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Aldéhydes et cétones -insaturés

1. Structure et réactivité

 
 
C C C R C C C R

O O
-
R = H aldéhyde
R= alkyle, aryle… : cétone

Rappel : système conjugué = système plan

O
O

s-cis s-trans
Réactivités de la double liaison et du >C=O, parfois modulées
Réactivité propre au système conjugué
Réactivité de la liaison  C=C

Cf réactivité des alcènes

 
C>>C > C R C=O groupe attracteur
O

  Hydrogénation catalytique
H H
H2
C C C R C C C R
Pd/C
O O

Addition syn (cis)


 Additions
électrophiles
Br
Br Br
C C C R C C C R
CCl4
O Br O
Addition anti (trans)
Réaction très lente, difficile
Réactivité du carbonyle CO

Cf réactivité des cétones et aldéhydes

 
C C C R

O
  Additions nucléophiles 1,2

Nu Nu + Nu
C C C R C C C RH C C C R
O O OH
Intermédiaire tétraédrique
-
Exemple : LiAlH4 (Nu = H ), R-Li….

  Acidité des atomes d’H portés par Csp3 en 

H
B-
C C C C C C C (nucléophile)
O

O
carbanion
C C C C C

O
+ BH
énolate
Réactivité due au système conjugué

 Additions nucléophiles 1,4

 +
C C C R C C C RH C C C R C CH C R
O  Nu O Nu OH Nu O
Nu carbonyle
énol
  Acidité des atomes d’H portés par C
en 

O O O O
- BH


H B
- Carbanion en énolate
Carbanion en 

Aldéhydes et cétones -insaturés

1. Structure et réactivité

2. Additions nucléophiles 1,4 et 1,2


2. Additions nucléophiles 1,4 et 1,2

AN 1,4
C CH C Addition 1,4
Nu Nu O
AN 1,2
C C C
Nu
O
C C C Addition 1,2

OH
  Facteurs orientant vers une AN 1,2 ou
1,4 :

* Nature du nucléophile
* Nature du composé carbonylé

Les aldéhydes sont plus sujets aux AN 1,2 que les cétones

C H C R Présence de R gênante pour AN


O O 1,2 (angle de Bürgi-Dunitz)
Aldéhydes et cétones -insaturés

1. Structure et réactivité

2. Additions nucléophiles 1,4 et 1,2

2.1. Addition de Michaël et annellation de Robinson


Addition de Michaël = Addition nucléophile 1,4 d’un carbanion sur des
composés, carbonylés ou nitriles, -insaturés

H O
1) H C CH NO B H C CH N Carbanion conjugué
3 2 3
O
« méthylène activé » C O
C N
AN1,4 O2N
2) + H2C CH C CH3 CH H2 C CH2 C CH3
H3C
O O
Exemple addition 1,4
O
O LDL (Low-Density Lipoprotein)
Me3N O P O
O (CH ) CH
O 2 14 3

ester d'acide arachidonique


et de phospholipides O
C
O
clivage oxydatif

CHO 4-hydroxynon-2-ènal (HNE)


protéine
résidu OH résidu histidine
lysine
résidu N
protéine protéine
cystéine
NH S N Inhibition de
la protéine

O O
O
OH
OH
OH Nu
R CHO Nu H
R
R C O
+ Nu
OH OH
O
OH
Exemple : G-SH

O
-Glu-Cys-Gly -Glu-Cys-Gly
O
SH H S
H
R
R
Addition 1,6 : Mécanisme d’action de la mitomycine C (anticancéreux)
O CH OCONH OH
CH OCONH
NH2 2 2 2 2

NH2 H
OMe Red, OMe

N NH
Me in vivo N NH
Me
O OH
O
CH OCONH
- MeOH
2 2
NH2 H
O
CH2OCONH2
NH2
Me
N
NH2 N
OH Me NH
O
OH
N
NH

OH
N CH2OCONH2 O
N NH2
ADN NH2 HN
NH N
N N
Me
N
OH NH2 ADN
Annellation de Robinson : obtention d’un cycle

Réaction de Michaël suivie d’une aldolisation intramoléculaire avec déshydratation

Michaël
EtONa
O / EtOH
+
aC + EtOH
CH2 O
O H3 C CH2 O
H aldolisation O
 Mécanisme
O CH3
EtO N
O O
H3 C CH3 enolate
C cinétique C
enolate
3 thermoH3C CH2 CH2 C
H
CH3
nolate thermodynamique de AA

H CH2
O C O
C
CH2 CH H EtO-H
O
e C
cyc cycle à 6
le
à4 EtO
Na
C O O
C
C A
COCH
H3C 3 CH2 CH2 CH3
H C H2
C
3

EtO Na
O
O
HO EtOH C
H3C - H2O C CH2 CH2 C
H3C H3C H2 CH2
O O
Deshydratation regiosélective énolate cinétique de A
Aldéhydes et cétones -insaturés

1. Structure et réactivité

2. Additions nucléophiles 1,4 et 1,2

2.1. Addition de Michaël et annellation de Robinson


2.2. Addition d’organométalliques
2.2. Addition d’organométalliques

 
CH3
1) CH3M
H3 CH CH C CH 2) H O H 3C CH CH CH3 AN 1,2
C 3 C
2
O OH
+

H 3C CH CH2 C CH3 AN 1,4


CH3 O

Addition 1,2 ou 1,4 ou mélange en proportions variables, en fonction de l‘organométallique utilisé.

CH3M % alcool (1,2) % cétone (1,4)


CH3Li ≈ 100 ≈0
CH3Li /CuI ≈0 ≈ 100
CH3MgBr ≈ 25 ≈ 75
CH3M % alcool (1,2) % cétone (1,4)
CH3Li ≈ 100 ≈0
CH3Li /CuI ≈0 ≈ 100
CH3MgBr ≈ 25 ≈ 75

 Organolithiens R-Li
S’additionnent toujours exclusivement en 1,2

Charges bien dissociées R - et Li 

CH CH C CH CH C
O H3C O Li

CH3 Li
 
CH3M % alcool (1,2) % cétone (1,4)
CH3Li ≈ 100 ≈0
CH3Li / CuI ≈0 ≈ 100
CH3MgBr ≈ 25 ≈ 75

 R-Li + CuI = organocuprates

Synthèse des cuprates in situ :

2CH3Li + CuI (CH3)2CuLi + LiI

S’additionnent toujours exclusivement en 1,4

CH Li / CuI CH3
3
CH CH C CH CH2 C

O O
CH3M % alcool (1,2) % cétone (1,4)
CH3Li ≈ 100 ≈0
CH3Li / CuI ≈0 ≈ 100
CH3MgBr ≈ 25 ≈ 75

 Organomagnésiens R-MgX

Addition sous influence stérique, RMgX s’additionne en 1,2 ou 1,4, du côté le plus accessible

1) CH3 CH3 CH3


MgBr
H3C CH CH C CH3 H 3C CH CH2 C CH3 + H3C CH CH C CH3
O 2) H3O OH
AN 1,4 : 75% O AN 1,2 : 25%

1) CH3MgBr CH3
H3C C CH C H H 3C C CH C H AN 1,2 : 100 %
2) H3O
CH3 O OH
CH3
Aldéhydes et cétones -insaturés

1. Structure et réactivité

2. Additions nucléophiles 1,4 et 1,2

3. Réduction par Li (ou Na) dans NH3


3. Réduction par Li (ou Na) dans NH3

O O
1) Li / NH3 excès
2) H2O

Mécanisme
 Li
O Li
O O Li
O
Li
Li

H2 N H

Li
O OH O
HO H
+ Li NH2

H
Aldéhydes et cétones -insaturés

1. Structure et réactivité

2. Additions nucléophiles 1,4 et 1,2


3. Préparations
3. Préparations

3.1. Aldolisation

Bas
C O + H2C C e C C C + H2O
O Δ O

3.2. Bromation - Elimination


H
1) Br -H+
H3C C 2
CH2 CH3 H3C C CH CH3 H3C C CH CH3
O HBr cat., O
O H
Solvant
H
Br - Br

- Br
2)Li2CO3 Br
H3C C C CH2 H+ H3C C CH CH3
H H3C C CH CH2
O E2 O
O H H

base
Esters et acides -insaturés

1. Structure et réactivité
Similaire aux aldéhydes et cétones
 

C C C O-R C C C OR
O O
R = H acide -

R = alkyle, aryle… : ester
1.1. Additions nucléophiles 1,2 ou 1,4
* Avec les esters
1,4 Nu
Nu
C C C OR C C C Nu + RO
1,2 O
C CC
O- O
O
R
Nu
Nu
H H organomagnésiens...
C C C O-R CC CO-R organocuprates...
O O carbanions...
énolate d'ester
* Avec les acides
 

C C C R-M C C C O M H 2O
O-H C C C OH
O
O O
+ R-H

Sauf si RM = RLi

R
2 R-Li
C C C O-H C C C O Li C C C O Li
O O O Li
H2O

R
-H - OH
C C C R C C C R C C C OH
OH
O O
H
2. Préparations

 Adaptation des méthodes connues : aldolisation, bromation/élimination…


 Réaction de Réformatsky : -bromoester + cétone ou aldéhyde + Zn

    1) Zn / éther CH2COOEt Δ
C O + BrCH2COOEt C C CH-COOEt
2) H3O
OH
Zn

 
BrZnCH2COOEt

Un organozincique réagit sur une cétone ou un aldéhyde, pas sur les esters moins réactifs
Soit la suite de réactions suivante (la réaction B  C est stéréosélective) :

CH3

O
CH3Li / CuI B + B'
O
diastéréoisomères
H
A
CH3

1)CH3Li
B C isomère de configuration
2) hydrolyse majoritaire

C possède 5 carbones asymétriques (en positions 4a, 6, 7, 8 et


8a) : Carbone d’indice 4a : configuration R
Carbone d’indice 6 : configuration
R Carbone d’indice 7 :
configuration R Carbone d’indice 8
: configuration S Carbone d’indice
8a : configuration R
2.1 Donner une représentation en perspective de B, sachant que les conformations de ce
type de dérivés se calquent sur celles des dérivés de décaline.
2.2. Donner la structure de C (selon une représentation du type de celle donnée pour
A) en justifiant en quelques mots sa formation majoritaire.
A partir de A, addition 1,4 de l’organocuprate formé in situ par CH3Li et CuI pour donner B ou B’
(création d’un carbone asymétrique R ou S)
CH3 CH3
O O

O O

H H
CH CH3
3
1 B ou B’ 2 B ou B’

A partir de B, on réalise une addition de CH3Li sur la cétone pour obtenir le produit C, dont on
donne la configuration des carbones asymétriques, attribuée par numérotation de C :
4 CH3 5 CH3
3 OH De par la configuration en 7,
6 C est issu du produit 1 qui est
donc B
2O 7
1 H
CH3
CH3 CH3 O
C
(6R, 7R) H
O

H Et

La formation majoritaire de C s’explique par la présence en axial des B (= 1)


deux méthyles, qui font que l’attaque équatoriale de CH3Li est majoritaire
Exercice n°5 (6 points) Soit la suite de réactions suivante au départ de la cyclohexane-1,3-dione A :
1ère session 2007
O O
CH3

1) EtONa / EtOH 1) EtONa / EtOH intermédiaire


B
2) But-3-èn-2-one tricétonique
2) CH3I
O C O
A OH
D
+ son énantiomère

O OH CH3
CH3 CH3

- H2O 1) CH3Li
D
2) hydrolyse
O O
E F
+ son diastéréoisomère

1) La réaction A  B est une réaction de monoalkylation régiosélective en position 2.


Donner un schéma réactionnel de cette réaction en expliquant en quelques mots la régiosélectivité
de l’alkylation.

2) Donner une représentation en perspective de l’intermédiaire C dans sa conformation la plus


stable en complétant le schéma ci-dessous. Représenter à la suite le composé D en perspective,
en proposant une explication de la stéréochimie constatée au niveau des carbones de jonction :
O

O
3) Dans la réaction E  F, proposer une explication pour l’attaque régiosélective de CH3Li sur
un seul des deux groupements carbonyles.