7-200-A-20

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 7-200-A-20

Porphyries hépatiques
R Gérolami
I Portal
M Bourlière
Résumé. – Les porphyries sont des maladies dues à la diminution d’activité d’une des enzymes de la chaîne
de synthèse de l’hème. Cette anomalie aboutit à la production en excès des précurseurs de l’hème, différents
suivant le niveau où siège le déficit enzymatique. Les porphyries se manifestent par des atteintes
neuropsychiatriques aiguës, cutanées et hépatiques. L’expression clinique de la maladie est très variable d’un
patient à l’autre et souvent liée à des facteurs exogènes, notamment les prises médicamenteuses. Le foie est
impliqué à double titre dans les porphyries, d’une part en tant qu’organe producteur des précurseurs de
l’hème responsables de la symptomatologie (c’est le cas dans la plupart des porphyries), d’autre part en tant
qu’organe cible de la maladie. Ainsi, dans la porphyrie cutanée tardive et dans la protoporphyrie,
l’accumulation intrahépatique des porphyrines aboutit à une hépatopathie chronique.
© 2000 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Introduction Localisation Enzyme Porphyrie

Glycine + succinylcholine A
Les porphyries sont des maladies métaboliques caractérisées par des ALA synthétase
anomalies de la synthèse de l’hème avec accumulation et excrétions
Mitochondrie Acide delta aminolévulinique (ALA)
des précurseurs de l’hème : les porphyrines. Les porphyrines sont
des pigments rouges de structure cyclique tétrapyrrolique. Suivant ALA déshydratase (ALAD) Déficit en ALA déshydratase
les substituants (acétyle, propionyle, méthyle, vinyle...) qui leur sont Porphobilinogène (PBG)
associés, on définit différents types de porphyrines : uro-, copro- et
PBG déaminase (PBGD) Porphyrie aiguë intermittente (PAI)
protoporphyrines. La liaison d’un atome de fer à un noyau
protoporphyrique donne un noyau « hème ». La synthèse de l’hème Uroporphyrinogène (UPG) I
Cytoplasme
dépend de huit enzymes. Chaque type de porphyrie correspond à
une diminution d’activité d’une enzyme de cette chaîne. Les gènes UPGIII cosynthétase Porphyrie congénitale
érythropoïétique
codant pour chacune de ces enzymes sont désormais connus et
Uroporphyrinogène III
séquencés (fig 1) [49].
L’hème est un constituant de toutes les hémoprotéines. Les plus UPG décarboxylase (UPG-D) Porphyrie cutanée tardive (PCT)
connues sont l’hémoglobine, la myoglobine, les peroxydases, la
Coproporphyrinogène (CPG)
catalase et les cytochromes. Toutes les cellules de l’organisme sont
capables de synthétiser l’hème ; néanmoins la synthèse la plus CPG oxydase Coproporphyrie héréditaire (CH)
importante se fait dans la moelle osseuse pour la production
d’hémoglobine. Le foie synthétise environ 20 % de l’hème de Protoporphyrinogène (PPG)

l’organisme en particulier pour la synthèse des cytochromes P-450

qui jouent un rôle capital dans le métabolisme des xénobiotiques.
Un déficit complet de la synthèse de l’hème est incompatible avec la
vie. Les déficits sont donc toujours partiels.
Cliniquement, les porphyries peuvent toucher le système nerveux,
la peau et le foie. Beaucoup de patients sont asymptomatiques et ce
sont des facteurs génétiques associés ou environnementaux qui font
s’exprimer la maladie. Parmi les facteurs déclenchants, en particulier
des crises aiguës, les plus habituels sont les médicaments. Les plus
fréquemment responsables sont les barbituriques, les œstrogènes, les
phénytoïnes et les sulfamides. La liste complète des médicaments
susceptibles de provoquer une crise est régulièrement mise à jour et
René Gérolami : Chef de clinique-assistant des Hôpitaux.
Isabelle Portal : Praticien hospitalier des Hôpitaux.
Marc Bourlière : Chef de service.
Service d’hépato-gastro-entérologie, hôpital Saint-Joseph, 2, boulevard de Louvain, 13008 Marseille, France.
Protoporphyrinogène oxydase (PPO) Porphyrie variegata (PV)
Mitochondrie Protoporphyrine (PROTO)
Hème synthétase Protoporphyrie érythropoïétique (PT)
Hème
1 Chaîne métabolique de la synthèse de l’hème et porphyries associées.
disponible sur le service minitel 3617 AFARP, ou au Centre français
des porphyries, 178, rue Renouillers 92700 Colombes. Tél : 0033
(0)1 47 60 63 34.
Le foie est doublement impliqué dans les porphyries. Tout d’abord
en tant que site de production des porphyrines en excès [58]. C’est le
cas dans les porphyries aiguës et dans la porphyrie cutanée tardive.
Ensuite, le foie peut être le siège de l’accumulation de certaines
porphyrines aboutissant à une hépatopathie chronique. C’est le cas
dans la porphyrie cutanée tardive et la protoporphyrie. Par ailleurs,

Toute référence à cet article doit porter la mention : Gérolami R, Portal I et Bourlière M. Porphyries hépatiques. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Hépatologie, 7-200-A-20,
2000, 8 p.
7-200-A-20 Porphyries hépatiques
certaines hépatopathies chronique, notamment virales, peuvent être
le facteur déclenchant de l’expression clinique de certaines
porphyries comme la porphyrie cutanée tardive. Le foie n’est pas
impliqué dans la porphyrie érythropoïétique familiale ou maladie
de Günther que nous n’étudierons pas ici (fig 1).
Les dosages des porphyrines sanguine, fécale et urinaire sont
délicats. Pour le dosage des porphyrines urinaires, il faut éviter
l’exposition à la lumière, la température élevée et les contaminations
bactériennes. Pour le dosage des porphyrines fécales, il est
indispensable de demander au malade d’éviter pendant 3 jours, tout
aliment comprenant de la chlorophylle ou de la protoporphyrine
(viande saignante par exemple).
Cascade de synthèse de l’hème
et porphyries associées
ACIDE DELTA AMINOLÉVULINIQUE SYNTHÉTASE
La première réaction de la synthèse de l’hème se fait dans la lumière
mitochondriale par l’enzyme acide delta aminolévulinique
synthétase (ALA-synthétase). Deux gènes nucléaires codent pour
cette enzyme. L’un n’est exprimé que dans la moelle osseuse par les
précurseurs des globules rouges, le second, ubiquitaire, est exprimé
dans les autres cellules de l’organisme notamment dans le foie. Dans
le foie, l’hème effectue un rétrocontrôle négatif sur cette enzyme en
diminuant sa synthèse mais également sa translocation dans la
mitochondrie [59, 70]. Le fer n’interviendrait pas dans la régulation de
l’ALA-synthétase ubiquitaire alors qu’il contrôle celle de l’ALA-
synthétase spécifique de la lignée érythroïde (présence d’un iron
responsive element) [7]. Il n’existe pas de cas de déficit connu de ces
enzymes. En revanche, la carence en hème qui peut se démasquer
dans les déficits enzymatiques en aval dans la chaîne de synthèse
de l’hème stimule l’activité de l’ALA-synthétase et aggrave la
production de précurseurs de l’hème.
DÉFICIT EN ACIDE DELTA AMINOLÉVULINATE
DÉSHYDRATASE
L’acide delta aminolévulinate déshydratase (ALAD) est la deuxième
enzyme de la chaîne de synthèse de l’hème. Elle catalyse la
formation de porphobilinogène (PBG) à partir de deux molécules
d’ALA. Elle est présente en abondance dans le foie (100 fois plus
que l’ALA-synthétase). Elle est inhibée par le plomb et par la
succinylacétone analogue de l’ALA présent chez les patients atteints
de tyrosinémie héréditaire.
¶ Épidémiologie
Le déficit congénital en ALAD est une maladie très rare,
autosomique récessive [17, 18]. Seulement quatre cas ont été rapportés
dans la littérature. Les manifestations cliniques seraient également
secondaires à une hyperexpression réactionnelle de l’ALA-
synthétase. Deux patients ont présenté la maladie à l’âge de 15
ans [18], un dès la naissance [67] et le quatrième vers 60 ans [26]. Les
patients hétérozygotes sont totalement asymptomatiques [3]. Ils
seraient néanmoins des patients potentiellement à risque en cas
d’exposition à des produits inhibant l’ALAD, comme le plomb ou le
trichloréthylène [57].
¶ Génétique
Le gène codant pour l’ALAD est localisé en 9q34. Son expression est
régulée par deux promoteurs différents dont un spécifique de la
lignée érythrocytaire [57]. Les anomalies génétiques en cause sont
multiples. Il s’agit de mutations ponctuelles aboutissant à un
changement d’acide aminé. Les patients sont tous des doubles
hétérozygotes.
¶ Clinique
Cliniquement, la maladie se présente sous la forme de crises aiguës
semblables à celles observées dans la porphyrie aiguë intermittente
2
Hépatologie
(PAI) avec douleurs abdominales, vomissements, douleurs des
membres et paralysie, polyneuropathie. Comme dans la PAI, elles
peuvent être provoquées par le stress, la prise d’alcool, le jeûne [18].
¶ Diagnostic
Sur le plan biologique, il existe une élévation de l’ALA urinaire avec
un PBG urinaire très peu élevé. Les porphyrines urinaires sont
également élevées. L’activité de l’ALAD érythrocytaire et non
érythrocytaire est effondrée chez les patients atteints et diminuée de
50 % chez leurs parents [57].
¶ Traitement
Il repose sur l’administration intraveineuse de glucose et la
perfusion d’hème au cours des crises aiguës et la suppression des
facteurs déclenchants. Dans un cas sévère, la transplantation
hépatique a permis d’améliorer le patient [66].
PORPHYRIE AIGUË INTERMITTENTE
La porphyrie aiguë intermittente (PAI) résulte d’un déficit en
porphobilinogène désaminase (PBGD), troisième enzyme de la
cascade de synthèse de l’hème. Ce déficit induit une
hyperexpression de la 5-aminolévulinate synthétase. Le tout aboutit
dans le foie à une production en excès des précurseurs qui sont
éliminés en très forte quantité dans les urines. Bien que l’origine
principale de la production d’ALA et de PBG soit hépatique, il n’y a
pas d’atteinte du foie dans la PAI.
¶ Épidémiologie
C’est la plus fréquente des porphyries aiguës. Elle se transmet sur le
mode autosomique dominant à pénétrance variable. Elle touche
préférentiellement la femme. Dans les pays occidentaux, la
prévalence de la maladie serait de l’ordre de 1 à 2 pour 100 000. La
Suède est une exception avec une prévalence particulièrement élevée
pouvant atteindre 1 pour 1 000 dans le nord du pays. La pénétrance
de la maladie est variable et, dans les familles atteintes, 80 à 90 %
des porteurs du gène sont asymptomatiques [24].
¶ Génétique
Le gène codant pour la PBGD est situé sur le chromosome 11 en
position q24. La transcription de ce gène produit deux acides
ribonucléiques messagers (ARNm) différents, chacun étant sous le
contrôle de deux promoteurs. Le premier est actif dans l’ensemble
des cellules de l’organisme, le deuxième est spécifique de la lignée
érythropoïétique [6].
Les patients atteints de PAI ont une activité de PBGD diminuée de
50 % dans toutes les cellules de l’organisme. Une exception concerne
les mutations touchant l’exon-1 du gène. Celui-ci n’étant pas présent
dans l’ARNm spécifique de la lignée érythrocytaire, l’activité
enzymatique est normale dans les globules rouges [25]. Dans la PAI
classique, une centaine de mutations ont été décrites. Soixante-
quinze pour cent sont des substitutions d’une base. Ces mutations
aboutissent à l’absence de synthèse par l’allèle muté dans 85 % des
cas et à la synthèse d’une protéine anormale dans les 15 % restants.
Il n’y a pas de relation claire entre le type de mutation et la sévérité
de la symptomatologie. Si une même mutation est retrouvée dans
environ 50 % des familles atteintes en Suède et une autre dans 30 %
des familles en Hollande, en dehors de ces régions, chaque famille
présente une mutation qui lui est propre [24].
¶ Clinique
Les douleurs abdominales sont le symptôme le plus fréquent. Elles
sont intenses et diffuses. L’examen clinique et les examens
radiologiques sont normaux. Elles peuvent s’accompagner de
nausées, de vomissements et d’une constipation. Des manifestations
végétatives (tachycardie, hypertension artérielle), une fébricule
discrète, une hypersudation et une insomnie sont également
Hépatologie Porphyries hépatiques
fréquentes. Ce tableau doit faire rechercher la classique coloration
rouge « porto » des urines qui oriente vers la recherche d’une
porphyrinurie. Dans 20 à 30 % des cas, les douleurs abdominales
s’accompagnent de manifestations psychiatriques (dépression,
anxiété, hallucinations...). L’évolution de la crise aiguë est le plus
souvent favorable en quelques jours. Il peut arriver que la
prolongation de la crise entraîne une perte de poids importante
pouvant conduire à une cachexie. Les crises sévères s’accompagnent
de signes neurologiques à type de confusion : torpeur, crise
d’épilepsie ou de parésies motrices touchant les membres. L’atteinte
des nerfs crâniens (le VII et le X sont le plus fréquemment touchés)
peut aboutir à un tableau de paralysie bulbaire et au décès du
patient. Lorsque les manifestations neurologiques apparaissent, il
faut toujours redouter leur extension qui peut aboutir à des
quadriplégies (pseudo-Guillain-Barré) menaçant le malade de
paralysie respiratoire, voire de mort subite. Ces manifestations
nécessitent l’hospitalisation en unité de réanimation et la régression
des paralysies est relativement lente, en moyenne 10 mois.
L’hyponatrémie est fréquente mais pas systématique. Elle peut être
liée soit à une surcharge hydrique intempestive, soit à une perte
d’origine digestive, soit à une sécrétion inappropriée d’hormone
antidiurétique (ADH). Les crises aiguës sont le plus souvent
déclenchées par des médicaments ou des produits inducteurs du
cytochrome P450. Des facteurs hormonaux sont également en cause.
Ainsi, la maladie s’exprime plus volontiers chez les femmes et les
crises sont plus fréquentes en période prémenstruelle. Le jeûne,
l’alcool, le stress, la fatigue peuvent également favoriser les crises.
L’atteinte du système nerveux semble être à l’origine des
symptômes. La physiopathologie de cette atteinte n’est à l’heure
actuelle pas bien connue. Les taux élevés de ALA et le déficit en
hème pourraient avoir une toxicité sur le système nerveux, directe
pour l’ALA, secondaire à des troubles du métabolisme du
tryptophane pour l’hème [40].
¶ Diagnostic
Le diagnostic de porphyrie aiguë repose sur la mise en évidence,
pendant la crise aiguë, de taux élevés de ALA et de PBG dans les
urines et dans le sang [24].
Le diagnostic génétique est important à poser afin de dépister les
porteurs du gène muté susceptibles de faire des crises en cas
d’exposition à un facteur favorisant notamment médicamenteux.
Le dépistage était auparavant basé sur le dosage de l’activité de la
PBGD érythrocytaire. Outre le fait que certaines PAI ne
s’accompagnent pas d’une diminution de l’activité de la PBGD dans
le globule rouge, des porteurs du gène peuvent avoir une activité
dans la limite de la normale en dehors des crises. Le diagnostic
génétique précis de la mutation est donc important à déterminer. Il
nécessite le plus souvent un séquençage complet des exons [24].
¶ Traitement
En cas de crise aiguë, il faut supprimer tout facteur susceptible de
l’avoir provoquée. Le traitement repose ensuite sur les antalgiques
essentiellement chlorpromazine et péthidine, les antiémétiques et la
réhydratation. Les apports en hydrates de carbone peuvent être
bénéfiques. Les analogues de la LH-RH (luteinizing hormone-releasing
hormone) ont été utilisés pour bloquer l’ovulation en cas de crise
prémenstruelle permettant de diminuer l’intensité de la crise.
La perfusion d’hème est efficace dans la crise aiguë [65]. L’hème
permet en effet, chez les patients porphyriques, de diminuer
l’excrétion urinaire d’ALA, de PBG et de porphyrines. L’efficacité
de ce traitement a initialement été démontrée à la fin des années
1960 en utilisant de l’hématine. Ce composé était instable et à
l’origine de complications, en particulier d’anomalies de la
coagulation et de thrombophlébites. Celles-ci atteignaient jusqu’à
38 % des patients dans une série [65]. À la fin des années 1980, un
dérivé de l’hème plus stable a été commercialisé : l’hème arginate
(Normosangt). Avec ce composé, les thrombophlébites paraissent
beaucoup plus rares (moins de 1 % des patients traités) [46] .
7-200-A-20
Administré suffisamment précocement (dans les premières
24 heures), l’hème arginate est constamment efficace dans le
traitement de la crise. Les cas décrits d’échec du traitement
correspondent le plus souvent à des patients traités tardivement
présentant déjà des signes neurologiques [ 2 3 ] . La posologie
habituellement utilisée est de 3 mg/kg/j.
Le traitement préventif consiste à éviter les drogues suspectes de
provoquer des crises aiguës notamment les contraceptifs
œstroprogestatifs et les autres facteurs déclenchants. Ce traitement
préventif est également nécessaire chez les patients porteurs du gène
n’ayant jamais présenté de crise.
PORPHYRIE CUTANÉE TARDIVE
La porphyrie cutanée symptomatique ou porphyrie cutanée tardive
(PCT) est la plus fréquente des porphyries [48]. Elle est caractérisée
par un déficit en uroporphyrinogène-décarboxylase (UPG-D)
d’origine hépatique ou tissulaire diffus selon le type de PCT. Elle a
pour conséquence l’accumulation d’uroporphyrine entraînant des
manifestations cutanées souvent au premier plan et une atteinte
hépatique. Par ailleurs, certaines hépatopathies chroniques
notamment virales sont souvent des facteurs déclenchants de
l’expression clinique de la maladie. Il n’y a pas de crise douloureuse
ni de manifestation neuropsychiatrique.
¶ Épidémiologie
Trois ou quatre types de PCT peuvent être individualisés :
– le type I ou PCT sporadique correspond à un déficit exclusivement
hépatique de l’activité enzymatique ; il est le plus souvent observé
chez des patients masculins entre 40 et 50 ans ; il représente 85 %
des PCT en France [48] et s’accompagne fréquemment d’une atteinte
hépatique ; son apparition est déclenchée par des facteurs
inducteurs ; l’activité enzymatique de l’UPG-D dans les globules
rouges de ces patients est normale ;
– le type II ou PCT familiale est en rapport avec un déficit tissulaire
diffus de l’enzyme et correspond à une maladie autosomique
dominante [11] ; il apparaît plus précocement, parfois avant même la
puberté et est observé également dans les deux sexes ; plusieurs
membres de la famille peuvent en être cliniquement atteints.
L’activité UPG-D est diminuée de 50 % dans les globules rouges de
ces patients ;
– le type III, exceptionnel, est la porphyrie hépatoérythrocytaire qui
correspond à une forme homozygote de la PCT familiale [12] ; les
manifestations cliniques apparaissent avant la puberté [19] ;
– le type IV est discuté : il s’agit de la forme toxique où l’inhibition
de l’UPG-D intrahépatique est induite par un agent chimique
exogène.
¶ Génétique
Le gène de l’UPG-D est situé sur le chromosome 1 (1p34). Il mesure
environ 3 kb et contient 10 exons. Dans la PCT familiale
autosomique dominante, les anomalies en cause sont le plus souvent
des mutations ponctuelles [49].
¶ Clinique
La PCT associe des manifestations cutanées, souvent au premier
plan et une atteinte hépatique.
Atteinte cutanée
Elle consiste en des vésicules ou des bulles cutanées plus ou moins
douloureuses prédominant au niveau des zones exposées au soleil.
Elles peuvent apparaître après des traumatismes minimes. Les
lésions cutanées peuvent s’éroder ou s’infecter. Elles vont cicatriser
lentement en laissant des cicatrices plus souvent hyper-
qu’hypopigmentées. On a également décrit une hypertrichose
faciale, une hyperpigmentation, une alopécie [49]. Ces manifestations
3
7-200-A-20 Porphyries hépatiques
associées à la coloration rouge foncé ou brune des urines permettent
souvent d’affirmer le diagnostic. Ces lésions cutanées sont proches
de celles observées dans la porphyrie variegata et la coproporphyrie
héréditaire.
Atteinte hépatique
Elle est fréquente et le plus souvent asymptomatique. Les lésions
histologiques du foie sont variables, soit mineures à type de stéatose,
sidérose et inflammation portale discrète, soit majeures à type de
fibrose ou cirrhose. Les perturbations du bilan hépatique ne sont
pas spécifiques. On note souvent une élévation modérée des
transaminases et des phosphatases alcalines. Le fer sérique et la
ferritinémie sont souvent modérément augmentés. Plus spécifique,
mais inconstante, est la présence dans les hépatocytes de cristaux
d’uroporphyrines en forme d’aiguille. La survenue d’un carcinome
hépatocellulaire (CHC) est plus fréquente au cours de la PCT. Les
mécanismes favorisant le développement d’un CHC restent
incertains. Il se développe surtout en présence d’une cirrhose
constituée et après une évolution prolongée (supérieure à 10 ans)
d’une PCT symptomatique et non traitée. Par ailleurs des PCT
« paranéoplasiques » ont été rapportées au cours du CHC [5].
¶ Diagnostic
Le diagnostic de PCT repose sur la franche augmentation des
porphyrines urinaires, principalement l’isomère I de l’uroporphyrine
et l’isomère III de la porphyrine hépatocarboxylique et aussi
des coproporphyrines avec un rapport uroporphyrines/
coproporphyrines supérieur à trois. L’ALA et le PBG sont le plus
souvent normaux. Le type de PCT est déterminé par le dosage de
l’activité UPG-D érythrocytaire.
¶ Facteurs déclenchants
L’expression clinique de la maladie et surtout des formes
sporadiques est liée à certains facteurs déclenchants qui sont
essentiellement :
– l’alcool ;
– la surcharge en fer ;
– une hépatopathie associée souvent virale ;
– les médicaments.
Alcool
Un éthylisme est fréquemment noté chez les patients exprimant une
PCT. Les mécanismes d’action sont discutés. L’ingestion d’alcool
entraîne une diminution de l’UPG-D et une augmentation de
L’ALA-synthétase.
Rôle du fer
La surcharge en fer joue un rôle primordial parmi les facteurs
déclenchant l’apparition clinique de la PCT. Elle est fréquente même
si elle est le plus souvent modérée. Le fer sérique est élevé chez plus
de 60 % des patients et une sidérose hépatique est décrite chez au
moins 80 % des malades [61]. Le fer inhibe l’activité de l’UPG-D. In
vitro, deux mécanismes ont été proposés :
– une interaction directe entre le fer et l’UPG-D, soit par un
mécanisme oxygène indépendant quand le fer interagit avec le
groupe sulfhydryle du site catalytique de l’enzyme, soit par un
mécanisme oxygène dépendant quand le fer, en présence d’électron
libre, forme des radicaux libres qui détériorent l’enzyme [43] ;
– une interaction indirecte par la production via le fer de radicaux
libres qui peuvent réagir, soit avec l’uroporphyrinogène le substrat
de l’enzyme, soit avec une autre cible pour former un inhibiteur de
l’enzyme [42].
In vivo, Elder et al [20] ont montré une diminution de l’activité de
l’UPG-D dans le foie chez les patients atteints de PCT avec retour à
la normale après traitement par saignées dans la forme sporadique
4
Hépatologie
et à 50 % de la normale dans la forme familiale. Dans les deux types
de PCT, l’expression clinique de la maladie est favorisée par un
mécanisme dépendant du fer qui inactive les sites actifs de l’UPG-D
dans le foie [44]. Cette diminution de l’activité de l’enzyme conduit à
l’accumulation de cristaux d’uroporphyrine dans le foie. Une étude
morphométrique montre que ces cristaux et les dépôts de fer sont
plus nombreux dans le foie et surviennent plus précocement au
cours des formes familiales suggérant que la diminution plus
importante de l’activité de l’UPG-D observée dans les formes
familiales augmente la sensibilité à l’effet toxique du fer [61]. Le rôle
primordial du fer est attesté par la place essentielle des saignées
dans le traitement curatif des PCT. La cause de la surcharge en fer
reste incertaine. Une augmentation de l’absorption intestinale du fer
a été démontrée [51]. Plusieurs études ont montré une association
entre l’existence de mutations du gène de l’hémochromatose
génétique (gène HFE) et la PCT. Deux études, anglaise et
australienne, ont trouvé la mutation C282Y chez 44 % des patients
atteints de PCT sporadique, 17 % de ces patients étaient
homozygotes dans l’étude anglaise et 11 % dans l’étude australienne
[52, 64]
. L’association de la PCT avec une autre mutation du gène HFE
(H63D) a été rapportée par une étude italienne [55]. Ainsi, une
association fortuite avec le gène HFE s’observe dans près de la
moitié des cas et joue sans doute un rôle important dans l’expression
de la maladie dans certaines populations. L’excès d’alcool et
l’infection par le virus C pourraient également favoriser
l’hépatotoxicité par l’intermédiaire du fer.
Hépatopathies associées : rôle des virus hépatotropes
Toutes les causes d’hépatopathie chronique semblent pouvoir
favoriser l’expression clinique de la maladie. Au premier rang,
l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) joue un rôle important.
De fortes prévalences de l’anticorps anti-VHC (entre 58 et 91 %) sont
retrouvées au cours des PCT sporadiques dans les populations du
sud de l’Europe, en Écosse et aux États-Unis [2, 9, 14, 21, 22, 28, 31, 33-35, 47]. Si
certaines études ont rapporté des prévalences d’anticorps anti-VHC
plus faibles, elles sont toujours supérieures à celles observées dans
la population générale [10, 45, 54, 62, 63] (tableau I). De plus, la prévalence
des anticorps anti-VHC augmente avec la sévérité des lésions
histologiques dans la plupart des études [14, 21, 28, 31] (tableau II). Les
mécanismes par lesquels le virus C déclenche l’expression clinique
de la PCT restent mal connus [41]. Le virus d’immunodéficience
humaine et le virus de l’hépatite B (VHB) ont également été
impliqués mais avec une fréquence moindre que le VHC dans le
déclenchement de PCT [28, 33]. Enfin, deux cas de PCT sporadique
apparus au cours d’une hépatite virale A prolongée ont été décrits
[1, 29]
. Ceci suggère que le rôle spécifique de tel ou tel virus a peut-
être moins d’importance que la durée de l’atteinte hépatique.
Rôle des médicaments
De très nombreux médicaments, notamment la plupart des drogues
« porphyrogéniques » se sont révélés facteurs déclenchants ou
aggravants de PCT. Certains malades peuvent avoir pris ces
médicaments pendant de nombreuses années avant que la maladie
ne se développe. Parmi ceux qui sont le plus fréquemment en cause,
citons les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes, les
barbituriques, les sulfamides, les antiépileptiques, la
cyclophosphamide [49] . Enfin, des cas de pseudo-PCT ont été
rapportés chez le transplanté hépatique et pourraient être dus à la
ciclosporine [60]. L’ingestion accidentelle d’hexachlorobenzène et
l’exposition au tétrachloro-dibenzo-p-dioxine peuvent déclencher
des PCT [48].
¶ Traitement
Le traitement préventif repose d’abord sur la suppression des
facteurs déclenchants que sont l’alcool et les médicaments
porphyrogéniques, mais aussi sur la prévention des hépatites A et B
par la vaccination.
Les saignées (250 à 500 mL) espacées de 10 à 12 jours permettent
d’obtenir une amélioration clinique puis biologique en 6 mois
Hépatologie Porphyries hépatiques 7-200-A-20

Tableau I. – Prévalence des marqueurs des virus C et B chez 620 patients atteints de porphyrie cutanée tardive de type I ou II.

Ac anti-VHC(2) ARN VHC par PCR Ac anti-HBc

Auteurs (référence) Pays Nombre de malades Nombre de malades
Pourcentage positif Pourcentage positif
testés pourcentage positif
[28]
Herrero et al Espagne 100 (95/5)(1) 75 % (79/0 %) 18/100 % 21 %
[10]
D’Alessandro et al Italie 110 (68/42)(1) 23 % ND 20 %
[21] (1)
Fargion et al Italie 74 (70/4) 76 % (76/75 %) 74/66 % 42 %
[14]
DeCastro et al Espagne 34 71 % ND 39 %

Lacour et al [34] France 13 76,1 % ND 15 %

Andreone et al [31] Italie 9 67 % 8/89 % 0%

Hussain et al [31] Ecosse 12 91 % 12/91 % ND

Navas et al [47] Espagne 34 91 % 32/66 % 41 %

[22]
Ferri et al Italie 23 91 % 22/77 % 22 %

Cribier et al [9] France 13 (12/1)(1) 54 % (58/0 %) 13/58 % 23 %

[35]
Lim et al États-Unis 9 89 % ND 33 %

Koester et al [33]

Salmon et al [54] Australasie 25 0% ND ND

[63] (1)
Stölzel et al Allemagne 106 (100/6) 8 % (7/17 %) 8/100 % 13 %
[62]
Siersema et al Pays-Bas 38 18 % ND 29 %
[45]
Murphy et al Irlande 20 10 % 2/100 % 0%

(1) Porphyrie cutanée tardive de type I / porphyrie cutanée tardive de type II ; (2) anticorps antivirus de l’hépatite C (VHC) par enzyme linked immunosorbent assay (Elisa) II et recombinant immunoblot assay (Riba) II ; ND : non déterminé.
PCR : polymerase chain reaction ; ARN : acide ribonucléique.

Tableau II. – Relation entre les lésions histologiques du foie et la présence d’anticorps de l’hépatite C (VHC) par enzyme linked immunosorbent
assay (Elisa) II et recombinant immunoblot assay (Riba) II chez les patients atteints de porphyrie cutanée tardive.

Lésions histologiques

Auteurs Nombre de malades Nombre de malades / pourcentage AC anti-VHC positifs

Stéatose / sidérose HCP HCA Cirrhose CHC

[28]
Herrero et al 74 10 / 20 % 20 / 60 % 35 / 97 % 5 / 100 % 4 / 100 %
Fargion et al [21] 42 7 / 85 % 22 / 100 % 13 / 77 %
DeCastro et al [14] 20 9 / 33 % 2 / 100 % 8 / 88 % 1 / 100 %
Hussain et al [31] 12 1/0% 6 / 100 % 4 / 100 % 1 / 100 %

CHC : carcinome hépatocellulaire ; HCA : hépatite chronique active ; HCP : hépatite chronique persistante.

environ, voire plus. Le traitement par desféroxamine donne des ¶ Génétique

résultats comparables. La chloroquine (Nivaquinet) à la dose de 200 Le gène codant pour la coproporphyrinogène oxydase est situé sur
à 250 mg par semaine pendant 4 à 6 mois a une efficacité reconnue le chromosome 3q12. Il mesure 14 kb et contient sept exons pour six
mais est potentiellement hépatotoxique [49]. Le taux de rechute est introns. Il contient deux signaux de polyadénylation qui pourraient
plus important qu’avec les saignées. expliquer que son expression, placée sous le contrôle d’un
La surveillance s’effectue sur la ferritinémie, le fer sérique et les taux promoteur unique est différente dans les cellules érythrocytaires et
de porphyrines urinaires. non érythrocytaires [ 1 5 ] . La maladie est génétiquement très
hétérogène.
COPROPORPHYRIE HÉRÉDITAIRE ¶ Clinique
La coproporphyrie héréditaire (CH) est une porphyrie aiguë rare La symptomatologie des crises aiguës est identique à celle observée
due à un déficit en coproporphyrinogène oxydase. Cette enzyme, dans la PAI. Il s’y ajoute la photosensibilité qui n’est pas présente en
sixième dans la cascade de synthèse de l’hème, catalyse la réaction cas de PAI. Un ictère est présent dans 15 à 20 % des attaques. Il
produisant du protoporphyrinogène (PPG) à partir du semble favoriser les manifestations de photosensibilité, peut-être par
coproporphyrinogène (CPG). La très forte augmentation de un mécanisme d’inhibition de la bilirubine sur la
l’excrétion fécale de CPG permet de porter le diagnostic de CH coproporphyrinogène oxydase [53]. Si les crises paraissent moins
devant un tableau clinique de porphyrie aiguë [38]. sévères que dans la PAI, des cas de paralysie respiratoire mortelle
ont été rapportés [37].
¶ Épidémiologie ¶ Diagnostic
La CH est beaucoup moins fréquente que la PAI ou la porphyrie Le diagnostic au cours de la crise repose sur la mise en évidence
variegata. Elle se transmet sur le mode autosomique dominant. d’une élévation très importante du CPG dans les fèces et dans les
Comme pour la PAI, de nombreux porteurs du gène restent urines. L’examen aux ultraviolets montre typiquement une
cliniquement asymptomatiques et moins de 30 % d’entre eux fluorescence rouge intense. En phase aiguë, il existe également une
développent des crises aiguës. On note une prédominance féminine élévation du PBG et de l’ALA urinaires qui peuvent revenir à la
dans l’expression de la maladie [38]. normale entre les crises [38].

5
7-200-A-20 Porphyries hépatiques
¶ Traitement
Le traitement de la crise, identique à celui de la PAI, repose sur
l’éviction des facteurs déclenchants, la réhydratation, les antalgiques
et désormais sur l’administration d’hème. Celle-ci est aussi efficace
dans la CH que dans la PAI [38].
PORPHYRIE VARIEGATA
La porphyrie variegata (PV) est due à la diminution d’activité de la
protoporphyrinogène oxydase (PPO), septième enzyme de la
synthèse de l’hème. Elle associe une photosensibilisation cutanée à
des crises aiguës [32].
¶ Épidémiologie
La PV a été décrite dans tous les continents. Elle est particulièrement
fréquente en Afrique du Sud chez les Boers, où la prévalence peut
atteindre 3/1 000 [13]. Les différentes familles atteintes semblent avoir
un ancêtre commun installé en Afrique du Sud vers la fin du XVIIe
siècle. La maladie se transmet selon le mode autosomique dominant.
Quelques cas de déficit homozygote ont été décrits [30].
¶ Génétique
Le gène codant pour la PPO est situé sur le bras long du
chromosome 1 (1q23). De nombreuses mutations ont été identifiées.
La plus fréquente, à l’origine des cas rapportés en Afrique du Sud
touche le codon 59 (C- > T) [39]. Certains patients sont doublement
hétérozygotes. Un cas d’homozygote vrai a été décrit [32].
¶ Clinique
La maladie se manifeste le plus souvent entre 30 et 40 ans. La PV
associe des manifestations cutanées et des crises aiguës comparables
aux crises observées dans la porphyrie aiguë intermittente et dans
la coproporphyrie héréditaire. Le caractère plus fréquent des crises
chez la femme, notamment en période prémenstruelle, observé dans
la PAI ne se retrouve pas dans la PV. Les crises paraissent finalement
plus rares dans la PV que dans la PAI et sont également moins
sévères. Ainsi, un traitement par hème a été nécessaire dans moins
de 50 % des crises en cas de PV contre près de 80 % en cas de PAI [32].
Chez les patients homozygotes ou doubles hétérozygotes, les
manifestations cutanées sont particulièrement précoces, pouvant
apparaître quelques jours après la naissance. Elles finissent par
aboutir à de véritables photomutilations. Les patients présentent
également des crises d’épilepsie et une fois sur deux un retard
mental. Les crises aiguës n’ont pas été décrites chez ces patients [30].
¶ Diagnostic
Le marqueur de la PV est l’élévation du PPG fécal. Sa concentration
est environ de dix fois la normale (soit autour de 1 000 nmol/g) en
dehors des épisodes aigus. Les concentrations urinaires et fécales de
CPG sont également élevées. Au cours de la crise, les taux urinaires
de ALA et de PBG sont très élevés. Ils reviennent ensuite à des
valeurs normales ou discrètement élevées [32].
La mesure fluorométrique des porphyrines plasmatiques (maximum
à 626 nm) permet de distinguer spécifiquement la PV des autres
porphyries ainsi que les patients porteurs du gène muté restés
asymptomatiques [36].
Les globules rouges ne contiennent pas de PPO. Il n’est donc pas
possible d’en doser l’activité comme dans la PCT ou la PAI. La
recherche de la mutation a un intérêt en Afrique du Sud où 95 %
des cas sont associés à une mutation unique. Elle permet donc de
dépister efficacement les sujets porteurs du gène asymptomatiques.
Dans les autres cas, elle est limitée par l’importante hétérogénéité
génétique de la PV.
¶ Traitement
Le traitement des crises aiguës est identique à celui proposé dans la
PAI [32] . Il consiste donc à la suppression du ou des facteurs
6
Hépatologie
déclenchants et éventuellement à l’administration d’hème. Le
traitement des lésions cutanées consiste à se protéger au maximum
de l’exposition au soleil. Les β-carotènes paraissent peu efficaces.
PROTOPORPHYRIE
La protoporphyrie (PT) est due à un déficit en ferrochélatase (hème
synthétase), enzyme aboutissant à la synthèse de l’hème à partir de
la protoporphyrine (PROTO). Ses manifestations cliniques sont dues
à l’hyperproduction des précurseurs de l’hème et notamment la
PROTO. Elle se caractérise par une photosensibilité cutanée et peut
s’accompagner d’une hépatopathie chronique. Les taux de
porphyrines urinaires sont normaux chez ces malades. La PT n’est
pas à proprement parler une porphyrie hépatique car la majeure
partie de la production de PROTO en excès se fait dans la moelle
osseuse et non pas dans le foie [8].
¶ Épidémiologie, génétique
La PT se transmet le plus souvent selon un mode autosomique
apparemment dominant. Quelques cas de transmission récessive ont
cependant été décrits. La pénétrance de la maladie paraît être en fait
très variable et le mode de transmission exact n’est pas encore
tranché [8]. La maladie semble s’exprimer préférentiellement chez les
hommes plutôt que chez les femmes.
Le gène codant pour la ferrochélatase est situé sur le chromosome
18q22 [69]. Différents types de mutations ont été décrits (non-sens,
anomalies d’épissage, délétions intragéniques...) dont le
retentissement sur la fonction de la protéine est très variable [8].
Les complications hépatiques sévères ont été décrites chez des
patients hétérozygotes, néanmoins, elles seraient plus
caractéristiques des patients homozygotes ou doubles
hétérozygotes [56].
¶ Physiopathologie
La maladie est due à une surcharge de l’organisme en PROTO.
Celle-ci peut avoir une double origine médullaire et hépatique.
L’existence d’un modèle animal chez la souris et les résultats
obtenus après transplantation hépatique ont permis de progresser
dans la compréhension de la maladie. Chez la souris, où la maladie
se transmet selon un mode autosomique récessif, la maladie est
corrigée par la greffe de moelle osseuse. Cependant, les souris
normales subissant une greffe de moelle osseuse à partir d’un
donneur malade développent une photosensitivité mais pas de
maladie hépatique [68] . Chez l’homme après transplantation
hépatique, la photosensitivité persiste ainsi que les taux élevés de
PROTO dans les globules rouges. De plus, la surcharge hépatique
en PROTO réapparaît progressivement [4] . Le site majeur de
production de PROTO est donc la moelle osseuse.
¶ Clinique
La manifestation principale est une photosensibilité. Elle apparaît le
plus souvent dès l’enfance. Il n’est cependant pas rare de poser le
diagnostic à l’âge adulte chez des patients n’ayant qu’une
photosensibilité discrète. Après exposition au soleil, il apparaît au
bout de quelques minutes un prurit avec sensation de brûlure puis
un érythème. Les lésions peuvent régresser sans cicatrice ou évoluer
vers des lésions eczémateuses chroniques. L’atteinte cutanée est due
à une photoactivation de la PROTO et à la production locale de
radicaux libres [8].
L’atteinte hépatique est très variable. La plus fréquente est la lithiase
biliaire. Les calculs sont alors constitués essentiellement de
PROTO [8]. L’évolution vers une cirrhose hépatique est également à
redouter. Environ 20 % des patients présentent une élévation des
taux sériques des transaminases et surtout des phosphatases
alcalines et des gamma-GT. Sur 55 malades suivis pendant 20 ans,
Doss et al rapportent sept cas de cirrhose. L’évolution est alors
souvent défavorable avec une insuffisance hépatique rapidement
progressive [16]. En tout, une trentaine de cas d’insuffisance hépatique
Hépatologie Porphyries hépatiques 7-200-A-20

ont été décrits essentiellement chez des patients âgés de 30 à 50 ans
[8]
. Durant cette phase de la maladie, il existe une photosensitivité
majeure, des douleurs abdominales importantes, une splénomégalie
et une hémolyse. L’aggravation de la cholestase aggrave la surcharge
et donc la toxicité de la PROTO qui n’est plus éliminée dans la bile.
L’hémolyse peut également augmenter la production de PROTO par
stimulation de l’érythropoïèse. À ce jour, une quinzaine de patients
arrivés à ce stade de la maladie ont été traités par transplantation
hépatique. À l’examen, le foie de ces patients apparaît noir avec un
aspect de cirrhose micronodulaire. Des dépôts massifs de pigments
sont trouvés dans les cellules de Küpffer mais aussi dans les
hépatocytes et les canaux biliaires. Il existe une prolifération
ductulaire et des aspects de cholangite. Un examen en lumière
polarisée montre des cristaux caractéristiques en « croix de Malte ».
Certains patients avec insuffisance hépatique terminale présentent
des symptômes neurologiques à type de polyneuropathie [50]. Une
atteinte des nerfs crâniens est possible. Ces signes peuvent persister,
voire s’aggraver en postopératoire immédiat après transplantation
hépatique [27].
¶ Diagnostic
L’élévation de la PROTO érythrocytaire est l’élément le plus
constant. Une fluorescence rouge en lumière ultraviolette est
décelable dans les réticulocytes ; les cellules plus âgées perdent leur
fluorescence, la PROTO étant déversée dans le plasma. Il s’agit d’une
élévation de la PROTO libre contrairement à l’élévation observée
dans le saturnisme ou les anémies en voie de réparation où la
PROTO est liée au Zn.
Une élévation de la PROTO fécale est également souvent retrouvée
chez ces patients. Il n’y a pas d’élévation des porphyrines urinaires
tant que la cholestase n’est pas majeure [8].
La mesure de l’activité ferrochélatase ne se fait pas en routine.
¶ Traitement
Le traitement de l’atteinte cutanée consiste à éviter l’exposition au
soleil et en la prise de β-carotène même si son efficacité est
contestée [8].
L’atteinte hépatique sévère progresse rapidement et doit être
considérée comme une urgence. Les perfusions d’hème et les
transfusions de globules rouges visent à diminuer la production de
PROTO. Les plasmaphérèses permettent de diminuer le pool de
PROTO. La prise de cholestyramine vise à augmenter l’excrétion
biliaire de PROTO. La transplantation hépatique peut néanmoins
être le seul traitement efficace. Ce geste peut se compliquer de
brûlures intra-abdominales graves provoquées par les projecteurs
éclairant le champ opératoire. Ce risque peut être diminué par
l’utilisation de filtres et de traitements visant à diminuer la PROTO
sanguine en préopératoire immédiat (exsanguinotransfusions,
plasmaphérèses...) [4]. Après transplantation hépatique, il existe en
général une nouvelle surcharge progressive du foie en PROTO [4].
La greffe de moelle osseuse qui est utilisée dans la porphyrie
érythropoïétique congénitale (maladie de Günther) devrait corriger
l’hyperproduction de PROTO existant dans la PT. Elle n’a pour
l’instant jamais été faite dans cette indication. Un tel traitement
pourrait être proposé aux patients présentant un risque important
d’atteinte hépatique. Des études supplémentaires sont nécessaires
afin de caractériser cette population de malades. Les transfusions
répétées qui sont également efficaces dans la maladie de Günther
devraient pouvoir corriger en partie l’hyperproduction de PROTO.
Elles exposent au risque de surcharge en fer qui doit être prévenu
par un traitement chélateur.
Une double transplantation hépatique et de moelle osseuse pourrait
être envisagée [8].

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