Psychopharmacologie

Clinique Marc Lavoie, Ph D.

PCL-6073 Chargé de cours UQTR
Professeur-chercheur titulaire
Université de Montréal
Les medicaments Téléphone : 514-251-4015 poste 3587
neuroleptiques et Courriel : marc.eudore.lavoie@uqtr.ca
marc.Lavoie@umontreal.ca
cholinergiques
Automne 2023
Cours 5
Le 5 octobre 2023
 1 2

Neuroleptiques
Chapitre 5 antipsychotiques – (Stahl)
Chapitre 68 antipsychotiques (Lalonde)
Chapitre 17 schizophrénie (Lalonde)
Chapitre 4 – psychoses et schizophrénie
Cholinergiques
Chapitre 13 – La démence et son traitement (Stahl)
Chapitre 27 – Trouble neurocognitifs (Lalonde)

Chapitres à lire
Questions (première partie)
Quels sont les mécanismes biologiques et cognitifs
impliqués dans la psychose?

Comment aider les personnes atteintes de psychose?

Quels sont les avantages et désavantages des

neuroleptiques typiques et atypiques?

Quelle est la différence entre un neuroleptique

typique et atypique?
 Les NEUROLEPTIQUES
et la psychose

 VIGNET TE CLINIQUE
 DÉFINITION BRÈVE DES PSYCHOSES
 LES VOIES ANATOMIQUES ET DE
NEUTRANSMISSION
 TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES
DES PSYCHOSES.
 Comment gérer les symptômes positifs
et les symptômes négatifs chroniques
chez un patient psychotique ayant des
antécédents d’homicide et de tentatives
de suicide?
Vignette
Le dilemme: Que faites-vous lorsqu’un
Clinique neuroleptique très puissant ne
(partie 1)
fonctionne pas adéquatement ?
• Parcours des traitements
pharmacologiques des psychoses.

Lien pour la vignette (sur le portail):

https://oraprdnt.uqtr.uquebec.ca/pls/protege/docs/F_1464958
243_Schizophrenia_csEP_12.pdf
Présentation
Monsieur
H.A.
Clozapine:
La Clozapine (Clozaril) est un
antipsychotique atypique utilisé
dans le traitement de la
schizophrénie résistante. Il est
aussi utilisé dans le traitement
des troubles bipolaires.
- Neuroleptique atypique
- Agoniste D2 partiel
o Homme âgé de 48 ans souffrant de
schizophrénie, type désorganisé
o Monsieur a une histoire de 31 ans de
maladie psychotique.
o Il a des antécédents d’agissements violents
dans le passé et il a été hospitalisé de
nombreuses fois dans une unité de
psychiatrie légale.
o Expertisé par son psychiatre traitant pour
augmentation de la Clozapine avec un
autre médicament, car il continue à
manifester des comportements menaçants
face à lui-même et à d’autres personnes.
 ◦ Hallucinations et idées de référence.
Présentation
◦ Agitation psychomotrice et comportements
Monsieur autodestructeurs.
H.A. ◦ Nombreuses tentatives de suicides dans le
passé.
◦ Ingestion de lames de rasoir
◦ Saut d’une moto en mouvement
Symptômes
observables ◦ Voies de fait et comportements agressifs sur
d’autres patients durant son internement.
◦ Meurtre de son ami avec un marteau
◦ Il pensait qu’il était un vampire.

◦ Trouvé inapte à un procès et réside

maintenant dans un centre de psychiatrie
légale (on peut penser à l’institut Pinel pour
le Québec).
Histoire o Après des réponses partielles et insuffisantes
psychiatrique à beaucoup d’antipsychotiques,
o La Clozapine (Clozaril®) est maintenant
administrée à raison de 300 mg, deux fois
par jour.
Clozapine:
o Avec des concentrations plasmatiques
Effets secondaires:
optimales présumées de 400 – 600 ng/ml.
L'agranulocytose induite par la
clozapine:
o Résultat: amélioration des nombreux
- Disparition aiguë et sélective de
la lignée de l'un des types de symptômes positifs.
globules blancs dans le sang.
- Symptôme: forte fièvre à 40o C.
o Le patient continue à avoir des symptômes
- Hypersalivation, incontinence, négatifs importants et vit un déni de la
myocardie, prise de poids maladie et le déni du meurtre de son ami.
-
o S’il est confronté, il devient rapidement
menaçant.
Histoire Des doses plus élevées de la Clozapine
psychiatrique peuvent avoir plus d’efficacité mais aussi
davantage d’effets secondaires y compris des
convulsions.
Il y a peu d’indications pour savoir quoi faire
Fluvoxamine (Luvox):
lorsque la Clozapine à doses suffisantes n’est
- Antidépresseur ISRS parfois
utilisé en conjonction avec pas suffisamment efficace.
un neuroleptique
atypique. Patient prend aussi Fluvoxamine (Luvox®)
◦ 25 mg deux fois par jour pour des symptômes
dépressifs.
◦ Ce médicament peut aussi élever le niveau de
Clozapine en bloquant le cytochrome P450 de type
1A2, qui métabolise partiellement la Clozapine.

Changement
de stratégie
Lamotrigine (Lamictal)
- Anticonvulsif employé pour
traiter certaines formes de
troubles bipolaires.
-
Haldol: antipsychotique typique
Olanzapine (Zyprexa): atypique
Ziprasidone (Zeldox): atypique
o Le patient était encore trop agité et psychotique.
◦ La Clozapine à plus hautes doses a été jugée trop dangereuse
pour lui.
◦ Lamotrigine a été administrée, jusqu’à 200 mg deux fois par jour,
mais aucune amélioration n’a été observée après 3 mois
o Plusieurs épisodes de passage à l’acte «d’acting out »
agressifs ont conduit à des périodes d’isolements et
de contention.
◦ Le Lithium a été considéré comme un complément
éventuel pour les comportements suicidaires, mais la
Clozapine est également utile pour les comportements
suicidaires.
◦ Un plan plus rapide et plus robuste était nécessaire pour
empêcher les assauts contre les autres patients et le
personnel
◦ Une augmentation avec un deuxième antipsychotique a
été envisagée, y compris par voie intramusculaire aiguë
d’halopéridol (Haldol), olanzapine (Zyprexa) ou
ziprasidone (Geodon, Zeldox), mais ce n’était pas réaliste
pour un traitement à long terme.
 Changement
de stratégie
* La Rispéridone (Risperdal)
orale, est un
antipsychotique largement
étudié en association avec
la Clozapine, mais avec des
résultats mitigés dans la
recension scientifique.
o On lui administre de la Rispéridone*
(risperdal) par voie orale.
o Avec une augmentation progressive à 3
mg/jour de Rispéridone, tout en
augmentant la Clozapine 300 mg, à raison
de deux fois par jour.
o Amélioration significative des Sx. Monsieur
a connu seulement quelques résurgences
mais il n’était pas aussi agité.

Retour
Malgré des doses
thérapeutiques censées être
une dose maximum de
Clozapine, les récepteurs
dopaminergiques D2 ne sont
pas complètement saturés et
cet antagonisme du
récepteur D2
supplémentaire par la
Rispéridone a été
thérapeutique.
o Ce patient souffre d’une psychose très
maligne associée à des comportements
violents et dangereux.
o Les symptômes ont été partiellement
contrôlés par la Clozapine, mais les autres
antipsychotiques administrés dans le passé
ont été moins efficaces.
o Le rôle thérapeutique de la Fluvoxamine,
n’est pas clair. Est-ce que nous devrions
poursuivre ce traitement à long terme ?
o L’insertion de la Lamotrigine a failli, alors
que l’augmentation de la Rispéridone a
réussi.
 o Si le patient rechute avec le traitement
actuel, sa bonne réponse relative à
Retour l’augmentation de la Rispéridone suggère
qu’il pourrait être un candidat pour une
dose encore plus élevée de Rispéridone ou
même une dose augmentée de Clozapine.
Amisulpride o Alternative possible :
- Neuroleptique atypique
o L’Amisulpride (Solian*), administré en
conjonction avec la Clozapine a été étudiée
avec de bons résultats.
◦ Effets secondaires possiblement importants :
arythmie et torsade de pointes à l’ECG.

* L’Amisulpride fait partie des médicaments du

T ‘Programme d'accès spécial canadien aux médicaments’
Q
Lien pour le PAS:
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/acces/drugs-drogues/sapfs_pasfd-fra.php
Définition et neuroanatomie
 La psychose est une perte de contact
La psychose
temporaire avec la réalité qui indique la
présence de maladies mentales sous-
jacentes comme:
Le terme psychose (du mot
• La schizophrénie.
grec ψυχή "psyche" - • Les troubles neurocognitifs
esprit/âme, and -ωσις "-
osis" - condition anormal) • La démence de type Alzheimer,
• Accidents cérébraux-vasculaire.
• Les troubles bipolaires ou la dépression
psychotique.
• Certaines tumeurs au cerveau.
• La consommation abusive de drogues.
Schizophrénie Symptômes Positifs (voie mésolimbique)
• Hallucinations (auditives 75%, visuelles, tactiles)
• Idées délirantes
• Désorganisation de la pensée et du comportement
Symptômes Négatifs-affectif (ventrolatérale préfrontale)
Les symptômes • Réduction des activités
principaux • Diminution de l’expression émotionnelle
• Perte de l'entregent. Le patient ne participe plus à
des activités sociales
• Isolement et apathie
Symptômes cognitifs (dorsolatérale préfrontale)
◦ Pensées tangentielles
◦ Difficulté à prendre des décisions
◦ Mémoire à court terme
◦ Problèmes d’attention et de concentration
 Durant une
tâche
cognitive
B) Les patients
schizophrènes ont
une sous-activation
de la régions
dorsolatérale
préfrontale.
C) Le degré d’activité du
DLPFC mesuré par la
neuroimagerie
fonctionnelle, est en
corrélation avec le
nombre de
 Traitement émotionnel et schizophrénie

B Patient schizophrène

A) Normalement, l’exposition à un stimulus émotionnel, tel qu’un visage

effrayant, provoque une hyperactivation amygdalienne.
B) Dans cet exemple B, l’amygdale n’est pas correctement engagée lors
de l’exposition à un stimulus émotionnel chez un patient
schizophrène.
 Traitement émotionnel et
schizophrénie

B
Patient schizophrène
A) Normalement (A), l’exposition à un stimulus neutre, tel qu’un visage
neutre, provoque peu d’activation de l’amygdale.
B) Les patients schizophrènes (B) peuvent juger autrui par erreur
comme menaçants, avec l’hyperactivation amygdalienne
inappropriée.
 Dopamine
Récepteurs D2
 Glutamate
NMDA
 Sérotonine
Récepteurs 5-HT1a, 2a, 2c

Neurotransmission
 Les récepteurs
dopaminergiques
• Le transporteur de dopamine (DAT)
présynaptique est responsable de l’élimination
de l’excès de dopamine de la synapse.

• Le transporteur de monoamine vésiculaire

(VMAT2) encapsule la dopamine dans les
vésicules synaptiques pour la neurotransmission
future.

• Plusieurs récepteurs postsynaptiques (D1 à D5).

• Les fonctions des récepteurs D2 sont mieux

comprises, parce qu’il s’agit du site de liaison
primaire pour pratiquement tous les agents
antipsychotiques.

•
 Voies dopaminergiques
A- Voie nigrostriée
• SEP et dyskinésie tardive: motricité parkinsonisme

B- Hyperactivité DA: voie mésolimbique

• Sx positifs: délire et hallucinations

C- Hypoactivité DA: voie mésocorticale

• Sx négatifs et cognitifs : isolement - mémoire

D- Voie tubéroinfundibulaire
• De l’hypothalamus vers l’hypophyse antérieure
• Contrôle inhibiteur de la production de prolactine
(rôle endocrinien)
 Récepteurs Glutamate
Récepteurs ionotropes
◦ NMDA
◦ Hypothèse d’hypofonctionnement du
récepteur NMDA dans la schizophrénie
◦ Ex: Le PCP ou la Kétamine vont bloquer le
récepteur NMDA et provoquer une psychose.
◦ AMPA
◦ Kainate
◦ Récepteurs métabotropes pré et post-
Figure 4.22
synaptique

 NMDA = acide N-Methyl-D-aspartate

 AMPA = acide α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa zole propionic
Glutamate mésolimbique:
Récepteurs NMDA et symptômes (+)
A- Pour les non atteints de shizo
◦ Les projections glutamate descendantes (GLU
neuron) communiquent avec le réseau
Normal Dysfonctionnel dopaminergique mésolimbique au niveau de
l’aire tegmentaire ventrale (ATV)
◦ À ce niveau, il y a communication entre la
Dopamine (DA) et le glutamate (Glu) via
l’interneurone GABA.
◦ Le Glu des récepteurs NMDA des interneurones
provoque la production de GABA (inhibiteur).
◦ La production de GABA inhibent les réseaux DA
Figure 4.30

B- Pour les patients Sz

◦ Hypoactivité des récepteurs NMDA entraîne:
◦ Hyperactivité du système DA mésolimbique
Neurone
GABA ◦ Résultats: Sx positifs.
 Glutamate mésocortical:
Récepteurs NMDA et symptômes (-)

• Les projections Glu

communiquent directement
avec les projections
Normal Dysfonctionnel
dopamine (DA)
mésocorticales de l’aire
tegmentaire ventrale (ATV).
• Si les récepteurs NMDA sont
hypoactifs, le système
mésocortical DA devient
hypoactivé.
Figure 4-32
Effets = symptômes négatifs.
Hypothèse
dopaminergique
intégrée
Question-s ?
Pause …
10 MINUTES…
Comment aider les personnes atteintes de psychose?

Quels sont les principaux médicaments utilisés pour

traiter la psychose?

Quelles sont les différences entre les

antipsychotiques typiques et atypiques?

Prochaines questions
Les neuroleptiques…
ou anti-psychotiques
◦ Antipsychotiques typiques
◦ Affinité avec récepteurs D2
◦ Effets secondaires
◦ Histamine
◦ Noradrénaline
◦ Muscarine
◦ Les Symptômes extra pyramidaux (SEP)

◦ Antipsychotiques atypiques
◦ Affinité D2… mais aussi avec:
◦ Récepteurs 5HT
◦ Effets secondaires
◦ Syndrome métabolique
 Neuroleptiques typiques Neuroleptiques
Les classes de ◦ Les phénothiazines
atypiques
◦ Chlorpromazine (Largactil)
neuroleptiques ◦ Cyamémazine (Tercian)
o Amisulpride (Solian)

actuels Aripiprazole (Abilify)

o
◦ Lévomépromazine (Nozinan)
o Brexpiprazole (OPC-34712)
◦ Fluphénazine o Cariprazine (RGH-188)
◦ Perphénazine o Clozapine (Clozaril)
◦ Prochlorpérazine (Compazine) o Lurasidone (Latuda)
◦ Thioridazine o Olanzapine (Zyprexa)
 Typiques ◦ Trifluopérazine o Palipéridone
◦ Les butyrophénones o Quétiapine (Seroquel)
◦ Halopéridol (Haldol) et sa forme o Rispéridone (Risperdal)
 Atypiques avec décanoate (action prolongée) o Sertindole (Serdolect)
◦ Diphenylbutylpiperidine o Ziprasidone (Zeldox)
◦ Pimozide (Orap) o Zotépine
◦ Les benzamides
◦ Tiapride
◦ Sultopride
◦ Les thioxanthènes :
◦ Zuclopenthixol (Clopixol)
◦ Flupentixol (Fluanxol)
Quel est le point commun des
neuroleptiques?
Antagoniste Dopaminergique (DA)
Touche le récepteur D2
L’effet antipsychotique résulte
principalement du blocage des
récepteurs D2 au niveau de la voie
mésolimbique.
Récepteur
métabotrope Prévient les symptômes positifs.
Les récepteurs D2
Comment ça fonctionne?

La dopamine agit comme un

agoniste
◦ occasionne une activité neuronale
accrue.

Les antipsychotiques bloquent

ces récepteurs D2
◦ occasionne une coupure (ou une
diminution) d’activité neuronale.
Voie dopaminergique mésolimbique et antagonistes D2
Où est-ce que ça se passe ?

A- Chez les patients schizophrènes

A non traités, la voie mésolimbique
serait hyperactive.
◦ Occasionne une activité
dopaminergique accrue.
◦ Hallucinations et Sx +
B B- Les antagonistes D2 (neuroleptiques)
◦ Empêchent la dopamine de se fixer
sur le récepteur D2
◦ Occasionne une diminution d’activité
dopaminergique mésolimbique.
Est-ce que d’autres récepteurs sont touchés?

Récepteurs
◦ Muscariniques et nicotinique M1
◦ Histaminergique 1
◦ Adrénergique – alpha 1
 Récepteurs
muscariniques et
antipsychotiques

Canaux métabotropes liés à

la protéines G.
Régulent la
neurotransmission de l’Ach
Peut-être excitateur ou
inhibiteur.
Effets secondaires cholinergiques des
antipsychotiques

Les antipsychotiques typiques

vont bloquer les récepteurs
muscariniques M1 et bloquer
la neurotransmission de l’Ach
Conséquences:
◦ Vision floue
◦ Bouche sèche
◦ Somnolence
◦ Constipation
 Bloquer la réception DA a un effet sur
l’AcH.

Dans la région du striatum, il y a

communication entre les neurones
Récepteur
M1
DA et cholinergiques (Ach).
Normalement:
Neurone
cholinergique

Récepteur D2
◦ L’activité DA supprime la
transmission de l’Ach pré-
synaptique.
Blocage D2:
◦ La DA n’est plus présente pour
bloquer l’Ach et celle-ci se
retrouve en plus grande
quantité.
◦ SEP (Symptômes extra-pyramidaux)

Fig 5-11 A (Stahl 4th ed)

L’histamine et les antipsychotiques
antagoniste du récepteur H1

Récepteur métabotrope
◦ Active la protéine G
◦ La protéine G active un second messager
◦ Les antagonistes H1 bloquent
l’activation de ce second messager.

Les H1 sont situés surtout dans

l’hypothalamus postérieur (noyau
tubéro-mamillaire)
Histamine actif durant l’éveil.
Effets secondaires histaminergiques des
antipsychotiques
Le blocage des récepteurs H1 entraîne
◦ un gain de poids
◦ de la somnolence
Récepteurs noradrénergiques
et antipsychotiques
Récepteurs métabotropes
Canaux alpha 1
◦ Contrôle la pression artérielle
◦ Vasoconstriction
◦ Pro-agrégeant plaquettaire sanguin
Effets secondaires adrénergiques des antipsychotiques
• Diminution de la pression artérielle
• Étourdissements
• Somnolence
 Effets extrapyramidaux
A via Voie nigro-striatale
(NS)

A) La voie nigrostriée n’est pas

touchée dans la schizophrénie.

B B) Le blocage des récepteurs D2

empêche la dopamine de se
fixer sur ces récepteurs et
provoque des effets
extrapyramidaux.
Effets extrapyramidaux
Voie nigrostriée

• Ce réseau constitue un système modulateur

des aires corticales motrices.
• Intervient dans le phénomène de contrôle
des fonctions motrices (involontaire)
Signes extrapyramidaux (SEP)

Une akinésie
(initiations des mouvements difficiles)
Une hypertonie ou rigidité

SEP
SEP

Une akathisie
(Mouvements répétitifs et difficile à réprimer)
Effets secondaires des typiques
Le pourquoi des effets indésirables des AP typiques
• Les neuroleptiques classiques ne montrent pas de sélectivité
pour les récepteurs D2 de la voie:
• Mésolimbique
◦ Blocage simultané des autres voies dopaminergiques

• Mésocorticale :
◦ Accentuation des symptômes négatifs
◦ Émoussement affectif accentué

• Nigrostriée : inhibition motrice -

◦ Pseudo Parkinson
◦ (SEP symptômes extrapyramidaux).

• Tubéro-infundibulaire: hyperprolactinémie, troubles hormonaux

Fenêtre thérapeutique et seuil d’effet pour les
antipsychotiques conventionnels

Pour être efficace, les

neuroleptiques doivent
occuper environ 80% des
récepteurs D2 du striatum.
Le seuil pour une efficacité
thérapeutique est très
proche du seuil des effets
secondaires.
EPS = effets extrapyramidaux ou atteinte de la motricité
Atypiques
2e et 3e génération

2e génération
Risperidone (risperdal) <16 mg
Olanzapine (zyprexa) <20 mg
Quétiapine (séroquel) <800 mg
Clozapine (clozaril) <900 mg
Ziprasidone (zeldox) <160 mg

3e génération
◦ Aripiprazole (Abilify)
◦ Cariprazine (Vraylar – 9 sept 2022)
 Qu’est-ce qu’un Atypique?
Clinique:
◦ Réduction des effets extrapyramidaux
◦ Réduction des symptômes négatifs
Pharmacologie
◦ Antagoniste D2 (dopamine) et 5HT2a (sérotonine) (1)
◦ Antagoniste D2 avec dissociation rapide (2)
◦ Agoniste partiel D2 (3)
◦ Agoniste 5HT partiel sur le récepteur 5HT1A (4)
Les récepteurs D2 et les atypiques
Comment ça fonctionne?

La dopamine agit comme un

agoniste
◦ occasionne une activité neuronale accrue.

Les antipsychotiques bloquent ces

récepteurs D2
◦ occasionne une coupure (ou une diminution)
d’activité neuronale.

Les agonistes partiels (DPA) vont

partiellement activer la
neurotransmission DA sans la
bloquer
Les récepteurs sérotoninergiques et les
anti-psychotiques atypiques

Les plus importants pour le

traitement AP:
◦ Récepteurs 5HT1A
◦ Récepteurs 5HT2A
◦ Auto-récepteur 5HT1
Les récepteurs 5HT post-synaptiques
Fonctions possibles pour les antipsychotiques

Récepteurs métabotropes liés à la protéine G.

5HT1A
◦ Augmente la Dopamine
◦ Rôle dans la dépression, l’anxiété et les
cognitions
5HT2A
◦ Diminue la Dopamine (indirectement)
◦ Hallucinations (excitation du glutamate)
5HT2C
◦ Régule DA et NA
◦ Rôle dans l’obésité et le métabolisme
◦ Humeur et cognition
Les auto-récepteurs 5HT1 présynaptiques

Les 5HT1 Détectent la présence de

5HT dans la synapse.
Lorsque la quantité de sérotonine
s’amplifie, ce neurotransmetteur se
lie à l’auto-récepteur 5HT1.
Ce qui transmet le message de
diminuer l’excédent de 5HT dans
l’espace synaptique.
Les symptômes positifs dans la psychose
(antagoniste du récepteur 5HT2a)

2 Implique les neurones 5HT

ascendantes du raphe (1) vers le
cortex (2)
◦ Stimule le glutamate descendant à l’aide des
3
récepteurs 5HT2a corticaux (2).
1
◦ La voie glutamate (Glu) descendante fait synapse
avec l’aire ventral tegmentale (VTA).
◦ L’augmentation de Glu augmente la transmission
de dopamine de la voie mésolimbique. (3)
Améliorations des symptômes positifs
antagoniste du récepteur 5HT2a

Les AP atypiques, bloquent

l’action du récepteur 5HT2a et
réduisent l’activité des neurones
glutamate (ligne bleue).
La réduction de la
neurotransmission de Glutamate
va permettre de réduire la
suractivité dopaminergique dans
la voie mésolimbique.
Résultats = diminution des Sx
positifs.
Interaction 5HT-DA
La sérotonine inhibe la dopamine
dans les structures des :
◦ corps cellulaires dopaminergiques de
la substance noire (substantia nigra)
◦ terminaisons axonales dans les
ganglions de la base et du
néostriatum
Effets extrapyramidaux (SEP) diminués par les atypiques
Voie nigro-striatale (NS) et site d’action des atypiques
A) Les récepteurs D2 du circuit
NS sont bloqués par le
typique (SDA). Les circuits
5HT2a sont occupés par le
5HT causant des SEP.
B) Les récepteurs 5HT2a sont
bloqués par l’atypique et
permettent le relâchement
de plus de DA.
Résultat:
Une quantité plus
importante de DA peut se
lier au récepteur D2,
réduisant ainsi les SEP tout
en réduisant les Sx positifs.
 PET scan
activité des récepteurs D2

Conventionnel Atypique
Seuil d’effet pour les antipsychotiques atypiques

Pour être efficace:

◦ les neuroleptiques atypiques
peuvent occuper environ 60%
des récepteurs D2 (du
striatum).
◦ La fenêtre thérapeutique est
plus large que pour les
neuroleptiques typiques.
EPS = effets extrapyramidaux ou atteinte de la motricité
 L’envers de la médaille pour les atypiques
Le syndrome métabolique

• Gain de poids
• Hyperglycémie
• Diabète
• Hypertriglycéridémie
• Problème majeur de santé publique
Les autres
récepteurs
influencés par
les AP
atypiques

Actions thérapeutiques Effets secondaires

Risque cardio-métabolique
Les trois récepteurs probables

Antagonisme du 5HT2c + H1
◦ = Gain de poids

Antagonisme du Muscarinique-3
◦ = difficulté au niv de contrôle de
l’insuline
 Autres traitements
antipsychotiques pour
favoriser l’adhérence

INVEGA TRINZA™ (palmitate de

palipéridone) et INVEGA SUSTENNA®

-’’Le 27 juin 2016 - Janssen Inc. a

Protocole:
 Invega Sustenna pour 4-6 semaines.
 En pratique, le délai de réponse peut
s’étirer pour 16-20 semaines.
 Si ça fonctionne bien, on commence
l’Invega Trinza.
annoncé que Santé Canada a
approuvé INVEGA TRINZA™ (palmitate
de palipéridone), un médicament
antipsychotique contre la
schizophrénie, offrant un tout
nouveau schéma posologique avec de
plus long intervalle entre les doses,
puisqu'il est administré seulement
quatre fois par an’’.
 Question éthique concernant l’Abilify
(Aripiprazole)
Les fabricants d'antipsychotiques ont versé des millions à des dizaines de
milliers de patients disant avoir été rendus malades par leurs produits:
◦ Problèmes cardiaques liés au Ziprasidone (Zeldox)
◦ Diabète lié au Zyprexa et au Seroquel,
◦ Prolifération du tissu mammaire liée au Risperdal.

Problèmes avec Abilify (antipsychotiques de 3e génération)

◦ Abilify a versé plus d'un demi-milliard de dollars en 2007 et en 2016, en réglant à
l'amiable pour avoir encouragé l’utilisation chez les enfants et les personnes âgées.
◦ Jeux compulsifs et gains de poids significatifs
◦ En 2012, les autorités européennes ont exigé que ce risque, rare, mais dévastateur,
soit mis en évidence sur l'emballage.
◦ Au Canada, c'est le cas depuis 2015.
http://www.lapresse.ca/actualites/enquetes/201802/26/01-5155243-recherche-medicale-un-conflit-dinterets-financier-flagrant.php
En résumé…
La stimulation trop marquée de
dopamine mésolimbique peut mener
à la psychose (B).

Les antipsychotiques typiques

permettent de bloquer les récepteurs
D2 afin de réguler la
neurotransmission de la dopamine
mais avec des effets secondaires
SEP importants (A).

Les atypiques et agonistes partiels

permettent d’obtenir des effets
antipsychotiques et réduire les SEP
de façon importante (C).
Pause
10 MINUTES
Les
cholinergiques
pour le traitement
des troubles
neurocognitifs
CHAPITRE 13
S TA H L 2 0 1 3 4 E PA G E 5 0 3
Troubles neurocognitifs
Définition

Caractérisés par une perte des facultés mentales

 Réduisent la capacité d’une personne à s’occuper d’elle-même

de façon autonome.
 Provoque un déclin de la performance dans un ou plusieurs
domaines cognitifs comme:
 la mémoire,
 l’attention complexe,
 les fonctions exécutives (ex., planification, organisation),
 le langage,
 les fonctions visuo-motrices
 les aptitudes sociales.
Source: Société Alzheimer du Canada
Chevauchement…
Démence à corps de Lewy
◦ Déclin rapide
◦ Parkinsonisme
◦ Hallucinations – 75%
◦ Hyper-sensibilité aux neuroleptiques
(CPZ et Haldol)

Démence vasculaire
◦ Pallier
◦ Hypertension
◦ Hyper cholesterol Parkinson
Démence à Corps de Lewy
Agrégats de protéines : l’alpha-
synucléine
Développe à l’intérieur de la cellule
nerveuse (inclusion cytoplasmique).
Histologie: masses sphériques.
Signes:
• Déficit de l’attention et de la vivacité
• Mémoire à court terme
• Sommeil altéré
• Hallucinations
• Dépression et anxiété
• Symptômes de Pakinsonisme
Démence vasculaire
• Infarctus unique ou multiple
• Petits vaisseaux
• Ischémique (80%)
• Hypoperfusion cérébrale
• Hémorragie (20%)
 Cause:
◦ hypertension artérielle
◦ Hypercholestérolémie
 Les trois stades de la maladie d’Alzheimer
- Stade 1: Pré symptomatique
◦ Cognition intact malgré des niveaux élevés
de plaques amyloïdes.
- Stade 2: Déficit cognitif léger
Fonctions cognitives

◦ Premier déficit de mémoire épisodique

◦ Corrélation avec une augmentation de
protéines Tau dans le liquide céphalo-
rachidien.
◦ Hypométabolisme du glucose à la
tomographie par émission de positron.
- Stade 3: Démence
◦ Symptômes souvent aigus de pertes de
mémoire.
Temps en années
◦ Début des traitements
 Maladie PLAQUES SÉNILES

d’Alzheimer N E U R O D É G É N E RE S C E N
CE ET FIBRILLES

Neuropathologie AT R O P H I E C O RT I C A L E
Atrophies corticales
Perte de poids cérébrale :
◦ 8-10% per 10 ans.

Dilatation des ventricules.

Système cholinergique
◦ NBM – Noyau basal de Meynert
◦ Septum
◦ Cortex entorhinal
◦ Amygdale
◦ Hippocampe
Cascade bêta-amyloïde - 5 phases
Tout débute avec une
anomalie dans le gène du
précurseur (APP*) de la
plaque.
Quand ce précurseur est traité
par le canal b-secretase
(rectangle vert), il va produire
des peptides toxiques A-B-42.

APP* = amyloid precursor protein

 Cascade bêta-amyloïde
phase 2

 Les peptides s’assemblent pour former des oligomères (ou fragments

d’ADN).
 Ces oligomères vont interférer avec l’action des neurotransmetteurs.
Cascade bêta-amyloïde
phase 3

Les oligomères AB42

s’assemblent avec d’autres
molécules pour former des
plaques (plaques amyloïdes).
Ces plaques entraînent des
réponses inflammatoires.
◦ Activation des astrocytes
◦ Production des cytokines
◦ Radicaux libres
Cascade bêta-amyloïde
phase 4

 Les plaques vont activer les kinases qui vont avoir un impact sur la
protéine Tau.
 Brise les microtubules en provoquant des enchevêtrements.
 Les nutriments ne peuvent plus être transportés.
Cascade bêta-amyloïde
phase 5

Plaques
+
Enchevêtrement neurofibrillaire
(tangles en anglais)

=
dysfonction/mort neuronales
Plaques séniles | β-amyloïdes

Fragments de protéine
Plaques en surabondance.
Une production contrôlée peut être
tolérée.
Doit être nettoyé régulièrement, ce
qui n’est pas le cas pour Az
Capacité d’élimination 30% moindre
chez Az.
Problème:
◦ Gène codant le précurseur de
cette protéine.
Mawuenyega, KG et al. "Decreased clearance of amyloid-beta in the CNS of humans with Alzheimer's disease." Science, published
online December 9, 2010
La protéine APO-E
Apolipoproteine -E

Protéine transporteuse de molécules.

◦ Triglycérides
◦ Cholestérol
Transportent (et éliminent) aussi les
précurseurs de B-amyloides.
Chromosome 19:
◦ lié à l’APO-E et aussi à l’Az.
Voies anatomiques CHOLINERGIQUE
et S ET
NICOTINIQUES
neurotransmission
Voies cholinergiques
• À partir du Noyau basal de Meynert
• Acétylcholine (AcH)
• NBM assure 70% de l’innervation
cholinergique.
• Rôle dans les mécanismes d’éveil
• Synthétise aussi le GABA.
Vers
◦ Le cortex préfrontal
◦ L’hippocampe
◦ L’amygdale
Neurotransmission
cholinergique (Ach)

Ach peut-être réutilisée ou

inactivée.
L’Ach est dégradée par deux
enzymes:
◦ Acetyl cholinesterase (Ache)
◦ Butyryl cholinesterase (BuChe)
La choline est transportée dans la
cellule présynaptique.
Récepteurs
muscariniques

Canaux métabotropes
Récepteurs M1 sont
importants dans la régulation
de la mémoire.
 Récepteurs Nicotiniques
Canaux ionotropes
Les récepteurs Alpha 7
facilitent la transmission de
Ach.
Alpha4/Beta2 régulent la
dopamine dans le noyau
accumbens.
 Traitements
pharmacologiques
Donepezil
(Aricept)
Inhibiteur de l’acetylcholinestérase
(Ache)
Promouvoir la disponibilité de
l’AChe
Présence Ach
◦ CNS: Mémoire
Périphérie: effets secondaires
gastro-intestinaux.
To treat or not to treat?
(méta-analyse)
Rx
25 Placebo
20,4 %
Trois études RCT
20
3574 sujets avec MCI 15,4 %

◦ 1784 avec I-Ch-ase 15

◦ 1790 placebo 10

Permet de ralentir
significativement la maladie 5

0
Progression vers la maladie d'Az

Breno Satler Diniz Æ Jony Arrais Pinto Jr Æ Maria Luiza Cavichioli Gonzaga
Fabiana Meira Guimara˜es Æ Wagner Farid Gattaz Æ Orestes Vicente ForlenzaEur Arch Psychiatry Clin Neurosci (2009) 259:248–256
 Faible

6 études RCT double-aveugles

Modéré
Total = 2183
◦ Placebo= 922
◦ Donepezil = 1261

Comparaison selon les niveaux

d’atteintes. Sévère

Mesures de fonctionnements quotidiens

Améliorations suite au Donepezil surtout
pour le groupe Az modéré.
Autres types de
traitements
Immunisation avec des
anticorps.

Antagoniste de B-Amyloide
◦ Apomorphine
◦ Cannabinoide
◦ Mélatonine
 p o
ia
lleD
u ve
No Nouvelle molécule -
Aducanumab (Aduhelm)
 Un anticorps humain approuvé aux
États-Unis pour le traitement de la
maladie d'Alzheimer en juin 2021
 Réduit les plaques amyloïdes
 Pas de preuve actuellement qu'il
améliore les capacités
cognitives des patients. tiré sa
n a r e
e n t s Bioge
e m é d ic am n uma b ion
c a n t d ’ a d u c a n d i c a t
2 2 , l e fabri n t a i r e de l u i t e à une i a ie n t
i n 2 0 é gl e m e i s a i t s g e n é t
Le 9 ju d’examen r e décision fa nées de Bio le marché.
Sevigny J, deteal.,
e
ndantibody
maThe a d a . C t
etreduces
l e l e s dinonAlzheimer's m i ur brain scans, with amyloid beta protein shown in red. The different
se sComparison
té C a n
aducanumab
u eAβl plaques
laq10.1038/nature19323. d e
SanSep
disease. Nature.r2016
p a a s e
1;537(7618):50-6.l on doi: t o r i sa tion Update dosages of aducanumab being tested are shown on the right. Photograph: Ayres,

C a nad PMID:
in: Nature. 2017 Jun 21;546(7659):564. i e r l ’a
27582220. u Michael/Sevigny et al/Nature
t é t i f
de San ntes pour jus
sa
insuffi
https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease
Stratégie de traitement
Autres traitements:
◦ Rivastigmine
◦ Inhibiteur de acetylcholinesterase et de
butyrylcholinesterase)
◦ Galantamine
◦ Inhibiteur de acetylcholinesterase

Inhibiteur d’AchE
Glutamate NMDA agoniste.

Anti-depresseurs

Et bien d’autres…
Récapitulation

 Il n’y a aucun traitement disponible pour les causes.

 On ne peut que ralentir les symptômes.
 Effets optimaux lorsque le traitement commence tôt.
 Pronostic faible.
 Génétique prometteuse.
 Psychostimulants et drogues d’abus
Stahl:
◦ TDAH: Chapitre 12 page 471 à 502
Semaine ◦ Impulsivité, compulsion et addiction: Chapitre 14
prochaine page 537 à 575

Lalonde et Pinard:
◦ Psychostimulants: Chapitre 70
◦ Toxicomanies: Chapitre 36 à 39
◦ TDAH et tics: Chapitre 60