Vdocuments - MX - STP Pharma Pratique

Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF
(ICH Q9)
Commission SFSTP, A. Khadir
F. Bonnardel, C. Bouzin, F. Groulard, O. Manchon, R. Neri
Rouging management strategy according

to LD20-GMP (ICH Q9)
C et article a pour but d’éclairer et accompa-

gner les utilisateurs sur la méthodologie à mettre
T he purpose of this article is to inform users
and to assist them in setting up the methodology to
en place face au phénomène de rouging rencontré be adopted to deal with the rouging phenomenon
dans les installations en aciers inoxydables des encountered in stainless steel installations in WFI
réseaux d’EPPI, vapeur pure et au cœur des process and pure steam networks and at the heart of fab-
de fabrication. Le phénomène de rouging, réaction rication processes. The rouging phenomenon is a
physicochimique pouvant apparaître à la surface des frequently encountered physicochemical reaction
aciers inoxydables à des températures supérieures that can occur on the surface of stainless steels at
à 50 °C, est aujourd’hui fréquemment rencontré et temperatures above 50 °C, and is very widespread
très largement répandu dans les installations de in pharmaceutical production installations. The
production pharmaceutique. La commission rouging rouging commission proposes a rational methodol-
propose ci-après une méthodologie rationnelle de ogy for management of the rouging risk based on
gestion du risque rouging basée sur l’analyse de the FMECA risk analysis according to LD20-GMP
risque Amdec selon la LD20-BPF (ICH Q9). Sont (ICH Q9). Risk management procedures are pro-
proposées, sous forme de logigrammes décisionnels, posed in the form of decision making flowcharts, as
les procédures de gestion du risque en fonction du a function of the equipment type concerned by the
type d’équipement concerné par le phénomène. Ces phenomenon. These flowcharts are associated with
logigrammes sont associés aux résultats de l’analyse the results of the FMECA analysis for each equip-
Amdec pour chacun des équipements incriminés. ment concerned.
Mots clefs : Rouging, Acier inoxydable, Corrosion, Key words: Rouging, Stainless steel, Corrosion, Derouging,
Dérouging, EPPI, Vapeur pure, Risque produit. WFI, Pure steam, Risk on the product.
I I
Introduction sur le risque rouging Introduction to the rouging risk
Le phénomène de rouging est un phénomène The rouging phenomenon is a corrosion phe-
de corrosion des aciers inoxydables austénitiques nomenon that occurs on austenitic stainless steels
rencontré dans des installations de production et encountered in compendial water and pure steam
distribution d’eaux compendiales, de vapeur pure production and distribution installations, and in
et d’équipements de process. Bien qu’il soit assez process equipment. Although this disorder is fairly
fréquent, les causes de ce désordre ne sont pas tota- frequent, its causes have not been completely elu-
lement élucidées et les pharmacopées n’ont émis cidated and pharmacopoeias have not given any
aucune recommandation, laissant les utilisateurs face recommendations, so that users have to deal with a
à une problématique large et complexe. widespread and complex phenomenon.
Les experts de l’industrie pharmaceutique ont du Experts in the pharmaceutical industry find it dif-
mal à converger sur une ou plusieurs causes expli- ficult to agree on one or several causes to explain this
quant ce phénomène physicochimique de rouging. physicochemical rouging phenomenon. The rouging
La commission rouging s’est attachée à proposer une commission has taken the necessary steps to propose
approche méthodologique de gestion du rouging a methodological approach to the management of
STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 363

Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF (ICH Q9) Rouging management strategy according to LD20-GMP (ICH Q9)
qui répond à la question : comment gère-t-on les rouging, to answer the question: how can the conse-
conséquences de l’apparition du rouging ? quences of the development of rouging be managed?
L’analyse de risque menée à travers une Amdec The risk assessment carried out through an
fournit les outils de pilotage de la gestion du rouging. FMECA provides rouging management control tools.
L’objectif est de permettre une meilleure maîtrise The purpose is to enable better control of follow up
du suivi et du maintien d’intégrité des équipements and maintenance of the integrity of equipment used
servant à la production pharmaceutique. for pharmaceutical production.
Une approche pragmatique de gestion du rouging A pragmatic approach towards management of
est décrite, avec une mise en œuvre encadrée, au rouging is described, with supervised application,
moyen de logigrammes décisionnels décrivant les making use of a decision making flowchart describ-
différentes étapes d’une investigation autour des phé- ing the different steps in an investigation based on
nomènes liés à l’apparition de colorations rouges sur phenomena related to the development of rouging
les surfaces en acier inoxydable d’un système ouvert on stainless steel surfaces of an open system (such as
(telle qu’une cuve process) ou fermé (distillateur, a process tank) or a closed system (distillation unit,
boucle d’eau + cuve). water loop + tank).
Les deux logigrammes décisionnels (figures 1 et 2) The two decision making flowcharts (Figures 1
définissent la stratégie pour la surveillance des ins- and 2) presented below define the strategy for surveil-
tallations d’EPPI, vapeur pure ou process ainsi que lance of WFI, pure steam or process installations and
des propositions d’actions et d’aides à la décision proposals for actions and assistance in decision mak-
à envisager en fonction du niveau d’apparition du ing to be envisaged as a function of the level of devel-
phénomène de rouging. Cette approche permet de opment of the rouging phenomenon. This approach
démontrer la mise sous contrôle du phénomène. demonstrates how the phenomenon is controlled.
II II
Analyse de risque selon l’Amdec Risk assessment according to FMECA
(FMEA) (FMEA)
La démarche suivie par la commission a été de : The approach followed by the commission was to:
- recenser tous les risques ayant un impact potentiel - list all risks with a potential impact on the product
sur la qualité du produit, quality,
- évaluer/analyser les impacts sur la qualité du pro- - evaluate/analyse impacts on product quality,
duit, - decide whether or not the risks are acceptable
- décider si les risques sont acceptables ou non (au (making use of a marks table [table 1]),
travers d’une grille de cotation [tableau 1]), - suggest action plans for risks with a proven impact
- proposer des plans d’action pour les risques ayant on product quality.
un impact avéré sur la qualité du produit.
Trois environnements Three different equip-
matériels différents ont été ment environments were
analysés et sont décrit dans analysed and are described
les tableaux 2 à 4. in Tables 2 to 4.
Corps de pompe présentant du rouging.

Pump body showing rouging.
364 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012

Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système

de production/distribution d’eau pour préparation injectable (EPPI), ou vapeur pure (VP)
Données d’entrée Actions Prélèvements / Analyses
Mise en service de P0 = Prélèvement d’un

l’installation litre d’EPPIV en aval du
point d’ouverture à t0 en
prévision d’analyses
(ICPMS, prélèvement
Décision d’ouvrir la boucle particulaire…)
(arrêt technique,
maintenance …)
P1 = Prélèvement d’un litre
d’EPPIV en aval du point
Ouverture du système d’ouverture en prévision
d’analyses (ICPMS,
prélèvement particulaire…)
Rouge visible ? NON Pas d’actions
OUI Tracer l’événement

(photothèque,
Plan de collecte colorimétrie…)
d’informations
Chiffons blancs
Collecte d’information :
recueillir le type des
Rouge essuyable matériaux en contact et ICPMS et comptage
leur homogénéité (acier particulaire sur P0 & P1
inox 316L, nature des
NON joints)
P1>P0 ? NON Pas d’actions
Enquête de suivi (cf.

OUI norme ISO 13408)
OUI
OUI Arrêt de l’installation.

Analyse AQ selon Traitement de dérouging
USP<232>. Résultat NON et démonstration de la
conforme ? remise en conformité de
l’installation
Actions process suivant

Rouge en
FMEA cas 3 + actions
aval (cuves process, OUI
EPPI en fonction des
laveuses...)
résultats P1
NON
OOS/OOT sur P0
Dérouging ou suivi
(hors spécifications OUI
renforcé
ou hors tendances)
Surveillance en aval
NON
process
Figure 1. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système de production/distribution d’eau pour préparation injec-
table (EPPI), ou vapeur pure (VP).

Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé

dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.)
Données d’entrée Actions Prélèvements / Analyses
Coloration des surfaces
Existe-t-il
Investigations
un risque de corrosion lié à la
spécifiques pour
présence d’halogènes, d’oxydants OUI
analyser ou traiter la
ou de dépôts sur les surfaces
corrosion
d’inox
NON
Tracer l’événement
(photo, colorimétrie…)
Plan de collecte d’informations
Chiffons blancs/ SWAB
Le
phénomène
Se reporter au
de rouging est-il visible
OUI logigramme
sur les utilités amont
spécifique
(EPPI, EPU,
VP)?
NON Actions process

suivant FMEA cas 3.
Se référer au guide
Analyse du dépôt
« EMEA guideline
Rouge essuyable OUI (lingettes, swab) par
on spec limits for
MEB – EDX
residues of metal »
pour évaluer l’impact
qualité
Actions process
NON
suivant FMEA cas 3.
Figure 2. Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans les équipements process (cuves, laveuses, autoclaves, etc.).

Decision making flowchart for management of rouging observed

in an WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distribution system
Input data Action Samples taken/Analyses
Start up the P0 = sampling of 1 L

installation of BWFI downstream
from the opening point at t0,
waiting for analysis
(ICPMS, particulate sample,
Decision to open the etc.)
loop (technical shut-
down, maintenance, etc.)
P1 = sampling of 1 L
of BWFI downstream
Open the system from the opening point,
waiting for analysis
(ICPMS, particulate sample,
etc.)
Rouge visible? NO No action
YES Trace the event

(photo library,
Information colorimetry, etc.)
collection plan
White cloths
Information collection:
collect the type of
Can the rouge materials in contact and ICPMS and particle
be wiped off? their uniformity (316L count on P0 and P1
stainless steel, nature
NO of joints)
P1>P0 ? NO No action
Follow up enquiry
YES (see ISO standard 13408)
YES
YES Stop the installation.

QA analysis Treatment of derouging
according to USP NO and demonstration of
<232>. Result making the installation
conforming? conforming.
Rouge on the
Process actions
downstream side (process according to FMEA
YES
tanks, washing machines, case 3 + WFI actions
etc.) as a function of P1 results
NO
Derouging
OOS/OOT on P0 YES or reinforced monitoring
Surveillance downstream
NO
from process
Figure 1. Decision making flowchart for management of rouging observed in WFI (water for injection) or pure steam (PS) production/distri-
bution system.

Decision making flowchart for management of rouging observed

in process equipment (tanks, washing machines, autoclaves, etc.).
Input data Action Samples taken/Analyses
Colour of surfaces
Is there
any risk of corrosion
Special investigation
related to the presence of halogens,
YES to analyse or
oxidants or deposits on
treat corrosion
stainless steel
surfaces?
NO
Trace the event
(photo, colorimetry, etc.)
Information collection plan
White cloths/SWAB
Is the
rouging phenomenon Refer to the
visible on upstream YES
special flowchart
utilities (WFI,
EPU, PS)?
NO Process actions
according to FMEA
case 3. Refer to
Can the
“EMEA guideline Analysis of the deposit
rouge be wiped off? YES
on spec limits for (wipes) by SEM-EDX
residues of metal”
to evaluate
quality impact
Actions according
NO
to FMEA case 3
Figure 2. Decision making flowchart for management of rouging observed in process equipment (tanks, washing machines, autoclaves, etc.).

Tableau 1. Table 1.
Impact process/sécurité patient Impact on process/patient safety
Grille Marks
Gravité Severity
note table
Impact insignifiant sur le process, ne dégrade pas le Insignificant impact on the process, does not degrade
1 fonctionnement de l'équipement, n'a aucun impact 1 operation of the equipment, has no impact on safety
sur la sécurité du patient ou un attribut qualité produit of the patient or a product quality attribute
Impact sur le fonctionnement de l'équipement et/ou Impact on operation of the equipment and/or the
le process pouvant occasionner une mise à l'arrêt de 3 process that could cause a shutdown of the installation
3 l'installation
Impact on a critical parameter of the process
Impact sur un paramètre critique du process
Impact on product, detected by an operation
Impact produit détecté par une opération aval du pro- downstream from the process (e.g.: candling, analytic,
cess (exemple : mirage, analytique, etc.) etc.)
5
5 Impact sécurité patient occasionnant un danger lors Impact on patient safety causing a danger during use
de l'utilisation
Potential impact on a product quality attribute
Impact potentiel sur un attribut qualité produit
Probability of detection of rouge on part of the equipment
Probabilité de détetion du rouge sur une partie de l'équipement
Mark Probability of detection of a machine defect
Cote Probabilité de détection défaut machine
Absolute detection, the part of the equip-
Détection absolue, la partie de l'équipement 1 Certain ment is visible or is inspected before each
1 Certaine est visible ou est inspectée avant chaque lot production batch; 100 % detection
de production ; 100% de détection
Existing but not systematic detection means;
Moyen de détection existant non systéma- periodic check:
tique ; contrôle périodique : - maintenance procedure
3 Probable
- gamme de maintenance - analytic method (LCQ)
3 Probable
- méthode analytique (LCQ) - process for maintaining the validated sta-
- processus de maintient du statut validé de tus of the equipment
l'équipement
Defect cannot be detected by existing ins-
Impos-
Défaut indétectable par les moyens de 5 pection means; no inspection capable of
Impos- sible
5 contrôle en place ; pas de contrôle permet- revealing the presence of an anomaly
sible
tant de révéler la présence d'anomalie
Occurrence of this failure
Occurrence de cette défaillance
Mark Frequency
Cote Fréquence
Never happened > 3 years
1
1 Jamais arrivé ou rare > 3 ans or rare
3 Épisodes ponctuels 1 an < 1 événement < 3 ans 3 Isolated episodes 1 year < 1 event < 3 years
5 Épisodes récurrents < 1 an 5 Recurrent episodes < 1 year
IPR = Gmax x D x F IPR = Gmax x D x F

Risque insignifiant (sans impact process Insignificant risk (no impact on process
Si IPR = [1 à 9] If IPR = [1 to 9]
et/ou patient) and/or patient)
Si IPR = [10 à 27] Risque majeur process et/ou mineur patient If IPR = [10 to 27] Major process risk and/or minor patient risk
Si IPR = [28 à 125] Risque critique impact patient If IPR = [28 to 125] Critical risk of impact on patient

Tableau 2.
Cas N°1 : FMEA présence de rouging dans les installations de production & distr
Localisation du rouge Analyse
Mode de défaillance Effets

Équipements
Que peut-il arriver ? Quel impact aura la défaillance ?
Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV,

et dans les équipements process (équipement
de fabrication). Il est possible que des particules
soient présentes.
Présence de rouging ou de rouge
dans le distillateur
Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle

(l'événement reste localisé)
Distillateur et la tuyauterie
d'alimentation de la cuve
d'EPPIV
Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV,

et dans les équipements process (équipement
soient présentes.
dans la canalisation d'alimentation
de la cuve d'EPPIV

Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI,

Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV et dans les équipements process (équipement
soient présentes.
Cuve d'EPPIV

Présence de rouging dans la cuve d'EPPIV (l'événement reste localisé)
Présence de rouging ou de rouge dans une Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI,
partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble et dans les équipements process (équipement
(antenne, sous-boucle d'alimentation de fabrication). Il est possible que des particules
d'un équipement process) soient présentes.
Boucle d'EPPIV
Présence de rouging ou de rouge dans une

partie de la boucle d'EPPIV et un sous-ensemble Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
(antenne, sous-boucle d'alimentation (l'événement reste localisé)
d'un équipement process)

Présence de rouging ou de rouge dans la pompe et dans les équipements process (équipement
soient présentes.
Pompe (s) de reprise
de la boucle d'EPPIV
Présence de rouging ou de rouge dans la pompe Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle

Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces et dans les équipements process (équipement
de l'échangeur en contact avec l'EPPIV de fabrication). Il est possible que des particules
soient présentes.
Echangeur(s) de la boucle
d'EPPIV
Présence de rouging ou de rouge sur les surfaces Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
de l'échangeur en contact avec l'EPPIV (l'événement reste localisé)
Membranes/joints des vannes

Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
équipant la boucle d'EPPIV
Aucun impact sur le reste de l'installation.

Instrumentation équipant Présence de rouging ou de rouge En revanche l'origine de ce phénomène est à déterminer.
la boucle d'EPPIV sur l'instrumentation de la boucle. Ne peut en aucun avoir un impact sur les mesures
de l'instrumentation d'une boucle d'EPPI

ribution EPPIV.
IPR initial
Causes
G F D IPR Commentaires Actions
Qu’est-ce qui peut causer le dysfonctionnement ?
Formation de rouging ou de rouge migrant Cas à prendre en considération.

lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié 5 3 5 75 Éliminer l'influence des particules
à une présence particulaire d'origine ferrique. sur le produit fini (si influence)
Formation de rouging ou de rouge non migrant,

Le rouging n'a pas d'incidence,
phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange 1 5 3 15
le derouging non plus
d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence Certaines parties de l'équipement ne sont pas
particulaire. "inspectables". Ceci peut éventuellement
renforcer la cotation D. A évaluer en fonction
de la gamme de maintenance de l'utilisateur.
Quelle est l'incidence sur le produit fini?

phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange Le rouging n'a pas d'incidence,
1 5 3 15 le derouging non plus
d'oxyde de fer avec l'EPPIV et aucune présence
particulaire.

Facilement inspectable.
Mettre le phénomène sous
phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange
1 3 3 9 surveillance pour vérifier
son évolution dans le temps
particulaire.

Certaines parties de l'équipement ne sont pas
"inspectables". Ceci peut éventuellement
Quelle est l'incidence sur le produit fini? Mettre le phénomène sous
Formation de rouging ou de rouge non migrant, surveillance pour vérifier
son évolution dans le temps
particulaire.
Formation de rouging ou de rouge migrant

lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié 5 3 3 45
à une présence particulaire d'origine ferrique.
La cotation du facteur de détection dépend

À traiter en priorité et en préventif
de la gamme de maintenance de l'utilisateur
particulaire.

lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié Cas à prendre en considération.
5 3 3 45
à une présence particulaire d'origine ferrique. Éliminer l'influence des particules
Certaines parties de l'équipement ne sont pas sur le produit fini (si influence)
Formation de rouging ou de rouge non migrant, Quelle est l'incidence sur le produit fini?
phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange Mettre le phénomène sous
1 3 5 15 surveillance pour vérifier
particulaire. son évolution dans le temps
A remplacer à chaque démontage.

1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer Inspection à réaliser
sur une partie de l'installation en amont.
en amont du réseau
Présence de rouging ou de rouge Phénomène détectable sur les instruments

Inspection à réaliser
sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9 critiques contrôlés de façon périodique.
en amont du réseau
Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation
non critique.

Tableau 3.
Cas N° 2: FMEA présence de rouging dans les installations de production & distributio

Équipements
Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP

Présence de rouging au niveau de le GVP et dans les équipements process (équipement
soient présentes.
Générateur de vapeur
pure (GVP)
Présence de rouging au niveau de le GVP Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
Présence de rouging ou de rouge Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP

dans une partie du réseau et dans les équipements process (équipement
ou un sous-ensemble (antennes, de fabrication). Il est possible que des particules
alimentation d'un équipement process) soient présentes.
Distribution de la vapeur
pure (VP)
Présence de rouging ou de rouge F

dans une partie du réseau
ou un sous-ensemble (antennes,
alimentation d'un équipement process)
Purgeurs équipant Présence de rouging ou de rouge

la distribution de vapeur Aucun impact fonctionnel lié à ce phénomène
au niveau d'un ou plusieurs purgeurs
pure (VP)
Présence de rouging ou de rouge Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle

Instrumentation de la
sur l'instrumentation de la distribution (l'événement reste localisé)
distribution de vapeur
de vapeur pure (VP)
pure
Membranes/joints
des vannes équipant Teinte rouge sur les membranes/joints des vannes Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
la distribution (l'événement reste localisé)
de vapeur pure.

on vapeur pure (VP).
IPR initial
Causes

de la gamme de maintenance de l'utilisateur. Le rouging n'a pas d'incidence,
Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant, Quelle est l'incidence sur le produit fini? le derouging non plus. Le phénomène
réapparaît très rapidement après dérouging.
d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence Blacking = très difficile à enlever
de particules.
Cas à prendre en considération.

Éliminer l'influence des particules
lié à l'usinage et à la mise en œuvre, et/ou lié 5 3 5 75
sur le produit fini (si influence)
à une présence particulaire d'origine ferrique.
Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant,
phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange Mettre le phénomène sous surveillance
1 3 5 15
d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence pour vérifier son évolution dans le temps
de particules.

Formation de rouging ou de rouge/blacking non migrant, Quelle est l'incidence sur le produit fini?
Mettre le phénomène sous surveillance
phénomène "naturel". Pas ou peu d'échange 1 3 3 9 pour vérifier son évolution dans le temps
d'oxyde de fer avec la vapeur pure et aucune présence
de particules.
Phénomène détectable sur les instruments

critiques contrôlés de façon périodique.
sur une partie de l'installation en amont. 1 3 3 9 Inspection à réaliser en amont du réseau
Ceci n'est pas le cas de l'instrumentation
non critique. L'origine de ce phénomène
est à déterminer.
Présence de rouging ou de rouge À remplacer à chaque démontage.

1 3 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer.
sur une partie de l'installation en amont. Inspection à réaliser en amont du réseau

Tableau 4.
Cas N° 3: FMEA présence de rouging dans les installations process.

Équipements
Présence de rouging ou de rouge Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit.

dans une cuve de formulation La contamination particulaire est stopée par le filtre 0,22µm
Cuve produit
(amont filtration 0,22µm)

dans une cuve de formulation (l'évènement reste localisé)
Présence de rouging ou de rouge Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval
dans une cuve de stockage de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage
Cuve produit ou cuve tampon de particule d'oxyde de fer dans produit fini.
(aval filtration 0,22µm)

dans une cuve de stockage (l'évènement reste localisé)
ou cuve tampon
Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval

Présence de rouging ou de rouge dans une partie
de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage
de l'équipement en contact produit
de particule d'oxyde de fer dans produit fini.
Remplisseuse
& sous-ensemble
(pompes, injecteurs,
circuit produit)
Présence de rouging ou de rouge dans une partie Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
de l'équipement en contact produit (l'évènement reste localisé)
Présence de rouging sur de l'instrumentation Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval
du circuit produit en contact avec le produit de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage
instrumentation
Présence de rouging sur de l'instrumentation Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
du circuit produit en contact avec le produit (l'évènement reste localisé)
Présence de rouging sur des membranes/joints Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle
Membranes/joints
du circuit produit en contact avec le produit (l'évènement reste localisé)
Présence de rouging ou de rouge Relargage d'oxyde de fer dans le circuit produit en aval
dans le circuit fluide de l'équipement de la filtration 0,22µm. Possibilité de relargage
Laveuse cylindres/flacons

dans le circuit fluide de l'équipement (l'évènement reste localisé)
Présence de rouging ou de rouge Possibilité de présence de particules des produits stérilisés

dans l’enceinte de l'équipement (A noter si ces produits sont dans des sachets, il n'y pas d'impact)
Autoclave

dans l’enceinte de l'équipement (l'évènement reste localisé)
Présence de rouging ou de rouge Possibilité de présence de particules des éléments lavés.

dans l’enceinte de l'équipement
Laveuse matériel

L'incident reste localisé au niveau de l'équipement.
dans l’enceinte de l'équipement

IPR initial
Causes
Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage

Cas à prendre
et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules
3 3 1 9 en considération.
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir
Dérouging ?
du réseau d'EPPIV ou de la VP Certaines parties de l'équipement ne sont pas
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène
Aucune incidence sur le produit fini Mettre le phénomène sous surveillance
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution 1 3 1 3
pour vérifier son évolution dans le temps
et aucune présence de particules.
Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage Cas à prendre en considération.

et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules Éliminer l’influence des particules
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir 5 3 1 15 sur le produit fini (si influence).
du réseau d'EPPIV ou de la VP Certaines parties de l'équipement ne sont pas Dérouging ?
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène Quelle est l’incidence sur le produit fini ? Mettre le phénomène sous surveillance
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution 3 3 1 9 pour vérifier son évolution dans le temps

Formation de rouging ou de rouge migrant lié à l'usinage Éliminer l’influence des particules
et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules 5 3 3 45 sur le produit fini (si influence).
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir Certaines parties de l'équipement ne sont pas Dérouging ?
du réseau d'EPPIV ou de la VP "inspectables". Ceci peut éventuellement
Quelle est l’incidence sur le produit fini ? Mettre le phénomène sous surveillance
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène 3 3 1 9 pour vérifier son évolution dans le temps
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution

et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules 5 3 3 45
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir
du réseau d'EPPIV ou de la VP
L'origine de ce phénomène est à déterminer. Changer le capteur
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène

3 3 1 9
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution
Présence de rouging ou de rouge sur une partie À remplacer à chaque démontage.

3 1 3 9 L'origine de ce phénomène est à déterminer. Inspection a réaliser en amont
de l'installation en amont.
de l'installation

et à la mise en œuvre, ou liè à une présence de particules
5 3 3 45 Éliminer l’influence des particules
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir Certaines parties de l'équipement ne sont pas sur le produit fini (si influence).
du réseau d'EPPIV "inspectables". Ceci peut éventuellement Dérouging ?
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène Quelle est l’incidence sur le produit fini ? Mettre le phénomène sous surveillance
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution 3 3 1 9 L'origine de ce phénomène pour vérifier son évolution dans le temps
et aucune présence de particules. doit être déterminée

3 3 1 9
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir sur le produit fini (si influence).
du réseau de VP Dérouging ?
Facilement détectable.
L'origine de ce phénomène doit être déterminée
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène Mettre le phénomène sous surveillance
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution 1 3 1 3
pour vérifier son évolution dans le temps

3 3 1 9
d'origine ferrique externe. Les particules peuvent provenir sur le produit fini (si influence).
du réseau d'EPPIV Dérouging ?
Facilement détectable.
L'origine de ce phénomène doit être déterminée
Formation de rouging ou de rouge non migrant, phénomène Mettre le phénomène sous surveillance
"naturel". Pas ou peu d'échange d'oxyde de fer avec la solution 1 3 1 3 pour vérifier son évolution dans le temps

Table 2.
Case No.1: FMEA for presence of rouging in bulk WFI production & distribution in
Rouge location Analysis
Failure mode Effects

Equipment
What might happen? What impact will the failure have?
Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop,
and in process equipment (fabrication equipment).
It is possible that particles are present.
Presence of rouging or rouge

in the distillation unit
No impact, no release, usual situation

(the event remains local)
Distillation unit
and the bulk WFI tank
supply pipe
and in process equipment (fabrication equipment).

in the bulk WFI tank supply pipe

Presence of rouging in the bulk tank and in process equipment (fabrication equipment).
Bulk WFI tank

Presence of rouging in the bulk tank (the event remains local)
Presence of rouging or rouge in a part Release of iron oxide into the tank and the bulk WFI loop,
of the bulk WFI loop and a subassembly and in process equipment (fabrication equipment).
(branch connection, sub-loop supplying It is possible that particles are present.
process equipment)
Bulk WFI loop
Presence of rouging or rouge in a part

of the bulk WFI loop and a subassembly No impact, no release, usual situation
(branch connection, sub-loop supplying (the event remains local)
process equipment)
Presence of rouging or rouge in the pump and in process equipment (fabrication equipment).
Bulk WFI loop

recovery pump(s)
Presence of rouging or rouge in the pump No impact, no release, usual situation

Presence of rouging or rouge on exchanger and in process equipment (fabrication equipment).
surfaces in contact with the bulk WFI It is possible that particles are present.
Bulk WFI loop exchanger(s)
Presence of rouging or rouge on exchanger No impact, no release, usual situation

surfaces in contact with the bulk WFI (the event remains local)
Membranes / valve seals

Red colour on the membrane/valve seals No impact, no release, usual situation
installed in the Bulk WFI loop
No impact on the remainder of the installation.

Instrumentation installed Presence of rouging or rouge However, the cause of this phenomenon has to be
in the bulk WFI loop on the loop instrumentation. determined. Can never have any impact on instrumentation
measurements in a WFI loop

nstallations.
Initial IPR
Causes
G F D IPR Comments Actions
What can cause the malfunction?
Formation of migrating rouging or rouge Case to be considered.

related to machining and implementation, 5 3 5 75 Eliminate the influence of particles
and/or related to a presence of particles on the finished product
with a ferric origin. (if any influence)
Formation of non-migrating rouging or rouge,

Neither rouging nor derouging
"natural" phenomenon. No or not much exchange 1 5 3 15
has any incidence
of iron oxide with bulk WFI Some parts of the equipment cannot be inspected.
and no presence of particles. This may possibly reinforce the mark D.
To be evaluated as a function of the user's
maintenance procedure. What is the incidence
on the finished product?

"natural" phenomenon. No or not much exchange Neither rouging nor derouging
1 5 3 15 has any incidence
of iron oxide with bulk WFI
and no presence of particles.

Easily inspectable. What is the incidence
Monitor the phenomenon
"natural" phenomenon. No or not much exchange
1 3 3 9 to verify how it changes in time

Some parts of the equipment cannot be inspected.
This may possibly reinforce the mark D.
Formation of non-migrating rouging or rouge, on the finished product? Monitor the phenomenon
"natural" phenomenon. No or not much exchange to verify how it changes in time
1 3 5 15
Formation of migrating rouging or rouge

related to machining and implementation, 5 3 3 45
and/or related to a presence of particles
with a ferric origin.
The mark of the detection factor depends To be treated in priority
on the user's maintenance procedure and preventively
"natural" phenomenon. No or not much exchange 1 3 5 15

related to machining and implementation, Case to be considered.
5 3 3 45
and/or related to a presence of particles Eliminate the influence of particles
with a ferric origin. Some parts of the equipment cannot be inspected. on the finished product
This may possibly reinforce the mark D. (if any influence)
Formation of non-migrating rouging or rouge, on the finished product?
"natural" phenomenon. No or not much exchange Monitor the phenomenon
1 3 5 15 to verify how it changes in time
To be replaced during each

Presence of rouging or rouge The origin of this phenomenon
1 3 3 9 disassembly. Inspection to be made
on an upstream part of the installation. has to be determined in the upstream part of the network
Presence of rouging or rouge Phenomenon that can be detected

Inspection to be made
on an upstream part of the installation. 1 3 3 9 on periodically tested critical instruments.
in the upstream part of the network
This is not the case for non-critical instruments.

Table 3.
Case No. 2: FMEA presence of rouging in pure steam (PS) production & distribution in

Equipment
Release of iron oxide in the PS distribution network

Presence of rouging at the PSG and in process equipment (fabrication equipment).
Pure steam generator (PSG)
Presence of rouging at the PSG No impact, no release, usual situation (the event remains local)
Presence of rouging or rouge in part Release of iron oxide in the PS distribution network
of the network or a subassembly and in process equipment (fabrication equipment).
(branch connections, power supply It is possible that particles are present.
to process equipment)
Distribution
of pure steam (PS)
Presence of rouging or rouge in part

No impact, no release, usual situation (the event remains local)
of the network or a subassembly
(branch connections, power supply
to process equipment)
Bleed valves fitted Presence of rouging or rouge

on the pure steam (PS) No functional impact related to this phenomenon
at one or several bleed valves
distribution
Presence of rouging or rouge No impact, no release, usual situation (the event remains local)
Instrumentation
on the pure steam (PS) distribution
of the pure steam
instrumentation
distribution
Membranes/valve seals
fitted on the pure steam Red colour on membranes/valve seals No impact, no release, usual situation (the event remains local)
distribution.

nstallations.
Initial IPR
Causes

related to machining and application, Eliminate the influence of particles
5 3 5 75 on the finished product
and/or related to the presence of ferric particles.
(if any influence)
Some parts of the equipment cannot be inspected.
maintenance procedure. What is the incidence Neither rouging nor derouging
Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking, on the finished product? has any incidence. The phenomenon
"natural" phenomenon. No or not much exchange of 1 5 3 15 reappears very quickly after derouging.
iron oxide with pure steam and no presence of particles. Blacking = very difficult to remove
Case to be considered.
Eliminate the influence of particles
related to machining and application, 5 3 5 75
on the finished product
and/or related to the presence of ferric particles.
Some parts of the equipment cannot be inspected. (if any influence)
Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking,
"natural" phenomenon. No or not much exchange of Monitor the phenomenon
1 3 5 15
iron oxide with pure steam and no presence of particles. to verify how it changes in time

related to machining and application, 1 3 3 9 Eliminate the influence of particles
and/or related to the presence of ferric particles. on the finished product
Some parts of the equipment cannot be inspected. (if any influence)
Formation of non-migrating rouging or rouge/blacking, on the finished product?
"natural" phenomenon. No or not much exchange of 1 3 3 9 to verify how it changes in time
iron oxide with pure steam and no presence of particles.
Phenomenon can be detected on critical

periodically inspected instruments. This is not Inspection to be made
on an upstream part of the installation. 1 3 3 9 the case of non-critical instrumentation. in the upstream part of the network
The cause of this phenomenon
has to be determined.
Presence of rouging or rouge To be replaced during each disassembly.

1 3 3 9 The origin of this phenomenon
on an upstream part of the installation. Inspection to be made in the upstream
has to be determined
part of the network

Table 4.
Case No. 3: FMEA presence of rouging in process installations.

Equipment
Presence of rouging or rouge in a formulation tank Release of iron oxide into the product circuit.
Particle contamination is stopped by the 0.22 µm filter
Product tank (upstream

filtration 0.22 µm)
Presence of rouging or rouge in a formulation tank No impact, no release, usual situation (the event remains local)
Presence of rouging or rouge Release of iron oxide in the product circuit downstream
in a storage tank or a buffer tank from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle
Product tank (downstream into the finished product.
filtration 0.22 µm)
in a storage tank or a buffer tank
Release of iron oxide in the product circuit downstream

Presence of rouging or rouge in part
from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle
of the equipment in contact with the product
into the finished product.
Filling & subassembly
(pumps, injectors,
product circuit)
Presence of rouging or rouge in part No impact, no release, usual situation (the event remains local)
of the equipment in contact with the product
Presence of rouging on the instrumentation Release of iron oxide in the product circuit downstream
of the product circuit in contact with the product from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle
instrumentation
Presence of rouging on the instrumentation No impact, no release, usual situation (the event remains local)
of the product circuit in contact with the product
Presence of rouging on membranes/seals No impact, no release, usual situation (the event remains local)
Membranes/seals
of the product circuit in contact with the product
Presence of rouging or rouge Release of iron oxide in the product circuit downstream
in the equipment fluid circuit from the 0.22 µm filtration. Possible release of iron oxide particle
Cylinder/flask
washing machine

in the equipment fluid circuit No impact, no release, usual situation (the event remains local)
Presence of rouging or rouge Possibility of presence of particles of sterilised products

in the equipment containment (Note that there will be no impact if the products are in bags)
Autoclave
in the equipment containment
Presence of rouging or rouge Possibility of the presence of particles of washed elements.

Equipment
washing machine
The incident remains local to equipment.

Initial IPR
Causes
Formation of derouging or migrating rouge related

to machining and application, or the presence of particles
3 3 1 9 Derouging ?
originating from an external ferric source. The particles
may originate from the bulk WFI or PS network Some parts of the equipment cannot be
inspected. This may possibly reinforce
the mark D. To be evaluated as a function
of the user's maintenance procedure.
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" No incidence on the finished product
phenomenon. No or not much exchange of iron oxide 1 3 1 3
to verify how it changes in time
with the solution and no presence of particles.
Formation of derouging or migrating rouge related Case to be considered.

to machining and application, or the presence of particles Eliminate the impact of particles
originating from an external ferric source. The particles 5 3 1 15 on the finished product (if impact).
may originate from the bulk WFI or PS network Some parts of the equipment cannot be Derouging ?
inspected. This may possibly reinforce
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" What is the incidence on the finished product? Monitor the phenomenon
phenomenon. No or not much exchange of iron oxide 3 3 1 9 to verify how it changes in time

5 3 3 45 Eliminate the impact of particles
Some parts of the equipment cannot be on the finished product (if impact).
may originate from the bulk WFI or PS network
inspected. This may possibly reinforce Derouging ?
What is the incidence on the finished product?
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural"
3 3 1 9 Monitor the phenomenon
phenomenon. No or not much exchange of iron oxide
to verify how it changes in time

5 3 3 45
may originate from the bulk WFI or PS network
The origin of this phenomenon Change the sensor
has to be determined.
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural"
phenomenon. No or not much exchange of iron oxide 3 3 1 9
Presence of rouging or rouge on the upstream To be replaced during each disassembly.

3 1 3 9 The origin of this phenomenon Inspection to be made on the upstream
part of the installation
has to be determined. side of the installation

originating from an external ferric source. The particles 5 3 3 45 Some parts of the equipment cannot be on the finished product (if impact).
may originate from the bulk WFI network inspected. This may possibly reinforce Derouging ?
What is the incidence on the finished product?
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" The origin of this phenomenon Monitor the phenomenon
phenomenon. No or not much exchange of iron oxide 3 3 1 9 has to be determined. to verify how it changes in time

3 3 1 9
originating from an external ferric source. The particles on the finished product (if impact).
may originate from the PS network Derouging ?
Easily detectable.
The origin of this phenomenon
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" has to be determined. Monitor the phenomenon

3 3 1 9
originating from an external ferric source. The particles on the finished product (if impact).
may originate from the bulk WFI network Derouging ?
Easily detectable.
The origin of this phenomenon
Formation of non-migrating rouging or rouge, "natural" has to be determined. Monitor the phenomenon

III III
Conclusion Conclusion
Après avoir passé en revue les différentes méthodes We started by reviewing the different methods of
de mise en évidence du rouging et de prélèvement, demonstrating rouging and taking samples, and the
ainsi que les moyens analytiques disponibles permet- available analytic methods for qualitative and some-
tant la caractérisation qualitative et parfois quanti- times quantitative characterisation of this rouging
tative de ce phénomène de rouging à la surface des phenomenon on the surface of stainless steels, and
inox, nous avons rappelé quelques principes connus then mentioned a few known principles for use of
de mise en œuvre de ces équipements en inox, et this stainless steel equipment and we recommended
préconisé les moyens de mise en place d’un outil de means for setting up a system for monitoring instal-
suivi des installations concernées par l’apparition lations concerned by the more than probable occur-
plus que probable du phénomène de rouging, sur la rence of the rouging phenomenon, based on available
base des techniques analytiques disponibles. Nous analytic techniques. We then describe a method of
décrivons ensuite une mise en œuvre de dérouging derouging to emphasise crucial steps in mitigating
afin de bien insister sur les étapes cruciales de la this phenomenon.
remédiation de ce phénomène.
Après avoir évalué les risques (impact sur la santé After assessing the risks (product impact consider-
du patient, impact sur les équipements), servant à une ing the patient’s health, impact on equipment) then
analyse de criticité Amdec (FMEA), est établie une used in an FMECA (FMEA) criticality analysis, we
base descriptive qualitative et quantitative servant produced a qualitative and quantitative descriptive
au diagnostic et à l’aide à la décision des actions à base useful for the diagnostic and for assistance with
mener sur les différents équipements ou composants decision-making about actions to be carried out on
des systèmes en présence au sein des installations different stainless steel equipment or components of
réalisées en acier inoxydable. systems present within installations.
Cet article est une aide aux équipes interdiscipli- This article is intended to be helpful to interdis-
naires (assurance qualité, contrôle qualité, produc- ciplinary teams (quality assurance, quality control,
tion, service technique) qui doivent être constituées production, technical department) that have to be
pour mettre en place une procédure opérationnelle formed to set up an operational rouging manage-
de gestion du rouging. Cette approche pourra être ment procedure. This approach may be combined
associée dans une démarche plus globale de gestion with a more global approach towards management
des contaminants des surfaces d’équipements. of contaminants on equipment surfaces.
Annexe 1 Appendix 1
Préalable à une bonne conduite Prerequisite for good control
d’installation of the installation
Il est apparu lors des travaux de la commission que la phase While the commission was doing its work, it was found that
de mise en service et démarrage des installations était the installation commissioning and start up phase was
critique et source potentielle d’initiation du phénomène critical and a potential source of initiation of the rouging
de rouging ou de corrosions caverneuses. Sont rappelées et phenomenon or crevice corrosion. Some rules to be respected
proposées ci-dessous quelques bonnes règles à respecter au when starting up a new installation are summarised and
lancement d’une nouvelle installation. suggested below.
A) Mise en propreté d’une installation neuve avant mise A) Cleaning a new installation
en service before start up
L’objectif de la mise en propreté est d’éliminer les corps The purpose of cleaning is to eliminate foreign bodies that
étrangers du système neuf ainsi conçu, corps pouvant être can be introduced into the new system thus designed during
introduits lors de l’assemblage (résidus graisseux, poussière assembly (greasy residues, cutting or welding dust, organic
de coupe ou de soudage, poussières organiques). dust).
Ces matériaux exogènes transportés puis déposés par le These exogenic materials are transported and then deposited
fluide en mouvement peuvent être à l’ origine de désordre du by the moving fluid and can cause disorder in the system,
système, incluant l’altération des surfaces (source éventuelle including deterioration to surfaces (possibly a source of
de rouging). rouging).
Les étapes critiques d’une bonne mise en propreté sont : The critical steps in good cleaning are:
1) Le stockage des équipements en acier inoxydable sur le 1. Storage of stainless steel equipment on site (risk of ferrous
chantier (risque de contamination ferreuse). contamination).
2) Les précautions d’usage lors du soudage et des autres opé- 2. Usage precautions during welding and other operations
rations liées à la manipulation des différents composants lors related to manipulation of the different components during
de leur mise en œuvre : espace propre et clos, accès limité, etc. application: clean closed space, restricted access, etc.
3) La mise en propreté : elle est réalisée par circulation d’un 3. Cleaning: done by circulation of a fluid under forced
fluide, en régime forcé (débit/pression), au moyen d’une conditions (flow/pressure), using a pump with connectors
pompe avec raccords et flexibles. Une étape préalable de and hoses. A preliminary rinsing (flushing) step with water

rinçage (flushing) à l’eau avec filtration est conseillée avant and with filtration is recommended before the chemical
les phases de traitement chimique (dégraissage, décapage, treatment phases (degreasing, stripping, passivation, etc.).
passivation, etc.). Celle-ci est réalisée selon un plan de mise en This step is performed according to an application plan, by
œuvre, par tronçons élémentaires, permettant de traiter des elementary segments to treat homogeneous subsystems and
sous-systèmes homogènes, en vue de l’élimination de tous les to eliminate all solid deposits (sufficient flow and velocity to
dépôts solides (débit et vitesse suffisante pour être en régime remain under turbulent conditions). Positioning of artificial
turbulent). Positionnement de vidanges artificielles à chaque drains at each low point, systematic check at each change in
point bas, contrôle systématique à chaque rupture de pente slope or diameter.
ou changement de diamètre.
4) Proposition de procédure de mise en propreté pour une 4. Proposed cleaning procedure for a bulk pure water / bulk
boucle EPUv/EPPIv et d’un réseau VP : WFI loop and a PS network:
a. Chasse à l’air comprimé process (ACP) : définir un temps et a. Flush with process compressed air (ACP): define a time and
un nombre de répétitions. a number of repetitions.
b. Retrait des instruments ou composants sensibles (sondes, b. Remove sensitive instruments or components (sensors,
conductimètres, etc.). conductivity meters, etc.)
c. Mise en place de filtres temporaires en ligne (à retirer après c. Install temporary filters in line (to be removed after the first
la première phase préliminaire de flushing à l’eau, pour éviter preliminary water flushing phase, to avoid dissemination of
de disséminer les particules exogènes dans tout le réseau) exogenic particles throughout the network) at defined points:
aux points définis : par exemple un retour boucle. for example a loop return.
d. Test pression à l’eau d’usage. d. Pressure test under normal water
e. Flushing préliminaire à l’eau à grand débit avec filtration e. Preliminary flushing with large quantities of water with
grossière à 25 µm (liquide propre en rapport avec la nature coarse filtration at 25 µm (clean liquid, considering the nature
de l’installation finale) : éliminer les particules, résidus métal- of the final installation): eliminate particles, metallic residues,
liques, dépôts présents dans le circuit lors de la mise en œuvre. deposits present in the circuit during application.
f. Retrait des filtres temporaires. f. Removal of temporary filters.
g. Vérification visuelle du fond de cuve EPPIV. Si des particules g. Visual verification of the bottom of the bulk WFI tank.
visibles sont observées, on procède à une phase de nettoyage Include a high pressure cleaning phase if any visible particles
haute pression (surtout pas d’essuyage manuel local !). are observed (make sure no local manual wiping is perfor-
h. Vérification des endroits accidentés si inspectables (acci- med!).
dents hydrauliques tels que clarinettes, zone d’accumulation h. Check singular points if they can be inspected (hydraulic
potentielle, bas d’épingle, etc.). singular points such as manifolds, potential accumulation
i. Lancement de la procédure de dégraissage et/ou décapage zone, bottom of U-bend, etc.)
et/ou passivation : i. Start the degreasing and/or stripping and/or passivation
- dégraissage à la soude de préférence à chaud, en limitant procedure:
si possible l’utilisation de tensio-actifs. Exemple : soude (3 %) - degreasing with soda, preferably hot, if possible limiting
à 60 °C pendant 1 h, the use of surfactants. Example soda (3 %) at 60 °C for 1 h,
- rinçage à l’eau d’usage avec contrôle du pH, - rinsing with normal water with pH check,
- contrôle du dégraissage suivant le « water break test » (défini - check degreasing using the “water break test” (defined in
entre autres dans l’ASME BPE 2009) pour le stockage, different locations including ASME BPE 2009) for storage,
- décapage si applicable selon niveau de finition (rugosité) - stripping if applicable depending on the finish level (rough-
des éléments mis en œuvre, ness) of elements used,
- rinçage à l’eau d’usage (type d’eau + suivi documentaire) - rinsing with normal water (water type + documentary
avec suivi pH, monitoring) and pH monitoring,
- passivation à l’acide nitrique (voir procédure correspon- - passivation with nitric acid (see corresponding procedure).
dante). Exemple : acide nitrique (15 %Vol) à température For example: nitric acid (15 %Vol) at ambient temperature
ambiante pendant 1 h, for 1 h,
- rinçage (type d’eau + suivi documentaire), en plusieurs - rinsing (water type + documentary monitoring), in several
phases si besoin, phases if necessary,
- prélèvement échantillon pour analyse de l’eau de rinçage : - take samples for analysis of rinsing water: a last rinsing
un échantillon du dernier rinçage sera fourni pour analyse sample will be provided for analysis in laboratory (pH,
en laboratoire (pH, conductivité, COT), conductivity, TOC),
- séchage à l’air process (ACP). - drying with process compressed air (ACP).
B) Établissement du profil initial P0 de l’installation neuve B) Determination of the initial profile P0 of the new
(à la mise en service) installation (when commissioning)
L’objectif de ce profil est d’avoir une image de l’installation au The purpose of determining this profile is to obtain an image
démarrage du site ou à tout autre moment afin de pouvoir of the installation when the site is started up or at any other
établir une évolution de situation. time so that any change in the situation can be identified.
Il devra être constitué a minima des éléments suivants : It shall be composed of at least the following elements:
- photos des équipements (états de surface, etc.) sur les points - photos of equipment (surface conditions, etc.), on points
identifiés initialement comme critiques sur la problématique initially identified as being critical for the rouging problem.
rouging, - analyses of ultrapure fluids (WFI, PS, etc.): ICP.MS measure-
- analyses des fluides ultrapurs (EPPI, VP, etc.) : mesure ICP.MS, ment, particle count.
comptage particulaire.

Annexe 2 Appendix 2
Moyens et outils analytiques permettant Analytic means and tools for monitoring
le suivi du rouging of rouging
De très nombreux outils analytiques sont disponibles. Ils sont There are many available analytic tools. They are widely
largement décrits dans la littérature [10, 11] et dans le texte described in the literature [10, 11] and in the USP regulatory
règlementaire de l’USP [14]. text [14].
Sont réunis et cités ci-dessous les moyens et outils principaux The main tools and means to be used for monitoring the
à utiliser pour le suivi de phénomène rouging. rouging phenomenon have been collected and are mentio-
ned below.
1. Inspection visuelle
1. Visual inspection
Observation visuelle directe à l’œil nu, avec et sans source
d’éclairage externe. Direct visual observation with the naked eye, with and wit-
Procéder à des prises de vue avec et sans flash, en intégrant hout external lighting source.
une mire colorimétrique noir + blanc + échelle + bandes de Take photographs with and without flash, including a colo-
couleur (figure ci-dessous). rimetric black + white pattern + scale + colour bands (see
Établir une fiche de suivi de l’équipement avec identification example below).
complète (date, opérateur, équipement, localisation, surface, Produce an equipment monitoring sheet with complete
support de prélèvement [chiffonnette, écouvillon, tissu non identification (date, operator, equipment, location, surface,
imprégné, etc.]). sampling support [wipe, swab, non-impregnated fabric, etc.]).
Ce prélèvement pourra être analysé ultérieurement par MEB- This sample may be analysed later by SEM-EDX or any other
EDX ou autre technique d’analyse de dépôt. deposit analysis technique.
2. Mesure chimique élémentaire par ICP-MS 2. Elementary chemical analysis by ICP-MS
Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments This is applicable to the simultaneous analysis of many
métalliques et métalloïdiques (80 environ) présents au sein metallic and metalloid elements (about 80) present in WFI
de l’eau PPI ou des condensats de vapeur pure. or pure steam condensates.
L’ICP-MS (spectrométrie de masse à plasma couplé par induc- ICP-MS (induction coupled plasma mass spectrometry) is
tion) est une méthode instrumentale d’analyse qualitative an instrumental method for qualitative and quantitative
et quantitative multi-élémentaire. multi-element analysis.
Les concentrations de métaux traces et autres éléments Concentrations of trace metals and other elements contained
contenus dans l’eau prélevée sont directement analysées et in the sampled water are analysed directly and are quantified
quantifiées par cette technique d’analyse d’ultra-trace. by this ultra-trace analysis technique.
Elle associe à un spectromètre de masse (MS) une source It uses a mass spectrometer (MS) with an ion source formed
d’ions formée d’une torche à plasma entretenue par couplage from a plasma torch maintained by inductive coupling with
inductif avec un générateur électromagnétique à haute a high frequency electromagnetic generator (ICP).
fréquence (ICP).
Elle s’applique à l’analyse simultanée de nombreux éléments It is applicable to the simultaneous analysis of many metallic
métalliques et métalloïdiques (80 environ). and metalloid elements (about 80).
Les ions en solution sont injectés en comparaison de solution Ions in solution are injected and a comparison is made with
étalons au cœur du plasma d’argon. L’énergie ainsi apportée a “standard” solution at the heart of the argon plasma. The
par le plasma évapore, atomise puis ionise l’ensemble des energy thus provided by plasma evaporates, atomises and
éléments chimiques simultanément. then ionises all chemical elements simultaneously.
Les limites inférieures de détection sont très basses (de l’ordre The lower detection limits are very low (of the order of one
du ppt ou µg/L) et varient selon les éléments chimiques. ppt or µg/L) and vary depending on the chemical elements.
Cette technique très sensible couvre un très large spectre This very sensitive technique covers a very wide spectrum
de l’analyse inorganique. Elle permettra de définir un profil of the inorganic analysis. It can be used to define a typical
type de l’installation, semblable à une empreinte digitale du profile of the installation, like a fingerprint of the system. It
système. Elle servira de base à un suivi longitudinal (temporel) can be used as a basis for longitudinal monitoring of the
de l’installation, en mettant en lumière des « tendances » installation (in time), highlighting “trends” in changes to the
d’évolution des concentrations des différents métaux. concentration of the different metals.

3. Analyse de dépôts par MEB-EDX 3. SEM-EDX deposit analysis
Prélèvement par écouvillonnage/essuyage en vue d’une Sampling by Swab/wiping to analyse deposits under SEM-
analyse de dépôts sous MEB-EDX. EDX.
La microscopie électronique à balayage (MEB) est une tech- Scanning electron microscopy (SEM) is a technique capable of
nique capable de produire des images en haute résolution producing high resolution images of the surface of a sample
de la surface d’un échantillon en utilisant le principe des using the principle of electron-material interactions.
interactions électrons-matière.
Après mise sous vide partielle ou totale de l’échantillon After creating a partial or total vacuum of the sample (no
(absence d’eau résiduelle), l’échantillon est balayé par un puis- residual water), the sample is scanned by a powerful elec-
sant faisceau d’électrons focalisés à sa surface. Les éléments tron beam focused on its surface. Solid elements (particles
solides (particules et fibres support du prélèvement) sont and support fibres of the sample) are thus displayed on a
ainsi visualisés sur moniteur. La résolution communément monitor. The resolution commonly achieved is less than one
atteinte est inférieure au dixième de nanomètre. tenth of a nanometer.
Cette analyse permet de visualiser à la fois la taille et la mor- This analysis can display both the size and morphology of
phologie des particules prélevée sur l’écouvillon. sampled particles on the swab.
La MEB EDX (Energy Dispersive X-Ray analysis) est une SEM EDX (energy dispersive X-ray analysis) is a microanalysis
technique de microanalyse permettant d’obtenir des infor- technique to obtain information on the elementary chemical
mations sur la composition élémentaire chimique (spécia- composition (chemical speciation, degree of oxidation of
tion chimique, degré d’oxydation des éléments) des dépôts elements) of analysed deposits. Atoms and atom bonds will
analysés. En complément de cette analyse microscopique be excited during this microscopic analysis forming images,
formant des images, et en fonction de l’énergie avec laquelle and will emit energy in return (back scattered secondary
l’échantillon est balayé, les atomes et les liaisons de ceux-ci electrons), depending on the energy with which the sample
vont être excités et émettre une énergie en retour (électrons is scanned, providing information about the elementary
secondaires rétrodiffusés), nous donnant l’information des species present ( atomic species) and their degree of oxidation
espèces élémentaires en présence (espèce atomique) et de (for example Fe-O bond). The focal point is chosen, and the
leur degré d’oxydation (liaison Fe-O par exemple). On peut species present at the focal point (of the order of one µm3)
ainsi, en choisissant le point de focalisation, déterminer les can then be determined with their distribution in % (Fe, Cr,
espèces présentes au point de focalisation (de l’ordre du µm3), Ni, Mo, etc.), providing indirect access to the nature of the
ainsi que leur répartition en pourcentage (Fe, Cr, Ni, Mo, etc.), analysed chemical element (type of stainless steel, polymer
nous donnant indirectement accès à la nature de l’élément fibre, impurities).
chimique analysé (type d’inox, fibre polymère, impuretés).
4. Comptage particulaire 4. Particle count
Selon l’USP <788> concernant les produits injectables, le According to USP <788> concerning injectable products, the
comptage particulaire peut être réalisé par balayage d’un particle count may be made by scanning a liquid sample with
faisceau laser sur un échantillon liquide, la diffusion de a laser beam, and diffusion of the light in the laser beam by
celui-ci au contact des particules permettant une détection the particles enables detection of solid particles in suspen-
de particules solides en suspension et en mouvement. La sion and in movement. Diffused light is collected and then
lumière diffusée est collectée puis analysée. Cette détection analysed. This detection can be done by size 0.5 to 50 µm and
peut être réalisée par taille 0,5 à 50 µm et un comptage pour counting for each particle size category in order to reproduce
chaque catégorie de taille de particule permet de reproduire a Gaussian distribution of particles within the liquid.
une distribution (gaussienne) de celles-ci au sein du liquide.
Elle permettra de définir un profil particulaire caractéristique It can be used to define a particulate profile characteristic of
de l’installation, semblable à une empreinte du système. the installation, similar to a fingerprint of the system.
D’autres méthodes d’analyses particulaires existent, telles Other particle analysis methods exist, such as sampling and
que le prélèvement puis la filtration sur filtre 0,45 µm d’un then filtration of a liquid volume on a 0.45 µm filter in order
volume de liquide, en vue de réaliser un comptage particu- to make a particle count, with an optical or video microscope
laire, au microscope optique ou video selon la norme NF E according to standard NF E 48-651 (Oct. 1986). Particles are
48-651 (octobre 1986). Les particules sont ainsi classées par thus classified by size range (2, 5, 15, 25 and 50 µm). A pollution
gamme de dimensions (2, 5, 15, 25 et 50 µm). Selon le nombre class between 00 and 12 can be defined, depending on the
et l’occurrence de chaque dimension de particules, on peut number and occurrence of each particle size.
définir une classe de pollution, allant de 00 à 12.

Annexe 3 Appendix 3
Mise en œuvre du dérouging Application of derouging
La mise en œuvre d’une opération de dérouging dépendra A derouging operation is applied, mainly depending on the
principalement du type d’équipements à traiter. equipment type to be treated.
Parmi les équipements considérés, on retrouve : The following equipment is considered:
- les cuves process (bioréacteurs, fermenteurs, etc.) et cuves - process tanks (bioreactors, fermenters, etc.) and water
de stockage d’eaux, storage tanks;
- les distillateurs, - distillation units;
- les réseaux de distribution d’EPPI, - WFI distribution networks;
- les générateurs de vapeur pure, - pure steam generators;
- les réseaux de distributions de vapeur pure, - pure steam distribution networks;
- les autoclaves de stérilisation et de décontamination, - sterilisation and decontamination autoclaves;
- les lyophilisateurs, - freeze dryers;
- les laveuses, - washing machines;
- etc. - etc.
Il existe actuellement sur le marché des formulations pro- At the moment, there are proprietary derouging formulations
priétaires permettant d’effectuer le dérouging avec plus ou on the market that are more or less successful.
moins de succès.
De nombreuses formulations assez simples à mettre en Many formulations that are fairly easy to use are described in
œuvre sont décrites dans l’ASME-BPE 2009 (annexe 5, [10]) ASME-BPE 2009 (Appendix 5 [10]) and ISPE (Appendix 5, [11]).
et l’ISPE (annexe 5, [11]).
Ces formulations, bien que performantes sur le rouging These formulations are efficient on class I migrating rouging,
migrant de classe I, montrent rapidement leurs limites sur but there limits are quickly reached for tougher non-migra-
les rouging plus tenaces non migrants. ting rouging.
En ce qui concerne le rouging appelé « blacking », il n’existe There are very few formulations on the market for the com-
sur le marché que peu de formulations en permettant une plete elimination of “blacking” type rouging.
élimination complète.
En règle générale, les opérations de dérouging sont menées In general, derouging operations are done by a subcontrac-
par une société sous-traitante spécialisée en traitement ting company specialised in chemical treatment of stainless
chimique des aciers inoxydables et habilitée à manipuler steels and qualified for the manipulation of dangerous
des produits chimiques dangereux. chemical products.
Une attention particulière devra être apportée à l’élimination Special attention shall be paid to disposal of the waste
des rejets des solutions utilisées. solutions used.
Exemples de schémas de principe d’opération de dérouging Examples of derouging operation principle diagrams
a) Cas des cuves process (figure 1) a) Case of process tanks (figure 1)

Les cuves process sont généralement équipées d’une boule Process tanks are usually fitted with a washing ball, which
Cuve Process
Process tank
Cuve EPPI
WFI tank
Flexibles du sous-traitant
Subcontractor’s hoses
Flexibles du sous-traitant
Subcontractor’s hoses
Skid de traitement du sous-traitant

Subcontractor’s treatment skid Skid de traitement du sous-traitant
Subcontractor’s treatment skid
Figure 1. Figure 2.

de lavage, ce qui rend le dérou- makes derouging easy to im-

ging facilement réalisable à la plement as for a CIP.
manière d’un NEP. Down time for the treatment:
Temps d’immobilisation pour le 1 day.
traitement : 1 journée. Budget: low.
Budget : faible.
b) Case of multi-effect distilla-
b) Cas des distillateurs multi- tion units
effets Derouging of multi-effect
Le dérouging des distillateurs distillation units requires very
multi-effets demande une special attention. It is prefe-
attention toute particulière. Il rable to disconnect all columns
est préférable de déconnecter and to treat them separately
toutes les colonnes et de les to maintain a sufficient trans-
traiter séparément afin de pré- fer speed.
server une vitesse de passage Another important point is the
suffisante. presence of silica in the coldest
Un autre point important est Avec et sans derouging/With and without derouging. columns. Therefore the derou-
la présence de silice dans les ging treatment will usually be
colonnes les plus froides. Le traitement de dérouging sera accompanied by an anti-silica treatment.
donc généralement accompagné d’un traitement anti-silice. Down time for the treatment: 3 days.
Temps d’immobilisation pour le traitement : 3 jours. Budget: high.
Budget : élevé.
c) Cas des boucles EPPI (figure 2) c) Case of WFI loops (figure 2)

En fonction de la configuration de la boucle EPPI, le traite- The WFI treatment will normally be done by connecting a
ment EPPI s’opère habituellement en venant connecter un treatment skid provided by the subcontractor at inlet to
skid de traitement fourni par le sous-traitant en aspiration loop pumps, depending on the configuration of the WFI loop
des pompes de la boucle. Down time for the treatment: 1 day.
Temps d’immobilisation pour le traitement : 1 journée. Budget: medium.
Budget : moyen.
d) Cas des laveuses d) Case of washing machines

Une laveuse pharmaceutique peut être dérougée facilement A pharmaceutical washing machine can be easily derouged
en adaptant un programme de lavage dédié au dérouging. by adapting a washing program specially for derouging.
Une fois l’automate correctement programmé, les produits Once the logic controller has been properly programmed,
de dérouging sont introduits dans l’enceinte et le cycle de derouging products are introduced into the containment
nettoyage est lancé. and the cleaning cycle is started.
Temps d’immobilisation : une demi-journée. Down time: half a day.
Budget : faible. Budget: low.

Annexe 4 Appendix 4
Abreviations et sigles Abbreviations and symbols
ACP : air comprimé process ACP: process compressed air
EPPI : eau pour préparation injectable WFI: water for injection
EPPIV : eau pour préparation injectable en vrac Bulk WFI: bulk water for injection
WFI : bulk water for injection EPUV: bulk pure water
EPUV : eau purifiée vrac VP: pure steam
VP : vapeur pure GVP: pure steam generator
GVP : générateur vapeur pure COT: total organic carbon
COT : carbone organique total ep: electro-polishing
ep : électro-polissage HAZ: heat affected zone
ZAT : zone affectée thermiquement EMA: European Medicine Agency
EMA : European Medicine Agency (Agence européenne du USP: US Pharmacopoeia
médicament) ICP-MS: induction coupled plasma mass spectrometry
USP : United States Pharmacopoeia (Pharmacopée améri- RAS: no comment
caine) IPR: risk priority index
ICP-MS : spectrométrie de masse à plasma couplé par induc- FMECA: failure modes, effects and criticality analysis
tion FMEA: failure modes and effects analysis
RAS : rien à signaler NPSH: net positive suction head
IPR : indice de priorisation du risque CIP: cleaning in place
Amdec : analyse des modes de défaillance, de leurs effets et SIP: sterilisation in place
de leur criticité
FMEA : failure mode effect analysis (= Amdec)
NPSH : net positive suction head
NEP : nettoyage en place
SEP : stérilisation en place

Références/References 12/ T. Mathiesen et al. - Rouging of stainless steel in WFI

systems – examples and present understanding. - Force
1/ J.C. Tverberg, J.A. Ledden. - Rouging of stainless steel in WFI Technology, presented at NACE Corrosion 2007, March 2007.
and high purity water systems. - Proceeding of Tube 2000,
Düsseldorf, 2000. 13/ US Pharmacopeia. - Chapitre <232> Elemental impuri-
ties - Limits.
2/ EMA. - Guideline on the specification limits for resi-
dues of metal catalysts or metal reagents, EMEA/CHMP/ 14/ US Pharmacopeia. - Chapitre <233> Elemental impuri-
SWP/4446/2000, London, 21 February 2008. ties - Procedures.
3/ T. Mathiesen et al. - Using exposure test to examine rou-

ging of stainless steel. - Pharmaceutical Engineering, July/ Remerciements/Acknowledgements
August 2002.
Merci très chaleureux à Nicolas Dupic (Merck Santé), Bernard
4/ T.P. Self et al. - Investigating the rouging of Stainless stell Florence (ex-Lilly) et Patrick Laux (Famar).
USP water systems. - Microcontamination, 11, 5, 44-55, 1993.
5/ NF EN 2516 - Passivation des aciers résistant à la corrosion Adresses des auteurs/Authors’ addresses
et décontamination des alliages base nickel. - Juillet 1997.
■ Abdel Khadir, Ekope, 167, avenue Lyautey, F-06000 Nice.
6/ Passivation of stainless steel, EHEDG Update. - Trends in abdel.khadir@ekope.com
Food Science & Technology, 18-2007, S112-S115.
7/ ASTM - Standard specification for chemical passivation ■ Franck Bonnardel, Stérigène, Cristal Parc, 2, rue André-
treatments for stainless steel parts. - A967-05. Citroën, F-95130 Franconville.
8/ ASTM - Standard practice for cleaning, descaling, and ■ Christophe Bouzin, Itt Pure-Flo - Ip Valves, Richards Street,
passivation of stainless steel parts, equipement, and systems. UK-Kirkham PR4 2HU.
- A380-06.
■ Fréderic Groulard, Technochim, Rue de la Sapinière 1a,
9/ EHEDG - Passivation des aciers inoxydables. - Doc 17, Déc. B-1340 Louvain-la-Neuve.
1998.
■ Olivier Manchon, Glaxosmithkline, 1, rue de l’Abbaye, F-
10/ ASME-BPE 2009. - Appendix D, Rouge and stainless steel. 76960 Notre-Dame-de-Bondeville.
Appendix E, Passivation procedure qualification. Appendix
F, Corrosion testing. Appendix G, Ferrite. Appendix H, ■ Robert Neri, Sanofi, Tri Ro/119, 20, rue Raymond-Aron,
Electropolishing procedure qualification. F-92165 Antony Cedex.
11/ ISPE Baseline Guide - Water and steam systems revisions,
Volume 4 - §10 - Rouge and stainless steel.

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Stratégie de gestion du rouging selon la LD20-BPF

Rouging management strategy according

C et article a pour but d’éclairer et accompa-

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 363

Corps de pompe présentant du rouging.

364 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012

Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé dans un système

Données d’entrée Actions Prélèvements / Analyses

Mise en service de P0 = Prélèvement d’un

Rouge visible ? NON Pas d’actions

OUI Tracer l’événement

P1>P0 ? NON Pas d’actions

Enquête de suivi (cf.

OUI Arrêt de l’installation.

Actions process suivant

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 365

Logigramme décisionnel de gestion du rouging observé

Données d’entrée Actions Prélèvements / Analyses

Coloration des surfaces

NON Actions process

366 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012

Decision making flowchart for management of rouging observed

Input data Action Samples taken/Analyses

Start up the P0 = sampling of 1 L

Rouge visible? NO No action

YES Trace the event

YES Stop the installation.

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 367

Decision making flowchart for management of rouging observed

Input data Action Samples taken/Analyses

368 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012

IPR = Gmax x D x F IPR = Gmax x D x F

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 369

Mode de défaillance Effets

Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV,

Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle

Relargage d'oxyde de fer dans la cuve et la boucle d'EPPIV,

Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle

Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI,

Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle

Présence de rouging ou de rouge dans une

Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI,

Relargage d'oxyde de fer dans la boucle d'EPPI,

Membranes/joints des vannes

Aucun impact sur le reste de l'installation.

370 STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012

Formation de rouging ou de rouge migrant Cas à prendre en considération.

Formation de rouging ou de rouge non migrant,

Formation de rouging ou de rouge non migrant,

Formation de rouging ou de rouge migrant Cas à prendre en considération.

Formation de rouging ou de rouge migrant Cas à prendre en considération.

Formation de rouging ou de rouge migrant

La cotation du facteur de détection dépend

Formation de rouging ou de rouge migrant

A remplacer à chaque démontage.

Présence de rouging ou de rouge Phénomène détectable sur les instruments

STP PHARMA PRATIQUES - volume 22 - N° 6 - novembre-décembre 2012 371

Localisation du rouge Analyse

Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP

Présence de rouging ou de rouge Relargage d'oxyde de fer dans le réseau de distribution de VP

Présence de rouging ou de rouge F

Purgeurs équipant Présence de rouging ou de rouge

Présence de rouging ou de rouge Aucun impact, pas de relargage, situation usuelle