isolées
20% de la note finale ....."), 2 000 points
LCA
1 000 points
10% de la note finale ;:::,
7
NE PAS METTRE DE COTE LA LCA :
10% de votre note finale peut sembler peu mais :
• Vous êtes sûr de tomber sur de la LCA aux ECNi (contrairement à d'autres matières qui peuvent
ne pas faire l'objet de questions ... ) :
o Il est donc « rentable » de bien la travailler pendant toute votre préparation aux ECNi
• La LCA est une épreuve discriminante :

o Elle peut vous permettre de gagner des points (et donc des places) par rapport à des
étudiants l'ayant peu travaillée
o Notamment avec les QCM qui permettent de poser des questions plus précises et
ciblées, parfois sur des éléments de cours
Il PRESENTATION DES ARTICLES LORS DES ECNi
L'épreuve portera sur 2 articles :
• Médicaux scientifiques originaux, c'est à dire

o Rapportant une étude d'observation ou expérimentale
o Traitant d'un sujet mentionné dans le programme de la deuxième partie du 2 ème cycle
• Issus d'une revue médicale avec comité de lecture
• En anglais à partir des ECNi 2017
• Utilisés en entier (ce qui est souhaitable) ou partiellement s'ils sont trop longs
• Un premier article traitera de l'orientation clinique et un second de l'orientation

physiopathologique
0
(.9
a:
LJ.J
(.9
a:
LJ.J
CO
0
z
a:
>
LJ.J
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
8
Chapitre
2
DEROULEMENT DE L'EPREUVE
.
DUREE . 3 heures, soit 1h30 par article
L'étudiant est libre d'organiser et de répartir son temps comme il
le souhaite entre lecture et réponse aux questions
. 13 à 17 QCM (15 QCM le plus souvent) par article, posées de

manière progressive
0 5 propositions de réponse (A à E) pour chaque QCM
0 Sur les objectifs pédagogiques officiels du conseil
QUESTIONS
scientifique du CNCI
0 1 à 5 bonnes réponses possibles
. Il n'y a plus de résumé d'article à faire pour les ECNi
9
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
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0
LJ.J
@
10
Chapitre
3
LE FOND DE L'EPREUVE
• OBJECTIFS PEDAGIGIQUES OFFICIELS
IDENTIFIER
1 ° ) L'objet d'un article médical scientifique, parmi les suivants : évaluation d'une procédure
diagnostique, d'un traitement, d'un programme de dépistage, estimation d'un pronostic, enquête
épidémiologique à l'exclusion des méta-analyses
2 ° ) La « question» posée par les auteurs (hypothèse)
ANALYSER LA METHODOLOGIE
Population étudiée
3 ° ) Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à laquelle, les
conclusions pourront être appliquées
4° ) Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d'inclusion et de non inclusion et
d'exclusion
5 ° ) Identifier la technique de randomisation et vérifier sa cohérence, le cas échéant
6 ° ) Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison
7 ° ) Discuter l'évolution des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de l'article ; savoir si le
calcul du nombre de sujets nécessaires a été effectué a priori
Méthodes
8 ° ) S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail et qu'elle est
effectivement susceptible d'apporter« une» réponse à la question posée dans l'introduction
9 ° ) Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions élémentaires) sont cohérentes avec
le projet du travail ; connaître les limites de l'analyse par sous groupe ; connaître la notion de
perdus de vue
10 ° ) Vérifier le respect des règles d'éthique
ANALYSER LA PRESENTATION DES RESULTATS
11 °) Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux et des figures, leur cohérence
avec le texte et leur utilité
12 ° ) Vérifier la présence des indices de dispersion permettant d'évaluer la variabilité des mesures et
de leurs estimateurs
11
CRITIQUER L'ANALYSE DES RESULTATS ET DE LA DISCUSSION
13 ° ) Discuter la nature et la précision des critères de jugement des résultats

14° ) Relever les biais qui ont été discutés. Rechercher d'autres biais d'information et de sélection
éventuels non pris en compte dans la discussion et relever leurs conséquences dans l'analyse
des résultats
15 ° ) Vérifier la logique de la discussion et sa structure. Reconnaître ce qui relève des données de la
littérature et ce qui est opinion personnelle de l'auteur
16 ) Discuter la signification statistique des résultats
°
17 ° ) Discuter la pertinence clinique des résultats

18 ° ) Vérifier que les résultats offrent une réponse à la question annoncée
19 ° ) Vérifier que les conclusions sont justifiées par les résultats
20 ° ) Indiquer le niveau de preuve de l'étude (grille de l'HAS)
EVALUER LES APPLICATIONS CLINIQUES
21 °) Discuter la ou les applications potentielles proposées par l'étude
ANALYSER LA FORME DE L'ARTICLE
22 ° ) Identifier la structure IMRAD (Introduction, Matériel et méthode, Résultats, Discussion) et

s'assurer que les divers chapitres de la structure répondent à leurs objectifs respectifs
23 ° ) Faire une analyse critique de la présentation des références
24° ) Faire une analyse critique du titre
• PRECISION SUR LES QUESTIONS« TOMBABLES »
• Aucun calcul nouveau ne sera demandé
• Un commentaire de tableaux, figures ou calculs statistiques peut être demandé
• La forme de l'article peut être discutée
• Il ne pourra être posé de questions de mémorisation sur le sujet étudié ni de questions

s'écartant de l'article
• Les questions ne sont pas posées dans un langage de spécialistes. Elles doivent être
comprises simplement par tout étudiant de deuxième cycle
• Les questions sont indépendantes les unes des autres

0
(.9 • Il sera évité les sous questions
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
• Si une définition pose problème, c'est-à-dire si elle peut faire l'objet de discussions, la définition
CO
0 retenue pour cette épreuve doit être précisée dans l'intitulé
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
12
PARTIE 2
LE COURS PAR OBJECTIF

SOMMAIRE
IDENTIFIER
1 °) L'objet d'un article médical scientifique, parmi les suivants : évaluation d'une procédure diagnostique, d'un
traitement, d'un programme de dépistage, estimation d'un pronostic, enquête épidémiologique à l'exclusion des
méta-analyses
2 °) La « question » posée par les auteurs (hypothèse)
ANALYSER LA METHODOLOGIE
3 °) Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à laquelle, les
conclusions pourront être appliquées
4 °) Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d'inclusion et de non inclusion et d'exclusion
5 °) Identifier la technique de randomisation et vérifier sa cohérence, le cas échéant
6 °) Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison
7 °) Discuter l'évolution des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de l'article ; savoir si le calcul du
nombre de sujets nécessaires a été effectué a priori
Méthodes
8 °) S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail et qu'elle est effectivement
susceptible d'apporter« une » réponse à la question posée dans l'introduction
9 °) Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions élémentaires) sont cohérentes avec le projet du
travail ; connaître les limites de l'analyse par sous groupe ; connaître la notion de perdus de vue
10 °) Vérifier le respect des règles d'éthique

11 °) Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux et des figures, leur cohérence avec le texte
et leur utilité
12 °) Vérifier la présence des indices de dispersion permettant d'évaluer la variabilité des mesures et de leurs
estimateurs

13 °) Discuter la nature et la précision des critères de jugement des résultats
14 °) Relever les biais qui ont été discutés. Rechercher d'autres biais d'information et de sélection éventuels non
pris en compte dans la discussion et relever leurs conséquences dans l'analyse des résultats
15 °) Vérifier la logique de la discussion et sa structure. Reconnaître ce qui relève des données de la littérature et
ce qui est opinion personnelle de l'auteur
16 °) Discuter la signification statistique des résultats
17 °) Discuter la pertinence clinique des résultats
18 °) Vérifier que les résultats offrent une réponse à la question annoncée
19 °) Vérifier que les conclusions sont justifiées par les résultats
20 °) Indiquer le niveau de preuve de l'étude (grille de l'HAS)

21 °) Discuter la ou les applications potentielles proposées par l'étude
ANALYSER LA FORME DE L'ARTICLE

22 °) Identifier la structure IMRAD (Introduction, Matériel et méthode, Résultats, Discussion) et s'assurer que les
divers chapitres de la structure répondent à leurs objectifs respectifs
23 °) Faire une analyse critique de la présentation des références
24 °) Faire une analyse critique du titre
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
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CO
0
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z
a:
LJ.J
>
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z
0
fC=
0
LJ.J
@
14
Chapitre
4
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N ° 1
Les objectifs du CNCI pour l'iECN

IDENTIFIER
L'objet d'un article médical scientifique, parmi les suivants : évaluation d'une procédure
diagnostique, d'un traitement, d'un programme de dépistage, estimation d'un pronostic,
enquête épidémiologique à l'exclusion des meta-analyses
MOTS-CLES et REFLEXES GENERAUX
x Evaluation d'une procédure diagnostique

x Evaluation d'un traitement
x Evaluation d'un programme de dépistage
x Estimation d'un pronostic
x Enquête épidémiologique (sauf méta analyse)
Il COMMENT REPONDRE?
.
L'objet de l'étude concerne :
. Le domaine abordé
Le sujet abordé
.
QUE SIGNIFIE« OBJET Il ne concerne pas
.
DE L'ETUDE » ? La question étudiée (objectif 2)
.
La méthode employée (objectif 8)
Les conclusions et implications (objectif 21)
NB : ne pas confondre avec l'objectif de l'article !
.
L'information est indiquée le plus souvent dans :
OU TROUVER . Le titre
L'introduction
L'INFORMATION ?
.
et parfois dans :
. Les résultats
La conclusion
15
" L'OBJET D'UN ARTICLE
Objets d'étude Précisions
Evaluation d'une .
Caractéristiques du test étudié
Performances
PROCEDURE D�GNOSTIQUE
.
diagnostiques
.
Reproductibilité
.
Efficacité
ARTICLES MEDICAUX
ORIGINAUX
Evaluation d'un TRAITEMENT
.
Tolérance
Sécurité (rapport
.
bénéfices/risques)
Evaluation d'un PROGRAMME DE
.
Efficacité
.
DEPISTAGE Efficience
Estimation d'un PRONOSTIC .

Facteurs pronostiques
.
Devenir des patients
ENQUETE EPIDEMIOLOGIQUE
.
Analytique
.
(sauf méta-analyse) Descriptive
Revue générale ou systématique :
. 0 Réalise la synthèse d'informations déjà publiées

Mise au point :
0 Décrit des acquisitions récentes concernant un sujet
LES ARTICLES
. précis et limité
Cas clinique, case report :
0 Observation d'un effet observé chez un patient
EXCLUS A L'iECN
. 0 Peu de valeur scientifique
Article préliminaire :
. 0
Méta analyse :
Présente des résultats préliminaires d'une étude en cours
0 Synthèse exhaustive rigoureuse et reproductible

quantifiée
Tahlfan l. Type de protocole préreremiellemem proposé pom me qœstioo. donnée (à tit�e indicam)_
QUESTIONS PROTOCOLE
ÉPIDÉMIOLOOIE ]oodenee Suivi de population (suivi de cohorte cm registre)
ÉPIDÉMIOLOOIE Pn\valence Trans,;<ena.l (sm khantillon œprésentati:î)
THÊRAPElfllQUE Eflicacité Étude contrôlée rnndomisée
TIIÉRAPEUTIQUE Sécurité Étude oontrôlée ranrlo:misée ou mm� de cohorte
Dll\:GNOSTIC Reprodn.cb"\JilitéNwbili!é Tnwsver:sal cm:q1arntifa\<ec œpétition de wesme
DIAGNOSTIC Sensi"\Jilité/Spécificitê Tram:veri.al œn:paratifa,aec étalon-or
DIAGNOSTIC Efficacité/Utilité Étude contTôlée I:IIÈomÏsée
Dll\:GNOSTIC Slratégie Élude contrôlée randomisée ou arbre décisiomiel
CAUSALTIÉ l'béruirnàie contrôlable fréquent Étude contrôlée r:nm:misée
0
CAUSAIJ1É Pbawrnàie non oontrolable frequem Suivi de cobone (exposés/non. e.'lp()Sés)
(.9
LJ.J
a: CAUSALITÉ Phénoi:œœ rare Élwle cas-témoin
(.9
PRONOSTIC Maladie- fréquente Étude contrôlée ranrlo:misée ou mm� de ro.horte
LJ.J
a: PRONOSTIC Maladie rare Élude cas-témoiq
CO
0
z R.e:aw!lll• : l'lü.,taire ,.,i,11:eil• d'une mabllie· pomn être ,i!p� de la mm m:mière que les faaem; pron.ostiqnes, Le, dépi.-iage
a:
LJ.J
estapprécié GO!IllDI!' les. tests diagno5ÔI[ll.e!i.
>
en
z
0
fC=
D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations», ANAES, 2000
0
LJ.J
@
16
Chapitre
5
Les objectifs du CNCI pour l'îECN

IDENTIFIER
• La « question » posée par les auteurs (hypothèse)
• Un objectif principal unique

• Dans une population précise
• Un seul critère de jugement principal
CRITERE DE QUALITE DE LA « QUESTION » DE L'ETUDE
.
L'information est indiquée dans :
OU TROUVER
. Le titre
L'INFORMATION ?
. L'introduction = à la fin
La conclusion
.
La« question » (ou hypothèse) de l'étude :
CRITERE DE QUALITE .
Doit être justifiée
DE LA QUESTION DE .
Doit être pertinente et doit présenter un intérêt
.
Doit être unique
•
L'ETUDE
.
Doit être plausible/vraisemblable
Doit avoir une formulation précise
17
L'hypothèse doit pouvoir être justifiée à partir des connaissances
.
JUSTIFICATION disponibles au moment de la planification de l'essai:
-
.
Contexte
.
PLAUSIBILITE Intérêt de l'étude
Ethique
L'objectif de l'essai doit correspondre à une question pertinente,

INTERET représentant un problème réel concernant un traitement, un pronostic,
PERTINENCE un programme de dépistage, ...
Impact de la question sur la pratique clinique
.
Il existe deux possibilités :
.
UNIQUE Objectif unique
Objectif principal et objectifs secondaires
.
La question doit être clairement formulée : « PICO»
. P => La population d'étude

1 => L'intervention / le facteur étudié : traitement, test
.
diagnostique, facteur de risque ...
FORMULATION
.
C => Le contrôle (placebo ou test/traitement de référence)
PRECISE
0 => Le critère de jugement principal(« outcome »)
.
Auxquels on peut ajouter:
Le schéma expérimental
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
18
LA« QUESTION » POSEE PAR LES AUTEURS (HYPOTHESE)
IDENTIFIER
La« question» posée par les auteurs (hypothèse)
■
E T N E P RN PA L
�-��-----o_s_J_ _c_ _1F _(u_ _ 1 _Q_u _ _o _ u_ _ 1 _ _c_1 _ _ _)
_____�
OBJET DE L'ETUDE OBJECTIF POSSIBLE
Evaluer la fiabilité d'une procédure diagnostique (précision)

Evaluer la validité d'une nouvelle procédure diagnostique par
EVALUATION D'UNE rapport au test de référence (gold standard)
PROCEDURE
DIAGNOSTIQUE Comparer plusieurs procédures diagnostiques
Comparer les performances d'une procédure diagnostique donnée

sur plusieurs populations
EVALUATION D'UN Evaluer l'efficacité d'un programme de dépistage

PROGRAMME DE
DEPISTAGE Evaluer le coût-efficacité d'un programme de dépistage
Etudier l'évolution d'une pathologie chez un groupe de malade
donné:
0 Récidive, poussées
ESTIMATION D'UN 0 Corn plications
PRONOSTIC
0 Survie
Identifier un facteur pronostique
ENQUETE Descriptive = Caractériser une population

EPIDEMIOLOGIQUE De causalité, étiologique = Déterminer un facteur causal
Efficacité =
.
Comparer le traitement par rapport à:
.
Un placebo
Un traitement de référence
EVALUATION D'UN Comparer deux stratégies thérapeutiques
TRAITEMENT
Sécurité=
.
Etudier les caractéristiques d'un traitement
.
Pharmacologiques
Toxicologiques
POP ULA TION D'ETUDE :

■ PATHO L OGI E, AGE, S EXE, ...
■
■
; . .QJ
■
■
FACT EUR, I NT E RVENTION OU EXPOSI TION :
TRAITEM ENT . TEST DIAG NO STIQUE. FACTEUR DERI SQUE...
; . ►@] ._____ coNTROLE(P LA C EBo,TRAITEM ENT_DEREF EREN C E) _ ___.

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
>· ►��I _______

■
■
cRITEREDEJuGEM ENT ______�

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
19
■ CARACTERISER LE TYPE D'ETUDE
• Observationnelle : l'exposition au facteur étudié ne dépend pas

OBSERVATIONNELLE de l'investigateur
ou • Intervention ne lie : l'exposition au facteur étudié dépend de
INTERVENTIONNELLE l'investigateur (test diagnostic, soit avec un traitement, soit par une
prise en charge de la population d'étude)
• Epidémiologique : étude visant à évaluer la distribution des

maladies et des facteurs qui y contribuent sur les populations
humaines (exposition, etc.)
• Diagnostique : étude visant à évaluer la capacité d'un test à
discerner les malades des non malades
EPIDEMIOLOGIQUE • Thérapeutique : toute étude systématique d'un médicament chez
l'homme, qu'il s'agisse de volontaires malades ou sains, afin d'en
DIAGNOSTIQUE étudier l'efficacité, les effets secondaires ou la pharmacologie. Il
rentre dans le cadre de la recherche sur la personne humaine qui
THERAPETIQUE englobe tous les essais ou expérimentations organisés et
pratiqués sur l'être humain visant« à étendre la connaissance
PRONOSTIQUE scientifique de l'être humain et les moyens susceptibles
d'améliorer sa condition ». (attention le traitement étudié peut être
l'absence de traitement ou l'arrêt d'un traitement)
• Pronostique : étude visant à répondre à un objectif concernant
l'évolution d'un phénomène de santé (sujets porteurs d'une
affection précise, dont on souhaite déterminer le pronostic et/ou le
devenir)
• Prospectif: le recueil des données se fait avant la survenue de

la maladie = l'évènement survient après l'inclusion
• Rétrospectif: le recueil des données se fait après la survenue
de la maladie = l'évènement survient avant l'inclusion
PROSPECTIVE
Prospectif
ou
<::--�'
RETROSPECTIVE
-❖-------------14 + 1 ►
Début de l'étude
+
0
(.9
LJ.J
a:
(.9 Rétrospectif
LJ.J
a:
= Evènement
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
20
• En ouvert : médecin et patient ont connaissance du

médicament administré ( = pas d'aveugle)
• Simple aveugle : le patient ne connaît pas le médicament
AVEUGLE
administré
• Double aveugle: ni le médecin, ni le patient ne connaissent
(= INSU)
le traitement administré
• Avec analyse en aveugle (triple aveugle): la personne qui
réalise les analyses ne connaît pas les traitements administrés
• Longitudinale : l'étude se déroule sur plusieurs semaines,

mois, consécutifs, pendant lesquels on observe la population
étudiée et on recueille les données
• Transversale : l'étude est menée à une date précise où l'on
recueille les différentes données simultanément (maladie,
facteurs de risque, etc.)
• Transversale répétée : on effectue des mesures répétées
d'un paramètre mais on ne suit pas la population au cours du
temps
Longitudinale
LONGITUDINALE ::::, ===============�:::::::=-

ou
TRANSVERSALE 1 ►
Transversale
...
Transversale répétée
....
COMPARATIVE • Comparaison de 2 groupes entre eux

(=CONTROLEE) • Groupe contrôle = placebo ou traitement de référence
MONOCENTRIQUE OU • Monocentrique : l'étude se déroule dans un seul centre

MULTICENTRIQUE • Multicentrique : l'étude se déroule dans plusieurs centres
21
• Sur échantillon : on définit dans une population cible de

l'étude, et on en prend un échantillon. Il faut que cet
SUR ECHANTILLON OU échantillon soit représentatif de la population cible pour
SUR POPULATION pouvoir conclure
EXHAUSTIVE • Sur population exhaustive : toute la population cible est
étudiée (par exemple registre de mortalité)
• Randomisation : attribution d'un patient à un groupe de

manière aléatoire, liée au hasard. Cela permet d'obtenir 2
groupes comparables sauf sur le facteur étudié
RANDOMISEE
• Non randomisée : les groupes ne sont pas formés par tirage
ou au sort, ils ne seront donc pas parfaitement identiques au
NON RANDOMISEE
début de l'étude. Il faudra donc apparier ou ajuster les
résultats pour les analyser
Groupes parallèles : chaque groupe reçoit un traitement

différent de l'autre groupe, et les groupes sont suivis en
même temps
EN GROUPES • En cross over : chaque groupe constitue son propre témoin

PARALLELES
après une période de « wash-out »
ou
EN CROSS OVER
A B
►
B A
[ « Wash-out » ]
• En intention de traiter : tous les patients randomisés sont

inclus dans l'analyse et sont analysés dans leur groupe de
randomisation, même s'ils n'ont pas reçu le bon traitement ou
mauvaise dose, ...
• Per protocole : les patients ne sont analysés que s'ils ont

reçu le bon traitement à la bonne dose dans le bon groupe
ANALYSE DES
0 (i.e. dans le respect du protocole de l'étude)
(.9
LJ.J
DONNEES
a:
(.9
LJ.J
• Analyse en traitement reçu : on analyse les patients s'ils ont
a:
CO
0
reçu le bon traitement à la bonne dose mais pas forcément
dans leur groupe de randomisation (c'est-à-dire que si un
z
a:
LJ.J
patient du groupe A a reçu le traitement B à la bonne dose il
> sera analysé comme patient du groupe B). Les perdus de vue
en
z
0 ne sont pas analysés.
fC=
0
LJ.J
@
22
Moyen mnémotechnique
Quelle est le type d'étude ? (pour une étude thérapeutique)
L'ESCARPIN
• L : longitudinale (vs transversale)

• E : essai thérapeutique
• S : supériorité (vs non-infériorité)
• C : contrôlée ou non
• A: aveugle
• R : randomisée ou non
• P : prospective (vs rétrospective)
• 1 : intention de traiter (vs per protocole)
• N : numéro de phase (de I à IV)
li IDENTIFIER L'OBJECTIF DE L'ETUDE
OBJET ============ > EVALUATION D'UNE PROCEDURE DIAGNOSTIQUE
Objectif �ossible Critère Schéma ex�érimental
Evaluer la fiabilité d'une procédure Reproductibilité Transversal comparatif avec

diagnostique (précision) Variabilité répétition de mesure
Evaluer la validité d'une nouvelle Efficacité/Utilité Transversal comparatif

procédure diagnostique par rapport (ex: efficacité d'un nouveau test (comparaison avec test de
au test de référence (gold standard) diagnostique) référence)
Comparer plusieurs procédures

Sensibilité/Spécificité Etude contrôlée randomisée
diagnostiques
Comparer les performances d'une Stratégie

procédure diagnostique donnée sur (ex: évaluation de l'efficacité/utilité Etude contrôlée randomisée
plusieurs populations d'un dépistage)
OBJET ============ > EVALUATION D'UN PROGRAMME DE DEPISTAGE
Objectif �ossible Critère

Evaluer l'efficacité d'un programme Sensibilité
de dépistage (probabilité qu'un test soit positif si le patient est malade)
Evaluer le coût-efficacité d'un

Hors programme ECNi
programme de dépistage
23
( '
Comparaison entre programme de dépistage et procédure diagnostique
PROGRAMME DE PROCEDURE
DEPISTAGE DIAGNOSTIQUE
REALISATION Avant un test diagnostic Après un test de dépistage

CIBLE Une collectivité Un individu
SUJET Apparemment sain Malade
PRECISION Mauvaise (sensible) Bonne (spécifique)
COUT Faible Elevé
N'aide pas la décision Débouche sur une décision
CONSEQUENCE
thérapeutique thérapeutique
OBJET ============ > ESTIMATION D'UN PRONOSTIC
Objectif �ossible Schéma ex�érimental
. Etudier l'évolution d'une pathologie chez Maladie fréquente

Etude contrôlée randomisée ou suivi de cohorte
un groupe de malade donné
0 Récidive, poussées
0 Corn plications
0 Survie
Maladie rare
. Identifier un facteur pronostique
Etude cas-témoins
OBJET ============ > ENQUETE EPIDEMIOLOGIQUE (SAUF META ANALYSE)
� Objectif �ossible Critère Schéma ex�érimental

Suivi de population
Incidence
(suivi de cohorte ou registre)
Descriptive Caractériser une population
Transversal
Prévalence
0
(.9
(sur échantillon représentatif)
LJ.J
a: Phénomène contrôlable fréquent
(.9
LJ.J
a: Etude contrôlée randomisée
CO
0 Phénomène non contrôlable fréquent
De causalité
z Déterminer un facteur causal Facteur de risque Suivi de cohorte (exposés/non
a: Etiologique
LJ.J
> exposés)
en
z Phénomène rare
0
fC= Etude cas-témoins
0
LJ.J
@
24
OBJET ============ > EVALUATION D'UN TRAITEMENT
� Objectif [10SSible Critère Schéma ex1::1érimental

Essais de su1::1ériorité
Comparer le traitement par Montrer qu'un traitement est
.
rapport à: supérieur à un autre
Efficacité
.
Un placebo
Un traitement de Pharmacologique
Etude contrôlée randomisée
Essais d'éguivalence
référence Clinique Montrer que la différence
d'efficacité entre 2 traitements est
négligeable
Comparer deux stratégies
Etude contrôlée randomisée
thérapeutiques
Etudier les caractéristiques
Sécurité .
d'un traitement Pharmacologique Etude contrôlée randomisée ou
.Pharmacologiques
Toxicologiques
Clinique suivi de cohorte
-----------------------------------------------------------------------------------------,
Phases d'un essai thérapeutique
Population
Phase Essai Objectifs
Type Effectif
■ Tolérance (dose maximale
Sains Petit Ouvert non tolérée)
1
Volontaires échantillon contrôlé ■ Toxicité
■ Pharmacocinétique
■ Effet thérapeutique (indications
possibles)
Malades Petit
Il Ouvert non ■ Pharmacodynamique
échantillon
contrôlé (posologie optimale)
■ Recherche d'effets secondaires
Randomisé ■ Essai clinique proprement dit

Contrôlé ■ Confirme les résultats de la
(placebo, phase 2 dans une grande
Malades Grand traitement population avec une plus
Ill
échantillon de grande valeur statistique
référence) ■ Efficacité comparative
Double ■ Toxicité
aveugle ■ Rapport bénéfice/risque
■ Pharmacovigilance
Après AMM
recensement des effets
Malades Population Après
IV secondaires
générale commerciali ■ Recherche de nouvelles
sation
indications
-----------------------------------------------------------------------------------------'
25
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
26
Chapitre
6

ANAL YSER LA METHODOLOGIE
• Identifier les caractéristiques (données démographiques) de la population étudiée, à
laquelle les conclusions pourront être appliquées
• Population cible/source/ échantillon représentatif

• Critères d'inclusion
• Critères d'exclusion
• Extrapolabilité
27
n DEFINITIONS
Dans l'idéal, les populations devraient être représentées comme sur ce schéma :
Population-cible
(= En théorie)
�
--E_c_h_a_n_ _t il_ol _n_ d_ e_l'_é_tu_d_e_�
BIAIS
En pratique, les biais rendent impossibles ce schéma idéal mais les études tentent de s'en
rapprocher au maximum.
Parfois, les conclusions de l'étude ne sont pas généralisables à la population cible. Dans ce
cas, les résultats issus de l'échantillon de l'étude ne sont pas extrapolables à la population
cible théorique.
. Population à laquelle les résultats d'une étude pourront a

POPULATION CIBLE priori(= théoriquement) être étendus
q Population théorique
POPULATION
. Population d'où l'échantillon est issu
q Population théorique, décrite par les critères d'inclusion, de
SOURCE
0
non-inclusion et d'exclusion (cf. objectif 4)
(.9
LJ.J
a:
.
(.9
LJ.J
a:
CO ECHANTILLON DE Individus réellement inclus dans l'étude
L'ETUDE
0
q Population réelle ; description faite dans le tableau 1
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
28
IDENTIFIER LES CARACTERISTIQUES (DONNEES DEMOGRA PHIQUES) DE LA POPULATION ETUDIEE
-,
Définition d'une « population »
Ensemble d'unités, le plus souvent des personnes, définies sur des critères précis.
Définition du terme « données démographiques »

Données relatant l'étude quantitative d'une population et de sa dynamique
• Age
• Sexe
• Activité
• Localisation
• Natalité et mortalité, nuptialité (conjugalité)
• Migration, etc.
-------------------------------------------------------------------------------------�
n COMMENT REPONDRE?
Comprendre l'objectif n° 3
CARACTERISft ES /'· définition

\ _
1 Jl..'.:..............................................................................1
:···························································: ························
« Identifier lesjcaractéristiques\ 1 (données démographiques) 1
df ia population étudié�: ; ;;��;;�: ;��nclusions pourront être • ppli��;;�;;��:
•
_ . _
__ __ . ..
.. .
.....
.
.. . ..... .....
. .
= POPULATION CIBLE
L'objectif n° 3 est d'identifier les caractéristiques de la population cible incluant des
critères démographiques
29
.
L'information est indiquée dans :
OU TROUVER
L'INFORMATION ? . Les méthodes
Les résultats => « Tableau 1 » +++
Tableau descriptif de la population étudiée
.
Deux intérêts :
Vérifier la comparabilité entre population étudiée et
population cible :
- Conséquences :
0 Populations comparables: extrapolation possible des
résultats
0 Populations non comparables: pas d'extrapolation
possible des résultats
INTERPRETATION - Lien avec la validité EXTERNE de l'étude
DU
« TABLEAU 1 » . Vérifier la comparabilité initiale des groupes :
- S'effectue« à vue d'œil », pas de réalisation de test
statistique (risque d'inflation du risque alpha dans l'étude) :
0 Si la randomisation a été bien menée et qu'il existe
une différence sur une des caractéristiques, alors
cette différence est due au hasard
0 Si la différence est majeure, elle peut entraîner un
biais de sélection
- Lien avec la validité INTERNE de l'étude
Il ETUDE MONO ou MULTl CENTRIQUE ?
Monocentrique Multicentrique
- Meilleure
représentativité de la
population générale
- Evite l'effet centre - Augmente la
Avantages - Plus facile à mettre en puissance
AVANTAGES -
œuvre Diminue le temps
ET
d'inclusion des
INCONVENIENTS patients
- Faible représentativité
- Faible nombre
Inconvénients d'inclusions - Risque d'effet centre
- Temps long de
.
0
(.9 recrutement
LJ.J
a:
(.9 Biais introduit dans une étude à cause des caractéristiques d'un
LJ.J
a:
CO
0
EFFET CENTRE
. centre investigateur
Il y a effet centre quand l'un des centres investigateurs diffère
z significativement des autres sur un des aspects de l'étude
a:
LJ.J
> (évaluation du CDJ principal, caractéristiques des patients pris en
en
z charge, etc.)
0
fC=
0
LJ.J
@
30
Chapitre
7
OBJECTIF PEDAGOGIQUE N °4

• Analyser les modalités de sélection des sujets, critères d'inclusion et de non

inclusion et d'exclusion
• Critères d'inclusion, de non-inclusion, d'exclusion

• Biais de sélection
• Représentativité de la population cible
31
■ POPULATION CIBLE ET ECHANTILLON DE L'ETUDE
M
e
Population-cible
-u
,Q)
E
::::,
C (= En théorie)
Q)
E
0
--- c-�- ------------------------------:�p��:------------,�-��:��:::CTION

' source
1
,Q)
-n
E
:::,
C:
CRITERES D'INCLUSION
Q) ◄ CRITERES DE NON INCLUSION
E _ç_RITERES D'EXCLUSION
0
0
Echantillon de �
l'étude
� BIAIS DE SELECTION
REPARTITION DE L'ECHANTILLON
EN DIFFERENTS GROUPES
L!)
,◄ HOMOGENES
000
0
'
,Q)
-n
E
:::,
C:
Différents groupes
Q)
E de l'étude RANDOMISATION BIAIS DE SELECTION
0
·- - - - -
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
32
ANALYSER LES MODALITES DE SELECTION DES SUJETS
n MODALITES DE SELECTION DES PATIENTS
METHODE DE SELECTION
Sélection Tous les nouveaux patients

consécutive sont soumis aux critères de sélection
Sélection Les patients tirés au sort
aléatoire sont soumis aux critères de sélection
Sélection Un patient sélectionné sur une séquence de X de patients est soumis aux
séquentielle critères de sélection
Tous les patients volontaires
Volontariat
sont soumis aux critères de sélection
LIEU DE SELECTION
.
.
Privé ou public
.
Centre universitaire, régionaux, ...
Type de Hospitalier
Mode d'hospitalisation : ambulatoire, court, moyen ou
structure
long séjour
Ville . Médecins généralistes ou spécialistes
Nombre de .
.
Monocentrique
centres de
recrutement Multicentrique (étude avec une meilleure puissance)
AUTRE
Durée de la
sélection
. Début et fin de la période de sélection
.
.
Qualification Personnel médical
.
de l'individu Personnel paramédical
réalisant la
.
Laboratoire
sélection
Autre
33
Il MODALITES D'INCLUSION, DE NON-INCLUSION ET D'EXCLUSION
DEFINITIONS
. Ensemble de critères qui définissent de façon précise les
caractéristiques des patients qui peuvent entrer dans une
Critères d'inclusion
. étude
.
Doivent tous être i::1résents pour que le patient puisse être inclus
Ensemble de critères ne permettant pas d'inclure certains
Critères de
non-inclusion
. patients
Ces critères ont fréquemment pour but de prévenir d'éventuels
. effets secondaires
.
Doivent tous être absents pour que le patient puisse être inclus
Critères . Ensemble d'éléments définis dans un protocole d'exclusion

Les patients ayant tel ou tel critère ne peuvent pas participer à
d'exclusion
. l'étude (après une inclusion initiale)
Le patient ne doit en présenter aucun
EXEMPLES DE CRITERES
.
.
Age, classe d'âge
CRITERES
. Sexe
Pathologie (Stade, forme clinique, symptomatologie, durée
D'INCLUSION, DE . d'évolution, traitement et son efficacité, etc.)
NON INCLUSION
. Comorbidités, facteurs de risque
ET D'EXCLSUION
. Traitements concomitants
. Prise en charge antérieure
. Hospitalisé ou non
.
Etc.
RISQUES EN CAS
. Difficultés de recrutement et d'inclusion des patients
Population étudiée non représentative de la population cible:
-
.
Baisse de la validité externe de l'étude
D'UN
Homogénéisation de la population étudiée :
NOMBRE TROP
- Renforcement de la validité interne de l'étude
ELEVE
DE CRITERES
D'EXCLUSION
. Objectif:
- Trouver un équilibre sur le nombre de critères d'exclusion, et
donc sur les validités interne et externe de l'étude
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
34
ANALYSE DES MODALITES DE SELECTION DES SUJETS, CRITERES

D'INCLUSION, DE NON INCLUSION, ET D'EXCLUSION
QUESTIONS POUR L'ANALYSE D'UN ARTICLE MEDICAL
.
(Conférence de consensus)
La population correspond-elle à la population
EVALUATION D'UN
TRAITEMENT
.
habituellement traitée?
Description précise des critères de sélection, d'inclusion
.
et de non inclusion?
.
Calcul du nombre de sujets nécessaires valide ? (objectif 7)
. La méthode de sélection des sujets est décrite?

Les échantillons sélectionnés sont-ils représentatifs d'une
. population auquel le test sera appliqué ? (objectif 7)
. La population source est-elle définie ?

EVALUATION D'UNE
PROCEDURE . Le lieu de l'étude est-il décrit?
La méthode de sélection de l'échantillon au sein de la
DIAGNOSTIQUE population source est-elle définie?
a. Critères d'inclusion et de non inclusion
. b. Randomisation ou non (objectif 5)

La prévalence de la maladie dans l'échantillon est-elle en
accord avec les données épidémiologiques connues?
QUESTIONS POUR L'ANALYSE D'UN ARTICLE MEDICAL
.
(Conférence de consensus)
Les critères d'inclusion et de non inclusion sont-ils
spécifiés et adéquats?
a. Caractéristiques démographiques
b. Critères diagnostiques, critères de sévérité
ESTIMATION D'UN
PRONOSTIC
. C. Moment de l'inclusion dans le cours de la maladie
Tous les patients sont-ils identifiés au même stade de la
maladie?
a. La définition des stades de la maladie est unanime
b. Les patients sont initialement tous au même stade
C. Le début du suivi doit être le même pour tous les
.
patients
Mode de sélection décrit (critères inclusion, non inclusion, lieu)
?
ARTICLE DE
a. Des cas et des témoins
CAUSALITE
. b. Des exposés/non exposés (cohorte)
Biais de sélection ?
35
BIAIS DE SELECTION
• Biais = erreur systématique non corrigée par la taille de
l'échantillon (opposée aux erreurs dues au hasard, réduites par une
augmentation de l'échantillonnage et inhérentes aux méthodes
statistiques employées) :
DEFINITION a. Biais de sélection
b. Biais de classement
c. Biais de confusion
• Biais de sélection = lié à la formation de l'échantillon de l'étude
et des différents groupes
Biais d'auto-sélection : les patients sélectionnés
Modalités de choisissent s'ils participent ou non à l'étude
sélection
Méthode de sélection par volontariat
Certains de ces critères ne créent-ils pas un biais rendant
Critères d'inclusion, non extrapolable les résultats de l'échantillon à ceux de la
de non inclusion et population cible?
CAUSES d'exclusion
q Baisse de la validité externe
Selon la méthode utilisée, si elle n'est pas validée
Répartition de
l'échantillon de
l'étude en différents NB : La randomisation favorise l'homogénéité des
groupes groupes, et minimise donc les biais de sélection
q Augmentation de la validité interne
• Toute évaluation d'un article médical nécessite une évaluation de
trois points
a. Validités interne et externe de l'étude
CONSEQUENCES b. Cohérence externe
c. Pertinence clinique et représentativité
• Les biais de sélection (comme tous les biais de l'étude) altèrent la
validité interne de l'étude
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
36
Définition du terme« Validité interne de l'étude »

Elle correspond à la cohérence interne de l'étude :
• Absence de biais ou prise en compte des biais par les auteurs
• Analyse statistique valide
• Plan méthodologique précis avec une démarche déductive à partir d'une
hypothèse claire
Définition du terme« Cohérence externe»

Elle correspond à la concordance entre les résultats de l'étude et les
connaissances en vigueur :
• Autre étude présentant les mêmes résultats
• Connaissances fondamentales
• Méta analyse
• Analyse statistique valide
Définition du terme« Pertinence clinique et représentativité»

Elle assure que l'étude concerne un critère cliniquement pertinent et que
l'échantillon est représentatif de la population cible.
Les caractéristiques à prendre en compte sont les suivantes :
• Balance bénéfices/risques
• Pertinence du critère de jugement
• Pertinence des interventions comparées
• Pertinence de l'objectif de l'étude
• Pertinence de la taille de l'effet
• Pertinence des patients inclus
• Contexte de soins similaire à celui de la pratique courante
• Rapport coût/efficacité
37
" EXEMPLES TYPES
RECRUTEMENT . Dans une étude si tous les cas inclus sont des cas hospitaliers, on
HOSPITALIER peut penser que ce sont des cas plus graves
. Si les cas recrutés sont des cas prévalents et non des cas
incidents(venant de survenir et dont on vient de faire le
diagnostic) les facteurs associés à la maladie retrouvés dans
l'étude peuvent être associés à une évolution plus longue de la
CAS PREVALENTS
.
maladie et non à sa survenue(« sélection sur la survie»)
Les éventuels facteurs de risques ainsi identifiés peuvent
donc avoir aussi bien une signification étiologique que
pronostique
. Si on choisit des témoins volontaires ou par exemple des
consultants en médecine préventive on peut penser que ce sont
TEMOINS des patients plus soucieux de leur santé qui ne sont pas alors
.
représentatifs de la population générale
Cela constitue un biais de sélection
. Détection(effet de l'exposition sur la détection ; par exemple
.
surveillance des patients sous œstrogènes avec cancer du sein)
Survie sélective(cas prévalents et incidents, les cas prévalents
BIAIS DE SELECTION
.
sont forcément moins graves car ils ont survécus)
EN EPIDEMIOLOGIE
.
D'admission(cas hospitalisés)
.
Travailleurs sains(mortalité inférieure à la population générale)
Perdus de vue
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
38
Chapitre
8
Les objectifs du CNCI pour l'îECN

• Identifier la technique de randomisation et vérifier sa cohérence, le cas échéant
• Tirage au sort / hasard

• Prise en compte des facteurs de confusion potentiels
'NTERVENTION
CONTROL
39
g GENERALITES SUR LA RANDOMISATION
. Tirage au sort des patients permettant une répartition au
DEFINITION . hasard, aléatoire, des patients dans 2 (ou plus) groupes

C'est donc une allocation aléatoire des sujets dans l'un des
groupes soumis à la comparaison lors de l'analyse
.
La randomisation permet plusieurs éléments :
. Assurer la comparabilité initiale des groupes

Minimiser les biais de sélection
- Sous réserve d'un essai bien mené, la différence observée
. pourra être attribuée au traitement

Prendre en compte l'intégralité des facteurs de confusion
potentiels, et assurer leur répartition uniforme et
équilibrée :
- Contrairement à un ajustement sur certains paramètres, la
OBJECTIFS randomisation répartit aléatoirement dans les groupes
l'ensemble des caractéristiques des sujets, même celles
. auxquelles on ne penserait pas spontanément

Garantir l'imprévisibilité de l'assignation :
- Dans un essai thérapeutique, cela permet à chaque patient
d'avoir la même probabilité de recevoir chaque traitement :
il y a donc égalité des chances, pour tous les patients
. participant à l'essai
Permettre une analyse en ITT des résultats et les analyses
en sous-groupes
. Toutes les études ne se prêtent pas à la randomisation. Pour

pouvoir randomiser il faut être dans le cas d'une étude :
0 Prospective
0 Avec comparaison de 2 ou plusieurs groupes
0 Expérimentale (interventionnelle)
0 Avec respect des règles d'éthique (on ne peut
pas concevoir une randomisation pour étudier
l'impact du délai avant prise en charge d'un
. AVC !!!!)
Il n'est pas pertinent de randomiser une étude :
QUAND 0 Ne comportant qu'un seul groupe (cohorte, étude
RANDOMISER ? transversale)
0 Observationnelle
0 Si l'allocation à un groupe est déterminée par une
0
(.9 caractéristique du patient (étude cas- témoins,
LJ.J
a: exposés-non exposés)
(.9
LJ.J
a:
- Les raisons du choix de randomiser ou non doivent être clairement
CO
0
décrites par les auteurs (non éthique, etc.). On doit trouver cette
z
justification dans la partie méthodologie
a:
LJ.J
>
en
z NB : la randomisation doit avoir lieu juste avant l'inclusion du sujet dans
0
fC= l'étude, et non trop en amont de celle-ci, pour limiter les perdus de vue
0
LJ.J
@
40
IDENTIFIER LA TECHNIQUE DE RANDOMISATION ET VERIFIER SA COHERENCE
n TECHNIQUES DE RANDOMISATION
. Le principe de la randomisation repose sur le tirage au sort des
. patients, qui permet leur allocation dans un groupe

Elle repose sur le principe de la répartition au hasard, permettant
.
la répartition équitable entre les différents groupes
METHODE
On distingue deux types de randomisation :
GENERALE
- Randomisation simple
- Randomisation restreinte (contrôle de certains facteurs) :
stratifiée, par blocs, en clusters, par minimisation
. Pour permettre la randomisation, il faut définir au préalable une
. méthode d'allocation
La meilleure méthode d'allocation d'un traitement est donc une
randomisation:
- Equilibrée (autant de patients dans chaque groupe)
- Centralisée
- En aveugle du protocole de l'étude, par une personne
indépendante qui ne faussera pas le tirage au sort
SEQUENCE DE - Par tables de nombres au hasard ou séquence aléatoire
RANDOMISATION
générée par ordinateur
. Vérifier que la randomisation a été bien réalisée:

- Utilisation du tableau 1
- Pas de différences entre les deux groupes pour chacun des
critères
- Nombre de sujets équivalent dans les deux groupes
. On définit des strates à partir de variables à contrôler,
. généralement des facteurs de confusion potentiels

Cette méthode permet une comparabilité« forcée » pour ces
. facteurs déterminés a priori

Il y a autant de listes de randomisation que de strates
RANDOMISATION
STRATIFIEE
. Objectifs:
- Répartition équilibrée des facteurs entre les groupes
- Dans les essais multicentriques, élimination de l'effet
centre (stratification faite sur le centre)
- Les analyses en sous-groupes prennent tout leur sens
(sous-groupes définis par les strates)
41
• Les sujets, par ordre d'entrée dans l'étude, sont regroupés par
bloc
• Le nombre de sujets dans chaque bloc doit être un multiple
du nombre de traitements
• Chaque bloc est alors soumis à un scénario d'assignation
• Les scénarios sont faits de manière à ce que les traitements
soient équitablement représentés (dans un bloc de 4 qui étudie 2
traitements chaque traitement apparaîtra 2 fois)
• Par exemple : on étudie 2 traitements A et B et on décide de faire
---- ----
une randomisation par bloc de 4. Tous les 4 patients 2 recevront
le traitement A et 2 le traitement B, avec des ordres variables à
---- ----
chaque groupe de 4 AABB ou ABAB ou ABBA .....
RANDOMISATION PAR
BLOC
• Intérêts:
- garantir un équilibre entre la taille des différents groupes
- garantir un équilibre au cours du temps (élimine l'effet-
temps)
• Cependant cette méthode expose au risque de prévisibilité par

l'investigateur de l'affectation d'un patient à la fin de chaque
bloc:
- Risque de biais de suivi
- Risque de biais de sélection
• Pour y remédier:
- Taille des blocs doit être inconnue de l'investigateur
- Utilisation de blocs de taille variable (le nombre de patients
change à chaque nouveau bloc)
• Des groupes entiers de sujets sont randomisés de façon

aléatoire dans un des bras de l'étude:
- Cette méthode est donc à opposer à la randomisation
individuelle où les sujets sont répartis un par un
• Les groupes ne sont souvent pas créés par les investigateurs de
l'étude mais préexistent (lieu de résidence, médecin qui a inclus
RANDOMISATION EN
le patient, centre, etc.)
CLUSTERS
• L'avantage principal est le contrôle de la contamination entre
(= EN GRAPPE)
les bras ou les sujets de l'étude
- Un sujet va recevoir le placebo à la place du traitement à
l'étude, ou inversement (contamination entre les bras)
- Le changement de comportement d'un sujet peut influencer
les autres (contamination entre les sujets)
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
42
IDENTIFIER LA TECHNIQUE DE RANDOMISATION ET VERIFIER SA COHERENCE
• C'est une randomisation par stratification particulière :

A chaque nouveau patient, l'investigateur choisit le groupe auquel
il sera alloué
• Surtout pour les études de faible effectif
RANDOMISATION • Intérêts :
PAR MINIMISATION Minimiser les biais
Permettre une égalisation dynamique entre les groupes
Assurer une comparabilité maximale entre les groupes
Assurer une stratification sur certains facteurs
• Impossibilité pour l'investigateur de prédire le groupe dans lequel

le patient sera inclus, au moment où il l'inclut
• Concept différent de l'aveugle :
L'assignation secrète est toujours possible, pas l'aveugle !
ASSIGNATION
SECRETE Comment assurer l'assignation secrète ?
• Investigateur n'a pas accès à la liste de randomisation
CLAUSE • Randomisation centralisée
D'INGORANCE
• Blocs de taille variable
• Enveloppes scellées et opaques
• Containers opaques pour les traitements (eux-mêmes identiques en
tous points de vue)
43
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
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0
LJ.J
@
44
Chapitre
9

• Discuter la comparabilité des groupes soumis à la comparaison
• Comparabilité initiale, en cours d'étude et finale (analyse)

• Randomisation
• Double aveugle
• ITT
• Analyse du Tableau 1
• Biais
Il GENERALITES
• La question de la comparabilité des groupes est primordiale
• Il s'agit d'un critère de qualité d'une étude comparative
• La comparabilité des groupes à l'étude doit :
être présente à l'inclusion
être maintenue tout au long de l'étude
être maintenue lors de l'analyse finale
GENERALITES • La comparabilité des groupes permet de limiter les FACTEURS DE

CONFUSION (=> biais de confusion)
• La non-comparabilité initiale peut entraîner un biais de SELECTION

• Au cours du suivi, la perte de comparabilité peut entraîner un biais
d'EXECUTION ou un biais de CLASSEMENT
• Lors de l'analyse, la non-comparabilité peut entraîner un biais de
MESURE ou un biais d'ATTRITION
45
SCHEMA
D'UNE
ETUDE
Patients
éligibles
FLOW
CHART
... Patients
�, exclus
Patients
inclus
Groupe Groupe
A B
s
u
1
Perdus de Perdus de
vue V vue
1
Patients Patients
analysés analysés
• COMPARABILITE A L'INCLUSION
• Elle repose sur la randomisation (cf. objectif 5) :

Répartition aléatoire et équitable de divers facteurs (en
particulier de potentiels facteurs de confusion) entre les
différents groupes
• Cela permet de limiter le risque de biais de sélection
• Cependant il se peut parfois, que par l'effet du hasard, les
groupes ne soient pas comparables pour un ou plusieurs
facteurs:
RANDOMISATION Quel groupe est touché ?
Cette différence est-elle importante ?
0
(.9
LJ.J
• C'est pourquoi il faut TOUJOURS que les 2 groupes soient
a:
(.9 comparés dans un tableau sur leurs caractéristiques
LJ.J
a: importantes et qu'il n'y ait pas de différence significative entre
CO
0 les groupes:
z Comparaison « à vue d'œil »
a:
LJ.J
> Pas de tests statistiques (risque d'inflation du risque alpha)
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
46
DISCUTER LA COMPARABILITE DES GROUPES SOUMIS A LA COMPARAISON
• Analyse des caractéristiques initiales des patients

• Ce sont les données démographiques et cliniques à l'inclusion
• Cette information se trouve la plupart du temps dans le
TABLEAU 1 d'un article, qui décrit la population étudiée
• En pratique la comparabilité ne REPOSE PAS sur des tests
VERIFICATION DE LA statistiques mais sur le bon sens et la connaissance de la
COMPARABILITE pathologie étudiée = vérification « à vue d'œil »
• En cas de différence :
Quel groupe est concerné?
La différence est-elle importante (risque de biais de
sélection)?
• COMPARABILITE EN COURS D'ETUDE
• Le maintien de la comparabilité des groupes au cours de

l'essai est assuré par le double aveugle
Cela limite le biais de classement
En cas d'essai en ouvert (absence d'aveugle), le maintien
de la comparabilité entre les groupes est perdue
• La comparabilité des groupes au cours de l'étude peut se
vérifier sur le diagramme de flux (nombre de perdus de vue
notamment)
Technique du double placebo :

• Permet le maintien de l'aveugle quand impossible de faire
deux médicaments identiques
AVEUGLE • Quatre groupes de patients :
Traitement A + Traitement B
Traitement A + Placebo B
Placebo A + Traitement B
Placebo A + Placebo B
Rôles du groupe contrôle :

• Permet de minimiser le biais de confusion
• Reçoit un placebo ou le traitement de référence
• Conditions d'utilisation d'un placebo :
Pas de traitement de référence
Pas de perte de chance (sinon, pas éthique)
47
Il COMPARABILITE FINALE (analyse)
Biais d'exécution :
• Les groupes doivent rester comparables tout au long de
l'étude, jusqu'au recueil du critère de jugement principal sinon
on parle de biais d'exécution :
Ecart au protocole
Traitements concomitants différents dans les 2 groupes
Prise en charge différente
Etc.
AUTRES ELEMENTS
CLES Biais d'exclusion :
• Dans la plupart des études il existe des critères d'exclusion
des patients dus à des raisons éthiques, à des raisons de
faisabilité de l'analyse, etc.
• Si ces critères excluent de nombreux patients il est
nécessaire de vérifier que les caractéristiques des patients
analysés ne sont pas différentes des caractéristiques des
patients exclus
On parle de biais d'exclusion
• La comparabilité finale des groupes est assurée par l'analyse

en intention de traiter (ITT)
Tous les patients randomisés sont analysés
Tous les patients sont analysés dans le groupe dans
lequel ils avaient été randomisés, quel que soit le
traitement finalement reçu
Les perdus de vue sont inclus dans l'analyse
ANALYSE EN ITT • Permet la limitation du biais d'attrition (biais de sélection)
• En cas de données manquantes liées aux perdus de vue :

Hypothèse du biais maximum : on alloue le pire résultat
possible aux perdus de vue
LOCF (Last Observation Carried Forward) : prise en
compte du dernier résultat connu pour le critère de
jugement principal
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
48
DISCUTER LA COMPARABILITE DES GROUPES SOUMIS A LA COMPARAISON
" NON COMPARABILITE ENTRE LES GROUPES
. Si les groupes ne sont pas comparables, on ne pourra pas

conclure à la fin de l'étude :
- on ne pourra pas dire que la différence mesurée est due
au traitement du fait des différences entre les populations
CONSEQUENCES
des groupes
. Les facteurs pour lesquels les groupes ne sont pas

comparables sont des facteurs de confusion amenant des
BIAIS DE CONFUSION
. Appariement sur le ou les facteurs de confusion potentiels :

- pour chaque cas on associe un ou plusieurs témoins qui
lui sont similaires pour un ou plusieurs facteurs (âge, sexe,
tabagisme, etc.)
- il se fait en amont de l'analyse
. Ajustement (a posteriori) sur les facteurs de confusion :

- au moment de l'analyse, en utilisant des tests statistiques
spécifiques
- on retrouve alors les termes d'analyse « univariée » ou
« multivariée » selon que un ou plusieurs facteurs ont été
pris en compte (dans les résultats on donne toujours le
MOYEN DE LUTTE EN plus ajusté).
CAS DE NON-
COMPARABILITE . Stratification :
- de la randomisation (pour agir pendant la constitution des
groupes, en amont)
- de l'analyse : répartition d'un échantillon en différents
sous-groupes (= strates), en fonction d'une ou plusieurs
caractéristiques (au sein de chaque strate, les individus
sont homogènes pour la ou les caractéristiques prises en
compte)
. Restriction de l'analyse :
- au moment de l'analyse
- on ne réalise l'analyse que sur une sous population
homogène pour le facteur de confusion
49
Stratégie et méthodologie
pour réussir les QCM à l'ECN
Avec l'arrivée du nouveau concours de l'ECN, un chan

gement profond des modalités d'examen a été effectué.
Les sujets tombés au premier concours de l'iECN ont été
Cardiologie/ Dermatologie/ Gériatrie / Hépato-gastro une grande surprise, tant dans les dossiers que dans les
entérologie/ Imagerie médicale/ Néphrologie/ Neurologie/ questions isolées.
ORL, Stomatologie, Chirurgie maxillo-faciale / Orthopédie / Afin de permettre un entraînement optimal, la collection
Pédiatrie / Psychiatrie / Santé publique, Médecine du « Training Book QCM » a été créée afin de couvrir les
travail / Urgences médico-chirurgicales questions tombables de la spécialité, mais surtout
dans le but de donner une STRATEGIE et une METHO
DOLOGIE pour répondre aux QCM sans parfois même
avoir la connaissance.
TRAINING
BOOK�
En effet, comme en PAGES, la différence ne se fait pas
forcément en termes de connaissances, mais en termes
de stratégie de réponses. De nombreux étudiants ayant
moins de connaissances réussissent mieux les QCM
seulement parce qu'ils arrivent à éliminer certaines pro
Stratégie et méthodologie pour réussir les QCM à l'ECN positions avec différentes astuces et que celles-ci leur
25 Dossiers QCM et 375 Questions isolées« tombables,. permettent d'accélérer leur temps de réponse.
C'est ainsi que la collection « Training Book QCM » a été
Hépato-Gastro créée pour vous apprendre à maîtriser ces astuces afin

de faire la différence le jour J. Pour faciliter la mémorisa
Entérologie tion, celles-ci ont été présentées sous forme d'icônes
0 Déduction
Vincent DAUNY
é' Formulation
� Argument de fréquence
Stratégie, méthodologie al astuces QCM pour répondra
aux QCM sans parfois même avoir la connaissance.
X Eliminer les incorrectes
lc:8nes rapèn,s O ,i ,o X [il III
Un tour complot de la spéclallt6 en [] 1 "' idée
- Dossiers QCM tumbables
- Questions Isolées tumbables
W Connaissances
Ainsi, avec cette collection, vous pourrez faire le tour
complet du programme en dossiers QCM et en ques
tions isolées, et vous assimilerez les astuces pratiques
VG QCM pour répondre aux QCM sans parfois même avoir
Editions
la connaissance.
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1
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.... ...
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Chapitre
10

• Discuter l'évolution des effectifs étudiés et leur cohérence dans la totalité de

l'article ; savoir si le calcul du nombre de sujets nécessaires a été effectué a priori
• Calcul NSN en fonction de a ; 13 ; puissance

• Analyse du flow chart
• LE FLOW CHART - SUIVI DES EFFECTIFS
• On parle aussi de diagramme de flux

• Il s'agit d'un organigramme
• Il renseigne sur les effectifs aux quatre étapes principales de l'étude :
Recrutement des patients (représentativité de la population -
validité externe de l'étude)
Allocation des traitements (randomisation)
Suivi au cours de l'étude (perdus de vue)
FLOWCHART Analyse (détermination du type d'analyse effectuée : ITT, per
protocole, en traitement reçu)
• Il permet de connaître rapidement le nombre de patients inclus,
l'équilibre des groupes, le nombre d'exclusions, d'arrêt d'étude ou de
retrait
• La réalisation de ce diagramme est régit par les Recommandations
CONSORT
51
r
Asses cd for ellglblllty (n =... }
Excluded ( n =...}
Not meeting Inclusion criterla (n = ...}
Decllned to pa rticipa te (n = ...)
Others reasons (n =... )
Randoml1ed (n =...)
FLOWCHART
i
Allocated to Intervention (n = ...} Allocated to Intervention (n =...)
Received ail ocated Intervention (n
00
R elved allocated Intervention
Recommandations (n =... } = ...)
CONSORT Old not recelve allocated Old not recelve allocated
Intervention (give 1 nterventlon (gl\'I!
reasons) ( n =... ) reasons) (n= ...)
!
[I]
Lo t to follow (glve reasons} ( n = ...) Lost to follow (give reasons} (n = ...)
O1.scontln ued Interventlon (glve O1.scontln ued Intervention (glve
-
œ
reasons} ( n =... ) reasons) (n= ...)
i
Analyzed (n =... ) Analyzed (n =... }
Excluded from analysl.s (gl\'I! Excluded from analysls (gl\'1!
reasons} ( n =... ) reasons} (n= ...)
-
" EVOLUTION DES EFFECTIFS
• Initialement :
Calcul du nombre de sujets nécessaires pour atteindre une
puissance donnée
A priori
EVOLUTION DES • Au cours de l'avancée de l'étude, évolution possible des
EFFECTIFS
effectifs due :
Aux perdus de vue++
Aux sortis d'étude
Au non respect de l'intention de traiter
0
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(.9
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CO
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0
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@
52
DISCUTER L'EVOLUTION DES EFFECTIFS ETUDIES ET LEUR COHERENCE DANS LA TOTALITE DE L'ARTICLE
Définition :
• On considère comme perdus de vue les sujets dont le CDJ
principal n'a pas pu être recueilli
• Les sortis d'étude sont des patients pour lesquels le CDJ est
disponible mais qui n'ont pas été pris en compte dans
l'analyse
Place dans les études :

• On considère qu'un taux de perdus de vue est acceptable
jusqu'à 10% des effectifs initiaux :
PERDUS DE VUE Au-delà, il existe un trop grand risque de biais de
sélection
• Le nombre de perdus de vue doit être équilibré entre les
différents bras de l'étude :
Sinon, risque de biais de classement différentiel
• Les perdus de vue doivent si possible être pris en compte
dans l'analyse (analyse en ITT)
o Hypothèse du biais maximum
o LOCF
Sinon, risque de biais d'attrition (fait partie des biais de
sélection)
Il CALCUL DU NOMBRE DE SUJETS NECESSAIRES
• Abréviation = NSN
• Définition = nombre de sujets minimal qui garantit à
l'étude une puissance statistique donnée concernant le
critère de jugement principal
• Pour un essai clinique il doit obligatoirement figurer dans
l'article
• Il doit être calculé a priori, c'est-à-dire avant de débuter
DEFINITION
l'étude
• Les éléments du calcul doivent être référencés
• Le calcul du NSN permet également :
D'estimer le nombre attendu (maximal) de perdus de
vue (NSN = nombre de sujets à inclure - PDV)
De réduire le coût et la durée de l'étude (pas de
recrutement superflu de patients)
53
.
Les éléments nécessaires sont les suivants:
Le risque a:
- Risque de première espèce
- Probabilité de conclure à une différence entre les
traitements alors qu'il n'y en a pas
.
- Fixé à 5 % par convention
Le risque f3 (ou la puissance P = 1 - 13)
- Risque de deuxième espèce
- Probabilité de ne pas conclure à une différence alors que
cette différence existe
.
- Le plus souvent entre 5 et 20 %
. Taille � de la différence à mettre en évidence

La dernière variable dépend du type de critère de jugement
PARAMETRES DU principal:
CALCUL - CDJ principal quantitatif : variance
- CDJ principal qualitatif: risque de base
.
Les autres éléments à i::1rendre en comi::1te:
. Le caractère unilatéral ou bilatéral du test statistique
. Le type d'étude (supériorité, non-infériorité, équivalence)
. Le nombre de groupes comparés
. Le plan de l'étude
. La durée de l'étude
Le nombre de perdus de vue attendu
NB : plus la taille de l'effet à mettre en évidence est petite, plus le nombre

de sujets nécessaires est élevé ; de même si l'incidence du critère de
jugement principal est faible
CALCUL DU NSN . Le calcul n'est pas à connaître pour les ECNi
0
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CO
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0
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@
54
Chapitre
11

Méthodes
• S'assurer que la méthode employée est cohérente avec le projet du travail et qu'elle
est effectivement susceptible d'apporter « une » réponse à la question posée dans
l'introduction
• Observationnelle ou expérimentale
• Supériorité / non infériorité
• Cas-témoins / exposés-non exposés
Il DIFFERENTS TYPES D'ETUDE
• A chaque type de question posée, à chaque objectif

correspond une méthode de référence
• Pour apporter« une réponse» à la question posée dans
l'introduction il faut utiliser la meilleure méthode
• La mise en œuvre de la méthode ainsi que sa rigueur
scientifique sont également importantes
GENERALITES • Pour avoir un niveau de preuve élevé il est nécessaire de
conduire une étude
a. Expérimentale
b. Prospective
c. De forte puissance
d. Randomisée
e. Contrôlée
55
• La principale différence entre ces 2 types d'études est le

contrôle ou non de tous les paramètres
Etude observationnelle :
• On utilise une étude observationnelle quand tous les
paramètres ne peuvent pas être contrôlés par
l'investigateur de l'étude, pour des raisons de faisabilité ou des
raisons éthiques.
Par ex : on ne peut pas contrôler le tabagisme
OBSERVATIONNELLE • Dans le cas d'une étude observationnelle le lien de causalité
OU EXPERIMENTALE ? ne pourra donc pas être démontré, il reposera sur un
faisceau d'arguments
Etude expérimentale :
• Dans une étude expérimentale on contrôle l'intégralité des
paramètres, les patients sont randomisés selon l'intervention
réalisée et les autres paramètres sont répartis équitablement
dans les 2 groupes
• L'imputabilité causale peut donc être revendiquée
Tahfean Il. Type de protoooteprererentiellemeot proposé ponr mie question donnée (à titre indicatif).
QlESTIONi PROTOCOLE
ÉPIDÉMIOI..OOŒ fucidenœ Suiv.i de population (suivi de cohorte on registre),
ÉPIDÉMIOI..OOŒ Pre"� Tnmri.ra:sal (= écb@lilkm représe:ofafü)
THBR.I\PEUTIQUE Efficacité Étude comrôJée raœ.omiœe
'IHBRAPElJTIQUE Séourité Êtude confrôJée ran.domisée ou stmi:i de cohone
DIAGNOSTIC Reprodm.ctibilité.Nariabilifé Tra:im.'el!"sal rn�ati.favec répétition de merure
DIAGNOSTIC SensibilitélSpéc.ificité Tnms:versai c.on:parahl'a,;-ec étakm-or

I
1 D AGNOSTIC Efficacité/Utilité Etude c.o:ntrôJée raœ.omiœe
QUESTION
DIAGNOSTIC Stratégie Étude colllrolée randomisée 011 arbre dêcisiomel
=
1 CAUSAI11É Phéno.mène oont:rôl\ible fréqnem Êtude confrôJée raDl.omisée
METHODE CAUSAI11É Phénomène non oontmhble fi"équent Suivi de •comne (exposés/oon e.,ipos:és)
CAUSAI11É Phénorœœ rare Étude cas-,témoin
PRQ"l•l"OSTIC Maladie fréquenfe Êtmie contrôlée randomisée ou sim� de cohOife
PRONOSTIC Maladie mre Étude cas-it�
Ransr.que : Dtistoire llillliUrelle d'une mall!iœE!' pomra être appréœ de la même mmièœ qu.e lei factl!W:!I p:ronos:tiqne5. u dépkt:age'
est apprécié OO:lllllll!, �s te,,"13 diagn.oslliqu.es.
0
(.9 Source : « Guide d'analyse de la littérature et graduation des recommandations », ANAES,
LJ.J
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(.9 2000
LJ.J
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CO
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0
LJ.J
@
56
S'ASSURER QUE LA METHODE EMPLOYEE EST COHERENTE AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
• Plusieurs paramètres doivent être pris en compte pour le choix

de la méthode au moment de mener une étude
Le niveau de preuve que l'on souhaite obtenir;
La faisabilité (coûts, organisation, centres participants,
PARAMETRES A
données manquantes) ;
PRENDRE EN COMPTE
L'éthique.
• Il faudra ensuite également respecter les points-clés
propres au protocole choisi pour mener l'étude.
n ARBRES DECISIONNELS
L'exposition au facteur est-elle contrôlée par

l'expérimentateur ?
Etude Etude
expérimentale observationnelle
/
Obj = évaluer
1
Obj = évaluer Obj =
1
Obj = déterminer un facteur
si un si un déterminer si de risque ou un facteur
traitement est traitement est test protecteur
meilleur au moins diagnostic
aussi efficace meilleur
Etude Etude Etude

thérapeutique thérapeutique diagnostique
de supériorité de non
infériorité
Etude
descriptive
57
L'étude suit-elle prospectivement des sujets dans

le temps?
Compare-t-elle rétrospectivement des

sujets chez qui on recherche une
Etude de exposition antérieure?
cohorte
S'agit-il d'une étude à une

Etude date donnée?
cas
témoins
Etude Etude
transversale longitudinale
0
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58
Chapitre
12

Méthodes
• Vérifier que les analyses statistiques (en fonction de notions élémentaires) sont
cohérentes avec le projet du travail ; connaitre les limites de l'analyse par sous
groupe ; connaitre la notion de perdus de vue
• Un critère = un test
• Type de variables
• Analyse en sous-groupes
• Analyse de survie
■ GENERALITES
• L'analyse statistique concerne tous les patients inclus

• Pour chaque critère étudié on ne réalise qu'un seul test
PRINCIPES
STATISTIQUES DE statistique
BASE En cas de multiplication des tests il existe une inflation du
risque alpha (qui pourra cependant être corrigée
secondairement)
59
Le choix d'un test statistique dépend de différents facteurs :

o La nature de la variable que l'on étudie (CDJ) :
qualitative ou quantitative ?
o La distribution de la variable :
Normale : tests paramétriques
CHOIX D'UN TEST Non normale : tests non paramétriques
STATISTIQUE o Le type de séries à comparer :
appariées (critère chez même patient avant et après
intervention), ou indépendantes (même critère dans 2
groupes différents)
o Les conditions d'application des tests (nombre de
patients minimum par exemple)
. Les tests les plus couramment utilisés sont les tests

paramétriques mais ils ne peuvent être utilisés que sous
. certaines conditions d'application

Les caractéristiques des données sont résumées à l'aide de
TEST PARAMETRIQUE
. paramètres estimés sur l'échantillon
L'hypothèse d'une distribution Normale sous jacente est
. admise
Ainsi pour exprimer l'absence de différence significative il
suffira de comparer les moyennes
. Dans une analyse univariée une seule variable explicative est

prise en compte
. Dans l'analyse multivariée on peut prendre en compte

plusieurs variables explicatives. On tient compte de l'effet des
ANALYSE UNIVARIEE
covariables (facteurs de confusion potentiels). Grâce à des
ET MULTIVARIEE
logiciels statistiques on obtient des résultats ajustés :
0 Modèle de régression logistique (si qualitative)
0 Modèle de régression linéaire (si quantitative)
0 Modèle de Cox (courbes de survie)
Q Si un test n'est pas significatif en analyse bilatérale, ne jamais

accepter une conclusion sur une analyse unilatérale
Q On peut éventuellement revendiquer la supériorité dans une étude
PIEGE de non-infériorité si toutes les valeurs de l'IC95% sont au-dessus de
la borne
Q En cas d'étude de supériorité négative ne jamais conclure à la non-
infériorité
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@
60
VERIFIER QUE LES ANALYSES STATISTIQUES SONT COHERENTES AVEC LE PROJET DU TRAVAIL
.VARIABLES
. Différentes variables à distinguer dans une étude :

0 Variable expliquée (critère dont le critère principal)
0 Variable explicative (par exemple un médicament)
GENERALITES 0 Variable de confusion (variables à maîtriser au maximum
car pourrait avoir une influence sur la variable expliquée)
0 Autres variables
. Une variable aléatoire est une variable dont une partie ne peut
. pas être maîtrisée

Les sources de variabilité sont :
0 L'individu lui-même
0 lntra-groupe
VARIABLE ALEATOIRE
. 0 Inter groupe
Les variables aléatoires peuvent être :
0 Discrète (c'est-à-dire que les valeurs sont déterminées à
l'avance)
0 Continue (toutes les valeurs d'un intervalle sont possibles)
0 Catégorielle
• PRINCIPAUX TESTS UNIVARIES
Variable explicative
Quantitatif Qualitatif
Comparaison de 2 moyennes
Qualitatif Test du Chi 2
Test de Student
CDJ
Coefficient de corrélation de
Quantitatif Test de Student
Pearson
➔ Le test du Chi 2 peut par exemple être remplacé par un test de Fisher si l'effectif théorique est
inférieur à 5
➔ Le test de Student peut être remplacé par un test de Mann Whitney si la distribution n'est pas
Normale ou si l'effectif est inférieur à 30
En cas d'appariement :
Chi 2 - Mac Nemar
Student - Student apparié
Mann Witney - Wilcoxon apparié
ANOVA - ANOVA pour mesures répétées
Kruskal wallis - Friedman
61
n TESTS COURANTS POUR COMPARER 2 MESURES, SUR 2 GROUPES A ET B
Groupes indépendants Groupes appariés

(n paires de sujets)
Comparer 2 proportions
(variable qualitative) Grands effectifs (nombre de
Grands effectifs (supérieur à 5) paires discordantes supérieur à
Test du Chi 2 de Pearson 20)
Test du Chi 2 de Mac Nemar
Petits effectifs
Petits effectifs (inférieur à 5)
Test du Chi 2 de Mac Nemar
Test de Fisher exact
pour petits effectifs
Comparer 2 moyennes
Grands effectifs (>30)
Grands effectifs (>30)
Test t apparié (test
Test t de Student
paramétrique)
Petits effectifs ( <30) Petits effectifs ( <30)

Test t de Student (distribution Test t apparié (distribution
normale, variances égales) normale des différences)
Grands ou petits effectifs Grands ou petits effectifs

Test des rangs, test U, W, ou test Test des rangs signés de
de Mann Whitney ou de Wilcoxon) Wilcoxon
Comparer 2 survies
Test du log rank (risques
proportionnels) Test du Log Rang stratifié
Test de Wilcoxon
0
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CO
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0
fC=
0
LJ.J
@
62
"ANALYSES DE SURVIE
• L'étude de courbes de survie correspond à l'étude de

données censurées :
Donnée censurée = contient 2 informations (survenue
de l'évènement et délai de survenue)
Délai de survenue d'un évènement binaire
• Les études concernées par ce genre d'analyse sont les études

pronostic et les essais thérapeutiques
GENERALITES
• Eléments clés dans ces études :
Date d'origine (début de l'étude de la survie)
Evènement (la plupart du temps le décès mais on peut
également prendre la récidive, l'hospitalisation, l'apparition
d'une complication, etc.) et délai par rapport à la date
d'origine
Date de point (fin de l'étude de la survie)
• Méthode actuarielle
• Méthode de Kaplan Meier+++ :
100
1:
00 50
DECRIRE UNE SURVIE
0
1 2 3
Years
• Comparer des survies (analyse univariée) : test du logrank

(ou modèle de Cox à 1 variable)
• Analyse multivariée : modèle de Cox
63
ANALYSES EN SOUS-GROUPES
• On analyse une partie de l'échantillon de patients

inclus (faibles effectifs)
Il y a donc diminution de la puissance
Risque de ne pas mettre en évidence une différence
existante
• Ces analyses donnent des résultats complémentaires de
ceux de l'analyse principale et permettent la formation de
nouvelles hypothèses pour des études ultérieures
• Elles entraînent un risque d'inflation du risque alpha :
GENERALITES
Du fait des comparaisons multiples avec la
multiplication des tests statistiques
Risque d'observer une différence du seul fait du hasard
A prendre en compte par des méthodes adaptées
(Bonferroni, O' Brien Fleming)
• Cependant elles ne doivent JAMAIS permettre de servir de
conclusion à l'article
• Elles doivent être prévues a priori
• Elles doivent êtres justifiées dans le protocole de l'étude
• La multiplication des tests statistiques (un par sous-groupe)

augmente la probabilité d'obtenir un test significatif
uniquement par hasard.
• Un résultat de sous-groupe significatif est toujours suspect car
il est impossible de savoir si ce test révèle l'effet réel ou s'il
s'agit simplement d'un artefact lié à la répétition des tests. Un
résultat significatif obtenu dans ces conditions fait courir un
risque d'erreur dans la conclusion bien supérieur aux 5%
INTERPRETATION habituellement consentis.
D'UN RESULTAT EN
SOUS GROUPE SI •
ESSAI NON De plus, rien ne permet d'être sûr que les patients recevant le
CONCLUANT
traitement ou le contrôle sont comparables à l'intérieur des
sous-groupes.
• En fait, dans cette situation, les analyses en sous-groupes ne

sont pas totalement dénuées d'intérêt. Elles génèrent de
nouvelles hypothèses, qui seront vérifiées dans de
nouveaux essais de confirmation. Cependant il est fréquent
que ces hypothèses ne se vérifient pas quand elles sont
0
(.9
testées de façon indépendante dans une étude ad-hoc
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
64
• Dans un essai concluant (où une différence statistiquement

significative a été obtenue) le but des analyses en sous
groupes serait de rechercher ceux dans lesquels le
traitement serait le plus efficace et surtout ceux dans
lesquels il serait inefficace. L'objectif est de mieux définir la
population cible en restreignant éventuellement la diffusion
du traitement par rapport à la population qui a été incluse dans
l'essai
• Comme dans le cas d'un essai non significatif, les analyses

en sous-groupes se heurtent à des difficultés méthodologiques
INTERPRETATION
D'UN RESULTAT EN
qui les empêchent d'aboutir aux conclusions qu'elles
SOUS GROUPE SI recherchent.
ESSAI CONCLUANT
• Il est impossible de conclure qu'un traitement est sans
efficacité chez certains patients sous prétexte qu'aucune
différence significative n'existe dans ce sous-groupe.
L'absence de différence significative ne signifie pas qu'il y
a absence d'effet car la puissance de la comparaison au
niveau d'un sous-groupe n'est pas assurée. En effet, la
taille des sous-groupes est inférieure à la taille nécessaire
pour mettre en évidence un effet qui est la taille de l'essai tout
entier. La probabilité de ne pas conclure à une différence qui
existe pourtant est forte (risque d'erreur statistique de
deuxième espèce, erreur bêta).
Effet du
Sous-groupe traitement p
(risque relatif)
Essai en entier 0,92 NS
Age<75 0,92 NS
Age>75 0,95 NS
Hommes 0,92 NS
Femmes 0,99 NS
Antécédents 0,87 NS
EXEMPLE D'ESSAI d'infarctus
NON CONCUANT Pas d'antécédents 1,03 NS
d'infarctus
Diabétiques 0,78 p<0,05

Non diabétiques 1,09 NS
• Dans cet essai, on remarque que le résultat est non significatif

sur la population entière. Dans le sous-groupe diabétique, on
peut voir que le RR sous traitement est statistiquement
significatif d'une diminution de risque. On peut donc supposer
que le traitement serait efficace dans ce sous groupe, mais
cela nécessitera une nouvelle étude pour le confirmer.
65
Effet du traitement
Sous-groupe p
(risque relatif)
Essai en entier 0,78 p<0,05
Age<75 0,65 p<0,01

Age>75 0,90 NS
Hommes 0,76 p<0,04

Femmes 0,78 p<0,05
EXEMPLE D'ESSAI Antécédent d'infarctus 0,97 NS

CONCLUANT
Pas d'antécédent 0,70 p<0,02
d'infarctus
Diabétique 0,50 p<0,001

Non diabétique 0,91 p<0,05
• Dans cet essai, on voit que le traitement montre une

amélioration statistiquement significative sur l'ensemble de la
population.
• Le traitement paraît le plus efficace chez les diabétiques sans
antécédent d'infarctus, cela permet de définir une nouvelle
population cible.
DIVERS
Test bilatéral=
• Test statistique pour lequel on part du principe que la
différence entre les deux traitements A et B étudiés peut
être dans un sens ou dans un autre
• Le nouveau traitement meilleur ou moins bon que le précédent
(différent) :
HO: A= B
H1: A"' B
Test unilatéral=
TEST UNILATERAL OU • Test statistique pour lequel on part du principe que la
BILATERAL différence que l'on cherche à montrer a un sens connu
• Le nouveau traitement ne peut être que meilleur:
H1: A> B
0
(.9
LJ.J
a: •
(.9 Attention: le choix d'un test unilatéral doit être fait a priori et
LJ.J
a: justifié par des données de la littérature ou des données
CO
0 scientifiques:
z Différence attendue ne fait aucun doute
a:
LJ.J
> Essais de non-infériorité ++
en
z • Un test unilatéral augmente la puissance d'une étude et
0
fC= permet ainsi de diminuer le nombre de sujets à inclure
0
LJ.J
@
66
• Toujours se méfier des analyses trop nombreuses +++

• Multiplier les analyses augmente le risque d'observer un
résultat statistiquement significatif dû au hasard
• On peut retrouver ce problème dans plusieurs cas:
Multiplication des CDJ
INFLATION DU RISQUE Analyses en sous-groupes trop nombreuses
ALPHA Analyses intermédiaires
• Pour y remédier:
diminuer le seuil de significativité des tests (par
exemple 0.025 plutôt que 0.05)
méthodes de prise en compte: Bonferroni, O' Brien
Fleming
TENDANCE ET INTERACTION
• L'interprétation en classe de certains résultats a certaines

limites:
- on multiplie les tests ce qui augmente le risque alpha, les
résultats peuvent être contradictoires, ...
• Il est donc nécessaire de trouver un test plus global: le test
de tendance
TEST DE TENDANCE • Ce test répond à la question: « le risque diminue-t-il ou
augmente-t-il avec l'augmentation de l'exposition ? »
• On calcule donc un « p de tendance »:
- Si celui-ci est non significatif (>0.05) alors on n'interprète
pas les risques relatifs
• Condition: il faut une hypothèse linéaire pour la relation
• Dans le cas de variables non ordonnées

• On réalise un test d'hétérogénéité répondant à la question:
TEST « les différences observées entre les groupes sont-elles
D'HETEROGENEITE significatives ? »
• Si ce test est significatif, les résultats par classe peuvent être
examinés
67
• En cas de facteur de confusion, il existe la même

association entre les groupes
⇒ Nécessité d'un ajustement
DIFFERENCE ENTRE B
CONFUSION ET • En cas d'interaction, l'association est différente dans
INTERACTION chaque groupe
⇒ Nécessité d'une stratification de l'analyse
A�
• Pour savoir si une interaction est significative, on réalise un

test d'interaction
• Si celui si est significatif:
- les résultats sont divergents
INTERACTION - il est nécessaire de stratifier l'analyse
• Si ce test est non statistiquement significatif:
- on ne peut pas réaliser d'analyse en sous-groupe
- les différences d'un groupe à l'autre sont ininterprétables
• En cas d'interaction:
- analyse en sous-groupe obligatoire
- le résultat global n'a pas de sens
• En absence d'interaction:
- l'analyse stratifiée est inutile
- les différences entre les groupes sont ininterprétables
CONCLUSION - l'association est la même dans tous les groupes
• Toujours interpréter du plus large vers le plus précis:

- Interaction ?
- Test global
- RR dans chaque classe
- Forme de la relation
Commenter tous les résultats
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
68
Chapitre
13

Méthodes
• Vérifier le respect des règles d'éthique
• Comité d'éthique
• Consentement éclairé écrit et oral
Il TEXTES LEGISLATIFS
• Code de Nuremberg (1947)

• Déclaration d'Helsinki (1964)
• La loi Huriet-Sérusclat du 20 décembre 1988 : loi de
bioéthique
LISTE DES TEXTES
• La loi du 9 août 2004 : loi concernant la politique de santé
publique
• Loi du 5 mars 2012 dite« Loi Jardé » et décrets d'application
(2017)
69
• Entrée en application depuis un décret de novembre 2016

• On parle de recherches impliquant la personne humaine :
Recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en
vue du développement des connaissances biologiques ou
médicales
Anciennement appelées recherches biomédicales
LOI JARDE
• On en distingue trois types :
Recherches interventionnelles
Recherches interventionnelles à risque et contraintes
minimes (fixés par arrêté)
Recherches non interventionnelles
• LEGISLATION
Recherches impliquant la personne humaine :
Recherche
Recherche interventionnelle à Recherche non
interventionnelle risques et contraintes interventionnelie
minimes
Avis CPP OUI OUI OUI
Information Information
ANSM Autorisation Transmission de l'avis Transmission de l'avis
favorable du CPP favorable du CPP
Assurance Obligatoire Obligatoire Pas d'assurance
Information Information Information
Consentement Consentement écrit, libre et Consentement exprès (écrit Déclaration de non-
éclairé ou oral), libre et éclairé opposition, libre et éclairée
Engagement de conformité Engagement de conformité Engagement de conformité
CNIL avec méthodologie MR001 ou avec méthodologie MR001 ou avec méthodologie MR003 ou
autorisation CNIL autorisation CNIL autorisation CNIL
Recherches sur les données :
.
= Recherche impliquant la personne humaine, non interventionnelle :
Recueil de données
prospectif . Avis CPP
CNIL : méthodologie de référence MR003 ou autorisation
.
0
(.9
CNIL
LJ.J
a: Avis du CEREES (comité d'expertise pour les recherches, les
(.9
LJ.J Données déjà études et les évaluations dans le domaine de la santé) qui
a:
collectées
. remplace le CCTIRS
CO
0
z Autorisation CNIL
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
70
VERIFIER LE RESPECT DES REGLES D'ETHIQUE
• Il donne un avis à caractère décisionnel

Rôles scientifiques :
• Evalue la pertinence du projet
COMITE DE • Evalue l'adéquation entre les objectifs poursuivis et les
PROTECTION DES
moyens mis en œuvre
PERSONNES
• Evalue la qualification de l'investigateur
(CPP) Rôles éthiques :
• Evalue la qualité de la note d'information transmise aux
participants de l'étude
• Evalue les modalités de recueil du consentement
Il PRINCIPAUX ACTEURS DE L'ESSAI CLINIQUE
.
. Propose l'étude
. Gère et finance l'étude
. Recueille les autorisations nécessaires
.
PROMOTEUR Souscrit une assurance
. Assume la responsabilité juridique

Est le plus souvent un laboratoire ou un groupe
.
pharmaceutique
. Surveille et dirige la réalisation de la recherche
. Informe le patient
. Recueille le consentement du patient
INVESTIGATEUR . Assure le suivi des patients

Est le plus souvent un médecin (parfois chirurgien-dentiste ou
infirmier)
NB : dans le cas des études non interventionnel/es, l'investigateur peut

être toute personne reconnue comme qualifiée par le CPP
Il REGLES D'ETHIQUE
• Etude justifiée
• Etude utile
• Adaptée aux connaissances scientifiques actuelles (contre
traitement de référence, contre gold standard diagnostic, etc.)
• Méthode permettant de répondre à la question
• Protocole approuvé par un comité d'éthique indépendant
± 1 comité d'éthique par pays
• Participants volontaires, ayant reçu une information orale
10 COMMANDEMENTS et écrite, et ayant donné leur consentement éclairé par
écrit
• Respect de la confidentialité et du secret médical
• Conclusion conforme aux résultats
• Pas ou peu de conflits d'intérêts et si présents alors
déclaration obligatoire
• Les patients peuvent se retirer à tout moment, toutes leurs
données ne pourront alors pas être utilisées
71
Etude de non-infériorité :
• On peut admettre de faire une étude de non-infériorité s'il
existe un bénéfice évident en terme de coût, de facilité de
prise en charge, de risques, d'observance ...
• Il doit exister des arguments a priori en faveur de son
efficacité et de ses bénéfices par rapport au traitement de
référence
Placebo:
• Si aucun autre traitement n'est disponible (pas de traitement
de référence notamment)
PARTICULARITES • Pathologie bénigne/ Pas pour les actes invasifs (ex:
chirurgie)
• Pas de risques graves pour les participants
Liens / Conflits d'intérêt:

• Les éventuels liens et possibles conflits d'intérêt des auteurs
de l'étude doivent toujours être signalés et déclarés à la fin
de l'étude (possède des parts dans l'entreprise
pharmaceutique, rémunération pour effectuer l'étude, etc.)
• Ils ne remettent pas forcément en cause les résultats de
l'étude mais incite à plus de vigilance
" QUESTIONS TYPES
• Rationnel logique
• Etudes préexistantes:
Pas d'évaluation
Il existe des arguments a priori pour l'efficacité de ce
nouveau traitement
Il existe des arguments a priori pour un rapport bénéfice
risque favorable
• Analyses intermédiaires prévues avec des critères d'arrêt:
Arrêt pour toxicité
CETTE ETUDE EST Arrêt pour futilité
ELLE ETHIQUE ? Arrêt pour efficacité
Vérifier le taux d'écarts au protocole
Vérifier le taux d'inclusion
• Le traitement comparateur est le traitement de référence s'il
en existe un
0
(.9
LJ.J
• Etude en aveugle
a: •
(.9 Comité d'éthique
LJ.J
a: • Consentement éclairé
CO
0 • Pas de perte de chance
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
72
VERIFIER LE RESPECT DES REGLES D'ETHIQUE
• Oral ET écrit
• Avant l'inclusion
CRITIQUEZ LES • Après information écrite et orale, claire, loyale et
MODALITES DE appropriée
CONSENTEMENT • Avec un délai de réflexion
• Recueilli par une tierce personne
• Révocable à tout moment
73
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
74
Chapitre
14

ANAL YSER LA PRESENTATION DES RESULTATS
• Analyser la présentation, la précision et la lisibilité des tableaux et des figures, leur

cohérence avec le texte et leur utilité
• Titre pour chaque tableau et figure

• Présentation « claire »
• Résultats essentiels
• Significativité statistique apparente
• Pas de redondance, indépendants du texte
Il REGLES GENERALES
• Chaque tableau ou figure doit comporter:

Un titre informatif (au-dessus d'un tableau et en dessous
d'une figure)
Un numéro correspondant à l'ordre d'apparition dans le
texte (référencement)
Un appel dans le texte ( « cf. tableau ... »)
GENERALITES • Les tableaux et figures doivent rester fidèles aux résultats
• Ils ne doivent pas faire une redondance avec le texte, sauf
pour les points principaux, réponse à la question posée, ...
• Ils doivent pouvoir être lus et être compréhensibles même
isolés du reste de l'article
Doivent pouvoir se lire indépendamment du texte
75
. Vérifier l'utilité : apport d'informations supplémentaires ou
. complémentaires, non redondantes avec le texte
. Cohérence avec la question étudiée

GRILLE DE LECTURE . Cohérence entre texte, tableau et figures
D'UN TABLEAU OU
D'UNE FIGURE . Précision : indices de précision et de dispersion
Lisibilité : compréhension indépendamment du texte,
abréviations expliquées en note, unités et légendes présentes
q Le rôle des tableaux et figures est de présenter le maximum

d'informations de façon plus claire et plus synthétique que le
.
texte ne le ferait
Tableau 1 :
- Caractéristiques démographiques de l'échantillon, ±
LES TABLEAUX ET . comparaison des 2 groupes après randomisation

Figure 1 :
.
FIGURES - Flow chart
INDISPENSABLES Tableau répondant à la question posée, portant sur le
critère de jugement principal :
- Résultats en valeur absolue, sur l'ensemble de
l'échantillon
.TABLEAUX
. Présentation des informations répétitives de façon claire et

ROLES . synthétique
Mise en évidence des résultats principaux
. Taille raisonnable :
- Pas de lignes verticales
- Lignes horizontales uniquement pour séparer les lignes du
. corps
REGLES DE . Un titre à chaque colonne
BASE . Abréviations et explications en note de bas de page
Symboles autorisés pour les notes : *, t, :j:, **, ...
.
. Unités de mesure (dans les titres de colonnes ou de ligne)
Données manquantes explicitement signalées (ND pour non
disponible, DM pour données manquantes)
.
. Les effectifs doivent être systématiquement présentés
La variabilité doit être systématiquement présentée (intervalle de
0
VARIABLES . confiance, écart type, p, ... )
.
(.9
LJ.J
a: Redondances
(.9
LJ.J
S'il en existe une, la classe de référence est bien visible (chiffre
a: 1 dans le tableau sans intervalle de confiance)
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
76
ANALYSER LA PRESENTATION, LA PRECISION ET LA LISIBILITE DES TABLEAUX ET DES FIGURES
Il FIGURES
.
. Présenter une distribution
ROLES
. Ne peut présenter la distribution que d'un seul groupe
Illustrer une variation/ une évolution
.
. Identification claire des lignes, courbes et symboles utilisés
Axes de la figure
- Légendés
.
- Echelles et unités indiquées
REGLES DE BASE
. Lisibilité et clarté
. Noter l'indice de dispersion, la variabilité

S'il existe plusieurs figures, autant que possible utilisation de
la même présentation
77
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
78
Chapitre
15

• Vérifier la présence des indices de dispersion permettant d'évaluer la

variabilité des mesures et de leurs estimateurs
• IC95%
• p-value (petit« p »)
• Distribution normale ou non
Il GENERALITES - DEFINITIONS
• Les indices de dispersion permettent de caractériser la

variation des observations autour de la valeur centrale
• Il s'agit le plus souvent de l'écart type et de l'intervalle de
GENERALITES
confiance
• On ne peut interpréter aucune valeur sans connaître son
indice de dispersion
79
Quelques définitions à connaître :
Moyenne . Somme des observations / nombre d'observations

. Un pourcentage des valeurs est inférieur au quantile
- Médiane = 50%
Quantile - Quartile = 25%
- Quantile = 10%
- Centile = 1%
. Intervalle contenant un pourcentage « central » des sujets :
- Ecart interquartile = 50% des sujets (entre 1er quartile et
3eme quartile)
Ecart inter-quantile - Ecart inter-décile = 80% des sujets (entre 1 er décile et
geme décile)
- Ecart inter-centile = 98% des sujets (entre 1er centile et
ggeme centile)
.
Ecart-type . Traduit la dispersion des valeurs autour de la moyenne
.
C'est la racine carrée de la variance
Différence entre les deux valeurs extrêmes (minimum ->
Etendue
maximum)
DISTRIBUTION Indices de position Indices de dispersion

- Variance
Normale - Moyenne - Ecart-type (déviation
standard)
- Quantiles
Non normale - Médiane - Ecart inter-quantile
- Etendue
• PRECISION DE L'ESTIMATEUR
• Les études ne sont pas réalisées sur l'intégralité de la

population cible, on n'étudie qu'un échantillon de cette
population
• On réalise donc une ESTIMATION sur un échantillon de la
valeur réelle
INDICE DE PRECISION • L'estimation peut être bonne ou mauvaise, on donne donc
DES ESTIMATIONS
avec ce résultat un indice de dispersion qui évalue dans
quelle proportion l'estimation est proche de la valeur réelle :
0
En cas de variable quantitative : écart type
(.9
LJ.J
a:
En cas de variable qualitative : intervalle de confiance
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
80
Chapitre
16

• Discuter la nature et la précision des critères de jugement des résultats
• UN SEUL critère de jugement principal

• Critère objectif, unique, défini a priori, clinique, ...
• GENERALITES
. Le critère de jugement (CDJ) est une variable d'évaluation à

DEFINITION
. laquelle on s'intéresse pour répondre à l'objectif d'une étude
C'est la variable la plus importante
.
ROLES . Le CDJ principal permet de répondre à l'objectif principal
Il permet le calcul du nombre de sujets nécessaires (NSN)
à l'étude a priori
81
.
REGLES DE BASE . Les CDJ secondaires doivent être en nombre limité
On préfèrera des CDJ cliniques (baisse de mortalité), aux
critères dits « intermédiaires» (tension artérielle)
.
. Répondent aux objectifs secondaires
. Doivent être définis a priori

CDJ SECONDAIRES
. Sont en nombre raisonnable
. Ne permettent pas de conclure l'article

Permettent d'émettre des hypothèses (études
ultérieures) : ils sont complémentaires / exploratoires
. Quand il existe plusieurs critères de jugement, c'est celui pour

ASTUCE lequel on a fait le calcul du nombre de sujets nécessaires a
priori qui compte (= CDJ principal)
"CHOIX D'UN CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL
.
. Unique
Clinique:
. Par opposition aux critères intermédiaires

Défini a priori:
. Dans le protocole de l'étude
. Pertinent cliniquement et par rapport à l'objectif de l'étude
. Précis
.
LE Validé (publications antérieures)
CDJ Objectif (autant que possible ++)
PRINCIPAL Renforce la validité interne de l'étude
IDEAL Pas de risque de biais d'évaluation si évaluation en
. ouvert du CDJ
. Consensuel
. Reproductible
. Fréquent dans la population de l'étude

Description des méthodes de mesure : référentiel choisi,
classification utilisés, instrument de mesure, double lecture de
la mesure?
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
82
DISCUTER LA NATURE ET LA PRECISION DES CRITERES DE JUGEMENT DES RESULTATS
Type étude CDJ

Incidence
Descriptive
Prévalence
Etiologique Maladie ou évènement étudié
Malade ou non ?
Diagnostique Traitement mis en œuvre après
EXEMPLES résultat du test diagnostic
Mortalité
Espérance de vie
Thérapeutique
Survenue évènement
cardiovasculaire grave
Complication
Pronostic
Décès
Dépistage Mortalité spécifique
.
. Définition claire et précise (unités, eut off, ... )
. Moment de l'évaluation du CDJ

Méthode de mesure homogénéisée / standardisée
COMMENT
AMELIORER UN CDJ ?
. (moment, lieu, personne, appareil, double lecture, ... )
Formation des personnes chargées de recueillir le CDJ
. (homogénéiser les mesures, éviter l'effet centre)

Echelles et scores valides (unités internationales, stade
. TNM, NYHA, ... )

Evaluation du CDJ en aveugle
Il LES DIFFERENTS CDJ
. Critère de jugement directement lié à l'objectif clinique :
.
- reflet direct de l'objectif du traitement étudié
CRITERE CLINIQUE
. Augmente la pertinence clinique de l'étude
Exemple: mortalité, survenue d'un évènement
.
cardiovasculaire...
Il n'est pas directement lié à l'objectif du traitement :
- reflet d'un mécanisme biologique physiopathologique
CRITERE . ou pharmacologique
INTERMEDIAIRE
. Moins pertinent
Exemple:
- tension artérielle (le critère pertinent serait la diminution de
la mortalité cardio-vasculaire)
83
. C'est un critère intermédiaire utilisé à la place d'un critère

clinique lorsque ce dernier n'est pas utilisable (délai de
survenue important, recueil complexe, caractère invasif, coût,
. ... )
Conditions d'utilisation:
CRITERE DE - Relation avec le CDJ clinique établie et indiscutable
SUBSTITUTION (on suppose fortement que ce critère est lié à l'effet du
traitement)
- Fiable, reproductible
- Sensible et spécifique
.
- Défini a priori
.
L'interprétation sur ce critère doit rester r::1rudente ++
C'est la combinaison de plusieurs critères en un seul
CDJ:
- Ne pas confondre avec un critère de jugement multiple
. (somme de plusieurs critères de jugement)

Il permet la vision globale d'un processus
. physiopathologique
Choix des critères à inclure dans le CDJ composite:
- Critères de même nature, d'importance similaire,
pertinents cliniquement, avec une fréquence de survenue
CRITERE COMPOSITE . similaire dans la population d'intérêt.

Un patient présente le critère composite à partir du moment où
il présente au moins un des évènements le composant:
- Mais il ne compte qu'une seule fois (par exemple OAP +
. mort=1)
L'interprétation et la comparaison avec d'autres études
peuvent parfois être délicates, la conclusion ne peut porter
. que sur le critère dans son ensemble

Avantages:
- Augmentation de la puissance
- « Situation clinique réelle »
- Aide pour les investigateurs
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
84
Chapitre
17

Relever les biais qui ont été discutés. Rechercher d'autres biais d'information et de
sélection éventuels non pris en compte dans la discussion et relever leurs conséquences
dans l'analyse des résultats.
• Validité interne
• Biais de sélection
• Biais de classement
• Biais de confusion
Il GENERALITES
• Erreur systématique qui fausse les résultats dans un sens

donné
• Ils sont donc à distinguer des erreurs aléatoires liées aux
fluctuations d'échantillonnage
• On distingue trois grandes familles de biais :
les biais de sélection (recrutement et suivi de la
DEFINITION
population) ;
les biais de classement (recueil des données, mesure du
CDJ principal) ;
les biais de confusion (interprétation des résultats).
• On peut les retrouver à toutes les étapes de l'étude
85
• Certains biais ne peuvent parfois être évités, ils entraînent

alors un problème de validité des résultats retrouvés :
Limitation de la VALIDITE INTERNE de l'étude
• Leur impact peut être limité à différentes étapes :
Lors de la planification de l'étude
Lors de l'analyse (seul le biais de confusion peut être pris
en compte lors de l'analyse)
IMPACT D'UN BIAIS • En présence d'un biais, préciser s'il est :
Différentiel : touche différemment les deux groupes
Non différentiel : touche les deux groupes de la même
manière
• En cas de biais ni évité ni pris en compte, leur impact doit
être abordé dans la discussion
NB : Chaque type d'étude possède certains biais principaux
■ BIAIS DANS LES ESSAIS THERAPEUTIQUES
.
Biais de recrutement- Biais lié à I' « effet centre » :
. Groupes initialement non comparables

On regarde le tableau 1
q Prévention :
- Randomisation
- Critères de sélection de la population (inclusion, non-
inclusion, exclusion)
- Stratification sur le centre si étude multicentrique
BIAIS DE SELECTION .
Biais de suivi :
Perte de comparabilité des groupes au cours du suivi
q Prévention :
- Insu/ aveugle (double voire triple)
.
Biais d'attrition :
Les patients sont analysés dans des groupes différents de la
. randomisation (exclusions, perdus de vue, etc.)

On regarde le flow-chart
q Prévention :
- Analyse des résultats en ITT
.
Biais d'évaluation :
Mesure du CDJ principal différente entre les groupes
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
.
Biais de réalisation :
Intervention réalisée différemment entre les deux groupes
BIAIS DE
LJ.J
a:
CO CLASSEMENT
q Prévention de ces deux sous-types de biais :
0 - Insu / aveugle
z
a: - CDJ objectifs
LJ.J
> - Faire intervenir des investigateurs différents à chaque
en
z étape de l'étude
0
fC=
0
LJ.J
@
86
RELEVER LES BIAIS QUI ONT ETE DISCUTES
Biais provoqué par un facteur de confusion interagissant avec le

facteur de risque étudié dans l'étude du lien entre ce facteur et la
maladie
Un facteur de confusion est un facteur lié à la maladie et à l'exposition
et qui influence donc la relation entre ces deux entités
q Prévention :
Existence d'un groupe contrôle (placebo ou traitement de
référence)
BIAIS DE CONFUSION Randomisation stratifiée (a prion)
Analyse stratifiée (a posterion)
Analyse multivariée (ajustement - a posterion)
NB : grâce à l'existence du groupe contrôle, on s'affranchit

Du phénomène de régression vers la moyenne
De I' « effet prise en charge » ;
De l'évolution naturelle de la maladie .
• BIAIS DANS LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES
• La population de l'étude diffère de la population cible

• Problématique de la constitution de l'échantillon d'étude
• Choix des témoins:
Témoins travailleurs(« healthy worker effect ») : les
personnes qui travaillent sont généralement en meilleure
santé que celles qui ne travaillent pas
Témoins hospitaliers (biais de Berkson) : possible lien
entre l'exposition et la pathologie pour laquelle le témoin
est hospitalisé
• Volontaires:
BIAIS DE SELECTION Non représentatifs de la population générale
• Cas:
Cas prévalents: risque de sélection sur la survie
possible lien entre la survie et le facteur de risque
(exposition) étudié
q Prévention :
Critères de sélection de la population (inclusion,
non-inclusion, exclusion)
Appariement des cas et des témoins
87
. Lié à la façon de mesurer le facteur étudié (exposition) ou la
. maladie
Le sujet est alors mal classé :
- Pour l'exposition dans les études cas-témoins
- Pour la maladie dans les études de cohortes/ exposés-
. non exposés
BIAIS DE
. Par ailleurs, ce biais peut être différentiel ou non différentiel
Sont concernés :
- Biais d'évaluation (enquêteur)
CLASSEMENT
- Biais de mémorisation
q Prévention :
- Recueil standardisé des données
- Formation des enquêteurs
- Enquêteurs en aveugle
- Patients en aveugle (réponse avant de savoir si
appartiennent au groupe des cas ou des témoins)
Biais provoqué par un facteur de confusion interagissant avec le

facteur de risque étudié dans l'étude du lien entre ce facteur et la
maladie
Un facteur de confusion est un facteur lié à la maladie et à l'exposition
et qui influence donc la relation entre ces deux entités
BIAIS DE CONFUSION q Prévention :
- Restriction de la population d'étude (critères d'inclusion,
non inclusion et exclusion)
- Appariement sur les facteurs de confusion
- Analyse stratifiée (a posterion)
- Analyse multivariée (RR, OR ajustés - a posterion)
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
88
RELEVER LES BIAIS QUI ONT ETE DISCUTES
n BIAIS DANS LES ETUDES DIAGNOSTIQUES
.
Est à évoquer quand :
Sélection sur le résultat du test à l'étude et non sur la
. pathologie
Sélection de sujets non homogènes (stades de la maladie,
patients plus graves, etc.)
BIAIS DE SELECTION
q Prévention :
- Critères de sélection de la population bien définis
(inclusion, non-inclusion, exclusion)
.
Est à évoquer devant :
Patients n'ayant pas subi tous les tests (Gold standard et test
. à l'étude) (biais de vérification)
BIAIS DE . Absence d'aveugle pour l'évaluation du test

Reproductibilité inter-évaluateur insuffisante
CLASSEMENT
q Prévention :
- Aveugle pour la réalisation des tests
- Evaluation du CDJ par des évaluateurs différents
. La réalisation du Gold standard est déterminée par le résultat

du test étudié
BIAIS DE CONFUSION
q Prévention :
- Aveugle pour la réalisation des tests
89
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
90
Chapitre
18

• Vérifier la logique de la discussion et sa structure. Reconnaitre ce qui relève des
données de la littérature et ce qui est opinion personnelle de l'auteur
• Limites de l'étude
• Validité interne
• Validité externe
• Opinion des auteurs
• STRUCTURE DE LA DISCUSSION
• Synthèse des principaux résultats, et notamment rappel du résultat

principal
• Mécanismes pouvant expliquer ces résultats et les appuyant
• Discussion de la méthode et des conditions de réalisation de
l'étude. Qualité et validité des données, puissance de l'étude, schéma
de l'étude adapté à la question posée
• Forces de l'étude
• Limites de l'étude :
Biais éventuels : conséquences, prise en compte
COMPOSITION Discussion des imprécisions
CLASSIQUE
VALIDITE INTERNE
D'UNE •
DISCUSSION Réponse à la question posée
• Comparaison avec la littérature pré existante :
COHERENCE EXTERNE
Si résultats non concordant avec la littérature : pourquoi? Les
méthodes ou les populations étudiées sont-elles différentes?
• Extrapolation des résultats à la population cible :
VALIDITE EXTERNE
• Conclusion : implications dans la pratique clinique courante, pour
l'avenir
• Formulation de nouvelles hypothèses pour des recherches à venir
91
.
Ce que l'on ne doit pas retrouver dans la discussion:
Les données de l'introduction et de la partie matériel et
. méthode(pas de redondance dans l'article)

Les résultats détaillés, seuls les résultats principaux
permettant de répondre à la question doivent figurer dans la
REGLES DE
REDACTION . discussion
Pas de présentation de nouveaux résultats
.
Par ailleurs, elle doit:
. Etre argumentée
Etre courte(ne pas dépasser 50% de l'article)
.
. Les résultats confirment les connaissances
Les résultats révèlent de nouveaux faits:
- préciser si cela relève d'une progression logique des
3 SITUATIONS FACE connaissances
.
AUX RESULTATS - en cas d'étude observationnelle, discuter de la causalité
Les résultats contredisent les connaissances actuelles:
- vérifier la méthodologie de l'article: si bonne validité
interne de l'étude argumenter les points remis en question
.
. Généralisabilité des résultats
. Pré-requis: validité interne(« cohérence interne» de l'étude)

La validité externe dépend de plusieurs éléments :
VALIDITE EXTERNE - Les patients inclus dans l'étude
- Du cadre et du lieu de l'étude
- De l'intervention
- Du critère évalué
" SOURCES D'INFORMATION
SOURCES
. Il existe 3 sources d'information dans une discussion:
- Résultats tirés de l'étude
D'INFORMATION
- Littérature (essais antérieurs, mécanisme biologique, ... )
D'UNE DISCUSSION
- Opinion personnelle des auteurs (nouvelles hypothèses,
proposition d'explication à ces résultats, ... )
. Temps verbal: tandis que les résultats de l'étude sont au

présent, les données de la littérature et les opinions d'auteur
DISCERNER LES
0
(.9
LJ.J
a:
SOURCES . sont, elles, au passé
Les données de la littérature doivent être référencées à la
(.9
fin de l'article
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
92
Chapitre
19

Discuter la signification statistique des résultats
IC95%
p
significativité statistique .- pertinence clinique
Il GENERALITES
• La signification statistique permet de quantifier la confiance

que l'on peut avoir dans les observations retrouvées
• Elle permet de répondre à la question : « la différence
observée entre les 2 groupes est-elle réelle ou uniquement
DEFINITION due au hasard (fluctuations d'échantillonnage) ? »
• L'objectif étant de conclure sur la population (valeurs
réelles) et non sur l'échantillon (valeurs estimées) :
C'est ce que l'on appelle l'inférence statistique
93
. Le risque alpha ou risque de première espèce est le risque de

conclure à une différence statistique alors qu'elle n'existe
pas
.
- Il est arbitrairement fixé à 5% dans la plupart des études
RISQUES a ET� Le risque bêta ou risque de seconde espèce est le risque de
ne pas conclure à une différence qui existe pourtant
- Il représente 1-puissance, on le fixe souvent à 20%
. Plusieurs tests sont réalisés pour répondre à la même
. question
Le risque d'erreur alpha réel augmente avec le nombre de
CAS PARTICULIER
DES TESTS . tests = inflation du risque alpha
Il est alors nécessaire de réaliser une correction lors de
MULTIPLES l'analyse:
- méthode de Bonferroni ++
- méthode de O' Brien et Fleming
. Si une association très forte existe entre un facteur étudié et le

IMPORTANCE DE
L'EFFET DE . CDJ choisi, il suffira d'un petit échantillon pour le démontrer
Si une étude est réalisée sur un nombre suffisant de sujets,
L'ECHANTILLON des petites différences peuvent être statistiquement
significatives, sans avoir forcément d'importance clinique
• INTERPRETATION DES DIFFERENTS RESULTATS
Degré de significativité « p »
• Probabilité que le hasard des fluctuations
d'échantillonnage explique à lui seul la différence
observée
• = probabilité de se tromper en affirmant à tort qu'il existe une
différence réelle entre les groupes
Interprétation :
• Comparaison du « p » au « risque alpha »
• p s alpha (5% le plus souvent) :
DEGRE DE résultat statistiquement significatif
SIGNIFICATIVITE le simple hasard ne suffit pas à expliquer la différence
retrouvée
• p > alpha (5% le plus souvent) :
résultat non significatif
la différence retrouvée est probablement due au hasard et
on ne peut donc pas conclure sur ce résultat
0
(.9
ce résultat non significatif peut être du à un manque de
LJ.J
a:
(.9
puissance de l'étude.
LJ.J
a:
CO
0
ATTENTION: La valeur du p ne reflète jamais la taille de la différence !
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
94
DISCUTER L A SIGNIFICATION STATISTIQUE DES RESULTATS
.
Intervalle de confiance :
L'intervalle de confiance à 95% représente les bornes entre
lesquelles on a 95% de chance d'avoir la valeur réelle
INTERVALLE DE
.
lnterr::1rétation :
En cas d'étude de rapport (RR; OR; ... ) :
.
- résultat significatif si l'IC95% ne contient pas 1
CONFIANCE
En cas d'étude de différence entre 2 paramètres :
- résultat significatif si l'IC95% ne contient pas 0
. En cas d'étude de non-infériorité :
- résultat significatif si l'IC95% ne contient pas la borne
de non-infériorité définie a priori
.
. Prendre toujours les résultats les plus ajustés
. Description en valeur absolue d'abord
. Significativité ou non : valeur du p, IC95%

TABLEAU
. Sens de l'association
. Comparateur
Force de l'association
.
. La mesure est l'aire sous la courbe
On considère qu'un test est :
- Moyen si AUC entre 0.5 et 0.7
COURBE ROC - Bon si AUC entre 0.7 et 0.9
- Excellent si AUC supérieur à 0.9
Il CONCLUSION A TIRER DES RESULTATS
• La différence entre les groupes est bien réelle

• Vérifier que l'on a réalisé les bonnes comparaisons (CDJ
principal, tests cohérents, ... )
• Rechercher un éventuel problème lié aux comparaisons
multiples (inflation risque alpha)
• Un test statistiquement significatif ne corrige pas les biais
éventuellement présents dans une étude
• Bien différencier significativité statistique et pertinence
clinique++
RESULTAT
STATISTIQUEMENT Le résultat est-il robuste ?
• On peut douter de la robustesse d'un résultat si :
SIGNIFICATIF
l'IC95% ne contient pas O ou 1 selon les cas mais en est
très proche
l'étendue de l'IC95% est grande
la faiblesse d'un résultat peut parfois être due à un
nombre trop faible d'évènements
• A l'inverse un intervalle de confiance petit et très éloigné des
valeurs limites O ou 1 peut faire penser que le résultat
retrouvé est robuste, et donc que la signification statistique
des résultats est bonne
95
•Il n'existe pas de différence significative entre les résultats

•Explications possibles :
La différence n'existe pas réellement
Ou la différence existe mais n'a pas été mise en évidence
par manque de puissance (trop peu de patients, durée
de suivi trop faible, ... )
RESULTAT NON Ou la différence existe mais défaut de validité interne
STATISTIQUEMENT
(nombreux biais, etc.)
SIGNIFICATIF
ATTENTION:
• on ne peut pas conclure à une absence de différence !
le test ne parvient pas à rejeter l'hypothèse d'égalité sans
l'accepter pour autant
• « L'absence de preuve n'est pas la preuve de l'absence »
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
96
Chapitre
20

Discuter la pertinence clinique des résultats
• Pertinence clinique .. significativité statistique
Il GENERALITES
La signification clinique résulte de la disponibilité des résultats

extrapolables à une pratique médicale courante, de l'importance
de l'effet démontré, de la force de l'association, et de la
pertinence de l'innovation en termes d'avantages pour le patient
ou la population
97
. Un résultat statistiquement significatif ne signifie pas

forcément qu'il est pertinent cliniquement
- En revanche, l'étude de la significativité statistique est un
NOTIONS DE BASE
. préalable à l'étude de la pertinence clinique
. La valeur de p ne reflète pas la taille de l'effet mis en évidence

Il est nécessaire d'évaluer la taille de l'effet et sa précision
. La signification clinique est capitale car c'est elle qui va

déterminer les changements de pratique et leurs impacts
IMPLICATION DE LA . sur la santé des patients et de la population

L'évaluation de la pertinence clinique permet de s'assurer que
PERTINENCE le bénéfice apporté par le traitement est suffisamment
CLINIQUE important et concerne un critère cliniquement pertinent, que la
balance bénéfices/risques est acceptable et que ce résultat
est informatif dans les situations de la pratique médicale
courante (extrapolabilité)
"IDENTIFIER LE CONTEXTE DE L'ARTICLE
. Pour pouvoir juger de la pertinence clinique d'un résultat il faut

d'abord pouvoir juger de la pertinence de la mise en œuvre de
GENERALITES
. l'étude
Il est donc nécessaire de déterminer la raison pour laquelle les
auteurs ont décidé de réaliser cette étude
. Problème de santé publique : maladie ou situation fréquente
. ayant un coût élevé pour la société

Pas de données sur ce sujet, ou données contradictoires,
. ou données superficielles
Avantages ou inconvénients par rapport aux prises en
LES MOTS CLES A charges ou traitements antérieurs
RECHERCHER - Avantage financier = prise en charge actuellement hors de
prix, nécessité de trouver une nouvelle thérapeutique
moins onéreuse
- Avantages en termes d'effets indésirables
.
- Avantage en termes de faisabilité, de mise en œuvre
Décrire les éventuels résultats des études précédentes
0
.
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
Il faut JUSTIFIER le fait de faire une étude sur ce thème et
a: avec cet objectif pour pouvoir ensuite justifier les résultats à la
CO
.
0
CONCLUSION pratique
z
a:
LJ.J Les éléments pour répondre se trouvent souvent dans
>
en l'introduction
z
0
fC=
0
LJ.J
@
98
DISCU TER LA PER TINENCE CLINIQUE DES RESULTATS
• INDICES D'EFFET
. Ils sont définis en fonction :

INDICES D'EFFET - Du type de variable
- Du plan expérimental
. Etude interventionnelle:
- Variable qualitative : RR, RRR, NST
- Variable quantitative : comparaison de moyennes,
corrélation
- Variable censurée: analyse de survie
DIFFERENTS INDICES
D'EFFET . Etude étiologique:
- Cohorte: RR
- Cas témoins: OR
. Etude diagnostique :
- Performances du test: Se, Sp, VPP, VPN, RV+, RV-
- Impact (cf. études interventionnelles)
Il CRITERES DE LA PERTINENCE CLINIQUE
. C'est la validité interne de l'étude:

- La méthodologie doit être valide pour pouvoir utiliser les
QUALITE DE L'ETUDE
résultats
- Biais: quels biais ? comment ont-ils été pris en compte ?
COHERENCE
. Comparaison des résultats à d'autres études (antérieures le
plus souvent) ou à des références externes
EXTERNE
. Le CDJ choisi, pour être considéré comme pertinent, doit être

un critère objectif, clinique de préférence, non
PERTINENCE
CLINIQUE DU CDJ . intermédiaire
Le meilleur CDJ pour la pertinence clinique serait la MORBI-
MORTALITE
.
. Traduit le contraste entre les groupes
TAILLE DE L'EFFET . Ne pas confondre avec le « p »
Doit être cliniquement pertinente
99
.Il faut se poser la question: la population de l'étude est-elle la

même que la population que je côtoie dans mon activité
EXTRAPOLABILITE
- .clinique?
Quelle est la population de l'étude? Etude multicentrique?
VALIDITE EXTERNE Nombreux critères d'exclusion?
q POPULATION REPRESENTATIVE?
q VALIDITE EXTERNE de l'étude
. C'est la précision de l'estimation

- Comme vu dans le chapitre précédent cela représente
l'étendue de l'IC95% (bornes inférieure et supérieure)
- Plus l'intervalle est petit, plus la mesure est précise
IMPORTANCE DE
L'ASSOCIATION MISE
EN EVIDENCE .
CONCLUSION:
Une estimation ponctuelle seule est insuffisante, on
.
n'interprète JAMAIS un résultat sans p ou IC95%
.
La précision augmente avec la taille de l'échantillon
La borne inférieure de l'IC représente le plus petit effet
envisageable
. Les conséquences sur l'organisme d'un traitement,

médicamenteux ou d'autre nature, ne sont jamais
exclusivement bénéfiques, mais s'accompagnent d'effets
indésirables, plus ou moins sévères, plus ou moins intenses
.
RAPPORT BENEFICE- ou fréquents
RISQUE
La prise de décision doit donc mettre en balance les effets
. bénéfiques et les effets négatifs

Notion de tolérance
. Il faut raisonner sur:

- Le risque et la réduction de risque
- Le nombre de sujets à traiter pour éviter un évènement
supplémentaire
.
QUANTIFICATION DE - Les effets indésirables et le rapport bénéfice/risque
L'EFFET CLINIQUE Raisonner à l'échelle individuelle mais aussi à l'échelle
populationnelle
- Un faible bénéfice individuel peut être intéressant à
l'échelle populationnelle
. Il faut étudier l'applicabilité des résultats en pratique

quotidienne selon:
- Intérêt et pertinence des résultats obtenus
- Prise en compte de tous les facteurs cliniques
APPLICABILITE
0
importants dans la réflexion
(.9
LJ.J
- Le bénéfice du changement de pratique
a:
(.9 - Pour mes patients et pour ma pratique
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
100
Chapitre
21

Vérifier que les résultats offrent une réponse à la question annoncée
• Objectif principal
• Population cible
Il STRUCTURE DE LA PARTIE RESULTATS
• La section résultats commence en général par une

description de la population étudiée
• La partie suivante fournit au lecteur les résultats permettant de
GENERALITES
répondre à la question posée
• Cette partie comportera également une estimation du critère
de jugement principal
101
. Vérifier que les résultats présentés correspondent aux
. objectifs annoncés et à la méthode de recherche décrite

L'ordre d'annonce des résultats doit être précis et suivre
. un sens logique
Tous les résultats des critères de jugement doivent
CARACTERISTIQUES
. apparaître (pas seulement les résultats significatifs)
La section résultats ne doit contenir que les résultats, sans
. commentaires ni références
S'ils sont nombreux, les résultats pourront être répertoriés
. dans un tableau ou être représentés par une figure

Un résultat n'est présenté qu'une seule fois, soit sous
. forme rédactionnelle, soit dans un tableau ou une figure

L'annonce des résultats fait l'objet d'une progression logique
. Résultats descriptifs de l'ensemble de la population
. étudiée : âge, sexe, caractéristiques cliniques
. Nombre de patients inclus et analysés

Données permettant de répondre à la question initiale
estimation du paramètre principal avec une indication de la
ORDRE DE . précision de cette estimation
PRESENTATION DES . Résultats sur les CDJ secondaires
RESULTATS
. Des données les moins ajustées vers les plus ajustées
. Comparaison (univariée) des populations étudiées

Si besoin, comparaison (multivariée) des populations
étudiées
NB : le résultat principal de l'étude doit être la première phrase de la

conclusion, qui doit répondre à la question posée.
"INTERPRETATION DES RESULTATS
• Analyse et présentation des résultats conformes :

A la question posée ;
Au type d'étude réalisé.
• Résultats obtenus sur l'échantillon entier (en ITT si essai
de supériorité)
• Mesure de l'effet de l'intervention ou de l'exposition
• Comparaison envisagée effectivement réalisée
• Analyse principale faite sur le CDJ principal :
CRITERES QUALITE Résultat statistiquement significatif
• Tout résultat sur un critère de jugement doit comporter:
La mesure du critère (dans chaque groupe si plusieurs
0
(.9
LJ.J
groupes)
a:
(.9 La taille estimée de l'effet ;
LJ.J
a: La précision du résultat(« p », IC95%).
CO
0 • Résultats provenant d'une comparaison entre les groupes, qui
z
a:
a due être prévue a priori
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
102
Chapitre
22

Vérifier que les conclusions sont justifiées par les résultats
• Causalité : critères de Bradford Hill

• Echantillon représentatif de la population cible
• Résultats statistiquement significatif ou non
• GENERALITES
• La conclusion c'est la réponse à la question posée pour le

CDJ principal et l'ensemble de l'échantillon étudié
• Elle est justifiée par les résultats
DEFINITION • Elle précise l'apport de l'étude pour la pratique
NB : on la trouve dans la première phrase de la discussion et à la fin de

celle-ci (individualisée ou intégrée à la discussion)
103
. Une conclusion :
- Reprend les principaux résultats
- Indique les implications majeures
- Est fondée sur les résultats de l'étude et surtout pas
sur l'opinion personnelle de l'auteur
.
- Indique la nécessité d'études ultérieures
QUALITE D'UNE
Dans une conclusion on ne doit pas :
CONCLUSION
- Extrapoler au-delà de la population cible
- Faire d'interprétation abusive
- Comporter de données chiffrées détaillées
- Comporter une opinion personnelle de l'auteur ou une
interprétation
. Sur le résultat de l'analyse du CDJ principal, qu'elle soit
. positive ou négative
INTERPRETATION DE
LA CONCLUSION . Pas d'interprétation ou opinion personnelle de l'auteur
Pas d'extrapolation en dehors de la population cible (validité
externe)
. Juste avant la conclusion, la discussion peut s'achever par la
RECOMMANDATONS
. formulation de recommandations
Elles sont une traduction des implications pratiques des
. résultats et des mesures qui peuvent être mise en place

Des recommandations ne sont pas systématiquement
formulées
"CAUSALITE
Essai contrôlé randomisé en double aveugle :

• Arguments directs pour la causalité :
Comparaison de l'intervention à un témoin (groupe
contrôle)
Comparabilité des groupes (randomisation, aveugle,
ETUDE analyse en ITT)
INTERVENTIONNELLE Contrôle des biais
• Niveau de preuve élevé
0
(.9
LJ.J
Autres essais thérapeutiques (ouvert, absence de randomisation, etc.) :
a: • Pas d'arguments directs de causalité :
(.9
LJ.J
a: Nombreux biais possibles
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
104
VERIFIER QUE LES CONCL USIONS SONT JUSTIFIEES PAR LES RESULTATS
. On ne peut jamais conclure à la causalité sur une étude
. épidémiologique
On ne peut parler que de présomption de causalité selon
ETUDE
EPIDEMIOLOGIQUE
. les critères de Bradford Hill++
On utilise un faisceau d'arguments en faveur de la
causalité :
- Arguments indirects
- Une seule étude ne suffit pas !
.
Critères INTERNES à l'étude :
. Existence d'une association

Temporalité : antériorité de l'exposition sur l'évènement
. étudié
La force de l'association : plus le RR ou l'OR est grand
. plus la relation est forte et plus la plausibilité est élevée

La relation dose effet, le risque de la maladie doit
. augmenter avec le niveau d'exposition ou la dose absorbée

Spécificité de la relation, si une exposition spécifique est
CRITERES DE reliée à la survenue d'un évènement de santé particulier, cela
BRADFORD HILL renforce le lien de causalité
.
Critères EXTERNES à l'étude :
. Cohérence de la relation et reproductibilité des résultats
. Existence d'un gradient géographique

La suppression du facteur d'exposition doit s'accompagner
. d'une diminution du risque dans le temps
. Plausibilité scientifique/physiopathologique du lien

Existence de preuves expérimentales (études chez
l'animal)
105
n ARBRE DECISIONNEL D'UNE ETUDE THERAPEUTIQUE
Essai thérapeutique de
supériorité
✓
Essai statistiquement Essai non statistiquement
significatif significatif
/ \
C'est peut être vrai C'est peut être faux Manque de Traitement
puissance? équivalent?
inférieur?
Cliniquement Cliniquement Risque Lié à

intéressant non d'erreur un biais
intéressant alpha
Essai thérapeutique de non

infériorité
Essai statistiquement Essai non statistiquement

significatif significatif
C'est peut être vrai C'est peut être faux Manque de Traitement
puissance? équivalent ?
inférieur?
0
(.9
Cliniquement
j Cliniquement Risque Lié à
intéressant non d'erreur
LJ.J
a: un biais
(.9
LJ.J
a:
intéressant alpha
CO
0
z
a:
>
LJ.J
�------�----------
On peut revendiquer la supériorité ?
0
fC=
LJ.J
@ '-------------------'
106
VERIFIER QUE LES CONCL USIONS SONT JUSTIFIEES PAR LES RESULTATS
n COMMENT REPONDRE?
. On trouve les informations dans les parties

- Introduction
- Méthode
OU TROUVER LA - Résultats
REPONSE? - Conclusion
. Il faut étudier la cohérence des différentes parties entre

elles, leur suite logique
Q Si un test n'est pas significatif en analyse bilatérale, ne jamais

accepter une conclusion sur une analyse unilatérale
Q On peut éventuellement revendiquer la supériorité dans une

PIEGES étude de non-infériorité si toutes les valeurs de l'IC95% sont au-
dessus de la borne de non-infériorité
Q En cas d'étude de supériorité négative, ne jamais conclure à la

non-infériorité
107
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LA REFERENCE tO
SANTE PUBLIQUE
LECFURE CRITIQUE D'ARTI CLE-MEDECINEDUTRAVAIL -MEDECINELEGALE
lDITIDN2017
JérémylALIRENT
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LA REFERENCE POUR l' iECN

Chapitre
23

• Indiquer le niveau de preuve de l'étude (grille de l'HAS)
• Différence niveau de preuve et grade de recommandation

• Différents éléments constitutifs du niveau de preuve d'une étude
Il GENERALITES
• Le niveau de preuve d'une étude caractérise la capacité

d'une étude à répondre à la question posée
• Les critères :
Adéquation du protocole à la question posée ;
Existence ou non de biais importants dans la
réalisation ;
Puissance de l'étude, en particulier la taille de
l'échantillon ;
Adaptation de l'analyse statistique aux objectifs de
l'étude.
GENERALITES • En théorie on ne peut parler de niveau de preuve que dans
une étude thérapeutique, cependant attention cela pourrait
être demandé même dans le cas d'un article diagnostic ou
épidémiologique
• Ne pas confondre niveau de preuve qui ne caractérise que
l'article lui-même, sa validité interne et grade de
recommandation HAS qui représente l'apport de l'article
dans la pratique médicale
NB : le niveau de preuve d'une étude ne dépend pas :
Du type d'étude entre supériorité et non-infériorité ;
Du résultat (positif ou négatif) de l'étude.
109
• GRILLE HAS - NIVEAUX DE PREUVE/ GRADES DE RECOMMANDATIONS
Niveau de preuve scientifique fourni par la littérature (études Grade des

thérapeutiques) recommandations
Niveau 1 (NP1)
• Essais comparatifs randomisés de forte puissance sans Preuve scientifique
biais majeur établie
• Méta-analyse d'essais comparatifs randomisés A
• Analyse de décision basée sur des études bien menées
Niveau 2 (NP2)
Présomption
• Essais comparatifs randomisés de faible puissance
scientifique
• Études comparatives non randomisées bien menées
B
• Études de cohorte
Niveau 3 (NP3)
• Études cas-témoins
Faible niveau de
Niveau 4 (NP4) preuve
• Études comparatives comportant des biais importants C
• Études rétrospectives
• Séries de cas
Chaque article sélectionné a été analysé selon les principes de lecture critique de la
littérature. Sur la base de cette analyse de la littérature, le groupe de travail a proposé,
chaque fois que possible, des recommandations. Selon le niveau de preuve des
études sur lesquelles elles sont fondées, les recommandations ont un grade
variable, coté de A à C selon l'échelle proposée par l'ANAES.
En l'absence d'études, les recommandations sont fondées sur un ACCORD

PROFESSIONNEL.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
110
INDIQUER LE NIVEAU DE PREUVE DE L'ETUDE (GRILLE DE L'HAS)
Il DIAGRAMME DECISIONNEL
1 Etude prospective
1
OUI
Comp arat ive C as témo ins
an m isee o_ o_ _ rt_e
�---R_ _ _do_ - _ '_ ---�11....____c_ h _____.
OUI NON
Fo rte puissance
sans biaism ajeur
OUI
111
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LJ.J
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LJ.J
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CO
0
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z
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LJ.J
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z
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0
LJ.J
@
112
Chapitre
24

• Discuter la ou les applications potentiel/es proposées par l'étude
• Rapport bénéfices/risques
• Pertinence clinique
• Extrapolation
Il GENERALITES
• Il n'existe pas vraiment de technique universelle pour répondre

à cette question
• Pour évaluer les décisions médicales auxquelles peuvent
conduire les résultats et la conclusion de l'article il faut prendre
en compte : la méthodologie de l'article ET la pertinence
clinique ou thérapeutique qui en découlerait
113
iKB SANTE PUBLIQUE
• DIMENSIONS DE LA LCA
.
. Correspond à la « fiabilité » de l'étude
Préalable à la validité externe de l'étude et à son
. applicabilité potentielle
Evaluation de la validité interne d'une étude :
- Absence de biais majeur(s) = comparabilité entre les
VALIDITE INTERNE groupes
- Résultat statistiquement significatif (sur le CDJ
principal)
- Méthodologie correcte et adaptée à la question posée
q Le résultat de l'étude est-il fiable ?
. Elle correspond à l'applicabilité ou la généralisabilité des
. résultats de cette étude

Evaluation de la validité externe d'une étude :
- Population cible de l'étude (critères d'inclusion, de non-
inclusion et d'exclusion)
- Modalités de recrutement des patients
- Conditions de mise en œuvre de la stratégie étudiée
- Nature de l'intervention
- Critère de jugement
.
q A quels patients le résultat peut-il être généralisé ?
Etude thérapeutique: Mon patient est-il différent de ceux
. inclus dans l'étude?

Etude épidémiologique: Les résultats sont-ils adaptables à ma
VALIDITE EXTERNE . pratique?

Etude diagnostique: patient différent? Reproductibilité du test
correcte?
Sources de non extrapolabilité des résultats :

q Pourquoi l'effet observé dans ma population est-il différent de celui
.
de l'essai?
Facteurs épidémiologiques
- Comorbidités
.
- Traitements associés
Facteurs démographiques
.
- Age, ethnie, lieux de résidence différents
. Exposition à des facteurs confondant

Facteurs physiopathologiques
- Différence biologique entre les populations
0
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LJ.J
a:
(.9
LJ.J
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CO
0
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LJ.J
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en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
114
DISCUTER LA OU LES APPLICATIONS POTENTIELLES PROPOSEES PAR L'ETUDE
. Un résultat peut être statistiquement significatif mais

n'apporter qu'une différence minime pour peu que le nombre
. de sujets inclus soit conséquent (forte puissance de l'étude)

La question à se poser est alors celle de savoir si la différence
. observée est pertinente cliniquement

Eléments à r::1rendre en considération :
- Taille de l'effet
- Balance bénéfices/risques favorable
PERTINENCE - Critère de jugement (clinique, pertinent, etc.)
CLINIQUE
q
.
Le résultat est-il intéressant I important en pratique ?
Diagnostic : quel est l'impact du résultat du test sur la décision
. de prise en charge ?
Thérapeutique : quel est l'effet réel quantitativement de ce
traitement ? (diminution de 5mmHg ou de 20mmHg de la
pression artérielle)
. Cohérence des données de cette étude avec ce qui était déjà

COHERENCE
EXTERNE . connu dans la littérature
En sus des trois dimensions évoquées précédemment
Il COMMENT REPONDRE?
. On trouve la réponse à cette question en analysant les

paragraphes :
OU TROUVER LA - Résultats
REPONSE? - Discussion
. OUI/ NON
- Niveau de preuve
- Validité interne/ fiabilité de l'étude
- Validité externe / applicabilité de l'étude
- Cohérence externe/ littérature
FAUT-IL SUIVRE CE - Pertinence clinique/ CDJ
QUE DIT L'ETUDE?
- Pertinence économique
- Alternative possible ?
- Différence significative applicable ? / Extrapolable ?
- Extrapolation possible du protocole ? / De la population ?
115
0
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LJ.J
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(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
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LJ.J
>
en
z
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0
LJ.J
@
116
Chapitre
25

ANAL YSER LA FORME DE L'ARTICLE
• Identifier la structure IMRAD (Introduction, Matériel et méthode, Résultats,

Discussion) et s'assurer que les divers chapitres de la structure répondent à leurs
objectifs respectifs
• Introduction
• Méthodes
• Résultats
• Discussion
■ LA STRUCTURE IMRAD
• La structure d'un article original doit respecter un certain

nombre de règles énoncées dans les recommandations aux
auteurs
• Toutefois, certaines règles sont communes à la quasi-totalité
des articles, notamment dans la présentation générale de
GENERALITES ceux-ci
• La structure IMRAD (introduction, methods, results and
discussion), est la structure type que doivent respecter
l'ensemble des auteurs d'articles médicaux.
• Il existe donc 4 grandes parties dans un article médical qui
doivent chacune répondre à des questions précises
117
iKB SANTE PUBLIQUE
.
REDACTION . Concision : les phrases doivent être courtes
Clarté : phrases simples, tournures directes
. Le présent pour l'exposé des données actuellement

admises dans la communauté scientifique, les opinions, les
TEMPS VERBAUX . généralisations, ...
Le passé pour la méthode et les résultats (car au moment
de la rédaction la recherche est terminée), et pour rapporter
des faits passés (Smith et al. ont démontré que ... )
. Abréviations expliquées au moment de leur première

AUTRES
. utilisation
Unités internationales
" INTRODUCTION
. Elle est là pour permettre au lecteur de comprendre
. pourquoi ce travail a été réalisé

Elle définit la question de recherche et le plan d'étude
. adapté
Elle est le plus souvent constituée de 3 parties :
GENERALITES 0 La première partie est une rapide mise au point
rappelant le contexte de l'étude, la position du problème
pour un auteur non initié
0 La seconde permet de préciser les particularités de
l'étude
0 La dernière énonce l'objectif de l'étude
. Contexte de l'étude :
- Rapide point épidémiologique
PREMIERE PARTIE : - Synthèse des connaissances sur le sujet
CONTEXTE DE
- Nature et importance du problème étudié
L'ETUDE
- Questions restant en suspens qui justifient la réalisation
de cette étude
0
(.9
LJ.J
a:
. Ce qu'apporte l'étude par rapport aux études antérieures :
(.9 DEUXIEME PARTIE : - Lacunes et interrogations justifiant la mise en place de
LJ.J
a: PARTICULARITES DE cette étude
CO
0 L'ETUDE - Motivations des auteurs
z - Hypothèse(s) qu'ils veulent tester
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
118
IDENTIFIER LA STRUCTURE IMRAD
Elle précise l'objectif principal (UNIQUE++) :

Sous forme de question
Contenant les éléments suivants : « PICO »
TROISIEME PARTIE : • Population de l'étude
OBJECTIF • Intervention réalisée
• Contrôle
• Outcome
• Un ou plusieurs objectifs secondaires possibles
• MATERIEL ET METHODE
. Cette partie permet d'évaluer la rigueur scientifique du travail

effectué :
.
- Oriente vers la validité externe de l'étude
Elle ne contient que des informations disponibles et
recueillies avant d'effectuer l'étude
- Elle ne peut donc contenir aucun résultat, ni
commentaire éventuel
GENERALITES - Dans l'absolu elle devrait permettre au lecteur de reproduire
. l'étude le plus fidèlement possible

Les choix des auteurs doivent être motivés par des
. références scientifiques bibliographiques

Cette partie permet de rechercher les principaux biais
éventuels de l'étude (sélection, classement, confusion)
.
. La population étudiée doit être décrite avec précision
On décrit la population source avec les critères d'inclusion et de
non-inclusion, puis la population étudiée après sortie des
DESCRIPTION DE LA
. patients présentant les critères d'exclusion
POPULATION
. Le lieu et la période d'inclusion sont également décrits
. Technique d'échantillonnage
Modalité de sélection, randomisation éventuelle
. Temporalité : transversale/ longitudinale, prospective/
. rétrospective
TYPE D'ETUDE
. Etude observationnelle ou interventionnelle
Cas-témoins ou exposés/non exposés
.
. Description de l'intervention
SCHEMA
EXPERIMENTAL . Méthode de recueil et d'analyse des résultats
Moyens mis en œuvre pour limiter les biais éventuels
119
iKB SANTE PUBLIQUE
.
. Définition des CDJ, et notamment du CDJ principal
Définition des variables la plus claire possible (classification
. utilisée, eut-off choisi... )

Modalités de recueil de la mesure: qui?, quand?, avec
CRITERE DE
JUGEMENT . quoi?, quelles unités de mesure?
Modalités de recueil des données non mesurables
comment? (questionnaire? appel téléphonique?... ), par qui?,
avec un contrôle de la qualité? (double recueil, contrôle sur
échantillon)
.
. Calcul du nombre de sujets nécessaire a priori
. Tests statistiques utilisés

ANALYSE
STATISTIQUE . Seuils de significativité, de non-infériorité...
Méthodologie de l'analyse univariée et de l'analyse multivariée
(critères inclus dans l'analyse multivariée)
g RESULTATS
.
. C'est le cœur de l'article
Cette partie doit donner TOUS les résultats et UNIQUEMENT
. ces derniers sans jugement ou commentaire éventuel

Ces résultats peuvent être présentés sous la forme de texte,
. de tableaux ou encore de figures

Ces différentes formes de communications doivent être
GENERALITES . complémentaires et non redondantes

Ils doivent être donnés dans un ordre logique, les résultats
concernant le CDJ principal avant ceux des CDJ
secondaires, l'analyse univariée avant l'analyse
. multivariée
. Ne pas omettre les résultats négatifs

Doit présenter des éléments pour apprécier la significativité
statistique mais aussi la pertinence clinique des résultats
.
. Nombre de sujets inclus et analysés
. Comparabilité des sujets (tableau 1 le plus souvent)

Effectifs et principales étapes de l'étude (diagramme de flux
. ou flow chart)
. Description en termes de CDJ

ENCHAINEMENT DES
. Analyse univariée
.
RESULTATS Recherche et analyse des facteurs de confusion
0
. Analyse multivariée
. Analyses secondaires
(.9
LJ.J
a:
(.9
Tableaux et figures en annexe ou intégrés dans le texte
LJ.J
a:
CO
définitif
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
120
IDENTIFIER LA STRUCTURE IMRAD
g DISCUSSION
. Dire si le but énoncé à la fin de l'introduction a été atteint
. ou non (synthèse des principaux résultats de l'étude)

Jugement critique sur la qualité de l'étude, discussion de la
PLAN DE LA . validité interne de l'étude, ses biais et limites éventuelles

Comparaison aux autres données de la littérature =
DISCUSSION
. cohérence externe
Généralisation et extrapolabilité des résultats = validité
. externe
Implication clinique et pratique
. Cette partie n'est pas toujours individualisée et fait souvent
. partie du chapitre discussion
. Sur le seul critère de jugement principal

CONCLUSION
. Ouverture vers d'autres voies de recherche
. Compléments à apporter
Conséquences pratiques
121
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
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0
LJ.J
@
122
Chapitre
26

• Faire une analyse critique de la présentation des références
• Normes de Vancouver
• Références récentes et pertinentes
.CONTENU
• Le travail de recherche et l'écriture d'un texte scientifique

(rapport, article, thèse, ... ) suppose une recherche
d'information approfondie. Cette recherche, inscrite dans la
démarche scientifique, prend directement appui sur les
travaux antérieurs. L'information choisie et exploitée
permet de développer une réflexion personnelle
• Ainsi, chacun des documents, retenu et analysé, contribue à
la crédibilité scientifique du travail de recherche. Afin de
faciliter la réflexion des lecteurs, qui à leur tour vont vouloir
croiser leurs informations, il convient de référencer
correctement les travaux cités en rédigeant une partie intitulée
« Références Bibliographiques »
GENERALITES • Les références bibliographiques doivent permettre, sans
aucune ambiguïté, l'identification et ensuite la localisation
des documents
• Les références scientifiques et bibliographiques doivent
permettre de justifier tout fait énoncé : contexte, support
physiopathologique, épidémiologie sur le sujet, méthode,
comparaison des résultats aux données de la littérature.
• Le rédacteur doit choisir les plus pertinentes, sans
obligation d'exhaustivité
• Si un article princeps existe sur le sujet, il doit être mentionné
• Seules les références effectivement appelées dans l'article
sont citées
• Toujours privilégier les articles les plus récents
123
Il est possible de se faire une opinion sur la valeur scientifique

d'un article à partir du choix des références
• Des références trop anciennes suggèrent que les auteurs ne
sont pas au courant des publications récentes ;
CE QUE PEUVENT • Des auto-références peuvent traduire une autosatisfaction des
SUGGERER DES auteurs pas toujours justifiée.
REFERENCES
• Une mauvaise présentation des résultats peut faire douter de
la rigueur avec laquelle ils ont conduit leur travail :
o Une mauvaise abréviation du journal de parution
o L'absence du numéro de la dernière page d'un article
"PRESENTATION
. Dans le texte, un numéro entre crochet renvoie à la citation
. complète en fin d'article

Les références sont, soit numérotées dans leur ordre
d'appel dans le texte, soit numérotées dans l'ordre
GENERALITES . alphabétique du premier auteur
Elles sont appelées dans le texte soit par leur numéro soit par
. le nom du premier auteur

Il existe plusieurs systèmes mais l'un d'entre eux tend à se
généraliser : les normes de Vancouver
Les points abordés sont ceux de la National Library of Medicine
.
(NLM):
Zone auteur :
- Premier auteur (Nom et première lettre du prénom)
- Liste des auteurs : séparés par des virgules ; si> 6
.
auteurs : inscrire les 6 premiers puis mettre « et al. »
Zone du titre :
.
- titre reproduit fidèlement (ponctuation comprise)
Zone de l'édition :
NORMES DE - nom du journal dans lequel l'article a été publié (nom du
VANCOUVER journal abrégé conformément à la liste des abréviations de
. la NLM)
Zone de l'adresse :
- date de publication (si connue)
.
- année en chiffre puis mois en abrégé puis jour en chiffre
Zone de collation :
0 - on note ici la notion de volume puis le numéro puis la
(.9
a:
LJ.J
(.9
pagination (1 ere et dernière page de l'article)
a:
LJ.J
CO
0
z
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>
LJ.J
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z
0
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0
LJ.J
@
124
Chapitre
27

• Faire une analyse critique du titre
• Population étudiée
• Objectif principal
• Critère de jugement
• Le rôle du titre est d'informer rapidement le lecteur sur le

contenu de l'article
• Il est formé d'une succession de mots clés dont l'ensemble
n'est pas tenu de former une phrase
• Le titre doit être court et informatif par rapport au contenu de
GENERALITES l'article (= précision)
• Le plus souvent, le nombre de mots est limité par les
recommandations aux auteurs de la revue auquel l'article est
destiné ; généralement 1 O à 15 mots
• Il doit être neutre (n'annonce pas les résultats)
• Il ne doit pas contenir d'abréviations
125
. Idéalement, le titre doit comporter :

0 L'objet de l'étude, le lecteur doit pouvoir affirmer
rapidement le type d'étude
0 La question posée, le lecteur doit pouvoir juger de la
pertinence de l'étude pour la pratique
. 0 La population étudiée (lieu, période, individus, ... )

Le lecteur doit immédiatement comprendre de quoi
CONTENU
. l'article parle, il doit avoir envie de poursuivre sa lecture
On doit donc y trouver :
0 Le type d'article (épidémiologique, diagnostic,
thérapeutique)
0 La population de l'étude
0 L'intervention réalisée
0 Le critère de jugement principal
0 Le plan expérimental
. Epidémiologie : Etude de l'association entre tabac et risque de

survenue d'un cancer du poumon chez des hommes
européens
. Diagnostic : Impact du test de dépistage rapide du

streptocoque B sur la prise en charge antibiotique des angines
EXEMPLE
aux urgences pédiatriques
. Thérapeutique : Radio-chimiothérapie exclusive versus

chirurgie dans le traitement du cancer de la prostate chez des
hommes atteints d'un cancer de la prostate stade 2. Essai
comparé randomisé
.
. Doit être bref mais spécifique
. Doit refléter le contenu significatif de l'étude

UN BON TITRE
. Rappelle les éléments clés de l'objectif principal
. Doit éviter les abréviations

Doit être attractif
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
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CO
0
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LJ.J
>
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z
0
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0
LJ.J
@
126
PARTIE 3
LES DIFFERENTS TYPES D'ETUDE

SOMMAIRE
Les études thérapeutiques
Les études épidémiologiques
Les études diagnostiques
Les études pronostiques
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
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CO
0
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z
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LJ.J
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en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
128
Chapitre
28
LES ETUDES THERAPEUTIQUES
• Randomisation
• Groupe contrôle
• Double aveugle+analyse en aveugle
• Calcul NSN a priori
• Définition claire et pertinente de la population d'étude :
Echantillon représentatif de la population cible
• CDJ principal
10
COMMANDEMENTS Unique
Consensuel
Cliniquement pertinent
Objectif
• Intention de traiter (analyse)
• Analyse finale sur la population entière
• Différence statistiquement significative
• Différence cliniquement signifiante
• Les recommandations pour la rédaction d'articles concernant

RECOMMANDATIONS des études thérapeutiques sont les recommandations
CONSORT
129
iKB SANTE PUBLIQUE
■ PLAN EXPERIMENTAL
GROUPES PARALLELES :
• Le patient reçoit soit le traitement A soit le traitement B selon le
groupe dans lequel il a été randomisé:
Les deux groupes sont suivis « en parallèle »
Comparaison des deux groupes en fin d'essai
• Il existe moins de biais mais plus de patients sont nécessaires
CROSS-OVER :
• En cas de cross over le patient reçoit soit le A puis le B soit le B
puis le A:
chaque sujet est alors son propre témoin
• Une période de « wash-out » sans traitement est nécessaire
entre les 2 traitements:
Elimine l'effet rémanent du premier traitement
• Conditions de réalisation:
Maladie chronique et stable dans le temps
Pas d'effet rémanent des traitements (notamment
GROUPES traitement en première période)
PARALLELES VS Peu de perdus de vue en première période
CROSS OVER Il ne doit pas y avoir d'effet période (selon moment
d'administration du traitement dans l'étude)
• Avantages:
Gain de puissance
Moins de sujets à inclure
Diminution de la variabilité inter-groupes (meilleure
comparabilité des groupes) = meilleure validité interne
• Inconvénients:
Plus long, plus cher
Nécessité d'un « wash-out »
Pas réalisable si effet rémanent du premier traitement
Traitement A � , Traitement B
Traitement B Traitement A
• Evaluation de l'association de traitements :

Avec 2 traitements on peut faire jusque 4 groupes différents
(A; B; A+B; double placebo)
PLAN FACTORIEL • Ce type de plan d'étude permet:
De tester l'efficacité des traitements A et B par rapport au
0 placebo;
(.9
LJ.J
a: De tester l'interaction entre ces deux traitements (synergie,
(.9
antagonisme).
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
130
FI DESIGN DES ETUDES
. Objectif:
.
- Démontrer que l'un des traitements est supérieur à l'autre
Analyse: INTENTION DE TRAITER
- Tout patient randomisé sera analysé dans son groupe de
randomisation, et cela peu importe le traitement
ETUDE DE
effectivement reçu, sa dose...
SUPERIORITE
- C'est le gold standard des études de supériorité
- On diminue la probabilité de mettre en évidence une
différence, mais cela permet de renforcer la supériorité du
traitement si le résultat est significatif
. Objectif:
- Démontrer que la différence entre les deux traitements
. est négligeable
Intérêts :
- Traitement de référence difficilement dépassable en
termes d'efficacité
- La non-infériorité suffit à valider l'intérêt du nouveau
traitement car non invasif, plus pratique, coût diminué, ...
- Arguments de la littérature en faveur du nouveau traitement
et pas d'argument contre
- Différents avantages ; moins cher, plus rapide, moins
. contraignant...
Eléments à contrôler:
- Ce type d'étude doit être défini a priori dans le protocole
- Le seuil d'équivalence ou la borne de non-infériorité
ETUDE DE NON- . doivent également être fixées a priori

Analyses:
INFERIORITE I - INTENTION DE TRAITER
EQUIVALENCE - PER PROTOCOLE (Gold Standard des études de non-
infériorité)
- Analyses concordantes pour pouvoir conclure
0 Conclusion à la non-infériorité si IC95% présent
dans le domaine de non-infériorité (en particulier au
dessus de la borne de non-infériorité)
0 Conclusion à l'équivalence si tout l'IC95% est
. présent dans le domaine d'équivalence

Différences non-infériorité et éguivalence:
- Dans la non-infériorité, le traitement peut être plus efficace:
on peut mener une étude de supériorité complémentaire
si l'IC95 est au dessus de 0
- C'est l'intérêt de l'analyse en ITT qui doit également être
menée
- Le NSN pour les études de non-infériorité est supérieur au
NSN pour les études d'équivalence
131
iKB SANTE PUBLIQUE
li ANALYSE DES RESULTATS
. L'analyse porte sur tous les sujets randomisés au début

d'étude, quel que soit le traitement qu'ils ont
. effectivement reçu
INTENTION DE
. Reflet de ce qui se passe « dans la vraie vie»
Avantages:
- Evite le biais d'attrition (conservation de la comparabilité
TRAITER
initiale)
- Conditions de « vie réelle »
- Permet de renforcer le niveau de preuve d'une
différence par l'hypothèse du biais maximum
. Dans une analyse per protocole, seuls les patients ayant reçu
le bon traitement à la bonne dose avec le bon protocole sont
. analysés
Intérêt:
.
- Meilleure estimation de l'effet propre du traitement
Risques:
PER PROTOCOLE - Risque de déséquilibrer 2 groupes qui étaient
initialement homogènes et comparables
- Diminue la validité interne en diminuant la puissance
et en créant un biais d'attrition
- Risque de conclure à une différence qui n'existait pas ou
ne pas conclure à une différence qui existe
. Patients analysés = patients qui ont reçu le bon traitement à la

bonne dose mais pas forcément dans leur groupe de
ANALYSE EN
TRAITEMENT RECU
. randomisation
Perte du bénéfice de la randomisation
.
- Risque de biais de sélection
Permet d'augmenter les effectifs des patients analysés
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
132
DIFFERENTES PRESENTATIONS D'UN MEME RESULTAT
RISQUE DE BASE
. C'est le risque de survenue d'un évènement dans le groupe
contrôle (placebo ou traitement de référence)
(X)
.
q Soit X=20/100=20%=0.20
RISQUE AVEC LE C'est le risque de survenue de ce même évènement en cas
TRAITEMENT d'utilisation du nouveau traitement
.
(Y) q Soit Y=15/100=15%=0.15
C'est le rapport X/Y
RISQUE RELATIF
.
q Soit ici 0.15/0.20=75%
REDUCTION ABSOLUE C'est la différence de risque entre les deux groupes
DU RISQUE q Soit ici X-Y= 0.20-0.15=0.05=5%
.
(RAR)
REDUCTION RELATIVE C'est la diminution d'un risque ou évènement défavorable (ou
DU RISQUE l'augmentation d'un évènement favorable)
.
(RRR) q Soit (X-Y)/ X
NOMBRE DE SUJETS C'est le nombre de sujets qu'il est nécessaire de traiter avec le
A TRAITER POUR nouveau médicament pour sauver une personne de plus que
EVITER UN dans le groupe contrôle
EVENEMENT q Soit ici 1/(X-Y)=1/RAR=1/(0.20-0.15)=20
.
(NST) q BENEFICE
C'est le produit du nombre de sujets à traiter pour éviter un
NOMBRE D'EFFET . évènement par l'incidence des effets secondaires graves
SECONDAIRE PAR
EVENEMENT EVITE
. Ce chiffre représente le RISQUE du traitement
Il caractérise le nombre d'évènements indésirables graves qui
vont survenir pour sauver 1 patient de plus
q Ici 20x0.1=2
133
iKB SANTE PUBLIQUE
ARRET D'UNE ETUDE - ANALYSES INTERMEDIAIRES
.
.
Analyse en cours d'étude sur des données partielles
Objectifs:
- Interrompre éventuellement l'étude
- Doivent être prévues a priori dans le protocole:
PRINCIPE 0 Car elles augmentent le nombre de sujets
nécessaires
0 Car il faudra les prendre en considération pour
anticiper une éventuelle inflation du risque alpha
Une analyse intermédiaire peut permettre de faire arrêter une étude en
.
cours pour différents motifs:
Arrêt pour efficacité :
- Détection plus précoce du bénéfice du traitement
- Ethique: éviter de traiter des patients avec un placebo ou
le traitement de référence alors qu'un traitement plus
.
efficace existe
Arrêt pour futilité :
- Arrêt de l'étude car elle ne pourra pas aboutir au vu des
BUT DES ANALYSES
.
résultats de cette première analyse
INTERMEDIAIRES
Arrêt pour toxicité :
- Détection précoce d'un éventuel effet délétère du
traitement à l'étude
- Eviter d'exposer plus longtemps des personnes à ce
.
risque
Vérification:
- Du taux d'écarts au protocole
- Du taux d'inclusion
- Des caractéristiques des patients inclus
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
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CO
0
z
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LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
134
"GRILLE DE LECTURE D'UN ARTICLE THERAPAUTIQUE
GRILLE DE LECTURE D'UN ARTICLE THERAPEUTIQUE
Titre et autem de l'artickl:
Rev/kmée!Vo IJPages
Thèiœ de l'article
OUI NON ?
1. L es objectifs sont clairement définis □ □ □

2. Méthodolo @e de l' étude
• L'étude est comparative □ □ □
- l'étude est prospective □ □ □
- l'étude est randomisée □ □ □
• Le calcul du nombre de patie nts a été fuit a priori □ □ □
• La population de l'étude correspond à la □ □ □
population œbit uell ement traitée
• Toutes 1es variables cliniquement pe rtinentes □ □ □

sont prises en compte
• L'analyse statistique est adaptée □ □ □

• L'analyse est fuite e n intention de traiter □ □ □
3. Les résultats sont cohérents avec l'o� ecti f de l'étude □ □ □
et tiennent compte d'éventuels effets secondaires
4. A pplica bili té clinique
• L a signification dini que est don née □ □ □

• Les modalités de traitement sont applicables □ □ □
en routine
Connœntaires :
D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations », ANAES, 2000
135
0
(.9
LJ.J
a:
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J,
LJ.J
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CO
0
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LJ.J
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z
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0
LJ.J
@
136
Chapitre
29
LES ETUDES EPIDEMIOLOGIQUES
• Etude comparative
• Population et groupes bien définis
• Critères d'inclusion et d'exclusion justifiés
• Centres bien définis
10 • Appariement sur les facteurs de confusion potentiels
COMMANDEMENTS • Analyses ajustées si nécessaire
• Variables mesurées adaptées et fiables
• Mesure du CDJ identique dans les 2 groupes
• Suivi suffisamment long et complet (cohorte++)
• Méthodologie adaptée à la fréquence de l'évènement

RECOMMANDATIONS des études observationnelles en épidémiologie sont les
recommandations STROBE
Il GENERALITES
lnterventionnelle
Descriptive
Etude transversale Etude cas-témoins
Etude de corrélation Etude de cohorte

écologique
Etude transversale
Etude de corrélation
écologique
137
iKB SANTE PUBLIQUE
Etude interventionnelle :
• L'exposition est contrôlée par l'investigateur
• L'exposition (le facteur étudié) n'est pas contrôlée par
l'investigateur
DIFFERENTS TYPES Etude descriptive :
D'ETUDE • Description de certaines caractéristiques de la population
et leur variation (temporo-spatiale)
Etude analytique :
• Recherche d'une association statistique (et non d'un lien
de causalité) entre une (ou plusieurs) exposition(s) et une
(des) maladie(s)
n ETUDE DE COHORTE
.
. Sujets tous non-malades à l'inclusion
CRITERES
D'INCLUSION . Définition de l'exposition étudiée précise et objective
Appariement sur des facteurs de confusion potentiels
.
. Identique chez les exposés et les non-exposés
. Fiable
. Standardisé
RECUEIL STATUT DE
. Définition objective de la maladie
.
MALADE Evaluation en aveugle du statut exposés/non exposés
Risque:
- Biais de classement
. Biais de sélection lié aux perdus de vue :

- Fonction de la durée du suivi et du nombre d'évènements
PRINCIPAL RISQUE (risque élevé si peu d'évènements et beaucoup de perdus
de vue)
. Risque relatif (RR)
.
- Possibilité de calculer aussi un OR
Prise en compte des facteurs de confusion potentiels lors de
MESURE DE
l'analyse:
L'ASSOCIATION - Stratification
- Ajustement (analyse multivariée)
. Il existe des cohortes descriptives et des cohortes
0 . analytiques (exposés/non exposés)

Il existe des cohortes prospectives et des cohortes
.
(.9
LJ.J
a: rétrospectives (historiques)
(.9 AUTRES ELEMENTS
LJ.J
Il existe des cohortes fermées (nombre de sujets défini a
a: priori) et des cohortes ouvertes (des sujets peuvent entrer et
CO
0
sortir de la cohorte au cours du temps)
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
138
Il ETUDE CAS-TEMOINS
CRITERES . Sélection se fait sur la maladie
.
D'INCLUSION
. CAS: malades
Critères diagnostiques objectifs
- Cas incidents : tous les nouveaux cas sont inclus
CAS
- Cas prévalents : tous les malades présents à un moment
donné sont inclus
.
. TEMOINS: non malades
Sont issus de la même population d'origine des cas mais
sont indemnes de la maladie(« Si un témoin était malade, il
. serait considéré comme un cas dans notre étude »)

Permettent d'estimer la prévalence de l'exposition dans la
TEMOINS . population d'origine des cas
Risque de biais de sélection lié au choix des témoins:
- Témoins hospitaliers: simplicité d'accès, diminution du
biais de mémorisation différentiel
- Témoins en population générale: coûteux, risque de
biais de mémorisation différentiel
.
. Identique chez les cas et chez les témoins
Questionnaires:
.
- Objectifs, validés, etc.
Evaluateur:
RECUEIL STATUT DE
.
- Entraîné, en aveugle du statut cas/témoins
L'EXPOSITION
Risques:
- Biais de classement
- Biais de mémorisation
. Calcul d'un OR
.
- Pas de calcul possible de RR
Prise en compte des facteurs de confusion:
- Appariement (de 1 à 5 témoins par cas, permettant
MESURE DE
d'augmenter la puissance)
L'ASSOCIATION - Restriction de la population d'étude
- Stratification (analyse stratifiée)
- Ajustement (analyse multivariée)
139
iKB SANTE PUBLIQUE
Cas témoins Exposés-non exposés
Rapide, peu coûteux Niveau de preuve 2

Facile Adapté aux expositions rares
Avantages Adapté aux maladies rares ou à latence Etude de plusieurs maladies
longue Etude prévalence et incidence
Etude de plusieurs expositions Etude de la chronologie des
évènements
Niveau de preuve 3 Long et coûteux

Rétrospective Maladie doit être fréquente
Biais de mémorisation et de classement Incidence doit être élevée
Biais de sélection dans le choix des Latence de la maladie doit être
témoins courte
Inconvénients Peu adapté aux expositions rares Durée de l'étude longue
Ne permet pas d'étudier prévalence et Risque de biais d'attrition par perdus
incidence, calcul de l'OR uniquement de vue
Une seule maladie Une seule exposition
n ETUDE TRANSVERSALE
.
PRINCIPE
. Etude menée à un instant T donné
Recueil simultané des informations sur l'exposition et la
maladie
. Conclusions difficiles sur la relation entre exposition et

maladie:
- Pas d'information sur la chronologie entre exposition et
maladie
PRINCIPAL RISQUE - Le sujet a pu modifier son comportement (exposition)
entre le moment où il a appris sa maladie et le moment où
l'enquête est menée
.
MESURE DE
l'ASSOCIATION
. Calcul d'un OR
Calcul d'un RR
0
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LJ.J
a:
(.9
LJ.J
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CO
0
z
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z
0
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0
LJ.J
@
140
"QUANTIFIER L'ASSOCIATION
L'objectif est de mesurer l'association entre un facteur d'exposition et un évènement (et la force de
cette association).
Construction d'un tableau de contingence :
Malades Non malades
Exposés a b IE+ =a/ (a+b)
Non exposés C d IE- =c/ (c+d)
Cote E+ =a/ c Cote E- =b/ d
• Rapport de l'incidence chez les exposés sur l'incidence chez

les non-exposés
RISQUE RELATIF RR = [a/(a+b)] / [c/(c+d)]
• Si ajustement: modèle de Cox (RR ajusté)
• Rapport de la cote chez les exposés sur la cote des non

exposés
ODDS RATIO OR = ad/be
• Si ajustement: régression logistique (OR ajusté)

• RR et OR varient de O à l'infini
• Interprétation :
- Si = 1 alors aucune association démontrée
- Si > 1 alors association positive (facteur de risque) :
attention, pas de causalité pour autant !
- Si < 1 alors association négative (facteur protecteur)
• En cas de maladie rare (prévalence inférieure à 5 ou 10%
selon les auteurs) alors l'OR est un bon estimateur du RR
• En cas d'analyse multivariée, on s'intéresse au RR/OR ajusté
INTERPRETATION
(ajustement sur des covariables)
• Il faut toujours interpréter ces valeurs en fonction de
l'intervalle de confiance et/ou du degré de significativité
p:
- IC 95% contient la valeur 1 : résultat non significatif
(manque de puissance ou absence d'effet de l'exposition
sur la maladie)
- IC 95% ne contient pas 1 : résultat significatif
NB: l'interprétation graphique se fait par le diagramme de Forest
• Réduction relative du risque (RRR) = (1 - RR) x 100
• Réduction Absolue du Risque (RAR) = (IE+) - (IE-)

AUTRES INDICES
NB: il faut connaître les différentes présentations possibles d'un
même résultat dans un article: des questions peuvent être posées à
ce sujet aux ECNi !
141
iKB SANTE PUBLIQUE
"RESUME
Quelles données peut-on obtenir selon le type d'étude ?
Mesures liées à la maladie Association entre E et M

Incidence Prévalence Risque OR RR
Etude de cohorte X - X X X
Etude cas-témoins - - - X -
Etude transversale - X - X X
g GRILLE DE LECTURE - ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE
GRILLE DE LECTURE D'UN ARTICLE EPIDEMIOLOGIQUE
Titre et auteur de l'artick!:
Rev/AnnéeN o1/Pa ge s
OUI NON ?
1. Les obj ecti fs de l'étude sont clairement définis □ □ □

2. Méthodologie □ □ □
• Le s raract éri stiqm:s de la population sont décri tes □ □ □
• Les critères d'inclusion et d'exclusion sont
précisés et adéquats □ □ □
• Les qualités et 1 es modalités de recueil des données □ □ □
sont précisées
3. Aœlyse des résultats
• L'analyse statistique est adaptée □ □ □

• Les !àcteurs de confusion et les biais sont pris
0
(.9
LJ.J
en compte □ □ □
a:
• □ □ □
(.9
LJ.J Les résultats sont vérifiables à partir des données

a:
CO
0
brutes
z
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LJ.J
en
z
0
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Connœntaires :
0
LJ.J
@
D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations», ANAES, 2000
142
Chapitre
30
LES ETUDES DIAGNOSTIQUES
• Inclusion prospective (calcul NSN a priori)

• Sélection et représentativité de l'échantillon
• Gold Standard : test validé
• Définition de la maladie par le GOLD Standard
• Tous les patients ont eu les deux tests (Gold Standard et
10
test à l'étude)
COM MANDEMENTS • Réalisation et interprétation du test en aveugle
• Reproductibilité du test
• Tous les paramètres opérationnels sont fournis + leur
IC95%
• Courbe ROC fournie
• Validité externe

RECOMMANDATIONS
des études diagnostiques sont les recommandations STARD
143
Il GENERALITES
. Evaluer l'apport d'un signe clinique, d'un élément biologique

ou d'un examen morphologique pour le diagnostic d'une
. maladie
On peut alors réaliser plusieurs types d'études :
- Etude transversale +++
- Etude de cohorte prospective
OBJECTIF
.
- Etude cas-témoins
L'étude peut porter sur :
- Les performances diagnostiques du test
- L'impact pratique du test déjà mis en place (d'une
stratégie diagnostique)
.
. Sert à classer les malades et les non-malades
. Il doit être défini a priori

Il doit être justifié par des références adéquates (études
LE GOLD STANDARD
. antérieures, consensus)
Les conditions d'utilisation standard sont précises et
. semblables à celles de la littérature
. Doit être réalisé chez tous les patients de l'étude
. Doit être évalué en aveugle

Respect de l'éthique
. Echantillon REPRESENTATIF:
- Bonne représentation de la POPULATION CIBLE
- Fréquence de la maladie proche de la prévalence connue
UNE POPULATION
ADEQUATE
. en pratique
Représentation de tous les patients concernés (tous les
degrés de gravité par exemple)
. Description et définition du test et du test de référence
. (Gold Standard)
. Evaluation des paramètres opérationnels

Evaluation des qualités métrologiques (fiabilité,
METHODOLOGIE
. reproductibilité)
Apport décisionnel (avantages ou non du test, validité
externe du test) et impact pour le patient (place dans la
stratégie diagnostique)
0
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LJ.J
a:
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CO
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0
LJ.J
@
144
EVALUATION D'UNE PROCEDURE DIAGNOSTIQUE - PARAMETRES

OPERATIONNELS
Construction du tableau de contingence
Test de référence (Gold standard)

Malades on malades Total
Test évalué
A (Vrais posi ifs) B (Fau posi ifs) A B VPP =A/(A B)
positif
Test évalué
C (Faux posi ifs) D (Vrais néga ifs) C D VP =C/(C D)
négatif
Total A C B D
Sensibilité = Spécificité =
A/(A+C) B/(B+D)
Qualités intrinsèques du test (ne dépendent pas de la prévalence de la

maladie):
• Sensibilité (Se):
- probabilité que le test soit positif si on est malade (la
sensibilité est l'aptitude à détecter la maladie)
- VP / (VP+FN)
• Spécificité (Sp):
- probabilité que le test soit négatif si on n'est pas malade (la
spécificité est l'aptitude à ne détecter que la maladie)
- VN / (VN+FP)
• Indice de Youden :
- Y= Se + Sp - 1
PERFORMANCES
D'UN TEST Qualités extrinsèques du test (dépendent de la prévalence de la
maladie):
• Valeur prédictive positive (VPP):
- probabilité d'être malade si le test est positif
- VP / (VP+FP)
• Valeur prédictive négative (VPN):
- probabilité de ne pas être malade si test négatif
- VN / (VN+FN)
q NB : si la prévalence de la maladie augmente, la VPP augmente et
la VPN diminue
• Efficacité diagnostique :
- (VP+VN) / (VP+VN+FP+FN)
145
• Les rapports de vraisemblance sont calculés à partir des paramètres de

performance:
Ils font partie des caractéristiques intrinsèques du test
• Ils varient de O à l'infini
• Le rapport de vraisemblance positif : RV+ = Se/ (1-Sp)
• Le rapport de vraisemblance négatif: RV- = (1-Se) / Sp
• Intérêt:
o Choisir entre 2 tests, le plus utile sera celui avec le RV+ le plus élevé
pour affirmer un diagnostic ou le RV- le plus faible pour en éliminer un
RAPPORT DE o Calcul de la probabilité post-test à l'aide du nomogramme de Fagan, en
VRAISSEMBLANCE partant de la probabilité pré-test d'être malade (= prévalence de la
maladie)
• Interprétation:
o un RV = 1 signifie qu'il n'y a aucune modification du risque de maladie avant
et après le test donc test inutile
o si le RV est très élevé, alors la probabilité post-test va augmenter
significativement
o si le RV est très proche de 0, alors la probabilité post-test va diminuer
o plus on s'éloigne de 1 et plus le test étudié est utile à la prise de
décision
• Graphique permettant de visualiser la probabilité post-test, connaissant la

probabilité pré-test (= prévalence de la maladie) et les rapports de
vraisemblance (positif et négatif):
• Utilisation du théorème de Bayès (d'où l'autre nom de ce diagramme =
nomogramme de Bayès)
Exemple de nomogramme de Fagan
omogramme de Fagan
' 1 : prévalence � 60 % Ex2 : prévalence 30 %
�------�99 .1 �------� 99
.2
�
95
90
80
NOMOGRAMME DE
70
FAGAN 60
50
40 Angjo-JRM;
.---�-R_,+ • 32 (-)
1-VPN --0.23(---)
5
.02
80 .01
2 .005 2
0
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.002
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LJ.J
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9S
.001 .5 95
.001
.s
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LJ.J
CO
0 .2 .2
z
a: 99 .1 99 .1
>
LJ.J
Pn:lc 1 Lik •lihood Post-t· 1 Prcl 1 Likelihood Po,,t-t�I
en
z probability ra1io probabili1y probabili1y ratio probabilily
0
fC=
0
LJ.J
@
146
Il LA COURBE ROC
• Pour certains examens, le résultat est quantitatif et non binaire

(oui/non)
• La distinction entre un test positif et un test négatif doit donc faire
intervenir un seuil :
- En-dessous du seuil : test négatif
- Au-dessus du seuil : test positif
GENERALITES
• La courbe ROC (Receiver Operating Characteristic) représente
l'ensemble des points (Se, 1-Sp) obtenus sur un même
échantillon en faisant varier le seuil diagnostic :
- Elle permet de déterminer le seuil opérationnel
- L'aire sous la courbe (AUC) représente alors la performance
globale du test
• Evaluation d'un test diagnostic à condition que celui-ci soit à

réponse continue (exemple : tension artérielle) :
- La valeur seuil à choisir est celle qui se situe le plus près
de l'angle supérieur gauche de la courbe ROC
BUTS • Comparer simplement 2 tests diagnostics ensemble en fonction
de leurs valeurs de spécificité et de sensibilité :
- Le test le plus performant est celui dont l'aire sous la
courbe (AUC) est la plus proche de 1
• Définir les meilleures normes d'un paramètre diagnostic
.. .
·. ··. -·
..
..·· .
:.0 ···
.. .
·
ënC ··
····
·· ..··
Q)
·
(f)
.
..· .
EXEMPLE �----.-··· 1- Spécificité
•••••••• SSC de 0,5
� SSC d'environ 0, 7
-SSC de 1
Interprétation :
• La courbe avec un AUC de 0.5 représente un test inutile
• La courbe avec une AUC de 1 représente un test parfait (aucune
erreur)
• La plupart des tests ont une courbe semblable à la courbe du
milieu, plus l'AUC est grande et meilleur est le test
147
Il QUALITES METROLOGIQUES
.
. Il s'agit de l'étude de la variabilité
. On s'intéresse à la mesure de la concordance

Test donnant un résultat binaire (r::1ositif / négatif):
.
- Coefficient de concordance kappa
GENERALITES
Test donnant un résultat guantitatif:
- Diagramme de corrélation
- Diagramme de Bland et Altman
.
. Pour évaluation des tests qualitatifs (positif ou négatif)
. Reproductibilité dans le temps et selon les expérimentateurs

Reproductibilité d'autant meilleure que le coefficient kappa tend
vers 1 :
Coefficient de - Reproductibilité excellente = > k = 1 - 0.81
concordance - Reproductibilité bonne = > k = 0.80 - 0.61
kappa
- Reproductibilité moyenne = > k = 0.60 - 0.41
- Reproductibilité faible = > k = 0.40 - 0.21
- Reproductibilité mauvaise= > k = 0.20 - 0
But:
. Pour chaque patient:
- mesure avec chacun des deux tests (test étudié et test de
référence)
- évaluation de la corrélation des résultats entre les deux
Coefficient de
corrélation . tests
Interprétation du coefficient de corrélation (r) :
- r > 0.6 = > bon
- r > 0.8 = > excellent
- r = 1 = > identique
. Représentation graphique de la différence entre les deux

mesures de chacun des tests pour chaque patient (ordonnée)
en fonction de la valeur moyenne de la variable mesurée par
Diagramme de . les deux méthodes de mesure (abscisse)

Intérêts:
Bland et Atman - Permet d'évaluer la dispersion des variables
- Permet de mettre en évidence le biais moyen
- Permet de repérer si le test est plus performant pour une
valeur particulière
0
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LJ.J
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CO
0
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LJ.J
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en
z
0
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0
LJ.J
148
"TEST DE DEPISTAGE
. Le dépistage est le fait de repérer une maladie sans ses

manifestations cliniques, de façon précoce, de manière à mieux la
DEFINITION
. traiter
Il s'agit d'une méthode de prévention secondaire
.
. Maladie fréquente
. Dont l'évolution est connue, histoire de la maladie connue

QUALITES DE LA
. Diagnosticable à un stade pré clinique précoce
MALADIE POUR UN
. Curable, il existe un traitement efficace
.
BON DEPISTAGE Pronostic amélioré par un traitement précoce
. Problème de santé publique

Maladie grave
.
. Fiable
QUALITES D'UN BON . Reproductible

TEST DE DEPISTAGE
. De bonne sensibilité, VPN
. Coût modéré
Acceptable, non invasif
.
. Population cible identifiée et sensibilisée
QUALITE DE LA
POPULATION DE . 90% de la population cible touchée
Population ayant accès aux moyens diagnostiques et
DEPISTAGE
. thérapeutiques
Suivi continu
RENDEMENT
DIAGNOSTIC
. Nombre de cas dépistés/ nombre de sujets dépistés
Test de confinnation
Test de dépistage
diagnostique
Detecter une maladie latente Diagnostic de certitude
Objectif
Patients asymptomatiques Patients symptomatiques
Problème de santé publique la suite d n test de
Contexte
Pr' ention secondaire dépistage positif
Sensibilité élevée (on veut Spécificité élevée (on ne veut

Paramètres trouver tous les malades) trouver que les malades)
opérationnels
N maximale P maximale
149
" GRILLE DE LECTURE D'UN ARTICLE DIAGNOSTIC
GRILLE DE LECTURE D'UN ARTICLE D IAGNOSTIQUE
Titre et auteur de l'artickl: ----------------
Rev/Pumée/Vol/Pages__________________
OUI NON ?
1. Les objectifs sont clairement définis □ □ □

• Le test étudié est comparé à un test de □ □ □
référence fiable et va1i de, détenniné a priori
• La méthode de sélection des patients est décrite □ □ □

• La fréquence de la maladie dans l'écmntillon étudié □ □ □
correspond aux données épidémiologiques connues
• Le tenne << nonml }} est défini □ □ □

3. Am.lyse des résultats
• Les résultats sont analysés en aveugle quand □ □ □

c'est possible
• Les caractéristiques diagnostiques du test sont □ □ □

cal culées ou calculables ( sensibilité, sp éci fi.cité)
4. L'utilité clinique du test est recherchée □ □ □
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
Corrnœntaires :
LJ.J
a:
CO
0
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LJ.J
> D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations », ANAES, 2000
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
150
Chapitre
31
LES ETUDES PRONOSTIQUES
. Elle porte sur une population de sujets malades, dont on veut
. connaître le pronostic ou le devenir

Elle permet l'étude et la recherche de facteurs associés à
GENERALITES l'évolution de la maladie = FACTEURS PRONOSTIQUES
ATTENTION : Ne pas confondre avec des facteurs de risque associés
.
à la survenue de la maladie
. Adapter la décision thérapeutique, la surveillance et l'information
. Définir des groupes homogènes de pronostic

OBJECTIFS
. Améliorer la planification des futures études
Compréhension de l'histoire naturelle et de la physiopathologie
de la maladie
.
Deux possibilités d'études peuvent être menées:
.
PLAN D'ETUDE - Cohorte prospective
Etude interventionnelle :
- Essai contrôlé randomisé
• ELEMENTS CLES
• Echantillon représentatif de la population cible :

Critères d'inclusion, non-inclusion et exclusion
spécifiés et adéquats
Critères diagnostiques de la maladie (consensuels,
fiables)
Critères de recrutement (quels centres/hôpitaux?)
• Risques:
Biais de sélection (recrutement de patients dans certains
POPULATION D'ETUDE
centres hospitaliers / patients plus lourds?)
Biais lié à la sur- ou sous-estimation du risque
• Patients homogènes au regard du pronostic étudié :
Même stade d'évolution de la maladie => cas incidents
Définition précise et cohérente des cas
Pas de définition de la cohorte de manière
rétrospective à partir d'une autre cohorte
151
.
. Long
. Complet
SUIVI DES PATIENTS . Homogène pour l'ensemble des patients inclus

Risque:
- Perdus de vue => biais de sélection / biais lié aux perdus
de vue
.
. Valides
. Fiables / Pertinents
. Reproductibles
CRITERES DE
. Objectifs
.
JUGEMENT Définis a priori
. Evaluation en aveugle
Mesuré de la même manière pour chaque patient inclus et suivi
.
Si on ne s'intéresse qu'à la survenue de l'évènement:
Analyse univariée:
- Test du chi2 ou test de Student selon les variables
. considérées
Analyse multivariée:
- Prise en compte des facteurs de confusion potentiels
- Régression logistique
Si on s'intéresse à la survenue de l'évènement et au délai de survenue de
.
cet évènement:
.Données censurées = analyse de survie

Description:
- Méthode de Kaplan-Meier
.
ANALYSE DES - Méthode actuarielle
DONNEES Analyse univariée:
- Test du log-rank
- Modèle de Cox (mais avec une seule variable introduite
. dans le modèle)
Analyse multivariée:
- Modèle de Cox ++ (notion d'Hazard Ratio - HR)
.
ATTENTION = choix des facteurs pronostiques étudiés:
.
Ne choisir que les plus pertinents
.
Nombre de facteurs analysés = 1 pour 10 évènements (10%)
.
Facteurs pronostiques déjà connus dans la littérature
.
Facteurs facilement mesurables en routine
Acteurs significatifs en analyse univariée (p < 0.20)
0
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152
LES ETUDES PRONOSTIQUES
n GRILLE DE LECTURE - ETUDES PRONOSTIQUES
GRILLE DE LECTURE D'UN ARTICLE DE PRONOSTIC

(ANALYSE DE COHORTE)
Titre et auteur de l'artickl:
Rev/Pumé e/Vo l/Pages
OUI NON ?
1. Les o� ecti fs de l'étude sont clairement définis □ □ □

• Les mo daht és de consti tut.ion de la cohorte □ □ □
sont précisées
• Tous les patients de la cohorte ont été identifiés □ □ □

au même stade de la rraladi e
• Les critères d'inclusion et d'exclusion □ □ □

sont spécifiés et adéquats
• Les biais possibles sont exposés et les méthodes □ □ □

pour les prendre en compte sont décrites
• Le suivi est complet et correctement réalisé □ □ □

• Les critères de jugement sont pertinents, fiables □ □ □
et tous utilisés
3. Les résultats
• L'interprétation de ces critères est objective □ □ □

• Les résultats sont ajustés pour les autres iàcteurs □ □ □
pronostiques
Connœntaires :
D'après « Guide d'analyse de la littérature et gradation des recommandations », ANAES, 2000
153
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
154
ANNEXES
SOMMAIRE
Quelques notions d'anglais
Glossaire du CNCI
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
156
Chapitre
32
QUELQUES NOTIONS D'ANGLAIS
.
. Articles en anglais à partir de 2017
Nécessité de maîtriser les bases de la langue, et notamment de
. l'anglais médical
. Souvent articles « compréhensibles » dans leur globalité

Devant une incompréhension sur un terme anglais :
GENERALITES - Demandez-vous s'il ne ressemble pas à un autre terme
que vous connaissez (en lien avec les « vrais amis »)
- Essayez d'identifier la nature du mot selon sa place dans
la phrase.
- Il existe des faux-amis, mais ne vous focalisez pas
.
dessus
Idem que celle que l'on retrouve en français :
Sujet - Verbe+ complément/Objet

STRUCTURE DE LA
.
.
PHRASE Identifier le verbe dans la phrase est un bon point de départ
Le déterminant est situé avant le déterminé
- Exemple : an epidemiological study => une étude
épidémiologique
Il QUELQUES ELEMENTS CLES (NON EXHAUSTIF)
• Introduction par le terme « than »

• Constitue la base de l'interprétation des résultats
EGALITE
• « as »
SUPERIORITE
• Adjectif court : -er (longer than)
COMPARAISON • Adjectif long : more ... than ... (more expansive than)
Superlatif
• Adjectif court : -est (the strongest)
• Adjectif long : most (the most expansive)
INFERIORITE
• Comparatif: Less ... than ...
• Superlatif (infériorité) : The least ...
157
.
.
Much; Many; A lot of : beaucoup
.
Few ; Little : peu
.
QUANTIFICATION Both : les deux
Either: l'un ou l'autre
.
.
Howeverlsti/1: cependant
.
Neverthe/ess: néanmoins
.
Whereas : alors que
CONTRASTE
.
Unlike : au contraire de
Converse/y : inversement
.
.
Unless : à moins que
CONDITION Regardless of: indépendamment de
.
.
Since : puisque
.
Hence: d'où
.
CONSEQUENCE Thus: ainsi
Thereby: de cette façon
.
.
Although : bien que
CONCESSION Though : cependant
.
.
Because: parce que
.
Owing to I due to : a cause de/ suite à
.
CAUSE On account of: en raison de
As: comme
.
.
Above ail: avant tout
.
Especially: particulièrement
INSISTANCE
ln specie: en particulier
.
.
As regards : en ce qui concerne
.
As to : s'agissant de
.
ATTRIBUTION As for: pour ce qui est de
Thanks to : grâce à
.
.
Namely: à savoir
.
That is to say: c'est-à-dire
.
0
(.9
LJ.J
EXEMPLE For instance : par exemple
a:
(.9
Such as : tel que
LJ.J
a:
.
CO
0
.
z So far: jusqu'à présent
a:
.
LJ.J
> Up to now: jusqu'à maintenant
en
z
NOTIONS DE TEMPS
.
0 For the time being: pour l'instant
fC=
0
LJ.J
Forme/y : toutefois
@
158
.
.
Almost: presque, environ
.
Hard/y: presque pas
DEGRE
Barely: à peine
.
.
Can, could: capacité/aptitude
.
May, might: permission/probabilité
.
EXPRESS. MODALES Must: obligation
Should: conseil
n NOTIONS CLES DES DIFFERENTES PARTIES DE L'ARTICLE (NON EXHAUSTIF)
• Aim to: viser à

• Ask wether: se demander si
• Assess : évaluer
INTRODUCTION
• Carry out: réaliser
INTRODUCTION
• Review: examiner
• Further studies : des études complémentaires
SELECTION DES PATIENTS

• Completed: ont terminé
• Elligible patients : patients éligibles
• Dropped out: sont sortis d'étude
• Enrollment: recrutement
• Lost to follow-up : perdu de vue
MATERIEL et • Sample = échantillon
METHODES
MATER/AL and
METHODS INTERVENTION
• Adverse event: effet indésirable
• Contrai: contrôle/témoin
• Setting: lieu/milieu
• Follow-up: suivi
• Trigger off: déclencher
159
CRITERE DE JUGEMENT
• Primary endpoint I outcome : critère de jugement principal
• Secondary endpoint I outcome : critère de jugement secondaire
• Progression free survival: survie sans progression
• lnterim : intermédiaire (critère, analyse)
TYPE D'ETUDE
• Single center I multicenter: mono-multi centrique
• Open-label : en ouvert
• Blindness/blinding: aveugle
• Trial: essai
• Case-control study: étude cas-témoins
• Cohort study: étude de cohorte
• Cross-sectional study: étude transversale
RANDOMISATION
• Randomization: randomisation
• ... in blacks : en blocs
MATERIEL et • ... by laminating : par stratification (or stratification)
METHODES • Standardization : standardisation
MA TER/AL and • Software : logiciel
METHODS
.
ANALYSES STATISTIQUES
.
Adjust: ajuster
.
Average: moyenne
.
Confidence interval : intervalle de confiance
.
lnterquartile range: écart inter quartile
.
p-value : « p »
.
Standard deviation: écart-type
.
Statistical power: puissance statistique
.
Threshold: seuil
.
lntention-to-treat analysis : analyse en intention de traiter
.
per protocol analysis : analyse per-protocole
.
Analysis in received treatment: analyse en traitement reçu
.
Significance level: degré de signification
.
Matching : appariement
.
One-sided I two-sided: test unilatéral/ test bilatéral
.
Chi-square test: test du chi2
Lite expectancy: espérance de vie
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
0
z
a:
LJ.J
z
0
LJ.J
160
.
.
Rate: taux
.
Baseline: valeur de référence
.
Box-plot: boîte à moustaches
RESULTATS
.
RESULTS
Table : tableau
.
Survival curve: courbe de survie
Likelihood ratio : rapport de vraisemblance
.
.
Argue : estimer
Dise/ose: révéler
.
BIAIS
.
Bias: biais
.
Ascertainment: mesure
DISCUSSION
.
DISCUSSION
Confounding: confusion
Reca/1 biais : biais de mémorisation
. LOCF (Last Observation Carried Forward) : dernier état connu
.
du sujet
Maximum bias hypothesis: hypothèse du biais maximum
161
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
162
Chapitre
33
GLOSSAIRE DES TERMES A CONNAITRE
D'après le document produit par le CNCI
A
Ajustement - Adjustment
Moyen, dans une enquête épidémiologique, de prendre en compte un biais de confusion au moment de
l'analyse.
Aléatoire - Random
Dont la survenue dépend du hasard.
La répartition aléatoire d'un traitement ou d'une action fait confiance au hasard.
On admet que les groupes de sujets tirés au sort sont comparables pour tous les facteurs connus ou
inconnus, qui pourraient influencer sur le critère que l'on mesure.
Souvent, cette hypothèse de comparabilité des groupes est vérifiée numériquement lors de l'analyse des
résultats.
Alpha : voir Risque alpha
Analyse - Analysis
Extraction et exploitation de résultats pertinents à partir d'une série de données.
Le type d'analyse doit être prévu a priori dans le protocole de l'étude. Elle prendra en compte la question
posée, les critères de jugement utilisés et d'autres variables, appelées covariables, qui peuvent interférer
avec les critères de jugement.
C'est en fonction du type de variables étudiées (qualitatives, nominales, ordinales ou quantitatives) que
pourra se faire le choix des tests utilisés pour cette analyse.
Analyse en intention de traiter - lntention-to-treat analysis

Méthode qui consiste à analyser les données de tout patient inclus (voir inclusion), et ce dans le « bras »
(groupe de tirage au sort) dans lequel il a été randomisé au début de l'étude.
Analyse intermédiaire - lnterim analysis

Analyse effectuée avant l'inclusion de tous les sujets prévus.
Elle est réalisée le plus souvent lorsque l'étude est longue.
Elle doit être prévue dans le protocole, et le nombre de sujets nécessaires prend en compte le nombre
d'analyses intermédiaires qui sont prévues.
Pour chaque analyse intermédiaire, un seuil de signification doit être choisi.
163
Analyse par sous-groupe - Sub-group analysis

Analyse qui, à partir des données initiales globales, permet de mettre en avant la différence de traitement
entre divers sous-groupes au cours d'un essai thérapeutique.
Attention! Si l'analyse par sous-groupe semble attrayante, elle peut être erronée si elle n'a pas été prévue
explicitement au départ dans le protocole et si l'étude ne conclut pas positivement sur le critère principal. En
effet, même s'il n'existe pas de différence entre deux traitements, on pourra très souvent trouver un sous
groupe particulier où une différence est significative.
Appariement - Matching
Technique permettant de rendre comparables deux ou plusieurs groupes, en particulier par rapport à
certains facteurs de confusion déjà connus dont on veut neutraliser les effets, (voir apparier).
Apparier (former des paires) - To match

Rendre comparables deux groupes en termes de facteurs de confusion potentiels.
Pour chaque cas (exemple : un malade), on associe un ou plusieurs témoins qui lui sont similaires pour un
ou plusieurs facteurs (exemple: âge, sexe, niveau socio-économique).
B
Bêta: voir Risque bêta
Biais - Bias
Erreur systématique qui fausse les résultats dans un sens donné.
On distingue trois grandes familles de biais: les biais de sélection, de classement et de confusion.
Biais de classement - Ranking bias

Biais dans la mesure du facteur de risque ou dans la certitude de la maladie.
Cette erreur est quasi inévitable puisque aucun outil de mesure (interrogatoire, examen, test) n'est parfait.
Exemple : un comportement à risque minimisé par le malade, ou simplement non recherché dans le
questionnaire.
Biais de confusion - Coufoundig bias

Biais provoqué par un facteur de confusion interagissant avec le facteur de risque étudié dans l'étude du lien
entre ce facteur et la maladie.
Biais de sélection - Se/ection bias

Biais dans la constitution de l'échantillon, qui va se retrouver non représentatif de la population générale
pour des facteurs liés au problème étudié (d'où le biais).
Biais de mémorisation - Reca/1 bias

Type de biais de classement lorsque l'information sur l'exposition a été obtenue a posteriori après que le
diagnostic des cas a été établi (cas-témoin).
Bilatéral - Two-sided
Qui prend comme hypothèse alternative l'existence d'une différence. Un test statistique est bilatéral si on
0
suppose qu'il existe une différence, dans un sens ou dans l'autre.
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0 C
z
a:
LJ.J
> Causalité - Causality
en
z
0 Rapport établi entre une cause et un effet, un facteur de risque et une maladie.
fC=
0
LJ.J
Le facteur étudié est responsable (au moins en partie) de la maladie étudiée.
@
164
GLOSSAIRE DU CNCI
CCPPRB-CPP
Comité consultatif de Protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale.
Tous les protocoles de recherche clinique doivent être soumis au CCPPRB pour avis.
Ce comité informe de son avis l'investigateur qui lui a présenté la demande.
Les études épidémiologiques sans investigations invasives sortent de ce champ. Les nouveaux textes l'ont
renommé en CPP, Comité de protection des personnes.
Clause d'ambivalence -Principle of equipoise

Tout patient inclus dans un essai thérapeutique doit pouvoir recevoir n'importe lequel de traitements étudiés,
et donc n'avoir aucune contre-indication à aucun des traitements.
Clause d'ignorance -Ignorance of the treatment assignement

Fait de ne pas révéler à un patient le médicament qu'il va recevoir dans un essai thérapeutique, et pour un
médecin qui inclut un patient dans un essai, de ne pas savoir quel traitement ce patient va recevoir.
Sinon, l'inclusion des patients dans l'essai risque d'être influencée par la conviction intime du médecin de
l'efficacité de l'un ou l'autre traitement réellement efficace.
Le tirage au sort respecte la clause d'ignorance.
Cohorte de sujets -Cohort

Groupe de personnes suivies dans le temps de manière prospective, ayant en commun d'avoir subis un
événement semblable.
Comité d'éthique -Ethic committee

Groupe national d'experts composé de médecins, de juristes, de philosophes, etc. en France.
Il donne son avis sur des questions d'éthique d'ordre général.
Comparabilité des groupes-Groups comparability

C'est l'un des critères de qualité dans les essais cliniques.
C'est une condition nécessaire pour que seul le traitement influence le critère de jugement et que les
changements observés soient imputables à la nouvelle thérapeutique testée.
La randomisation permet, en théorie, de constituer des groupes comparables.
Consentement éclairé -lnformed consent

Document écrit spécifiant les risques encourus par un patient, signé par lui, et dans lequel il est
impérativement spécifié que le malade a le droit d'arrêter à tout moment de participer à l'étude, sans
conséquence pour la poursuite des soins, dans le cadre d'une étude de recherche clinique soumise à la loi
Huriet-Serusclat.
Le médecin doit donc expliquer clairement et simplement les avantages et inconvénients de la participation à
l'essai, et garde le consentement signé dans le dossier du patient (celui-ci en garde un double).
Courbe de survie: voir Survie (courbe de)
Courbe de survie de Kaplan-Meïer: voir Survie (courbe de)
Courbe de survie actuarielle : voir Survie (courbe de)
Critère de jugement -Outcome

Critère qui permet de mesurer l'effet du traitement dans un essai thérapeutique ou la survenue d'un
événement dans une étude épidémiologique.
L'idéal est d'avoir un seul critère de jugement, dit «critère de jugement principal».
Cross-Over -Cross-over
Essai thérapeutique où le sujet est pris comme son propre témoin.
Un groupe de patients reçoit le traitement A puis le traitement B, l'autre groupe de patients reçoit le
traitement B puis le traitement A.
165
D
Date d'origine de survie : voir Survie (date d'origine)
Date des dernières nouvelles de survie : voir Survie (date des dernières nouvelles)
Date de point de survie : voir Survie (date de point)
Degré de signification - Degree of significance

Risque (au sens de pari) de se tromper lorsque l'on conclut à une différence dans un test statistique, la
plupart des tests étant construits pour mettre en évidence une différence.
Lorsqu'on fait un test statistique, le logiciel donne le résultat du test mais surtout le « p » ou degré de
signification.
Le risque d'erreur considéré comme acceptable est le seuil de signification.
Classiquement, le risque d'erreur acceptable est inférieur à 5 %. Donc, si p < 0,05, on a moins de 5 % de
chances de se tromper en concluant à une différence, on dit que la différence est significative.
Pour p = 0,05, si on répétait cent fois l'expérience, on pourrait trouver une différence significative cinq fois
par hasard.
Délai ou temps de participation : voir Survie (délai ou temps de participation)
Densité d'incidence - Incidence density

Nombre de nouveaux cas d'une maladie, survenus au cours d'une période donnée, rapporté au nombre
d'unités personne-temps exposées au risque dans la population.
Dépistage - Screening
Identification de sujets malades à un stade asymptomatique ou peu évolué facilement curable, ou de sujets
chez qui on suspecte fortement la maladie et chez qui il est licite de procéder à des explorations plus ou
moins invasives et coûteuses qui confirmeront ou infirmeront le diagnostic.
Dose-effet (relation dose-effet) - Dose-response relationship

Il existe une relation dose-effet, en épidémiologie, lorsque le risque lié à un facteur varie en fonction de
l'intensité de l'exposition (c'est-à-dire : plus l'exposition est grande, plus l'incidence est élevée).
Pour ce qui concerne les médicaments, il existe une relation dose-effet lorsque l'effet du médicament varie
en fonction de la dose reçue.
Cette variation a, en général, une certaine forme : linéaire, exponentielle.
Double placebo - Double placebo

Dans un essai thérapeutique au cours duquel deux médicaments sont comparés, il est idéal qu'ils soient
identiques sur le plan galénique et sur celui du mode d'administration (posologie).
Quand ce n'est pas possible, il faut prévoir que les patients recevant A prennent aussi un placebo de B ; et
que les patients recevant B prennent aussi un placebo de A.
0
E
(.9
LJ.J
ffi Écart au protocole - Protocol deviation

J,
� Ensemble de situations où le protocole n'a pas été suivi scrupuleusement.
CO
0 Il faut le mentionner lors de la restitution des résultats et dire comment cela a été pris en compte dans
�
i!i§ l'analyse, en expliquant quelle influence peuvent avoir eu ces écarts sur les résultats observés.
>
LJ.J
� Échantillon - Sample
� Partie de la population totale sur laquelle on va travailler.
LJ.J
@
166
GLOSSAIRE DU CNCI
L'échantillon est représentatif pour un caractère, si ce caractère se distribue identiquement dans l'échantillon
et dans la population globale. Un échantillon aléatoire de taille conséquente (loi des grands nombres) est
supposé représentatif (on fait confiance au hasard).
Effet carry over - Carry-over effect

Poursuite de l'effet d'un médicament après son arrêt, et dépendant de la demi-vie du médicament : lorsqu'un
patient prend un médicament, et qu'il n'interrompt pas assez tôt la prise du médicament, l'effet de celui-ci
peut se poursuivre et interférer avec le médicament testé, d'où l'utilité d'une période préalable plus ou moins
longue sans traitement (wash out).
Effet nocebo- Nocebo effect

Effet négatif de la prise d'un médicament qui n'est pas lié aux propriétés physico-chimiques de la molécule,
mais au fait même que l'on prend un traitement (effet psychologique).
Effet placebo - Placebo effect

Effet positif de la prise d'un médicament qui n'est pas lié aux propriétés physico-chimiques de la molécule,
mais au fait même que l'on prend un traitement (effet psychologique).
Éligibilité : voir Sujets éligibles
Enquête (ou étude) Cas-Témoin - Case-Contrai study

Enquête rétrospective dans laquelle on interroge comparativement des malades (cas) et des non malades
(témoins) sur leurs expositions dans le passé à des facteurs de risque.
Les liens entre expositions et maladies (la mesure du risque de survenue de la maladie lié à l'exposition)
sont résumés par des odds ratios et leurs intervalles de confiance.
Enquête de cohorte - Cohort study

Enquête prospective dans laquelle on suit l'évolution de sujets dont on a relevé initialement l'exposition à
des facteurs pour lesquels on veut étudier l'effet sur la santé.
Enquête exposés, non exposés - Exposed/Not exposed survey

Enquête prospective dans laquelle on suit un groupe de sujets exposés à un facteur de risque et un groupe
de sujets non exposés.
Enquête longitudinale - Longitudinal study

Enquête au cours de laquelle des informations sont recueillies de façon longitudinale, c'est-à-dire tout au
long de l'étude.
La durée de l'étude est définie et peut être assez longue (plusieurs années).
Elle peut être prospective ou rétrospective.
Enquête transversale - Cross-sectional study

Enquête qui consiste à recueillir simultanément ou quasi simultanément les données relatives à la maladie
et aux facteurs de risques étudiés.
Epidémie - Epidemia
Augmentation de la fréquence d'une maladie dans une population donnée et à un moment donné, par
rapport à ce qui serait attendu en situation normale.
Epidémiologie - Epidemiology
Étude de la distribution des problèmes de santé et des facteurs qui les influencent.
On distingue classiquement épidémiologie descriptive, analytique et évaluative
Équilibre (tirage au sort) - Balanced

Tirage au sort défini dans le protocole par le fait que pour tous les « n » patients (par exemple, tous les six
patients), le nombre de patients recevant le médicament A (trois patients) et le médicament B (trois patients)
est le même.
167
Equivalence - Equivalence
Démonstration que deux traitements sont équivalents dans certains essais thérapeutiques spécifiques.
La méthodologie est différente des essais classiques dits « essais d'efficacité » (dans les essais classiques,
on cherche à mettre en évidence une différence).
Les essais d'équivalence nécessitent des hypothèses et des tests statistiques particuliers.
Essai clinique - Clinical trial

Étude expérimentale mise en place pour comparer un nouveau traitement au traitement de référence quand
il existe, ou à un placebo. Le traitement peut être curatif (le plus souvent) ou préventif.
Dans cette définition, le mot:« traitement» peut également s'entendre au sens de stratégie thérapeutique.
Essai contrôlé - Controlled trial

Essai dans lequel il y a un groupe considéré comme témoin et un groupe de sujets traités.
Essai d'efficacité - Efficiency trial

Mise en évidence d'une différence dans un essai thérapeutique où, le plus souvent, le but est de montrer
l'efficacité d'un traitement par rapport à un placebo ou au traitement de référence.
Essai de phase 1 - Phase I trial

Ces essais portent sur des volontaires sains.
L'étude sert à déterminer la dose maximale tolérée.
Elle sert aussi à étudier la cinétique du produit et à calculer les doses qui seront administrées au malade en
phase Il.
Essai de phase Il - Phase Il trial

Ces essais portent sur des malades volontaires.
Cette phase a pour but d'étudier l'efficacité pharmacologique du produit et de déterminer la dose optimale
pour la phase Ill.
Essai de phase Ill - Phase Ill trial

Cette phase correspond, aux essais thérapeutiques comparatifs.
Au cours de cette phase d'étude de l'efficacité d'un traitement, on recherche la dose pour laquelle le rapport
efficacité/ tolérance est le meilleur et on définit le schéma posologique.
Essai de phase IV - Phase IV trial

Tout essai thérapeutique réalisé après la commercialisation d'un médicament.
Il s'agit principalement d'essais de pharmacovigilance ou d'essais comparatifs pour glissement d'indication
(indications non encore autorisées par l'AMM).
Essai de prévention - Prevention trial

Étude expérimentale, ou quasi expérimentale, mise en place pour évaluer l'efficacité d'une action de
prévention.
Ces essais se font chez des personnes saines (prévention primaire) ou malades (prévention secondaire).
Essai en double aveugle - Double blinded trial

Essai au cours duquel, ni le patient, ni le médecin ne connaissent le traitement pris.
Cela permet d'éliminer l'effet placebo chez le patient et les biais de mesure liés à la subjectivité du médecin.
0 Dans l'essai en triple aveugle, le chercheur qui analyse les résultats ne sait pas quel groupe de patients a
(.9
LJ.J
a: reçu quel type de traitement.
(.9
LJ.J
a: Essai en simple aveugle - Single blinded trial
CO
0
Essai au cours duquel le patient ne connaît pas le traitement qu'il reçoit. Le médecin connaît le traitement
z
a:
LJ.J
que chaque patient reçoit.
> Cela permet normalement de neutraliser les effets placebo et nocebo.
en
z
0
fC=
Syn. : essai en simple insu.
0
LJ.J
@
168
GLOSSAIRE DU CNCI
Essai ouvert - Open label trial

Essai thérapeutique souvent mené sur un petit groupe de sujets, parfois comparatif, permettant d'étudier la
faisabilité d'un essai comparatif à plus grande échelle.
Essai séquentiel - Sequential trial

Essai thérapeutique dont l'analyse est effectuée régulièrement, au fur et à mesure de l'inclusion et de
l'évaluation du critère de jugement chez les sujets inclus (tous les« n » sujets).
Ce type d'analyse, par sa méthodologie particulière, permet de maîtriser les risques d'erreurs statistiques de
première et de seconde espèce.
Essai thérapeutique - Therapeutic trial

Essai permettant l'évaluation d'un candidat médicament chez l'Homme.
Estimation - Estimation
Méthode visant à obtenir une valeur approchée (estimée) pour un paramètre, quand la vraie valeur est
inaccessible (ce qui est le cas le plus fréquent).
Cette estimation doit être exacte (non biaisée) et précise (variance faible).
Étude épidémiologique prospective - Prospective epidemiological study

Étude épidémiologique au cours de laquelle le recueil d'informations concernant les participants porte sur
des événements postérieurs au début de l'enquête et sur l'inclusion des participants.
Événement - Event
Situation qui survient au cours de l'étude guérison, aggravation de la maladie (décompensation,
hémorragie, etc.), rechute, décès.
Exactitude - Accuracy
Qualité d'une mesure sans erreur systématique ou sans biais.
Exclusion (critère d'exclusion) - Exclusion criteria

Ensemble d'éléments définis dans un protocole d'exclusion.
Les patients ayant tel ou tel critère ne peuvent pas participer à l'étude.
F
Facteur d'exposition - Exposition factor
Fait d'être exposé à un facteur (par exemple, exposé à l'amiante, exposé aux colorants etc.).
Facteur de risque - Risk factor

Facteur augmentant ou diminuant le risque de maladie.
Si le risque diminue, on parle de facteur protecteur.
Facteur pronostique - Pronostic factor

Facteur qui influence l'évolution d'une maladie, et qui entraîne plus rapidement une complication ou un
décès.
Il peut être nécessaire, dans l'analyse d'un essai thérapeutique (en particulier), d'ajuster sur les facteurs
pronostiques connus si le critère de jugement est l'évolution de la maladie (par exemple, décès).
169
G
Gold Standard - Reference for .../Gold standard
Test diagnostique qu'on utilise comme référence (même si aucun test n'est parfait).
Dans une démarche diagnostique, c'est l'examen que l'on considère comme donnant la meilleure certitude
diagnostique.
Groupe contrôle (groupe témoin) - Contrai group

Groupe qui reçoit le médicament de référence ou le placebo, par opposition au groupe qui reçoit le nouveau
médicament dans un essai thérapeutique contrôlé.
Groupes parallèles - Parai/el groups

Deux groupes de patients suivis en parallèle au cours d'un essai thérapeutique contrôlé, dit : « essai en deux
groupes parallèles », où il existe toujours deux groupes au minimum : le groupe qui reçoit le nouveau
médicament et le groupe qui reçoit le médicament de référence ou le placebo.
Groupe témoin : voir Groupe contrôle
H
Hypothèse - Hypothesis
Concept qui n'est pas encore démontré.
Hypothèse du biais maximum - Maximum bias hypothesis

Hypothèse dans laquelle on choisit de se situer, au moment de l'analyse, dans la situation la plus
défavorable, pour arriver à conclure à une différence.
Hypothèses d'un test statistique - Test hypothesis

En pratique, pour les tests statistiques, on utilise une hypothèse nulle (pas de différence) et une hypothèse
alternative (présence d'une différence).
Le test statistique est construit dans le but de rejeter l'hypothèse nulle, avec une certaine probabilité d'erreur.
Incidence (taux d') - Incidence rate

Fréquence des cas nouveaux dans une période de temps donnée.
Inclusion (critères d') - Inclusion criteria

Ensemble de critères qui définissent de façon précise les caractéristiques des patients qui peuvent entrer
dans une étude.
Indépendance - lndependence
g Neutralité d'un événement A sur un événement B : deux événements sont indépendants si l'issue de l'un
� n'influe pas sur l'issue de l'autre.
LJ.J
ffi
0
Inférence - lnference
�
z
Des conclusions concernant la population étudiée sont obtenues à partir de données issues d'un échantillon
ffi aléatoire.
z
0
LJ.J
@
170
GLOSSAIRE DU CNCI
Insu - Blinded
Dans un essai thérapeutique, fait de ne pas savoir lequel des traitements est donné.
Syn. aveugle.
Intention de traiter : voir Analyse en intention de traiter
Interaction - Interaction
Mesure dans laquelle l'effet d'un facteur est modifié en fonction de l'action d'un ou de plusieurs facteurs.
Intervalle de confiance - Confidence interval

Fourchette de valeurs qui encadre une estimation.
Quand on parle d'un intervalle de confiance à 95 %, c'est que la probabilité que la vraie valeur du paramètre
estimé soit comprise dans cette fourchette est de 0,95.
L
Logrank (test du) : voir Survie (Comparaison de deux courbes de survie)
Loi Huriet-Serusclat
Loi relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales.
Cette loi définit les conditions qui permettent d'effectuer des recherches biomédicales, en particulier la
nécessité que la recherche soit menée par un médecin ayant suffisamment d'expérience, la nécessité du
consentement éclairé du patient, la désignation d'un promoteur, d'un investigateur coordonnateur, et les
autorisations du CPP et de l'autorité compétente.
M
Médiane de survie : voir Survie (Médiane de)
Modèle - Mode/
Représentation simplifiée d'un phénomène ou d'un processus dans un but explicatif ou prédictif.
Multicentrique (essai) - Multicentric trial

Qualifie un essai ou une étude se déroulant dans plusieurs centres à la fois, pour, le plus souvent,
augmenter le nombre de patients à inclure dans l'essai.
Les essais multicentriques sont intéressants à réaliser lorsque la fréquence de la maladie est faible.
Lors de l'analyse des résultats, il faut tenir compte de l'effet-centre (malgré un protocole commun, il est
possible que les patients pris en charge diffèrent légèrement d'un centre à l'autre).
N
Nombre de sujets nécessaires - Number needed to treat
Nombre de sujets qui permettra de mettre en évidence une différence minimale escomptée.
Ce nombre est calculé a priori, il est lié au risque alpha, au risque bêta et à la différence
A moyenne que l'on souhaite mettre en évidence.
Le nombre de patients inclus tient compte, non seulement du nombre de sujets nécessaires, mais, en plus,
des éventuels perdus de vue.
Il est donc généralement supérieur au nombre de sujets nécessaires.
Non-inclusion (critères de) - Non-inclusion criteria

Liste de critères faisant que les patients ne peuvent pas être inclus dans une étude ou un essai.
171
0
Observance - Observance
Capacité des patients à prendre leur traitement conformément à ce qui est décrit dans le protocole.
Il peut être nécessaire de s'en assurer en demandant au patient de ramener les boîtes vides, ou par des
mesures de marqueurs biologiques dans le sang ou les urines.
Observateur aveugle - Blinded evaluator

Dans un essai thérapeutique, investigateur tiers qui dans un but d'objectivité ne connaît pas le traitement
reçu par le patient et qui mesure le critère de jugement.
Odds cote - Odds

Cote (de probabilité), utilisé dans les jeux et les paris. C'est un ratio dans lequel le numérateur contient le
nombre de fois où un événement survient, et le dénominateur inclut le nombre de fois où l'événement ne
survient pas.
Odds ratio rapport de cotes - Odds ratio

Rapport de deux odds: celui estimé chez les exposés sur celui estimé chez les non exposés.
M+ M-
IE+ a b a+b
E- C d c+d
a+ C b+d N
Le rapport (a x d) I (b x c) odds ratio (OR).
Si la prévalence est faible, OR est un bon estimateur du risque relatif RR.
La valeur de l'OR doit s'interpréter avec son intervalle de confiance ou la valeur du test du Chi-2 calculée sur
le tableau.
E+ exposés, E- non exposés, M+ malades, M- non malades, N total
p
p : voir Degré de signification.
Syn. « petit p », p value
Perdu de vue - Lost to follow-up

Patient qui n'est pas suivi sur la totalité de la période prévue par le protocole d'un essai ou d'une étude
épidémiologique.
On ne sait pas si le patient a guéri, s'il a eu une complication ou des effets secondaires, et pourquoi il n'est
pas revenu.
0
(.9
Population - Population
LJ.J
a: Ensemble d'unités, le plus souvent des personnes définies sur des critères précis.
(.9
LJ.J
a:
CO
0
Population-cible - Target population
Population à laquelle les résultats d'une étude pourront a priori être étendus.
z
a:
LJ.J
>
en
z Population-Source - Source population
0
fC=
Population au sein de laquelle l'échantillon a été tiré.
0
LJ.J
@
172
GLOSSAIRE DU CNCI
Prévalence - Prevalence
Nombre de personnes égal à la proportion de malades M à un instant t.
Prévention - Prevention
« Ensemble des mesures visant à éviter ou à réduire le nombre ou la gravité des maladies ou accidents »
(OMS).
Prévention primaire - Primary prevention

Ensemble des mesures ayant pour but de lutter contre l'apparition de nouveaux cas.
On diminue l'incidence.
Prévention secondaire - Secondary prevention

Ensemble des mesures ayant pour but de diminuer le nombre de malades, donc, de diminuer la durée de
l'état morbide.
Elle vise à réduire la prévalence.
Prévention tertiaire - Tertiary prevention

Ensemble de mesures ayant pour but de diminuer le nombre d'incapacités et leurs conséquences sociales
suite à une maladie dans une population.
Probabilité - Probability
Vraisemblance de survenue d'un événement, généralement exprimée en tant que proportion entre ceux qui
subissent l'événement et ceux qui courent le risque de le subir.
Prospectif - Prospective
Qualifie une enquête dont le suivi se fait postérieurement à l'enregistrement de l'exposition au facteur de
risque.
Protocole - Protocol
Document planifié qui définit précisément les objectifs, les moyens et les méthodes mis en oeuvre pour y
parvenir.
Puissance - Power
Dans un test statistique, probabilité de conclure à l'existence d'une différence qui existe dans la réalité.
C'est le complément à un du risque bêta (1-bêta).
Elle augmente avec le nombre de sujets inclus dans l'étude.
Elle est fixée a priori.
Elle peut être recalculée à la fin de l'étude, en fonction du nombre de patients qui ont effectivement participé
à l'étude
R
Randomisation - Randomization
Tirage au sort des patients permettant une répartition au hasard, aléatoire, des patients dans deux ou
plusieurs groupes.
Ratio de mortalité standardisé - Standard Mortality Ratio

Rapport entre un nombre de décès observé dans une population et le nombre de décès attendu (en se
basant sur le taux de la population générale).
Régression linéaire - Linear regression

Établissement d'une relation linéaire dans laquelle une variable de la forme Y = aX + bZ + ... + constante
quantitative dépend linéairement d'une (X) ou plusieurs autres variables (X et Z) (dites explicatives).
On parlera respectivement de régressions linéaires simple (une variable explicative) ou multiple (plusieurs
variables).
173
Répartition aléatoire: voir Aléatoire
Représentatif - Representative
Qualifie un échantillon par rapport à un caractère, si ce caractère se distribue identiquement dans
l'échantillon et dans la population dont il est issu.
Un échantillon tiré au sort est représentatif, pourvu que son effectif soit suffisant (loi des grands nombres).
Rétrospectif - Retrospective
Qualifie un intérêt pour le passé des sujets participant l'enquête.
On part à la recherche du temps passé.
Risque - Risk
Probabilité de survenue d'un événement.
Risque absolu - Absolute risk

Risque de survenue d'un événement (en général fâcheux : décès, maladie, complication, etc.) chez une
personne donnée, pendant un intervalle de temps déterminé, en fonction de la connaissance des facteurs de
risque auxquels elle est exposée.
Risque alpha - Alpha risk

Probabilité de conclure à une différence alors qu'elle n'existe pas.
Risque bêta - Bêta risk

Probabilité de ne pas conclure à une différence alors que cette différence existe.
Risque de deuxième espèce: voir Risque bêta
Risque de première espèce: voir risque alpha
Risque relatif - Relative risk

C'est un indicateur qui mesure l'association entre un facteur d'exposition et un événement (survenu d'une
maladie, décès, etc.)
Sur un tableau de contingence, on peut définir:
M+ M-
E+ a b a+b
E- C d c+d
a+,c b+d N
Incidence chez les exposés: 1 E= a / (a + b)

Incidence chez les non exposés: 1 NE= c / (c + d)
La quantité (a/(a+b)) / (c/(c+d)) est nommée: « risque relatif RR ».
55
LJ.J
Les exposés ont RR fois plus de risques de développer la maladie que les non exposés.
ffi Un risque relatif supérieur à un signifie que l'exposition augmente le risque (facteur de risque), un risque
J,
� inférieur à un signifie que l'exposition diminue le risque (facteur protecteur).
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
174
GLOSSAIRE DU CNCI
s
Sensibilité - Sensibility
Probabilité que le test soit positif (T+) si on est malade.
M+ M-
Test+ VP FP Nb T+
Test- FN VN NbT-
NbM+ INbM- N
Sensibilité :Se= VP / (VP+FN)

Voir VP vrais positifs, VN vrais négatifs, FP faux positifs, FN faux négatifs.
Signification statistique - Statistical significance

Conviction selon laquelle le résultat observé n'est pas lié au seul hasard; elle est généralement basée sur
une valeur de p inférieure à 0,05.
Spécificité - Specificity
Probabilité que le test soit négatif (T-) si on n'est pas malade.
M+ M-
Test+ VP FP NbT+
Test- FN VN NlbT-
Nib M+ Nib M- N
Spécificité : Sp = VN / (VN+FP)
Stratification - Stratification
Répartition d'un échantillon en sous-groupes appelés strates, en fonction d'une ou plusieurs caractéristiques.
Ainsi, au sein de chaque strate, les individus sont homogènes pour cette ou ces caractéristiques.
Sujets éligibles - Eligible population/patients

Un sujet est dit éligible dans le cadre d'une étude de recherche clinique, à partir du moment où l'ensemble
de ses caractéristiques répond d'une part à l'ensemble des critères d'inclusion, et d'autre part à l'ensemble
des critères de non-inclusion définis dans le protocole de l'étude.
Survie [Comparaison de deux courbes de survie (Test du log rank)] - Survival

C'est le test le plus courant permettant la comparaison de deux courbes de survie.
Survie (Courbe de) - Survival curve

Représentation graphique d'un taux de survie en fonction du temps. On rencontre principalement :
- les courbes de survie de Kaplan-Meïer, avec un aspect en marches d'escalier de hauteurs inégales, où
chaque événement, ou plusieurs événements simultanés, représentent la verticale d'une marche (la
hauteur de la marche étant proportionnelle au nombre d'événements survenus) ;
175
- les courbes de survie actuarielle, avec un aspect de courbe formée de segments de droite reliant des
points situés à intervalles réguliers au cours du temps (semaines, mois, etc.).
L'utilisation de ces méthodes suppose que le risque de décès soit constant pendant toute la durée de
l'étude.
La notion de survie est extensible à tout événement qualitatif binaire non récurent autre que le décès : on
peut citer, en cancérologie, l'apparition d'une récidive ou l'apparition d'une métastase.
Survie (date d'origine) - Starting point

La date d'origine, dans une étude de survie, représente pour chaque patient sa date d'entrée dans l'étude,
par exemple la date de diagnostic anatomo-pathologique de son cancer.
Survie (date des dernières nouvelles) - Date of latest news

La date des dernières nouvelles, dans une étude de survie, représente pour chaque patient, soit la date de
survenue de l'événement (décès par exemple), soit la dernière date pour laquelle on dispose de
renseignements concernant un patient en vie (si l'événement étudié est le décès)
Survie (délai ou temps de participation) - Time of participation

Le délai de participation, dans une étude de survie, représente le délai entre la date des dernières nouvelles
et la date d'origine.
Survie (Médiane de) - Median survival

Délai de survie pour lequel on observe une mortalité de 50 % de la population de sujets inclus dans l'étude.
Survie (recul) - Startpoint to endpoint time of participation

Le recul d'un patient, dans une étude de survie, représente le délai écoulé entre la date d'origine et la date
de point.
Les reculs minimum et maximum d'une série de sujets participant à une étude définissent donc «
l'ancienneté» de la série.
Survie (sujet censuré) - Censored patient

Un sujet est dit censuré à droite, dans deux situations de mécanismes différents :
- lorsqu'il est considéré comme perdu de vue, si on ne connaît pas son état à la date de point, mais si on
sait qu'il était encore vivant à une date antérieure, définie comme date des dernières nouvelles,
- lorsqu'il est considéré comme exclu-vivant, c'est-à-dire lorsqu'on dispose de son état (vivant ou mort) à
une date des dernières nouvelles, postérieure à la date choisie comme date de point. Dans ce cas, sa
participation à l'étude ne sera étudiée qu'entre sa date d'origine et la date de point.
Survie (Taux de survie à cinq ans) - Survival rate

Indicateur largement utilisé en cancérologie, indiquant le taux de survie cinq ans après le diagnostic initial.
T
Taux- Rate
Rapport constitué d'un numérateur représenté par le nombre d'individus porteurs d'un attribut ou vivant un
événement dans une population susceptible de présenter l'attribut ou de vivre l'événement en question (en
général à un moment ou durant une période donnée).
0
(.9 Cette population constitue le dénominateur du taux.
LJ.J
a: Proportion dans laquelle le numérateur est une partie du dénominateur. Un taux est donc un nombre sans
(.9
LJ.J unité.
a:
CO
0
z Taux de survie à cinq ans : voir Survie (taux de survie à cinq ans)
a:
LJ.J
>
en
z Taux de survie à un temps donné : voir Survie (taux de survie à un temps donné)
0
fC=
0
LJ.J
@
176
GLOSSAIRE DU CNCI
Technique d'échantillonnage - Sampling techniques

Mode d'obtention de l'échantillon. Pour avoir un échantillon représentatif, la méthode la plus simple est le
tirage au sort.
La taille de l'échantillon est primordiale car elle conditionne la précision des estimations sur cet échantillon.
Temps de participation ou délai de survie : voir Survie (délai ou temps de participation)
Test bilatéral - Two-sided

Test statistique pour lequel on prend, comme hypothèse alternative, l'existence d'une différence, dans un
sens ou l'autre.
Test unilatéral - One-sided

Test statistique pour lequel on prend comme hypothèse alternative l'existence d'une différence dont le sens
est connu.
u
Unilatéral - Unilateral
Test statistique pour lequel on prend comme hypothèse alternative une différence, uniquement dans un
sens.
Univariée (analyse) - Univariate analysis

Analyse dans laquelle on étudie l'action d'un seul facteur à la fois sur un phénomène observé.
V
Valeur de p - p-value
Probabilité que la survenue d'un résultat donné ne soit due qu'au seul hasard.
Valeur prédictive négative - Negative predictive value

Probabilité de n'être pas malade (M-) si le test est négatif (T-).
M+ M-
Test + VP FP NbT+
Test- FN VN NbT-
NbM+ NbM- N
Valeur prédictive négative

VPN=VN/(VN+FN)
Valeur prédictive positive - Positive predictive value

Probabilité d'être malade (M+) si le test est positif (T+).
177
Ml+ M-
Test+ VP FP N!bT+
Test- FN VN NbT-
NbM+ NbM- N
Valeur prédictive positive

VPP=VP/(VP+FP)
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
178
PARTIE 5
TRAINING - ANNALES LCA aux ECN

SOMMAIRE
Article 1 : LCA ECN 2009
Article 6: LCA ECN 2014
Article 7: LCA ECN 2015
Article 8 : LCA_1 ECNi 2016
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
180
Chapitre
34
ARTICLE 1 - LCA 2009
A 10-Year Prospective Study of Sensorineural Hearing Loss 1n Children

with Congenital Cytomegalovims Infection
INA FOU LON, MD, ANNE NAESSENS, MD, PHD, WAL TER FOULON, MD, PHD, ANN CASTEELS, MD, AND FRANS GORDTS, MD, PHD
Objective To detennine the incidence, characteristics, and evolution of sensorineural hearing loss (SNHL) in infants with
a congenital cytomegalovirus infection (cCMV).
Study design In a prospective 10-year study, 14 021 unselected live-born infants were screened for cCMV by virus isolation
in urine. Congenitally infected newborns were evaluated for SNHL during the first 5 years of life.
Results A total of 74 of the 14 021 infants (0.53%) were congenitally infected; of these, 4 (5.4%) were symptomatic at birth.
Hearing testing could be perfonned in 60 of the infants. SNHL was found in 21% of the asymptomatic and in 33% of
symptomatic congenitally infected infants. Late-onset hearing loss was detected in 5%, progression in 11%, fluctuation in 16%,
and improved hearing threshold in 18% of the infants with cCMV. SNHL was observed in 15% of infected infants born after
a materna! primary infection, in 7% born after a materna! recurrent infection, and in 40% after a materna! infection of
indetenninate timing.
Conclusions In our study population, 0.53% of the infants had cCMV infection, 22% of whom developed SNHL. Long-tenn
follow up and repeated audiologie testing is needed, because progression, fluctuation, improvement, and late-onset hearing
loss are important features of cCMV infection. The search for a neonatal screening program to detect ail cCMV is worthwhile.
(J Pediatr 2008;153:84-8)
C
ongenital cytomegalovirus (cCMV) infection is the most common fetal viral infection, with an estimated overail birth
prevalence of approximately 0.64%.1 CMV is the leading nongenetic cause of sensorineural hearing loss (SNHL).2 The
vast majority of these infants (approximately 90%) exhibit no signs of congenital infection; however, infants with
asymptomatic CMV infection may later develop neurologie deficits, behavioral problems, and hearing loss.3•4 Approximately
10% of infected infants are born with clinical evidence of cCMV infection. Severe neurologie deficits are commonly seen in this
group of infants. SNHL is a frequent consequence in both asymptomatic and symptomatic cCMV infection. Few prospective
studies have documented the incidence of hearing loss in these 2 groups. Although the clinical diagnosis of symptomatic
infection will not be easily missed, without screening ail infants at birth (neonatal viral screening), the true incidence of SNHL
caused by asymptomatic infection will remain undetermined.
ln this study, we investigated the incidence and characteristics of hearing loss in 74 consecutive infants with cCMV
infection. We also evaluated the significance of primary and recurrent CMV infection during pregnancy in the development of
hearing loss.
METHODS
The study protocol was approved by the Committee of Medical Ethics of the
Universitair Ziekenhuis Brussel. From the Depar tments of Otolaryngology
and Head and Neck Surgery (IJ., F.G.),
Microbiology (AN), Obstetncs (WJ.), and
Subjects Neonatology (AC), University Hospital
Brussels, Free University Brussels, Belgium
Between June 1996 and November 2006, UZ Brussels ran a screening program for
Submitted for publication Jun 11, 2007; last
the detection of congenitally infected neonates. This screening program, designed as revision received Oct 5, 2007; accepted
described previously, 5 consisted of serologic screening in pregnant women in combination Dec 17, 2007
with urine culture for CMV in ail live-born infants. During this period, 14 021 unselected Reprint requests: lna Foulon, ENT Dept
Universitair Ziekenhuis Brussels, Laarbeek
infants were screened for cCMV; this represented about 80% of ail infants born during laan 101, 1090 Brussels, Belgium E-mail
inafoulon@uzbrussel.be
0022-3476/$ - see front matter
ABR Auditory brainstem response DPOAE Distortion products otoacoustic emissions Copyright © 2008 Mosby Inc Ali nghts
cCMV Congential cytomegalovirus SNHL Sensorineural hearing loss
reserved
dBHL Decibel hearing level
10.10 l 6/J.Jpeds2007. l 2.049
84
181
this period. Ali congenitally infected infants were examined at with TDH39 headphones. Registrations were made at 20, 40,
birth by a neonatologist, who recorded any potential symp 60, 80, and, if necessary, 100 decibel hearing loss (dBHL).
toms of symptomatic infection (eg, hepatosplenomegaly, pe Distortion product otoacoustic emissions (DPOAEs),
techiae, jaundice, microcephaly). recorded with a MADSEN Capella cochlear emissions ana
lyzer (GN Otometrics, Taastrup, Denmark) at intensities Ji =
65 dBHL andJi = 50 dBHL, 7 were obtained during the same
Virology
visit. DPOAEs were assessed for 5 different frequencies (500,
Urine specimens were collected from ail infants within
1000, 2000, 4000, and 8000 Hz) in bath ears.
7 days of birth. The diagnosis of cCMV infection was based
Behavioral pure tone audiometry measurements also
on the isolation of CMV in these samples.
were attempted starting at age 4 years. Before age 4 years,
thresholds were obtained with ABR. If for some reason ABR
Typ e of Maternai CMV Infection could not be performed during follow-up (due to, eg, parental
For each congenitally infected infant, the type of the refusa! for sedation, failure of the test due to inadequate
materna! CMV infection was determined by evaluating the sedation or for any other reason), then DPOAEs were eval
results of materna! serologic screening. Materna! infection uated. If these values were normal, then no additional ABR
was considered primary when a materna! seroconversion in was performed; if DPOAE results were abnormal, then ABR
CMV IgG occurred during pregnancy or when the initial was performed. After 4 years, the results of pure tone audi
CMV serology was highly suggestive of a primary CMV ometry were used. In these cases, the mean thresholds of the
infection (ie, presence of high IgM and low IgG antibodies in 4 frequencies 500, 1000, 2000, and 4000 Hz were used.
the first serum sample, with a subsequent increase in IgG Changes in hearing thresholds were taken into account
antibodies and decrease in IgM antibodies in the follow-up only when the results were obtained using the same method.
samples). Materna! infection was considered recurrent when a Consequently, ABR results were not compared with results
congenitally infected infant was barn to a mother showing obtained with pure tone audiometry or DPOAE.
immunity in a serum sample obtained before the current
pregnancy, or when the mother's serologic profile in the first
Classification of Hearing Loss
trimester of pregnancy showed high IgG avidity antibodies, or
The classification system of Bluestone8 was used to
when IgG without IgM antibodies was present in the first 6
categorize hearing loss. Normal hearing was defined as the
weeks of pregnancy without evolution of the serologic profile
ability to hear sounds between O and 20 dBHL; mild hearing
in follow-up samples. Materna! seroprevalence was 58.9% in
loss, as detection of sounds at 21 to 30 dBHL; moderate
our population.
hearing loss, as detection of sounds at 31 to 60 dBHL; severe
Materna! infection was classified as unknown in those
hearing loss, as detection of sounds at 61 to 90 dBHL; and
cases when neither primary nor recurrent infection could be
profound hearing loss, as detection of sounds only at 91
ruled out using the foregoing criteria. These women were
dBHL or greater. In those individuals with bilateral SNHL,
considered possibly infected with CMV during the current
we used the results of the better ear to classify hearing loss.4
pregnancy. This infection could be either primary or recur
Progressive hearing loss was defined as a decrease in the
rent.
auditory threshold of 2::10 dBHL. A fluctuating hearing loss
was defined as a decrease followed by an improvement of at
Audiologie Assessment least 10 dBHL on each occasion. Hearing loss was defined as
Infants with cCMV infection underwent audiologie as late onset when there was initial normal hearing, followed by
sessment during the first month after birth, at age 6 months, at an abnormal test that confirmed hearing loss at a later stage.
age 1 year, and annually thereafter. Additional tests were carried Combinations of different types of hearing loss were seen.
out as necessary. The presence of additional risk factors for
SNHL, including prematurity (gestational age <37 weeks), low
Statistical Analyses
birth weight, mechanical ventilation for at least 10 days, the
use of intravenous antibiotics, bacterial meningitis, craniofa Differences in the prevalence of SNHL according to
cial malformations, and family history of hearing loss6 were the type of materna! infection were analyzed using Fisher
recorded. Otoscopic examination and tympanometry were exact test.
performed to exclude middle-ear disorders. During the first 4
years of life, audiologie fonction was evaluated with auditory RESULTS
0
(.9
LJ.J brainstem responses (ABRs). Infants who underwent this test Of the 14 021 infants barn in UZ Brussels Hospital
a:
(.9 were usually sedated with chloral hydrate or pentobarbital between June 1996 and November 2006, 74 (0.53%) were
LJ.J
a: (together with DHBP and fentanyl). ABRs were recorded diagnosed with a cCMV infection (33 boys and 41 girls).
CO
0 with a Madsen 2250 ERA (Madsen Electronics, DK-2630 Four of these infants (5.4%) had a symptomatic infection, and
z Taastrup, Denmark) or Interacoustics EP25 (Interacoustics, 70 (94.6%) had an asymptomatic infection. A total of 13
a:
LJ.J
> DK-5610 Assens, Denmark) instrument. Rarefaction clicks infants were lost to follow-up, and 1 infant with a symptom
en
z were administered to each ear at a rate of 40 clicks per second atic cCMV infection died before a hearing test could be
0
fC=
0
LJ.J
@
A 10-Year Prospective Study of Sensorineural Hearing Loss in Children with Congenital Cytomegalovirus Infection 85
182
Table 1. Incidence and severity of SNHL in children Table Il. Incidence of SNHL according to the type
with cCMV infection of maternai infection
Degree of Bilateral SNHL, Unilateral SNHL, Type of maternai infection

hearing loss n (%) n (%) Primary, Recurrent, lndeterminate,
Mild 2 (3.3%) 0 Hearing n (%) n (%) n (%)
Moderate 3 (5.0%) 1 (1.6%) Normal 22 (85%) 13 (93%) 12 (60%)
Severe 2 (3.3%) 3 (5.0%) Unilateral SNHL 2 (7.5%) 0 3 (15%)
Profound 1 (1.6%)* 1 (1.6%) Bilateral SNHL 2 (7.5%) 1 (7%) 5 (25%)
Total 8 (13.3%) 5 (8.3%) Total 26 (100%) 14 (100%) 20 (100%)
*Hearing loss observed in symptomatic cCMV.
Evolution of Hearing Loss

performed. Hearing tests were conducted in the remaining 60 Three infants (5%), 2 with a unilateral loss and 1 with
congenitally infected infants (3 symptomatic and 57 asymp a bilateral loss, were diagnosed with late-onset SNHL (at 8,
tomatic). The median age at follow-up was 33 months. None 15, and 79 months). One of the infants with unilateral SNHL
of these infants received antiviral therapy. had severe hearing loss (70 dBHL), and the other had mod
erate hearing loss (60 dBHL); however, the latter infant
presented with bacterial meningitis at age 8 months. The
Type of Maternai CMV Infection
hearing loss in the infant with bilateral late-onset SNHL was
Of the 60 infants followed, 26 were barn after a ma
70 dBHL in one ear and 120 dBHL in the other ear.
terna! primary infection (23 after seroconversion during preg
Multiple hearing tests were available for 44 infants. Of
nancy and 3 exhibiting a serologic profile highly suggestive of
these infants, 7 (16%) had a fluctuating hearing threshold.
recent infection), and 14 were barn after materna! recurrent
Five infants (11%) had progressive hearing loss (2 bilateral
infection (6 with previous immunity; 7 with high-avidity
and 3 unilateral). Improved degree of hearing loss was noted
antibodies in the first trimester of pregnancy, and 1 with IgG
in 8 infants (1 bilateral and 7 unilateral; 18%); in 4 of these
but no IgM antibodies in the 6th week of pregnancy without
infants, the improvement exceeded 20 dBHL.
progression of the serologic profile in the follow-up samples).
In 20 infants, the type of materna! infection could not be
determined.
Relationship between Type of Maternai
Infection and SNHL
Table II shows the incidence of unilateral and bilateral
Hearing Loss
SNHL in each group. Of the 26 infants barn after a materna!
Among the 60 infants, 13 (22%) demonstrated SNHL primary infection, 4 (15%) developed SNHL (2 unilateral and
ranging in severity from mild to profound. Bath unilateral and 2 bilateral). The unilateral hearing lasses were severe (>60
bilateral SNHL was seen (Table I). Unilateral SNHL oc dB), and 1 of the infants with bilateral hearing loss required
curred in 5 infants (8.3%), 2 left-sided and 3 right-sided; intervention for disability.
hearing loss was moderate in 1 case, severe in 3 cases, and Of the 14 infants barn after a recurrent materna! infec
profound in 1 case. Bilateral SNHL was seen in 8 infants tion, 1 infant (7%) demonstrated bilateral severe SNHL re
(13.3%); in these infants, hearing loss was mild in 2, moderate quiring intervention (7%). The mother of this infant was
in 3, severe in 2, and profound in 1. found to be seropositive before the current pregnancy.
Among the 8 infants with bilateral SNHL, 6 required Of the 20 infants barn to mothers with unknown time
intervention for their hearing disability. In those infants with of infection, 8 (40%) had SNHL (3 unilateral and 5 bilateral).
asymptomatic infection, 12 (21%) had some degree of hearing Four of the 5 infants with bilateral SNHL required interven
loss; in those with symptomatic infection, 1 (33%) had some tion.
degree of hearing loss. The differences in SNHL among the infants barn to
the 3 groups of mothers were not statistically significant (P =
Risk Factors for SNHL .072).
Among the infants with SNHL, 4 were diagnosed with
an additional risk factor for SNHL. Two of these 4 were barn DISCUSSION
prematurely (at 32 and 35 weeks' gestation), 1 received intra Among 14 000 unselected live-barn infants studied
venous aminoglycoside therapy for more than 5 days, and 1 prospectively over a 10-year period in a single hospital, the
had Streptococcus pneumoniae meningitis at age 8 months. In incidence of cCMV was 0.53%, with 5.4% of cases symptom
those infants without SNHL, 5 demonstrated risk factors for atic. Hearing loss was found in 22% of the cCMV-infected
SNHL; 2 were barn prematurely (at 33 and 35 weeks' gesta infants (21% of the asymptomatic and 33% of the symptom
tion), 2 had a family history of hearing impairment, and 1 atic infected infants). Previous studies have put the incidence
received intravenous aminoglycoside therapy. of SNHL at 6% to 25%9-11 in infants with asymptomatic
86 Foulon et al The Journal of Pediatrics • July 20 08
183
cCMV infection and 22% to 65% in infants with symptomatic audiologie tests also may have contributed to a higher fre
cCMV infection.11 The incidence of SNHL in the asymp quency of fluctuations.
tomatic infants found in our present study (21%) is more An improved hearing threshold was found in 18% of
closely compatible with the higher prevalence figures for infants, half of whom had an improvement of >20 dB. Dahle
SNHL. et al9 also reported improved threshold levels at 1 or more
Although not statisticaily different in this sample, the frequencies in 48% of asymptomatic and 21% of symptomatic
trend toward increased SNHL after materna! primary infec infected infants.
tion (15%) compared with that after recurrent materna! in The reasons for these fluctuations are not clear, assum
fection (7%) was substantial (P = .072). The high incidence ing that temporary and common middle-ear problems, such
of SNHL in infants barn after a materna! infection of inde as otitis media with effusions, have been properly ruled out.
terminate timing (40%) is surprising. However, this group The deteriorating hearing threshold possibly may be attrib
comprises mainly infants barn to mothers who had bath uted to reactivation of the virus or the host's inflammatory
positive IgM and IgG in their first serum sample and in response.
whom recent primary infection was possible. In those cases, The high incidence of SNHL found in infants with
primary infections would have occurred very early during asymptomatic infection underscores the need for a good neo
pregnancy, and early materna! infection is a known risk factor natal screening program. Along with selecting infants requir
for SNHL. 12 ing audiometric follow-up, neonatal screening would provide
Bilateral hearing loss was detected in 8 of the infants the opportunity to consider antiviral treatment. Although not
with cCMV (13.3%), 6 of whom required intervention. Bi yet advocated for asymptomatic cases, therapy with intrave
lateral hearing loss was found after bath primary and recurrent nous ganciclovir for 6 weeks was shown to reduce the inci
materna! infections. dence of hearing loss in symptomatic cCMV.15 A serologic
In Belgium (data from the Flanders region, which rep strategy providing detection of 82% of cCMV cases has been
resents 60% of the Belgian population), a neonatal screening reported.5 Unfortunately, a number of infants barn after re
program to detect SNHL has been in place since 1997. This current materna! infection will remain undiagnosed. Al
program reaches >95% of infants barn in the region. The though generaily assumed to be less severe, cCMV originating
incidence of bilateral SNHL (>40 dBHL) detected at birth from recurrent materna! infections may be underestimated. In
was 0.1%.13 In our study, 5 congenitaily infected infants our study, 1 infant with bilateral hearing loss necessitating
presented with bilateral SNHL (>40 dBHL) at their first intervention was barn to a mother with previous immunity.
hearing test (excluding late-onset hearing loss). Based on Earlier studies have demonstrated that recurrent infection can
these data, we can estimate that cCMV infection is respon result in a severely affected infant and that preexisting anti
sible for 36% of ail cases of bilateral SNHL in Belgium. bodies do not preclude SNHL. 16-19 An easy-to-perform neo
Late-onset hearing loss, progression, fluctuation, and natal screening method is highly recommended.
improvement of SNHL are important to the final individual Currently, it is not possible to predict which infants will
outcome of infants. The values reported in the literature vary develop late-onset, fluctuating, improved, or progressive hear
considerably. There have been reports of delayed-onset hear ing loss. Follow-up should be maintained for ail infants
diagnosed, and revalidation should be individualized. The
ing loss up to age 6 years and even later.11 In our population,
occurrence of fluctuating, progressive, or even improved hear
3 infants (5%) experienced late-onset hearing loss. Although
ing thresholds makes it difficult to formulate guidelines re
our prevalence of late-onset hearing loss (5%) is lower than
garding the duration of the follow-up period or the frequency
that reported by others (18% to 50%4•11), their occurrence is
of audiometric testing. Unnecessary parental anxiety should
important, because screening programs aimed at detecting
be avoided and weighed against the consequences of a delayed
neonatal hearing loss will miss these infants.14 The occurrence
diagnosis of SNHL. Our data suggest that infants with
of late-onset hearing loss underscores the need for careful
cCMV barn to mothers with possible infection during preg
follow-up of ail infants with cCMV.
nancy (ie, those with initial IgM antibodies in the first serum
Fluctuating hearing loss was detected in 16% of the
sample obtained during pregnancy) are at significant risk for
infants; progressive hearing loss, in 11%. Bath of these oc
SNHL, and follow-up in these infants should not be ne
curred only in infants with asymptomatic infections. These
glected. More studies are needed to identify possible prog
values are lower than those reported by Dahle et al, 9 who
nostic factors for the development of hearing disorders, such
found fluctuating hearing loss in 54% of asymptomatic infants
as the viral blood load of CMV.20•21
and in 29% of symptomatic infants, and progressive hearing
loss in 54% of infants with cCMV. The differences may be
0
(.9
LJ.J due to differences in inclusion criteria or in the duration of
REFERENCES
a: 1. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology of
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LJ.J
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a:
LJ.J
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> hearing loss. A longer follow-up and the performance of more 862-6.
en
z
0
fC=
0
LJ.J A 10-Year Prospective Study of Sensorineural Hearing Loss in Children with Congenital Cytomegalovirus Infection 87
@
184
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88 Foulon et al The Journal of Pediatrics • July 2008
185
Q M
� I Pourquoi cette étude a-t-elle été mise en place ?
A- L'infection congénitale à CMV (cCMV) est la plus commune des infections virales fœtales.
B- L'incidence de la PANS due à une cCMV n'est pas connue.
C- La c CMV est la principale cause non génétique de PANS.
D- Peu d'études ont été menées sur le sujet, notamment concernant l'incidence de la PANS dans ce
contexte.
E - La majorité des enfants avec une cCMV sont asymptomatiques.
QCM
2
1Quel(s) étai(en)t le(s) objectif(s) principal(aux) de cette étude ?
A - Evaluer l'incidence de la PANS chez les enfants avec une cCMV.
B - Evaluer la prévalence de la PANS chez les enfants avec une cCMV.
C - Evaluer l'incidence de la cCMV au cours de la grossesse.
D - Evaluer la signification d'une primo-infection à CMV durant la grossesse dans le développemen1
de la perte auditive.
E - Evaluer la signification d'une infection récidivante à CMV durant la grossesse dans le
développement de la perte auditive.
QCM
3
1
De quel type d'enquête s'agit-il ?
A - Une enquête épidémiologique.
B - Une enquête observationnelle.
C - Une enquête descriptive.
D - Une enquête analytique.
E - Une étude de cohorte prospective.
A-
Q M
� I Ce type d'étude vous semble-t-il adapté à la question posée par les auteurs ?
Oui, l'objectif est essentiellement descriptif.
B- Oui, l'objectif porte sur une stratégie de dépistage.
C- Oui, il est le seul parmi les études épidémiologiques à permettre un calcul d'incidence.
D- Non, une étude cas-témoin aurait été préférable.
E- Non, seul un essai randomisé permet d'établir une causalité.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
186
QCM Comment se nomme cette figure ?

5 1
14021 enfants nés évalués pour le

- CMV
1
74CMV :
13 perdus de vue
- 4 symptomatiques 1-+
- 70 asymptomatiques 1 décès
60 évalués pour test d'audition :

- 3 symptomatiques
- 57 asymptomatiques
!
20 infections maternelles 14 infections maternelles
!
20 indéterminés :
primitives : récidivantes : - 12 auditions normales
- 22 auditions normales - 13 auditions normales - 3 PANS unilatérale s
- 2 PANS unilatérales - 0 P NS unilatérale - 5 P NS bilatérales
- 2 PANS bilatérales - 1 PANS bilatérale
A- Diagramme de Forrest.
B- « Funnel-plot ».
C- Diagramme de flux.
D- Nomogramme de Bayès.
E- Flow-chart.
QCM 20% des enfants n'ont pas eu de recherche de CMV dans les urines. Quel(s)
6 1 est(sont) alors le(s) biais possible(s)?
A - Biais de sélection.
B - Biais de classement.
C - Biais de confusion.
D - Biais de suivi.
E - Biais d'attrition.
QCM Certains enfants présentant une infection à CMV n'ont pas eu de suivi audiologique.
7 1 Avec quelle(s) conséquence(s) possible(s)?
A - Sur-estimation de l'incidence de la PANS chez les enfants présentant une infection à CMV.
B - Sous-estimation de l'incidence de la PANS chez les enfants présentant une infection à CMV.
C - Possible biais de classement.
D - Possible biais de sélection.
E - Possible biais de confusion.
Q M
� I Quels étaient les facteurs de confusion potentiels dans cette étude ?
A- La prématurité.
B- L'âge de la mère.
C- Un petit poids de naissance.
D- L'existence d'une ventilation mécanique pendant au moins 10 jours.
E- Les antécédents familiaux de troubles auditifs.
187
Q M
� I Comment ont-ils été pris en compte dans cette étude?
A- Restriction de la population d'étude.
B- Appariement.
C- Analyse stratifiée.
D- Analyse multivariée.
E- Pas de prise en compte de ces facteurs de confusion par les auteurs.
QCM
10
1Dans cette étude, qui est (théoriquement) concerné par l'évaluation audiologique?
A - Tous les enfants nés et explorés à l'hôpital universitaire de Ziekenhuis.
B - Les seuls enfants présentant une infection à CMV.
C - Tous les enfants nés de mère ayant présentée une infection à CMV au cours de la grossesse.
D - Seuls les enfants ayant présenté une infection symptomatique à CMV.
E - Seuls les enfants ayant présentés une infection asymptomatique à CMV.
QCM
11 1 A propos des résultats présentés dans le tableau Il, que pouvez-vous dire?
A - L'incidence de la PANS unilatérale est plus élevée chez les mères avec une primo-infection que
chez les mères avec un statut infectieux« indéterminé».
B - L'incidence de la PANS unilatérale est significativement plus élevée chez les mères avec une
primo-infection que chez les mères avec un statut infectieux« indéterminé».
C - Une infection à CMV récidivante chez la mère est un facteur protecteur de survenue d'une PANS
chez l'enfant.
D - L'incidence des différents types de PANS ne varie pas significativement en fonction du statu1
infectieux de la mère.
E - Un test de Fisher a été utilisé pour comparer ces données.
QCM 118% des enfants ont présenté une amélioration de leur déficit auditif. Comment
12 pouvez-vous l'expliquer?
A - Cela peut être dû à la répétition des tests auditifs.
B - Cela peut être dû à une modification de la technique d'évaluation auditive en cours d'étude.
C - Cela peut être dû à des variations« physiologiques» de l'audition au cours du temps.
D - Il n'y a pas d'explications clairement données par les auteurs.
1
E - Cela peut s'expliquer par une modification de la population étudiée et analysée.
QCM A la lecture de cette étude, vous semble-t-il nécessaire de mettre en place un

13 dépistage systématique des infections congénitales à CMV chez les nouveau-nés?
A - Oui, car c'est un problème de santé publique majeur.
B - Oui, car l'incidence de ces infections est élevée.
C - Oui, car on connaît l'histoire naturelle de la maladie et un traitement est possible.
D - Non, car ce n'était pas l'objectif de cette étude.
E - Non, car l'incidence des PANS après infection à CMV n'est pas suffisamment élevée.
A la lecture de cette étude, vous semble-t-il nécessaire de faire pratiquer des

QCM
examens répétés de l'audition chez les enfants qui auraient une infection
0
(.9
14 congénitale à CMV?
LJ.J
a:
(.9
A- Oui, en raison de l'incidence élevée des PANS après une infection asymptomatique à CMV.
LJ.J
a:
CO
B- Oui, car les PANS suivant une infection à CMV peuvent être tardives.
0
C- Non, car il existe un seuil d'audition fluctuant chez certaines enfants.
z D- Non, car il existe une amélioration du déficit auditif chez certains enfants.
a:
LJ.J
> E- Non, car la fréquence optimale de réalisation des tests audiométriques n'a pas été étudiée.
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
188
QCM
J Quel est le niveau de preuve de cette étude ?
15
A - Niveau de preuve 1.
B - Niveau de preuve 2.
C - Niveau de preuve 3.
D - Niveau de preuve 4.
E - Niveau de preuve 5.
189
Grille de correction QCM

(Questions à choix multiples)
A- V
B-
:!!: C-
V
F
.
Réponse: ABDE
On se place ici dans le contexte de planification de cette étude, qui doit toujours
(.)
0 D-
E-
V
V
.
répondre à une question de recherche bien définie.
Les éléments permettant de répondre à la question se trouvent dans l'introduction.
N
A-
B- F .
V Réponse: A
L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'incidence de la perte d'audition
:!!: C-
0 D-
(.)
F
F .
chez des enfants avec cCMV (et de décrire cette perte d'audition).
L'objectif secondaire était d'évaluer la signification d'une primo-infection à CMV et
d'une infection récidivante durant la grossesse dans le développement de la perte
E- F d'audition.
A- V
M B-
:!!: C-
(.)
V .
V Réponse: ABCE
C'est une enquête épidémiologique, observationnelle, descriptive (mesure
0 D- F d'une incidence) de type enquête de cohorte prospective.
E- V
A-
B- F .
V Réponse: AC
L'étude étant prospective, une mesure de l'incidence de la PANS pourra être
"'" C-
:!!: D-
V
F .
réalisée.
Ce type d'étude est bien adapté pour tout ce qui touche à la description de
.
(.)
0 données/population.
E- F La question d'étude ne porte pas ici sur la causalité, qui est déjà établie (cf.
introduction de l'article).
A- F
B- F .
Réponse: CE
.
Lt)
:!!: C- Il s'agit d'un flow-chart ou diagramme de flux.
V
(.) Il doit être présent dans toute étude de qualité, et permet le suivi des effectifs de
0 D- F
l'étude.
E- V
A-
B- F .
V Réponse: A
On touche ici à la constitution de la population d'étude, donc il s'agit d'un biais de
ID C-
:!!: D-
(.)
F
F .
sélection.
Les auteurs ne justifient pas ce chiffre.
0
E- F
A-
B- V .
V Réponse: ABD
14 enfants présentant une infection à CMV n'ont pas eu de suivi audiologique =>
C-
:!!: D-
F
V .
1 décès+ 13 PDV
Le principal problème des études de cohorte est le nombre de perdus de vue,
.
entraînant un possible biais de sélection.
(.)
0
0 Du fait de ces données manquantes, il y a donc dans cette étude sur- ou sous-
(.9
LJ.J
a:
E- F estimation de l'incidence de la PANS (le choix du sens de la variation dépendant
(.9
des résultats que l'on aurait retrouvé chez les enfants concernés).
.
LJ.J
a:
0
A- V Réponse: ACDE
z
B- F Il est important dans les études d'identifier les facteurs de confusion afin de les
a: prendre en compte dans sa conception mais aussi possiblement lors de l'analyse
LJ.J
:!!: C- V
en
z
0
fC=
0
0 D-
(.)
E-
V
V
.
des données.
Pour rappel, un facteur de confusion est lié à la fois à l'exposition et à la maladie. Il
LJ.J peut entraîner un biais de confusion.
@
190
A-
B- F .
F Réponse: E
Les auteurs ont effectivement bien recherché la présence éventuelle de ces
.
a,
:!!: C- F facteurs de confusion, mais ils ne les ont pas pris en compte dans leurs études.
Pour rappel, le biais de confusion est le seul (parmi les trois grands types de biais)
0 D- F
(.)
à pouvoir être pris en compte a priori lors de la planification de l'étude, et a

E- V posteriori lors de l'analyse des données.
.
A- F Réponse: B
....
0 B- V L'évaluation audiologique porte sur tous les enfants présentant une infection à
:!!:
(.)
0 D-
C- F
F . CMV dépistée à la naissance sur les urines.
Dans cette étude, certains enfants n'ont pas pu être «évalués, car perdus de vue
E- F ou décédés.
........
A-
B-
V
F .
Réponse: ADE
Il existe des différences d'incidence de la PANS selon le type d'infection de la
C- F mère, mais ces différences ne sont pas statistiquement significatives (p=0,072
:!!:
(.)
0
D-
E-
V
V
. - valeur donnée dans le texte de l'article, sous le tableau).
Le test utilisé par les auteurs est mentionné dans la partie « analyses
statistiques ».
....
N
A-
B-
V
V .
Réponse: ABCD
Il n'y a pas d'explications clairement données pour expliquer ces modifications, de
C- V même que pour les 16% d'enfants avec un seuil auditif fluctuant.
:!!:
(.) D- V
0
E- F
A- F
....
M B-
.
F Réponse: D
:!!: C- F On touche ici à la validité externe des études : toujours bien remettre l'étude dans
(.)
0 D- V son contexte et ne pas extrapoler au-delà de l'objectif poursuivi !
E- F
A- V
"".... B- V .
Réponse: AB
:!!:
(.)
0 D-
C- F
F
. L'atteinte auditive est fréquente car elle touche 22% des enfants.
De plus, les atteints peuvent être tardives, justifiant la réalisation de plusieurs tests
dans le suivi des enfants atteints.
E- F
A- F
....
Lt)
B-
.
F Réponse: D
:!!:
0 C-
(.)
F . Il s'agit ici d'une étude épidémiologique descriptive.
Les niveaux de preuve de la HAS doivent être connus :
D- V
191
parla Grade des ,-commanda

Niveau1:
• Essais comparatifs randomisésde
i rte puissance A
• 'ta-analyse d'essais comparatifs
randomisés p
• Analysede décision basée sur des
études bien menées
Niveau2:
• Essais comparatifs randomisés de
faible puissance B
E- F • Etudes comparatives non Péso e
randomisées bien menées
• Etudes de cohorte
Niveau3:
• Etudes caslémoin
Niveau
C
• Etudes comparatives comportant
des biais importants Fa
• Etudes épidémiol iques
descriptives
• Etudes rétrospectives
• Sériede cas
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
192
Chapitre
35
The Cardiac lnsufficiency Bisoprolol Study Il (CIBIS-11):

a randomised trial
CIBIS-ll lnvestigators and Committees*
Summary Introduction
Experimental and clinical trials have shown beneficial
Background ln patients with heart failure, �-blockade has
effects with �-blockade in heart failure. 1-3 There is
improved morbidity and left-ventricular function, but the reluctance to use �-blockade therapy, however, and
impact on survival is uncertain. We investigated the unequivocal evidence of benefit from randomised placebo
efficacy of bisoprolol, a �. selective adrenoceptor blocker controlled trials is needed to convince the medical
in decreasing ail-cause mortality in chronic heart failure. community ofits safety and efficacy.
Methods ln a multicentre double-blind randomised placebo Clinical trials in heart failure have tested compounds
controlled trial in Europe, we enrolled 2647 symptomatic with different pharmacological profiles. 2·' Meta-analyses of
patients in New York Heart Association class Ill or IV, with placebo-controlled trials of �-blockers have suggested an
left-ventricular ejection fraction of 35% or less receiving overall effect on mortality of 32% ....' The Cardiac
standard therapy with diuretics and inhibitors of Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) studied bisoprolol,
angiotensin-converting enzyme. We randomly assigned a highly selective antagonist of � 1 adrenoceptors, which are
found mainly in the heart and especially in ventricular
patients bisoprolol 1-25 mg (n=1327) or placebo (n=1320)
tissue.7 That trial showed a non-significant trend towards
daily, the drug being progressively increased to a maximum
20% lower mortality in the bisoprolol group and 30%
of 10 mg per day. Patients were followed up for a mean of
fewer admissions to hospital for worsening heart failure. 8
1-3 years. Analysis was by intention to treat.
We designed the CIBIS-II trial to test this evidence
Findings CIBIS-11 was stopped early, after the second further, based on the CIBIS trial results.
interim analysis, because bisoprolol showed a significant
mortality benefit. Ali-cause mortality was significantly Methods
lower with bisoprolol than on placebo (156 [11-8%] vs 228 The study design and protocol of CIBIS has been published.'
[17-3%] deaths with a hazard ratio of 0-66 (95% Cl We did a double-blind placebo-controlled randomised trial,
0-54-0-81, p<0-0001). There were significantly fewer analysed by intention to treat.
sudden deaths among patients on bisoprolol than in those
on placebo (48 [3-6%] vs 83 [6-3%] deaths), with a hazard Patients
Eligible patients were ambulatory, aged 18-80 years, and had a
ratio of 0-56 (0-39--0-80, p=0-0011). Treatment effects
left-ventricular ejection fraction, measured within 6 weeks of
were independent of the severity or cause of heart failure. randomisation, of 35% or less. Symptoms had to include
lnterpretation �-blocker therapy had benefits for survival in dyspnoea on exertion, orthopnoea, or paroxysmal noctumal
dyspnoea, with or without oedema, and fatigue, corresponding
stable heart-failure patients. Results should not, however,
to class Ill or IV of the New York Heart Association (NYHA).
be extrapolated to patients with severe class IV symptoms We recruited patients from 274 hospitals in 18 countries in
and recent instability because safety and efficacy has not western and eastern Europe.
been established in these patients. Patients had to have a diagnosis of chronic heart failure, made
at least 3 months previously, with clinical stability during the
Lancet1999;353: 9-13 preceding 6 weeks for heart failure or 3 months for acute
See Commentary page myocardial infarction or unstable angina. Cardiovascular therapy
had to have been unchanged in the 2 weeks before
randomisation. Treatment had to include a diuretic and an
angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor, although we
allowed other vasodilators if patients were intolerant of ACE
inhibitors; the use of digoxin was optional. We measured left
ventricular ejection fraction by echocardiography with the
Teicholz formula for M-mode recordings, or the modified
Simpson's rule for measurements of end-diastolic and end
systolic volume on apical two-dimensional views. If adequate
views could not be obtained by echocardiography, we used
contrast or radionuclide ventriculography.
The main exclusion criteria were uncontrolled hypertension,
myocardial infarction or unstable angina pectoris in the previous
3 months, percutaneous transluminal coronary angioplasty or
*lnvestigators and committee members listed at end of paper coronary-artery bypass graft in the previous 6 months, previous
Correspondence to: Philippe Lechat, Pharmacology Department, or scheduled heart transplant, atrioventricular black greater than
AP-HP, Pitié Salpêtrière Hospital, 75013 Paris, France first degree without a chronically implanted pacemaker, resting
(e-mail: philippe. lechat@psl.ap-hop-paris.fr) heart rate of less than 60 beats per min, systolic blood pressure
193
ARTICLES
Characteristics Placebo Bisoprolol

12647 patients randomisedl
(na1320) (na1327)
Mean (range) age (years) 61 (22-80) 61 (26-80)

Sex (M/F) 1062 (80%)/ 1070 (81%)/
Demographic
1320 patients 11327 patients 1

258 (20%) 257 (19%) given placebo 1 given bisoprolol
Ill 1096 (83%) 1106 (83%)

IV 224 (17%) 221 (17%) 372 patients 305 patients
NYHA class
died or died or
Documented ischaemic heart 654 (50%) 662 (50%) permanent permanent
disease treatment treatment
Heart failure
Primary dilated cardiomyopathy 157 (12%) 160 (12%) withdrawal withdrawal

Others* 509 (40%) 505 (38%) 28 treatment 41 treatment
Duration of heart failure (median/mean) 2-31/3-60 2-25/3-49 withdrawn early withdrawn early
I+- f------J
Mean (SD) systolic blood pressure (mm Hg) 130-2 (19-5) 129-2 (19-2)
Mean (SD) diastolic blood pressure (mm Hg) 80-0 (10-9) 79-4 (11-2) 1 lost to 5 lost to
Mean (SD) heart rate (beats/min) 81 0 (15-5) 79-9 (14-5) follow-up follow-up
Mean (SD) left-ventricular ejection fraction (%) 27-6 15-5) 27-5 (6-0)
Mean (SD) left-ventricular end-diastolic 6-7 [0-9) 6-7(0-9)
diameter (cm)
Mean (SD) left-ventricular end-systolic 5-7 (0-9) 5-711-0) 920 patients 981 patients
diameter (cm) on treatment on treatment
Mean (SD) left-ventricular fractional shortening 15-5 (5-7) 15-5 (5-7) at end of study at end of study
Atrial fibrillation 264 (20%) 257 (20%)
Diuretic 1310 (99%) 1305 (98%) Figure 1: Trial profile

ACE inhibitor 1274 (96%) 1273 (96%)
Concomitant medications
Dihydropyridine-type calcium antagonists 23 (2%) 23 (2%) treatment withdrawals.

Nitrates 762 (58%) 773 (58%) Ali important clinical circumstances were analysed by the
670 (51%) 697 (53%)
206 (16%) 185 (14%) members of the critical events committee, who were masked to
Anticoagulants 413 (31%) 399 (30%) treatment status. They classified ail endpoints according to strict
Digoxin
Antiplatelet agents 558 (42%) 537 (40%) definitions of critical events, only the most important of which
Amiodarone
*Coronary angiography unavailable or no history of myocardial infarction. are defined here.

Table 1: Baseline characteristics of patients Sudden death was defined as death occurring within 1 h
without previous worsening of symptoms of heart failure. We
at rest of Jess than 100 mm Hg, renal failure (serum creatinine also took unexpected deaths occurring during sleep to be sudden
;;.300 µmol/L), reversible obstructive Jung disease, or pre when patients were found dead by family members sharing the
existing or planned therapy with 13-adrenoreceptor blockers. same room in the morning. We generally classified other
We did not allow treatment with 13-blockers (including eye unwitnessed deaths as unknown. We classified pump failure
drops), calcium antagonists, inotropic agents except digitalis, when death occurred as a consequence of progressive
and antiarrhythmic drugs other than amiodarone during the trial. deterioration of heart failure, acute pulmonary oedema, or
We identified three mutually exclusive aetiological groups: cardiogenic shock. We recorded non-cardiovascular death if
patients with definite ischaemic heart disease with at least one cardiovascular events were excluded as cause of death. Death
important coronary arterial stenosis of 70% or more of luminal was classified as being due to unknown cause when there was
diameter seen on angiography, or a confirmed myocardial insufficient evidence to confirm cardiovascular or non
infarction; those with idiopathie dilatcd cardiomyopathy if cardiovascular cause.
normal coronary arteries were seen on angiography; and patients We recorded permanent treatment withdrawal when a medical
with valvular heart disease or hypertension, together with those need for a 13-blocker arose, when intolerance to study medication
with suspected but unproved ischaemic heart disease or occurred despite increases in baseline therapy, if study-drug dose
cardiomyopathy. \Ve used a non-parallcl structure to describe was decreased or temporarily withdrawn, if patients experienced
these groups. intolerance to first dose, and for ail other circumstances in which
Randomisation was done by random numbers generated on

Placebo Bisoprolol Hazard ratio p
Methods
----
computer at the independent statistical centre, sent to study
(na1320) (na1327) (95%CI)
Ali-cause mortality 228 (17%) 156 (12%) 0-66 (0-54-0-81) <0-0001

centres by telefax. The code was kept at the statistical centre and
Primary endpoint
was not broken until the trial was stopped.

Ali-cause hospital 513 (39%) 440 (33%) 0-80 (0-71-0-91) 0-0006
- - - -- - - -
The study treatments were identical in appearance. Patients

Secondary endpoints
were started on bisoprolol l ·25 mg (n= 1327) or placebo Ali cardiovascular deaths 161 (12%) 119 (9%) 0-71 (0-56-0-90) 0-0049
(n= 1320) daily, the drug being increased successively to Combined endpoint 463 (35) 388 (29%) 0-79 (0-69-0-90) 0-0004
admission
2-50 mg, 3-75 mg, 5-00 mg, 7-50 mg, and 10-00 mg, according Permanent treatment 192 (15%) 194 (15%) 1-00 (0-82-1-22) 0-98
to tolerance. Patients received the first three concentrations of withdrawals
each dose for 1 week, and the higher concentrations for 4 weeks.
---- ----
Investigators were asked to ensure that the highest tolerated dose Sudden death 83 (6%) 48 (4%) 0-56 (0-39-0-80) 0-0011
Pump failure 47 (4%) 36 (3%) 0-74 (0-48-1-14) 0-17
Exploratory analyses
was reached and maintained, if possible, for the duration of the

trial. In patients with worsening heart failure, we recommended Myocardial infarction 8 (1%) 7 (1%) 0-85 (0-31-2-34) 0-75
Other cardiovascular 23 (2%) 28 (2%) 1-17 (0-67-2-03) 0-58
a: that the baseline heart-failure treatments were increased before Non-cardiovascular deaths 18 (1%) 14 (1%) 0-75 (0-37-1-50) 0-41
0
the study drug was decreased. We followed up until the end of Unknown cause of death 49 (4%) 23 (2%) 0-45 (0-27-0-74) 0-0012
(.9
LJ.J
the study ail patients in whom study medication was withdrawn, Hospital admission for 232 (18%) 159 (12%) 0-64 (0-53--0-79) 0-0001
a: worsening heart failure
(.9
with follow-up visits every 3 months. Thcre was no run-in period.

The primary endpoint was ail-cause mortality. Secondary Numbers refer to patients who presented at least once with given event. For hospital
LJ.J
admissions, numbers refer to patients admitted at least once with any cause.
CO
z endpoints were ail-cause hospital admissions, cardiovascular

0
a:
mortality, cardiovascular mortality and cardiovascular hospital Table 2: Primary and secondary endpoints and exploratory
>
en admissions, a composite endpoint, and permanent premature
z
LJ.J
analyses
�
0
0
LJ.J
10 THE LANCET • Vol 353 • January 2, 1999
@
194
ARTICLES
study drug was pcrmancntly stoppcd. Bisoprolol Placebo

(n/total) (n/total)
Statistical ana/ysis lschaemia � 75/662 121/654

Based on the CIBIS survival curves, we estimated the annual '
Primary DCM 13/160 15/157
mortality rate to be about 11 ·2% in the placebo group. To
obtain a minimum of 25% lower mortality in the bisoprolol Undefined ,- 68/505 92/509
'
group in a 1-year recruitmcnt pcriod and 2-ycar follow-up, we
calculated that for an Œ risk of 5% and a power of 95%, we NYHA Ill -+- 116/1106 173/1096
needed to recruit 2500 patients.
----
NYHA IV 40/221 55/224
\Ve planned two interim analyses at 2500 patient-years and '
'
5000 patient-years. The study could be stopped according Total
'
to Peto's rule'° if a significant difference in ail-cause mortality
was seen between the two groups at p<0·00 1 (two-tailed log
Relative risk 0·4 0·6 0·8 1·0 1·2 1·4 1·6 1·8
rank test).
\Ve did analyses by intention to treat. We calculated Kaplan Figure 3: Relative risk of treatment effect on mortality by
J\,leier survival curves on total mortality, and assessed differences aetiology and functional class at baseline
between the treatment groups with the log-rank test (time to Horizontal bars represent 95% Cls.
event). Hazard ratios and 95% Cls were calculated with Cox's
proportional hazards regression mode!. We used the Breslow groups for any subgroup of aetiology of heart failure or
Day test to calculate homogeneity of odds ratios between class of disease severity.
treatrnent groups, according to NYHA class and cause of Circumstances and causes of deaths are shown in
heart failure. We compared baseline variables between the two table 2. There were 48 sudden deaths in the bisoprolol
groups with Student's t or Wilcoxon's rank-sum tests for groups compared with 83 in the placebo group, a
continuous variables, and Fisher's exact or x' tests for categorical difference of 42% (p=0·00I 1 ).
variables. The difference in admissions to hospital for worsening
heart failure between the two groups was 32% (p<0·0001,
Results table 2). There were, however, more admissions to
2647 patients were enrolled into the study and followed hospital for stroke in the bisoprolol group than in the
up for a mcan of l ·3 years. Basclinc characteristics wcrc placebo group (31 vs 16, p=0·04). Hospital admissions
similar in the two groups (table 1). were significantly fewer in the bisoprolol group than in
The trial was stopped early bccausc ail-cause mortality the placebo group for ventricular tachycardia and
was significantly less in the bisoprolol group than in the ventricular fibrillation (six vs 20, p=0·006) and for
placebo group (figure 1). ln the bisoprolol group, 156 hypotension (three vs 11, p=0·03), but were more
(11·8%) patients died, compared with 228 (17·3%) in the common for bradycardia (14 vs two, p<0·004). The rate
placebo group (p<0·000l). The estimated annual of heart transplantation was low and similar in the two
mortality rate was 8·8% in the bisoprolol group and groups. The number of hospital admissions did not differ
13·2% in the placebo group (hazard ratio 0·66 [95% CI significantly for angina, myocardial infarction,
0·54 0·81], figure 2). supraventricular arrhythmias, cardiogenic shock, or
There were significantly fewer cardiovascular deaths coronary revascularisation.
among patients on bisoprolol than among those on The most common dose of bisoprolol during the
placebo (p=0·0049). Significantly fewer patients on maintenance phase was 10·0 mg, which was reached in
bisoprolol were admitted to hospital for all causes than 564 patients; 152 reached 7·5 mg and 176 reached
patients on placebo (p=0·0006) as well as for the 5·0 mg.
combined endpoint of cardiovascular death and admssion Treatment effect did not differ between the
to hospital for cardiovascular events (p=0·0004). The participating countries.
number of permanent treatment withdrawals was similar
in the two groups (table 2). Discussion
We did subgroup analyses by cause of heart failure and �-blockade had bcncfits for ail-cause mortality in patients
severity of disease at baseline (figure 3). Mortality and with chronic heart failure. Benefits were also seen for
admissions to hospital did not differ significantly between morbidity, assessed by admissions to hospital for all
causes, especially for worsening heart failure.
1·0 The magnitude of the treatment effect (a 32% lower
risk of mortality and admission to hospital for heart
--.. _'•, .. failure) is in accordance with findings from meta-analyses
of previous randomised placebo-controlled trials.' Our
.. .........__ .. - -
'° o-8
results were obtained in patients already taking diuretics
·2: -., .. -- . ·- .. --.

Placebo
and ACE inhibitors and not patients selected for
tolerance of bisoprolol, since we had no run-in period.
::,
(fJ Benefit occurred irrespective of the cause of heart failure
or NYHA class of severity. The greatest effect was,
however, seen in patients with ischaemic heart disease
0·6 p<0-0001
who were in NYHA class III at baseline.
With the inclusion of our results, the cumulative
oÎ�----�----�----��---� experience with �-blockade therapy in chronic heart
0 200 400 600 800 failure (more than 6000 patients in randomised trials)
Time after inclusion (days) approaches that of ACE inhibitors in heart-failure
Figure 2: Survival curves patients with syrnptorns. 11 Benefit frorn the addition of�-
TIIE LANCET • Vol 353 • January 2, 1999 11
195
ARTICLES
blockade to ACE inhibitors after acute myocardial with our trial impossible. In theory, blockade of P,
infarction has also been suggested in post-hoc analyses," adrenoceptors and P, adrenoceptors should provide more
but this strategy has not been supported by randomised complete protection against the harmful effects of
controlled trials with sufficient power to address outcome catecholamines, but our results show that selective
in patients with left-ventricular dysfunction, with or inhibition of P, receptors is sufficient to lower the rate of
without heart failure. sudden death presumed ta be associated with arrythmia.
Neuroendocrine activation may underlie this Differences in effects according to the pharmacological
therapeutic benefit by inhibition of the potential harmful profiles of P-blockers is, however, important and
effects of compensatory mechanisms, the renin continuing trials of drugs such as bucindolol,2° carvedilol,
angiotensin-aldosterone system for ACE inhibitors, and and metoprolol with carvedilol will provide essential
sympathetic activity with P-blockers. Cardiac work and information.
energy consumption are decreased by unloading with The Jack of difference in treatment effects on mortality
ACE inhibitors, slowing of heart rate with P-blockers, and and secondary endpoints by cause or severity of disease
lowering of blood pressure with both. The contrasts with the findings of CIBIS, in which bisoprolol
neuroendocrine hypothesis in heart failure includes the had greatest benefits in patients with non-ischaemic
possibility that ACE inhibitors prevent direct toxic heart failure. Given the consistent and striking benefit of
cardiac effects of angiotensin II and aldosterone, and B-blockers in secondary prevention after myocardial
B-blockers prevent the toxic effects of catecholamines. infarction,1.21 there is no plausible scientific explanation
The greatest effect on mortality was a 42% lower rate for this apparent anomaly. This observation did, however,
of sudden deaths among patients on bisoprolol, as well as result from a post-hoc analysis and highlights the
non-significantly fewer deaths related to pump failure. limitations of such analyses.
This finding suggests that bisoprolol was acting We saw benefits of bisoprolol for patients in NYHA
principally as an antiarrhythmic agent rather than having class IV; however, we included only stable patients and
a specific effect on myocardial function. Given what is the use of P-blocker treatment in non-ambulatory
known already about the positive effects of B-blockade on patients with class IV symptoms, especially those with
cardiac structure and function, the way in which we recent instability, needs ta be defined.
classified the cause of death should be taken into account. The addition of a P-blocker to standard therapy with a
Sudden deaths or those associated with pump failure had diuretic and an ACE inhibitor can be recommended in
strict definitions. Many deaths had, therefore, to appropriate, stable, ambulatory patients who have heart
be classified for the purposes of the trial as being failure caused by impaired left-ventricular systolic
of unknown cause. Unwitnessed or insufficiently function. The limited use of P-blocker therapy after
documented deaths classified as unknown were probably myocardial infarction, despite the cumulative evidence of
sudden and some deaths associated with pump failure, double-blind, randomised, controlled trials, suggests that
which can also seem to be sudden. Moreover, bisoprolol anxiety about safety or lack of clarity about the target
led to a significantly lower death rate in the unknown population are common. The continued accumulation of
group, which strongly implies that most of the deaths in information about P-blockers in heart failure is, therefore,
this category were cardiac. These difficulties of important, since the population of patients with heart
classification reinforce the value of ail-cause mortality as failure is much Jess well-defined than that for patients
the major mortality endpoint in similar trials. with myocardial infarction. Without further information
The strikingly lower frequency of sudden deaths among from large randomised controlled trials, the uptake of
patients on bisoprolol in our trial suggests an important P-blockade in clinical practice outside specialist
antiarrhythmic effect. Although a similar difference was departments will be slow.
not seen in CIBIS, a significant trend was found in the For ail heart-failure patients, administration of P-blocker
USA carvedilol studies. 13 In CIBIS, the rate of ventricular therapy should be graduai and progressive, starting with
tachycardia episodes was lower in a substudy, in which low doses. The optimum rate of dose increase and the
vagally dependent variability in heart rate was higher in maximum dose need to be more accurately defined. Use
the bisoprolol group than in the placebo group, •, an1 15
of the maximum tolerated dose seems acceptable; at
effect that has been linked ta improved long-term present, recommendations on rates of dose increase can
prognosis after myocardial infarction and in heart be based only on those adopted in clinical trials.
failure. 6' This finding and the significantly lower rate of
1 17
Patients with severe class IV heart failure, those with
admission to hospital for ventricular tachycardia or heart failure after acute myocardial infarction, and those
fibrillation in the CIBIS-11 bisoprolol group supports the with symptomless left-ventricular dysfunction are being
drug's potential antiarrhythmic effect. studied in the continuing clinical trials COPERNICUS,
Improvement or preservation of left-ventricular CAPRICORN, and CARMEN with carvedilol.
function could also improve long-term prognosis. In our trial the mean age of patients was 61 years, at
Increased left-ventricular ejection fraction has been seen least a decade younger than that of patients seen in
with other B-blockers,• which may be dose-dependent. • 1
clinical practice. In most clinical trials in heart failure,
0
(.9
We did not measure left-ventricular function sequentially, there is, therefore, inadequate information about the
LJ.J
a: but in CIBIS prognostic improvement was significantly effects of treatment in aider patients and more data in the
(.9
linked to increased left-ventricular ejection fraction. 19 very old are urgently needed.
LJ.J
a: A meta-analysis of randomised trials showed a trend C/8/S Il investigators
CO
0 towards better survival with non-selective compounds.4 A us tria-Klein \î/ Brunhuber, R Hofmann, P Kühn, H-J Nesser, J Slany,
z This finding was mainly related ta the strikingly lower \Xr Weihs, C Wiedermann, H \Xtimmer. Belgium----W van �Ueghem,
a:
LJ.J mortality rate seen in the US trials of carvediloJ;• J Boland, J M Chaudron, L Jordaens, J P Melchior. Czech Republic-
> M Aschermann, J Brurhansl, M Hradec, F Kôlbel, B Semr3d. Denmark
en differences in design, especially the presence of a run-in T Haghfelt, J Fischer-Hansen, C O Goetzsche, P Hildebrandt, E Kassis,
z
0 phase in the carvedilol trials, makes comparison of results V Rasmussen, J Rokkedal, A Thomassen. Finland-K. Groundstroem,
fC=
0
LJ.J
@
12 THE LANCET • Vol 353 • Januarv 2, 1999
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19 Lechat P, Escolano S, Golmard JL, et al on behalf of CIBIS
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C Funck-Brentano (France).
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References 21 YusufS, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta-blockade during
THE l.ANCET •Vol 353 • January 2, 1999 13
197
QCM
1
1Quel est le type d'étude?
A - Essai clinique contrôlé randomisé.
B - Etude monocentrique.
C - Etude multicentrique.
D - Etude prospective.
I
E - Etude en double aveuqle.
Q M
� Quel est le schéma expérimental choisi par les auteurs dans cette étude?
A- Plan factoriel.
B- Plan croisé.
C- Plan en groupes parallèles.
D- Plan en cross-over.
I
E- Cohorte de patients suivie longitudinalement.
QCM Pourquoi avoir décidé d'exclure les patients avec un bloc atrio-ventriculaire de
3 degré supérieur au premier degré sans stimulateur permanent?
A - Pour simplifier le recrutement des patients éligibles à l'étude.
B - Pour homogénéiser la population d'étude.
C - Car ces patients présentaient une contre-indication à un traitement par bêta-bloquant.
D - Pour respecter la clause d'ignorance.
E - Pour respecter la clause d'ambivalence.
QCM
4
1Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) concernant la randomisation dans
cette étude?
A - C'est une randomisation centralisée.
B - La génération de la liste de randomisation se fait selon un processus validé et fiable.
C - On peut parler de randomisation simple.
D - Lors de la randomisation, il y a stratification sur le centre.
E - La randomisation est gérée de façon indépendante des centres.
Dans la partie Méthode, les auteurs mentionnent la non-réalisation d'une période

QCM
d'observation préalable, appelée « run-in ». Quelle(s) est(sont) la(les)
5
proposition(s) vraie(s) à son sujet?
A- Elle doit être obligatoirement réalisée dans les essais contrôlés randomisés, selon le CONSORT.
B- Cette période précède l'inclusion des patients dans l'étude.
C- Durant cette période, tous les patients prennent un placebo.
D- Cette période permet de repérer les patients « placebo-répondeurs ».
E- Cette période peut permettre de sélectionner les patients les mieux observants.
QCM
6
1Quel est le critère de jugement principal?
A - La mortalité toute cause.
B - La mortalité cardiovasculaire.
0
(.9
C - Les admissions à l'hôpital pour toutes causes.
LJ.J
a:
(.9
D - La mortalité cardiovasculaire associée aux hospitalisations pour raisons cardiovasculaires.
LJ.J E - L'arrêt prématuré et permanent du traitement.
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
198
QCM J Quelle(s) est(sont) la(les) caractéristique(s) de ce critère de jugement principal?

7
A - C'est un critère composite.
B - C'est un critère objectif.
C - C'est un critère dit« dur».
D - C'est un critère intermédiaire.
E - C'est un critère qui peut être considéré comme fréquent dans la population d'étude.
QCM
8
J Sur quelle(s) base(s) les auteurs peuvent-ils affirmer que les caractéristiques
initiales des patients des deux groupes à l'étude sont similaires?
A - Ils l'ont affirmé à tort car il n'y a pas de résultats de test statistique présentés dans le tableau 1.
B - Cette affirmation repose sur une constatation « à vue d'œil» que les deux populations d'étude
sont similaires.
C - Il y a eu appariement des patients des deux groupes sur chacune des caractéristiques
présentées dans le tableau 1.
D - La comparabilité initiale des groupes à l'étude a été assurée par la randomisation.
E - Les caractéristiques initiales des patients ne peuvent être identiques car il s'agit d'une étude
multicentrique.
QCM 1 Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) concernant l'arrêt prématuré de

9 cette étude?
A - Il était licite car prévu a priori dans le protocole de l'étude.
B - Il s'agit ici d'un arrêt prématuré pour futilité.
C - Il n'aurait pas été éthique de poursuivre l'étude malgré les résultats de l'analyse intermédiaire.
D - A cause de cet arrêt prématuré, il n'y a pas de conclusion possible sur le critère de jugemen
principal.
E - L'étude a pu être arrêtée prématurément car le résultat de l'analyse intermédiaire sur le critère de
jugement principal était significatif.
QCM
10
JSur quel(s) critère(s) le bisoprolol a-t-il un effet significatif?
A - La mortalité toutes causes confondues.
B - Toutes causes d'hospitalisation
C - La mortalité cardio-vasculaire.
D - La mortalité cardio-vasculaire associée aux hospitalisations pour causes cardio-vasculaire.
E - L'arrêt prématuré du traitement.
QCM
11
J Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) à propos de la figure 3 ?
A - Il s'agit d'un diagramme de Forrest.
B - L'intervalle de confiance du risque pour les patients avec cardiomyopathie dilatée es
particulièrement large, du fait d'un faible nombre de patients dans ce sous-groupe.
C - L'effet du bisoprolol sur la mortalité est retrouvé quelque soit la gravité de l'insuffisance
cardiaque.
D - Dans le groupe NYHA IV, l'effet du bisoprolol (risque relatif) n'est pas statistiquement significati
car son intervalle de confiance contient la valeur 1.
E - Il existe des sous-groupes pour lesquels la mortalité diffère significativement entre le groupe
placebo et le groupe bisoprolol.
199
QCM
12
1Concernant la sécurité d'emploi du bisoprolol, que pouvez-vous dire ?
A - Les patients traités par bisoprolol présentaient significativement plus de morts subites que ceu)<
traités par placebo.
B - Les défaillances cardiaques étaient plus fréquentes chez les patients traités par bisoprolol.
C - Les décès de cause inconnue étaient significativement plus fréquents chez les patients traités
par bisoprolol.
D - Les hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque étaient significativemen1
réduites chez les patients traités par bisoprolol.
E - Les hospitalisations pour bradycardie étaient significativement augmentées chez les patients
traités par bisoprolol.
QCM 1 Quelle(s) peu(ven)t être la(les) implication(s) clinique(s) de cette étude ?

13
A - Ces résultats pourront être généralisés à l'ensemble des patients insuffisants cardiaques.
B - Le bisoprolol diminue la mortalité des patients insuffisants cardiaques NYHA Ill ou IV quel que
soit leur âge.
C - Le bisoprolol réduit la mortalité des patients insuffisants cardiaques âgés de moins de 80 ans.
D - Cette étude ne permet pas de conclure sur l'effet du bisoprolol chez des patients insuffisants
cardiaques des suites d'une cardiomyopathie dilatée.
E - On touche ici à la validité interne de l'étude.
Dans la discussion, les auteurs évoquent une problématique relative au classement

QCM de certaines causes de mortalité, avec la nécessité de classer certains décès
14 comme ayant une « cause inconnue ». Quel(s) effet(s) potentiel(s) cela a-t-il eu sur le
critère de jugement principal ?
A- Surestimation du risque de mortalité dans le groupe bisoprolol.
B- Sous-estimation du risque de mortalité dans le groupe bisoprolol.
C- Dilution du risque de mortalité vers 1 concernant le critère de jugement principal.
D- Biais de classement.
E- Aucun effet sur le critère de juqement principal.
QCM
15
1
Quel est le niveau de preuve de cette étude ?
A - Niveau de preuve 1.
B - Niveau de preuve 2.
C - Niveau de preuve 3.
D - Niveau de preuve 4.
E - Niveau de preuve 5.
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
LJ.J
a:
CO
0
z
a:
LJ.J
>
@
en
z
0
fC=
0
LJ.J
200

A- V
....
::!!:
(.) C-
B-
V .
F Réponse: ACDE
Il s'agit d'un essai clinique contrôlé randomisé, en double aveugle, contre
....
0 D- V placebo, multicentrique (plusieurs centres en Europe).
E- V
.
A- F Réponse: C
.
N B- F Question simple !
::!!: C- V Il s'agit ici d'une étude avec un plan en groupes parallèles : deux groupes de
(.)
0 D- F patients sont constitués, chacun avec un traitement différent, et ils sont suivis au
E- F cours du temps, « en parallèle».
A-
B- F .
F Réponse: CE
La population source est définie par les critères d'inclusion, de non-inclusion et
M
::!!:
C-
D-
V
F .d'exclusion. La population étudiée sera un échantillon de cette population source.
La clause d'ambivalence correspond au fait que tout patient inclus dans une
(.)
étude doit pouvoir être randomisé dans l'un ou l'autre groupe : cela implique
0 qu'il ne doive donc pas présenter de contre-indications à l'un ou l'autre des
E- V
.traitements.
La clause d'ambivalence est un préalable à la randomisation, qui elle va
permettre l'allocation du traitement au patient.
A-
B- V .
V Réponse: ABCE
Il existe deux méthodes validées pour générer une liste de randomisation :
"'" C- V génération de nombres au hasard par ordinateur ou utilisation de tables de
nombres au hasard. Toutes les autres méthodes sont perfectibles et ne sont pas
::!!: D- F
(.)
0
E- V
.validées.
Ici, la randomisation est centralisée (critère de qualité supplémentaire) et gérée de
façon indépendante du centre ; il n'y a par ailleurs pas de stratification sur le
centre (attention, risque d' « effet centre»).
A-
B- V .
F Réponse: BCDE
Il s'agit d'une phase de pré-inclusion durant laquelle tous les patients prennent un
Lt) C-
::!!: D-
(.)
V
V .traitement placebo.
Deux objectifs :
0 Repérer les patients qui répondent au placebo (cela permettra de les
E- V exclure secondairement)
Repérer et sélectionner les meilleurs observants.
.
A- V Réponse: A
.
ID B- F Critère primaire (= critère principal) = mortalité toute cause.
::!!: C- F Critères secondaires = admissions à l'hôpital pour toutes causes, la mortalité
(.)
0 D- F cardiovasculaire, mortalité cardiovasculaire associée aux hospitalisations pour
E- F raisons cardiovasculaires, l'arrêt prématuré et permanent du traitement.
A-
..... B- V .
F Réponse: BCE
Le critère de jugement principal dans cette étude peut être considéré comme un
::!!: C- V critère fiable, objectif, « dur», validé, fréquent dans la population d'étude (décès
0 D-
(.)
E-
F
V
.fréquent chez les patients atteints d'IC), cliniquement pertinent.
Il a été défini a priori, et il y a intervention d'un comité en aveugle et indépendant
pour analyser les évènements.
A-
.
F Réponse: BD
CO
::!!: B- V Il s'agit de l'analyse du tableau 1 qui présente les caractéristiques initiales des
C- F
.patients à l'étude.
(.)
0
D- V La comparaison des populations des deux groupes doit se faire « à vue d'œil»,
201
sans test statistique (risque d'inflation du risque alpha si répétition des tests
E- F . statistiques).
La randomisation permet d'assurer cette comparabilité initiale des patients, et elle
a été ici réalisés dans des conditions optimales (centralisée, méthode de
génération de la séquence validée, etc.).
A-
B-
V
F .
Réponse: ACE
L'analyse intermédiaire était prévue a priori et a été mentionnée par les auteurs
C-
D-
V
F . dans le protocole de l'étude.
Elle a montré des résultats statistiquement significatifs pour le critère de
a, jugement principal en faveur du groupe traitement par bêtabloquant, justifiant donc
::!!: son arrêt (arrêt pour efficacité). Les patients sous placebo ont donc pu recevoir le
(.)
0 traitement par bêtabloquant (dans le cas contraire, cela n'aurait pas été éthique de
E- V
. poursuivre cette étude).
Il existe d'autres raisons qui peuvent conduire à l'arrêt d'une étude : arrêt pour
futilité, arrêt pour toxicité. L'analyse intermédiaire permet également de vérifier le
taux d'inclusion dans l'étude et le taux d'écarts au protocole.
A- V
....
0 B- V .
Réponse: ABCD
::!!: C-
(.)
0 D-
V
V
.
Il s'agit de l'interprétation du tableau 2 .
On parle de significativité lorsque l'IC95% du RR (HR) ne contient pas la valeur 1
et que p < 0,05.
E- F
A-
........ B- V .
V Réponse: ABDE
Ce diagramme présente les résultats des analyses pour certains sous-groupes de
::!!: C-
(.) D-
0
F
V . la population d'étude.
Il permet d'identifier des sous-groupes de patients pour lesquels le traitement
serait plus efficace que pour d'autres. Cela constituera des pistes exploratoires
E- V pour les futures études (il ne faudra pas conclure sur ces analyses).
A- F
....
N B- F .
Réponse: DE
::!!: C-
(.)
0 D-
F
V
.
La majorité des informations sont présentées dans la tableau 2 .
D'autres sont mentionnées par les auteurs dans le corps de l'article, sans pour
autant apparaître dans un tableau de résultats.
E- V
....
M
A-
B- F .
F Réponse: D
Il s'agit ici de la validité externe de l'étude et à l'extrapolation des résultats à
::!!: C-
(.)
0 D-
F
V .
notre population d'intérêt (en temps que clinicien).
Les résultats ne pourront être extrapolés qu'à une population similaire à celle de
E- F l'étude (et ayant donc les mêmes critères cliniques et de pathologies associées).
A-
B- F .
F Réponse: E
Ce problème soulevé par les auteurs doit être pris en compte en ce qui concerne
"'"....
C-
::!!: D-
F
F .
les sous-groupes de mortalité, avec possible biais de classement.
Cependant, cela n'a aucun effet sur le critère de jugement principal car celui-ci
(.) correspond aux mortalités « toute cause ». Ainsi, un patient ayant présenté un
0 décès suspect sera classé dans « mortalité de cause inconnue» alors qu'il aurait
E- V pu être classé dans un autre sous-groupe plus précis, mais il apparaîtra toujours
comme ayant présenté le critère de jugement principal.
A- V
0
.
(.9
LJ.J
a: B- F Réponse: A
....
.
(.9 Lt)
LJ.J
C'est un essai clinique, contrôlé, randomisé de forte puissance.
a: ::!!: C- F L'étude a été correctement menée, il y a peu de perdus de vue et la validité interne
CO
0 (.)
0 est bonne.
z D- F
a:
LJ.J
>
en
z E- F
0
fC=
0
LJ.J
@
202
Chapitre
36
The New England

Journal of Medicine
•---
© C o p y r ig h t , 1 997, by the Massachuse tts M e d i c a l S o c i e t y
VOLUME 336 FEBRUARY 6, 1997 NUMBER 6
THE DURATION OF ORAL ANTICOAGULANT THERAPY AFTER A SECOND

EPISODE OF VENOUS THROMBOEMBOLISM
SAM SCHULMAN, M.D., STAFFAN GRANOVIST, M.D., MARGARETA HOLMSTRÔM, M.D., ANDERS CARLSSON, M.D.,
0
PER LINDMARKER, M.D., PETER NICOL, M.D., SVEN-GUNNAR EKLUND, M.D., SUNE NORDLANDER, M.D.,
GERD LARFARS, M.D., BARBRO LEIJD, M.D., ÜLLE LINDER, M.D., ENNO LOOGNA, M.D.,
AND THE DURATION OF ANTICOAGULATION TRIAL STUDY GROUP*
ABSTRACT RAL anticoagulant therapy is routinely

Background A consensus has not been reached given to most patients who have had ep
about the optimal duration of oral anticoagulant isodes ofvenous thromboembolism. Two
therapy after a second episode of venous thrombo recent multicenter trials have demonstrat
embolism. ed that ifthe duration oftreatment after a first epi
Methods ln a multicenter trial, we compared six sode of thromboembolism is extended to three to
months of oral anticoagulant therapy with anticoag six months, instead offour to six weeks, the rate of
ulant therapy continued indefinitely in patients who recurrence can be reduced, especially among pa
had had a second episode of venous thromboembo
tients with permanent risk factors such as throm
lism. Of 227 patients enrolled, 111 were randomly
boembolism that was idiopathie in nature and venous
assigned to six months of anticoagulation and 116
were assigned to receive anticoagulant therapy in insufficiency. 1, The optimal duration of secondary
2
definitely; for both groups, the target international prophylaxis after a second episode ofvenous throm
normalized ratio was 2.0 to 2.85. The initial episodes boembolism is unknown. In one study, patients
of deep-vein thrombosis (n = 193) and pulmonary were stratified according to whether the episode of
embolism (n = 34), as well as recurrent episodes, were venous thromboembolism was their first or second,
ail objectively confirmed. but the number of patients with second episodes
Results After four years of follow-up, there were 26 was small and no conclusions could be drawn. 3 In
recurrences of venous thromboembolism that ful the absence of data, it has been assumed that the
filled the diagnostic criteria, 23 in the group assigned risk of recurrence is greater after a second episode
to six months of therapy (20.7 percent) and 3 in the
than after a first. Sixty percent of Swedish hospitals
group assigned to continuing therapy (2.6 percent).
The relative risk of recurrence in the group assigned
recommend that patients with second episodes of
to six months of therapy, as compared with the group venous thromboembolism receive oral anticoagulant
assigned to therapy of indefinite du ration, was 8.0 (95
percent confidence interval, 2.5 to 25.9). There were
13 major hemorrhages, 3 in the six-month group (2.7
percent) and 10 in the indefinite-treatment group (8.6
percent). The relative risk of major hemorrhage in the
six-month group, as compared with the indefinite From the Departments of Internai Medicine at Karolinska Hospital,
Stockholm (S.S., l'L.), Huddinge Hospital, Huddinge (M.H.), Danderyd
treatment group, was 0.3 (95 percent confidence in Hospital, Danderyd (A.C.), Küping Hospital, Küping (P.N.), Südertilje
terval, 0.1 to 1.1 ). There was no difference in mortality Hospital, Südertilje (S.-G.E.), Vasted.s Central Hospital, Vasted.s (S.N.),
between the two groups. Südersjukhuset, Stockholm (G.L.), St. Goran Hospital, Stockholm (B.L.),
Conclusions Prophylactic oral anticoagulation that Ôrebro Regional Hospital, Ôrebro (O.L.), and Nacka Hospital, Stockholm
(E.L.); and the Department of Radiology, Ersta Hospital, Stockholm
was continued for an indefinite period after a second (S.G.) - ail in Sweden. Address reprint requests to Dr. Schulman at the
episode of venous thromboembolism was associat Department oflnternal Medicine, Karolinska Hospital, S-171 76 Stockholm,
ed with a much lower rate of recurrence during four Sweden.
years of follow-up than treatment for six months. Other authors were Hans Walter, M.D., Sabbatsberg Hospital, Stock
holm; Stanka Viering, M.D., Norrtalje Hospital, Norrtilje; Martin Hjorth,
However, there was a trend toward a higher risk of M.D., Lidküping Hospital, Lidküping; and Jonas Boberg, M.D., Uppsala
major hemorrhage when anticoagulation was contin Academic Hospital, Uppsala.
ued indefinitely. (N Engl J Med 1997;336:393-8.) *The investigators and institutions participating in the Duration of An
©1997, Massachusetts Medical Society. ticoagulation (DURAC II) Trial Study Group are listed in the Appendix.
Volume 336 Number 6 393
203
The New England Journal of Medicine
therapy for three to six months or even longer; some samples from patients who were less than 50 years old and those
with a family history of venons thromboembolism for measure
centers recommend continuing therapy for more ment of antithrombin, protein C, and protein S, as previously de
than two years.4 It has also been suggested that oral scribed.2
anticoagulation be continued indefinitely after re The patients were instructed to abstain from taking analgesic
current verrous thromboembolism. 5 agents containing aspirin and, if antiinflammatory treatment was
We undertook this trial to compare six months of required, to use only ibuprofen. Ali the patients were informed
about the symptoms ofdeep-vein thrombosis and pulmonary em
oral anticoagulant therapy after a second occurrence bolism. They were told to report immediately to the emergency
of deep-vein thrombosis or pulmonary embolism room if any such symptoms occurred, and patients receiving oral
with the same treatment continued indefinitely. The anticoagulant therapy were also asked to report all hemorrhagic
end points were recurrent thromboembolism, major complications. Follow-up evaluations by one of the investigators
or by a specially trained nurse or physiotherapist were scheduled
hemorrhagic complications, and death during four for 1.5, 3, 6, 9, 12, 24, 36, and 48 months after randomization.
years of follow-up. At each visit, the patients were asked about new symptoms of
venons thromboembolism and, ifthey were still receiving an an
METHODS ticoagulant drug, about possible hemorrhage. They were also re
minded of the symptoms of deep-vein thrombosis and pulmonary
Study Design embolism and reminded to corne to the emergency room if such
The portion of the Duration ofAnticoagulation (DURAC) tri symptoms occurred and to report bleeding episodes.
al that we describe here was a randomized, open trial of anti
coagulant therapy in patients with second episodes of verrous End Points
thromboembolism, in which 16 medical centers in central Swe The principal end points of the study were major hemorrhage,
den participated. It was conducted in parallel with a study of an recurrent venons thromboembolism, and death during the four
ticoagulation after a first episode of verrous thromboembolism,2 year period. Major hemorrhages were defined as episodes ofbleed
and followed the same protocol except for the duration of treat ing that resulted in death or required hospitalization, treatment
ment. Consecutive patients at least 15 years of age who had acute with blood products or vitamin K, or any combination of these
pulmonary embolism or deep-vein thrombosis in the leg, the iliac outcomes.
veins, or both were included. Recurrent thromboembolic events were objectively verified by
The diagnostic procedures have been described previously.2 the same methods as the index events. In addition, to be consid
Briefly, objective diagnosis based on the results of venography in ered confirmed, a recurrent deep-vein thrombosis had to be char
the case of deep-vein thrombosis and on the results of angiogra acterized by one of the following: thrombus in the contralateral
phy or the combination of chest radiography and ventilation-per leg; thrombus in another deep vein of the same leg as the original
fusion lung scanning in the case of pulmonary embolism was re thrombus; or thrombus in the same vein as the original event,
quired. The exclusion criteria were identical to those in the study with proximal extension of at least 5 cm if the upper limit of the
of patients with the first episode of verrous thromboembolism.2 original thrombus had been visualized or, if the upper limit of the
Oral informed consent was obtained from all patients before en original thrombus had not been determined, the presence of a
rollment. constant filling defect surrounded by contrast medium. Recurrent
Randomization, which was stratified only according to medical pulmonary embolism had to be confirmed by defects in previous
center, took place at the end ofhospitalization and was performed ly perfused areas, unless another scan during the intervening
centrally. A computer-generated allocation schedule was used to period had shown resolution of the original defects. Fatal pul
assign patients, in blocks of 10, to receive oral anticoagulant ther monary embolism had to be confirmed by autopsy. Initial and
apy either for six months or indefinitely; the duration of therapy subsequent venograms in patients with confirmed and uncon
was counted from the date when stable prothrombin times within firmed recurrences of deep-vein thrombosis and lung scans in
the target range were achieved. patients with pulmonary embolism were reviewed by an inde
pendent radiologist who was blinded to the patients' treatment
Anticoagulant Therapy assignments and the order of the examinations.
The initial treatment of the verrous thromboembolism consist Patients who were lost to follow-up were repeatedly cross
ed of unfractionated or low-molecular-weight heparin adminis checked against data in the national Death Registry; no deaths have
tered intravenously or subcutaneously for at least five days (until been missed. Names were also checked against the registry of hos
the prothrombin time had been within the target range for two pitalizations. The ascertainment of recurrences or major hemor
days). If the treating physician thought it was indicated, throm rhages is almost certainly complete.
bolytic therapy could be given at the start of the study. Patients An independent safety committee reviewed the number of pa
with deep-vein thrombosis were provided with a graduated-com tients included and the number of major end points twice during
pression stocking and instructed to wear it during the day for at the study. The committee was instructed to stop the study in case
least one year. of a significant difference between the treatment groups in the
Oral anticoagulation with warfarin sodium or dicumarol was rate of major hemorrhages.
usually begun at the same time as heparin therapy; the target cho
Statistical Analysis
sen for the international normalized ratio (INR) was 2.0 to 2.85,
partly because a pilot study showed an excess of hemorrhagic For the calculation of the required number of patients in each
complications when the INR exceeded that range.6 The analysis treatment group, we assumed an annual rate of recurrence of
0 of prothrombin times was performed as previously described,2 1 percent among patients receiving oral anticoagulation and 5 per
(.9
LJ.J with use of thromboplastin reagents with international sensitivity cent among those not receiving such treatment, or a cumulative in
a: indexes of 0.86 to 1.00. When a stable prothrombin time within cidence after four years of 4 percent and 18 percent, respectively.
(.9
J,
LJ.J
the target range had been achieved, the test was repeated weekly With an alpha error of 5 percent and a beta error of 20 percent
a: for the first three weeks and then at least once every four weeks. (two-tailed), we needed 88 patients per group; since we estimat
CO
0 Oral anticoagulant therapy was discontinued after six months, ed that 20 percent would be lost to follow-up, recruitment ofll0
�
z without tapering, in the patients randomly assigned to six months patients per group was required.
a:
LJ.J
of therapy, usually at the time of the six-month visit. All statistical analyses were performed on an intention-to-treat
> Before anticoagulant therapy was initiated, we obtained plasma basis, although some patients in both groups received oral anti-
en
z
0
fC=
0
LJ.J
394 F e b r u a r y 6, 1997
@
204
DURATION OF ORAL ANTICOAGULANT THERAPY AFTER A SECOND EPISODE OF VENOUS THROMBOEMBOLISM
coagulation for shorter or longer periods than called for in the

protocol, and some were discovered after randomization to have TABLE 1. CHARACTERJSTICS OF THE PATIENTS AT ENROLLMENT,
cancer. For statistical analysis, we used Wilcoxon's rank-sum test AccORDING TO THE DuRATION OF ASSIGNED TREATMENT.
and the log-rank test ( the Lifetest procedure in the SAS software
system) and Fisher's exact test for two groups. Patients were lost
to follow-up for a total of 442 months (4 percent of the total); 6 Mo INDEFINITE
these person-months were accounted for in the log-rank test. CHARACTERISTIC (N=111} (N=116}
The group in this study that was assigned to six months of ther mean ±SD
apy has also been compared with a group of patients in another
portion of the DURAC trial who had a first episode of venous Age (yr) 65.0c:12.4 64.0c:12.5
thromboembolism and were treated with oral anticoagulant Years since previous thromboembolic event 8.lc:11.8 6.4c:7.2
drugs for six months.2 The latter group has also completed four
no.(%)
years of follow-up and was recruited during the same period.
The protocols for these two groups have in all respects been Male sex 70 (63) 68 (59)
identical. Ninety-five percent confidence intervals are shown for Type of index event
all results. The study was approved by the regional and local eth Pulmonary embolism 17 (15) 17 (15)
ics committees. Deep-vein thrombosis 94 (85) 99 (85)
Proximal thrombosis 68 (72) 65 (66)
RESULTS Site of previous deep-vein thrombosis *
Ipsilateral leg 54 (59) 45 (47)
Enrollment took place from April 12, 1988, Contralateral leg 37 (41) 50 (53)
Temporary risk factort 22 (20) 21 (18)
through April 18, 1991; during this period, 227 pa Subsequent cancer 8 (7) 8 (7)
tients were randomly assigned to treatment groups. Family history of venous thromboembolism 24 (22) 22 (19)
Two patients assigned to indefinite anticoagulation Thrombolytic therapy 4 (4) 4 (3)
Therapy with low-molecular-weight heparin 3 (3) 8 (7)
had suspected congenital protein C deficiency, but
because of the difficulties of confirming this diagno *Of the patients with deep-vein thrombosis as the index event, three in
sis during treatment they were not withdrawn from the six-month group and four in the indefinite-treatment group had pre
viously had pulmonary embolism.
the study. No congenital protein S or antithrombin
tTemporary risk factors were surgery, trauma, temporary immobiliza
deficiency was detected. tion, travel, the receipt of estrogen, infection, Baker's cyst, and pregnancy;
According to the logbooks, which were available permanent risk factors were idiopathie venous thromboembolism and
venous insufficiency.
from 12 of the 16 medical centers, corresponding
to 84 percent of all patients (191 of 227), 63 per
cent of patients evaluated were enrolled (191 of
301). The patients from the centers with missing
logbooks were equally divided bet ween the t wo are shown in Table 2. There was no statistically sig
treatment groups. Pive eligible patients were not en nificant difference in mortality between the two treat
rolled because the investigators did not have time to ment groups. No cases of fatal pulmonary embolism
enroll them. could be confirmed, although it was suspected in a
Of the 227 patients recruited for the study, 111 patient in the six-month group who died suddenly
were randomly assigned to six months of treatment at 27 months.
and 116 to indefinite treatment. The treatment There was a trend toward more major hemorrhag
groups were sirnilar at entry (Table 1). In the six es in the group assigned to indefinite anticoagula
month group, 10 patients received treatment for a tion. In the six-month group, only one of the three
longer period than intended (1 to 42 months long major hemorrhages occurred during anticoagulant
er); as a result, the mean duration of anticoagulation therapy ( an episode of vaginal bleeding, triggered by
was actually 7.7 months. In the group assigned to in an occult cancer). The remaining two episodes, bath
definite treatment, 26 patients had shorter periods of which were cerebral hemorrhages, occurred 14.5
of treatment (1 to 43 months shorter), resulting in and 18 months after the discontinuation of therapy;
a mean duration of treatment of 42.7 months dur one was fatal. In the group receiving anticoagulation
ing the 4 years of follow-up. The main cause for for an indefinite period, there were a fatal subarach
these deviations was a refusa! by the patient to ad noid hemorrhage, a case of fatal hemorrhagic pan
here to the protocol. The percentages of patients creatitis, an episode of severe epistaxis requiring hos
who complied with the instructions for the use of pitalization, three gastrointestinal hemorrhages (two
compression stockings were 95 percent in the six of which required transfusions), two episodes of
month group and 94 percent in the indefinite-treat hematuria requiring hospitalization ( one of which
ment group at 3 months; 82 percent and 77 per occurred after cystoscopy), a post-traumatic sub
cent, respectively, at 12 months; 55 percent and 43 cutaneous hematoma requiring hospitalization, and
percent at 24 months; and 38 percent and 37 per an episode of intraabdominal bleeding treated with
cent at 48 months ( there were no significant differ transfusions. In five of the patients with hemorrhag
ences in these rates between the groups). ic complications, the intensity of anticoagulation
During the four years of follow-up, 26 patients was greater than the target range at the time of ad
died and 14 dropped out. The principal end points mission (INR, 3.7 to 6.7). None of the patients with
Vol u m e 336 Number 6 395
205
hemorrhage received vitamin K alone without hos tributed over the three and a half years after the dis
pitalization. continuation of anticoagulation. In the group as
The difference in the rate of recurrent verrous signed to indefinite anticoagulation, there were only
thromboembolic events between the six-month group three recurrent thromboembolic events (at months
(20.7 percent; 95 percent confidence interval, 13.1 to 26, 29, and 42), all of which occurred 1 to 10
28.3 percent) and the group receiving therapy indef months after the premature discontinuation of anti
initely (2.6 percent; 95 percent confidence interval, coagulant therapy. There was thus no recurrence
1.1 to 4.1 percent) was significant (P<0.001) after during anticoagulant therapy in any group. One of
four years of follow-up. the three events was fatal: a mesenteric-vein throm
The cumulative probability of a recurrent event is bosis, verified by laparotomy, in a patient with dia
shown in Figure 1. In the six-month group there was betes mellitus and cirrhosis of the liver, in whom the
a progressive accumulation of recurrent events, dis- anticoagulant therapy was discontinued prematurely
after 28 months, 1 month before the event occurred.
The remaining recurrences consisted of eight cases
of pulmonary embolism and eight cases of deep-vein
thrombosis in the same leg as the index event and
TABLE 2. FREQUENCY OF PRINCIPAL END POINTS AFTER FOUR nine in the contralateral leg. None of the recurrenc
YEARS, AccORDING TO THE DURATION OF Ass!GNED TREATMENT. es occurred in a high-risk situation ( e.g., after sur
gery or while the patient was immobilized).
6 Mo INDEFINITE RELATIVE RISK Three of the recurrences (all in the six-month
END POINT (N=111) (N=116) (95% Cl)* P VALUE
group) were detected at a follow-up visit and the re
no. 1%1 mainder when the patients came to the emergency
room because they had new symptoms. In six pa
Major hemorrhage 3 (2.7)t 10 (8.6) 0.3 (0.1-1.1) 0.084
tients in the six-month group and two in the group
Recurrence 23 (20.7) 3 (2.6):j: 8.0 (2.5-25.9) <0.001
In hospitals with 21 (22.1) 3 (3.1) 7.1 (2.2-22.9) <0.001 assigned to therapy of indefinite duration who came
logbooks§ to the emergency room because of new symptoms,
Death 16 (14.4) 10 (8.6) 1.7 (0.8-3.5) 0.21 venograms or lung scans did not demonstrate a re
*Relative risks are expressed as the ratio of the number of patients with
currence. Four additional patients (all in the six
the specified end point to the total number of patients in the six-mon th month group) were hospitalized because of new
group, divided by the corresponding ratio in the indefinite-treatment symptoms and filling defects on the venogram (two
group. CI denotes confidence interval.
patients) or perfusion defects on the lung scan (two
tTwo of the hemorrhages occurred after the discontinuation of oral an
ticoagulation. patients). On subsequent review, these abnormali
:t:All recurrences in this group occurred after the premature discontinu ties did not meet the criteria for a recurrence, how
ation of anticoagulation. ever, and they are not included in the statistical anal
§There were 95 patients in the six-month group and 96 in the indefinite ysis. Sixty-two percent of the prothrombin times
treatment group at these 12 hospitals.
were within the target range for oral anticoagulant
therapy (INR, 2.0 to 2.85).
The group assigned to six months of therapy in
this study was also compared with a group of pa
30 tients treated for the same length of time and ac
.t= cording to the same protocol who had had only one
=-=o
..0 à<
co� -
episode of venous thromboembolism at the time of
..0 enrollment. The difference after three and four years
20 . . ........�·······/"" ...---•
... .---·· . .
Q.l
0 u
.... C of follow-up did not reach statistical significance, ei
a.. ..,./···i=;;x-month group
Q.l
....
Q.l
.... ... ...../ ther by the chi-square test (P = 0.2 for both time
r
·.;:::;
::i
u l,.. points) or by the log-rank test (P = 0.2), which gives
CO 10
"3 a:
Q.l
,...,.✓ more weight to late events.
E 'ô .•... .// The patients with recurrences did not differ signif
::i
u icantly from the rest with respect to age, sex, wheth
6 12 18 24 30 36 42 48 er the index event was a pulmonar y embolism or
0
deep-vein thrombosis, whether the index thrombus
(.9
LJ.J
Months was proximal or distal, whether the factor triggering
a:
(.9
Figure 1. Cumulative Probability of Recurrent Venous Throm
the index thrombus was temporary or permanent,
J,
LJ.J
a: boembolism in Patients with a Second Episode, According to the length of time between the first thromboembol
CO
0 the Duration of Assigned Anticoagulant Therapy. ic event and the index episode, and the presence or
�
z absence of a family history of verrous thromboem
a:
LJ.J bolism. The numbers in these subgroups were too
>
en
z
small, however, for reliable analyses.
0
fC=
0
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@ 396 · February 6, 1997
206
DURATION OF ORAL ANTICOAGULANT THERAPY AFTER A SECOND EPISODE OF VENOUS THROMBOEMBOLISM
DISCUSSION Nonetheless, the occurrence of hemorrhages in

Because little is known about anticoagulant ther patients receiving anticoagulant therapy cannot be
apy in patients with second episodes of venous disregarded. Our results indicate that if 100 patients
thromboembolism, we studied such patients in a were treated indefinitely instead of for only six
separate trial. The demonstration of a difference or months, 0.43 episode of recurrent thromboembo
equivalence in outcome between two groups of such lism would be averted per month, at a cost of 0.20
patients after random assignment to different, limit major hemorrhage per month (albeit not caused ex
ed periods of anticoagulation - for example, six clusively by anticoagulant therapy). It would thus be
months as compared with one year - would require of value to investigate whether a reduction in the in
many more patients than were included in this trial. tensity of anticoagulation - to a target INR of 1.5
Although long-term anticoagulation has been rec to 2.0 after, for example, one year - could eliminate
ommended after recurrent venous thromboembo the risk of bleeding while still offering the same pro
lism,5 there is a justified fear that major hemorrhagic tective effect.
complications will result. With an intensity of anti Our results do not indicate which subgroups of
coagulation corresponding to an INR of 2.0 to 3.0, patients may have a special need for prolonged anti
the incidence of major or fatal bleeding is 0.6 to 0.7 coagulation, partly because of the limited numbers
percent per month.1-7 With the target intensity used of patients in the study. It is possible that most pa
in our trial (INR, 2.0 to 2.85), six major hemor tients who have second thromboembolic episodes
rhages occurred in patients who had had a first epi are at such a high risk for further recurrences that a
sode of venous thromboembolism during 3399 per division into subgroups would yield little informa
son-months (incidence, 0.18 percent per month).2 tion. We were unable to demonstrate an increased
In the present study the actual total duration of an risk of recurrence after a second episode, as compared
ticoagulation during four years of follow-up was with the risk after a first episode, among patients
5561 person-months; there were 1 1 major hemor treated for six months according to identical proto
rhages during treatment, for a monthly incidence of cols. This failure may reflect an insufficient number
0.20 percent. Any comparison with the results of of patients with second thromboembolic episodes,
previous studies must be made with great caution, or it may mean that no difference exists.
because of slight differences in the definitions of
major hemorrhage. When we took into account the Supported by grants from the Swedish Heart Lung Foundation, the
serious hemorrhages, which occurred even without Swedish Society of Medicine, the Karolinska Institute, Skandia, Trygg
Hansa, Triolab, Nycomed, and Stago.
anticoagulation, the difference in the incidence of
major hemorrhages between the two study groups We are indebted to Professor Jack Hirsh of the Hamilton Civic Hos
amounted only to a statistical trend. There is also a pitals Research Centre, McMaster University, far his constructive crit
possibility of bias resulting from underestimation of icism of the study design, and to Professor Lean Polier and Dr. Jean
the incidence of hemorrhage in the six-month group, Thomson of the United Kingdom Reference Laboratory far Anticoag
ulant Reagents and Control and Dr. A.M.H.P van den Besselaar of
since these patients were not actively questioned the Stichting Referentie-Instituut Laboratorium Onderzoek Anti
about hemorrhages after the discontinuation of an stollingscontrole for their assistance with quality control.
ticoagulant therapy.
The risk of recurrent thromboembolism was, on APPENDIX
the other hand, significantly reduced when the oral The DURAC II Trial Study Group consisted of the following
anticoagulant therapy was continued indefinitely. We investigators: Danderyd Hospital, Danderyd - A. Carlsson,
C. Gustafsson, and A. Grëmdahl; Huddinge Hospital, Huddinge
tried to minimize the risk of bias due to the unblind
- A.-S. Rhedin, E. Tornebohm, M. Holmstrom, and D. Lock
ed study design by having the venograms and lung ner; Karolinska Hospital, Stockholm - S. Schulman, P Lindmark
scans reviewed by an independent, blinded radiolo er, and H. Johnsson; Kiipi ng Hospital, Kiiping - P Nicol, J. Ko
gist. Furthermore, ail but three of the recurrences bosko, B. Malmros, N. Arcini, and J. Saaw; Nacka Hospital,
were detected by physicians who were not involved in Stockholm - E. Loogna and R. Stig; Norrtalje Hospital, Norrtalje
- S. Viering; Nykiiping Hospital, Nykiiping - B. Ljungberg,
the study, and the number of negative examinations S. Wilhelmsson, and A. Ohlsson; Sabbatsberg Hospital, Stockholm
of possible recurrences was small in bath groups, in - H. Walter, K. Malmqvist, and F. Al-Khalili; St. Goran Hospital,
dicating that there was probably no tendency to over Stockholm - B. Leijd and A. Petrescu; Siidersjukhuset, Stockholm
diagnose recurrences in the six-month group. Except - J. Brohult, G. Larfars, and J. Hulting; Siidertalje Hospital,
Siidertalje - S.-G. Eklund, E. Svensson, and L. Dahlin; Uppsala
for the effects of any remaining bias, the intensity of
Academic Hospital, Uppsala - J. Boberg; Vasteras Central Hospi
anticoagulation we used (target INR, 2.0 to 2.85) tal, Vasteras -::- S. Nordlander and B. Marjanovics; Orebro Region
proved effective, since no patient actually receiving al Hospital, Orebro - O. Linder; Linkiiping Regional Hospital,
anticoagulant therapy had a confirmed recurrence. Linkiiping - K.-A. Jonsson and C. Malm; Lidkiiping Hospital,
Our results therefore suggest that long-term second Lidkiiping - M. Hjorth and A. Lindgren: Safety Committee -
B. Fagrell, Karolinska Hospital, and M. Kallner, Lowenstromska
ary prophylaxis is effective in patients with recurrent Hospital; Radiologie Assessment - S. Granqvist, Ersta Hospital;
venous thromboembolism and that it does not entail Steering Committee - J. Boberg, J. Brohult, S.-G. Eklund,
a high risk of hemorrhagic complications. B. Fagrell, H. Johnsson, B. Ljungberg, D. Lockner, P Nicol,
Volume 336 Number 6 397
207
S. Schulman (chair and coordinator), S. Wilhelmsson, and coagulation after deep vein thrombosis: a randomized study. Acta Med
B. Wadman, Orebro Regional Hospital; Statistical Analysis - Scand 1985;217:547-52.
M. Snyder, Tadiran Information Systems, Givat Shmuel, Israel. 4. Johansson J, Johnsson H, Wilhelmsson S. Diagnos och behandling
av vends tromboembolism vid svenska internmedicinska kliniker - en
oversikt. Lakartidningen 1987;84:22-5.
REFERENCES 5. Hyers TM, Hull RD, Weg JG. Antithrombotic therapy for verrous
thromboembolic disease. Chest 1993;102:Suppl:408S-425S. [Erratum,
1. Research Committee of the British Thoracic Society. Optimum dura Chest 1993;103:1636.]
tion of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embo 6. Schulman S, Stigendal L, Jansson J-H, Brohult J. Haemorrhagic and
lism. Lancet 1992;340:873-6. thromboembolic complications versus intensity of treatment of venous throm
2. Schulman S, Rhedin A -S, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks boembolism with oral anticoagulants. Acta Med Scand 1988;224:425-30.
with six months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous 7. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Heparin for 5 days as com
thromboembolism. N Engl J Med 1995;332:1661-5. pared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis.
3. Schulman S, Lockner D, Juhlin-Dannfelt A. The duration of oral anti- N Engl J Med 1990;322:1260-4.
0
(.9
LJ.J
a:
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J,
LJ.J
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CO
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0 398 Fe b r ua r y 6, 1997
LJ.J
@
208
QCM
1
1 Quelle(s) est(sont) la(les) caractéristique(s) qui ne correspond(ent) pas à l'étude
réalisée ici?
A - Essai clinique contrôlé.
B - Etude randomisée.
C - Etude en double aveugle.
D - Etude monocentrique.
E - Etude en deux groupes parallèles.
QCM
2
1 Quel était l'objectif des auteurs en réalisant cette étude ?
A - Etudier l'effet de la prescription d'un traitement anticoagulant oral sur le risque de récidive après
un premier épisode thromboembolique veineux.
B - Etudier l'effet de la prescription d'un traitement anticoagulant oral sur le risque de récidive après
un second épisode thromboembolique veineux.
C - Etudier l'effet de la durée du traitement anticoagulant oral sur le risque d'hémorragie majeure, de
récidive thromboembolique et de décès après un premier épisode thromboembolique veineux.
D - Etudier l'effet de la durée du traitement anticoagulant oral sur le risque d'hémorragie majeure, de
récidive thromboembolique et de décès après un second épisode thromboembolique veineux.
E - Etudier l'effet de la voie d'administration d'un traitement anticoagulant sur le risque de récidive
1
après un premier épisode thromboembolique veineux.
QCM Quel(s) biais potentiel(s) le déroulement de cette étude en « ouvert » peut-il

3 engendrer?
B - Biais de suivi.
C - Biais de classement.
D - Biais de mémorisation.
E - Biais de confusion.
QCM 1 Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) concernant le consentement des

4 patients dans cette étude?
A - Il a été obtenu chez tous les patients avant leur inclusion dans l'étude, ce qui est obligatoire.
B - Dans un essai de ce type, un consentement oral est suffisant.
C - Le retrait du consentement par les patients dans un essai de ce type n'est plus possible dès lors
qu'il a été donné avant l'inclusion.
D - L'obtention d'un consentement par les patients dispense les investigateurs de leur fournir une
information claire et adaptée.
E - Un consentement est obliqatoire dans toutes les études interventionnelles.
QCM 1 �ue signifie « faire une randomisation par blocs de 10 patients » dans cette étude
5
A - Tous les 10 patients, la durée de traitement allouée est modifiée.
B - Tous les 10 patients, une analyse intermédiaire est réalisée.
C - Tous les 10 patients, il y a autant de patients dans chacun des deux groupes.
D - Tous les 10 patients, la liste de randomisation est régénérée.
E - Tous les 10 patients, le centre d'inclusion est modifié.
QCM
6
1 Combien y a-t-il de liste(s) de randomisation dans cette étude?
A - Une seule.
B - Autant que de centres.
C - 1 O listes de randomisation.
D - 20 listes de randomisation.
E - On ne peut pas savoir avec les données de l'article.
209
QCM
7
1 A propos des analyses statistiques dans cette étude, quelle(s) est(sont) la(les)
proposition(s) vraie(s) ?
A - Le nombre de sujets nécessaires a été calculé pour une puissance de 80%.
B - Si la formulation avait été unilatérale, le nombre de sujets nécessaires n'en aurait pas été affecté.
C - Le risque de première espèce a été considéré à 5% dans cette étude.
D - Le type d'analyse des résultats jour un rôle dans le calcul du nombre de sujets nécessaires dans
une étude.
E - L'utilisation du test de Fisher dans cette étude par les auteurs tient au fait que les effectifs son1
1
faibles dans certains groupes.
QCM
Quelle(s) est(sont) la(les) proposition(s) vraie(s) ?
8
A - La différence en nombre de sujets retrouvée au final entre les deux groupes de patients es1
compatible avec une randomisation par blocs de 10 patients.
B - Il y a 14% de perdus de vue dans cette étude.
C - Le port des bas de contention était significativement plus important dans le groupe traité pendan1
6 mois que dans l'autre.
D - Il y avait significativement plus d'hommes dans le groupe traité pendant 6 mois.
E - 15% des patients ayant présenté une embolie pulmonaire était dans le groupe traité pendant 6
mois.
QCM
9
1 Y a-t-il une différence en termes de mortalité entre les deux groupes de patients ?
A - Oui, les décès sont plus nombreux dans le groupe traité pendant 6 mois.
B - Oui, le risque relatif de décès est> 1.
C - Non, l'intervalle de confiance du risque relatif de décès contient la valeur 1.
D - Non, la valeur du« p »est> 0,05.
1
E - On ne peut pas répondre avec les données présentées dans l'article.
QCM Comment interprétez-vous la phrase de la discussion sur la tendance aux

10 hémorragies majeures dans le groupe traité sur une longue période ?
A - Cette tendance est non-significative.
B - Cette tendance est significative dans cette étude.
C - Une augmentation du risque hémorragique (et donc des hémorragies majeures) dans le groupe
traité sur une longue période est plausible.
D - Une augmentation du risque hémorragique (et donc des hémorragies majeures) dans le groupe
traité sur une longue période est peu plausible.
I
E - Ce résultat découle d'un probable manque de puissance pour le critère considéré.
QCM
Comment aurait-on pu infirmer ou confirmer cette tendance ?
11
A - En augmentant le nombre d'inclusions dans l'étude.
B - En allongeant la durée du suivi.
C - En changeant de test statistique.
D - En incluant les perdus de vue dans l'analyse des résultats.
I
E - En excluant les perdus de vue de l'analyse des résultats.
0
(.9
LJ.J
a:
QCM L'intervalle de confiance du RR concernant la récidive (tableau 2) est
(.9 12 particulièrement large. Comment pourrait-on procéder pour le réduire ?
LJ.J
a:
CO
A - En augmentant la puissance de l'étude.
0
B - En diminuant la puissance de l'étude.
z C - En augmentant le nombre de sujets inclus.
a:
LJ.J
> D - En diminuant le risque alpha.
@
en
z
0 E - En auqmentant le risque alpha.
fC=
0
LJ.J
210
Si au lieu de faire une analyse en intention de traiter (ITT) on avait fait une analyse
QCM
en fonction du traitement réellement effectué, cela aurait-il pu modifier les
13
conclusions concernant l'efficacité ?
A- Oui, on aurait probablement trouvé un résultat non significatif.
B- Oui, car il y a surestimation de l'effet du traitement dans l'analyse en ITT.
C- Oui, car les perdus de vue auraient été pris en compte dans l'analyse.
D- Non, car une analyse per-protocole aurait maximisée la différence, donc renforcé le résultat mis
en évidence ici en ITT.
1
E- On ne peut pas savoir, cela dépend de l'analyse que l'on effectuera à la place.
QCM Quelle(s) est(sont) la(les) limite(s) à l'application des résultats de cette étude à la
14 population générale ?
A - Etude réalisée dans un seul pays, qui plus est étranger.
B - Etude multicentrique.
C - Etude ancienne.
D - Meilleur suivi (clinique et biologique) dans les essais que« dans la vraie vie».
1
E - Evolution des méthodes diagnostiques actuelles.
QCM Quand on parle de l'applicabilité des résultats d'une étude, à quelle(s)

15 caractéristique(s) de celle-ci fait-on référence ?
A - Sa cohérence interne.
B - Sa cohérence externe.
C - Sa validité interne.
D - Sa validité externe.
E - Sa pertinence clinique.
211

A- F
....
:!!: C-
(.)
B-
V .
F Réponse: CD
Il s'agit ici d'un essai clinique contrôlé randomisé, en ouvert, multicentrique,
0 D- V en deux groupes parallèles (deux durées de traitement différentes).
E- F
A-
.
F Réponse: D
N B- F Dans cette étude, l'objectif poursuivi par les auteurs était de comparer deux durées
:!!: C- F différentes d'anticoagulation orale (6 mois versus indéfiniment) sur la récidive
(.)
0 D- V thromboembolique, les complications hémorragiques majeures et le décès, durant
E- F les 4 années de suivi des patients.
A-
B- V .
F Réponse: BC
Une étude en « ouvert» signifie qu'il n'y a pas d'aveugle : les patients et les
C- V
. médecins qui assurent le suivi sont donc au courant des traitements pris.
M
:!!: D- F Cela peut engendrer un biais dans le suivi des patients (les patients avec des
(.)
0 durées de traitement courtes par exemple pourraient être suivi plus fréquemment
E- F que les autres, ou inversement). Le biais de suivi est un sous-type de biais,
appartenant aux biais de classement.
"'"
A-
B-
V
F .
Réponse: AE
Le consentement est obligatoire dans les études interventionnelles et
:!!: C-
0 D-
(.)
F
F . interventionnelles à risques minimes (Loi Jardé et décrets d'application).
Le consentement est écrit, éclairé(= après information claire et adaptée),
révocable à tout moment sans entraîner de sanctions ou de perte de chance pour
E- V le patient.
A-
B-
F
F .
Réponse: C
La randomisation par blocs fait partie des modalités de randomisation
Lt) C- V « restreinte » (comme la randomisation par minimisation, par clusters ou par
.
:!!: D- F stratification).
(.)
0 La randomisation par blocs permet un équilibre des groupes dans le temps (les
E- F différences en termes de nombre de patients sont limitées dans le temps, ce qui
permet d'assurer plus encore la comparabilité initiale entre les groupes).
A- F
ID
:!!: C-
B- V
F
.
Réponse: B
Il y a ici une randomisation stratifiée sur le centre et dans ce cas, il est établi qu'il y
(.) a une liste de randomisation par strate, donc autant de listes de randomisation
0 D- F que de centres ici.
E- F
A-
.
V Réponse : ACE
..... B- F
. Puissance P= 1-bêta (1-20%= 80%)
:!!: C-
(.) D-
0
V
F . Risque alpha= risque de 1 ère espèce= 5%
En formulation unilatérale, il faut plus de sujets qu'en formulation bilatérale. En
revanche, le type d'analyse des données (ITT versus per protocole) n'influence
E- V
pas le nombre de sujets nécessaire.
0
(.9
LJ.J
a: A- V
B-
.
V Réponse: AB
(.9
J, CO
:!!: C-
LJ.J
a: F Les caractéristiques initiales des sujets à l'étude sont présentées dans le tableau
CO
0 (.)
N 0 D- F 1. Pas de tests statistiques associés (attention à l'inflation du risque alpha).
z
a:
LJ.J E- F
z
0
LJ.J
@
212
A- F
a,
::!!: C-
B- F
V
.
Réponse: CD
Pas de différence significative en termes de mortalité entre nos deux groupes de
(.) patients, l'IC95% du RR contient la valeur 1, et le degré de significativité p est
0 D- V > 0,05.
E- F
A-
.
V Réponse: ACE
....
0 C-
B- F
V .Le résultat est présenté dans le tableau 2 (p = 0,084).
L'augmentation de risque est cependant plausible (plus on est traité longtemps
par anticoagulant, plus le risque d'hémorragie et donc d'hémorragie majeure est
::!!: D- F
(.)
0
E- V
.élevé).
Il s'agit probablement d'un manque de puissance (pour rappel, le NSN a été
calculé a priori sur le risque de récidive d'évènement thromboembolique, et non le
risque hémorragique).
A- V
........ B- V .
Réponse: AB
Augmentation de la puissance :
::!!: C- F - Allongement de la durée de suivi => observer plus d'évènements
(.)
0 D- F - Augmentation du nombre de sujets inclus avec durée de suivi identique
E- F
A- V
....
N
::!!: C-
B- F
V
.
Réponse: ACE
Dans la pratique, on ne joue que sur la puissance (et donc le nombre de sujets
(.) nécessaire) et pas sur le risque alpha (et encore moins quand il s'agit de
0 D- F l'augmenter).
E- V
A-
.
F Réponse: D
.... C-
B- F
F .Cela n'aurait pas modifié les conclusions de l'étude concernant l'efficacité.
En effet, une étude per-protocole (qui aurait donc été réalisé si l'ITT n'aurait pas
::!!: D- V été faite) aurait maximisé les différences entre les groupes, puisque la durée de
(.)
0 traitement aurait été plus longue dans le groupe « indéfini» et plus courte dans le
E- F groupe « 6 mois» :
- Risque de surestimation de l'efficacité du traitement indéfini
A- V
"'".... B- F .
Réponse: ACDE
Cette étude est ancienne, et les méthodes diagnostiques ont changé depuis, pour
::!!: C- V
(.)
0 D-
E-
V
V
.la TVP comme pour l'EP.
Elle a été réalisée dans un pays étranger (un seul pays, mais plusieurs centres).
A- F
.
Réponse: D
Quand on parle de « fiabilité» d'une étude, on fait référence à sa cohérence ou
B- F validité interne:
- Prise en compte des biais
.
C- F - Protocole de l'étude en adéquation avec la question posée...
....
Lt)
Quand on parle de son « applicabilié», on fait référence à sa validité externe:
::!!: D- V - Population cible de l'étude (critères d'éligibilité)
.
(.)
0 - Critère de jugement ...
La cohérence externe d'une étude correspond au parallèle qui est fait entre les
E- F .résultats de cette étude et ceux déjà connus dans la littérature.
La pertinence clinique est une notion plus vaste, à ne pas confondre avec la
significativité statistique (Le résultat de l'étude est-il important? Est-il intéressant
dans la pratique clinique?).
213
0
(.9
LJ.J
a:
(.9
J,
LJ.J
a:
CO
0
�
z
a:
LJ.J
>
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
214
Chapitre
37
Amoxicillin plus clavulanic acid versus appendicectomy for +�

treatment of acute uncomplicated appendicitis: an open-label,
non-inferiority, randomised controlled trial
Corinne Vans, Caroline Barry*, Sophie Maitre*, Karine Pautrat, Mahaut Leconte, Bruno Costaglioli, Mehdi Karoui, Arnaud Alves, Bertrand Dousset,
Patrice Va/leur, Bruno Falissard, Dominique Franco
Summary
Background Researchers have suggested that antibiotics could cure acute appendicitis. We assessed the efficacy of loncet2011; 377, 1573-79
amoxicillin plus clavulanic acid by comparison with emergency appendicectomy for treatment of patients with seecommentpage1545
uncomplicated arute appendicitis. "Theseauthors contributed
equally
Methods In this open-label, non-inferiority, randomised trial, adult patients (aged 18-68 years) with uncomplicated HôpitalAntoine Béclère
acute appendicitis, as assessed by CT scan, were enrolled at six university hospitals in France. A computer-generated (Assistance Publique-Hôpitaux
de Paris and Université Paris XI),
randomisation sequence was used to allocate patients randomly in a 1:1 ratio to receive amoxicillin plus clavulanic Services de Chirurgie
acid (3 g per day) for 8-15 days or emergency appendicectomy. The primary endpointwas occurrence of postintervention (Prof CVons MD,
peritonitis within 30 days of treatment initiation. Non-inferiority was shown if the upper limit of the two-sided 95% CI Prof D Franco MD),
for the difference in rates was lower than 10 percentage points. Both intention-to-treat and per-protocol analyses were etde Radiologie (SMaitre MD),
Clamart, France; lnserm, U669,
done. This trial is registered with Clinica!Trials.gov, number NCTOO1356O3. Université Paris-Sud and
Université Paris Descartes, Paris,
Findings Of 243 patients randomised, 123 were allocated to the antibiotic group and 120 to the appendicectomy FranceAP-HP, Hôpital Paul
group. Four were excluded from analysis because of early dropout before receiving the intervention, Brousse, Villejuif, France
(CBarryPhD, Prof B Falissard MD);
leaving 239 (antibiotic group, 120; appendicectomy group, 119) patients for intention-to-treat analysis. Hôpital Lariboisière (Assistance
3O-day postintervention peritonitis was significantly more frequent in the antibiotic group (8%, n=9) than in the Publique-Hôpitaux de Paris and
appendicectomy group (2%, n=2; treatment difference 5• 8; 95% CI O• 3-12-1). In the appendicectomy group, despite Université Paris VII), Service
de Chirurgie, Paris, France
CT-scan assessment, 21 (18%) of 119 patients were unexpectedly identified at surgery to have complicated appendicitis
(KPautratMD, Prof AAlvesMD,
with peritonitis. In the antibiotic group, 14 (12% [7-1-18-61) of 120 underwent an appendicectomy during the first Prof PValleur MD); Hôpital
30 days and 30 (29% [21-4-38-91) of 102 underwent appendicectomy between 1 month and 1 year, 26 of whom had Cochin (Assistance
acute appendicitis (recurrence rate 26%; 18-0-34-7). Publique-Hôpitaux de Paris
and Université Paris V), Service
de Chirurgie, Paris, France
lnterpretation Amoxicillin plus clavulanic acid was not non-inferior to emergency appendicectomy for treatment (M LeconteMD,
of acute appendicitis. Identification of predictive markers on CT scans might enable improved targeting of Prof B Dousset MD);
antibiotic treatment. Hôpital Bicêtre (Assistance
Publique-Hôpitaux de Paris and
Université Paris XI), Service de
Funding French Ministry of Health, Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2002. Chirurgie, Paris, France
(BCostaglioli MD); and
Introduction undergoing appendicectomy were readmitted for Le Kremlin Bicêtre and Hôpital
Henri Mondor (Assistance
Acute appendicitis is still the most common indication intestinal obstruction directly related to postoperative
Publique-Hôpitaux de Paris and
for surgery in patients admitted to hospital for acute adhesions.'·'° Avoidance of emergency appendicectomy Université Paris XII), Service
abdominal pain. In about 20% of cases, acute in patients with uncomplicated appendicitis, who de Chirurgie, Créteil, France
appendicitis is complicated, leading to local or diffuse otherwise would have had surgery, would therefore (MKarouiMD)
peritonitis;' most, however, are uncomplicated. improve the risk-benefit ratio of acute-appendicitis Correspondence to·
Prof CorinneVons, Setvice de
Although urgent appendicectomy is still the treatment. We compared the results of treatment
Chirurgie, HôpitalJean Verdier,
recommended treatment for acute uncomplicated with amoxicillin plus clavulanic acid with emer Avenue du 14Juillet,
appendicitis, several studies, including four randomised gency appendicectomy in a group of patients with Bondy 93143, France
trials,'-' have suggested that antibiotic treatment can uncomplicated acute appendicitis as assessed by CT. corinne.vons@jvr.aphp.fr
cure acute appendicitis or can be the first line of

treatment. Design limitations of previous studies, Methods
however, have decreased the relevance of their results, Patients
and consequently the current strategy for treatment of We undertook an open-label, non-inferiority, random For the trial protocol see http://
acute appendicitis has not been altered.' Although ised controlled trial. T he study took place in six academic www.medecine.u-psud.fr/fr/
recherche/les_publications/
emergency appendicectomy is well tolerated by most centres of the Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, trialappendicitis.html
patients, it is nevertheless associated with a risk of France, and was approved by the ethics committee of
postoperative complications in about 2-23% of the Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France. Ali
patients.'·' Additionally, over 10 y ears, 3% of patients patients provided signed, informed consent.
www.thelancet.com Vol 377 May 7, 2011 1573
215
243 randomised
1
1 1
+
120 allocated to appendicectomy
+
123 allocated to antibiotic treatment
119 had appendicectomy 120 received antibiotic treatment
1 did not have appendicectomy* 3 did not receive antibiotic treatment*
5 discontinued follow-up 4 discontinued follow-up

before 1 month before 1 month
1 withdrew consent
4 were lost to follow-up .- H
2 withdrew consent
1 at request of treating
physician
1 was lost to follow-up
'
114 assessed at 1 month 116 assessed at 1 month
10 discontinued follow-up 5 discontinued follow-up

between 1 month and 1 year; between 1 month and 1 year
ail were lost to follow-up
.- H
2 withdrew consent
2 were lost to follow-up
1 at request of treating
physician
'
104 completed 1-year follow-up 111 completed 1-year follow-up
J. J.
119 included in ITT analysis 120 included in ITT analysis
J. J.
98 included in per-protocol analysis 106 included in per-protocol analysis
21 were excluded 14 were excluded
13 did not completethe study 9 did not complete the study
6 after rereading of CT scan 5 after rereading of CT scan
2 did not complete the study and after
rereading of CT scan
Figure: Trial profile

ITT=intention to treat. *Withdrew consent before starting treatment.
Ali adults examined in the emergency department where the patient was admitted did a CT scan of patients'
and suspected to have an acute appendicitis were appendices according to the standard protocol of the
assessed for possible inclusion in the study. Patients hospitals. CT imaging was done with a 16-multidetector
were excluded if one of the following criteria were CT scanner in ail centres, except for one (Hôpital Antoine
present: age less than 18 years (no upper age limit); Béclère), which used a single-row-detector spiral CT
SeeOnlineforwebappendix antibiotic treatment 5 days before; allergy to �-lactam scanner (webappendix p 1).
antibiotics; known intolerance to amoxicillin plus A final diagnosis of uncomplicated acute appendicitis
clavulanic acid (nausea, vomiting); receiving steroid or required clear visualisation of the appendix (appendix
anticoagulant treatments; past history of inflammatory diameter >6 mm and no opacification of the appen
bowel disease; pregnancy or a positive pregnancy test; dix in patients with enema), and absence of any of the
life expectancy less than 1 year; allergy to iodine or three following criteria of complicated appendicitis
blood creatinine 200 µmol/L or more; or inability to with peritonitis: extra luminal gas, periappendiceal
understand information about the protocol or to sign fluid, or disseminated intraperitoneal fluid. An
the consent form. appendix diameter greater than 15 mm was a criterion
Patients eligible for inclusion to the study were for exclusion from the study, because of risk of
informed of the protocol and invited to participate. After malignancy." Caecal-wall thickening, inflammation of
0
(.9
informed consent was obtained, a CT scan was done. periappendiceal fat, and presence of intraluminal
a:
LJ.J
Diagnosis of uncomplicated appendicitis was assessed stercoliths were also recorded, but were not
(.9
by CT imaging. An emergency radiologist in the hospital exclusion criteria.
a:
LJ.J
CO
0
1574 www.thelancet.com Vol 377 May 7, 2011
z
a:
>
LJ.J
en
z
0
fC=
0
LJ.J
@
216
Randomisation and masking

Appendicectomy Antibiotic treatment
When a diagnosis of uncomplicated acute appendicitis group (n=119) group (n=120)
was made, patients were individually assigned to undergo
Age( years) 34(12) 31(9)
either appendicectomy or treatment with amoxicillin
Sex
plus clavulanic acid. The computer-generated random
Men 70 (59%) 73 (61%)
isation code was produced by the trial statistician. To
Women 49(41%) 47 (39%)
ensure balance between the numbers in each group,
Body-mass index( kg/m') 241(41) 230(3 0)
black sizes of four were generated for allocation of
Employment status
patients to one of the two treatment groups; the
Full-time or part-timework 87 (73%) 83 (69%)
randomisation procedure was stratified by site, with an
Clinical symptoms on admission
equal allocation ratio. Opaque, sealed, and sequentially
numbered envelopes were provided to each trial site. To Sudden onset of pain* 59(50%) 57 (48%)
enrol a patient, an independent pharmacologist opened Mean pain scoreVAS(0-10)t 64(2 1) 6 3 (1 9)
the next consecutively numbered envelope. Body temperature >37•5°C 32 (28%) 38 (32%)
Lower-right quadrant-rebound tenderness 72 (62%) 56 (48%)
Procedures Biologicalfindings
Patients were admitted to hospital irrespective of the Leucocytes(10" /L) 13 1(34) 136 (36)
treatment assigned and were assessed twice a day while High CRP concentrationt 78 (68%) 76 (68%)
in hospital. They were discharged after resolution of Additional CTfindingsl
pain, fever, and any digestive symptoms. Appendicectomy Local caecal-wall thickening 14(13%) 17 (15%)
was done according to surgeons' standard practice Inflammation of periappendiceal fat 47 (44%) 49(44%)
(a McBurney incision or laparoscopy). Patients were lntraluminal stercolith 22 (21%) 19 (17%)
given one injection of amoxicillin plus clavulanic acid
Data are mean (SD) or numbers (%). We calculated percentages using non-missing data. VAS=visual analogue scale.
(2 g) at induction of general anaesthesia, but did not CRP=C-reactive protein. *Ali patients had abdominal pain, but only a proportion presented with sudden onset pain.
receive antibiotic treatment thereafter, unless complicated tlntensity of pain was measured with a horizontal 10-mm visual analogue scale, with 0 representing no pain, and
appendicitis was diagnosed during surgery, in which case 10 the worst pain ever experienced. îHig h CRP denotes concentrations above normal values as defined by hospital
laboratories; de-finition of high CRP was beyond a specific value; normal values differed between hospitals. §CT findings
patients were given postoperative antibiotics. additional to inclusion and exclusion criteria (appendix diameter >6 mm and no extra luminal gas, periappendiceal
Patients in the antibiotic treatment group received fluid, and disseminated intraperitoneal fluid).
amoxicillin plus clavulanic acid (3 g per day for patients
Table 1: Baseline characteristics ofthe intention-to-treat population
weighing <90 kg, and 4 g per day for patients a:90 kg), given
intravenously to those with nausea or vomiting, and orally
to ail others. 12-1'This drug combination was chosen because Appendicectomy Antibiotic- Difference (95% Cl)
of its efficacy for ambulatory treatment of uncomplicated group (n=119) treatment group
(n=120)
sigmoiditis. 13 If symptoms and abdominal tenderness did
not resolve after 48 h, immediate appendicectomy was Primary endpoint events
undertaken. If pain and fever resolved rapidly, patients 30-day post-therapeutic peritonitis 2(2%)' 9(8%)t 5•8(0J ta El)
were discharged. Patients continued the same antibiotic Incidence ofperitonitis
treatrnent at home, with the same dose, for 8 days, and Complicated appendicitis with peritonitis 21(18%)t 9 (8%)t -10·1 (-18}to-1})
identified at surgety
were seen on day 8; persistence of pain or fever prompted
Postoperative peritonitis 2 (2%)t 2 (2%)1 0 (-44 ta 44)
a CT scan and possible appendicectomy. In the absence of
these symptoms, a sustained high white-blood-cell count Data are number unless otherwise stated. *ln the appendicectomy group, two cases of postoperative peritonitis
or a high C-reactive-protein concentration resulted in occurred; these patients had postoperative localised peritonitis successfullytreated with antibiotics. tin the antibiotic
group, complicated appendicitis with peritonitis was identified during appendicectomy performed within 30 days of
extension of antibiotic treatment for a further 8 days.
treatment initiation in nine of 14 patients who did not show improvement. îDiscoveryof a complicated appendicitis
Persistence of similar biological disorders on day 15 with peritonitis in the appendicectomy group was not a primary endpoint. §Two patients in the antibiotic group, who
prompted appendicectomy without an additional CT scan. underwent secondary appendicectomy, had postoperative peritonitis.
Ali patients were seen systematically in consultations on
Table 2: Incidence of primary endpoint events and complicated appendicitis with peritonitis and
days 15, 30, 90, 180, and 360. postoperative peritonitis within 30 days after the start oftreatment in both groups
Histological examination of the appendix was done (intention-to-treat population)
after every appendicectomy. Definitive diagnosis of
uncomplicated acute appendicitis was based on the
presence of mucosal ulceration with neutrophil infiltration diagnosis of postoperative peritonitis was made with CT
restricted to the mucosa, or with a transmural extension. scan findings for patients with fever, abdominal pain, and
The primary binary endpoint was occurrence of peritonitis high concentrations of white-blood cells and C reactive
within 30 days of initial treatment. In the antibiotic group, protein. Signs of localised postoperative peritonitis on CT
diagnosis of peritonitis was done either by appendicectomy scans were densification of soft tissue with or without
when a complicated appendicitis was identified, or organised fluid collection (abscess) of the right iliac fossa.
postoperatively by CT scan. In the appendicectomy group, Appendicectomy done within 30 days of treatment
217
uncomplicated appendicitis of 2%, 1617 a non-inferiority

Appendicectomy Antibiotic- p
group (n=119) treatment value margin of 10%, and a two-sided a risk of 0 • 05.18 How
group (n=120) ever, we planned to enrol 250 patients because of the
Duration of pain* 170(1 07) 1 63 (1 35) 0·13 possible loss of patients after their inclusion.
Durationof ho spital stay 3 04(1 50) 3 96(4 87) 0•08 Study outcomes were assessed by bath intention-to
Duration ofdisability 1045 (8 20) 9 82 (10 51) 0·25 treat and per-protocol analyses. The intention-to-treat
population included ail randomised participants who
Data are mean {SD), p value {Wilcoxontest). Duration in days. *Pain as assessed began a treatment (surgical treatment or at least one dose
with the visu al analogue score �4-
of antibiotics). A second reading of the CT scan was done
Table 3: Duration of post-therapeutic pain, hospital stay, and disability later by an assigned non-emergency radiologist, who was
(intention-to-treat population) masked to the patients' treatment or status, to confirm
initial CT scan diagnosis of uncomplicated appendicitis
Within 30 days Between 30 days made by the emergency radiologist. The per-protocol
(n=120) and lyear of population included ail patients who completed the study
follow-up (n=102)* (1 year), and for whom the second reading of a CT-scan
Number of patient s 14(12%; 71-18 6) 30 (29%; 214-38 9) confirmed the diagnosis of uncomplicated appendicitis.
(%; 95%(1) The primary analysis in this non-inferiority trial
Appendicitis (%; 95% Cl) 13 (11%; 64-177) 26 (25%; 18 0-347) compared the two study groups for the rate of peritonitis
Complicat edt 9 3 that occurred within 30 days of treatment initiation. The
Uncomplicated 4 23 95% Cls for absolute difference in percentages between
No appendicitis 4 the antibiotic-treatment group and the surgery group
Fibrous 4 were estimated according to the methodology used by
Altman and colleagues.19 Secondary binary endpoints
*120 patients in the antibiotic-treatment group minus 14 patientswho had an
appendicectomy during the first 30 days of follow-up and four who discontinued were similarly analysed. Wilcoxon tests were used to
follow-up before 1 month. tComplicated appendicitiswith peritonitis. compare durations. Webappendix pp 1-2 shows
management of missing data. Ali reported p values are
Table 4: Aspects of appendices during appendicectomies done in
44 of 120 patients treated initially with antibiotics (intention-to-treat two-sided and were not adjusted for multiple testing.
population) We did additional post-hoc analyses. Factors predictive
of complicated appendicitis in the appendicectomy group
were calculated. For the antibiotic-treatment group,
1mt1at10n in the antibiotic group was not a primary factors predictive of absence of improvement (patients
endpoint if complicated appendicitis with peritonitis was needing appendicectomy during the first 30 days after
not identified at surgery. start of antibiotic treatment, with a confirmed histological
Secondary endpoints were the number of days with a diagnosis of acute appendicitis), or of recurrence of
postintervention visual-analogue-scale pain score a:4 (on appendicitis (patients needing appendicectomy between
a 0-10 scale), 15 length of hospital stay and absence from 30 days and 1 year, with a confirmed histological diagnosis
work (total days including any additional hospital stays), of acute appendicitis) were also calculated. Univariate
incidence of complications other than peritonitis within logistic-regression models were used to assess the
1 year (postoperative wound abscess, incisional hernia, association between these events and each patient's
adhesive occlusion), and recurrence of appendicitis after baseline clinical characteristics. We used R software
antibiotic treatment (appendicectomy done between (version 2.7.0) for ail analyses.
30 days and 1 year of follow-up, with a confirmed
diagnosis of appendicitis). Role of the funding source
The sponsor of the study had no raie in study design, data
Statistical analysis collection, data analysis, data interpretation, or writing of
This study was based on the notion that antibiotic the report. CV, CE, BF, and DF had full access to ail data
treatment would not be inferior to appendicectomy in in the study and final responsibility for the decision to
relation to the primary efficacy outcome, with the use of submit for publication. Ali other authors could request
a prespecified non-inferiority margin-the upper limit of examination of any of the data elements.
the 95% CI for the difference in rates would not exceed
10 percentage points. Results
0
We calculated that a sample size of 200 patients would The figure shows the trial profile. 243 patients
(9
LJ.J give a power of 80% to establish whether antibiotic (aged 18-68 years) were enrolled into the study between
a:
(9 treatment was not inferior to appendicectomy in relation March 11, 2004, and January 16, 2007. Four refused to
LJ.J to the 30-day incidence of postintervention peritonitis. participate in the trial shortly after randomisation, therefore
a:
CO This sample size took into account an expected 239 patients constituted the intention-to-treat population.
0
30-day incidence of peritonitis after appendicectomy for Table 1 shows baseline characteristics of these patients.
z
a:
LJ.J
>
en 1576 www.thelancet.com Vol 377 May 7, 2011
z
0
fC=
0
LJ.J
@
218
Table 2 shows incidence of primary endpoints and

Complicated Uncomplicated
incidence of complicated appendicitis with peritonitis appendicitis (n=21) appendicitis (n=98)
and postoperative peritonitis within 30 days after the start
Age(years) 38(13) 34(12)
of treatment in the intention-to-treat population. 30 day
Sex
postintervention peritomt1s was significantly more
Men 16(76%) 54 (55%)
frequent in the antibiotic group than in the
Women 5 (24%) 44(45%)
appendicectomy group.
Clinical symptoms on admission
24 (10%) of 239 patients did not complete the 1-year
Sudden onset of pain* 11(52%) 48 (48%)
study. 11 were excluded by re-reading of the CT-scan.
Mean pain score(0-l0)t 6 3(17) 64(2 2)
The remaining 204 patients constituted the per-protocol
Body temperature( >37°C) 9(43%) 23(24%)
population (figure; results are shown in web
appendix pp 2-5). Lower-right quadrant-rebound tenderness 13(62%) 59 (61%)
Primary endpoint data were missing for nine patients Biological findings
(four in the antibiotic group and five in the Leucocyte counts(10 9/L) 13 9(2 6) 13 0 (3 6)
appendicectomy group). We did a sensitivity analysis to High CRP concentration+ 16(80%) 62(66%)
establish the effect of missing cases, excluding patients Additional appendix CT1îndings\
with missing data from the analysis. The rate of Local caecal-wall thickening 2(12%) 12(13%)
peritonitis within 30 days of treatment initiation lntlammation of periappendiceal fat 11(65%) 36(40%)
remained higher in the antibiotic-treatment group than lntraluminal stercolith 9(53%) 13(15%)
in the surgery group (difference 6-0 percentage points; C T -scannertype
95% CI 0-3-12-5; webappendix pp 5-6). Multidetector 17(81%) 71(72%)
For secondary endpoints, the median duration of severe
Data are mean {SD) or numbers {%). Comparison of the 21 cases of complicated appendicitiswith peritonitis versus
pain, days in hospital, and absence from work did not 98 cases of uncomplicated appendicitis or no appendicitis, identified at surgery. CRP=C-reactive protein. * Ali patients
differ between the two groups (table 3). Other had abdominal pain, but only some presented with sudden onset pain. tPain assessed with the visual analogue
postintervention complications included postoperative score >4. :j:High C-reactive protein de notes concentrations above normal values defined by hospital laboratories;
de-finition of high CRP was beyond a specific value; normal values differed between hospitals. §CTfindings additionalto
wound infection (two of 120 in the antibiotic group vs inclusion and exclusion criteria {appendix diameter >6 mm and no extra luminal gas, periappendiceal fluid, and
one of 119 in the appendicectomy group) and intestinal disseminated intraperitoneal fluid).
adhesive occlusion (one of 120 in the antibiotic group vs
Table 5:Association between riskfactors and complicated appendicitis with peritonitis in the
none in the appendicectomy group) during the 1-year appendicectomy group
follow-up. lncisional hernia did not occur in either group.
No significant differences were identified between the
two groups for any postintervention complications. webappendix p 7). No factors were associated with the
Table 4 shows the aspects of the appendices assessed in recurrence of appendicitis. No adverse events were
patients who had appendicectomies treated initially with deemed by the investigator as being related to CT
antibiotics in the intention-to-treat population. Those who scanning or antibiotic treatment.
underwent appendicectomy between 1 month and 1 year
had the operation after a median of 4-2 months Discussion
(range 1-2-11-1). Overall, 81 (68%) of 120 patients did not Incidence of 30-day postintervention peritonitis, which
need an appendicectomy for acute appendicitis in the anti was the main judgment criterion, was significantly
biotic group during the 1-year follow-up. higher in the antibiotic-treatment group than in the
Post-hoc analyses showed that laparoscopie or appendicectomy group. This study showed that antibiotic
McBurney approach rates were similar in bath groups treatment with amoxicillin plus clavulanic acid was not
(webappendix pp 6 - 7). Logistic-regression analyses non-inferior to emergency appendicectomy for treatment
showed that CT-scanner type (multidetector vs single of acute uncomplicated appendicitis.
detector) was not significantly associated with Trials that show that acute appendicitis can be treated
misdiagnosed complicated appendicitis (p�0-42; table 5). successfully with antibiotics'-5 were weakened by several
Presence of a stercolith on preoperative CT scan was the design limitations. For example, diagnosis of
only factor associated with a significantly increased risk uncomplicated appendicitis was not supported by
of complicated appendicitis (table 5, p<0-0001). In the systematic CT-scan assessment, although researchers
antibiotic group, the presence of a stercolith was also the claimed to have treated uncomplicated appendicitis
only factor associated with failure of antibiotic treatment alone. 3 Therefore, we tried to avoid these limitations in
for appendicitis (table 6, p�0-0072). our study by using CT scans to select patients with
In the subgroup of patients without visualisation of a uncomplicated appendicitis before randomisation.
stercolith on initial CT scan, we identified no significant Multiple detector CT scanning is generally accepted as
difference in the incidence of 30-day postinter the best investigation to diagnose acute appendicitis,
vention peritonitis between the two groups (differ because it has a high sensitivity and specificity. 20 Indeed,
ence 2-9 percentage points; 95% CI -3-0 to 9-2; only 3% of patients allocated to surgery in our trial had
219
No improvement of Without appendectomy Pane/: Research in context

appendicitis (n=13) duri ng the fi rst month
(n=102) Systematic review
Age(years) 35(13) 31 (9) Four trials comparing antibiotic treatment with emergency
Sex appendicectomy have been reported.'-5They all concluded that
Men 10(77%) 59 (58%) acute appendicitis can be treated successfullywith
Women 3 (23%) 43 (42%) antibiotics,'-5 and some suggested that antibiotics might be
Clinical symptoms on admission used as first-line treatment for unselected patients with acute
Sudden onset of pain* 8(62%) 47 (46%) appendicitis.4 A meta-analysis of three trials showed a trend
Mean pain score(0-l0)t 64(1 9) 6 2 (2 0) towards a lower risk of complications in the antibiotic-treated
Body temperature (>37°C) 6(46%) 29 (29%) groupthan in the surgical group.6 However, results of these
Lower-right quadrant-rebound tenderness 7(54%) 46(46%) trials had several protocol design limitations, especiallythe
Biological -findings
loose criteria chosen for the definition of acute appendicitis
Leucocyte counts (109/L) 13 9(33) 13 5(37)
diagnosis of acute appendicitis was based on clinical
High CRP concentration+ 9(90%) 64(67%)
examination,"the clinical-biological score,5 and
ultrasonography of the right iliac fossa,' but a CT scan before
Additional appendix CT nndings\
randomisation was not used to confirm the diagnosis. Because
Local caecal-wall thickening 1(8%) 15 (16%)
of absence of morphological investigation in the surgical
1 ntlammation of periappendiceal fat 8(67%) 40(43%)
group of two large trials, 10-15% of patientsdid not have
lntraluminal stercolith 6(50%) 13 (14%)
appendicitis,45 and 39-48% had complicated appendicitis.34
Data are means {SD) or numbers {%). We calculated percentages using non-missing data. Comparison of 13 caseswith
High rate of protocol violation was also a limitation in one
absence of improvement after antibiotictreatment versus 102 without appendicectomy during the first month.
VAS=visual analogue scale. CRP=C-reactive protein. *Ali patients had abdominal pain, but only some presentedwith study-50% of patients allocated to antibiotic treatment
sudden onset pain. tPain assessedwith the visual analogue score >4. :j:High C reactive protein denotes concentrations underwent appendicectomy immediately after
above normal values as defined by hospital laboratories. §CT findings additional to inclusion and exclusion criteria randomisation.' Rate of patients lost to follow-up by 1 year in
two trials were problematic:34 in one the rate was very high'
{appendix diameter >6 mm and no extra luminai gas, periappendiceal fluid, and disseminated intraperitoneal fluid).
Table 6: Association between risk factors and absence of improvement of appendicitis in the and in the other it was not clearly reported. 3Therefore,
antibiotic-treatment group results from these studies might underestimate the true
recurrence rate. Consequently, whether antibiotics are a
genuinely valid alternative to appendicectomy for treatment
no appendicitis, which compares favourably with the
of acute uncomplicated appendicitis remains unclear.
10-15% reported in two previous studies.45
The study was limited by the short follow-up period. lnterpretation
Recurrence of appendicitis might have continued after Our trial is the first trial in which patients were included and
one year. Masking of participants or clinicians to randomised patients only after proven diagnosis of acute
treatment allocation was not possible, and research uncomplicated appendicitis by CT scanning. Treatment with
assessors were also not masked. amoxicillin and clavulanic acid was not as effective as
In our trial, two-thirds of patients in the antibiotic group emergency appendicectomy for treatment of acute
who needed an appendicectomy during the 30 days after appendicitis. Our results show that exploration of predictive
treatment mlt1at10n had complicated appendicitis, markers on CT scans might allow improvement in patient
consistent with previous studies.34 This finding could be selection for antibiotic-based treatment.
interpreted as a failure of the antibiotics to prevent
complications after non-operated acute uncomplicated
appendicitis; however, if this were the case, the rate of patients with complicated appendicitis who were
complicated appendicitis discovered during appendi erroneously included and randomised. Distinction
cectomy in the antibiotic group would be expected to be between uncomplicated and complicated appendicitis
higher than that identified in the appendicectomy group. remains difficult even with multiple-detector CT
In fact, complicated appendicitis was less frequent in the scans.21 22 Morphological diagnosis of appendiceal
antibiotic group than in the appendicectomy group perforation depends on indirect but late signs, which
(table 2). Altematively, complicated appendicitis might are very specific but have a low sensitivity; however,
already have been present in these patients at the time of Tsuboi and colleagues" have suggested that morph
randomisation, despite not being diagnosed on CT scan, ological diagnosis could be improved. Additionally, in
and some were successfully treated with amoxicillin plus our trial and other reports, visualisation of a stercolith
clavulanic acid. on the initial CT scan predicted bath complicated
Therefore, our finding that antibiotic treatment with appendicitis in patients treated with appendicectomy 22
0 amoxicillin plus clavulanic acid was inferior relative to and failure in the antibiotic group.24 Even though
(.9
LJ.J appendicectomy in patients with uncomplicated acute complicated appendicitis can also be cured with
a:
(.9 appendicitis might be related to the small proportion of antibiotics, further trials of such treatment of acute
LJ.J
a:
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0 1578 www.thelancet.com Vol 377 May 7, 2011
z
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0
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0
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@
220
appendicitis should focus on use of new diagnostic 8 Ming PC. Yan TY. Tat LH. Risk factors of postoperative infections
techniques for improved patient selection. in adu1ts with complicated appendicitis.
Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2009; 19: 244--4,'l.
The inferiority of antibiotic treatment versus 9 Parker MC. Ellis H, Maran BJ, et al. Postoperative adhesions:
appendicectomy could be also related to appendicitis ten-year follow-up of12,584 patients undergoing lower abdominal
resistant to amoxicillin plus clavulanic acid. Evidence surgery. Dis Colon Rectum 2001; 44: 822-29.
10 Leung TT, Dixon E, Gill M, et al. Bowel obstruction following
shows that resistance of Escherichia coli to this antibiotic appendectomy: what is the !rue incidence? Ann Surg 2009;
combination is increasing." Third-generation cepha 250: 51-53.
losporins could be used, although they are not yet 11 Pickhardt PJ, Levy AD, Rohrmann CA Jr., Kende Al. Primary
neoplasms of the appendix manifesting as acute appendicitis:
recommended. 26 cr findings with pathologie comparison. Radiology 2002; 224: 775-81.
Nearly a quarter of our patients who recovered after 12 Pelaez N, Pera M, Courtier R, et al. Applicability, safety and efficacy
antibiotic treatment had recurrence of appendicitis; this ofan ambulatory treatment protocol in patients with uncomplicated
finding is more than the 14% reported in previous acute diverticulitis. Cir Esp 2006; 80: 369-72.
13 Schug-Pass C, Geers P, Hugel 0, Lipperl H, Kockerling F.
studies.34 This difference could be explained by the high Prospective randomized trial comparing short-term antibiotic
rate of patients lost to 1-year follow-up in previous trials." therapy versus standard therapy for acute uncomp1icated sigmoid
Our results suggest that emergency appendicectomy diverticulitis. !nt J Colorectal Dis 2010; 25: 751-59.
14 Fraser JD, Aguayo P, Leys CM, et al. A complete course of
remains the gold standard for treatment of acute intravenous antibiotics vs a combination ofintravenous and oral
uncomplicated appendicitis (panel). antibiotics for perforated appendicitis in children: a prospective,
randomized trial. J Pediatr Surg 2009; 45: 1198-202.
Con tributors
15 Lingreen R, Grider )S. Retrospective review ofpatient self.reported
OI conceived. designed, implemented, and led the study. CV, SM, KP,
improvemenl and post-procedure findings for rnild (minimally
ML BC, MK, AA, BD, and PV contributed ta the reauitrnent, clinical invasive lumbar decompression). Pain Physician 2010; 13: 555-60.
care, and follow-up of patients. OI, CB, and DF analysed and managed
16 Aguilo J, Peiro S, Munoz C, et al. Adverse outcomes in the surgical
data. SM re-read all cr scans. BF designed the plan for statistical analysis, treatrnenl of acute appendicitis. Cir Esp 2005; 78: 312-17.
and CB did the statistical analysis. CV, CB, BF, and DF drafied the report,
17 Ingraham AM, Cohen ME, Bilimoria KY, PrittsTlA, Ko CT.
contributed to the interpretation ofresults, and prepared the report. Ali Esposito TJ. Comparîson ofoutcomes after laparoscopie versus
authors revîewed and approved the final version ofthe manuscript. open appendectomy for acute appendicitis al 222 ACS NSQIP
Conflicts of interest hospitals. Surgery 2010; 148: 625-35.
We declare that we have no conflîcts of interest. 18 Piaggio G. Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ.
Reporting ofnoninferiority and equivalence randomized trials: an
Acknowledgments extension ofthe CONSORT slalement. JAMA 2006; 295: 1152-60.
We thank A Moschetto for help with identification ofpatients los! ta 19 Altman DG, Gore SM, Gardner MJ, Pocock SJ. Statistical guidelines
follow-up; Solene Fabre for her contribution to data management; for con tributors to medical journals. In: Altman DG, Machin D,
Laurent Becquemont for his constant support; and D Poussin, Bryant TN, Gardner MJ, eds. Statistics with Confidence: Confidence
R Balzarotti, A Carloni, J M Proske, I Dagher, S Gueroult, J M T hillois, Intervals and Statistical Guidelines. 2nd edn. London: BMJ Books;
P Taleb, S Servadjian, J L Bouillot, I Lorand, F Gayral, A Laurent, and 2000: 171-90.
D Cherqui for their contributions to the study. This trial was supported 20 Horion MD, Counter SF, Florence MG, Hart M). A prospective trial
by a granl from the Projet Hospitalier de Recherche Clinique of the of computed tomography and ultrasonography for diagnosing
French Ministry of Health (AOR 02 063) and Assistance appendicitis in the atypical patient. Am J Surg 2000; 179: 379-81.
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appendectomy: presentation ofl,026 patients with suspected
appendicitis treated in a single surgica1 department.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2008; 18: 248-58.
221
QCM
1
1 Parmi les propositions suivantes, quelle(s) est(sont) celle(s) dont les informations
sont contenues dans le titre de cette étude ?
A - La population d'étude.
B - L'intervention.
C - Le groupe contrôle.
D - Le critère de jugement principal.
1
E - Le type d'étude et son design.
QCM
Quel est l'objet de cet article ?
2
A - Evaluation d'une stratégie diagnostique de l'appendicite aiguë.
B - Evaluation d'une stratégie thérapeutique de l'appendicite aiguë.
C - Evaluation d'une stratégie de dépistage de l'appendicite aiguë.
D - Evaluation et recherche de facteurs pronostiques de l'appendicite aiguë.
E - Evaluation de la prévalence des appendicites aiguës non compliquées vues aux urgences.
QCM 1 Quel est l'objectif de cette étude ?

3
A - Evaluer le meilleur traitement de l'appendicite aiguë entre chirurgie et antibiothérapie.
B - Montrer que !'antibiothérapie est supérieure à la chirurgie dans la prise en charge de
l'appendicite aiguë non compliquée, sur le risque de péritonite à 30 jours.
C - Montrer que !'antibiothérapie est au moins aussi efficace que la chirurgie dans la prise en charge
de l'appendicite aiguë non compliquée, sur le risque de péritonite à 30 jours.
D - Montrer que !'antibiothérapie est équivalente à la chirurgie dans la prise en charge de
l'appendicite aiguë non compliquée, sur le risque de péritonite à 30 jours.
E - Montrer que !'antibiothérapie est inférieure à la chirurgie dans la prise en charge de l'appendicite
1
aiguë non compliquée, sur le risque de péritonite à 30 jours.
QCM Quel(s) est(sont) le(s) élément(s) qui est(sont) en faveur du caractère éthique et
4 justifié de cette étude ?
A - Le traitement antibiotique n'avait jamais été correctement évalué dans cette pathologie.
B - Il y a des arguments qui existent a priori pour l'efficacité du traitement antibiotique.
C - Il existe des bénéfices a priori pour le traitement antibiotique (moins de complications).
D - L'antibiothérapie est un traitement non invasif.
1
E - Il v a eu approbation par un comité d'éthique.
QCM Parmi les proposition(s) suivante(s), quelle(s) est(sont) celle(s) qui

5 correspond(ent) à des critères d'inclusion dans cette étude ?
A - Etre majeur.
B - Etre un homme.
C - Ne pas être allergique aux bêta-lactamines.
D - Présenter une appendicite aiguë non compliquée au scanner.
E - Ne pas avoir de contre-indications à la réalisation d'un scanner avec injection de produit de
1
contraste iodé.
QCM Pour quelle(s) raison(s) les patients incapables de comprendre le protocole de

0 6 l'étude ont-ils été exclus de cette étude ?
(.9
LJ.J
a: A - Ils ne pouvaient pas donner leur consentement éclairé.
(.9
LJ.J
B - Il y avait un risque de biais de sélection.
a: C - Ils pouvaient ne pas être compliants/observants au protocole.
CO
0
D - Il y avait un risque de biais de classement.
z
a:
LJ.J E - Il y avait un risque de surestimation de l'efficacité de la chirurgie par rapport à !'antibiothérapie.
>
@
en
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0
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0
LJ.J
222
QCM
7
1 Pourquoi cette étude a-t-elle du être réalisée en ouvert?
A - Car il s'agit d'une étude de non-infériorité.
B - Car l'un des traitements à l'étude était la chirurgie.
C - Car cela améliore le suivi des patients.
D - Car le fait de mettre en place un aveugle n'aurait pas été éthique.
E - Car cela coûte moins chez que de mettre en place un aveugle.
QCM
8
1 Quelle(s) est(sont) la(les) caractéristique(s) du critère de jugement principal?
A - Critère unique.
B - Critère composite.
C - Critère objectif.
D - Critère cliniquement pertinent.
E - Critère intermédiaire.
QCM 1 Le critère de jugement principal n'est pas évalué de la même manière dans les deux
9 groupes de patients. Quel(s) biais cela peut-il engendrer?
B - Biais de classement.
C - Biais d'évaluation.
D - Biais de confusion.
1
E - Biais d'attrition.
QCM Dans l'article, les auteurs évoquent le promoteur de l'étude. Quel(s) est(sont)
10 son(ses) rôle(s)?
A - Il doit assurer le recrutement des patients.
B - Il doit contracter une assurance si cette dernière est nécessaire.
C - Il doit assurer le financement de l'étude.
D - Il doit assurer le suivi des patients inclus dans l'étude.
E - Il doit recueillir les autorisations nécessaires pour le déroulement de l'étude.
QCM J Quelle est l'incidence globale de la péritonite à 30 jours dans cette étude?
11
A- 2%
B- 5%
C- 8%
D- 10%
1
E- 20%
QCM Concernant le résultat du critère de jugement principal, quelle(s) est(sont) la(les)

12 proposition(s) vraie(s)?
A - Il a pu être obtenu chez l'ensemble des patients inclus dans l'étude.
B - Il est plus fréquent dans le groupe traitement antibiotique.
C - Il est significativement plus fréquent dans le groupe traitement antibiotique.
D - Vous pouvez conclure à la non-infériorité du traitement antibiotique par rapport à la chirurgie.
E - Vous pouvez conclure à la supériorité du traitement antibiotique par rapport à la chirurgie.
223
QCM I Quel(s) est(sont) le(s) facteur(s) associé(s) à un risque augmenté d'appendicite

13 compliquée?
A- L'âge.
B - Le sexe masculin.
C - Une température > 37 ° C.
D - La présence de stercolithes au scanner préopératoire.
1
E - Une CRP élevée.
QCM Quelle(s) explication(s) les auteur(s) donnent-ils pour expliquer le résultat négatif de
14 leur étude concernant le critère de jugement principal?
A- Existence de patients avec appendicite aiguë compliquée inclus (par erreur) dans l'étude.
B - Résistance de l'infection aux antibiotiques utilisés dans cette étude.
C - Le fort taux de perdus de vue dans leur étude.
D - Une durée de suivi trop courte.
1
E - Ils n'en donnent aucune explication dans l'article.
QCM La limitation que signalent les auteurs concernant le choix du traitement médical
15 vous paraît-elle pertinente?
A- Oui, le choix de l'antibiotique utilisé était discutable du fait de l'existence de résistances.
B - Oui, un autre traitement antibiotique aurait pu être choisi.
C - Non, car le traitement antibiotique alternatif évoqué par les auteurs n'est pas encore
recommandé.
D - Non, car ce n'est pas cet élément qui pourrait expliquer le résultat négatif de cette étude
concernant le critère de jugement principal.
E - Non, car il s'agit probablement d'un manque d'observance des patients du groupe traité par
antibiotiques seuls.
0
(.9
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a:
(.9
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CO
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a:
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fC=
0
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224

....
A-
.
V Réponse: ABCE
::!!: C-
B- V
V .
Le titre d'un article doit être court (10-15 mots maximum), concis et précis.
Les éléments qui doivent y figurer sont souvent regroupés sous l'acronyme
0 D-
(.)
F «PICO» pour Population (ou maladie étudiée), Intervention, Contrôle,
Outcome (critère de jugement principal), auquel on ajoute souvent le type d'étude
E- V (et son design). Le résultat de l'étude ne doit en revanche pas y figurer.
N
A-
B-
F
V .
Réponse: B
L'objet d'un article médical est ce sur quoi porte cet article (de quel sujet traite-t-
.
::!!: C- F il?). Il ne faut pas le confondre avec l'objectif de l'étude !
(.)
0 D- F Par ailleurs, il est à noter qu'un même objet d'étude peut être abordé avec
E- F différents plans expérimentaux (façon dont l'étude est menée à bien).
.
A- F Réponse: C
M B- F Une étude de non-infériorité a été menée ici, où la question posée par les
::!!: C- V auteurs est de savoir si !'antibiothérapie est au moins aussi efficace (= non
(.)
0 D- F inférieure) à la chirurgie (qui est le traitement de référence) dans la prise en charge
E- F de l'appendicite aiguë non compliquée.
A-
B- V .
V Réponse: ABCDE
Les études de non-infériorité doivent être justifiées a priori, car elles nécessitent un
C-
D-
V
V .
design et une méthodologie particulière.
Les nouveaux traitements développés sur le marché ont souvent la même
"'" efficacité (les progrès sont minimes sur le plan thérapeutique) mais apportent
d'autres bénéfices (voie d'administration plus adaptée, moins de prises
::!!:
(.) quotidiennes, ... ). C'est dans ce sens que les études de non-infériorité sont
0
E- V . intéressantes.
Ici, le traitement de référence est la chirurgie et on peut difficilement faire mieux
(d'où l'étude de non-infériorité). En revanche, avec !'antibiothérapie, on peut
espérer diminuer les complications postopératoires, et donc améliorer la qualité de
vie du patient voire réduire la durée d'hospitalisation.
A-
B-
V
F .
Réponse: ACDE
Les critères d'inclusion sont présentés dans la partie « Méthodes» de l'article. Ils
Lt) C- V permettent, avec les critères de non-inclusion et d'exclusion, de définir la
.
::!!: D- V population source à partir de laquelle la population d'étude sera échantillonnée.
(.)
0 Les critères d'inclusion doivent tous être présents pour pouvoir participer à
E- V
. l'étude.
Les critères de non-inclusion doivent tous être absents.
.
A- V Réponse: AC
ID B- F Les patients incapables de comprendre le protocole ne pouvaient donner un
.
::!!: C- V consentement éclairé et donc suivre le protocole correctement.
(.)
0 D- F Il n'y a pas de notion de biais à introduire ici, car ces éléments sont indépendants
E- F du déroulement de l'étude et de la pathologie étudiée (appendicite aiguë).
A-
..... B-
F
V .
Réponse: BD
L'aveugle dans cette étude n'était pas possible et n'aurait pas été éthique, car
::!!: C-
0 D-
(.)
F
V . l'un des traitements à l'étude est la chirurgie.
Ainsi, il n'est pas éthique de faire des chirurgies « blanches » chez des patients
uniquement pour le maintien de l'aveugle = les risques sont beaucoup trop
E- F importants.
CO A-
::!!: B-
(.)
V
F .
Réponse: ACD
Le critère de jugement principal est la survenue d'une péritonite dans les 30
0 C- V jours suivants l'inclusion.
225
D- V . C'est un critère unique, objectif, cliniquement pertinent, plutôt fiable.

E- F
A-
B- V .
F Réponse: BC
Il existe trois grands types de biais : biais de sélection, biais de classement et
a, C- V biais de confusion. D'autres biais existent, mais qui sont des «sous-types» de
.
::!!: ces trois grands types de biais.
(.) D- F
0 Ici, du fait d'une évaluation différentielle du critère de jugement principal dans les
E- F deux groupes de patients à l'étude, on parle de biais d'évaluation, qui fait lui-
même partie des biais de classement.
A-
B-
F
V .
Réponse: BCE
Deux personnages importants dans les essais cliniques : le promoteur et
....
0
C-
D-
V
F . l'investigateur.
Le promoteur est une personne morale qui finance le déroulement de l'étude,
::!!: recueille les autorisations nécessaires à son déroulement, contracte une
(.) assurance obligatoire et désigne l'investigateur. Ce dernier a en charge la
0 rédaction du protocole de l'étude, le recrutement et le suivi des patients de l'étude,
E- V ainsi que la production des résultats. L'investigateur est généralement un
médecin, mais peut être un non-médecin, alors désigné par le CP P comme
personne compétente.
A- F
........ B-
::!!: C-
(.)
F .
V Réponse: B
L'incidence de la péritonite dans le groupe chirurgie est de 2% (9/119), de 8%
0 D- F dans le groupe antibiotique (9/12 0) et donc au global elle est de 11/2 39 soit 5%.
E- F
A-
B- V .
F Réponse: BC
Le critère de jugement principal n'a pas pu être obtenu chez 9 patients dans
....
N C-
::!!: D-
V
F . l'étude.
Il existe significativement plus de péritonites à 30 jours dans le groupe ATBpar
(.)
0
E- F
. rapport au groupe chirurgie (IC95% ne contient pas la valeur 0).
En revanche, on ne peut pas conclure à la non-infériorité du traitement ATBpar
rapport à la chirurgie car la borne supérieure de l' IC95% dépasse la valeur de 10%
(borne de non-infériorité définie a priori par les auteurs).
A-
B-
F
F .
Réponse: D
Il s'agit de répondre en utilisant les données du tableau V, mais surtout les
.... C- F explications fournies par les auteurs dans la discussion, où ils détaillent les
::!!: D-
(.)
0
V
. résultats de ces analyses.
Le seul facteur associé à un risque augmenté d'appendicite compliquée était la
E- F présence de stercolithes au scanner préopératoire (analyse en régression
logistique).
.
A- V Réponse: AB
...."'" B-
.
V Ces éléments sont évoqués par les auteurs dans la discussion de l'article.
::!!: C- F Une durée de suivi plus longue n'aurait rien changé à la mesure du critère de
(.)
0 D- F jugement principal car ce dernier concerne la survenue d'une péritonite dans les
E- F 30 jours suivant la prise en charge initiale.
A-
.
V Réponse: AB
Oui, cette limitation évoquée par les auteurs est légitime. En effet, il existe des
B- V
.... résistances connues à E. Coli pour l'association amoxicilline-acide clavulanique, et
0
(.9 Lt)
LJ.J
a: cet antibiotique a tout de même été utilisé dans cette étude. Par ailleurs, un autre
(.9
::!!: C- F
traitement antibiotique est évoqué par les auteurs, possiblement plus efficace et
LJ.J (.)
a:
.
CO 0 surtout vis-à-vis duquel E. Coli présente peu de résistances.
0
D- F
z Peut-être que si les auteurs avaient utilisé les C3G, le résultat n'aurait pas été le
a:
LJ.J même!
>
en
E- F
z
0
fC=
0
LJ.J
@
226
Chapitre
38
Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development:

A Population-Based Cohort Study
Maria A. Quigley, BA, MSc 1 , Christine Hockley, BA1 , Claire Carson, BSc, MSc, PhD1 , Yvonne Kelly, BSc, PhD2 ,
Mary J. Renfrew, RGN, SCM, DN, BSc, PhD3 , and Amanda Sacker, BSc, PhD2
Objective To assess the association between breastfeeding and child cognitive development in term and preterm
children.
Study design We analyzed data on white singleton children from the United Kingdom Millennium Cohort Study.
Children were grouped according to breastfeeding duration. Results were stratified by gestational age at birth: 37 to
42 weeks (term, n = 11 101 ), and 28 to 36 weeks (preterm, n = 778). British Ability Scales tests were administered at
age 5 years (naming vocabulary, pattern construction, and picture similarities subscales).
Results The mean scores for all subscales increased with breastfeeding duration. After adjusting for confounders,
there was a significant difference in mean score between children who were breastfed and children who were never
breastfed: in term children, a two-point increase in score for picture similarities (when breastfed 2:4 months) and
naming vocabulary (when breastfed 2:6 months); in preterm children, a 4-point increase for naming vocabulary
(when breastfed 2:4 months) and picture similarities (when breastfed 2:2 months) and a 6-point increase for pattern
construction (when breastfed 2:2 months). These differences suggest that breastfed children will be 1 to 6 months
ahead of children who were never breastfed.
Conclusions ln white, singleton children in the United Kingdom, breastfeeding is associated with improved cog
nitive development, particularly in children born preterm. (J Pediatr 2012;160:25-32).
M
any studies have assessed the association between breastfeeding and child cognitive development. On average,
breastfed children have an IQ that is approximately 5 points higher than children who were never breastfed.1'2
Most studies are observational, however, and after adjustment for confounders, particularly maternai education
and maternai IQ, this effect is weaker.
Two large and rigorous studies of breastfeeding and cognitive development, with very different study designs, gave conflicting
results. In a US national cohort study of 5475 children of normal birth weight, ever being breastfed was associated with almost
a 5-point higher child IQ, but this decreased after adjustment for confounders (mean difference, 0.5; 95% CI, -0.2-1.2).3 In
a cluster randomized trial of an intervention aimed at the promotion of breastfeeding in 13 889 children in Belarus, there
was a 6-point difference in the cluster-adjusted mean IQ between the intervention and contrai arms,4 suggesting that the inter
vention was associated with a higher IQ.
Few studies of cognitive development have assessed whether there is a dose-response relationship for bath any breastfeeding
and exclusive breastfeeding. Here we present data for the association between the duration of any breastfeeding and exclusive
breastfeeding on cognitive development at age 5 years in a UK cohort of 11 879 children. We have adjusted for many factors
from pregnancy and throughout the life course of the child, which were potentially associated with cognitive development. Our
study is unique in that we stratified the population according to prematurity at birth. Prematurity is strongly associated with
infant feeding5-7 and cognitive development,8 and earlier studies have observed a larger effect of breastfeeding on cognitive
development in children barn preterm than in children barn at term.1'2
Methods
Millennium Cohort Study
The Millennium Cohort Study (MCS) is a nationally representative UK longitu
dinal study of 18 818 infants barn in the United Kingdom.9 A random two-stage
sample of ail infants barn in England and Wales between September 2000 and Au From the 1National Perinatal Epidemiology Unit,
gust 2001 and in Scotland and Northern Ireland between November 2000 and Jan University of Oxford, Oxford, United Kingdom; 21nstitute
for Social and Economie Research, University of Essex,
uary 2002 who were alive and living in the United Kingdom at age 9 months was Essex, United Kingdom; and 3Mother and Infant
Research Unit, University of York, York, United Kingdom
Funded by the Policy Research Programme in the
Department of Health. The views expressed are not
necessarilythose of the Department. The authors declare
BAS British Ability Scales
no conflicts of interest.
MCS Millennium Cohort Study
NVQ National Vocational Qualification 0022-3476/$ - see front matter. Copyright© 2012 Mosby Inc.
Ali rights reser\led. 10.1016/j.jpeds.2011.06.035
25
227
drawn from Child Benefit registers. Child Benefit daims in the Children from non-white ethnie groups were excluded
United Kingdom caver virtually all children, except those in because of concerns about the validity of the BAS assessments
eligible because of recent or temporary immigrant status. The in these groups.11'12 In the MCS, the BAS assessments were
MCS does not caver births in which the infant died within the only available in English or Welsh, so we also excluded chil
first 9 to 10 months after birth, but these constituted <1% of dren who did not speak English at home. Children who were
all births. 10 Stratified sampling by electoral ward (defined barn extremely preterm (gestation <28 weeks) were excluded
geographical area) was used, with over-sampling of ethnie mi because they are more likely to have had complex feeding
nority and disadvantaged areas. Children were recruited at patterns and developmental problems that may not have
approximately age 9 months (sweep 1), and detailed informa been accurately captured in the MCS data.
tion was collected on a range of socioeconomic and health fac Of the 18 818 children recruited at sweep 1, we excluded
tors with parental interview. Parents were interviewed again 522 multiples, 37 children for whom data were not available
when the children were 3, 5, and 7 years of age (sweeps 2-4). on their natural mother, 244 children with gestational age
<28 weeks or missing, 79 children with implausible data on
Infant Feeding. Breastfeeding initiation was assessed by birth weight, gestational age, or bath, and 3117 children
the sweep 1 question, "Did you ever try to breastfeed your who were not white. This yielded an eligible study population
baby?" Breastfeeding duration and exclusivity were estimated of 14 819 children recruited at sweep 1, of whom 11 951
by using the sweep 1 questions about the age of the infant (81%) participated in sweep 3. A further 72 children were ex
when last given breast milk and when first given formula, cluded because they did not speak English at home at sweep 3.
other types of milk, and solid foods. Breastfeeding duration Thus, the study population was based on 11 879 children
after sweep 1 was assessed by using the sweep 2 question, (11 101 who were barn at term and 778 barn preterm). The
"How old was the child when s/he last had breast milk?" number of children with data on BAS subscales at sweep 3
The duration of "any breastfeeding" (ie, exclusive or partial was 11 705 for naming vocabulary, 11 720 for picture similar
breastfeeding) and "exclusive breastfeeding" were grouped ities, and 11 658 for pattern construction (ie, 79% of the
in 2-month bands: never breastfed; <2.0 months; 2.0 to 3.9 eligible population who were recruited in sweep 1).
months; 2::4.0 months (exclusive breastfeeding for 4-6
months was recommended at the time of the study). In the Statistical Methods
term group, numbers were large enough for us to separate All analysis was conducted separately in children who were
children who were breastfed 2::4 months as: 4.0 to 5.9 months, barn at term (gestation 2::37 completed weeks) and children
6.0 to 11.9 months, and 2::12.0 months. No information was who were barn preterm (gestation 28-36 weeks). The mean
available about the types of formula fed to children who never BAS score for each subscale was estimated in each breastfeed
were breastfed or in whom breastfeeding was supplemented. ing group. Linear regression was used to estimate the differ
ence in mean BAS scores across breastfeeding groups after
Cognitive Development. Cognitive development was adjustment for baby's sex, birth weight, and gestational age
assessed at sweep 3 by using the British Ability Scales (BAS) at birth (in weeks), and the following potential confounders
Second Edition, which is a battery of individually administered and mediators.
tests of cognitive abilities and educational achievements First, adjustment was made for these pregnancy-related
suitable for use from ages 2 years 6 months to 17 years 11 and sociodemographic confounders: whether the pregnancy
months.11 '12 The tests have been validated by comparing the was planned; whether the baby was the first barn for the
results of the tests with the original version of BAS, the Wesch mother; maternal alcohol use (never, low, moderate, high 13 )
ler intelligence scale, and Wechsler Objective Reading Dimen and smoking in pregnancy (non-smoker, gave up when preg
sions.11 Three BAS subscales were used in the MCS (naming nant, and <10, 10-19, 20-29, or 2::30 cigarettes per day);
vocabulary, picture similarities, and pattern construction); whether the baby had special/intensive care at birth; maternal
these assess core aspects of verbal abilities, pictorial reasoning, age (<20, 20-24, 25-29, 29-34, or 2::35 years); marital status of
and spatial abilities. The subscales are robust and individually mother (married, co-habiting, lone parent); and maternal
interpretable, helping us to understand the child's abilities in education (grouped as "no qualification/other" or one of 5
the 3 most significant information-processing skills.12 Trained National Vocational Qualification [NVQ] groups: NVQ 1
interviewers measured the subscales directly from the MCS and 2, equivalent to qualifications at the end of compulsory
children by using Computer-Assisted Personal Interviewing. schooling at age 16 years; NVQ 3, equivalent to "A level" qual
The tests were not performed when the child had a learning dis ifications at the end of secondary school at age 18 years; NVQ
0
(.9
ability or severe behavioral problem or when the child did not 4, bachelor's degree or equivalent; NVQ 5, postgraduate
LJ.J
a: have the required level of English or Welsh vocabulary (the degree/diploma); social class (highest of mother/partner
(.9
LJ.J
tests were administered in these languages only). coded with the United Kingdom National Statistics Socio
a: economic Class with 4 groups: managerial/professional,
CO
0
Exclusions and Loss to Follow-up. The analysis focused intermediate, routine/manual, never worked/long-term un
z
a:
LJ.J
on the effects of breastfeeding in white, singleton children with employed); and whether languages other than English were
> a gestational age at birth of at least 28 completed weeks, for spoken in the household. Variables in this group were in
en
z
0 whom the main respondent was the child's natural mother. cluded in the models when they were significantly (P < .05)
fC=
0
LJ.J 26 Quigley et al
@
228
associated with the outcome after adjustment for other socio using the age-equivalents derived for the MCS
demographic and pregnancy-related variables in the model; population. 17' 18 For example, in a 1-month period, we
this model is referred to as partially adjusted. would expect the BAS scores of a typical 5-year-old child to
Second, adjustment was made for these potential mediators increase by 0.83 for naming vocabulary, 0.62 for picture
related to parenting and early years learning: mother's and fa similarities, and 1.81 for pattern construction. We also
ther's parenting beliefs and time spent doing childcare activ tested whether breastfeeding had a different association
ities as reported at sweep l; Condon maternal attachment with cognitive development in boys compared with girls, 19
questionnaire 14 at sweep l; frequency of mother and father but the interaction was not statistically significant and was
doing activities with the child at sweep 3 (eg, reading, draw not included in the models.
ing); mother's perceived parenting competence at sweep 3; All analyses allowed for the clustered, stratified sample by
maternal depression measured by using the Malaise Inventory using the "survey commands" in Stata software version 10
score 15 at sweep 1 and Kessler questionnaire 16 at sweep 3; (Stata Corporation, College Station, Texas). Thus, all Cls
child care at sweep 1 (none, nursery, child minder, informal); and P values account for clustering, and all proportions,
child's age in months when started formal child care (nursery, means, and regression coefficients are weighted by using
child minder, pre-school); and number of months since child sweep 3 weights. These weights allow for non-response at all
had started school and whether full-time or part-time. Vari sweeps. Non-response at sweep 3 was the largest source of
ables in this group were added to the partially adjusted models missing data. Of the children included in the analysis, <5%
when they were significantly (P < .05) associated with the had missing data on most of the potential confounders and
outcome after adjustment for the other parenting and early mediators. The only exception was for children in lone
years variables; these models are referred to as fully adjusted. parent households who had data missing from fathers; these
A variable was considered statistically significant when any children were included as a separate category of the parenting
of its CO-efficients yielded a Wald test P value <.05. The vari variables for fathers.
ables that remained in the partially and fully adjusted final
models are given in the footnotes to Tables I and II. Finally, Results
the co-efficients from the fully adjusted regression models
were expressed as the equivalent progress one would expect Table III shows the descriptive characteristics in the term
in a month in an average 5-year-old child; this was clone by (n = 11 101) and preterm (n = 778) groups. Eight percent
Table I. Regression coefficients showing difference in mean BAS scores for breastfed compared with never breastfed
children (barn at term)
Any breastfeeding (partial or exclusive) Exclusive breastfeeding
Crude Coefficient Partially adjusted Fully adjusted Fully adjusted
Duration of breastfeeding Mean (n) (95% Cl) coefficient' (95% Cl) coefficientt (95% Cl) coefficientt (95% Cl)
BAS naming vocabulary scale n =10 944 n=10 929 n=10 416 n=10 416
Never 106.5 (3825) Reference Reference Reference Reference
<2.0 months 110.2 (2901) 3.7 (2.8-4.6) 0.7 (-0.1-1.5) 0.7 (-0.1-1.5) 1.1 (0.4-1.9)
2.0-3.9 months 111.8 (1047) 5.4 (4.1-6.6) 1.2 (0-2.4) 1.2 (0-2.4) 1.0 (0-2.0)
4.0-5.9 months1 113.0 (889) 6.5 (5.1-7.9) 1.2 (0-2.5) 1.0 (-0.3-2.3)
6.0-11.9 months 114.1 (1392) 7.7 (6.5-8.8) 2.2 (1.2-3.2) 2.0 (1.0-3.0) 1.6 (0.6-2.5)
2:12.0 months 114.2 (890) 7.7 (6.6-8.9) 2.4 (1.3-3.5) 2.4 (1.3-3.6)
BAS picture similarities scale n=10 957 n=10 949 n= 10 526 n=10 641
<2.0 months 82.4 (2901) 2.5 (1.8-3.2) 1.4 (0.7-2.1) 1.4 (0.7-2.1) 1.4 (O.7-2.0)
2.0-3.9 months 82.6 (1047) 2.7 (1.7-3.7) 1.0 (0.1-1.9) 0.9 (0-1.9) 1.4 (0.6-2.2)
4.0-5.9 months1 83.8 (889) 4.0 (3.0-5.0) 1.8 (0.9-2.8) 1.7 (0.8-2.7)
6.0-11.9 months 84.1 (1393) 4.2 (3.2-5.2) 2.0 (1.0-3.0) 1.9 (0.9-2.9) 2.0 (1.1-3.0)
2:12.0 months 83.9 (891) 4.0 (3.0-5.0) 1.7 (0.7-2.7) 1.9 (0.9-2.8)
BAS pattern construction scale n =10 902 n=10 887 n= 10 678 n= 10 678
<2.0 months 88.5 (2885) 3.1 (2.0-4.2) 0.9 (-0.2-2.0) 1.0 (-0.1-2.1) 1.1 (0.1-2.1)
2.0-3.9 months 90.4 (1042) 5.0 (3.6-6.4) 1.7 (0.4-3.0) 1.7 (0.3-3.0) 2.1 (O. 9-3.4)
4.0-5.9 months1 92.2 (886) 6.8 (5.2-8.4) 2.5 (1.0-4.0) 2.4 (0.8-3.9)
6.0-11.9 months 92.1 (1389) 6.7 (5.2-8.2) 2.0 (0.6-3.4) 2.0 (0.5-3.4) 1.4 (0-2.8)
2:12.0 months 91.3 (888) 5.9 (4.3-7.6) 1.1 (-0.5-2.7) 1.0 (-0.6-2.6)
'Ali models were adjusted for gestation, birth weight, baby's sex, mother's age (BAS naming vocabulary and BAS picture similarities only), household socioeconomic status, mother's education,
whether the baby was firstborn (BAS naming vocabulary and BAS picture similarities only), alcohol in pregnancy (BAS naming vocabulary and BAS pattern construction only), smoking in pregnancy
(BAS pattern construction only), admission to neonatal intensive care unit (BAS naming vocabulary and BAS pattern construction only), and language spoken al home (BAS naming vocabulary only).
tAII models were adjusted as in • with additional adjustment for BAS naming vocabulary: maternai belief al sweep 1 in the importance of stimulation and regular eating and sleeping patterns;
maternai reading with chiId and getting child to obey instructions al sweep 3; maternai de pression al sweep 3; maternai parenting competence al sweep 3; and chiId care al sweep 1; and whether
full/part lime al school. BAS picture similarities: getting chiId to obey instructions al sweep 3; maternai depression al sweep 3; chiId care al sweep 1; and months since started school. BAS pattern
construction: maternai belief al sweep 1 in the importance of talking to a baby and regular eating and sleeping patterns; maternai telling staries to chiId, painting/drawing with the chiId and spends
plenty of lime with chiId al sweep 3; maternai depression al sweep 3; months since started school; and whether full/part lime al school.
+For exclusive breastfeeding results, this category is 2:4 months.
Breastfeeding is Associated with lmproved Child Cognitive Development: A Population-Based Cohort Study 27
229
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Présentation de l'épreuve de LCA

PRESENTATION DE L'EPREUVE DE LCA

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NE PAS METTRE DE COTE LA LCA :

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Il PRESENTATION DES ARTICLES LORS DES ECNi

L'épreuve portera sur 2 articles :

• Médicaux scientifiques originaux, c'est à dire

• Issus d'une revue médicale avec comité de lecture

• En anglais à partir des ECNi 2017

• Un premier article traitera de l'orientation clinique et un second de l'orientation

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