Université sidi M o h a MM e d Ben aBdellah

Faculté des Sciences Dhar El Mehraz

Département de Biologie

Filière : Sciences de la Vie (SVI)

Module de Neurobiologie des adaptations

Cours sur:

Le système nerveux et les rythmes biologiques

Pr. S. El Ouezzani

(Année Universitaire : 2015–2016)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 1

 Rappels sur le descriptif du module :

1. SYLLABUS DU MODULE :

MODULE OPTIONNEL : NEUROBIOLOGIE DES ADAPTATIONS

1.1. OBJECTIFS DU MODULE

- Comprendre les mécanismes neurobiologiques et endocriniens qui sous-tendent l’adaptation des

organismes aux fluctuations de l’environnement.

- Permettre aux étudiants d’explorer la plasticité de systèmes neuroendocriniens liés à des

paramètres environnementaux et donc de comprendre les mécanismes neuroendocriniens qui sous-
tendent l’homéostasie. Le contrôle environnemental du comportement sera aussi abordé à travers
l’exemple du comportement alimentaire.

- Sensibiliser l’étudiant à l’importance de la synchronisation des rythmes endogènes avec les cycles
naturels de l’environnement et comprendre les mécanismes neurobiologiques et moléculaires à
l’origine de l’organisation temporelle de l’organisme.

-A travers différentes techniques morphofonctionnelles (ICC, HIS) abordées en cours, en TD et en TP,

les étudiants sont amenés à comprendre les mécanismes de la plasticité des systèmes neuronaux en
fonction de certains facteurs environnementaux

1.2. PRE-REQUIS PEDAGOGIQUES

(Indiquer le ou les module(s) requis pour suivre ce module et le semestre correspondant)

Le module M25 de Physiologie animale. Semestre S4.

Le module M27 – Physiologie des grandes fonctions. Semestre S5.

1.3. VOLUME HORAIRE (Les travaux dirigés sont obligatoires dans les modules majeurs. Les travaux pratiques,
hors projet tutoré ou stage, constituent 20% au minimum du volume horaire global du module nécessitant des
travaux pratiques).

Volume horaire (VH)

Composante(s) du module Activités Pratiques

Cours TD TP (Travaux de terrain, Travail Evaluation des VH
Projets, Stages, …), personnel connaissances global
Autres /préciser)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 2

 VH global du module 28 h 6h 12h 3h 49H

% VH 57% 12% 25% 6% 100%

1.4. DESCRIPTION DU CONTENU DU MODULE

 Fournir une description détaillée des enseignements et/ou activités pour le module (Cours, TD, TP,
Activités Pratiques, ….).
 Pour le cas des Licences d’Etudes Fondamentales, se conformer au contenu du tronc commun
national.

Cours (28h)

- Organisation anatomo-fonctionnelle du cerveau. Anatomie des centres de régulations

neuroendocriniennes et ceux impliqués dans la rythmicité biologique : l’hypothalamus neuroendocrine
et l’axe hypothalamo-hypophysaire, les noyaux supra chiasmatiques (horloge biologique).

-Techniques d’exploration morphofonctionnelle des systèmes neuronaux : Immunocytochimie,

hybridation in situ, marquages multiples.

- Axes neuroendocriniens et leur plasticité liée à l’environnement (axe corticotrope, axe hypothalamo-
neurohypophysaire à vasopressine et à ocytocine). Le comportement alimentaire et les signaux
environnementaux de sa régulation.

- Neurobiologie des rythmes : Définition et caractéristiques des rythmes biologiques ; Propriétés des
rythmes biologiques et leur classification.

Notions d’horloges Biologiques (Horloge centrale et horloges périphériques)

Mécanismes moléculaires et neurobiologiques à l’origine de la rythmicité du corps.

Etude d’un exemple de rythme biologique : Le cycle Veille-sommeil et troubles associés

Les mécanismes neurobiologiques de la saisonnalité : rôle de la mélatonine et des neuropeptides

hypothalamiques dans les mécanismes d’adaptation aux saisons.

TD (8h)

- Analyse morpho fonctionnelle de systèmes neuroendocriniens hypothalamiques et de leur

plasticité liée à l’environnement

- Approche de la démarche expérimentale dans l’étude du rôle du neuropeptide 26 Rfa dans le contrôle
de la prise alimentaire

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 3

- Troubles de la rythmicité circadienne en fonction de l’âge

- Interactions horloge centrale et horloge alimentaire

TP (12h)

- Anatomie du cerveau et localisation des centres de régulations (Hypothalamus neuroendocrine,

oscillateurs centraux …)

- Etude de l’expression de neuropeptides hypothalamiques par immunohistochimie et de leurs

transcrits par hybridation in situ.

-Etude des variations du rythme de la température corporelle chez des modèles animaux hibernants

1.5. MODALITES D’ORGANISATION DES ACTIVITES PRATIQUES

Les travaux pratiques démarrent après quelques séances du cours magistral pour permettre aux
étudiants de disposer préalablement au début des travaux pratiques, des bases théoriques
nécessaires à ceux-ci.

Le travail pratique est effectué en binôme ou en groupe (3-4 étudiants). : manipulation,

analyse au microscope optique et exploitation de données sur ordinateur.
Rédaction d’un compte rendu relatif à chaque séance.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 4

 Chapitre 1 : Notions de base sur le système nerveux

I- Quelques Notions de base sur l’organisation anatomique du système

nerveux :
I-1. Le système nerveux central
I-2. Le système nerveux périphérique

II- Les principaux centres des régulations neuroendocriniennes

II-1. L’axe hypothalamo-hypophysaire
1. a- L’hypothalamus neuroendocrine
1. b- L’hypophyse
II-2. Les noyaux supra-chiasmatiques, la glande pinéale et la synthèse
de la mélatonine.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 5

 Chapitre 2 : Neurobiologie des rythmes

I- Définition et caractéristiques des rythmes biologiques

I-1. Propriétés des rythmes biologiques et leur classification.

I-2. La rythmicité circadienne

I-3. Bases moléculaires de la rythmicité circadienne du corps.

I-4. Les mécanismes neurobiologiques de la saisonnalité :

a) La reproduction chez les animaux saisonniers

b) La photopériode règle le cycle de reproduction chez les espèces à
reproduction saisonnière
c) Les neuropeptides hypothalamiques Kisspeptines et RFRP-3 : de
nouveaux acteurs dans l’adaptation aux saisons.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 6

 Chapitre 1 : Notions de base sur le système nerveux

I- Quelques notions de base sur l’organisation anatomique du système

nerveux

Le système nerveux est le centre d'intégration et de traitement des données. C'est

le siège des émotions, de la pensée et de la conscience. Le système nerveux est un système
de régulation et de communication de l’organisme acheminant des informations sensitives
et des réponses motrices au moyen d’influx nerveux.

Il est d'une importance capitale pour la survie de l'organisme et le maintien de son

homéostasie. (importance aussi dans l'adaptations des organismes aux différents fe
l’environnement)

1. Divisions du système nerveux :

Le système nerveux est composé de deux grandes parties, le système nerveux central
(SNC) composé de l'encéphale et de la moelle épinière, et le système nerveux périphérique
(SNP) regroupant plusieurs éléments nerveux situées hors du SNC.

 Le système nerveux central (SNC) est le centre régulateur et intégrateur des informations
sensorielles, à partir desquelles il élabore des réponses motrices adaptées. Il est constitué
par un très grand nombre de neurones regroupés en amas denses, formant les centres
nerveux de contrôle et d'intégration. Il se situe au centre du corps, ses structures sont
protégées par les os du crâne et des vertèbres.

 Le système nerveux périphérique (SNP), est formé principalement des nerfs, dont la
fonction principale est de permettre la transmission des informations et le retour de la
réponse élaborée par le SNC. Situé à l'extérieur du système nerveux central, il constitue
donc un véritable réseau de communication (les nerfs) qui relie toutes les régions du
corps au SNC. Fonctionnellement, ce réseau comporte deux types de voies : une
composante sensitive (afférente) qui conduit les informations des récepteurs internes ou
externes vers le SNC, et une composante motrice (efférente) qui véhicule les ordres
moteurs du SNC vers les effecteurs.
Les voies motrices efférentes sont également subdivisées en système nerveux somatique,
aussi appelé système nerveux volontaire, car il permet d'utiliser les muscles squelettiques
de manière consciente, et un système nerveux autonome, réglant de manière
inconsciente (d'où autonome) l'activité des muscles lisses (coeur, système digestif....). Ce
dernier connaît lui aussi deux subdivisions, les systèmes nerveux sympathiques (ou
orthosympathique) qui permet au corps de faire face aux urgences en mobilisant l'énergie
pour sa défense, et parasympathiques qui restaure l'énergie.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 7

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 8
 I-1. Le système nerveux central:

1) L’encéphale :

Schéma d’un cerveau humain

 Les hémisphères cérébraux :

Les hémisphères cérébraux sont les structures les plus volumineuses de l'encéphale
(plus de 80% de sa masse). Chacun des hémisphères comporte trois régions distinctes : le
cortex cérébral formé de substance grise, une région sous-corticale formée de substance
blanche et les noyaux gris centraux (amas de substance grise distribués dans la substance
blanche).

Le cortex cérébral : rôle très important dans les processus mentaux supérieurs :
perception, mémoire , conscience…

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 9

 La substance blanche : elle est faite des axones myélinisés des neurones formant
l'encéphale. Les fibres nerveuses (neurofibres) assurent la communication entre toutes les
régions de l'encéphale. Ces neurofibres se regroupent pour former des faisceaux
communicants.

Les Noyaux gris centraux : ce sont des regroupements de corps cellulaires (substance
grise) que l'on retrouve dans la substance blanche, comme par exemple les corps striés,
l’amygdale……..

 Le Diencéphale :

Le diencéphale est recouvert des hémisphères cérébraux. Il se compose

essentiellement de trois structures importantes : le thalamus, l’hypothalamus et l’épithalamus.

Thalamus

Hypothalamus
Glande pinéale (épiphyse)

1. Le thalamus
Le thalamus est formé de deux masses ovoïdes (droite et gauche) de substance grise,
réunies par la commissure interthalamique ; ces deux masses se trouvent de part et
d'autre du troisième ventricule. Le thalamus est le principal relais des informations
sensorielles. Il trie les informations sensorielles et les dirige ensuite vers les aires
corticales appropriées

2. L’hypothalamus
C’est une petite structure située en-dessous du thalamus. L'hypothalamus joue un
rôle essentiel dans l'équilibre physiologique et les comportements. Cette structure est
en relation étroite, du point de vue structural et fonctionnel, avec le thalamus, et
l'hypophyse encore appelée glande pituitaire. Il est l’un des centres dee régulations
neuroendocrines les plus importants.

3. L’épithalamus
L'épithalamus est la partie postérieure du diencéphale. De son extrémité postérieure
pointe le corps pinéal (glande pinéale ou épiphyse) qui sécrète une hormone : la
mélatonine.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 10

  Le Tronc cérébral :

Le tronc cérébral relie le cerveau à la moelle épinière, il est divisé en trois régions. Il
renferme des centres de régulation involontaire et automatique nécessaires à la survie de
l'organisme (respiration, pression artérielle….). Il est aussi une voie de passage des influx
sensitifs et moteurs entre le cerveau et la moelle épinière (les faisceaux moteurs et sensitifs se
croisent à son niveau, ce qui explique pourquoi la partie droite du cerveau contrôle les parties
gauches du corps et vice-versa. Dix des douze paires de nerfs crâniens prennent naissance du
tronc cérébral.

 Le cervelet :

Le cervelet prend en charge la coordination de l'ensemble des mouvements du corps.

Il assure que les mouvements seront harmonieux, coordonnés et précis…

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 11

 Remarques :
Au sein de l’encéphale, il y’a des systèmes qui jouent des rôles très
importants, comme le système limbique (cerveau émotionnel ou affectif)
et la formation réticulée

2) La moelle épinière

La moelle épinière est un gros cordon nerveux d'environ 42 cm de longueur et de 1,8

cm d'épaisseur chez l’homme. Elle prolonge le tronc cérébral vers le bas et est située dans le
canal vertébral et elle s'étend de la première vertèbre cervicale jusqu'au niveau de la douzième
vertèbre dorsale. Elle est considérée comme une autoroute de l'information : elle achemine les
influx nerveux moteurs en provenance de l'encéphale vers les effecteurs du corps (faisceaux
descendants) et, les influx sensitifs initiés par les récepteurs, vers l'encéphale (faisceaux
ascendants). C’est le centre des reflexes (somatiques et autonomes)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 12

I-2. Le système nerveux périphérique

1) Composition

Le système nerveux périphérique est composé de structures, les nerfs, les récepteurs,
terminaisons axoniques et ganglions (corps cellulaires de neurones sensitifs), qui se
retrouvent hors du système nerveux central où elles forment le réseau de communication
permettant au SNC de recevoir les informations externes ou internes et d'envoyer des
commandes motrices aux muscles et glandes.

Les prolongements du corps cellulaire des neurones sont appelés neurofibres. Ces dernières
se regroupent, à la fois dans le SNC pour former les faisceaux sensitifs ou moteurs, et hors
du SNC pour former les nerfs.

a. Les nerfs crâniens

Les nerfs crâniens prennent origine directement des régions de l'encéphale, la plupart du
tronc cérébral. Ils sortent de la tête par de petits trous dans les os du crâne et vont
innerver la tête et le cou (muscles du visage et du cou et les organes des sens (oeil,
oreille, nez et bouche). Un des nerfs crâniens se rend dans les cavités thoracique et
abdominale pour innerver les viscères. On trouve 12 paires de nerfs crâniens nommées
d'après la région qu'ils desservent. Les nerfs crâniens peuvent être moteurs, sensitifs ou
mixtes.

Vue de la face inférieure de l’encéphale humain montrant les nerfs crâniens.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 13

 b. Les nerfs spinaux ou rachidiens

Les 31 paires de nerfs spinaux prennent naissance de la moelle épinière, et sont

nommées d'après leur point d'émergence de celle-ci. Chaque nerf est formé d'une racine
dorsale sensitive où se trouve un renflement, le ganglion spinal, et d'une racine ventrale
motrice. Chaque nerf sort de la colonne vertébrale par un trou appelé trou de
conjugaison puis, se ramifie rapidement en rameau ventral et dorsal. Chaque rameau se
ramifie par la suite afin de desservir toutes les parties du thorax ou des membres. Chaque
nerf spinal est mixte et renferme des milliers de neurofibres.

1. Division du système nerveux périphérique

Le SNP se divise en deux voies : une voie sensitive et une voie motrice somatique ou
autonome.

Voies sensitives

Il est vital pour la survie de l'organisme que le cerveau soit constamment renseigné de
l'état de l'environnement externe ou interne afin qu'il puisse prendre rapidement des mesures
correctives si nécessaire afin d'assurer l'ajustement du corps. Toute modification de

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 14

l'environnement externe ou interne est captée par des structures spécialisées appelées
récepteurs. Les récepteurs peuvent être plus ou moins spécialisés ou regroupés. Certains ne
sont que des extrémités des dendrites (certains peuvent être très longs), d'autres sont formés
de véritables cellules modifiées afin de capter un stimulus bien précis (la lumière, le son, etc.).

Voies motrices

Les nerfs de la voie motrice ont pour fonction d'aller innerver des effecteurs, soit des
muscles squelettiques (système somatique), soit des muscles lisses, cardiaques ou des
glandes (système nerveux autonome).

Dans le système nerveux somatique, le point de jonction entre le muscle squelettique

et la neurofibre se nomme jonction neuromusculaire ou plaque motrice. La jonction
neuromusculaire est une structure anatomo-physiologique spécialisée qui permet la
transformation d'une stimulation nerveuse (influx électrique) en une activité
mécanique (contraction musculaire) par l'intermédiaire d'un neurotransmetteur
l'acéthylcholine.

Le système nerveux autonome, est formé de deux systèmes qui ont des actions
antagonistes mais complémentaires : le système nerveux sympathique (ou
orthosympathique) et le système nerveux parasympathique. son action est
involontaire et inconsciente.

- Système sympathique : Ce système mobilise l'énergie dans les situations

dangereuses ou difficiles (de nature environnementale, émotionnelle, sociale) afin de
préparer le corps a y faire face par la lutte ou la fuite. Le coeur bat plus vite et fort, la
respiration est rapide, la pression artérielle augmente, le sang est détourné de
certaines régions du corps (système digestif, génital, etc.) vers les muscles
squelettiques. La mobilisation continuelle de l'énergie peut cependant finir par avoir
un impact négatif sur la personne, pouvant même lui causer de graves maladies.

- Système parasympathique : Ce système favorise la détente et l'économie d'énergie

après un effort soutenu. Il favorise le repos, la digestion et les activités sexuelles.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 15

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 16
II- Les principaux centres des régulations neuroendocriniennes
II-1. L’axe hypothalamo-hypophysaire
1. a- L’hypothalamus neuroendocrine

L’hypothalamus est le centre de coordination de tous les processus végétatifs, et la

plupart des processus endocriniens. Ses cellules sont des neurones sécrétoires qui synthétisent
des neuromédiateurs, mais aussi des cellules endocrines car elles envoient des messages
hormonaux dans le sang (neurohormones). L’hypothalamus est organisé en plusieurs noyaux
(concentration des corps cellulaires). C’est un centre d’intégration de plusieurs facteurs
environnementaux. Il peut aussi recevoir des messages venant des hormones périphériques
(insuline, leptine..) et joue un rôle prépondérant dans plusieurs régulations endocriniennes.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 17

 1. b- L’hypophyse

L'hypophyse ou glande pituitaire est une petite glande de la grosseur d'un pois, située
à la base du cerveau (côté antérieur). Elle joue un rôle prépondérant dans la sécrétion
hormonale (on l'appelle d'ailleurs la glande maîtresse). Les libérations d'hormones
hypophysaires sont étroitement contrôlées par l'hypothalamus. L'hypophyse se divise en deux
régions :

 Le lobe postérieur ou neurohypophyse : La neurohypophyse a pour fonction de

libérer des neurohormones (substances hormonales synthétisées par des neurones)
élaborées par l'hypothalamus et qui se mettent en réserve dans les terminaisons
axonales de ces mêmes neurones situées dans la neurohypophyse. Ces deux
neurohormones, l'ocytocine et l'hormone antidiurétique (ADH), seront libérées
lorsque les besoins se feront sentir.
 Le lobe antérieur ou adénohypophyse : L'adénohypophyse est constituée de cellules
(cellules hormonopoïétiques) qui peuvent synthétiser et libérer plusieurs hormones
sous l'influence de commande (on appelle facteurs de libération ou facteurs
d'inhibition ces hormones venant de l'hypothalamus qui amènent l'adénohypophyse
à libérer ses propres hormones). Les hormones adénohypophysaires sont au nombre
de six : la prolactine ou PRL, la TSH, l'ACTH, la FSH et la LH qui sont des
stimulines régissant l'activité de glandes endocrines (thyroïde, corticosurrénales,
ovaires et testicules) et l'hormone de croissance ou GH.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 18

 L’hypothalamus, l’hypophyse et leur apport sanguin

L’adénohypophyse est irriguée par l’artère hypophysaire supérieure, qui se ramifie en un

plexus capillaire primaire dans l’éminence médiane. C’est là où se fait le contact avec les
terminaisons nerveuses hypothalamique. Ensuite, le sang est acheminé par des vaisseaux
portes-hypophysaires qui se dirigent vers l’adénohypophyse où se forme un plexus
secondaire. L’irrigation sanguine par le système porte-hypophysaire permet aux hormones
hypothalamiques d’atteindre l’adénohypophyse sans passer par la circulation générale. Ce qui
évite leur dilution.

La fonction endocrine de l’hypothalamus est assurée par des cellules dites neurosécrétoires.
De point de vue fonctionnel, les neurones neurosécrétoires sont de deux catégories :

-Neurones magnocellulaires (grande dimension), leurs corps cellulaires forment les noyaux
supra-optiques et paraventriculaires et dont les fibres sont à l’origine de la voie hypothalamo-
neurohypophyse. Ces neurones synthétisent l’ocytocine et la vasopressine qui sont stockées et
sécrétées à partir de la neurohypophyse

-Neurones parvicellulaires (petite dimension) : leurs corps cellulaires forment un ensemble de

noyaux hypophysiotropiques. Leurs axones relativement courts se terminent au contact de
plexus capillaire où sont sécrétées les hormones (facteurs de libération stimulateurs ou
inhibiteurs) contrôlant l’hypophyse antérieure.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 19

 Relations structurales et fonctionnelles entre l’hypophyse et l’hypothalamus

L’hypophyse est considérée comme étant la glande la plus importante de notre corps, compte
tenu du nombre des hormones qu’elle sécrète et dès lors la variété des activités biologiques
qu’elle contrôle.

La pars tuberalis fait partie du lobe antérieur de l'hypophyse, et enveloppe la tige pituitaire dans une
gaine très vascularisé.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 20

 II-2. Les noyaux supra-chiasmatiques, la glande pinéale et la synthèse de la
mélatonine.

a- Les Noyaux Suprachiasmatiques (SCN): Siège de l’horloge biologique des mammifères

Les noyaux suprachiasmatiques sont formés d’un regroupement de neurones (noyaux

gris). Ils sont situés au-dessus du chiasma optique, c’est à dire un peu au dessus de
l’endroit où se croisent les nerfs optiques à la base du cerveau
Ces noyaux sont à l'origine de la genèse des fonctions rythmiques endocriniennes,
physiologiques et comportementales, et de leur ajustement aux fluctuations journalières et
saisonnières de l'environnement

La partie dorso-médiane est riche en neurones exprimant la vasopressine (Shell).

La partie ventro-médiane (core) exprime le peptide vasoactif intestinal (VIP) et la gastrine
related peptide (GRP)
Le core reçoit les afférences photiques et non photiques alors que du shell part la majorité des
projections
les neuropeptides ne sont pas les seuls à exister dans le NSC, d’autres neurotransmetteurs
comme le GABA (inhibiteur) et le Glutamate (excitateur) sont aussi présents

Des enregistrements d’activité électrique ont montré que l’activité spontanée des neurones du
SCN est circadienne

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 21

 - Afférences et Voies efférentes aux noyaux supra-chiasmatiques (SCN) :

 Les voies afférentes

Voies neuronales véhiculant les signaux photiques (traits pleins) et non-photiques (pointillés)
vers l’horloge circadienne. SCN : noyau suprachiasmatique ; IGL : feuillet intergéniculé
thalamique ; VMH : noyau ventromédian hypothalamique ; Ach : acétylcholine ; Glu :
glutamate ; NPY : neuropeptide Y ; 5-HT : sérotonine ; SP : substance P).

 Principales voies efférentes au noyau supra chiasmatique

Le NSC influe sur beaucoup de systèmes et structures cérébrales. Les principales voies
efférentes sont celles qui innervent les noyaux paraventriculaires(PVN), les noyaux
dorsomédian (DMN)et ventromédian (VMN) hypothalamiques. Celles-ci, via des voies multi
synaptiques, sont fortement impliquées dans la régulation du système nerveux autonome.

Parmi les rythmes générés par le NSC, celui de la sécrétion de la mélatonine au niveau de la
glande pinéale est un des mieux connus. Sa sécrétion est exclusivement nocturne

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 22

 b-La glande pinéale :
La glande pinéale ou épiphyse est une évagination cérébrale de la partie postérieure
du toit du diencéphale. Elle est recouverte d’une capsule formée par la pie-mère, et est
subdivisée en lobules par de fines cloisons de la pie-mère. Ces lobules contiennent un
parenchyme formé de cellules épithélioïdes appelées pinéalocytes, de cellules gliales de type
astrocytaire et de capillaires sanguins entourés d'un espace périvasculaire contenant quelques
fibres collagènes.

Localisation de la glande pinéale dans le cerveau humain (à gauche) et dans le cerveau de hamster.

Chez l’être humain, la glande pinéale est profonde alors que chez le hamster doré, le complexe pinéal est
constitué d’une glande profonde reliée par la tige épiphysaire à la glande superficielle. SP : superficial
pineal, PS : pineal stalk ; DP : deep pineal (Ribelayga et al. , 1998)

1- La mélatonine est l’hormone principalement synthétisée par la glande pinéale.

La mélatonine est synthétisée et sécrétée chez tous les mammifères selon un rythme circadien
dont le pic plasmatique coïncide toujours avec la période d’obscurité. Elle est synthétisée dans
le pinéalocyte au niveau de la glande pinéale à partir de L-tryptophane sous l’action de
plusieurs enzymes.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 23

 synthèse de la Mélatonine

AA-NAT

TH

HIOMT

Synthèse constitutive Synthèse nocturne uniquement

Beaucoup d’enzymes (AANAT, NAT) présentent des

variations qui suivent le rythme Lumière-obscurité. En
fait, ce sont les ARNm qui codent pour ces enzymes qui
seraient exprimés selon un rythme circadien au niveau
de la glande pinéale.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 24

Comment le message Lumière du jour est alors transmis à la glande pinéale ??

Les photorécepteurs de la rétine convertissent la lumière du jour en impulsions

électriques qui sont directement transmis aux noyaux suprachiasmatiques de l’HTH (SNC)
par l’intermédiaire des nerfs optiques et du système rétino hypothalamique mettant en jeu
ainsi le système sympathique ce qui se traduit par une inhibition de la libération de la NA.

Les NSC sont reliés à la glande pinéale par l’intermédiaire des neurones appartenant au
système sympathique. Ces neurones passent d’abord par la moelle épinière puis le signal est
transmis à des neurones préganglionnaires jusqu’au ganglion cervical supérieur, puis à des
neurones post ganglionnaires qui se projettent jusque dans la glande pinéale. Pendant la phase
nocturne, la noradrénaline va activer les récepteurs adrénergiques de la glande pinéale,
entraînant la production de l’enzyme NAT conduisant ainsi à la sécrétion de la mélatonine.

La glande pinéale transforme donc le message photopériodique de notre environnement

arrivant par l’intermédiaire de la rétine et des noyaux suprachiasmatiques en message
chimique et qui est la mélatonine

La régulation de la biosynthèse de la mélatonine est sous le contrôle de trois voies

importantes :

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 25

 Régulation adrénergique :

La noradrénaline active des récepteurs alpha1-adrénergiques couplés à une

phospholipase C (PLC), entraînant par la voie des phosphoinositols une augmentation des
taux du calcium intracellulaire. Ces taux élevés de Ca potentialisent alors les stimulations β -
adrénergiques entraînant une élévation des taux d’AMPc intracellulaire qui active une
protéine kinase PKA.

La protéine PKA phosphoryle une protéine de liaison CREB qui se lie aux sites CRE de
l’ADN et active la transcription en ARNm codant pour la NAT. Ceci aboutit à une libération
de mélatonine dans la circulation systémique.

Régulation photo neuronale :

Le rythme de sécrétion de la mélatonine est donc directement contrôlé par la

photopériode et sa durée est positivement corrélée à celle de la période nocturne.

La lumière a un effet inhibiteur sur la libération de la Noradrénaline et diminue

l’activité de la NAT.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 26

Régulation endogène via l’horloge centrale :

L’horloge interne circadienne principale de l’organisme est localisée dans les noyaux
suprachiamatiques. Des interactions importantes existeraient entre les NSC et la glande
pinéale et donc la sécrétion de la mélatonine.

In vivo, l’organisation temporelle des fonctions de l’organisme dépend des NSC. L’horloge biologique
assure une synchronisation temporelle interne, coordonnant les variations circadiennes de multiples
paramètres biochimiques, physiologiques et comportementaux

L’horloge interne permet également à l’organisme de s’adapter aux modifications de

l’environnement liées aux alternances entre le jour et la nuit.

Important : les variations des taux plasmatiques de la mélatonine diminuent en

fonction de l’âge, ceci pourrait être à l’origine des perturbations de certaines fonctions
circadiennes chez les sujets âgés (Voir travaux dirigés TD3)

4- Métabolisme

La mélatonine est rapidement dégradée par le foie et les reins, elle est hydroxylée en 6-
hydroxy-mélatonine qui est ensuite excrétée sous forme sulfatée ou glucuronée. La forme
sulfatée : la 6-sulphatoxy-mélatonine mesurée dans l’urine, aussi bien chez l’homme que chez
le rongeur, est un excellent marqueur de la sécrétion de mélatonine par la glande pinéale et
constitue donc une bonne méthode non-invasive pour évaluer la sécrétion de mélatonine, tant
du point qualitatif que quantitatif.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 27

 5- Les récepteurs de la mélatonine :

Initialement, deux types de récepteurs de la mélatonine ont été pharmacologiquement

décrits

D'après Reppert et al., 1996.

Structure transmembranaire et caractéristiques générales des récepteurs de la mélatonine. Les acides

aminés de certaines parties de la séquence mentionnée sur ce schéma, correspondent aux
particularités de la séquence des récepteurs de la mélatonine. Des expériences de mutagenèse dirigée
(*) ont permis d’identifier des acides aminés impliqués dans la liaison du ligand et dans la fonction du
récepteur.

De point de vue localisation, les récepteurs de la mélatonine se situent à de

nombreux endroits (on dénombre plus de 100 structures dans le SNC et une vingtaine
dans la périphérie

- au niveau des tissus périphériques : Rate, gonades, reins, tractus gastro-intestinal,

lymphocytes humains.

- au niveau central : Noyaux suprachiasmatiques (NSC), NPV, Cortex, cervelet, pars

tuberalis de l’adénohypophyse.

D’une espèce à l’autre, le nombre et la nature des structures marquées varient

considérablement. Cependant deux structures, les NSC et la PT, semblent présenter des

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 28

récepteurs MT1 de la mélatonine chez quasiment toutes les espèces étudiées. La PT est la
structure dans laquelle la densité des sites de liaison est la plus élevée

Chez l’homme et la souris, les récepteurs MT2 sont exprimés principalement dans la
rétine et faiblement dans l’hippocampe, ils pourraient intervenir dans la synchronisation
de la mélatonine sur les NSC, horloge interne de l’organisme.

Le récepteur MT1 est constitué de 350 aa. Le système de transduction est principalement
lié à une inhibition de l’adénylate cyclase via une protéine G inhibitrice, induisant une
diminution de l’AMPc intracellulaire et de la Protéine kinase ce qui a pour effet, d’ouvrir
les canaux voltage dépendants, provoquant une entrée du Ca dans la cellule. Une autre
voie parallèle implique une protéine G, qui potentialise la phospholipase C, entrainant une
libération d’IP3 provoquant également une augmentation du Ca intracellulaire des
récepteurs MT1.

Le récepteur MT2 est constitué de 362 aa et présente (60%) d’homologie avec le récepteur
MT1 humain. Le système de transduction des récepteurs MT2 est identique à celui des
récepteurs MT1, c'est-à-dire principalement lié à une inhibition de l’adénylate cyclase via
une protéine Gi. Cependant, contrairement au réceteur MT1, le récepteur MT2 agit
également au niveau de la guanylate cyclase, entrainant une diminution en GMPc.

Signaux de transduction après activation des récepteurs à la mélatonine (Masana al., 2001)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 29

 6-Rôles de la mélatonine

L’effet le mieux connu de la mélatonine et l’un des plus étudiés, est son rôle dans la
synchronisation des fonctions saisonnières. Dans les régions tempérées, les espèces animales
sont soumises à des variations des paramètres physiques de leur environnement en fonction
des saisons. De nombreux Mammifères répondent à ces variations saisonnières par des
modifications de certaines de leurs fonctions physiologiques et comportementales telles que la
reproduction, l'hibernation, les changements de poids corporel ou de couleur du pelage,
etc...Ces fonctions saisonnières sont synchronisées avec le temps astronomique, par
l'intégration de la photopériode qui est chez les Mammifères, le facteur environnemental le
plus important

(Pévet et al., 2007)

Ainsi, l’implication de la mélatonine dans la synchronisation des fonctions saisonnières, et

en particulier celle de la reproduction, a donc été clairement établie chez de nombreuses
espèces photopériodiques, par des approches telles que la pinéalectomie ou des injections
de mélatonine (voir pages 37-38)..

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 30

 Chapitre 2 : Neurobiologie des rythmes
La vie sur terre s’est développée dans un contexte rythmique. La rotation de la terre
autour de son axe et autour du soleil avec ses alternances de lumière/obscurité, ses variations
de température a depuis les premiers temps imprimé son organisation temporelle sur la
matière vivante et a influencé la répartition géographique des espèces sur le globe.

I- Définition et caractéristiques des rythmes biologiques

I-1. Propriétés des rythmes biologiques et leur classification.

Un rythme biologique se définit comme une suite de variations physiologiques statistiquement

significatives, déterminant en fonction du temps des oscillations de forme reproductible.

(V. Gayrard 2010)

Mésor: niveau moyen

Amplitude: moitié de la variable

Période : durée d’un cycle complet de la variation rythmique.

Acrophase : localisation du sommet de la fonction

I-2. Horloge biologique et altération de la rythmicité circadienne en fonction de l’âge (Voir

Travaux dirigés (TD3))

Classification des rythmes (circadiens, ultradiens et infradiens)-Notion de rythmes endogènes

(rythmes de libre-cours ) - Etude de quelques exemples de rythmes circadiens et de leurs
variations en fonction de l’âge

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 31

 I-3. Bases moléculaires de la rythmicité circadienne :

La compréhension des bases moléculaires de la rythmicité circadienne a connu un

formidable essor au cours des vingt dernières années. Une dizaine de gènes sont impliqués
dans la génèse et la distribution des messages rythmiques et sont qualifiés de "gènes
horloges". Les produits de ces gènes forment des boucles d’autoactivation et d’autoinhibition
transcriptionnelles et traductionnelles permettant ainsi la formation de messages rythmiques
sur une période d’environ 24h. Ces boucles sont hautement régulées tant au niveau
transcriptionnel qu’au niveau post-traductionnel. D’autres gènes, les "gènes contrôlés par
l’horloge" (CCG, clock controlled genes), ont une transcription dépendante des gènes
horloges et forment la voie de sortie des messages rythmiques. Les gènes horloges sont
exprimés aussi bien au sein de l’horloge principale que sont les SCN qu’en périphérie.

Modèle des boucles moléculaires de régulations transcriptionnelles et traductionnelles des

gènes de l’horloge.

L’hétérodimère CLOK/BMAL1 est transloqué dans le noyau où il agit comme stimulateur de la transcription ed
gènes possédant des séquences E-box dans leur promoteurs, incluant les gènes Per et Cry et Rev-erbα.. Le
dimère CLK/BMAL1 stimule également la transcription de nombreux autres gènes contenant des E-box ; ces
gènes sont dits contrôlés par l’horloge (gch) et assurent les sorties physiologiques de celle-ci

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 32

 BMAL1 est une protéine qui commence à être synthétisée en fin de nuit, elle s’associe à
CLOCK dont la synthèse ne varie pas. En début du jour, les dimères CLOCK/BMAL1
présentent leur niveau de fixation maximale à l’ADN, ils se lient à des séquences E-box dans
les promoteurs de gènes cibles, incluant différents gènes, ce qui permet d’activer la
transcription des gènes Per, Cry, et Rev-erbα.

Lorsque la quantité des protéines PER2 et CRY devient assez élevée, ces protéines forment
des complexes qui entrent dans le noyau et inhibent Clock-Bmal1 et donc leur propre
production

La transcription de Rev-erbα est augmentée par le dimère CLOCK/BMAL1 et en retour,

REV-ERBα inhibe celle de Bmal1. Les translocations nucléaires ainsi que la stabilité des
dimères sont dépendantes de modifications post-traductionnelles, en particulier de
phosphorylations par diverses kinases (notamment les caséines kinases (CK) I et I).

Par ailleurs, des expériences de lésions ont montré que lorsqu’on détruit les NSC (considéré
comme oscillateur principal), les oscillateurs périphériques continuent à exprimer des rythmes
mais non synchronisés.

In vivo, l’organisation temporelle des fonctions de l’organisme dépend des NSC. L’horloge
biologique assure une synchronisation temporelle interne, coordonnant les variations
circadiennes de multiples paramètres biochimiques, physiologiques et comportementaux.
L’horloge interne permet également à l’organisme de s’adapter aux modifications de
l’environnement liées aux alternances entre le jour et la nuit. Des connexions nerveuses et
endocriniennes existeraient entre les NSC et les oscillateurs périphériques.

La production du cortisol et de la mélatonine constituent des bons marqueurs du rythme

circadien.

Variations circadiennes des

concentrations plasmatiques de la
mélatonine et du cortisol

(d’après Touitou et coll., 1984)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 33

 La question importante est alors : Quel output hormonal joue un rôle prépondérant pour
l’organisation de la rythmicité circadienne ?? Est ce celui de la mélatonine ou celui de la
corticostérone.

Des expériences ont été menées et ont montré que la pinéalectomie n’affecte pas la
rythmicité circadienne pour de nombreux tissus.

On conclut que la mélatonine (endogène) aurait un effet limité sur l’organisation de la

rythmicité circadienne globale. Les glucocorticoïdes agiraient aussi notamment au niveau
du noyau de raphé et seraient impliqués dans l’organisation des rythmes circadiens.

Depuis la découverte des effets des glucorticoïdes sur la rythmicité circadienne en 2000
(Balsalobre et al., 2000), la Mélatonine et la Corticostérone sont considérés comme des
outputs du SCN impliqués dans l’homéostasie temporelle de beaucoup de fonctions
circadiennes dans l’organisme. Toutefois, la distribution large des récepteurs de la
mélatonine dans beaucoup de structures centrales et périphériques reflètent les rôles
importants qu’exerce cette hormone sur la rythmicité circadienne.

La mélatonine en tant que synchroniseur endogène et agissant sur beaucoup de rythmes circadiens
(Claustart B. et coll, 2005)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 34

Troubles des rythmes circadiens pour lesquels la mélatonine peut avoir un intérêt
thérapeutique. Les barres noires représentent les périodes d’obscurité. Les barres grises
représentent les rythmes circadiens des patients sur plusieurs jours consécutifs (Arendt J. et
coll., 2005)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 35

I-4. Les mécanismes neurobiologiques de la saisonnalité :

a) La reproduction chez les animaux saisonniers : une fonction contrôlée par la

photopériode.

Le schéma classique à travers lequel l’axe gonadotrope module l’activité de

reproduction est connu depuis assez longtemps. Il est bien connu, depuis 1977 que la GnRH,
décapeptide sécrété par des neurones hypothalamiques, constitue l’hormone clé de contrôle de
la reproduction. Sécrétée dans les capillaires du système porte hypothalamo-hypophysaire,
elle exerce une action stimulatrice sur les cellules gonadotropes de l’adénohypophyse, qui
libèrent les gonadotrophines, la LH (luteinizing hormone) et la FSH (folliculo-stimulating
hormone). Les gonadotrophines sont libérées dans la circulation systémique et agissent à leur
tour sur les gonades en stimulant la production des stéroïdes gonadiques (testostérone,
progestérone et œstrogènes) et par ailleurs la gamétogenèse. La sécrétion pulsatile de GnRH
contrôle donc la production des hormones sexuelles en régulant la production et la libération
des gonadotrophines hypophysaires, LH et FSH.

La GnRH est déversée dans les capillaires du système porte hypophysaire de façon pulsatile et
cyclique chez la femelle et va agir sur les cellules adénohypophysaires. Ce phénomène est facilité par
le fait que la barrière hémato encéphalique à ce niveau est affaiblie et que l’endothélium des
capillaires présente des pores diaphragmés. Ces résultats indiquent par voie de conséquence que la
« région préoptico-hypothalamique antérieure », le noyau arqué pour quelques espèces, et
évidemment l’éminence médiane, sont des régions essentielles pour le contrôle de la reproduction par
le cerveau.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 36

b) La photopériode règle étroitement le cycle de reproduction des espèces à reproduction
saisonnière

Les variations de la durée du jour par rapport à celle de la nuit (ou photopériode) constituent
un événement saisonnier stable et reproductible, qui se répète presque de la même façon,
d’une année à une autre, ce qui le rend un indice prédictif majeur pour coordonner, en
fonction des saisons, certaines fonctions physiologiques dont la reproduction.

Le rôle déterminant de ce facteur a été notamment mis en évidence chez les ovins où on a
montré que l’utilisation de rythmes photopériodiques semestriels se traduit par l’apparition de
2 périodes d’activité sexuelle par an. mais les mécanismes centraux qui sous-tendent cette
régulation sont restés longtemps inconnus.

(Malpaux et al., 1991).

Plu tard, on a compris que les animaux présentent des phases photo réfractaires et
peuvent échapper au contrôle photopériodique. Ainsi si on maintient des animaux dans une
photopériode constante, elles continuent à montrer des alternances entre des périodes

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 37

d’activité et de repos sexuels, mais ces rythmes ne sont plus synchronisés entre les animaux et
avec le cycle naturel.

L’observation de ce rythme endogène de reproduction suggère l’existence d’une horloge

circannuelle. L’information photopériodique serait donc utilisée par l’animal pour
synchroniser le cycle endogène de reproduction avec le cycle naturel de la photopériode, et
non pour dicter une réponse reproductive.

Dans les mécanismes régissant l’effet de la photopériode, il est bien connu depuis les années
1960 que la mélatonine est le messager endocrinien qui transmet cette information
photopériodique à travers l'organisme pour synchroniser l'activité de reproduction avec les
saisons.

Chez le bélier par exemple, l'insertion d'implants de mélatonine permet une avance de la
croissance testiculaire et une amélioration de la production spermatique. Si l'on souhaite
obtenir une activité spermatogénétique intense en pleine contre-saison

Evolution du poids testiculaire moyen de béliers Ile-de-France, témoins ou traités avec une
alternance d’un mois où une heure d’éclairement nocturne était imposée avec un mois
d’implant sous cutané de mélatonine (Malpaux et al., 1993, In Melatonin Biosynthesis,
physiological effects and clinical applications. HS Yu and RJ Reiter eds, 253.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 38

 c) Les neuropeptides hypothalamiques Kisspeptines et RFRP-3 : de nouveaux acteurs dans
l’adaptation aux saisons.

Bien que les effets de la photopériode sur l’activité de l’axe gonadotrope ont été bien établis
chez les espèces ou animaux à reproduction saisonnière, les relais neuroendocrines des
signaux photopériodiques et d’autres signaux de l’environnement (disponibilité de nourriture
la température ….) avec l’axe de reproduction sont très compliqués et diffèrent selon les
espèces.

Pendant plusieurs années, les chaînons manquants entre la Pars tuberalis (site riche de
récepteurs de la mélatonine) et les noyaux hypothalamiques ont été activement recherchés, et
ce n’est qu’au cours de ces dernières années qu’une grande révolution a été faite dans le
domaine de la neuroendocrinologie. En effet, des avancées considérables dans la
compréhension des mécanismes neuroendocriniens qui régissent l’axe de reproduction ont été
réalisées, notamment avec la découverte de nouveaux gènes saisonniers et de nouveaux
neuropeptides, de la classe des *RFamides.

Deux neuropeptides : kisspeptine et RFamide-related peptide-3 (RFRP-3) ont émergé comme

des transducteurs des facteurs environnementaux pour réguler l’axe de reproduction chez les
mammifères

Les kisspeptines sont localisés dans deux structures cérébrales (AVPV et le noyau
arqué) et ont un effet stimulateur sur l’axe de reproduction. Le RFRP-3 est localisé
principalement dans le noyau dorso-médian hypothalamique (DMN) et son action sur le
système reproducteur est variable chez les mammifères.

* Les neuropeptides RF-amides sont caractérisés par (Arg-Phe-NH2) à l’extrémité C-terminale

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 39

Aussi, un dimorphisme sexuel a été démontré au niveau de l’AVPV chez toutes les espèces,
avec une augmentation du nombre de neurones à Kiss au niveau de ce noyau chez les
femelles, ce qui seait en relation avec le pic ovulatoire.

Dans l’interaction photopériode-Kisspeptine, beaucoup de manipulations ont été réalisées et

ont montré des divergences et des résultats contradictoires, reflètant des différences dans la
régulation photopériodique de kisspeptines en fonction des espèces et de leur biotope.

Contrairement au kiss, l’expression de RFRP-3 montrent des variations similaires chez toutes
les espèces étudiées avec une augmentation de cette expression en photopériode longue par
rapport à la photopériode courte. Ce qui a permis de proposer le modèle schématique suivant

Modèle schématique montrant comment le message

melatoninergique est intégré dans l’HTH chez le hamster
syrien mâle. (Simonneaux et al., 2013)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 40

Très récemment, depuis 2012, d’autres éléments ont émergé dans cette transduction du
message de la photopériode. Il a été montré que la mélatonine, en se fixant sur ses récepteurs,
contrôle la synthèse et la sécrétion d'une autre hormone, l’hormone stimulant la thyroïde
(TSH), par les cellules de la pars tuberalis. La TSH agit dans la partie basale de
l'hypothalamus sur des cellules gliales spécialisées, les tanycytes, pour stimuler la production
locale de déiodinase 2, une enzyme qui active l'hormone thyroidienne T4 en T3.

Mécanismes neuroendocriniens de synchronisation de l'activité de reproduction des

mammifères avec les saisons (Paul Klosen et al., 2013).

Modèle schématique montrant les voies neuroendocrines via lesquelles les facteurs
circannuels et photopériodiques régulent l’axe de reproduction chez le hamster Européen.
(Sáenz de Miera Cet al., 2014)

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 41

Conclusion :

La compréhension des mécanismes neurobiologiques permettant l’adaptation des

mammifères aux facteurs de l’environnement est d’une importance capitale. Dans ce cours,
nous avons consacré la première partie à la connaissance des notions de base sur le système
nerveux, son organisation anatomique et sa relation avec le système endocrinien via la glande
pituitaire. Dans la deuxième partie, nous avons abordé plus en détail certains mécanismes à
l’origine de la rythmicité circadienne et saisonnière. Comme nous l’avons souligné, les
noyaux suprachiasmatiques (SCN) des mammifères sont le siège de l’horloge circadienne
endogène entraînée à 24 heures par le cycle jour/nuit, leur rythmicité endogène est générée
par des boucles de régulations auto-entretenues de l’expression de "gènes horloges". Ces
derniers permettent la transmission à l’organisme des informations rythmiques journalières.
Ainsi, la synthèse de certaines hormones dont la mélatonine, le cortisol sont des exemples de
fonctions physiologiques contrôlées par les NSC.

Parallèlement aux variations journalières des paramètres biologiques, les animaux présentent
une physiologie adaptée aux variations saisonnières de l’environnement. Ce repérage dans le
temps annuel nécessite que les animaux intègrent les variations de la photopériode (durée
d’éclairement sur 24 heures). Le messager endocrinien qui permet à l’organisme de se situer
dans le temps est la mélatonine. La reproduction est l’une des fonctions physiologiques
régulée par la photopériode et la mélatonine chez les animaux saisonniers. Durant cette
dernière décennie, des avancées considérables ont été réalisées et ont identifié les voies
neuronales reliant la mélatonine aux neurones GnRH. Ces voies mettent en jeu à la fois les
hormones thyroïdiennes, les neuropeptides RF-amides (Kisspeptineset RFRP-3) en amont des
neurones à GnRH qui gouvernent l’axe de reproduction.

S. EL Ouezzani Taybi (Cours S6-2016) Page 42