Faculté de Pharmacie de Monastir

3ème année Pharmacie (2022-2023)

Pharmacologie générale et pharmacocinétique

Travaux Dirigés : Interprétation des données pharmacocinétiques

Correction

Exercice n°1
1)
 2) Le tracé est une droite, le modèle est donc monocompartimental
3) Graphiquement, l’ordonnée à l’origine donne C0 = 0,14 µg/ml
4) C0 /2= 0.07 µg/ml
On reporte sur la courbe (cf. graphe question 1), on trouve t1/2 = 33h
5) Ke= ln2/t 1/2 =0,693/33= 0,0210 h-1
6) AUC = C0 /Ke = 0,143/0,0210 = 6,81 µg.ml-1 .h
7) VD = Dose /C0 Avec Dose=1mg.kg-1 x 79kg = 79 mg

Co = 0.143 µg/ml = 143.10-3 µg/ml = 143.10-6 mg/ml

VD = 79 mg/143.10-6 mg.ml-1 = 5,52.105 ml  VD = 552 litres

8) Cl tot = k.V D = 0,0210 h-1 x 552 L

 Cl tot = 11,592 L.h-1 = 193,2 ml.min -1

Exercice n°2
1) Cinétique monocompartimentale , donc C(t) = C0 e(-ke.t)
C0 = Dose /Vd
Ke = Ln2 / t1/2 = 0,693/5 = 0,1386 h-1
C 20 min = 1.06 mg.L-1
2) AUC = C0 /ke = Dose / Ke.Vd
AUC = (200/90)/(0,1386*2) = 8.01 mg.h.L-1
3) Cl = Ke x Vd = 24.95 L.h-1
4) Css = Rperf / Cl
Rperf = 49.9 mg.h-1
5) C(t) = Css (1- e(-k.t))
t=16.6h

Exercice n°3
1) Ke = Ln2/t1/2 = 0,693/36 = 0,01925 h-1
Cl = Vd x ke = 0,01925 x 112 = 2,16 L/h-1
2) C = C0e-kt
C0 = Dose/Vd = 200/112 = 1,785 mg/L
Ct = 1,785 e-0,01925*0,17 = 1,785 * 0,9967
 C(t=10 min) = 1,779 mg/L
3) Immédiatement après l’injection, le médicament se distribue dans le compartiment
sanguin puis certainement dans un compartiment périphérique et 10 min après
l’injection cette distribution n‘est sans doute pas terminé. L’équilibre n‘est
certainement pas atteint entre les deux compartiments et la concentration trouvée
est supérieur à celle prédite.
4) L’équilibre est atteint après 5 demi-vies:
 5 fois t1/2  180 heures et n=180/24=7,5 c.a.d 8 injections.
5) Si administration IV bolus tous les 2 jours:
Cmin/Cmax = e-Kel x T = e-0,0192x48 = 0,4  Cmin = Cmax x 0,4
Ceci conduit certainement à des fluctuations, des différences très importantes
entre Cmin et Cmax

Exercice n°4
1)
10
Concentration (mg/L)

1
0 2 4 6 8 10

0,1
temps (h)

2) Graphiquement t1/2 = 1,8 h

3) Cl=D0 /AUC avec D0= 50 mg et AUC=Cp0/Kel
Kel = Ln2/t1/2 = 0,693/1,8 = 0,385 h-1
AUC = 3,45/0,385 = 8,96 mg.L-1.h
Cl = 50/8,96 = 5,58L.h-1
4) Vd = D0 / Cp0= 50 / 3,45 = 14,5 L
5) Le temps pour atteindre 75% de concentration d’équilibre est égal à 2xT1/2 = 3,6h
Cette valeur peut être retrouvée en résolvant: 0,75 Css = Css (1-e-kt)
6) Rperf = Css x Cl = 5 x 5,58 = 27,9 mg.h-1

Exercice n°5
1) Les SSC 0⇒∞ évoluent linéairement avec la dose ⇒ Pharmacocinétique linéaire
On peut calculer un coefficient de proportionnalité ou la clairance.
Coefficient de proportionnalité :
12/100 = 0,12 h/l
25/200 = 0,125 h/l
49/400 = 0,122 h/l
Clairance :
100/12 = 8,33 l/h
200/25 = 8 l/h
400/49 = 8,16 l/h
⇒ Pharmacocinétique linéaire
2) Biodisponibilité : F= SSC orale /SSC iv = 7,2/12 = 0,6 60%
3) Clairance totale moyenne
I.V. : Cl = DOSE/SSC ( voir (1))
Forme orale : Cl = F×DOSE/SSC= 0,6×100/7,2 = 8,333 l/h
MOYENNE : 8,2 l/h
4) Dose de charge : Dc = Ceq×Vd = Cmax × Vd
Cl = Vd × kel ; kel = 0,693/2 = 0,3465 h-1
Vd = Cl/kel = 8,2/0,3465 = 23,66 l
D’où : Dose de charge = 7,5×23,66 = 177,45 mg
5) Rperf = Ceq×Cl= CeqxVd×kel =10×23,66×0,3465 = 81,98 mg/h
6) Equilibre au bout de :
- 5 demi-vies : 10 heures (97% de Ceq)
- 7 demi-vies : 14 heures (99% de Ceq)

Exercice n°6
1) Calcul de Ceq
Ceq = Rperf / Vd×kel ou bien Ceq = qo/T / Cl
Cl = 180 ml/min = 10,8 l/h
Ceq = 3/10,8 = 0,28 mg/l
Calcul de Vd
Cl = Vd×kel ⇒ Vd = Cl/kel kel = 0,693/5,3 = 0,1307 h-1
⇒ Vd 10,8/0,1307 = 82,6 L
Donc :
Dose de charge = Ceq×Vd = 0,28×82,6 = 23,1 mg

Exercice n°7
1) Kel = 0,693/6 = 0,1155 h-1 ; ⇒ Vd = 2×75 = 150 L
Vd = qo/Co ⇒⇒ Co = qo/Vd = 500/150 = 3,33 mg/L
Taux plasmatique 5’ après l’injection : C 1 = Co × e-kt
C 1 = 3,33×e-0,1155×0,083 = 3,33×e-0,0095865 = 3,33×0,99 = 3,29 mg/L
Ou bien :
k (t2 - t1) = lnC1 - lnC2 ⇒⇒ lnC2 = lnC1 – k(t2 - t1)
lnC2 = ln3,33 - 0,1155×0,083 = 1,2029 - 0,00958 = 1,1933 ⇒⇒ C(5min) = 3,29 mg/L
 2) Taux plasmatique 24 heures après l’injection : C 1 = Co × e-kel×t
C 1 = 3,33×e-0,1155×24 = 3,33×e-2,772 = 0,0625×3,33 = 0,208 mg/L
3) Cl = Vd×kel = 150×0,1155 = 17,32 l/h
4) Posologie à administrer en IV continue pour maintenir le taux initial :
Débit = qo/T = Rperf = Ceq×Vd×kel = 3,33×150×0,1155 = 57,69 mg/h

Exercice n°8
1) Vd = Cl / Kel = 5,81 / 0.475 = 12,23 L
2) Clairance insuffisant rénal: Rperf = Css x xCl  Cl = 250 / 62 = 4,03 L/h
Clairance volontaire sain : Rperf = Css x Cl  Cl = 250 / 30 = 8,33 L/h
Clairance rénale 50% environ de la clairance totale; la clairance métabolique ou
mieux non rénale représente pratiquement 50 % de la clairance totale.
3) Volontaire sain
Clcr = 0,14 x 60 = 8,4 L/H
Cl = a x Clcr + b  8,33 = a x 8,4 + b
Insuffisant rénal
4,03 = a x 0 + b  b = 4,03
Cl = a x Clcr + b  8,33 = a x 8,4 + 4,03  a = (8,33-4,03)/8,4 = 0,52

b correspond à la clairance métabolique ou mieux non rénale