La Revue de médecine interne 35 (2014) 723–729

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Mise au point

Le risque cardiovasculaire au cours du lupus systémique

Assessing the cardiovascular risk in patients with systemic lupus erythematosus
L. Arnaud a,∗,b,c , A. Mathian a,b,c , E. Bruckert d , Z. Amoura a,b,c
a
Service de médecine interne 2, Centre national de référence du lupus systémique, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 47-83, boulevard de
l’Hôpital, 75013 Paris, France
b
Sorbonne universités, UPMC université Paris 06, 75013 Paris, France
c
Inserm, U1135, CIMI, 75013 Paris, France
d
Service d’endocrinologie, métabolisme, et prévention cardiovasculaire, hôpital Pitié-Salpêtrière, AP–HP, 75013 Paris, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : L’objectif de cette mise au point est de présenter l’épidémiologie, les facteurs de risque, ainsi que les
Disponible sur Internet le 16 septembre stratégies de prévention des complications cardiovasculaires au cours du lupus systémique (LS). Le sur-
2014 risque cardiovasculaire observé au cours du LS est largement multifactoriel. Il résulte de l’effet synergique
des facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV) classiques, de la maladie per se, de ses traitements, et du
Mots clés : risque thrombotique lié à la présence éventuelle d’aPL. Les FRCV classiques seraient plus fréquents au
Lupus systémique cours du LS que dans des populations témoins et jouent un rôle important dans le développement de la
Prévention
maladie athéromateuse. Cependant, ils n’expliquent pas à eux seuls la forte incidence des complications
Dépistage
Risque cardiovasculaire
cardiovasculaires. Les données concernant les liens éventuels entre activité du LS et développement de
Anticorps antiphospholipides complications cardiovasculaires sont contradictoires. Le bénéfice lié aux effets anti-inflammatoires et
immunomodulateurs des traitements pourrait être supérieur à l’effet pro-athérogène induit par ceux-ci.
La prise en charge thérapeutique des FRCV modifiables doit être recommandée au cours du lupus, même
si peu de données permettent pour l’instant d’étayer le bénéfice de ces interventions. Les outils validés
en population générale ne sont pas adaptés à l’estimation du risque cardiovasculaire individuel au cours
du LS, car ils sous-estiment le risque réel. Les indications des traitements et les cibles thérapeutiques
optimales ne sont donc pas clairement identifiées. À l’avenir, une meilleure compréhension des déter-
minants du risque cardiovasculaire nous permettra de mieux identifier les patients les plus à risque, et
de proposer des stratégies thérapeutiques plus pertinentes.
© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Multiple factors contribute to the increased cardiovascular risk observed in patients with systemic lupus
Systemic lupus erythematosus erythematosus (SLE). Among these are the so-called classical cardiovascular risk factors, the disease itself
Cardiovascular risk factors through its activity, treatments, and complications, and the thrombotic risk due to antiphospholipid
Screening antibodies (aPL). Observational studies suggest that most classical cardiovascular risk factors are
Antiphospholipid antibodies
observed more frequently in SLE patients than in the general population, and that these are insufficient
to explain the increased cardiovascular risk observed in most studies. Given this high risk, adequate
management of cardiovascular risk factors should be recommended in SLE patients. Paradoxically, the
benefit due to the anti-inflammatory properties of treatments such as corticosteroids may exceed, in
certain cases, their pro-atherogenic effect. Importantly, the tools that were developed for the estimation
of cardiovascular risk at the individual level among the general population cannot be used reliably in SLE
patients, as these tools appear to underestimate the true cardiovascular risk. The adequate indications
and targets of cardiovascular treatments are therefore not fully known in SLE. A better understanding

∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : laurent.arnaud@psl.aphp.fr (L. Arnaud).

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2014.07.005
0248-8663/© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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of the determinants of the cardiovascular risk in SLE will allow the identification and more tailored
management of these high-risk patients.
© 2014 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All
1. Introduction
Considérée initialement comme une accumulation passive de
lipides dans la paroi artérielle, l’athérosclérose est progressivement
devenue une maladie inflammatoire systémique à part entière,
et constitue actuellement la première cause de mortalité dans
les pays développés [1]. L’incidence des complications cardiovas-
culaires au cours des maladies auto-immunes systémiques est
devenue une problématique d’autant plus cruciale que la survie
des patients été profondément modifiée par la découverte des
corticoïdes, puis des immunosuppresseurs. Ainsi, si la mortalité
précoce au cours du lupus systémique (LS), liée à l’activité de la
maladie et aux complications infectieuses, s’améliore la morta-
lité tardive, d’origine essentiellement cardiovasculaire [2], voit sa
fréquence actuellement augmenter [3,4]. Curieusement alors que
l’athérosclérose est devenue un enjeu majeur au cours du lupus,
la prise en charge du risque cardiovasculaire reste insuffisante [5].
Dans cette mise au point, nous détaillerons notamment les don-
nées les plus récentes relatives à l’épidémiologie, aux facteurs de
risque, à la physiopathologie, ainsi qu’aux stratégies de prévention
des complications cardiovasculaires actuellement envisageables au
cours du LS.
2. Épidémiologie des complications cardiovasculaires du
lupus systémique
La plupart des auteurs s’accordent à reconnaître l’existence
d’une maladie athéromateuse précoce et de développement rapide
au cours du lupus. En réalité, le sur-risque cardiovasculaire observé
au cours du LS est largement multifactoriel, puisqu’il résulte de
l’effet synergique des facteurs de risque cardiovasculaires clas-
siques, de la maladie per se et de ses traitements, et aussi du
risque thrombotique lié à la présence éventuelle d’anticorps anti-
phospholipides (aPL). Sans nier l’existence de l’athérosclérose
accélérée au cours du LS, il nous paraît important de souligner que
les résultats des études publiées ne sont souvent pas stratifiés sur la
présence d’anticorps anti-phospholipides (aPL), et rarement ajus-
tés sur l’existence de facteurs de risque cardiovasculaires (FRCV)
classiques ou l’effet des traitements.
2.1. L’athérome infra-clinique
Les données relatives à la présence de lésions d’athérome
infra-clinique sont le plus souvent rapportées dans des études
observationnelles dont la durée de suivi est trop courte pour
pouvoir étudier de manière fiable le risque d’événement cardiovas-
culaire clinique ; les auteurs préfèrent alors étudier des paramètres
intermédiaires tels que la rigidité artérielle, l’épaisseur intima-
média carotidienne, ou la présence de calcifications coronaires
(score calcique coronaire). Sur la base de ces paramètres, la plupart
des études concluent à l’existence d’une maladie artérielle précoce
et diffuse au cours du LS. La mesure de la rigidité artérielle par
l’étude de la vitesse de l’onde de pouls, marqueur indépendant de
risque cardiovasculaire, est précocement perturbée au cours du LS
[6–8]. Plusieurs études soulignent que les calcifications coronaires
sont plus fréquentes et que le score calcique coronaire est plus
élevé chez les lupiques que chez les témoins appariés [9–16]. Dans
une étude descriptive utilisant la scintigraphie myocardique, 40 %
des patientes présentaient des anomalies de perfusion compatibles
rights reserved.
avec l’existence d’une ischémie myocardique latente [17,18]. Enfin,
plusieurs études soulignent que la prévalence des plaques caroti-
diennes est plus élevée au cours du LS que chez les témoins appariés
[19–22], y compris après ajustement sur les FRCV traditionnels [14].
Cependant, ce résultat n’est pas retrouvé dans toutes les études
[20,23], et il n’est donc pas possible de faire formellement la part
des choses entre les facteurs de risque cardiovasculaires classiques,
la maladie per se, ses traitements, et le rôle des anticorps anti-
phospholipides dans la genèse de l’athérosclérose infra-clinique au
cours du LS.
2.2. Les complications cardiovasculaires cliniques
Plusieurs études cas-témoins ont montré que le risque
d’infarctus du myocarde est multiplié par 2 à 10 au cours du LS,
comparativement à des témoins appariés [24–27]. Le risque paraît
particulièrement important chez les femmes lupiques âgées de
35 à 44 ans, pour lesquelles une étude rapporte une incidence de
l’infarctus du myocarde environ 50 fois plus importante que chez
les témoins appariés [27]. Dans la série rétrospective d’Esdaile
et al. [26], le taux d’événement coronarien observé était 7,5 fois
(IC95 % : 5,1–10,4) supérieur à celui attendu sur la base du score
de Framingham, tandis que le taux d’accident vasculaire cérébral
(AVC) ischémique était 7 fois (IC95 % : 4,0–13,6) plus élevé, pour
un risque absolu d’événement coronarien de 12,9 % (soit 1,5 % par
an) et d’accident vasculaire cérébral ischémique de 6,1 % (soit 0,70 %
par an), après un suivi moyen de 8,6 ans. Dans la cohorte de Toronto
[28], 1087 lupiques ont été suivis entre 1970 et 2004 et le taux de
complications cardiovasculaires observé était de 10,9 %. En France,
l’étude MORTALUP d’analyse en causes multiples de décès réalisée à
partir de la base nationale du centre d’épidémiologie sur les causes
médicales de décès (CépiDc) a confirmé l’importance de la mortalité
cardiovasculaire des patients lupiques français. Lorsque le LS était
la cause initiale de décès, les maladies cardiovasculaires étaient les
principales causes associées dans la base du CépiDc. Lorsque le LS
était une cause associée, les maladies cardiovasculaires étaient la
cause initiale de décès la plus fréquemment rapportée. Par rapport
à la population générale, cette étude met en évidence une surmor-
talité cardiovasculaire estimée par un Standardized Mortality Ratio
(SMR, correspondant au nombre de décès observés sur le nombre
de décès attendus) à 1,58 [IC95 % : 1,42–1,76], qui atteint un maxi-
mum de 5,16 [IC95 % : 3,60–7,18] pour les décès survenus avant
l’âge de 40 ans [29]. Il nous paraît cependant à nouveau important
de souligner que l’évaluation du sur-risque cardiovasculaire lié au
lupus est rendue complexe par l’absence de prise en compte des
FRCV classiques et du statut aPL des patients dans la plupart de ces
études descriptives.
3. Les facteurs de risque cardiovasculaires au cours du
lupus
Les FRCV traditionnels ne permettent pas à eux seuls d’expliquer
la forte incidence des complications cardiovasculaires au cours du
LS [26,30–32].
3.1. Les facteurs de risque cardiovasculaires classiques
Les FRCV classiques, tels que l’hypertension artérielle (HTA),
l’hypercholestérolémie, le tabagisme ou le syndrome métabolique
sont plus fréquents au cours du LS que dans des populations
 L. Arnaud et al. / La Revue de médecine interne 35 (2014) 723–729
témoins [14,28,33]. Dans une étude multicentrique prospective de
Petri et al. portant sur 1342 lupiques [34], l’âge, l’hypertension arté-
rielle, l’hypercholestérolémie et le tabagisme mais en revanche
ni le sexe masculin ni le diabète, étaient associés de manière
indépendante à la survenue de complications cardiovasculaires au
cours du suivi. Dans la série de Kiani et al. [35], la progression à
2 ans de marqueurs d’athérosclérose infra-clinique tels que le score
calcique coronaire, l’épaisseur intima-média ou la présence de
plaques carotidiennes était associée de manière indépendante aux
principaux FRCV classiques, tels que l’âge, l’hypercholestérolémie,
l’HTA, et le tabagisme. En revanche, le diabète et l’obésité n’étaient
pas associés aux trois paramètres intermédiaires précités. Enfin,
l’hyperhomocystéinémie pourrait participer au sur-risque cardio-
vasculaire du lupus, puisque plusieurs études suggèrent qu’elle
est un facteur prédictif indépendant de progression de l’athérome
carotidien au cours du lupus [14,36]. Dans les paragraphes suivants,
nous détaillerons les données relatives à deux FRCV classiques que
sont l’HTA et l’hypercholestérolémie.
3.1.1. L’hypertension artérielle
Selon les séries, l’hypertension artérielle (HTA) est retrouvée
chez 10 à 60 % des patients lupiques [37–41]. Celle-ci pourrait
apparaître précocement, puisque dans une cohorte internationale
incluant 935 lupiques, la prévalence de l’HTA augmente de 39,2 %
à l’inclusion à 58,3 % trois ans plus tard [38]. L’origine de l’HTA est
multifactorielle, et est notamment favorisée par la corticothérapie,
l’atteinte rénale, le sexe masculin, et certaines origines ethniques.
Dans la cohorte de Baltimore [39], l’HTA est significativement plus
fréquente chez les hommes que chez les femmes lupiques. Dans
la série de Johnson et al. [42] la fréquence de l’HTA est significa-
tivement plus élevée chez les patients Afro-Canadiens (69,8 %),
que Caucasiens (57,6 %) ou Sino-Canadiens (48,7 %). Enfin, dans
la cohorte prospective de Mikdashi et al. [43], l’HTA est facteur
indépendant de survenue d’AVC ischémique sévère, défini par un
score National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) supérieur
ou égal à 6.
3.1.2. L’hypercholestérolémie
Selon les séries, l’hypercholestérolémie est retrouvée chez 19
à 60 % des patients [38,40,41,44]. L’hypercholestérolémie pour-
rait apparaître précocement au cours du LS, peut-être du fait des
traitements. Dans la cohorte internationale rapportée par Uro-
witz et al. [38], la fréquence de l’hypercholestérolémie passe de
36,3 % à l’inclusion à 60,1 % lors de la visite de suivi à 3 ans.
L’hypercholestérolémie est un FRCV très péjoratif au cours du lupus
puisque dans une étude de cohorte, les patients qui présentaient
une cholestérolémie totale > 2 g/L durant les 3 premières années de
la maladie avaient une incidence cumulée de complications cardio-
vasculaires de l’ordre de 25 % pour un période de suivi de 10 à 12 ans
[45]. Dans une étude cas-témoins anglaise, l’hypercholestérolémie
était associée à une augmentation de 2,67 fois (IC95 % : 1,34–5,34)
du risque d’infarctus du myocarde au cours du lupus [24]. Dans la
cohorte prospective de Mikdashi et al. [43], l’hypercholestérolémie
était associée faiblement, mais significativement, au risque d’AVC
ischémique et à sa sévérité. Enfin, comme dans toutes les maladies
inflammatoires d’autres modifications qualitatives des lipopro-
téines sont possibles. En particulier les HDL peuvent devenir
dysfonctionnelles et perdre certaines propriétés protectrices. Il
n’est toutefois pas démontré que cette « dysfonction » favorise
effectivement l’augmentation du risque.
3.2. Les facteurs de risque cardiovasculaires liés au lupus per se
Dans une étude de cohorte prospective, l’incidence des événe-
ments cardiovasculaires observés à 10 ans au cours du lupus était
supérieure à celle prédite par les FRCV traditionnels, selon le score
725
de Framingham [46]. L’étude d’Esdaile et al. [26] montre qu’après
ajustement sur l’âge, le sexe, la pression artérielle, le diabète, la
cholestérolémie et le tabagisme, le risque relatif d’infarctus du
myocarde est multiplié par 10,1 (IC95 % : 5,8–15,6) et celui d’AVC
par 7,9 (IC95 % : 4,0–13,6) chez les lupiques, comparativement aux
témoins. Après ajustement sur les FRCV traditionnels, le risque
relatif d’observer des calcifications coronaires [14] est multiplié
par 9,8. Les plaques d’athérome carotidien sont plus fréquentes
et progressent plus rapidement au cours du lupus que chez des
témoins appariés sur les FRCV traditionnels [6,19]. Ces derniers ne
permettent donc pas d’expliquer à eux seuls la forte prévalence
des complications cardiovasculaires au cours du LS [26,29–31]. Des
facteurs propres à la maladie, mais également à ses traitements,
ainsi que, comme nous l’avons précédemment souligné, à la pré-
sence éventuelle d’aPL, contribuent au sur-risque cardiovasculaire
du lupus.
3.2.1. Facteurs liés à l’activité de la maladie
Les données concernant le lien éventuel entre l’activité de la
maladie lupique et le développement de complications cardio-
vasculaires sont contradictoires et doivent être interprétées avec
prudence. Dans l’étude multicentrique incluant 1342 lupiques rap-
portés par Petri et al. [34], il existe une association indépendante
entre la survenue d’événements cardiovasculaires et l’activité de
la maladie évaluée par le score SLEDAI et la fraction C3 du
complément. Cependant, dans l’étude d’Asanuma et al., la durée
d’évolution de la maladie, son activité (score SLEDAI) étaient simi-
laires entre les patients qui présentaient ou non des calcifications
coronaires [14]. De même, plusieurs études suggèrent que la pré-
sence de plaques carotidiennes [19,36,47], le score calcique [35], et
l’épaisseur intima-média carotidienne [35] ne sont pas corrélés à
l’activité de la maladie lupique. Il est ainsi difficile d’affirmer for-
mellement que l’activité de la maladie contribue directement au
développement des complications cardiovasculaires.
3.2.2. Facteurs liés aux complications de la maladie
Dans l’étude d’Asanuma et al., les séquelles imputables aux
complications de la maladie (et à ses traitements) évaluées
par le Systemic Lupus International Collaborating Clinics/ACR
Damage Index (SLICC) étaient similaires entre les patients qui
présentaient ou non des calcifications coronaires [14]. Plusieurs
études ont montré un lien épidémiologique entre l’insuffisance
rénale chronique et une augmentation des complications car-
diovasculaires au cours du LS [33,48–50]. Ainsi, dans l’étude de
Thompson et al. [6], l’insuffisance rénale est associée à la pro-
gression à quatre ans de l’épaisseur intima-média, y compris
après ajustement sur les FRCV traditionnels. Cependant, ces don-
nées n’ont pas été confirmées dans d’autres études. Ainsi, dans
l’étude de Maksimowicz-McKinnon et al. [47], l’athérome caroti-
dien était associé à l’insuffisance rénale uniquement en analyse
univariée mais pas multivariée. Dans la cohorte américaine multi-
ethnique LUMINA [51], la présence d’une créatininémie supérieure
à 124 ␮mol/L n’était pas associée à la survenue d’un événement
cardiovasculaire. Dans la série de Kiani et al. [35], la progression
à 2 ans du score calcique coronaire, de l’épaisseur intima-média,
et la présence de plaques carotidiennes n’était pas associée à
l’insuffisance rénale. Ces données contradictoires suggèrent cepen-
dant que l’insuffisance rénale chronique pourrait, dans certains cas,
contribuer au risque cardiovasculaire du lupus systémique, et qu’un
contrôle d’autant plus strict des FRCV modifiables est nécessaire
dans ce contexte.
3.2.3. Facteurs liés aux traitements
Les traitements du LS influencent la survenue des complica-
tions cardiovasculaires [52], puisque les corticoïdes favorisent
l’HTA, la prise de poids, le diabète et induisent une dyslipidémie
726 L. Arnaud et al. / La Revue de médecine interne 35 (2014) 723–729
caractérisée par une augmentation des taux de cholestérol total,
du LDL-cholestérol et des triglycérides [53]. Ainsi, certaines études
retrouvent une association entre corticothérapie et athérosclérose
au cours du lupus [30,31,48]. Cependant dans l’étude d’Asanuma
et al., il n’existe pas de différence significative de dose cumulée de
corticoïdes entre les patients lupiques avec et sans calcifications
coronaires [14]. Dans la série de Kiani et al. [35], la progression
à 2 ans du score calcique coronaire, de l’épaisseur intima-média,
et la présence de plaques carotidiennes n’était pas associée à la
dose cumulée de corticoïdes. Dans l’étude de Roman et al., la dose
moyenne de corticoïdes est significativement plus faible chez les
patients avec plaques carotidiennes que sans plaque [19]. Ainsi, le
bénéfice lié aux effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs
de la corticothérapie pourrait, dans certains cas, et par un meilleur
contrôle de l’activité de la maladie, être supérieur à l’effet pro-
athérogène induit par le traitement. Les interactions complexes
qui existent entre les FRCV classiques, la maladie per se, ses
traitements, et les aPL expliquent que l’évaluation du risque car-
diovasculaire individuel est extrêmement difficile au cours du LS.
4. Évaluation du risque cardiovasculaire individuel au
cours du lupus
Les stratégies de prévention du risque cardiovasculaire en popu-
lation générale reposent actuellement sur l’estimation du risque
cardiovasculaire individuel, à l’aide d’algorithmes tels que le score
de Framingham ou l’indice Européen SCORE, et sur une interven-
tion graduée en fonction du risque estimé [54]. Comme discuté plus
haut, les outils validés en population générale ne sont pas adaptés
à l’estimation du risque cardiovasculaire au cours du lupus sys-
témique car ils sous-estiment le risque réel [26,33,46]. Plusieurs
alternatives sont alors envisageables : utiliser les scores déjà vali-
dés en population générale sans facteur correctif, ce qui ne permet
de dépister que les patients à très haut risque cardiovasculaire ;
utiliser les scores validés en population générale et considérer le
lupus systémique comme un facteur de risque cardiovasculaire
supplémentaire [26,33], à l’instar de ce qui a été proposé par les
rhumatologues français dans la polyarthrite rhumatoïde [55] ; uti-
liser un coefficient multiplicateur (× 2) pour le poids de chaque
item qui constituent le score de Framingham, ce qui permet de
doubler la sensibilité de ce score au prix d’une réduction modérée
de sa spécificité [56]. En ce qui concerne le score Européen SCORE
[54], une recommandation de l’EULAR pour la polyarthrite rhuma-
toïde [57] propose d’utiliser un coefficient multiplicateur (× 1,5) à
appliquer au risque d’événement à 10 ans, mais cette attitude issue
d’un consensus d’expert n’a pas été évaluée au cours du lupus sys-
témique et ne peut donc être recommandée. Enfin, il est possible
d’utiliser un score spécifique du risque cardiovasculaire du lupus,
dérivé de l’observation d’une cohorte multicentrique de patients
[34], en gardant en tête que ce score n’est pas validé et que sa per-
tinence clinique n’est donc pas formellement établie. À côté des
approches cherchant à prédire le risque cardiovasculaire indivi-
duel à l’aide de scores, certains auteurs ont proposé d’utiliser la
quantification de la dysfonction endothéliale et de la rigidité arté-
rielle comme marqueurs de risque cardiovasculaire au cours du LS
[58,59]. La standardisation des techniques permettant l’étude des
biomarqueurs endothéliaux reste cependant un pré-requis majeur
avant que ceux-ci ne puissent être utilisés pour prédire le risque
cardiovasculaire à l’échelon individuel au cours du LS [60].
5. Prise en charge thérapeutique des FRCV au cours du
lupus
Plusieurs études soulignent l’insuffisance de prise en charge des
FRCV classiques au cours du lupus systémique [5].
5.1. Traitement des FRCV classiques et modifiables
La prise en charge thérapeutique adaptée des FRCV modifiables
doit être recommandée au cours du lupus, même si peu de données
permettent pour l’instant d’étayer le bénéfice de ces interventions.
Les études publiées concernent essentiellement la prescription de
statines au cours du lupus, et le résultat des essais randomisés est
décevant.
5.1.1. Statines
Une méta-analyse de 27 essais randomisés [61] réalisés en pré-
vention primaire en population générale a montré qu’une réduction
de 1 mmol/L (0,39 g/L) du taux de LDL-cholestérol réduisait le
risque d’accident cardiovasculaire majeur de 21 %. Les essais ran-
domisés ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité des statines au
cours du lupus systémique sont peu nombreux et largement déce-
vants. Dans l’essai randomisé Lupus Atherosclerosis Prevention Study
(LAPS) publié en 2011 [40], Petri et al. ont évalué l’efficacité
de l’atorvastatine (40 mg/j) contre placebo chez 200 lupiques. Au
terme d’un suivi de 2 ans, il n’existait pas de différence significative
du score calcique coronaire (p = 0,62), de l’épaisseur intima-media
(p = 0,24) ou de l’activité de la maladie évaluée par le score SLEDAI
moyen (p = 0,92) et l’EVA médecin (p = 0,19). En analyse post-hoc,
il existait une différence significative (p = 0,014) entre la pro-
portion de patients pour lesquels l’épaisseur intima-média était
inchangée, s’aggravait, ou s’améliorait entre les 2 bras de l’étude.
Cependant, il n’existait pas de différence concernant la proportion
de patients qui développaient des plaques d’athérome carotidien
(p = 0,77). Plus récemment, les auteurs de l’essai atherosclerosis pre-
vention in pediatric lupus erythematosus (APPLE) [41], dans lequel
221 lupiques âgés de 15 à 21 ans ont été randomisés pour rece-
voir de l’atorvastatine (à posologie variable en fonction du poids)
ou un placebo, n’ont pas réussi à montrer de différence significa-
tive sur le critère principal de jugement (épaisseur intima-média
carotidienne moyenne) entre les deux bras de l’étude, au terme
des 3 ans de suivi. Enfin, dans un essai randomisé [62] évaluant
l’efficacité de la rosuvastatine (10 mg/j) contre placebo, il existait
une diminution non significative de l’épaisseur intima-média caro-
tidienne au terme des 2 ans de suivi. En conclusion, aucun des
3 essais randomisés évaluant l’intérêt des statines sur des para-
mètres intermédiaires du risque cardiovasculaire au cours du LS
n’a atteint son critère de jugement principal. Il convient de noter
que les durées d’observations étaient certainement trop courtes et
le nombre de patients inclus trop faibles pour réussir à démontrer
un effet bénéfique des statines dans ce contexte. Ainsi, quelques
données récentes issues d’analyses post-hoc semblent montrer un
effet bénéfique de ces médicaments dans certains sous-groupes de
patients lupiques. Dans une analyse post-hoc [63] de l’étude APPLE
[41] publiée récemment, les auteurs montrent l’existence d’une
réduction significative de l’épaisseur intima-média carotidienne
dans le sous-groupe des patients pubères avec CRP ultrasen-
sible ≥ 1,5 mg/L, et identifient ces patients comment étant ceux qui
pourrait potentiellement bénéficier le plus du traitement par sta-
tine. Une seconde étude suggère l’existence d’un effet bénéfique
potentiel des statines au cours du lupus. Il s’agit de l’analyse post-
hoc [64] de l’essai randomisé ALERT [65], qui évaluait l’effet de la
fluvastatine (40–80 mg/j) contre placebo en termes de risque car-
diovasculaire dans les 7 à 8 ans suivant une transplantation rénale.
Dans cette analyse en sous-groupe, les 23 patients lupiques ran-
domisés dans le bras fluvastatine avaient un risque d’événement
cardiovasculaire 27 fois plus faible (IC95 % : 5,9–119,4) que les
10 patients lupiques randomisés dans le bras placebo. Il convient
néanmoins d’interpréter ces résultats à la lumière des très faibles
effectifs inclus, et du contexte particulier qu’est la transplantation
rénale, en raison du très haut risque cardiovasculaire qui lui est
associé.
 L. Arnaud et al. / La Revue de médecine interne 35 (2014) 723–729
Malgré le manque de preuve objective, il paraît nécessaire de
proposer une prise en charge adaptée de la dyslipidémie au cours du
LS. Les recommandations françaises de 2005 prenant en compte le
nombre de FRCV pour décider de l’introduction d’un traitement par
statine ne sont plus disponibles sur le site de la Haute Autorité de
santé. Les recommandations Européennes de 2011 [54] proposent
d’évaluer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans à l’aide
de l’équation SCORE, et d’introduire une statine avec un objectif
de LDL-cholestérol inférieur à 1,15 g/L chez les patients à risque
cardiovasculaire modéré (risque SCORE > 1 % et < 5 %) ; inférieur à
1 g/L chez les patients à haut risque cardiovasculaire (SCORE ≥ 5 %
et < 10 %, ou augmentation majeure d’un seul FRCV) ; ou inférieur à
0,7 g/L chez les patients à très haut risque cardiovasculaire (SCORE
≥ 10 %, diabète de type 1 ou 2 avec atteinte d’organe, insuffisance
rénale modérée à sévère). Ces recommandations proposent de ne
pas prescrire systématiquement une statine au cours des maladies
auto-immunes, en l’absence de dyslipidémie. Cependant, comme
mentionné plus haut, l’équation SCORE sous-estime vraisembla-
blement le risque cardiovasculaire au cours du LS. Enfin, un groupe
d’auteur français recommande d’obtenir un taux de LDL-cholestérol
inférieur à 1 g/L en prévention primaire, et inférieur à 0,7 g/L en
prévention secondaire au cours du LS [66], mais il est important
de souligner que les essais thérapeutiques réalisés jusqu’à présent
n’ont pas été conçus pour comparer l’intérêt d’abaisser le taux de
LDL-cholestérol en dessous de valeurs cibles prédéfinies, à l’échelon
individuel. Les indications des statines et les cibles lipidiques opti-
males ne sont pas donc pas clairement identifiées au cours du lupus
systémique. Une évolution récente est marquée par l’abandon pro-
gressif de la notion de cible lipidique optimale. Dans les dernières
recommandations américaines [67], la posologie de statine est
modulée pour obtenir une réduction ≥ 50 %, comprise entre 30 et
50 %, ou < 30 % du taux de LDL-cholestérol selon l’existence d’une
pathologie cardiovasculaire cliniquement patente, la présence d’un
taux de LDL-cholestérol > 1,90 g/L à la prise en charge initiale, ou par
un risque cardiovasculaire individuel ≥ 7,5 % à 10 ans [68]. Ceci nous
ramène indirectement à la complexité de la prédiction du risque
cardiovasculaire à l’échelon individuel au cours du LS.
5.1.2. Prise en charge thérapeutique des autres FRCV modifiables
Il n’existe pas de données permettant de recommander des
stratégies spécifiques de prise en charge des autres FRCV modi-
fiables au cours du lupus. Le diabète est plus fréquent au cours
Fig. 1. Facteurs de risque cardiovasculaires identifiés au cours du lupus systémique.
727
du lupus que chez les témoins sans lupus, mais son traitement n’a
pas de particularité. Il a été montré que l’utilisation de traitements
antihypertenseurs réduit le risque de survenue d’événements car-
diovasculaires au cours du LS [69], et il pourrait être préférable
d’utiliser un bloqueur du système angiotensine-angiotensine en
première intention, mais cette attitude n’est pas validée. Dans
l’étude multicentrique de 1342 patients lupiques rapportée par
Petri et al. [34], le tabagisme était indépendamment associé à la
survenue de complications cardiovasculaires. De plus, le rôle du
tabagisme dans le développement de l’athérosclérose est bien éta-
bli, et il paraît donc indispensable de recommander le sevrage
définitif du tabac au cours du lupus systémique.
5.1.3. Intérêt du traitement antiagrégant plaquettaire
Plusieurs méta-analyses [70] suggèrent que l’aspirine prescrite
à posologie anti-agrégante diminue la fréquence des événements
cardiovasculaires en prévention primaire et secondaire en popula-
tion générale, au prix d’un risque hémorragique modérément mais
significativement accru. Au cours du lupus, une analyse de déci-
sion suggère un bénéfice du traitement par aspirine, ce d’autant
plus que les patients sont porteurs d’un aCL ou d’un anticoagu-
lant circulant [71]. Les recommandations actuelles [72] proposent
d’introduire l’aspirine en prévention primaire chez les patients
lupiques porteurs d’un aCL persistant à titre modéré à élevé ou
d’un anticoagulant circulant. Cependant, nous avons récemment
montré dans une méta-analyse [73], que si l’aspirine réduit signi-
ficativement le risque thrombotique global au cours du lupus
systémique, ce résultat repose en grande partie sur le poids des
études de moindre qualité méthodologique et que les recomman-
dations internationales [72] reposent surtout sur un avis d’experts.
5.2. Contrôle de l’activité du lupus
Des données observationnelles suggèrent que
l’hydroxychloroquine pourrait avoir un effet protecteur sur le
risque l’athérosclérose [19,74,75] et de thrombose [76] au cours
du lupus systémique. Cet effet pourrait être en partie médié par
une amélioration du profil lipidique [77–80], mais aussi par un
meilleur contrôle de l’activité globale de la maladie [81]. Dans
des modèles in vitro ou murins, l’hydroxychloroquine limite la
formation des complexes entre les aPL et la ␤2GPI [82], réduit
l’activation plaquettaire induite par les aPL [83], et limite la
728 L. Arnaud et al. / La Revue de médecine interne 35 (2014) 723–729
formation des thrombi [84]. Ceci suggère qu’à l’exception des rares
contre-indications, les lupiques devraient être systématiquement
traités par hydroxychloroquine.
Enfin, de rares données issues d’un modèle d’athérogenèse ani-
male [85,86] suggèrent que le mycophénolate mofétil pourrait
avoir un effet anti-athérogène propre, indépendant du contrôle de
l’activité de la maladie ; ces résultats ne sont pour l’instant pas
confirmés par une analyse en sous-groupe réalisée à partir de la
cohorte de Kiani et al. [87].
6. Conclusions
Tandis que le risque cardiovasculaire apparaît globalement
majoré au cours du lupus systémique, le rôle des FRCV classiques,
de l’activité de la maladie, de l’effet des traitements et de la pré-
sence éventuelle d’aPL n’ont été pris en compte que de manière très
inconstante dans les études publiées. Une meilleure compréhen-
sion des déterminants du risque cardiovasculaire au cours du lupus
(Fig. 1) nécessite désormais la mise en œuvre d’études collabora-
tives de grands effectifs, prenant systématiquement en compte les
différents facteurs confondants identifiés dans cette mise au point.
La mortalité cardiovasculaire est en effet la seule cause de morta-
lité dont la fréquence s’accroît au cours du lupus ; une meilleure
compréhension des déterminants du risque cardiovasculaire nous
permettra d’identifier les cibles thérapeutiques les plus pertinentes
au cours du lupus systémique.
Déclaration d’intérêts
Zahir Amoura a effectué des interventions ponctuelles rému-
nérées (expertises/conseils, études cliniques) dans le domaine du
lupus systémique et a bénéficié de prises en charge de forma-
tions et de congrès par GSK, UCB, Amgen, Biogen Idec, Actelion,
BMS, Teva, Roche, et Astra Zeneca. Laurent Arnaud a effectué des
interventions ponctuelles rémunérées (expertises/conseils, études
cliniques) dans le domaine du lupus systémique et a bénéficié de
prises en charge de formations ou de congrès par Adelphivalues,
Amgen, Lilly, GSK, LFB, RaisonDeSanté. Eric Bruckert a réalisé des
présentations orales et a participé ponctuellement à des réunions
de Merck, Pfizer, Astra Zeneca, Danone, Sanofi-Avantis, MSD-
Schering Plough, Servier, Genfit, Aegerion, Amgen. Alexis Mathian
a effectué des interventions ponctuelles rémunérées (conférences,
expertises/conseils) dans le domaine du lupus systémique et a
bénéficié de prises en charge de congrès par Roche, Actelion, GSK,
Neovacs et RaisonDeSanté.
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