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Cours de Médecine nucléaire

3ème Doctorat Médecine

MAFUTA Danny, MD, PhD


Service d’Endocrinologie & Médecine nucléaire
CUK

Aout 2023
Objectifs de la médecine nucléaire

Les techniques de médecine nucléaire sont fondées sur


l’utilisation d’atomes ou de molécules radioactives à
des fins:

 Diagnostiques (scintigraphies)

 Thérapeutiques (radiothérapie interne vectorisée)

2
Objectifs
• Rappeler aux futurs médecins les notions élémentaires de
physique nucléaire

• Connaitre les principales indications et contre-indications


des tests isotopiques

• Connaitre la nature et les critères de choix des marqueurs


couramment utilisés

• Être capable d’ajuster l’analyse demandée en fonction de la


clinique

• Connaitre les principes généraux de la radioprotection

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Plan du cours

1. Bases physiques de la médecine nucléaire


2. Radiopharmaceutiques
3. Scintigraphie
4. Diagnostic fonctionnel isotopique
5. Radiothérapie interne vectorisée
6. Effets des radiations en médecine nucléaire
7. Radioprotection

4
1. BASES PHYSIQUES DE LA MÉDECINE NUCLÉAIRE

1.1. Modèles de l’atome

o Atome selon Rutherford

o Atome selon Bohr

o Atome selon Sommerfeld

o Modèle actuel de l’atome

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Modèle de Rutherford

• Atome représenté comme un système


planétaire
• Noyau contenant Z protons (charge +) et N
neutrons
• Nombre de masse atomique A = Z + N
• Electrons (charge -) gravitant autour du noyau
interviennent dans les liaisons atomiques

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Modèle de Bohr
• Forme circulaire des orbites
• Stabilité de l’électron sur son orbite
• Notion de l’énergie de liaison de l’électron sur
son orbite
• Changement d’orbites par l’électron

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E2 – E1= h v
h: constante de Planck (6,625 . 10 -34 joules sec)
v: fréquence de la radiation en Hertz

8
Modèle de Sommerfeld
• Forme elliptique des orbites
• Rotation de l’électron sur lui-même

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Modèle actuel
• Basé sur l’emploi de la mécanique
ondulatoire de Broglie
• A toute particule matérielle (ex:
électron) est associée une onde de
longueur d’onde (λ)
λ = h/mv
h: constante de Planck
m: masse de la particule
v: vitesse de la particule

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Représentation du noyau

A: nombre de masse = ∑ des neutrons et


protons

Z: numéro atomique = nombre de protons =


nombre d’électrons à l’état non excité

Tableau de Mendeleïev

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Types de radioéléments

Isotopes: même Z mais une masse A différente

Isobares: même A mais Z différent

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Isotones: même nombre de neutrons mais
protons, A et Z différents

Isomères: même A, même Z mais aux noyaux


d’énergie différentes

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1.2. Radioactivité
Découverte en 1896 par H. Becquerel
Non donné en 1898 par Marie et Pierre Curie
Processus de transmutation d’un élément instable en un
autre élément par l’émission d’une radiation

Radionucléides:
primordiaux: Z ˃ 83, désintégration très lente
(10⁸ années) ex. Uranium, Actinium, Thorium
à demi-vie très longue: ex. K-40 (1,3x10⁹ ans),
Rb-87 (5,2x10¹⁰ ans)
d’origine cosmique à demi-vie courte (ex. C-14
demi-vie de 5730 ans)
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Désintégration
Processus par lequel un noyau contenant un
excès d’énergie se transforme vers un état
plus stable par l’émission d’une énergie sous
forme de particules élémentaires

Unités de radioactivité
 Le Becquerel (Bq)= taux de décroissance
d’une désintégration par seconde (dps)
 Le Curie (Ci) = 3,7 x 10¹⁰ dps ou Bq
 millicurie (mCi) = 3,7 x 10⁷ Bq
 microcurie (µCi) = 3,7 x 10⁴ Bq
15
Loi de désintégration

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Demi-vie d’un radioélément

• Demi-vie physique (T½ phy)

ex. Mo-99 = 66,7 h (Molybdène)


Tc-99m = 6,02 h (Technétium)
I-131 = 8 jours (Iode)

• Demi-vie biologique (T½biol)

• Demi-vie effective (T½ eff)


1/ T½eff = 1/ T½phy + 1/ T½biol

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Types de rayonnements

18
Rayonnement γ
 Emission de photons de courte longueur d’onde et
d’énergie très variable.

 Il traduit la perte d’un excès d’énergie au niveau du noyau


et le retour vers une entité plus stable.

 Ce rayonnement semble présenter les meilleurs avantages


au niveau diagnostic et est detecté par une gamma
Camera ou SPECT (Single Photon Emission Computed
Tomography en Anglais)

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 Très pénétrants

 Parcourir des centaines de mètres dans l’air

 Arrêtés (atténués) par:


– Plomb
– Tungstène
– Uranium
– Grandes épaisseurs de béton ou d’eau

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Rayonnement β+ (positon)
 Constitué par des électrons chargés positivement
appelés positons

 Transformation d’un proton surnuméraire en neutron,


positon et neutrino

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• Collision entre électron + et électron –

• Annihilation de la matière

• Emission 2 photons de 511 keV qui ont la


particularité de se diriger exactement à l’opposé l’un
de l’autre.

• L’analyse du parcours de ce rayonnement est à la


base de la technologie d’imagerie nommée
Tomographie par Émission de Positons (TEP).

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23
Rayonnement β-
• constitué d’électrons, donc de particules de
masse identique à celle d’un positon et de
vitesse élevée.

• transformation d’un neutron surnuméraire en


proton, électron et antineutrino.

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• β- traverse quelques dizaines de centimètres
de matière, quelques mètres dans l’air;

• Rapidement absorbés par la matière;

• Naissance à des rayons X;

• Excédent d’énergie transformé en chaleur.

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Rayonnement α
Production spontanée d’une particule lourde
constituée d’un noyau atomique nu formé de deux
protons et de deux neutrons et qui est en fait un
noyau d’hélium.

Quelques centimètres d’air les absorbent et une


simple feuille de papier suffit à se protéger des
rayonnements d’un émetteur alpha.

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 La particule alpha est arrêtée par la matière
organique en l’ionisant et donc indirectement en
coupant cette molécule ou en lui permettant de se
transformer chimiquement.

 Si la molécule touchée est vitale dans le


mécanisme de la reproduction (ADN ou ARN par
exemple), cette interaction se traduira le plus
souvent par la mort cellulaire.

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2.RADIOPHARMACEUTIQUES

Définitions

Radiopharmacologie
Discipline qui s’occupe de la préparation,
de la conservation et de la distribution
des molécules radio-marquées

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Radiopharmaceutique
= radiotraceur
= vecteur (traceur) + marqueur (radio-isotope)
 Substance chimique naturellement radioactive
 Toute molécule marquée au moyen d’un radio-
isotope qui, administrée au patient, permet
d’obtenir l’image de sa distribution dans un
organe ou le corps entier, grâce à un détecteur
de rayonnement gamma.

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Vecteur
• Petites molécules
• Peptides
• Hormones
• Nanoparticules
• Anticorps (entiers ou fragments)

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Caractéristiques d’un bon vecteur

• Affinité du vecteur marqué vis-à-vis d’un


organe, d’une tumeur ou d’une fonction

• Biodistribution du traceur dans l’organisme

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Types des radiotraceurs

Radiotraceurs inorganiques
Sel(chlorure, iodure): I-125, I-131
Micelle et colloïdes marqués à l’Or-198
Gaz: Xe-133/135

Radiotraceurs organiques
Insuline marquée au Chrome Cr-91
Albumine marquée à l’I-123

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Critères d’un bon traceur

• être physiologiquement indiscernable de la


substance tracée dans le processus physiologique
étudié

• être utilisé en quantité suffisamment faible


(nanomol ou picomol) pour ne pas intervenir dans
le mécanisme étudié

• Le marquage doit être stable. Il faut absolument


s’assurer que les 2 parties du radiotraceur
resteront liés in vivo, sinon, on ne pourra suivre
que le marqueur et non le vecteur

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• La demi-vie (physique) du marqueur doit être
adaptée à la demi-vie (biologique) du vecteur,
elle-même adaptée au processus physiologique
étudié.

• La demi-vie biologique est la vitesse à laquelle


l’organisme va éliminer le vecteur. Les 2 demi-
vies doivent donc être à peu près égales

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Un radionucléide avec différents vecteurs

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Un vecteur avec différents radionucléides

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Une cible avec différents radiopharmaceutiques

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Production des radionucléides
 Accélérateur des particules
 Générateur
 Réacteur nucléaire

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Accélérateurs des particules

o Particule chargée de faible


masse
o Accélération dans un champ
électromagnétique linéaire ou
circulaire (cyclotron)
o Obtention des hautes énergies
o Bombardement d’une cible
solide, liquide ou gazeuse
(isotope froid stable)
o Production d’un radio-isotope

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Exemples

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Capture de l’électron par le noyau

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Exemple 1.
F-18 émetteur β+ après bombardement de
l’Oxygène 18 de l’H₂O liquide

Exemple 2.
I-123, émetteur γ, est produit à partir de Xénon
123, isotope gazeux stable.

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Générateur Mo-99/Tc-99m
• Enceinte blindée de
plomb
• Isotope «parent» fixé
sur un support qui joue
le rôle de filtre
• Lavage de ce support
avec une solution saline
• Soustraction de la
partie radioisotope dite
«fils» au fur et à
mesure que celui-ci se
forme.

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Réacteur nucléaire

• Métal lourd stable dans le cœur du réacteur


• Bombardement par un flux des neutrons
• Condensation des neutrons dans le noyau
atomique de l’isotope stable
• Création d’un isotope instable
• Fission de l’isotope instable (si A˃200)

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Fission nucléaire

• Production des radionucléides de Z allant de 30 à 66


comme I-131, Mo-99, Tc-99m
• Récupération des neutrons
• Production contrôlée d’une grande quantité d’énergie
N.B. Dans la bombe atomique, la réaction en chaine n’est
pas contrôlée

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Radiopharmacie
• Radiopharmacie
Activité de pharmacie hospitalière relative aux MRP
Approvisionnement, préparation, contrôle, dispensation,
gestion…

• Préparation (marquage)
Locaux , équipements et matériels spécifiques

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3. SCINTIGRAPHIE

Technique permettant l’obtention d’image de:


• Distribution d’un radio-isotope introduit dans l’organisme
• Etat fonctionnel des organes étudiés

Principe de la scintigraphie isotopique:


• Introduire dans l’organisme un radioélément
• Mesurer l’intensité des rayonnements gamma émis en
différents points de surface par un détecteur
• Obtenir la cartographie de l’organe étudié

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Principe du fonctionnement d’une gamma-caméra

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Types d’appareil

Selon la mobilité du détecteur


• Scintigraphe à tête fixe
• Scintigraphe à tête mobile

Selon le plan d’étude


• Scintigraphie plane
• Scintigraphie tomographique

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Selon l’origine du rayonnement détecté
• SPECT
• PET

Selon le type d’appareil utilisé


• Scintigraphe à balayage
• Caméra à scintillation ou gamma caméra

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Indications de la scintigraphie

 Étude morphologique d’un organe fixant électivement


un radioélément

 Distribution du radiotraceur dans le parenchyme

 Recherche des tissus ectopiques succeptibles de


fixer l’isotope

 Suivi du cheminement d’un isotope dans un


compartiment liquidien

 Évaluation de l’état fonctionnel de l’organe

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4.DIAGNOSTIC FONCTIONNEL ISOTOPIQUE

RHUMATOLOGIE NUCLEAIRE
Vecteur : Diphosphonates MDP
(médronate), HMDP (oxidronate)
Marqueur : Technétium 99m Tc
Principe :
Les diphosphonates ont une très forte
affinité pour le cristal osseux. Il s'en suit
une hyperfixation non spécifique précoce,
secondaire à toute agression osseuse
 ¹⁸F-Na
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Indications principales :
• Pathologie néoplasique (métastases de cancer
ostéophile, cancer primitif osseux)
• Infection et inflammation (arthrites)
• Ostéonécrose
• Fissure osseuse et traumatismes (Tassement
vertébraux, Silverman, algies diffuses...)
• Descellement de prothèse
• Algodystrophie (scintigraphie osseuse en trois temps)
• Maladies métaboliques osseuses, Paget, Sarcoïdose

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ENDOCRINOLOGIE NUCLEAIRE
Pathologie thyroïdienne

Vecteur : Pertechnétate Tc O₄- ou 123I

Marqueur : Identique au vecteur.

Principe : Le technétium est capté par la thyroïde


suivant le même mécanisme actif que l'iode, mais il
n'est pas métabolisé. L'iode 123 permet en plus de
visualiser l'organification des iodures.

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Préparation du patient

• Arrêt des hormones thyroïdiennes (J-15), sinon :


freinage hypophysaire.

• Arrêt des antithyroïdiens de synthèse (J-6) pour ré-


autonomiser un nodule chaud.

• Eviter tous les médicaments donneurs d'iodures


(cordarone, produits de contraste...).

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Scintigraphie thyroïdienne

Morphologie
Scintigraphie thyroïdienne normale

Goitre multihétéronodulaire
Adénome toxique Nodule froid
Indications principales :
• •recherche de nodules froids devant une évolution
multinodulaire d'un goitre ou aux cytologies
douteuses.
• ‚Exploration d'une hyperthyroïdie (TSH
indétectable) :
– pour repérer un nodule toxique (hyperfixation
"extinctive")
– pour le diagnostic étiologique d'une surcharge
iodée iatrogène (toxique ou métabolique).
• ‚Ectopie, agénésie thyroïdienne;
dyshormonogénèse.

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Pathologie parathyroïdienne

Vecteur : MIBI (méthoxy isobutyl isonitrile)

Marqueur : Technétium 99m Tc

Principe : Le MIBI se fixe initialement sur le tissu thyroïdien


et parathyroïdien, mais présente une clairance
thyroïdienne plus rapide (le MIBI est séquestré dans les
mitochondries des parathyroïdes).Une reprise
scintigraphique 2 heures après l'injection de MIBI met en
évidence le tissu parrathyroïdien anormal.

Indications : Recherche d'adénome, d'hyperplasie ou


d'ectopie parathyroïdienne.

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CARDIOLOGIE NUCLEAIRE

Scintigraphies myocardiques de perfusion

Vecteurs : MIBI (ou tétrofosmine), ou thallium (Tl). Dans ce


dernier cas, marqueur et vecteur sont identiques.

Marqueur : Technétium 99m Tc pour le MIBI (ou la


tétrofosmine).

Principe :
Le thallium est un marqueur du capital potassique
intracellulaire, donc du myocarde sain ou viable.
Dans les 20 minutes qui suivent son injection, sa distribution
reflète la perfusion myocardique.
On observe ensuite une redistribution du thallium des
territoires sains vers les zones ischémiées. On dispose
alors d'un marqueur de viabilité myocardique.

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Le MIBI est un marqueur de perfusion myocardique
seulement (pas de redistribution).

Il se fixe dans les mitochondries.

Les recherches d'ischémies myocardiques sont


sensibilisées par une épreuve de stress myocardique
(injection de dipyridamole et/ou épreuve d'effort).

Des images d'effort et de repos sont enregistrées.

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Indications : Pathologie coronaire
• Diagnostic d’ischémie myocardique
• Evaluation du retentissement fonctionnel
d’une sténose coronaire avant éventuelle
revascularisation
• Suivi de cardiopathie ischémique
• Insuffisance cardiaque (bilan étiologique,
prédiction de l’amélioration de la FEVG après
revascularisation)

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Scintigraphies myocardiques à la MIBG
Vecteur : MIBG, méta-iodo-benzyl-guanidine.
Marqueur : 123I.
Principe : La MIBG est un analogue structural de la
noradrénaline. Elle se fixe dans les tissus capables de
recapter les catécholamines. L'analyse de sa captation et
de son élimination par le myocarde donne une information
pertinente sur le prognostic d'une insufisance cardiaque
(risques d'évènements cardiovasculaires graves - mort
cardiaque ou troubles du rythme en particulier- à moyen
terme).
Indication principale : Evaluation prognostique d'une
insufisance cardiaque

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Scintigraphie de viabilité myocardique
Vecteur: Thalium

Indication:
recherche de viabilité myocardique
(pronostic) avant éventuelle
revascularisation

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Scintigraphie cavitaire
(ventriculographie isotopique)
Radiotraceurs:
Sidérophiline marquée à Indium 113m
Sérum-albumine marquée au Technetium 99m
Hématies marquées au Technetium 99m

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Indication: Evaluation de la fonction contractile

• Évaluation de la fonction VG ou VD avant et après un


traitement potentiellement cardiotoxique (ex.
chimiothérapie)

• Évaluation de la fonction du VG ou VD dans la maladie


coronarienne ou dans l’insuffisance cardiaque

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PNEUMOLOGIE NUCLEAIRE
Scintigraphies de ventilation

1) Marqueurs gazeux: Krypton


Vecteurs et marqueurs : ils sont confondus et correspondent au
gaz radioactif inhalé.
Principe : La demi-vie très courte du krypton (T=13 sec.) en fait
un marqueur de choix de la ventilation alvéolaire (images de
"débit bronchique").

• ) Aérosols technétiés : phytates et technegas


2
Vecteurs : Aérosols contenant des particules ultra-fines de
carbone ou des phytates.
Marqueurs : Technétium 99m Tc
Principe : Les aérosols se déposent sur les parois bronchiques,
reflétant les débits aériens bronchiolo-alvéolaires. Ils
nécessitent une ventilation calme de la part du patient.

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Scintigraphie de perfusion

Vecteur : Macro-aggrégats d'albumine

Marqueur : Technétium 99m Tc

Principe : Le diamètre des macro-aggrégats d'albumine


est compris entre 10 et 50 mm. Après injection IV,
ceux-ci s'embolisent dans les précapillaires, réalisant
des micro-embolies infra- cliniques (ceci concerne
environ 1 pré-capillaire sur 10 000). Cette déposition
est une image de la perfusion pulmonaire.

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Principales indications
• Diagnostic initial d'une embolie pulmonaire.
• ‚Suivi d'une embolie pulmonaire.
• ƒDrépanocytose
• „BPCO, corps étranger, mucoviscidose...
• Bilan fonctionnel avant chirurgie de réduction
pulmonaire.
• † Recherche de shunts artério-veineux intra-pulmonaires.

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Scintigraphie pulmonaire

Discordance entre la ventilation et la perfusion: embolie pulmonaire


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URO-NEPHROLOGIE NUCLEAIRE

Vecteurs : DMSA : acide dimercapto-succinique.


DTPA : acide diéthylène-triamino-penta-acétique.
MAG 3 : mercapto-acetyl-triglycine.

Marqueur : Technétium Tc-99m

Principe :
DMSA : Captation tubulaire proximale sans excrétion significative.
L'intensité de la captation est un reflet de la masse fonctionnelle
corticale droite et gauche.
DTPA : Filtration glomérulaire puis excrétion
MAG 3 : Extraction tubulaire puis sécrétion vers la lumière urinaire.

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Principales indications

• •Diagnostic de pyélonéphrite aiguë (DMSA)

• ‚Evaluation des fonctions rénales séparées (DMSA ou MAG3)

• ƒSyndrome de jonction pyélo-urétérale et méga-uretère (MAG3)

• „Etiologie d'une insuffisance rénale (MAG3)

• …Suivi précoce d'une greffe rénale (MAG3)

• †Recherche d'une origine rénovasculaire d'une HTA (MAG3 ou DTPA)

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Scintigraphie vésicale
Vecteur et marqueur : Pertechnétate Tc O₄-
Principe : Recherche d'activité urétérale après
instillation du pertechnétate au moyen d'une sonde
vésicale. L'irradiation est environ 50 fois moindre que
lors d'une cystographie radiographique.

Indications : Reflux vésico-urétéral, pyélique ou


intrarénal : diagnostic et contrôle.

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NEUROLOGIE NUCLEAIRE
Indications :
• AVC ischémique
• Anévrysmes
• Démences
• Schizophrénie
• ‚Epilepsies
• ƒDépression
• „Troubles: alimentation, sommeil, mouvements
• Addiction
• Migraines
• …

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100
Scintigraphie de la perfusion cérébrale
• Hypofixations: maladies dégénératives
(démences, maladies vasculaires cérébrales)
• Hyperfixations: épilepsie percritique,
migraine..
102
HEMATOLOGIE NUCLEAIRE
Volumes globulaires (VG) et plasmatiques (VP)
Vecteur : Globules rouges autologues (VG) ou albumine (VP)

Marqueur : chrome 51 (VG) ou iode 125 (VP)

Principe : Après injection, le culot globulaire et l'albumine


marqués se diluent dans le volume sanguin total. La mesure
in-vitro de la radioactivité de prélèvements sanguins
ultérieurs permettent de déterminer les volumes
globulaires et plasmatiques.

Indications principales: Polyglobulie vraie, dysprotéïnémies


(↗VP ?), réanimation...

103
Durée de vie des hématies et des plaquettes

Vecteur : Globules rouges ou plaquettes autologues

Marqueur : chrome 51 (hématies) ou oxinate d'indium 111


(plaquettes)

Principe : Après injection des cellules marquées, la vitesse de


disparition de la radioactivité circulante permet de
déterminer la durée de vie de ces éléments figurés du
sang. La localisation d'un lieu de destruction anormal peut
être faite.

Indications principales:
•Anémie hémolytique
Purpura thrombopénique idiopathique (splénectomie ?) et
autres thrombopénies.

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Autres scintigraphies :
– Mesure de l'érythropoïèse par le Fer 59.
– Scintigraphie splénique aux GR-Tec fragilisés
(asplénie fonctionnelle ; après splénectomie).
– Scintigraphie médullaire au colloïdes technétiés
(tissu de soutien) et au Fer, Indium ou Globules
blancs marqués (tissu myélopoïétique).

105
INFECTIOLOGIE NUCLEAIRE

Vecteur : 4 sont utilisés :


• Gallium 67 : fixation non spécifique dans tout site
inflammatoire ou infecté.
• HMPAO lié in-vitro aux polynucléaires autologues.
• Segments Fab' d'anticorps anti-NCA (fixation peu
spécifique sur l'inflammation).
• glucose dont la captation est augmentée en cas
d'infection.

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Marqueur : Technétium 99m Tc pour l'HMPAO et les
segments Fab'. Le gallium 67 est à la fois vecteur et
marqueur, le fluor 18 pour le glucose.

Principe :
le gallium 67 est un marqueur de l'inflammation au sens
le plus large (inflammation, infection, tumeur...).

Les fragments Fab' semblent eux aussi être


relativement peu spécifiques de l'infection.

Les polynucléaires marqués s'accumulent au fil du temps


dans les foyers infectieux et sont considérés
actuellement comme le marqueur le plus spécifique de
l'infection.

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Indications principales :
• Gallium : Infection rachidienne, poumon,tuberculose,
fièvre prolongée.

• Polynucléaires marqués: infection sur prothèse,post-


chirurgicales, osteïte diabétique...

• Leukoscan (Fab') : moins spécifique et moins sensible


que les polynucléaires marqués.

• Glucose : spondylites, ostéomyélites, infections de


prothèses etc…

108
ONCOLOGIE NUCLEAIRE
Oncologie générale
Vecteur : Fluoro-désoxy-glucose (FDG).
Marqueur : Fluor 18, émetteur β+
Principe : Il existe une sur-consommation de
glucose par la cellule cancéreuse. Le ¹⁸F-FDG est
un marqueur de la prolifération cellulaire. Sa
détection nécessite une gamma-caméra
tomographique par émission de positons.
Indications principales : Nodule pulmonaire isolé,
Cancer colo-rectal, Cancers ORL, Cancers du
pancréas, Cancer de l'œsophage, Récidive d'un
cancer de l'ovaire, lymphomes, mélanome

109
110
Oncologie spécifique
Tumeurs
Œ à récepteur à la somatostatine

Vecteur : Pentétréotide
Marqueur : Indium 111
Principe :
Le pentétréotide est un analogue de la somatostatine,
neuropeptide endogène inhibiteur (en particulier sur la
prolifération tumorale gastro-entéro-pancréatique,
carcinoïde, des vipomes et des tumeurs endocrines à
récepteur à la somatostatine).
Indications principales :
• Gastrinome (syndrome de Zollinger-Ellison)
• Tumeurs carcinoïdes (les plus fréquentes des tumeurs
endocrines digestives).
• Sarcoïdose.
• Méningiomes.

111
Tumeurs recaptant les catécholamines

Vecteur : MIBG, méta-iodo-benzyl-guanidine.

Marqueur : 131I (adulte) ou 123I (enfant).

Principe : La MIBG est un analogue structural de la


noradrénaline. Elle se fixe dans les tissus capables de
recapter les catécholamines (vésicules de stockage
intra-cellulaires de la médullosurrénale , ganglions et
terminaisons sympathiques).

Indications principales :
• •Phéochromocytome
• ‚Paragangliome, neuroblastome.

112
Corticosurrénale

Vecteur : 6-β-iodométhyl-19-norcholestérol

Marqueur : 131I

Principe : Le iodocholestérol est un précurseur des


hormones minéralo et gluco-corticoïdes. Il se fixe donc
sur le tissu cortico-surrénalien.

Indications principales :
• •Hyperaldostéronisme Iaire: Adénome de Conn ou
hyperplasie bilatérale des surrénales?
• ‚Hypercortisolisme : Syndrome de Cushing (hyperplasie)
ou tumeur ?

113
GASTO-HEPATOLOGIE NUCLEAIRE

Transit œsophagien (Tc) et vidange gastrique (Tc+In)

Vecteur : Repas standardisé.

Marqueur : 99m Tc (sauf pour la vidange gastrique des


liquides : 111In)

Principe : Des acquisitions scintigraphiques dynamiques


permettent de calculer des temps de transit
oesophagien, de broyage et de vidange effective.

Indications principales: Troubles moteurs œsophagiens,


dyspepsie, Reflux gastro- œsophagien.

114
Scintigraphie hépato-biliaire
Vecteur : tBIDA : tri-methyl-homo-imino-diacétique.
Marqueur : Tc
Principe :
Le tBIDA est capté par le foie puis éliminé par les voies
biliaires sans subir de bio- transformation.
Après analyse de l'invasion vasculaire, ce vecteur
permet donc d'apprécier le volume fonctionnel
hépatique (captation) puis la fonction de vidange
vésiculaire.

115
116
Indications principales:
• Evaluation fonctionnelle après hépatectomie partielle.
• Diagnostic positif de l'hémangiome hépatique
• Hyperplasie nodulaire focale
• Cholecystite aiguë/lithiase
• Anastomose bilio-digestive post-opératoire.
• Pathologie des voies biliaires (Oddi, fuite, atrésies)

117
Saignements digestifs
Vecteur : Hématies (voir le paragraphe sur la
ventriculographie isotopique).
Marqueur : 99mTc
Principe : Visualisation de l'accumulation
d'hématies marquées au niveau du saignement.
Indications : Surtout utile pour les saignements
survenant après l'estomac.

118
119
120
Diverticule de Meckel
Vecteur et marqueur : pertechnétate.
Principe: Physiologiquement, le pertechnétate
injecté par voie IV est sécrété par les
muqueuses gastriques, donc par l'estomac et
les diverticules de Meckel à muqueuse
gastrique (même s'ils ne saignent pas).

121
5. RADIOTHÉRAPIE INTERNE
VECTORISÉE

Autrefois appelée : Radiothérapie métabolique

Si le vecteur:
= anticorps : radio-immunothérapie
= peptide: radiopeptide thérapie

Si le radio-isotope:
= émetteur alpha: alpha-immunothérapie

122
Voies d’administration des MRP
• Orale
• Intraveineuse
• intra-cavitaire (intra-articulaire, intra-
kystique, intra-thècale)
• intrapéritonéale
• Subarachnoïdienne
• intra-artérielle (après cathétérisme)

123
Rôle du médecin nucléariste dans la thérapie par
radionucléides

• Connaitre la bonne pratique médicale: critique du


rapport médical, labo, résultats
• Connaitre le patient: consultation pré-thérapeutique,
éducation
• Connaitre les Radiopharmaceutiques
• Connaitre la maladie
• Connaitre le médecin référant: échange
• Connaitre toutes les procédures et régulations;
consentement éclairé, précautions comprises, suivi
post traitement
124
Caractéristiques importantes du
radionucléide thérapeutique à connaitre:
Type et énergie d’émission
Demi-vie
Comportement chimique

125
Type et énergie d’émission
Agents β-émetteurs très pénétrants
• Dommage cellulaire après dépôt
tissulaire d’énergie
• Agents β-émetteurs à basse énergie:
Parcours infra-millimétrique (à peine un
diamètre cellulaire)
Utiles pour les cibles microscopiques
Dommage réduit du tissu sain

126
• Agents β-émetteurs à haute énergie:
 Phosphore-32, Yttrium-90, Holmium-166
 Excellente pénétration tissulaire de plusieurs mm
 Utile pour des larges cibles (ex. lymphome nodulaire)

127
• Agents β-émetteurs à énergie intermédiaire:
Ex. Iode-131

 Agents α-émetteurs:
Ex. Astatine-111, Bismuth-213
Hautement énergétique

128
Biodistribution
• Haute liaison avec le tissu cible
• Liaison non spécifique ou pauvreté du pôle
vasculaire
• Redistribution minime au tissu sain
• Métabolisation du produit
• Bonne excrétion

129
130
Quelques radionucléides et leurs indications

• Iode 131 :traitement de certains types de cancers différenciés


thyroïdiens et d'hyperthyroïdie.

• MIBG (méthyliodobenzyl guanifine) marqué à l’ ¹³¹I : traitement


de certains types de tumeurs endocrines.

• Peptide analogue des récepteurs de la somatostatine marqué au


lutétium 177 (octréotate) : traitement de certaines tumeurs
endocrines.

• Anticorps anti-CD20 marqué à l'yttrium 90 (Zevalin®) :


traitement de certains cas de lymphome malin non hodgkinien.

131
• Strontium 89 (Metastron®) et bisposphonates marqués au
samarium 153 (Quadramet®) : traitement symptomatique des
métastases osseuses douloureuses.

• Liopodol marqué à l'iode 131 (Lipiocis®) : traitement par radio-


embolisation hépatique sélective dans certain cas de tumeurs
hépatiques.

• Yttrium 90, rhénium 186 et erbium 169 en injection intra-


articulaire : synoviorthèse de certaines arthrites récidivantes ou
réfractaires invalidantes.

• Radium 223 (Xofigo®) : traitement du cancer de la prostate


résistant à la castration, avec métastases osseuses
symptomatiques et sans métastases viscérales connues.

132
SYNOVIORTHESE ISOTOPIQUE

Vecteur : Colloïde

Marqueur : P-32, Erbium 69, Rhénium 186 ou Ytrium 90


en fonction de l'articulation traitée.

Principe : L'injection intra-articulaire de ces émetteurs


β- permet une irradiation sélective de la synoviale,
respectant les surfaces articulaires. Ceci permet un
contrôle de la synovite.

Indication : Stade précoce d'un rhumatisme


inflammatoire

133
134
135
136
ANTALGIE DES METASTASES OSSEUSES

Vecteur et marqueur : Strontium 89, Rhénium 186 ou


Samarium 153

Indication : Antalgie des métastases de cancers


ostéophiles (prostate, sein, +/- poumon, rein,
thyroïde).

137
IRA thérapie
Vecteur = marqueur = ¹³¹I (émetteur β- de 610 KeV)

Indications de l’IRA thérapie


Pathologies thyroïdiennes malignes
• Carcinome thyroïdien différencié

Pathologies thyroïdiennes bénignes


• Hyperthyroïdie (M. Basedow, Adénome solitaire autonome, GMN
toxique)
• Hyperthyroïdie subclinique
• Goitre euthyroïdien

138
Précautions

• Être à jeun au minimum 4 heures avant l’examen et


jusqu’à 2 heures après.

• Pas d’examen avec produit de contraste iodé 4 à 6


semaines avant (ex: scanner injecté).

• Arrêt des médicaments contenant de l’iode (ex:


Cordarone : 3 mois minimum voire 1 an avant l’examen).

• Arrêt des antithyroïdiens de synthèse (ex:


Néomercazole) 5 jours avant l’examen.

139
Contre-indications de l’IRA thérapie
• Grossesse
Pour cette raison il est obligatoire pour une
femme en âge de procréer de réaliser l'examen
dans les 10 premiers jours du cycle menstruel,
sous contraception ou éventuellement après un
test de grossesse.

• Allaitement
• Nourrissons et enfants (˂ 20 ans)

140
Calcul de la dose à administrer

141
Après l’examen

• Le traitement peut parfois entraîner une petite réaction


inflammatoire ou gêne au niveau du cou.

• N’hésitez pas à prévenir son médecin si cette réaction


devient gênante.

• Boire abondamment (entre 2 et 3 litres d'eau par 24


heures) pendant les quelques jours qui suivront le
traitement afin de faciliter l'élimination urinaire de l'iode
radioactif.

• Complication: Hypothyroïdie post IRA thérapie

142
Les mesures de protection doivent être respectées
pendant 3-5 jours après le traitement:

• Evitez le contact prolongé (> à 1h) et rapproché (< à 1


m) avec les femmes enceintes, nourrissons et petits
enfants.

• Dormez dans une chambre séparée et


lavez séparément votre linge et vos draps.

• Après chaque passage aux toilettes lavez


soigneusement vos mains et tirez deux fois
la chasse d’eau.

143
6. EFFETS DES RADIATIONS EN MÉDECINE
NUCLÉAIRE
Introduction
Les effets néfastes des irradiations en Médecine
nucléaire sont rares:
• Emploi des radio-isotopes à demi-vie courte
• Prescription de faibles activités
• Détermination des doses inoffensives
• Respect des réglementations internationales et
nationales

144
Mécanismes d’apparition des radiolésions

La séquence des évènements peut être schématisée de la


manière suivante:
1) Irradiation du tissu

2) Absorption de la radiation par le tissu

3) Apparition des phénomènes physiques et chimiques:


o Ionisation de l’atome, avec éjection d’un électron
o Modification de la structure des molécules stables
o Libération des espèces chimiquement réactives
(radicaux libres)
145
Effet final de l’altération chimique

1) Altération des constituants chimiques


essentiels (enzymes, lipides membranaires,
acides nucléiques)

2) Production de nouveaux produits toxiques

3) Mort cellulaire

146
Types des lésions moléculaires et leurs
conséquences
1) Aux faibles doses d’irradiation (˂ 10 cGy; 1 cGy=1rad):

• Doses habituellement rencontrées dans les


radiodiagnostic

• Principaux effets : induction du cancer, lésions


génétiques , troubles du dvpt de l’embryon et du fœtus.

• Délai d’apparition: plusieurs années après l’irradiation


2) Aux doses fortes d’irradiation (100-10000 cGy):

• Doses utilisées en radiothérapie

• Principaux effets: dysfonctionnement et mort


cellulaires
• Délai: quelques jours après l’irradiation.
Effets biologiques des radiations

Niveau cellulaire
Types de lésions: mutations, aberrations
chromosomiques
Effets importants: inhibition de la division
cellulaire, dégénérescence maligne, mort
cellulaire

149
Niveau tissulaire
Type de lésions: hypoplasie tissulaire,
dégénérescence maligne
Effet important; arrêt de la fonction, induction
du cancer, mort tissulaire

Niveau du corps entier


Type de lésions: dysfonctionnement gastro-
intestinal, du SNC, arrêt de l’hématopoïèse,
dégénérescence maligne
Effet important: décès , cancer

150
Les cancers les plus associés aux irradiations
1) Leucémies
2) Cancer de la thyroïde
3) Cancer des poumons
4) Cancer du sein
5) Cancer de l’estomac
6) Cancer de l’œsophage
7) Cancer de la vessie
8) Lymphome
9) Cancer des glandes salivaires
10) Cancer des os
11) Cancer du colon (si Radium)

151
Facteurs déterminant la gravité de l’effet
biologique
1) La dose absorbée

2) Le débit de la dose absorbée: répartition de l’irradiation dans


le temps

3) La nature du rayonnement: à chaque rayonnement correspond


un facteur d’efficacité biologique relative

4) La nature du tissu irradié: on définit degré de radiosensibilité


tissulaire

152
Facteurs déterminant la gravité de l’effet
biologique
5) Répartition topographique: étendue de la surface sur laquelle
une même dose est appliquée:

i. tissu plus radiosensible en cas d’irradiation partielle: organes


hématopoïétiques, peau, muqueuse intestinale, cristallin et
gonades
ii. cas d’irradiation totale; syndrome hématologique, gastro-
intestinal, neurologique ou cérébral
iii. cas d’exposition in utero:
Avant la nidation: risque de perte de l’œuf fecondé
Pendant l’organogenèse (35 jours): risque malformatif
Stade fœtal (60 – 270 jours): cancer chez le nouveau né

153
Comment reconnaitre une radiolésion?

La symptomatologie peut être non spécifique,


il faut rassembler plusieurs signes pour poser
le diagnostic.
Types d’exposition accidentelle
1) Exposition externe : affecte le corps entier ou se
limite à des parties plus ou moins étendues de
l’organisme.

2) Exposition interne: contamination par des substances


radioactives ingérées, inhalées ou déposées sur des
blessures.
Parfois il ya association possible à d’autres lésions
comme le trauma, brulure due à la chaleur.
Formes cliniques des radiolésions

• Exposition locale
• Exposition partielle du corps
• Exposition du corps entier

156
Formes cliniques des radiolésions

• Exposition locale
Signes locaux: érythème, œdèmes,
desquamation sèche et humide, nécrose,
gangrène, dépilation, douleurs d’intensité
croissante
Évolution: plusieurs semaines ou mois
Traitement difficile.

157
• Exposition partielle du corps
Signes combinant les différents symptômes
sus mentionnés.
Le type et la gravité sont fonction de la dose
absorbée, du volume de la partie, de l’atteinte
d’autres organes touchés.
La symptomatologie est tardive dans le cas de
la contamination interne;
En cas de fortes doses la personne s’en rend
compte normalement.
• Exposition du corps entier
Provoquée par des sources de rayonnements
pénétrants. L’évolution se fait en deux phases:

- Phase prodromique: nausée, fatigue, état


fébrile ou non fébrile, vomissements et
diarrhée

- Période de latence de durée variable:


altération des cellules hématopoïétiques et
destruction de la muqueuse gastro-intestinale,
infection, saignement, troubles G-I
Questions à poser au patient suspect de
radiolésion

• Demander si le patient a touché ou trouvé un


objet inconnu quand et comment cela s’est
passé?
• Demander si le patient avait remarqué un
signe indiquant « danger, tête de cadavre ou
palettes de ventillateur » ?
• Demander si d’autres membres ou collègues
ont eu les mêmes signes au même moment ?
• Demander si le malade sait comment s’est
développée la lésion ?
Diagnostic différentiel des lésions

• Infections intestinales
• Empoisonnement alimentaire ou allergique
• Piqures d’insectes
• Atcd des maladies de la peau ou d’allergies
avec desquamation et dépilation de la zone
exposée en sus d’un érythème apparu depuis
2- 4 semaines
Que doit faire le médecin?

• Chercher à tout prix à sauver la vie du malade


en lui administrant des soins

• Avoir conscience que la personne radio lésée


ne présente aucun risque pour le médecin et le
personne
• Ne pas toucher tout objet insolite
appartenant au malade
• Déplacer le personnel et d’autres malades
dans une autre salle en attendant le contrôle
par le radioprotectionniste

• Appliquer des procédures d’isolement en cas


de suspicion de contamination, pour éviter
toute dispersion des matières radioactives

• Demander un contrôle aux autorités de sûreté


radiologiques ou service de radioprotection

163
• Établir rapidement un hémogramme complet
toutes les 4 – 6 heures pendant une journée:

Rechercher la baisse du nombre absolu des


lymphocytes en cas d’exposition récente

Penser à l’éventualité d’une exposition 3 – 4


semaines auparavant quant les taux initiaux
des GB et plaquettes sont aussi effondrés

164
• Avertir les autorités sanitaires et service de
radioprotection si l’on diagnostic ou soupçonne
une radiolésion

165
7. RADIOPROTECTION

7.1.RAPPEL DES NOTIONS DE BASE


Discipline qui s’occupe de la protection des individus contre
les effets pervers des radiations ionisantes.

Radioactivité

166
Activité et le Becquerel
Toute substance radioactive est caractérisée par son activité
= nombre de désintégrations par unité de temps

Exprimé en Curie (Ci):


1 Ci = nombre dps produits par 1 gr de Radium
= 37 milliards dps

Actuellement le nbe dps remplacé par le Becquerel (Bq)


1 Ci = 37 milliards de Bq

Multiples de Bq:
Méga (MBq) = 1 millions
Giga (GBq) = 1 milliard
Téra (TBq) = 1 mille milliards 167
La période radioactive
= Temps au bout duquel l'activité initiale est divisée de moitié

168
L’ énergie et le MeV

Les rayonnements sont caractérisés par leur énergie


et leur pourcentage d'émission par désintégration.

L’ énergie est exprimée en électron-volt (eV)

Multipes de eV
Kilo (KeV)
Méga (MeV)

1 MeV = 1,6.10⁻¹³ joule

169
La dose absorbée et le gray

Les rayonnements déposent une fraction ou la totalité de leur


énergie lorsqu'ils pénètrent dans la matière.

La quantité d'énergie cédée par unité de masse de matière


est appelée dose absorbée (D) et s'exprime en gray (Gy).

1 Gy = 1 joule/kg

1 Gy = 100 rad
1 cGy = 1 rad

170
L'effet des rayonnements et le sievert

L'effet des rayonnements sur l'organisme vivant dépend de la


dose absorbée dans les tissus mais également de la nature du
rayonnement et de la sensibilité des tissus ou organes irradiés.

171
Facteur de pondération WR prenant en compte
le type de rayonnement

• Pour une même valeur de la dose absorbée, les


photons, les neutrons ou les particules alpha n'ont pas
la même « efficacité biologique ».
• La dose absorbée doit alors être pondérée en la
multipliant par un facteur tenant compte de la qualité
du rayonnement.
• On parlera alors de dose équivalente (H) qui sera
exprimée en sievert (Sv).

HT (Sv) = ∑R WR . DT,R (Gy)

172
173
Facteur WT prenant en compte la sensibilité
des tissus ou des organes
• Pour considérer le détriment global des rayonnements
agissant sur les différents tissus ou organes d’un individu,
on définit la « dose efficace » à partir de laquelle sont
fondées les limites de doses pour l’organisme entier.

• La « dose efficace » est la somme des doses équivalentes


délivrées aux différents tissus ou organes du corps, par
exposition externe et interne, et pondérées par un «
facteur de pondération tissulaire » WT , propre au tissu ou
à l’organe T, selon la formule suivante :

E (Sv) = ∑T WT . HT (Sv)

174
175
1 Sv = 1000 mSv = 100 rems

100 mSv = 10 rems

10 mSv = 1 rem

176
Principes fondamentaux de la radioprotection

La protection des personnes exposées aux


rayonnements ionisants repose essentiellement
sur les principes de:

• Justification de la pratique

• Optimisation de la protection

• Limitation des doses individuelles

177
1) La justification de la pratique

Toute pratique entrainant l’exposition de


l’homme aux rayonnements ionisants doit être
justifiée par rapport aux avantages que l’on
veut en tirer.

178
2) Optimisation de la protection

Si l’irradiation est inévitable, il faut


s’efforcer de réduire l’exposition au niveau le
plus faible raisonnablement possible, compte
tenu des aspects économiques et sociaux.

179
3) La limitation des doses individuelles

L’équivalent de dose reçu ne doit pas


dépasser les limites recommandées par la
commission internationale de radioprotection
radiologique exception faite pour les doses
thérapeutiques.

180
Principes de protection contre les radiations

• Dans notre pays la protection contre les


radiations relève du service de
radioprotection, sous la supervision directe du
Commissariat Général de l’énergie atomique.

181
• Cependant le médecin nucléariste est tenu
comme responsable numéro 1 de la protection
du personnel mis à sa disposition, ainsi que de
toute personne, malade ou visiteur
fréquentant les lieux où sont manupilées les
substances radioactives

182
Ces principes se déclinent au travers des
actions de prévention suivantes :

• l'évaluation préalable des risques radiologiques et la


mise en œuvre d'une démarche d'optimisation de la
radioprotection;

• la classification des lieux de travail en différentes


zones en fonction du risque d'exposition associé;

183
• la classification des travailleurs en fonction de
l’exposition susceptible d’être reçue;

• la mise en œuvre d'une réglementation et d'une


surveillance adaptées aux différentes zones
de travail et le cas échéant d'une surveillance
individuelle;

• la surveillance médicale.

184
Doses maximum permissibles équivalentes pour l’exposition
professionnelle
• Corps entier:
Limite annuelle rétrospective: 10 – 15 rems/an
Limite annuelle prospective dans les 5 qui suivent: 2 – 5 rems
• Peau: 15 rems/an
• Mains: 75 rems/an
• Avant-bras: 30 rems/an
• Autres organes/tissus/systèmes: 15 rems/an
• Femmes à l’âge de procréation (avec fœtus): 0,5 rems/an

185
Doses limites permissibles pour le public ou une
exposition occasionnelle d’un individu

• Individu/occasionnelle: 0,5 rems/an


• Étudiants : 0,1 rems/an

186
Mesure pour la sureté et la
sécurité nucléaire
1) Actions de prévention:
Ces actions consistent à concevoir des
dispositions permettant une meilleure
protection de la population, des patients, du
personnel médical, paramédical ou autres,

187
D’où la réglementation internationale et
nationale ou régionale en matière nucléaire
portant sur:

l’importation, l’exportation, la production, la


détention, le transport, le stockage, et
l’emploi des appareils et installations avec
radiations ionisantes.

188
2) Action de surveillance des installations, du
personnel, de la pollution radioactive de
l’environnement autour des installations.

189
3)Action d’intervention :
il s’agit des consignes spéciales en cas
d’accidents radioactifs, afin de limiter
l’exposition du personnel et l’extension de la
contamination à l’intérieur des installations ou
éventuellement à extérieur.

190
Responsabilités du médecin
nucléariste
Le médecin de santé ou le nucléariste ont trois
grandes responsabilités en terme de la
radioprotection :

1) la protection du personnel
2) le contrôle de l’aire d’activités
3) le traitement des déchets radioactifs

191
A/Protection du personnel
La protection du personnel passe par le
contrôle de l’exposition externe et le
contrôle de l’exposition interne :

192
1) Contrôle de l’exposition externe

• Application stricte de la réglementation


et des moyens recommandés pour éviter
l’irradiation,
• Contrôle adéquat du lieu de travail,

193
• Réduction du temps de séjour ou exposition
dans des locaux contenant les radioactifs,
• Conservation dans des containers en plomb
des radioactifs

194
• Affichage des signaux indiquant que le lieu est
dangereux ou à risque,
• Limitation de la distance entre l’agent et la
source de radiations (une distance de 1-10 m
réduit de 100 l’exposition,
• Érection des barrières au besoin.

195
En résumé

La protection contre l'exposition


externe repose sur trois facteurs :
 l'utilisation d'écran de protection
 le temps
 la distance

196
197
198
2) Contrôle de l’exposition interne

• Ne jamais ouvrir les flacons fermés ou scellés


à l’air libre, surtout si le contenu est volatile;
d’où l’utilité de travailler sous une hotte
stérile ventilé et de diminuer la volatilité du
radiotraceur par tamponnage au pH 7,5-9,0 ou
recours aux antioxydants

199
• Couvrir les surfaces de travail avec du
plastique, du verre ou feuille d’aluminium ou du
papier absorbant
• Interdire de manger, de boire ou de fumer
dans des locaux utilisant les radioéléments

200
• Bien ventiler la salle de travail
• Marquer tous les containers, leurs dates et
les activités contenues
• Utiliser des gants et une hotte stérile.
• Ne pas pipeter à la bouche
• Ne jamais amener les habits et gants de
protection à l’extérieur des locaux

201
• Maintenir propres les locaux,
• Surveiller régulièrement les locaux à la
recherche des contaminations et tout risque
d’exposition,
• Laver les mains avant de manger, de boire ou
de fumer
• Assurer une éducation régulière du personnel.

202
B/Contrôle de l’aire d’activités

1) Contrôle des personnes et des endroits suivants:


• Chaque jour avec le compteur Geiger-Müller: salles
d’élution, de préparation, d’injection des produits;
• Chaque mois si le laboratoire utilise ˂ 200 μCi;
• Chaque semaine si le laboratoire utilise ˃ 200 μCi;

203
204
2)Enregistrement permanent des résultats de
contrôle, avec leurs dates, localisation, type
d’équipements utilisés, nom du contrôleur,
vitesse d’exposition mesurée, niveaux de
contamination et corrections proposées;

205
3) Monitoring du personnel à l’aide de divers
systèmes de détection : badges, dosimètres
thermo luminescents (TLDS) ou
photoluminuscents, etc.

206
207
C/ Traitement des déchets radioactifs

1) Ne pas mélanger les déchets solides et


liquides dans une même poubelle ou même sac,
2) Evacuer chaque jour les déchets radioactifs
après le travail

208
3) Respecter les principes suivants:
• Diluer ou disperser les restes solides, liquides
ou gazeux de faible niveau d’activité;
• Retarder ou dégrader les nucléides à courte
durée de vie, qu’ils soient solides, liquides ou
gazeux
• Concentrer et enfermer les déchets d’activité
intermédiaire, solides, liquides ou gazeux.

209
Qui doit porter le dosimètre?

Le port de dosimètre est obligatoire pour


toute personne susceptible de recevoir plus
de 320 rems corps entier, 4690 mrems aux
extrémités, ou 1880 mrems au niveau de la
peau sur une période de 3 mois.

210
MERCI POUR VOTRE ATTENTION

211

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