13-006-D-11

Anémies hémolytiques dues à des déficits

en enzymes érythrocytaires autres
que la G6PD
H. Wajcman

Après le stade de réticulocyte, la survie de l’érythrocyte, cellule dépourvue d’organites et de possibilités de

synthèse protéique, dépend d’un équipement enzymatique non renouvelable et d’une source d’énergie
limitée exclusivement à la voie anaérobie de la glycolyse. Contrairement au déficit en glucose-6-phosphate
déshydrogénase, enzyme clé de la voie des pentoses, dont les formes de classes II et III concernent
plusieurs centaines de millions de sujets, les enzymopathies affectant la voie métabolique d’Embden-
Meyerhof sont rares et il s’agit généralement de mutations privées. La seule exception concerne le déficit
en pyruvate kinase, enzymopathie la plus fréquente de ce groupe, qui affecte plusieurs milliers de patients
dans le monde et pourrait avoir été favorisée par un effet antipaludéen. Les sujets hétérozygotes pour ces
anomalies sont généralement asymptomatiques et les malades sont des homozygotes, des hétérozygotes
composites ou des sujets qui associent plusieurs anomalies enzymatiques. Lorsque l’enzyme déficiente
est ubiquitaire, l’atteinte peut concerner d’autres tissus que la seule lignée érythrocytaire. Le déficit
en 5 -pyrimidine nucléotidase, enzyme qui intervient dans le métabolisme des nucléotides, est, par sa
fréquence, la troisième enzymopathie érythrocytaire, responsable de quelques centaines de cas d’anémies
hémolytiques dans le monde.
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Mots-clés : Enzymes érythrocytaires ; Hexokinase ; Pyruvate kinase ; Phosphoglucose isomérase ;

Pyrimidine-5 nucléotidase ; Anémies hémolytiques héréditaires

Plan (G6PD), maladie liée au chromosome X, qui concerne plusieurs

centaines de millions de personnes à travers le monde. Si les rares
■ Introduction 1 déficits en G6PD de classe I provoquent une anémie hémolytique
non sphérocytaire chronique chez les hémizygotes, la situation
■ Spécificités du métabolisme énergétique du globule rouge 1 est totalement différente dans les déficits de classes II ou III, où
■ Enzymes de la voie d’Embden-Meyerhof : conséquences les accidents hémolytiques ne s’observent qu’après un stress oxy-
hématologiques de leurs déficits 2 dant. Un article distinct de cet ouvrage traite de ce déficit [1] .
Généralités 2 Les autres défauts enzymatiques sont exceptionnels avec, pour les
Hexokinase (HK) 3 plus fréquents d’entre eux, à peine quelques milliers de cas réper-
Phosphoglucose isomérase (PGI) 3 toriés dans le monde. Ces maladies rares sont généralement le fait
Phosphofructokinase (PFK) 4 de sujets homozygotes, hétérozygotes composites ou porteurs de
Aldolase 4 plusieurs anomalies érythrocytaires. Les malades souffrent d’une
Triose-phosphate isomérase (TPI) 4 anémie hémolytique chronique avec, dans le cas de nombreuses
Glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (G3PD) 5 enzymes, des formes syndromiques d’atteintes polysystémiques.
Phosphoglycérate kinase (PGK) 5 Après un bref rappel du fonctionnement des voies métabo-
Phosphoglycérate mutase (PGAM) 5 liques, nous allons aborder les déficits dans l’ordre où les enzymes
Énolase 5 affectées interviennent dans ces voies.
Pyruvate kinase (PK) 6
■ Métabolisme nucléotidique érythrocytaire : déficit
en pyrimidine-5 nucléotidase 7  Spécificités du métabolisme
■ Conclusion 7
énergétique du globule rouge
L’érythrocyte est une cellule « simplifiée » où n’existe aucun
organite. Il ne s’y trouve ni noyau, ni ribosome, ce qui empêche
 Introduction toute nouvelle synthèse protéique. Sa survie dépend donc d’un
équipement enzymatique non renouvelable. De même, le système
Parmi les enzymopathies érythrocytaires, une place particu- mitochondrial, donc la chaîne des cytochromes respiratoires, et
lière revient au déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase les enzymes du cycle de Krebs lui font défaut. Cette cellule est

EMC - Hématologie 1
Volume 14 > n◦ 2 > mai 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1984(18)88365-0

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13-006-D-11  Anémies hémolytiques dues à des déficits en enzymes érythrocytaires autres que la G6PD

Glucose Figure 1. Les diverses étapes de la voie

ATP d’Embden-Meyerhof. Les enzymes catalysant les
Hexokinase diverses étapes sont en rouge. ATP : adénosine
ADP Glucose-6-phosphate triphosphate ; ADP : adénosine diphosphate ;
Glucose-6-P déshydrogénase NAD : nicotinamide adénine dinucléotide ;
NADP : nicotinamide adénine dinucléotide phos-
Phosphoglucose isomérase
phate ; NADPH : forme réduite de NADP ;
Fructose-6-P ATP NADP NADPH + H+ DHAP : dihydroxyacétone phosphate ; DPG :
Phosphofructokinase diphosphoglycérate.
ADP
Fructose-1,6-di-P
Fructose-1,6-diphosphate
aldolase
DHAP Glycéraldéhyde-3-phosphate
NAD+
Triose-phosphate p Glycéraldéhyde-3-phosphate
isomérase
1,3-diphosphoglycérate NADH déshydrogénase

ADP 2,3-DPG
Phosphoglycérate kinase DPG mutase Shunt de Rapoport-
ATP Luebering
3-Phosphoglycérate p
Phosphoglycérate mutase
2-Phosphoglycérate
Énolase
Phosphoénolpyruvate
ADP
Pyruvate kinase
ATP
Pyruvate NADH
Lactate déshydrogénase
Lactate NAD+

dans une situation apparemment paradoxale : riche en oxygène,
elle est pratiquement incapable de l’utiliser directement et sa
source principale d’énergie est la voie anaérobie de la glycolyse,
dite d’Embden-Meyerhof. Cette voie métabolique, qui comporte
une dizaine d’enzymes, fournit, sous forme d’adénosine triphos-
phate (ATP), toute l’énergie nécessaire au maintien de la forme
biconcave de la cellule et aux activités de transport ionique de
la membrane. Elle est également à l’origine des phosphates orga-
niques, indispensables à la régulation de la fonction oxyphorique.
Le 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG), modulateur physiologique
du transport de l’oxygène par l’hémoglobine, est ainsi synthétisé
dans une dérivation de la voie d’Embden-Meyerhof appelée shunt
de Rapoport-Luebering.
Le glucose extracellulaire traverse rapidement la membrane
érythrocytaire grâce à un système de transport ne consommant
pas d’énergie et non soumis au contrôle de l’insuline. Il entre
ensuite dans la voie d’Embden-Meyerhof après phosphorylation
en glucose-6-phosphate sous l’action de l’hexokinase. Une série
de réactions enzymatiques le transforme en pyruvate puis lactate,
comme on le voit sur la Figure 1. Lors de ce métabolisme, chaque
molécule de glucose consomme deux molécules d’ATP et en pro-
duit quatre, aboutissant ainsi, et seulement à la fin de la voie, à
un gain de deux molécules d’ATP.
Plusieurs études suggèrent que dans l’érythrocyte, la
glycéraldéhyde-phosphate déshydrogénase, l’aldolase, la phos-
phofructokinase, la pyruvate kinase et la lacticodéshydrogénase
forment des complexes multi-enzymatiques assemblés surtout
autour du fragment cytoplasmique de la bande 3. Cette asso-
ciation est sensible à l’oxygénation de la cellule et au degré de
phosphorylation de la bande 3 [2, 3] . Si cette organisation joue
un rôle métabolique, on peut imaginer que certains déficits
n’affecteraient pas seulement l’activité intrinsèque d’une seule
enzyme mais le fonctionnement de l’ensemble du complexe.
Le métabolisme nucléotidique joue également un rôle impor-
tant dans le globule rouge et représente la troisième source de
déficits rares, avec essentiellement le déficit en 5 -pyrimidine
nucléotidase. Une autre fonction tout aussi importante de
l’équipement enzymatique de l’érythrocyte est de le protéger des
agressions oxydantes. Cette fonction fait intervenir le cycle des
pentoses phosphates, où la première étape est catalysée par la
G6PD. Cette voie fournit le NADPH (forme réduite de nicotina-
mide adénine dinucléotide phosphate), utilisé comme cofacteur
dans les systèmes de réduction du glutathion oxydé et donc de
protection des groupes thiols des protéines érythrocytaires [1] .
“ Point fort
Les enzymes érythrocytaires de la voie glycolytique anaé-
robie servent :
• à fournir sous forme d’ATP l’énergie nécessaire à la flexi-
bilité de la membrane et aux pompes assurant le transport
ionique ;
• à produire les phosphates organiques intervenant
dans la régulation de la fonction oxyphorique de
l’hémoglobine ;
• à protéger l’hémoglobine et les autres protéines érythro-
cytaires des agressions oxydantes.
 Enzymes de la voie
d’Embden-Meyerhof : conséquences
hématologiques de leurs déficits
Généralités
Grâce aux apports de la biologie moléculaire, tous les gènes
codant ces enzymes sont aujourd’hui identifiés et clonés, et
leurs séquences connues. Des modalités d’expression particulières

2 EMC - Hématologie

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Tableau 1.
Évaluation du nombre de cas d’anémies hémolytiques non sphérocytaires
liées aux déficits des diverses enzymes de la voie d’Embden-Meyerhof.
Enzyme Nombre de cas Nombre de
mutations décrites
Pyruvate kinase Quelques milliers > 250
Phosphoglucose isomérase Quelques centaines > 35 1
Phosphofructokinase > 50 > 15
Phosphoglycérate kinase > 40 > 20
Triose-phosphate isomérase > 35
Hexokinase > 24 > 10

à divers tissus, faisant appel à des promoteurs ou à des épis- 1

sages spécifiques, ont souvent été mises en évidence. L’expression
in vitro des acides désoxyribonucléiques complémentaires (ADNc)
a permis de produire ces enzymes en quantités suffisantes
pour déterminer leurs structures tridimensionnelles. Les résidus
proches des aires de contact entre sous-unités, des sites cata-
lytiques ou des régions régulatrices ont ainsi été identifiés et
permettent de discuter les mutations responsables de déficits enzy-
matiques en termes de relations structure-fonction. La fréquence
des déficits varie d’une enzyme à l’autre : le nombre approximatif Figure 2. Structure tridimensionnelle de la phosphoglucose isomérase
de cas rapportés dans le monde pour chacune est résumé dans le (PGI). Représentation obtenue par DeepView/Swiss-PdbViewer à partir des
Tableau 1. coordonnées cristallographiques 1HOX de la Protein Data Bank (PDB).
1. Glucose-6-phosphate (G6P).

Hexokinase (HK) Déficit érythrocytaire en hexokinase

Rôle métabolique
L’hexokinase (EC 2.7.1.1) catalyse la première étape de cette
voie en utilisant dans une réaction une molécule d’ATP pour
transférer un groupe phosphate sur le glucose, formant ainsi
le glucose-6-phosphate. La réaction s’effectue dans une cavité
hydrophobe de l’enzyme fonctionnant comme une pince enfer-
mant le glucose et l’ATP dans ses mâchoires. L’enzyme humaine,
dont la masse est d’environ 108 kDa, est constituée de deux par-
ties, de structure et de taille très proches, ressemblant chacune à
l’hexokinase de levure [4] . Elles sont disposées tête-bêche, liées par
une hélice ␣, l’une de ces moitiés jouant un rôle catalytique et
l’autre un rôle régulateur. L’activité de l’enzyme est inhibée par le
glucose-6-phosphate, le glucose-1-6-diphosphate et le 2,3-DPG, et
activée par les phosphates inorganiques.
Deux isoformes de l’enzyme, appelées HK-I et HK-R, sont pré-
sentes dans l’érythrocyte. Elles sont toutes deux codées par un
même gène (HK1) localisé sur le chromosome 10 (10q22) compor-
tant 25 exons répartis sur 131 kb [5] . Un promoteur différent
est utilisé pour chacune des isoformes. HK-R est la forme spéci-
fique de la lignée rouge, conduisant à des différences de structure
dans la région N-terminale. Sa synthèse débute dès les précurseurs
érythroïdes et augmente lors de la différenciation. HK-R est une
enzyme relativement fragile puisque sa demi-vie est de dix jours [6] .
HK-I, dont la demi-vie est de 66 jours, est au contraire une forme
ubiquitaire de l’enzyme, possédant à son extrémité N-terminale
un domaine d’interaction avec la porine, favorisant sa fixation sur
la membrane externe des mitochondries, où elle jouerait un rôle
protecteur [6, 7] . Un déficit en HK-I pourrait donc s’accompagner
d’une fragilité mitochondriale particulière dans les précurseurs
érythroïdes et provoquer l’élimination des cellules déficientes par
un mécanisme d’apoptose.
La présence dans l’hématie de ces deux isoformes dont les pro-
priétés biochimiques et biophysiques sont différentes explique la
diminution progressive de l’activité enzymatique avec l’âge de la
cellule. Ainsi, dans les hématies matures, l’activité n’est plus qu’à
3 % de sa valeur initiale et est essentiellement due à l’isoforme
HK-I.
Alors que HK-I est l’enzyme prédominante de la lignée érythro-
cytaire, du cerveau et des plaquettes, d’autres hexokinases sont
exprimées dans d’autres tissus : HK-II est l’enzyme du muscle, HK-
III celle du foie, du poumon et de la rate, et HK-IV, habituellement
appelée glucokinase (GK), de taille plus petite (50 kDa), celle des
cellules ␤ du pancréas.
C’est un défaut enzymatique rare associé à une anémie hémoly-
tique héréditaire non sphérocytaire à transmission autosomique
récessive. Une étude publiée par Kanno en 2000 dénombrait
17 familles atteintes [8] . Le déficit moléculaire n’a été carac-
térisé que chez un très petit nombre d’entre elles. Dans l’HK
Utrecht, décrite en 2003, la substitution Thr 680→Ser implique
un résidu important du site actif et explique la perte d’activité
de l’enzyme [9] . Un exemple de déficit lié à une mutation dans la
région du promoteur, diminuant la synthèse de l’enzyme, a égale-
ment été décrit [10] . Six mutations, dont quatre nouvelles, ont été
décrites et étudiées en 2016. Au total 24 cas de déficits en hexoki-
nase ont été rapportés [11] . Le plus souvent, l’anémie hémolytique
reste modérée et bien compensée, avec un 2,3-DPG normal ou bas
et un ATP bas. Un cas létal a toutefois été rapporté chez un fœtus,
mais le décès pourrait résulter d’une atteinte neurologique plutôt
que d’une atteinte hématologique [8] .
Phosphoglucose isomérase (PGI)
Rôle métabolique
La phosphoglucose isomérase (EC 5.3.1.9) intervient dans la
seconde étape de la glycolyse anaérobie. Le gène qui code cette
enzyme est localisé sur le chromosome 19 (19q13.1), s’étend sur
40 kb et comporte 18 exons. Cette protéine est ubiquitaire et a une
double activité : à l’intérieur de la cellule elle intervient comme
une enzyme de la glycolyse, alors que dans le milieu extracellulaire
elle agit comme une cytokine. Cette enzyme est en effet identique
à la neuroleukine, protéine sécrétée par les cellules T stimulées par
des lectines. Cette protéine joue donc un rôle bien plus complexe
que celui d’enzyme de ménage qu’on lui attribuait autrefois [12] .
Lors d’une réaction totalement réversible, la phosphoglucose
isomérase transforme le glucose-6-phosphate en fructose-6-
phosphate. L’enzyme est sous forme de dimère [13] (Fig. 2).
Déficit en phosphoglucose isomérase
C’est par sa fréquence la seconde des enzymopathies érythro-
cytaires de la voie d’Embden-Meyerhof, venant après le déficit
en pyruvate kinase. Depuis sa description initiale en 1968 [14] ,
environ 50 cas ont été répertoriés, touchant toutes les popula-
tions [15, 16] . Ils s’accompagnent d’une anémie hémolytique non
sphérocytaire de sévérité variable, à transmission autosomique
récessive, avec parfois des troubles neurologiques et souvent une

EMC - Hématologie 3

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perturbation du métabolisme martial [17] . Tous les mutants de la

phosphoglucose isomérase décrits se caractérisent par une insta-
bilité moléculaire, une affinité normale pour le substrat et une
activité catalytique diminuée. Plus d’une trentaine de lésions
moléculaires ont été identifiées. La mutation p.Gly78Ala a été
retrouvée au Portugal chez deux patients a priori sans liens de
parenté et pourrait donc être plus fréquente. Chez un sujet atteint
d’anémie hémolytique chronique de degré variable, accompagnée
d’une splénomégalie discrète ou modérée, et souvent de lithiase
biliaire, le diagnostic repose sur la mise en évidence d’une activité
enzymatique basse. Les sujets anémiques sont habituellement des
hétérozygotes composites pour des mutations ponctuelles, ou par-
fois associant ce déficit avec celui d’une autre enzyme. Quelques
formes homozygotes, avec une activité enzymatique résiduelle de
10 à 20 %, ont été décrites [18–20] . Toutefois, celles qui abolissent
totalement l’activité sont théoriquement non viables, puisque
cette enzyme participe à l’équipement enzymatique de base de
toutes les cellules de l’organisme. Les formes graves de déficit en
PGI pourraient bénéficier d’une splénectomie.
1

Phosphofructokinase (PFK)
Rôle métabolique
La phosphofructokinase (E.C. 2.7.1.11) catalyse la troisième
étape de la voie d’Embden-Meyerhof et y joue un rôle régulateur
clé. La fixation d’un second phosphate sur le fructose-6-phosphate
donne une molécule (fructose-1-6-bisphosphate) dont l’hydrolyse
conduit à deux triose-phosphates qui seront dirigés vers la pro-
duction d’énergie. Cette réaction est activée par l’adénosine
monophosphate (AMP) et l’adénosine diphosphate (ADP), dont
la présence en excès témoigne d’un besoin d’ATP pour la cellule ;
en revanche, elle est inhibée par un excès d’ATP.
La phosphofructokinase érythrocytaire est constituée de deux
types de sous-unités (M et L) associées en tétramères hétérogènes
(M4, M3L, M2L2, ml3 et L4) [21] . Les sous-unités M et L sont codées
par des gènes distincts. Le gène de la forme musculaire (PFK-M)
est porté par le chromosome 12 (12q13.3) et celui de la forme
hépatique (PFK-L) par le chromosome 21 (21q22.3). Ces gènes
s’étendent sur des régions longues d’environ 28 kb et comportent
22 exons.
Déficit en phosphofructokinase
Il a été décrit dans une quarantaine de familles [22] . Sa trans-
mission est autosomique récessive. Il est à l’origine de tableaux
cliniques très différents, allant de formes asymptomatiques à
des associations, à degrés divers, d’hémolyse et de myopathie.
L’hémolyse existe toujours dans ce déficit, mais en entraînant
une diminution de la concentration intraérythrocytaire en 2,3-
DPG, il augmente l’affinité pour l’oxygène des érythrocytes et
stimule l’érythropoïèse, ce qui peut masquer l’anémie. Les défi-
cits en phosphofructokinase ont surtout été décrits en pathologie
vétérinaire.
Aldolase
Rôle métabolique
Le fructose-1,6-bisphosphate aldolase (EC 4.1.2.13) clive le
fructose-1,6-bisphosphate en son milieu, générant deux triose-
phosphates. Cette enzyme est nommée aldolase car elle catalyse
également la réaction inverse (condensation aldolique).
Chez tous les vertébrés, trois formes d’aldolases existent (aldo-
lase A, B et C). Chez l’homme, le gène de l’aldolase A, qui
a été impliqué dans un déficit enzymatique à l’origine d’un
syndrome d’atteinte musculaire et d’anémie, est porté par le chro-
mosome 16, où il se situe dans la région q22-q24 [23] . Le gène
de l’aldolase A s’étend sur 7,5 kb et comporte 12 exons, sur les-
quels huit sont communs à toutes les aldolases et quatre, situés
en 5 , ont un rôle dans la spécificité tissulaire [24] . L’aldolase éry-
throcytaire est un homotétramère dont chaque sous-unité a une
masse de 40 kDa et porte un site actif [25] . La lysine, située en
position 229, y joue un rôle particulièrement important dans la
réaction de clivage.
2
Figure 3. Représentation tridimensionnelle de la triose-phosphate iso-
mérase. La molécule est sous forme d’homodimère. Le centre actif est
localisé au milieu d’une couronne de feuillets ␤, entourée elle-même d’une
couronne d’hélices ␣. Le résidu Glu 165 (2), qui joue un rôle impor-
tant dans le site catalytique, est représenté en bleu et le triose-phosphate
en rouge (1). Représentation obtenue par DeepView/Swiss-PdbViewer à
partir des coordonnées cristallographiques 2YPI de la Protein Data Bank
(PDB).
Déficit en aldolase érythrocytaire
À l’origine d’une anémie hémolytique non sphérocytaire, il a
été soupçonné en 1973 [26] dans un contexte de retard mental
et de surcharge hépatique en glycogène ; il n’a toutefois pas été
trouvé chez les parents du malade, qui étaient cousins. Ce type
de déficit semble exceptionnel et seul un petit nombre de cas a
été rapporté, le plus souvent associés à une myopathie [27] . Un
cas associant une anémie hémolytique chronique sévère et une
rhabdomyolyse a été décrit [28] .
Triose-phosphate isomérase (TPI)
Rôle métabolique
La triose-phosphate isomérase (TPI ; EC 5.3.1.1) catalyse l’étape
suivante de la voie métabolique. Il s’agit d’une enzyme de ménage,
exprimée dans tous les tissus, où elle est codée par le même gène.
Elle permet, en transformant la dihydroxyacétone phosphate en
glycéraldéhyde-3-phosphate, d’orienter vers une voie métabo-
lique unique les deux triose-phosphates formés dans la réaction
précédente de la voie d’Embden-Meyerhof. La triose-phosphate
isomérase se présente sous forme d’un homodimère. Chaque sous-
unité contient 248 résidus [29] et apparaît comme formée d’une
couronne de feuillets plissés portant le site catalytique, entourée
elle-même d’une couronne d’hélices ␣ [30, 31] (Fig. 3).
Le gène de la triose-phosphate isomérase s’étend sur 3,5 kb et
comporte sept exons. Il est localisé sur le chromosome 12 en
p13. Il est à noter que ce chromosome porte les gènes d’autres
enzymes impliquées dans la voie d’Embden-Meyerhof (phos-
phofructokinase, glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase et
lactate déshydrogénase).
Déficit en triose-phosphate isomérase
C’est une affection héréditaire polysystémique particuliè-
rement sévère, de transmission autosomique récessive. Elle
est caractérisée essentiellement par une anémie hémolytique

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corpusculaire, constante et précoce, et une atteinte neuromus-
culaire dégénérative progressive qui débute dans les premiers
mois de la vie. D’autres signes cliniques peuvent s’observer,
dont une susceptibilité accrue aux infections, une paralysie dia-
phragmatique nécessitant une ventilation assistée, voire une
cardiomyopathie. Les formes homozygotes ou hétérozygotes com-
posites du déficit conduisent habituellement à la mort avant l’âge
de 5 ans [32] . Les formes hétérozygotes sont asymptomatiques. Ce
déficit n’a été décrit que dans une trentaine de familles.
La mutation la plus fréquente est le remplacement du
glutamate 104 par un aspartate, conduisant à une protéine ther-
molabile [33] . Cette mutation a été retrouvée dans une dizaine
de familles dispersées dans le monde, donc apparemment indé-
pendantes, mais certains auteurs n’excluent pas la possibilité
d’un effet fondateur ancien commun. Parmi les autres mutations
décrites, certaines sont des faux-sens, d’autres des non-sens abou-
tissant à une protéine tronquée inactive (ou non exprimée) [34] .
La mutation Val231Met donne lieu à un tableau clinique sévère,
tant sur le plan hématologique que neurologique.
Glycéraldéhyde-3-phosphate
déshydrogénase (G3PD)
Rôle métabolique
La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (EC 1.2.1.12)
est un homotétramère. Cette enzyme contrôle une étape impor-
tante du métabolisme énergétique de la voie glycolytique
puisqu’elle catalyse, en présence de phosphate inorganique, la
phosphorylation oxydative du glycéraldéhyde-3-phosphate, le
transformant en 1-3-diphosphoglycérate pourvu d’une liaison
riche en énergie. Au cours de cette réaction, une molécule de nico-
tinamide adénine dinucléotide+ (NAD+) est réduite en NADH.
La série de trois gènes codant cette enzyme se situe sur le locus
12p13.31-p13.1.
La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase n’est pas seule-
ment une enzyme clé de la voie glycolytique : cette protéine
est également impliquée dans d’autres processus cellulaires ; elle
interviendrait dans l’apoptose neuronale et peut-être dans cer-
taines maladies neurodégénératives [35, 36] .
Dans l’érythrocyte, la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydro-
génase est essentiellement associée à la membrane, où elle se
confond à la bande 6 ; moins de 30 % de l’activité totale est
retrouvée dans le cytoplasme [37] .
Déficit en glycéraldéhyde-3-phosphate
déshydrogénase
Il semble être une cause d’anémie extrêmement rare : le seul
cas de la littérature concerne un sujet porteur d’une sphérocytose
héréditaire avec déficit en bande 6 et déficit de l’activité érythro-
cytaire en glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase [38] . Les
membres de la famille, uniquement porteurs du déficit enzyma-
tique à l’état hétérozygote, présentaient une réduction de moitié
de l’activité enzymatique sans aucune anomalie hématologique.
La mesure de l’activité de cette enzyme est difficile et il est vrai-
semblable que le nombre de porteurs de déficit est sous-estimé.
Phosphoglycérate kinase (PGK)
Rôle métabolique
La phosphoglycérate kinase (EC 2.7.2.3) transforme le 1-
3-diphosphoglycérate en 3-phosphoglycérate et transfère le
phosphate situé en position 1 vers une molécule d’ADP, créant
ainsi les premières molécules d’ATP récupérées depuis l’entrée du
glucose dans la voie métabolique. L’enzyme est un monomère
de 417 résidus, formé de deux domaines ménageant entre eux
une cavité hydrophobe où s’effectue la réaction. La phosphogly-
cérate kinase est présente dans toutes les cellules de toutes les
espèces et sa structure a été remarquablement bien conservée lors
de l’évolution.
Chez l’homme, le gène qui code cette enzyme est localisé sur le
chromosome X en position q13 [39] . Le déficit en phosphoglycérate
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kinase se transmet donc lié au sexe, les garçons étant hémizygotes
et déficients et les filles habituellement transmettrices hétérozy-
gotes.
Déficit en phosphoglycérate kinase
La première observation de déficit en phosphoglycérate kinase
a été faite en 1968 [40] chez une femme européenne âgée de
63 ans qui souffrait d’une anémie chronique et d’un déficit
en phosphoglycérate kinase érythrocytaire. Le déficit touche en
fait essentiellement les hommes, avec des tableaux cliniques
très variables d’un cas à l’autre selon la mutation impliquée.
Selon la localisation de l’anomalie et ses conséquences sur la
stabilité de la molécule et sur sa fonction, l’expression héma-
tologique, musculaire ou neurologique occupe le devant de la
pathologie [41–44] . Ainsi, la PGK-Matsue a été identifiée chez un
enfant atteint à la fois d’anémie hémolytique et de troubles
mentaux [45] : une substitution Leu→Pro conduirait dans ce cas
à une enzyme à la fois instable et peu active. Dans la PGK-
San Francisco [46] , l’anémie hémolytique est sévère, mais ne
s’accompagne d’aucune manifestation neuromusculaire. Cette
différence s’expliquerait par le non-renouvellement à l’intérieur
de l’érythrocyte d’une enzyme instable. À l’inverse, des cas
de déficit à l’origine d’accidents musculaires [47] ou neurolo-
giques [48] non accompagnés d’hémolyse ont été rapportés.
Enfin, il a été montré que la phosphoglycérate kinase exerce
en plus de sa fonction glycolytique un rôle de médiateur cellu-
laire dans l’angiogenèse lorsqu’elle est sécrétée par des cellules
tumorales [49] .
Phosphoglycérate mutase (PGAM)
Rôle métabolique
La phosphoglycérate mutase (EC 5.4.2.1) catalyse la trans-
formation réversible du 3-phosphoglycérate (3-PGA) en 2-
phosphoglycérate (2-PGA). Cette enzyme est présente dans la
plupart des tissus.
Chez l’homme, deux isoformes existent, l’une d’origine
musculaire (M), l’autre d’origine cérébrale (B). La phosphoglycé-
rate mutase est un dimère, théoriquement de formule (MM), (BB)
ou (MB) [50] . En fait, dans la plupart des tissus, seule l’isoforme B
est retrouvée, c’est en particulier le cas du cerveau, du foie,
des érythrocytes et des leucocytes. Chacune des isoformes est
sous le contrôle d’un gène distinct. Le gène de la phosphogly-
cérate mutase de type B (PGAMA ou PGAM1) s’étend sur 7,2 kb,
comporte quatre exons et se situe sur le chromosome 10 en posi-
tion q25.3 [51] . Chaque sous-unité contient 254 résidus [52] .
Le seul cas de déficit décrit concerne une femme de 34 ans,
présentant une anémie normocytaire avec sphérocytose. Chez
cette patiente, porteuse homozygote d’une mutation ponctuelle
remplaçant la méthionine 230 par une isoleucine, le niveau
d’expression de la PGAM était normal mais son activité réduite de
moitié et le profil des intermédiaires de la glycolyse modifié [53, 54] .
Énolase
L’énolase ou 2-phospho-D-glycérate déshydratase (EC 4.2.1.11)
catalyse la transformation du 2-phosphoglycérate en
phosphoénol-pyruvate en libérant une molécule d’eau. Trois
isoenzymes existent, mais seule l’énolase ␣ (ENO1) est présente
dans les érythrocytes. Chez l’homme, le gène qui code ENO1
est localisé sur le chromosome 1 (1pter-p36.13), où il s’étend
sur un fragment d’environ 17,7 kb comportant 12 exons. On a
montré qu’au cours de l’évolution des espèces, de la lamproie
aux oiseaux, ce gène codait également une protéine de structure
du cristallin (␶-cristalline) [55] . L’enzyme est un homodimère dont
la sous-unité, de masse 47,1 kDa, comporte 433 résidus.
Quelques rares exemples de déficits érythrocytaires en éno-
lase ont été rapportés. Deux cas ont été documentés : le premier
concernait quatre générations dans une famille où l’on a observé
une anémie et une hémolyse variable d’un individu à l’autre, asso-
ciées à une sphérocytose [56, 57] ; le second était celui d’une patiente
splénectomisée pour anémie hémolytique avec persistance,
5
13-006-D-11  Anémies hémolytiques dues à des déficits en enzymes érythrocytaires autres que la G6PD
1 catalytique fixant une molécule de phosphoénol
Domaine B
2
1 4
2
Domaine A
Domaine C
A B
plusieurs années après, d’un tableau proche d’une sphérocy-
tose [58] . Ces observations, déjà anciennes, n’ont pas été contrôlées
par des explorations de biologie moléculaire.
Pyruvate kinase (PK)
Rôle métabolique
La pyruvate kinase (EC 2.7.1.40) catalyse la conversion du phos-
phoénol pyruvate (PEP) en pyruvate, au cours d’une réaction qui
est irréversible dans les conditions physiologiques et produit une
molécule d’ATP, ce qui correspond à la moitié de l’énergie obtenue
dans la glycolyse anaérobie de l’érythrocyte.
Quatre isozymes existent chez l’homme. Les types L (foie, cortex
rénal et intestin grêle) et R (lignée érythrocytaire) sont codés par
un même gène (PK-LR) localisé sur le chromosome 1 en q21 [59] ,
mais leur expression est sous le contrôle de promoteurs spéci-
fiques. Ces isoformes diffèrent donc dans leur région N-terminale :
dans la PK-R, l’exon 1 est traduit mais pas l’exon 2, alors que
dans la PK-L la traduction commence dans l’exon 2. Les types M1 ,
présent dans les muscles squelettiques, et M2 , présent dans les
tissus fœtaux, sont codés par le gène PK-M, localisé sur le chro-
mosome 15 ; ces deux formes se distinguent par des différences
d’épissage.
L’enzyme érythrocytaire (PK-R) est un homotétramère, de masse
moléculaire égale à 225,4 kDa, formé par des sous-unités de
574 résidus dont la structure tridimensionnelle révèle quatre
domaines, nommés A, B, C et N-terminal [60] . Le site catalytique,
où se fixe le PEP, se localise entre les domaines A et B et le
site régulateur, où se lie le fructose diphosphate (F16dP), dans le
domaine C. Le contact entre sous-unités implique essentiellement
des interfaces A/A et C/C (Fig. 4).
La pyruvate kinase est un exemple d’enzyme allostérique. Sa
cinétique de fixation du PEP est décrite par une sigmoïde, elle est
activée par le F16dP et inhibée par l’ATP. L’enzyme existe sous
deux configurations, l’une appelée R à forte activité et l’autre dite
T à plus faible activité [61] . Le site de fixation du F16dP établi chez
la levure a été extrapolé aux espèces supérieures.
Déficit en pyruvate kinase
Les déficits en pyruvate kinase, dus à des mutations de la PK-
R, sont la cause la plus fréquente d’anémie hémolytique non
sphérocytaire. La prévalence des formes homozygotes ou hété-
rozygotes composites se traduisant par une anémie est d’environ
1 sur 20 000 dans les populations européennes. Selon l’expression
clinique, on distingue des formes modérées, intermédiaires et
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Figure 4.
A. Monomère de pyruvate kinase (PK). Le site
pyruvate (PEP) (1) se situe entre les domaines A et
B. Un ion Mn++ (4) et un ion K+ (2) interviennent
dans le site actif. Le site régulateur est visualisé
par la molécule de fructose 1-6 diphosphate (F1-
6dP) (3).
B. La forme active de l’enzyme est un
homotétramère.
sévères, qui dépendent de la mutation en cause mais également
d’un ensemble d’autres facteurs [62] . L’existence des formes modé-
rées rend l’évaluation de la fréquence de ce déficit assez difficile.
La prévalence des formes hétérozygotes est plus difficile à établir,
elle se situerait en moyenne entre 1 et 2 %, avec des variations
extrêmes de 0,1 à 6 % selon les populations [63] . Actuellement, plus
de 220 mutations différentes ont été répertoriées sur ce gène, mais
elles sont inégalement impliquées dans des syndromes hémoly-
tiques [63–66] . Les anomalies se localisent le plus souvent dans le
site actif, à proximité des interfaces A et C et dans le domaine C. Le
plus souvent, il s’agit de mutations privées. Un nombre croissant
de mutations a été identifié au cours des dernières années [67–72] . Il
existe dans chaque population une spécificité dans la distribution
des mutations observées. Il existe un petit nombre de mutations
récurrentes, en particulier Arg486Trp, Glu241Stop et Arg510Gln.
La mutation Arg479His a été trouvée chez de nombreux membres
de la communauté amish de Pennsylvanie [73] . Un effet protec-
teur contre l’infection palustre est suggéré par des études in vitro,
faites en culture de cellules et dans des modèles animaux, ainsi
que par une prédominance accrue de certaines mutations dans
les populations des aires impaludées [74–76] .
À l’état hétérozygote, l’activité enzymatique est variable, par-
fois normale, parfois diminuée, et le déficit est parfaitement bien
toléré. Seuls sont donc malades les sujets homozygotes, hétérozy-
gotes composites ou associant une autre anomalie érythrocytaire
(déficit enzymatique, maladie de membranes, etc.). Le diagnostic
est le plus souvent porté peu après la naissance devant un ictère
néonatal [77, 78] . Les manifestations hématologiques varient d’un
cas à l’autre. Une des conséquences de ce déficit est de bloquer
la fin de la voie métabolique, et donc de diminuer la synthèse
d’ATP et d’accumuler les métabolites produits en amont. C’est
le cas notamment pour le 2,3-DPG, dont la présence en excès
diminue l’affinité pour l’oxygène, ce qui est à la fois la cause
d’une anémie mieux supportée et d’un défaut de stimulation
de l’érythropoïèse. Chez des sujets porteurs hétérozygotes d’une
hémoglobine S (HbS), la présence d’un taux élevé de 2,3-DPG peut
avoir pour conséquence de faciliter la falciformation et conduire
à un syndrome drépanocytaire majeur, mais cette complication
semble spécifique de certaines mutations [79, 80] .
Le seul traitement du déficit en pyruvate kinase est sympto-
matique. Alors que la splénectomie améliore les formes les plus
sévères, elle ne trouve pas d’indication dans les formes moins
graves. Dans les formes les plus sévères observées dans des familles
à risque, le conseil génétique et un diagnostic prénatal s’imposent.
Il peut être proposé une greffe hématopoïétique dans les formes
transfusion-dépendantes [81] .
 Anémies hémolytiques dues à des déficits en enzymes érythrocytaires autres que la G6PD  13-006-D-11
 Métabolisme nucléotidique
érythrocytaire : déficit
en pyrimidine-5 nucléotidase
La pyrimidine-5 nucléotidase de type I, également appelée
uridine-5 -monophosphate hydrolase (UMPH-1), fait partie d’une
large famille d’enzymes (EC 3.1.3.5) catalysant la déphosphory-
lation des pyrimidine-5 -monophosphates (UMP et cmP) en leurs
nucléosides correspondants.
Son déficit est, par ordre de fréquence, la troisième cause
d’enzymopathie à l’origine d’anémie hémolytique non sphéro-
cytaire, après le déficit en G6PD et le déficit en PK. Il se transmet
selon le mode autosomique récessif. La présence de ponctuations
basophiles et une accumulation de pyrimidine nucléotides dans
les hématies en sont des signes caractéristiques. Cliniquement, il
s’agit d’une anémie hémolytique chronique avec splénomégalie
et épisodes ictériques [82] .
Deux isozymes de pyrimidine-5 nucléotidase, de type I
(UMPH1) et de type II (UMPH2), existent dans l’érythrocyte. Ces
deux protéines, respectivement de 286 et 297 acides aminés, sont
sous le contrôle d’un même gène localisé en 7p15-p14, mais
résultent d’un épissage différent de l’exon 2. Cette enzyme joue un
rôle important dans la maturation de l’érythrocyte en permettant
la dégradation de l’acide ribonucléique (ARN) ribosomique.
Les premières observations de déficit en pyrimidine-5 nucléo-
tidase remontent à 1974 [83] . Depuis cette date, une quinzaine de
mutations différentes a été trouvée : les protéines qui en résultent
ont une activité diminuée ou sont thermolabiles, et une corréla-
tion entre génotype et phénotype a été proposée [84, 85] .
Cette enzyme étant particulièrement sensible aux métaux
lourds, et en particulier au plomb, il est vraisemblable que les
désordres hématologiques liés au saturnisme sont, au moins en
partie, liés à son inactivation [86] .
 Conclusion
Les déficits enzymatiques exposés précédemment sont rares.
De façon encore plus exceptionnelle, des anémies hémolytiques
ont été décrites comme étant dues à des défauts des voies
d’oxydoréduction, comme la glutathion synthétase [87] . Il est donc
indispensable, devant des tableaux d’anémie hémolytique congé-
nitale inexpliquée, de penser à une étiologie enzymatique, en
sachant bien que la rareté des cas fait qu’il s’agit encore d’un
domaine largement méconnu.
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de déclaration de
liens d’intérêts en relation avec cet article.
 Références
[1] Wajcman H. Déficits en glucose-6-phosphate déshydrogénase. EMC -
Hématologie 2013 [13-006-D-10].
[2] Campanella ME, Chu H, Low PS. Assembly and regulation of a gly-
colytic enzyme complex on the human erythrocyte membrane. Proc
Natl Acad Sci U S A 2005;102:2402–7.
[3] Puchulu-Campanella E, Chu H, Anstee DJ, Galan JA, Tao WA, Low
PS. Identification of the components of a glycolytic enzyme metabolon
on the human red blood cell membrane. J Biol Chem 2013;288:848–58.
[4] Aleshin AE, Kirby C, Liu X, Bourenkov GP, Bartunik HD, Fromm HJ.
Crystal structures of mutant monomeric hexokinase I reveal multiple
ADP binding sites and conformational changes relevant to allosteric
regulation. J Mol Biol 2000;296:1001–15.
[5] Murakami K, Kanno H, Tancabelic J, Fujii H. Gene expression and
biological significance of hexokinase in erythroid cells. Acta Haematol
2002;108:204–9.
[6] Murakami K, Blei F, Tilton W, Seaman C, Piomelli S. An isozyme
of hexokinase specific for the human red blood cell (HKR). Blood
1990;75:770–5.
[7] Murakami K, Piomelli S. Identification of the cDNA for human red
blood cell-specific hexokinase isozyme. Blood 1997;89:762–6.
EMC - Hématologie
Téléchargé pour Anonymous User (n/a) à Hopital Militaire Institute Tunis à partir de ClinicalKey.fr par Elsevier sur septembre 24, 2019.
Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
[8] Kanno H. Hexokinase: gene structure and mutations. Baillieres Best
Pract Res Clin Haematol 2000;13:83–8.
[9] van Wijk R, Rijksen G, Huizinga EG, Nieuwenhuis HK, van Solinge
WW. HK Utrecht: missense mutation in the active site of human
hexokinase associated with hexokinase deficiency and severe nons-
pherocytic hemolytic anemia. Blood 2003;101:345–7.
[10] de Vooght KM, van Solinge WW, van Wesel AC, Kersting S, van
Wijk R. First mutation in the red blood cell-specific promoter of
hexokinase combined with a novel missense mutation causes hexoki-
nase deficiency and mild chronic hemolysis. Haematologica 2009;94:
1203–10.
[11] Koralkova P, Mojzikova R, van Oirschot B, Macartney C, Timr P, Vives
Corrons JL, et al. Molecular characterization of six new cases of red
blood cell hexokinase deficiency yields four novel mutations in HK1.
Blood Cells Mol Dis 2016;59:71–6.
[12] Gurney ME, Apatoff BR, Spear GT, Baumel MJ, Antel JP, Bania
MB. Neuroleukin: a lymphokine product of lectin-stimulated T cells.
Science 1986;234:574–81.
[13] Read J, Pearce J, Li X, Muirhead H, Chirgwin J, Davies C. The crys-
tal structure of human phosphoglucose isomerase at 16 A resolution:
implications for catalytic mechanism, cytokine activity and haemolytic
anaemia. J Mol Biol 2001;309:447–63.
[14] Baughan MA, Valentine WN, Paglia DE, Ways PO, Simons ER,
DeMarsh QB. Hereditary hemolytic anemia associated with glucose
phosphate isomerase (GPI) deficiency - a new enzyme defect of human
erythrocytes. Blood 1968;32:236–49.
[15] Kugler W, Lakomek M. Glucose-6-phosphate isomerase deficiency.
Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000;13:89–101.
[16] Manco L, Bento C, Victor BL, Pereira J, Relvas L, Brito RM,
et al. Hereditary nonspherocytic hemolytic anemia caused by red cell
glucose-6-phosphate isomerase (GPI) deficiency in two Portuguese
patients: clinical features and molecular study. Blood Cells Mol Dis
2016;60:18–23.
[17] Mojzikova R, Koralkova P, Holub D, Saxova Z, Pospisilova D, Prochaz-
kova D, et al. Two novel mutations (p(Ser160Pro) and p(Arg472Cys))
causing glucose-6-phosphate isomerase deficiency are associated with
erythroid dysplasia and inappropriately suppressed hepcidine. Blood
Cells Mol Dis 2018;69:23–9.
[18] Repiso A, Oliva B, Vives Corrons JL, Carreras J, Climent F. Glucose
phosphate isomerase deficiency: enzymatic and familial characteri-
zation of Arg346His mutation. Biochim Biophys Acta 2005;1740:
467–71.
[19] Repiso A, Oliva B, Vives-Corrons JL, Beutler E, Carreras J, Climent F.
Red cell glucose phosphate isomerase (GPI): a molecular study of three
novel mutations associated with hereditary nonspherocytic hemolytic
anemia. Hum Mutat 2006;27:1159.
[20] Warang P, Kedar P, Ghosh K, Colah RB. Hereditary non-spherocytic
hemolytic anemia and severe glucose phosphate isomerase deficiency
in an Indian patient homozygous for the L487F mutation in the human
GPI gene. Int J Hematol 2012;96:263–7.
[21] Vora S, Seaman C, Durham S, Piomelli S. Isozymes of human phos-
phofructokinase: identification and subunit structural characterization
of a new system. Proc Natl Acad Sci U S A 1980;77:62–6.
[22] Taruui S, Okuno G, Ikura Y, Tanaka T, Suda M, Nishikawa M. Phospho-
fructokinase deficiency in skeletal muscle. A new type of glycogenosis.
Biochem Biophys Res Commun 1965;19:517–23.
[23] Serero S, Maire P, Van Cong N, Cohen-Haguenauer O, Gross MS,
Jegou-Foubert C. Localization of the active gene of aldolase on chro-
mosome 16, and two aldolase A pseudogenes on chromosomes 3 and
10. Hum Genet 1988;78:167–74.
[24] Izzo P, Costanzo P, Lupo A, Rippa E, Paolella G, Salvatore F. Human
aldolase A gene: structural organization and tissue-specific expression
by multiple promoters and alternate mRNA processing. Eur J Biochem
1988;174:569–78.
[25] Freemont PS, Dunbar B, Fothergill-Gilmore LA. The complete amino
acid sequence of human skeletal-muscle fructose-bisphosphate aldo-
lase. Biochem J 1988;249:779–88.
[26] Beutler E, Scott S, Bishop A, Margolis N, Matsumoto F, Kuhl W. Red
cell aldolase deficiency and hemolytic anemia: a new syndrome. Trans
Assoc Am Phys 1973;86:154–66.
[27] Kreuder J, Borkhardt A, Repp R, Pekrun A, Göttsche B, Gottschalk
U. Brief report: inherited metabolic myopathy and hemolysis due to a
mutation in aldolase A. N Engl J Med 1996;334:1100–4.
[28] Yao DC, Tolan DR, Murray MF, Harris DJ, Darras BT, Geva A.
Hemolytic anemia and severe rhabdomyolysis caused by compound
heterozygous mutations of the gene for erythrocyte/muscle isozyme of
aldolase, ALDOA (Arg303X/Cys338Tyr). Blood 2004;103:2401–3.
7
13-006-D-11  Anémies hémolytiques dues à des déficits en enzymes érythrocytaires autres que la G6PD
[29] Corran PH, Waley SG. The amino acid sequence of rabbit muscle triose
phosphate isomerase. Biochem J 1975;145:335–44.
[30] Aparicio R, Ferreira ST, Leite NR, Polikarpov I. Preliminary X-ray
diffraction studies of rabbit muscle triose phosphate isomerase (TIM).
Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2000;56:1492–4.
[31] Aparicio R, Ferreira ST, Polikarpov I. Closed conformation of the
active site loop of rabbit muscle triosephosphate isomerase in the
absence of substrate: evidence of conformational heterogeneity. J Mol
Biol 2003;334:1023–41.
[32] Schneider AS. Triosephosphate isomerase deficiency: historical pers-
pectives and molecular aspects. Baillieres Best Pract Res Clin
Haematol 2000;13:119–40.
[33] Daar IO, Artymiuk PJ, Phillips DC, Maquat LE. Human triose-
phosphate isomerase deficiency: a single amino acid substitution
results in a thermolabile enzyme. Proc Natl Acad Sci U S A
1986;83:7903–7.
[34] Serdaroglu G, Aydinok Y, Yilmaz S, Manco L, Ozer E. Triosephos-
phate isomerase deficiency: a patient with Val231Met mutation. Pediatr
Neurol 2011;44:139–42.
[35] Laschet JJ, Minier F, Kurcewicz I, Bureau MH, Trottier S, Jean-
neteau F. Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is a GABAA
receptor kinase linking glycolysis to neuronal inhibition. J Neurosci
2004;24:7614–22.
[36] Li Y, Nowotny P, Holmans P, Smemo S, Kauwe JS, Hinrichs AL.
Association of late-onset Alzheimer’s disease with genetic variation
in multiple members of the GAPD gene family. Proc Natl Acad Sci
U S A 2004;101:15688–93.
[37] Rogalski AA, Steck TL, Waseem A. Association of glyceraldehyde-
3-phosphate dehydrogenase with the plasma membrane of the intact
human red blood cell. J Biol Chem 1989;264:6438–46.
[38] McCann SR, Finkel B, Cadman S, Allen DW. Study of a kindred with
hereditary spherocytosis and glyceraldehyde-3-phosphate dehydroge-
nase deficiency. Blood 1976;47:171–81.
[39] Michelson AM, Markham AF, Orkin SH. Isolation and DNA sequence
of a full-length cDNA clone for human X chromosome-encoded phos-
phoglycerate kinase. Proc Natl Acad Sci U S A 1983;80:472–6.
[40] Kraus AP, Langston Jr MF, Lynch BL. Red cell phosphoglycerate
kinase deficiency: a new cause of non-spherocytic hemolytic anemia.
Biochem Biophys Res Commun 1968;30:173–7.
[41] Chiarelli LR, Morera SM, Bianchi P, Fermo E, Zanella A, Galizzi A.
Molecular insights on pathogenic effects of mutations causing phos-
phoglycerate kinase deficiency. PLoS One 2012;7:e32065.
[42] Beutler E. PGK deficiency. Br J Haematol 2007;136:3–11.
[43] Ramírez-Bajo MJ, Repiso A, la Ossa PP, Bañón-Maneus E, de Atauri
P, Climent F. Enzymatic and metabolic characterization of the phos-
phoglycerate kinase deficiency associated with chronic hemolytic
anemia caused by the PGK-Barcelona mutation. Blood Cells Mol Dis
2011;46:206–11.
[44] Fermo E, Bianchi P, Chiarelli LR, Maggi M, Mandarà GM, Vercel-
lati C. A new variant of phosphoglycerate kinase deficiency (pI371K)
with multiple tissue involvement: molecular and functional characte-
rization. Mol Genet Metab 2012;106:455–61.
[45] Maeda M, Yoshida A. Molecular defect of a phosphoglycerate kinase
variant (PGK-Matsue) associated with hemolytic anemia: leu-to-
pro substitution caused by T/A-to-C/G transition in exon 3. Blood
1991;77:1348–52.
[46] Guis MS, Karadsheh N, Mentzer WC. Phosphoglycerate kinase San
Francisco: a new variant associated with hemolytic anemia but not with
neuromuscular manifestations. Am J Hematol 1987;25:175–82.
[47] Rosa R, George C, Fardeau M, Calvin MC, Rapin M, Rosa J. A
new case of phosphoglycerate kinase deficiency: PGK Creteil asso-
ciated with rhabdomyolysis and lacking hemolytic anemia. Blood
1982;60:84–91.
[48] Krietsch WK, Krietsch H, Kaiser W, Dunnwald M, Kuntz GW, Duhm
J. Hereditary deficiency of phosphoglycerate kinase: a new variant in
erythrocytes and leucocytes, not associated with haemolytic anaemia.
Eur J Clin Invest 1977;7:427–35.
[49] Lay AJ, Jiang XM, Kisker O, Flynn E, Underwood A, Condron R.
Phosphoglycerate kinase acts in tumour angiogenesis as a disulphide
reductase. Nature 2000;408:869–73.
[50] Chen SH, Anderson J, Giblett ER, Lewis M. Phosphoglyceric acid
mutase: rare genetic variants and tissue distribution. Am J Hum Genet
1974;26:73–7.
[51] Junien C, Despoisse S, Turleau C, de Grouchy J, Bucher T, Fundele R.
Assignment of phosphoglycerate mutase (PGAMA) to human chro-
mosome 10: regional mapping of GOT1 and PGAMA to subbands
10q261 (or q253). Ann Genet 1982;25:25–7.
8 EMC - Hématologie
Téléchargé pour Anonymous User (n/a) à Hopital Militaire Institute Tunis à partir de ClinicalKey.fr par Elsevier sur septembre 24, 2019.
Pour un usage personnel seulement. Aucune autre utilisation n´est autorisée. Copyright ©2019. Elsevier Inc. Tous droits réservés.
[52] Blouquit Y, Calvin MC, Rosa R, Prome D, Prome JC, Prat-
bernou F. Sequence of the human erythrocyte phosphoglycerate
mutase by microsequencer and mass spectrometry. J Biol Chem
1988;263:16906–10.
[53] Repiso A, Ramirez Bajo MJ, Corrons JL, Carreras J, Climent F.
Phosphoglycerate mutase BB isoenzyme deficiency in a patient with
non-spherocytic anemia: familial and metabolic studies. Haematolo-
gica 2005;90:257–9.
[54] Repiso A, Perez de la Ossa P, Aviles X, Oliva B, Junca J, Oliva R.
Red blood cell phosphosphoglycerate mutase. Description of the first
human BB isoenzyme mutation. Haematologica 2003;88:ECR07.
[55] Wistow GJ, Lietman T, Williams LA, Stapel SO, de Jong WW, Horwitz
J. Tau-crystallin/alpha-enolase: one gene encodes both an enzyme and
a lens structural protein. J Cell Biol 1988;107:2729–36.
[56] Lachant NA, Jennings MA, Tanaka KR. Partial erythrocyte enolase
deficiency: a hereditary disorder with variable clinical expression [abs-
tract]. Blood 1986;68, 55A.
[57] Lachant NA, Tanaka KR. Enolase kinetic properties in partial erythro-
cyte enolase deficiency [abstract]. Clin Res 1987;35, 426A.
[58] Boulard-Heitzmann P, Boulard M, Tallineau C, Boivin P, Tanzer J, Bois
M. Decreased red cell enolase activity in a 40-year-old woman with
compensated haemolysis. Scand J Haematol 1984;33:401–4.
[59] Tani K, Fujii H, Tsutsumi H, Sukegawa J, Toyoshima K, Yoshida MC.
Human liver type pyruvate kinase: cDNA cloning and chromosomal
assignment. Biochem Biophys Res Commun 1987;143:431–8.
[60] Valentini G, Chiarelli LR, Fortin R, Dolzan M, Galizzi A, Abraham
DJ. Structure and function of human erythrocyte pyruvate kinase.
Molecular basis of nonspherocytic hemolytic anemia. J Biol Chem
2002;277:23807–14.
[61] Jurica MS, Mesecar A, Heath PJ, Shi W, Nowak T, Stoddard BL. The
allosteric regulation of pyruvate kinase by fructose-1.6-bisphosphate.
Structure 1998;6:195–210.
[62] Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Chiarelli LR, Valentini G. Pyru-
vate kinase deficiency: the genotype-phenotype association. Blood Rev
2007;21:217–31.
[63] Berghout J, Higgins S, Loucoubar C, Sakuntabhai A, Kain KC, Gros P.
Genetic diversity in human erythrocyte pyruvate kinase. Genes Immun
2012;13:98–102.
[64] Zanella A, Fermo E, Bianchi P, Valentini G. Red cell pyruvate
kinase deficiency: molecular and clinical aspects. Br J Haematol
2005;130:11–25.
[65] Zanella A, Bianchi P. Red cell pyruvate kinase deficiency: from gene-
tics to clinical manifestations. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol
2000;13:57–81.
[66] Grace RF, Bianchi P, van Beers EJ, Eber SW, Glader B, Yaish
HM, et al. The clinical spectrum of pyruvate kinase deficiency: data
from the Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study. Blood
2018;13(20):2183–92.
[67] Perseu L, Giagu N, Satta S, Sollaino MC, Congiu R, Galanello R. Red
cell pyruvate kinase deficiency in Southern Sardinia. Blood Cells Mol
Dis 2010;45:280–3.
[68] van Wijk R, Huizinga EG, van Wesel AC, van Oirschot BA, Hadders
MA, van Solinge WW. Fifteen novel mutations in PKLR associated
with pyruvate kinase (PK) deficiency: structural implications of amino
acid substitution. Hum Mutat 2009;30:446–53.
[69] Kedar P, Hamada T, Warang P, Nadkarni A, Shimizu K, Fujji H, et al.
Spectrum of novel mutations in the human PKLR gene in pyruvate
kinase-deficient Indian patients with heterogeneous clinical pheno-
types. Clin Genet 2009;75:157–62.
[70] Pissard S, Max-Audit I, Skopinski L, Vasson A, Vivien P, Bimet C, et al.
Pyruvate kinase deficiency in France: a 3-year study reveals 27 new
mutations. Br J Haematol 2006;133:683–9.
[71] Fermo E, Bianchi P, Chiarelli LR, Cotton F, Vercellati C, Writzl K,
et al. Red cell pyruvate kinase deficiency: 17 new mutations of the
PK-LR gene. Br J Haematol 2005;129:839–46.
[72] Svidnicki MC, Santos A, Fernandez JA, Yokoyama AP, Magalhães IQ,
Pinheiro VR, et al. Novel mutations associated with pyruvate kinase
deficiency in Brazil. Rev Bras Hematol Hemoter 2018;40:5–11.
[73] Kanno H, Ballas SK, Miwa S, Fujii H, Bowman HS. Molecular abnor-
mality of erythrocyte pyruvate kinase deficiency in the Amish. Blood
1994;83:2311–6.
[74] Durand PM, Coetzer TL. Pyruvate kinase deficiency protects against
malaria in humans. Haematologica 2008;93:939–40.
[75] Machado P, Pereira R, Rocha AM, Manco L, Fernandes N, Miranda
J. Malaria: looking for selection signatures in the human PKLR gene
region. Br J Haematol 2010;149:775–84.
[76] Ayi K, Min-Oo G, Serghides L, Crockett M, Kirby-Allen M,
Quirt I. Pyruvate kinase deficiency and malaria. N Engl J Med
2008;358:1805–10.
 Anémies hémolytiques dues à des déficits en enzymes érythrocytaires autres que la G6PD  13-006-D-11

[77] Steiner LA, Gallagher PG. Erythrocyte disorders in the perinatal per-
iod. Semin Perinatol 2007;31:254–61.
[78] Pissard S, de Montalembert M, Bachir D, Max-Audit I, Goossens M,
Wajcman H. Pyruvate kinase (PK) deficiency in newborns: the pitfalls
of diagnosis. J Pediatr 2007;150:443–5.
[79] Cohen-Solal M, Préhu C, Wajcman H, Poyart C, Bardakdjian-
Michau J, Kister J. A new sickle cell disease phenotype associating
Hb S trait, severe pyruvate kinase deficiency (PK Conakry), and an
alpha2 globin gene variant (Hb Conakry). Br J Haematol 1998;103:
950–6.
[80] Manco L, Vagace JM, Relvas L, Rebelo U, Bento C, Villegas A. Chro-
nic haemolytic anaemia because of pyruvate kinase (PK) deficiency
in a child heterozygous for haemoglobin S and no clinical features of
sickle cell disease. Eur J Haematol 2010;84:89–90.
[81] van Straaten S, Bierings M, Bianchi P, Akiyoshi K, Kanno H, Serra
IB, et al. Worldwide study of hematopoietic allogeneic stem cell trans-
plantation in pyruvate kinase deficiency. Haematologica 2018;103:
e82–6.
[82] Vives-Corrons JL. Chronic non-spherocytic haemolytic anaemia due
to congenital pyrimidine 5 nucleotidase deficiency: 25 years later.
Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2000;13:103–18.
[83] Valentine WN, Fink K, Paglia DE, Harris SR, Adams WS. Hereditary
hemolytic anemia with human erythrocyte pyrimidine 5 -nucleotidase
deficiency. J Clin Invest 1974;54:866–79.
[84] Chiarelli LR, Fermo E, Zanella A, Valentini G. Hereditary erythro-
cyte pyrimidine 5 -nucleotidase deficiency: a biochemical, genetic and
clinical overview. Hematology 2006;11:67–72.
[85] Chiarelli LR, Bianchi P, Fermo E, Galizzi A, Iadarola P, Mattevi
A. Functional analysis of pyrimidine 5 -nucleotidase mutants causing
nonspherocytic hemolytic anemia. Blood 2005;105:3340–5.
[86] Rees DC, Duley JA, Marinaki AM. Pyrimidine 5 -nucelotidase defi-
ciency. Br J Haematol 2003;120:375–83.
[87] Corrons JL, Alvarez R, Pujades A, Zarza R, Oliva E, Lasheras G.
Hereditary non-spherocytic haemolytic anaemia due to red blood cell
glutathione synthetase deficiency in four unrelated patients from Spain:
clinical and molecular studies. Br J Haematol 2001;112:475–82.

H. Wajcman (henri.wajcman@wanadoo.fr).
Biochimie-Génétique, Centre hospitalier universitaire Henri-Mondor, 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny, 94010 Créteil, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Wajcman H. Anémies hémolytiques dues à des déficits en enzymes érythrocytaires autres que la G6PD.
EMC - Hématologie 2019;14(2):1-9 [Article 13-006-D-11].

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