Module d’Hémobiologie Dr BOUNAAS

La Maladie de Von Willebrand (MVW)

I. Définition :
La MVW est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de l’hémostase primaire, sa
prévalence est d’environ 1-2% de la population. Elle est due à une anomalie quantitative ou
qualitative du facteur Von Willebrand. Maladie très hétérogène dans son expression clinique,
phénotypique et génotypique. Sa transmission est autosomique, généralement dominante.

II. Rappel sur le facteur Von Willebrand

1/ Gène du WVF :

 Localisé à l’extrémité du bras court du chromosome 12

 Il a une grande taille (180 Kb) et comporte 52 exons.
 Grand polymorphisme

2/ synthèse et régulation du WVF :

- Synthèse :

Le WVF est synthétisé par les mégacaryocytes et les cellules endothéliales

Après clivage du peptide signal, le Pro-VWF subit les différentes étapes de maturation dans le
réticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi comprenant une dimérisation, une
polymérisation, une glycosylation et le clivage du propeptide.

Il est stocké dans au niveau des granules spécifiques :

 Corps de Weibel-Palade dans les cellules endothéliales

 Granules α dans les plaquettes
- Structure :

Multimère dont le protomère est un dimère de 500 KDa, constitué de deux sous unités
identiques. Le VWF est constitué d’une série de 15-20 multimères. Cette structure
multimérique est indispensable à sa fonction biologique normale.

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- Régulation :

La concentration plasmatique normale de VWF est de 10 µg/ml.

Grandes variations physiologiques (40 à 240µg/ml), influencées par : les groupes sanguin
ABO (25% plus faible chez les sujets O), caractéristiques raciale et l’âge (plus élevé avec
l’âge et dans la race noire).

III. Rôle du facteur Von Willebrand :

 Rôle dans le transport et la stabilité du FVIII.
 Rôle dans les interactions entre plaquettes et sous-endothélium

IV. Classification :
Déficit quantitatif partiel en VWF, TAD
Type 1 Plusieurs sous-types en fonction du contenu intra-plaquettaire en VWF
Anomalies qualitatives (fonctionnelle) du VWF
Type 2 Distribution anormale des multimètres du VWF
Transmission habituellement AD
Diminution de l’affinité du VWF pour la GPIb plaquettaire
Type 2A Absence de multimères de HPM et de PM intermédiaire
Augmentation de l’affinité de la GPIb plaquettaire pour le VWF
Type 2B Absence de multimères de HPM
Thrombopénie chronique fréquente
Type 2N Diminution de l’affinité du VWF pour le FVIII
Normandie Déficit en FVIII avec des taux de VWF normaux
Diminution de l’affinité du VWF pour la GPIb plaquettaire
Type 2M Distribution des multimères de HPM normale
Déficit quantitatif total sévère en VWF
Type 3 Patients homo ou double hétérozygotes

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V. Signes clinique :

La MVW est caractérisé par un syndrome hémorragique cutanéo-muqueux :

 Hémorragies des muqueuses : épistaxis, gingivorragies

 Hémorragies cutanées : ecchymose
 Hémorragies après avulsion dentaire, acte chirurgical, amygdalectomie, post-partum.

 Les types 1 et 2 : hémorragies cutanéo-muqueuses modérées

 Type 3 : syndrome hémorragique grave

Hématomes et hémarthroses : uniquement dans les forme où il existe un déficit important en

FVIII : type 3 et Type 2N.

VI. Diagnostic biologique :

But :

 exploration de l’affection
 Identification du type d’anomalie : quantitative ou qualitative permettant le choix du
traitement

A/ tests de routine : d’orientation

1/ numération plaquettaire :

Systématique →syndrome hémorragique

 Thrombopénie+/- importante dans le type 2B

 NL : autres types

2/ temps de saignement : TS →Souvent allongé

 Allongement systématique→ forme graves

 Peut-être NL→ forme mineures
 NL de façon constante→ type 2N

Méthode d’Ivy VN : 4-8min

3/ temps d’occlusion plaquettaire (TOP) sur PFA :

Détermination de la fonction plaquettaire sur sang total citraté

Allongé dans toutes les formes sauf le type 2N.

3/ Temps de quick (TQ) : NL

4/ Temps de céphaline activateur (TCA) :

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 TCA peut être allongé dans la maladie de Willebrand. Son allongement est parallèle
au déficit en FVIII→ type 3 et 2N
 TCA : NL ou peu allongé→ déficit qualitatif ou quantitatif modéré

B/ Tests spécifiques :
1/ dosage du FVIII : méthode chronométrique ou chromogénique VN : 60-120%

Taux normaux ou peu diminué sauf type 3 et 2N : diminué

2/ dosage immunologique du VWF ( VWF :Ag) : VN : 40-240 UI/L

Dosage réalisé grâce à l’utilisation d’Ac spécifique : immunoenzymatique,

immunoradiométrique.

 Indétectable → type 3
 diminué→ autres formes sauf type 2N.

3/ dosage de l’activité cofacteur de la ristocétine du VWF (VWF : Rco) VN : 50-200%

Mesure de la capacité de liaison du VWF à la GPIb plaquettaire induite par la ristocétine

(antibiotique qui permet in vitro l’interaction du VWF avec la GPIb) par agrégométrie.

 VWF :Rco diminué→ tous types de la MVW sauf Type 2N

 Indétectable →type 3
 Taux parallèle au déficit en VWF :Ag →anomalies quantitatives
 Taux plus abaissé que le taux de VWF :Ag →anomalies quanlitatives

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VII. Diagnostic différentiel

1/ syndrome de Willebrand acquis : anomalie biologique rare due à un AC anti-VWF, peut
être associé à une maladie auto-immune

Personne âgée, aucun ATCD personnel ou familial de syndrome hémorragique

2/ hémophilie A (déficit en FVIII) modérée et mineure ≠≠ le type 2N MVW

- Si FVIII < 1% → hémophilie A (hémophilie A sévère)

- Si FVIII : 2-35%→ les deux diagnostics peuvent être envisagés
 Notion de transmission génétique : autosomale→ MVW, liée au sexe →hémophilie
 Etude de la liaison du FVIII au VWF : NL→ hémophilie, ANL→ type 2N MW

3/ pseudomaladie de Willebrand :

Thrombopathie caractérisée par une augmentation de l’affinité de la GPIb plaquettaire pour le

VWF : confusion avec la MW type 2B

Etude de la liaison du VWF du plasma du malade avec des plaquettes normales permet le
diagnostic différentiel.

VIII. Traitement :
But :

 Corriger les troubles de l’Hémostase primaire

 Corriger le déficit en FVIII

1/ DDAVP( 1-Déamino-D-Arginine Vasopressine) ou Desmopressine : analogue vaspressine

- MINRINR (IV)
- OctinR (intranasal)

Provoque la libération du VWF stocké dans les cellules endothéliales (type1++++)

 Augmentation aussi des taux de FVIII

 Inefficace→ type 3
 Contre indiqué →Type 2B (risque de thrombopénie)

Dose : 0,3-0,4 ϒg/Kg à injecter toutes les 12heures pendant 2-3jours

2/ Concentré du Facteur Willebrand : dans le type 3 et les formes qui ne répondent pas au
tratement par DDAVP

3/ Prophylaxie des hémorragies : contre-indication→ ASPIRINE, AINS.

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