Dermatologie

B 168

Toxidermies
médicamenteuses
Diagnostic
DR Denis JULLIEN, DR Sophie GRANDE, PR Michel FAURE
Clinique dermatologique et INSERM U346, hôpital Édouard-Herriot, 69437 Lyon Cedex 03.

Points Forts à comprendre Prurit

• Les toxidermies ont une présentation
clinique polymorphe et, dans la majorité
des cas, non spécifique.
• Les toxidermies les plus fréquentes (éruptions
érythémateuses, urticariennes) ont le plus
souvent une évolution favorable.
• Les formes cliniques les plus graves
(syndrome d’hypersensibilité, syndrome
de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell,
choc anaphylactique) représentent moins
de 5 % des toxidermies.
• En l’absence d’explorations paracliniques
et de tests biologiques spécifiques, la mise en
cause d’un médicament dans une toxidermie
(imputabilité) repose sur une démarche
probabiliste.
• L’arrêt précoce du médicament imputable
est une priorité.
Par définition, les toxidermies représentent les effets
dermatologiques cutanés indésirables secondaires à
l’administration systémique d’un médicament. Dans la
pratique, on étend cette définition à certains accidents
provoqués par des produits utilisés par voie topique.
Les toxidermies sont un des effets secondaires les plus
fréquents des médicaments. Leur fréquence augmente
avec la consommation médicamenteuse et est ainsi
plus élevée chez la femme et le sujet âgé. Leur
présentation clinique est extrêmement polymorphe et
elles peuvent, en dehors de tableaux plus spécifiques,
simuler de nombreuses dermatoses (voir : Pour appro-
fondir).
C’est la plus élémentaire des toxidermies et il ne faut
pas la méconnaître. Le plus souvent il s’agit d’un prurit
généralisé. Il peut être isolé ou précéder une éruption.
De très nombreux médicaments peuvent être respon-
sables : opiacés, barbituriques, sels d’or, antipaludéens
de synthèse, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de
l’angiotensine…
Éruptions érythémateuses
Elles représentent près de la moitié des toxidermies.
Elles débutent 7 à 14 j après l’introduction du médica-
ment, plus tôt s’il s’agit d’une réintroduction. Souvent
prurigineuses, elles sont volontiers polymorphes et peuvent
associer des lésions maculo-papuleuses, scarlatini-
formes, morbilliformes, purpuriques ou urticariennes
plus ou moins étendues (fig. 1). La fièvre, quand elle
existe, est rarement marquée et il n’y a habituellement
pas d’énanthème, ce qui aide à différencier ces lésions
des maladies infectieuses éruptives. Elles guérissent le
plus souvent sans séquelles en 2 à 10 j avec une fine
desquamation. Rarement, mais de manière imprévisible,
elles peuvent évoluer vers une toxidermie beaucoup plus
grave. L’apparition de signes cliniques habituellement
présents dans le syndrome de Stevens-Johnson, le syn-
drome de Lyell ou le syndrome d’hypersensibilité (v.
infra) doit donc être méticuleusement dépistée.

Aspects cliniques
La reconnaissance d’entités cliniques distinctes permet,
compte tenu des particularités sémiologiques et du
pronostic rattaché à chacune d’entre elles, d’orienter la
prise en charge thérapeutique. 1 Éruption érythémateuse.

LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 2045

 TOXIDERMIES MÉDICAMENTEUSES

• L’examen histologique cutané montre des anomalies Syndrome de Stevens-Johnson

peu spécifiques. L’origine iatrogénique des manifesta- et nécrolyse épidermique toxique
tions observées peut cependant être suspectée devant (syndrome de Lyell)
une vacuolisation de la membrane basale associée à une
exocytose lymphocytaire, une prénécrose du corps La symptomatologie débute après 1 à 3 semaines, dès la
muqueux associée à une nécrose monocellulaire des première introduction du médicament, par des mani-
kératinocytes, la présence d’éosinophiles. festations pseudo-grippales rapidement suivies d’une
• Les médicaments responsables sont le plus souvent atteinte muqueuse (conjonctivite, kératite, ulcérations
les antibiotiques (aminopénicillines, sulfamides anti- des muqueuses buccales, nasales et génitales). L’atteinte
bactériens), les anticomitiaux (carbamazépine, diphényl- cutanée initiale est douloureuse, prédomine au tronc, à
hydantoïne, lamotrigine), l’allopurinol, le captopril, la la racine des membres. Il s’agit le plus souvent de
salazopyrine, la D-pénicillamine, les sels d’or, les anti- macules pourpres prenant parfois un aspect de cocardes
inflammatoires non stéroïdiens. « atypiques » (lésion bulleuse centrale entourée d’un
seul cercle) (fig. 3) qui s’étendent en 1 à 5 jours tandis
Urticaire que les décollements apparaissent pour réaliser l’aspect
typique en « linge mouillé plaqué sur la peau » (fig. 4).
Au 2e rang des toxidermies, l’urticaire aiguë d’origine Le frottement d’une de ces zones met à nu le derme réa-
médicamenteuse (fig. 2) ne présente aucune particularité lisant le signe de Nikolsky. Il existe fréquemment des
clinique qui aide à la différencier des autres causes bulles aux paumes et aux plantes alors que le cuir cheve-
d’urticaire. Quelques minutes ou quelques heures séparent lu est habituellement respecté. Le syndrome de Stevens-
habituellement la prise médicamenteuse et la réaction Johnson n’est qu’une forme limitée de syndrome de
cutanée. L’urticaire peut être isolée ou s’associer à un Lyell dans lequel, par définition, la surface de peau
angio-œdème. Ce dernier peut aussi survenir de manière décollée reste inférieure à 10 % de la surface corporelle.
isolée. Non prurigineux, il correspond à un œdème de
l’hypoderme et du derme et donne une sensation de
tension cutanée. Sa localisation aux voies aériennes
supérieures peut engager le pronostic vital. L’autre com-
plication potentiellement létale est la survenue d’un choc
anaphylactique. On estime ainsi qu’une anaphylaxie
survient dans 0,2 p. 1 000 des traitements par pénicilline.
• L’examen histologique n’a pas d’intérêt.
• Les principaux médicaments en cause sont les
β-lactamines, l’aspirine et les anti-inflammatoires non
stéroïdiens, les anesthésiques généraux, les produits de
contraste iodés hyperosmolaires, les sérums, les vaccins,
les dérivés sanguins. Les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine et à un moindre degré les
pénicillines sont responsables d’angio-œdèmes. Le
céfaclor peut être responsable d’une réaction urticarienne
tardive, survenant 7 à 10 j après la première prise, qui
s’intègre dans le cadre d’une maladie sérique. 3 Syndrome de Stevens-Johnson : cocardes « atypiques ».

2 Urticaire. 4 Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

2046 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50

 Dermatologie

Les signes généraux et les désordres hydroélectrolytiques

sont rapidement importants. Le pronostic est volontiers
aggravé par l’existence d’une atteinte hépatique, digestive,
hématologique et (ou) rénale. L’atteinte pulmonaire est
également fréquente puisqu’on estime que 27 % des syn-
dromes de Lyell présentent une atteinte pulmonaire préco-
ce. La dyspnée associée à une hypersécrétion bronchique
et la gazométrie (hypoxémie et alcalose respiratoire)
orientent le diagnostic. La radiographie pulmonaire est
normale. Le décès survient dans environ 30 % des syn-
dromes de Lyell et 5 % des syndromes de Stevens-
Johnson, le plus souvent du fait d’une détresse respiratoire
aiguë, d’une défaillance polyviscérale ou d’un sepsis.
L’arrêt précoce du médicament responsable est associé
à un meilleur pronostic. Dans les cas favorables, la cicatri-
5 Érythème polymorphe : cocardes « typiques ».
sation cutanée est obtenue en 1 à 3 semaines (plus pour
les lésions muqueuses). Des séquelles à type de cicatrices
pigmentaires, de dystrophies unguéales, de synéchies
muqueuses (notamment vaginales), ainsi que des séquelles Pustulose exanthématique aiguë
oculaires parfois sévères peuvent être observées. généralisée
• L’histologie montre une nécrose de l’épiderme sur
toute sa hauteur et permet d’éliminer notamment une Elle est caractérisée par l’installation aiguë, d’une éruption
épidermolyse staphylococcique aiguë, de bon pronostic, de plusieurs centaines de pustules non folliculaires,
qui se caractérise par un clivage sous-corné. stériles, sur fond érythrodermique et œdémateux, associée
• Les médicaments les plus souvent en cause sont les à une fièvre élevée. L’éruption débute souvent au visage
sulfamides antibactériens, les anticomitiaux (phéno- qui est congestif puis s’étend pour prédominer au tronc
barbital, phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, et aux grands plis (fig. 6). Elle peut plus rarement débuter
lamotrigine), l’allopurinol, la chlormézanone, et parmi dans les plis. Un purpura, des cocardes atypiques et des
les anti-inflammatoires non stéroïdiens les pyrazolés et lésions muqueuses peuvent être associés aidant à diffé-
les oxicams. De nombreux autres antibiotiques et anti- rencier la pustulose exanthématique aiguë généralisée
inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont également du psoriasis pustuleux. L’évolution est favorable en
responsables. La névirapine, un inhibiteur non nucléo- 10 j et suivie d’une fine desquamation.
sidique de la transcriptase inverse du virus de l’immuno- • La biopsie cutanée objective des pustules sous-cornées
déficience humaine de type 1 (VIH1) est responsable associées à un important œdème dermique, un infiltrat
d’un nombre particulièrement important de syndromes polymorphe périvasculaire souvent riche en éosinophiles,
de Lyell. Compte tenu du fait qu’il induit par ailleurs des foyers de nécrose kératinocytaire. L’hyperleuco-
une toxidermie érythémateuse chez 30 % des patients cytose secondaire à une polynucléose est constante.
qui le reçoivent, sa mise en place nécessite une sur- • Pour des médicaments d’usage fréquent, le délai
veillance clinique particulièrement vigilante. d’apparition est très bref (< 48 h) et correspond en fait
vraisemblablement à une réintroduction. Dans d’autres
Érythème polymorphe cas, le délai est de 7 à 21 j. Le médicament responsable

On considère actuellement que cette maladie est avant

tout d’origine infectieuse (herpès simplex virus 1 et 2,
Mycoplasma pneumoniæ…) et exceptionnellement
secondaire à une prise médicamenteuse. Les lésions
muqueuses sont similaires à celles du syndrome de
Stevens-Johnson, mais les lésions cutanées correspondent
à des cocardes « typiques » formées d’une lésion centrale
papuleuse infiltrée ou bulleuse entourée de 2 cercles
concentriques (fig. 5). Ces cocardes prédominent habituel-
lement aux extrémités, elles s’accompagnent volontiers
d’une sensation de brûlure et ne sont pas prurigineuses.
Des cocardes « atypiques », des lésions urticariennes
peuvent accompagner les lésions typiques. Le pronostic
est bon et l’évolution se fait spontanément vers la guérison
en 2 à 6 semaines. Dans moins de 5 % des cas, on observe
des récidives, parfois pluriannuelles accompagnant le
plus fréquemment des poussées herpétiques. 6 Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 2047

 TOXIDERMIES MÉDICAMENTEUSES
est le plus souvent un antibiotique (aminopénicillines,
macrolides, pristinamycine…), mais de très nombreux
autres produits peuvent être en cause (inhibiteurs cal-
ciques, anticonvulsivants, allopurinol, cimétidine, para-
cétamol…). L’exposition au mercure (bris de thermo-
mètre, application de topique mercuriel, etc.) est une
cause fréquente de pustulose exanthématique aiguë
généralisée.
• La réalisation de tests épicutanés (patch-tests) peut
aider de manière rétrospective à imputer un médicament
suspect en reproduisant de manière localisée les lésions.
Une confirmation histologique doit être réalisée.
Syndrome d’hypersensibilité
médicamenteuse ou DRESS (Drug Reaction
with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Il associe aux signes cutanés des anomalies hémato-
logiques et viscérales qui sont responsables d’une mortalité
estimée à 10 %. L’éruption cutanée, diffuse, apparaît
brutalement dans un contexte fébrile et myalgique. Les
lésions peuvent être maculo-papuleuses et infiltrées,
prendre l’aspect d’une dermite exfoliative généralisée,
d’une érythrodermie (fig. 7). Il existe souvent une attein-
te œdémateuse du visage avec un renforcement périorbi-
taire, des adénopathies de grande taille. Les anomalies
hématologiques associent une hyperéosinophilie qui
peut être majeure et une hyperlymphocytose faite
de lymphocytes atypiques. L’hyperéosinophilie est vrai-
semblablement responsable d’une partie du retentissement
systémique. Il faut redouter une hépatite cytolytique,
une néphropathie interstitielle, une pneumopathie inter-
stitielle, une myocardite à éosinophile.
7 DRESS syndrome (Drug Reaction with Eosino-
philia and Systemic Symptoms).
2048 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
• L’histologie est le plus souvent non spécifique. Elle
peut parfois montrer un aspect faisant évoquer un lym-
phome cutané T.
• L’éruption apparaît habituellement 2 à 6 semaines
après la prise médicamenteuse mais peut être retardée
jusqu’à 3 mois. L’évolution après l’arrêt du médicament
peut être marquée par une succession de rémissions et
de rechutes s’étalant sur une période de un à plusieurs
mois. Les principaux produits en cause sont les anti-
convulsivants aromatiques (phénobarbital, carbamazépine,
hydantoïnes), la dapsone, la sulfasalazine, les calcium-
bloquants, l’allopurinol, la minocycline. La réactivation
du virus HHV6 pourrait favoriser la survenue de cette
toxidermie.
Pseudolymphomes médicamenteux
Rares, ces toxidermies qui peuvent survenir entre
quelques jours et plusieurs années après le début de la
prise médicamenteuse, s’installent souvent de manière
insidieuse et ne conduisent le patient à consulter que
tardivement.
• On distingue deux formes cliniques principales :
– les formes érythrodermiques simulent un lymphome T
cutané (syndrome de Sézary, mycosis fongoïde) tant
du point de vue clinique qu’histologique. L’éruption
est cependant particulière par sa symétrie et sa prédo-
minance aux fesses ;
– les formes nodulaires sont constituées de lésions
uniques ou multiples, regroupées ou diffuses, qui peu-
vent être papuleuses, en plaques ou le plus souvent
nodulaires (fig. 8). Histologiquement, il s’agit surtout
de pseudolymphomes de type B.
8 Pseudolymphome médicamenteux de type B, aspect
nodulaire.
Dans les 2 cas, des adénopathies peuvent être présentes
mais il n’y a habituellement pas d’atteinte viscérale.
L’évolution se fait en quelques semaines après l’arrêt du
médicament vers la disparition des lésions cutanées et
ganglionnaires.

• Les hydantoïnes sont une cause classique de pseudo-
lymphomes. Mais ces réactions ont également été
décrites avec l’allopurinol, l’association amiloride-
hydrochlorothiazide, la carbamazépine, la ciclosporine,
la fluoxétine, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion
de l’angiotensine.
Réactions de photosensibilité
On distingue 2 types de photosensibilisation médica-
menteuse :
– les réactions phototoxiques, qui peuvent survenir
chez tous les sujets prenant un médicament photo-
sensibilisant et qui dépendent uniquement de la dose
du médicament et de l’importance de l’exposition
solaire. Il s’agit de réactions photochimiques rapides ;
– les réactions photoallergiques qui ne surviennent
que chez des sujets prédisposés et préalablement
sensibilisés. Elles peuvent être déclenchées par
des doses minimes du médicament et un faible
ensoleillement. Il s’agit de réactions immunologiques,
différées.
Dans le premier cas, l’aspect est celui d’un « coup de
soleil » typique (fig. 9) alors que dans le second cas,
les lésions sont plus polymorphes, pouvant prendre
un aspect maculo-papuleux, eczématiforme, urticarien
et débordent les zones exposées. La réaction photo-
allergique peut, dans de rares cas, persister à l’arrêt
du traitement en cause, on parle alors de dermatite
chronique actinique.
• Les médicaments responsables appartiennent à de
très nombreuses classes et certaines molécules peuvent
être à la fois phototoxiques et photosensibilisantes.
9 Réaction phototoxique.
• Les explorations photobiologiques – photo-patch/
prick-tests médicamenteux, mesure de la dose
érythémale minimale UVA et (ou) UVB avant et après
la prise orale du médicament suspect – peuvent aider
au diagnostic.
Dermatologie
Purpuras vasculaires, vasculites
médicamenteuses
Apparaissant de 7 à 21 j après la prise médicamenteuse
(moins de 3 j en cas de réintroduction), ils sont constitués
de lésions infiltrées, palpables, sensibles, avec parfois
des éléments urticariens, des ulcérations, des bulles
hémorragiques, des nécroses (fig. 10). Rarement, il existe
une atteinte viscérale (digestive, rénale, cardiaque, pulmo-
naire). Du fait de sa rareté (< 10 % des causes), l’origine
médicamenteuse d’un purpura vasculaire reste un dia-
gnostic d’élimination.
• De très nombreuses classes médicamenteuses peu-
vent être en cause.
• L’histologie est non spécifique et correspond le plus
souvent à une vascularite des petits vaisseaux de type
leucocytoclasique. Plus rarement, il s’agit d’une vascu-
larite nécrosante du type périartérite noueuse.
Des purpuras thrombocytopéniques peuvent également
être induits par des médicaments.
10 Vascularite médicamenteuse.
Érythème pigmenté fixe
Il est toujours d’origine médicamenteuse. Quelques
minutes à quelques heures (< 24 h) après l’ingestion du
médicament apparaît une sensation de prurit ou de brû-
lure localisée qui précède la survenue de 4 à 5 lésions
ovalaires de 1 à 10 cm de diamètre, érythémateuse, œdé-
mateuses, parfois bulleuse (30 %). Exceptionnellement,
l’atteinte bulleuse peut être généralisée. Le siège des
lésions est ubiquitaire et il peut exister des lésions
muqueuses, surtout génitales. L’état général est conservé.
La guérison obtenue en une semaine laisse une cicatrice
pigmentée bien limitée (fig. 11). La réintroduction du
médicament entraîne typiquement des récidives localisées
aux zones cicatricielles pigmentées qui peuvent s’ac-
compagner de l’apparition de nouvelles lésions.
• La réalisation de tests épicutanés sur les zones
pigmentaires séquellaires peut aider à imputer un
médicament donné.
LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 2049
 TOXIDERMIES MÉDICAMENTEUSES
11 Érythème pigmenté fixe.
• Les principaux médicaments responsables sont
les cyclines, les pyrazolés , les sulfamides, la disulone,
l’aspirine, le paracétamol.
Démarche diagnostique
Arguments pour l’origine médicamenteuse
La 1re étape consiste à établir un diagnostic précis de la
dermatose en se basant sur ses caractéristiques cliniques,
biologiques, histologiques. Exceptionnellement, on est
face à un tableau spécifique de toxidermie : argyrie, éry-
thème pigmenté fixe et, à un moindre degré, syndrome
de Lyell. Le plus souvent, il s’agit d’un tableau non
spécifique (éruption maculo-papuleuse, urticaire, etc.).
Il faut alors savoir évoquer systématiquement l’hypothè-
se d’une toxidermie et s’aider de la présence de
certaines atypies sémiologiques.
L’histologie cutanée, évocatrice d’une dermatose don-
née, n’apporte en revanche pas d’arguments spécifiques
pour son étiologie médicamenteuse. Tout au plus la
présence de certains signes atypiques oriente vers une
toxidermie (tableau I).
TABLEAU I
Principaux signes histologiques cutanés orientant vers un processus toxique*
Épiderme
Vacuolisation de la basale
Prénécrose épidermique
Nécrose monocellulaires (corps hyalins)
Exocytose lymphocytaire
❑ logettes intra-épidermiques
❑ microfoyers d’aspect lichénoïde
Migration pigmentaire
Nécrose du canal excréteur sudoral
* D’après Thomine.
2050 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
Évoquer le diagnostic de toxidermie doit conduire à
réaliser une enquête minutieuse cherchant à identifier
l’existence, la nature et la chronologie précise de toutes
les prises médicamenteuses du patient. Plusieurs éléments
peuvent gêner le diagnostic : la prise d’un médicament
pour ce qui est en réalité le premier symptôme de la
réaction cutanée (biais protopathique), l’oubli par le
patient qu’il a pris un médicament ou le fait qu’il ait pris
quelque chose qu’il ne considère pas comme un médica-
ment (biais de mémoire), la prévalence importante de la
prise médicamenteuse dans la population française adulte.
Tests réalisés
1. In vitro
Il n’existe aucun test fiable utile au diagnostic de toxider-
mie, la seule exception étant le dosage des IgE spécifiques
disponible pour certains médicaments (pénicilline, ampi-
cilline, amoxicilline, insuline…). L’intérêt de ce dosage
reste limité aux toxidermies mettant en jeu une réaction
d’hypersensibilité de type I (urticaire, angio-œdème).
2. In vivo
Rarement réalisables et potentiellement dangereux, on
considère actuellement qu’ils n’ont d’intérêt que dans
des situations bien définies.
• La place des explorations photobiologiques et des
tests épicutanés dans l’exploration des pustuloses exan-
thématiques aiguës généralisées, des érythèmes pigmentés
fixes et les réactions de photosensibilité a déjà été abordée.
• Chez les patients suspects d’allergie aux β-lacta-
mines ou aux anesthésiques, la recherche d’une hyper-
sensibilité immédiate par prick-tests puis intradermo-
réaction (IDR) faite en milieu hospitalier permet de
dépister ceux réellement à risque. Ces tests sont fiables
et peuvent être pratiqués, en cas d’urgence, dans la
semaine suivant un accident anesthésique. Pour les
β-lactamines, on considère qu’un test Allergopen néga-
tif permet de reprendre la pénicilline V ou G sans risque
d’anaphylaxie grave. Cependant, ce test ne permet pas
de dépister les allergies à l’amoxicilline.
Derme
Infiltrats périvasculaires mononucléés
Œdème en flaque
Hyperplasie fibroblastique
Nécrose du peloton sudoral
 Dermatologie

TABLEAU II
Délais d’apparition de réactions cutanées aiguës après le début du traitement

Délai évocateur Proportion

[réintroduction] des causes
versus 1re prise médicamenteuses

Érythème pigmenté fixe [quelques heures] à < 24 h 100 %

Syndrome d’hypersensibilité 3 à 6 semaines 100 %
Syndrome de Stevens-Johnson, Lyell 7 à 21 j +++
[< 48 h] > 95 %
Pustulose exanthématique généralisée [quelques heures à < 48 h] +++
14 à 21 j > 90 %
Éruption érythémateuse [< 3 j] - 7 à 14 j 60 à 80 % (adulte)
Photoallergie [quelques heures] - 7 à 21 j ?
Phototoxicité quelques heures ?
Urticaire/angio-œdème quelques minutes à quelques heures 10 %
Purpura vasculaire [< 3 j] - 7 à 21 j < 10 %
Maladie sérique 7-14 j ?
[réintroduction] : délais de survenue lors de la réintroduction du médicament ; 1re prise : délai de survenue lors de la 1re prise du médicament.

• L’utilisation plus large des patch-tests, prick-tests et
intradermoréactions dans l’exploration de toxidermies
urticariennes à d’autres médicaments ou de toxidermies
érythémateuses est encore en cours d’évaluation et reste
débattue, les principaux problèmes étant, plus que le
risque, la sensibilité et la spécificité de ces tests.
• Dans les eczémas médicamenteux, les patch-tests
peuvent être une aide précieuse au diagnostic.
• Le test de provocation qui consiste à réintroduire le
médicament pour reproduire les lésions est éthiquement
illicite compte tenu du risque qu’il fait courir au patient.
• Quel que soit le test envisagé, son résultat n’a de
valeur que s’il est positif ; en effet, une toxidermie peut
ne se déclencher qu’en présence d’un facteur favorisant
présent de manière transitoire. Ainsi, il existe une
incidence élevée des rashs à l’ampicilline lors des
mononucléoses infectieuses, mais la réintroduction du
médicament à distance de l’épisode viral n’entraîne le
plus souvent pas de réaction cutanée.
Médicament en cause
En l’absence d’arguments formels, imputer la responsa-
bilité d’un médicament dans la survenue d’un événement
indésirable relève donc d’une démarche probabiliste. En
France, il existe une méthode officielle qui sépare l’im-
putabilité extrinsèque (fondée sur l’existence de cas
identiques préalablement rapportés pour le même produit)
et l’imputabilité intrinsèque (qui ne concerne que le cas
clinique observé). Le score d’imputabilité intrinsèque
s’échelonne de I0 (paraissant exclue) à I4 (très vraisem-
blable). Il se fonde sur 3 critères chronologiques (com-
patibilité du délai d’apparition de la réaction après le
début du traitement (tableau II), évolution après l’arrêt
du traitement, existence d’une récidive en cas de réintro-
duction accidentelle) et 4 critères sémiologiques (sémio-
logie évocatrice ou non évocatrice, existence d’un fac-
teur favorisant validé, présence ou absence d’une
explication non médicamenteuse, résultat d’un examen
complémentaire spécifique fiable quand un tel examen
existe). En cas d’imputabilité intrinsèque identique pour
plusieurs médicaments, c’est l’imputabilité extrinsèque
qui tranche. ■
Points Forts à retenir
• Une toxidermie initialement « bénigne »
peut toujours évoluer vers une forme grave
potentiellement létale.
• La réintroduction d’un médicament ayant
entraîné une toxidermie d’évolution favorable
peut être à l’origine d’une toxidermie
d’évolution létale et est donc illicite.
• Toute toxidermie doit être déclarée au centre
régional de pharmacovigilance.
• Certains facteurs favorisant la survenue de
toxidermies sont identifiés : infections virales
(mononucléose infectieuse, infection par le virus
de l’immunodéficience humaine [VIH],
infection par le cytomégalovirus [CMV],
anomalies du métabolisme des médicaments
par les systèmes de détoxification (acétyleurs
lents), maladies auto-immunes (lupus
systémique), hémopathies (leucémie lymphoïde
chronique).

LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50 2051

 TOXIDERMIES MÉDICAMENTEUSES
POUR APPROFONDIR
Diversité des toxidermies
De très nombreux tableaux cliniques peuvent correspondre à une
toxidermie et le propos de cet article n’est pas d’en dresser une liste
exhaustive. Les formes regroupées dans ce paragraphe cherchent uni-
quement à illustrer cette diversité.
Déclenchement, exacerbation ou simulation
d’une autre dermatose
Un psoriasis peut être aggravé ou déclenché par la prise de β-bloquants,
de lithium, d’antipaludéens de synthèse, de sels d’or, d’anti-inflamma-
toires non stéroïdiens, d’interféron…
Certains médicaments peuvent générer ou pérenniser une acné sur
un terrain prédisposé alors que d’autres induisent des éruptions
acnéiformes qui se caractérisent par leur aspect monomorphe, sur-
tout papuleux et pustuleux. Les principaux produits responsables
sont les corticoïdes, le lithium, la vitamine B12, l’iode, le brome, l’iso-
niazide, les hydantoïnes, les barbituriques, l’amineptine, la ciclospori-
ne…
Des éruptions lichénoïdes ou eczématiformes peuvent également
survenir.
La porphyrie cutanée tardive est le plus souvent la conséquence d’un
déficit en uroporphyrinogène-décarboxylase hépatocytaire. Il en
résulte un trouble du métabolisme des porphyrines, substances qui
interviennent dans la synthèse de l’hème. L’accumulation de ces pré-
curseurs photosensibilisants est responsable de la symptomatologie.
La porphyrie cutanée tardive peut être révélée ou exacerbée par les
barbituriques, la rifampicine, la griséofulvine, les sulfamides, les
œstrogènes Elles se caractérisent par une fragilité cutanée avec pré-
sence de lésions bulleuses et érosives localisées dans les zones photo-
exposées et notamment au dos des mains auquel s’associe classique-
ment une hyperpilosité de la région malaire.
L’acide nalidixique, le furosémide, les tétracyclines, le naproxen
, l’amiodarone, la ciclosporine peuvent induire une pseudoporphyrie.
Le tableau clinique est identique à celui de la porphyrie cutanée tardive
mais il n’y a pas d’anomalies du métabolisme des porphyrines.
Troubles pigmentaires
Les hyperpigmentations résultent de l’accumulation dans le derme de
métaux lourds (thésaurismose) et (ou) de pigments (mélanine, lipo-
fuscine, hémosidérine). L’arsenic donne une hyperpigmentation
maculeuse du tronc, l’argent (argyrie) une hyperpigmentation gris
ardoisée prédominant aux zones découvertes et les sels d’or (chryso-
cyanose) une pigmentation bleu grisâtre diffuse. Les antipaludéens de
synthèse induisent des taches pigmentées bleu noir prétibiales et du
visage. Un aspect de chloasma peut être observé avec les hydantoïnes
et les œstrogènes. L’amiodarone est responsable après la 2e année de
traitement d’une pigmentation d’aspect grisâtre pseudocyanique, dans
les zones découvertes. La minocycline entraîne une pigmentation gri-
sâtre des zones inflammatoires préexistantes. La bléomycine est res-
ponsable d’une pigmentation brunâtre linéaire d’aspect flagellé.
Les hypopigmentations peuvent être secondaires à l’application d’hy-
droquinone.
2052 LA REVUE DU PRATICIEN 2000, 50
Induction de dermatoses auto-immunes
Cinq à huit pour cent des syndromes lupiques sont induits par des
médicaments. Il s’agit en fait de tableaux cliniques et biologiques
s’apparentant avant tout au lupus érythémateux aigu disséminé. Les
signes cutanés ne sont présents que dans 20 % des cas. Les anticorps
antinucléaires sont présents à taux élevés et les anticorps anti-histones
sont fréquemment positifs. En revanche, on ne retrouve que rare-
ment des anticorps anti-DNA natif et anti-Sm. L’absence de signes cli-
niques et biologiques précessifs à l’introduction du traitement, la
réversion des signes à l’arrêt du traitement et l’éventuelle récidive en
cas de réintroduction conduisent à retenir le diagnostic. Les princi-
paux médicaments responsables sont : hydralazine, procaïnamide, iso-
niazide, méthyldopa, chlorpromazine, quinidine, anticonvulsivants,
antithyroïdiens…
Les pemphigus induits par les médicaments sont volontiers de type
superficiel et peuvent s’installer plus d’un an après le début du traite-
ment. Quatre-vingts pour cent des médicaments inducteurs possè-
dent un groupement thiol, un pont disulfure ou un cycle contenant du
soufre (D-pénicillamine, captopril, pyrithinol, thiopronine, sels d’or,
pénicilline, ampicilline). Sont également inducteurs la rifampicine, la
phénylbutazone, les β-bloquants, le piroxicam et l’héroïne.
Certaines pemphigoïdes bulleuses peuvent êtres induites par la spiro-
nolactone et, à un moindre degré, par les neuroleptiques.
Plusieurs cas d’induction de dermatoses à IgA linéaire par la vanco-
mycine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été rapportés.
Des dermatomyosites et des réactions sclérodermiformes sont
rapportées à des prises médicamenteuses.
Halogénides végétantes
Il s’agit de lésions chroniques se présentant sous forme de placards
suintants recouverts de croûtes, associant des pustules et une hyper-
plasie épidermique. Il faut rechercher la prise de dérivés iodés ou
bromés.
Nécroses hémorragiques
Elles sont dues aux coumariniques et à l’héparine.
Alopécies, hypertrichoses
Hypertrophie gingivale
POUR EN SAVOIR PLUS
Bégaud B, Evreux JC, Jouglard J, Lagier G. Imputabilité des effets
inattendus ou toxiques des médicaments, actualisation de la
méthode utilisée en France. Therapie 1985 ; 40 : 111-8.
Roujeau JC, Wolkenstein P. Réactions cutanées aux médicaments.
In : Saurat JH, Grosshans E, Laugier P, Lachapelle JM (eds).
Dermatologie et maladies sexuellement transmissibles, 3e édition.
Paris : Masson.