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Diabéto pour le praticien

Hypoglycémies iatrogènes et
Nelly Wion-Barbot
Serge Halimi
troubles du rythme cardiaque
Service de diabétologie, endocrinologie,
nutrition, CHU, Grenoble chez les diabétiques
Le débat a fait rage durant toute l’année 2008 et début 2009
quant à l’intérêt et aux risques d’un contrôle glycémique
strict chez les diabétiques principalement de type 2 (DT2), Risque lié à l’hypoglycémie
et quelques synthèses commencent à organiser le débat et sur le système vasculaire
à le rendre plus serein et compréhensible (1-4). La question a
porté sur la relation contrôle glycémique-prévention pri- Risque supplémentaire
maire et secondaire cardiovasculaire (CV), sujet non tran- par exposition
ché par les études précédentes. Les travaux anciens ne plai- à l’hypoglycémie

des complications vasculaires

daient pas en faveur d’un intérêt quelconque du contrôle
glycémique strict sur la réduction du risque cardiovasculaire
(UGDP, VA), et la grande étude UKPDS en 1998 n’avait pas
Prévalence

donné de réponse définitive : la significativité n’étant pas

atteinte concernant la réduction des infarctus du myocarde.
En 2008, les données se sont accumulées, en partie contra-
dictoires : l’UKPDS après 20 ans de suivi trouve maintenant
un bénéfice cardiovasculaire au contrôle précoce de la gly-
cémie pour le DT2 (3) (cela étant probablement et principa-
lement la conséquence d’une durée suffisante de suivi) ; 0 5 10
Durée du diabète (années)
l’étude EDIC dans le type 1, mais aussi les études ADVANCE,
VADT et ACCORD dans le type 2 montrent, quant à elles, un
effet neutre ou un bénéfice si le sujet est moins à risque. Modèle théorique de l’effet supplémentaire de l’hypo-
Une récente méta-analyse parue dans The Lancet (4) vient de glycémie une fois que les complications vasculaires sont
présentes.
conclure en faveur de l’absence de tout sur-risque de morbi-
mortalité cardiovasculaire et plaide, cette fois, clairement
pour un bénéfice sur le risque d’infarctus du myocarde. Les
auteurs admettent cependant que certaines stratégies ou non). Rapporté au nombre d’hypoglycémies dans chaque
d’abaissement de l’HbA1c restent sujettes à débat. groupe, autant que l’analyse des données disponibles
Néanmoins, l’existence d’une surmortalité prouvée, pour d’ACCORD le permette, il ne semble en réalité pas y avoir
partie cardiovasculaire, dans le groupe intensifié (visant eu plus de mortalité cardiovasculaire dans le groupe dit
6 % d’HbA1c) de l’étude ACCORD pose la question du risque « intensifié ». Ces événements majeurs n’ont par ailleurs
de mort subite, en particulier nocturne, liée au contrôle gly- concerné que des sujets en prévention cardiovasculaire secon-
cémique trop strict et en tout premier lieu la responsabilité daire ou tertiaire, très fragiles (1).
des hypoglycémies, surtout nocturnes.

Les hypoglycémies surtout nocturnes :

Surmortalité dans ACCORD et
hypoglycémies graves
Dans l’étude ACCORD, ce sont les morts subites plus fré-
quentes dans le groupe traitement intensifié qui ont fait
l’effet d’un électrochoc. Cette surmortalité, quoique très
modeste, est indéniable au plan statistique. On doit rappe-
ler sans relâche que jamais dans aucune autre étude la mor-
talité des DT2 n’avait été aussi faible, et ce pour les deux
groupes. De plus, le lien avec les hypoglycémies, très fré-
quentes et si graves qu’elles ont nécessité des interventions
de type Samu, n’a pas été formellement établi, mais forte-
ment suspecté dans les deux groupes (traitement intensifié
un véritable sujet de préoccupation
La crainte de comas hypoglycémiques et de séquelles graves
ainsi que de décès en particulier nocturnes chez les diabé-
tiques de type 1 et de type 2 est un sujet qui a toujours hanté
les patients d’abord, les médecins ensuite et les diabéto-
logues en particulier, qui sont souvent les soignants les plus
déterminés à atteindre un contrôle strict de la glycémie chez
nombre de patients. Ce risque hypoglycémique constitue
donc une barrière majeure à l’atteinte des objectifs glycé-
miques, la balance bénéfice à long terme et risque à court
terme faisant toute la difficulté des projets thérapeutiques
pour le patient lui-même en tout premier lieu (5). Nous avons

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tous l’expérience d’accidents hypoglycémiques graves, de

traumatismes, de séquelles neurologiques, voire d’issues Synthèse des réponses hémodynamiques
fatales consécutives à des hypoglycémies. Ces événements à l’hypoglycémie
dramatiques sont en réalité aussi marquants qu’ils sont
exceptionnels. Les hypoglycémies non ressenties ont trois Modalités
hémodynamiques Réponse Mécanisme
causes majeures :
• La répétition des épisodes (désensibilisation). Fréquence Augmentation Récepteurs β1,
• La réalisation d’un effort physique préalable. cardiaque α et β2
• Le sommeil.
Ces situations s’accompagnent d’une réponse sympatho-adré- Pression Augmentation
nergique émoussée et d’une moindre mise en jeu des hor- artérielle de la PAS
mones contre-régulatrices (glucagon, adrénaline). De tels Diminution
défauts ont été mis en évidence chez des DT2 d’ancienneté de la PAD
Chute de la
moyenne partiellement insulinopéniques (6). Chez ces sujets, pression centrale
suite à une hypoglycémie induite, la baisse de l’insulinémie
et la montée du glucagon et de l’hormone de croissance, tous Débit cardiaque Augmentation Récepteur β1
phénomènes physiologiques déterminants de la lutte contre
l’hypoglycémie, sont plus lentes à se mettre en route, d’où Contractilité Augmentation Récepteur β1
une réponse différée, inadéquate et insuffisante (6). A la myocardique
longue, la répétition d’épisodes hypoglycémiques accroît le
risque d’hypoglycémies de moins en moins perçues, donc Modifications ECG Aplatissement Récepteur β
de l’onde T hypokaliémie
de plus en plus fréquentes et de moins en moins symptoma- ou inversion
tiques. Dépression de ST
Des hypoglycémies nocturnes méconnues peuvent être res- Prolongement QT
ponsables de manifestations de neuroglucopénie persistant
après le réveil, alors même que la glycémie est redevenue
normale (troubles de l'humeur, perte de concentration intel- Tableau.
lectuelle et de l'attention, diminution de la mémoire, cépha-
lées ou même asthénie). Le plus souvent cependant, les hypo- diaque, une élévation de la pression artérielle systolique et
glycémies nocturnes sont asymptomatiques (7). Elles peuvent une baisse de la diastolique (aboutissant à une diminution de
provoquer une « désensibilisation » à l'hypoglycémie avec la pression centrale), une augmentation du débit et de la
abaissement du seuil de perception de l'hypoglycémie au- contractilité cardiaques et des changements électro-cardio-
dessous de 0,40 g/l, et cela y compris bien sûr durant la jour- graphiques. Parmi eux : un aplatissement ou une inversion de
née. Elles peuvent également expliquer une discordance l’onde T, une dépression de ST et un allongement de QT.
entre un taux d'HbA1c satisfaisant et un carnet d'autosur-
veillance mettant en évidence des hyperglycémies diurnes.
Les hypoglycémies nocturnes sont souvent non détectées. Anomalies ECG succédant
Aujourd’hui la possibilité en service de diabétologie d’utili-
ser des enregistrements glycémiques continus est d’un grand
à un épisode hypoglycémique
secours pour leur détection. Ces hypoglycémies semblent
plus fréquentes lorsque les doses d'insuline sont élevées. Arythmie
Cela est moins d’actualité avec la mise à disposition de nou- ventriculaire
velles insulines moins incisives, à cinétique plus reproducti- ectopique
ble, plus en plateau et stables telles que la glargine et le dété- Mais 1h avant
mir. Dans le DT2, les glycémies sont, en général, consécutives < 2,9 -3,2 mmol /l
à de fortes doses de sulfamides hypoglycémiants d’action pro-
longée comme le glibenclamide chez des insuffisants rénaux
ou des sujets âgés. Rappelons que les sulfamides hypoglycé- Couplets
miants utilisés en mono- ou en bithérapie sont la seule famille multifocaux
d’antidiabétiques oraux responsable d’hypoglycémies, sur- ventriculaires
précédés par
tout les plus anciens dits de première génération (8-9).
un QTc à 520 ms

Hypoglycémies et troubles du rythme Figure. Anomalies ECG succédant à un épisode

cardiaque hypoglycémique 60 min (2,9-3,2 mmol/l) avant et
contemporain de glycémies moins abaissées (3,4 mmol/l)
Les réponses hémodynamiques à l’hypoglycémie sont de plu- (d’après Gill GV (9)).
sieurs ordres (Tableau) : une accélération de la fréquence car-

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Diabéto pour le praticien
Certains avancent aussi qu’on peut enregistrer des troubles
aigus de la coagulation et de la fibrinolyse.
Bien des explications ont été proposées pour faire le lien entre
hypoglycémies nocturnes et mortalité en particulier « dans
son lit », le « dead in bed syndrome » chez les DT1 évoqué par
des auteurs anglo-saxons. Parmi les causes, ont été avancés
les infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux
et les arythmies cardiaques. Nous n’aborderons que cette der-
nière explication. Ce sujet n’en est qu’à ses prémices, et nous
ne rapporterons que quelques faits établis, d’ailleurs limités
aux DT1 (10). Ces décès nocturnes pourraient être dus à un allon-
gement de QT suite à des tachyarythmies ventriculaires en
réponse à des hypoglycémies nocturnes. Gill GV et coll.
(Figure, p37) ont ainsi réalisé un enregistrement continu de
la glycémie par capteur sous-cutané (Holter glycémique) paral-
lèlement à un Holter rythme en ambulatoire dans des condi-
tions habituelles de vie. Treize épisodes hypoglycémiques noc-
turnes ont été retrouvés (26 % des enregistrements),
8 < 2,2 mmol/l et 5 entre 2,2-3,4 mmol/l. L’intervalle QT cor-
rigé (QTc) était plus long en période d’hypoglycémie en com-
paraison aux phases de glycémies normales dites périodes
contrôles (445 ± 40 versus 415 ± 23 ms ; p = 0,037). Des ano-
malies de fréquence et de rythme cardiaques (excluant les
tachycardies sinusales) ont été notées dans 8 des 13 épisodes
hypoglycémiques nocturnes (62 %), et d’autres anomalies ont
été enregistrées : bradycardies sinusales (< 40/min : 3 épisodes),
ectopies ventriculaires (3 épisodes), ectopie atriale (1 épisode)
et anomalies de l’onde P (1 épisode). On remarquera que ces
anomalies ECG succèdent de plusieurs dizaines de minutes
(60-90 min) au nadir glycémique. Pour les auteurs, de telles
anomalies peuvent être l’une des explications du syndrome
de décès nocturne lié à des hypoglycémies chez des diabé-
tiques de type 1, y compris chez des sujets jeunes ayant un
diabète assez récent et sans complication ou fragilité cardio-
vasculaires connues. Chez des DT2, la même méthode a été
précédemment employée et a mis en évidence un lien entre
hypoglycémies, douleurs thoraciques ou signes ECG d’isché-
mie myocardique (11).
Intérêt de recherches basées sur les capteurs
glycémiques et Holter ECG
Il reste difficile de savoir si hypoglycémies et accidents car-
diaques sont liés, et pourraient de plus expliquer la surmor-
talité dans telle ou telle étude. L’inondation en catéchola-
mines suite à la chute glycémique est importante, et apparaît
comme un lien logique. Nous disposons aujourd’hui d’enre-
gistrements continus de la glycémie, fiables, avec peu d’iner-
tie même si le glucose mesuré est celui du liquide interstitiel,
et l’enregistrement ECG continu est aussi un examen large-
ment disponible. Il est donc logique, dans une perspective de
recherche et rapidement de pratique clinique, de favoriser
DCI : Nelly Wion-Barbot ne déclare aucun conflit d’intérêts direct avec le contenu et les messages de cet article.
Serge Halimi déclare avoir donné une conférence pour le groupe Medtronic et avoir des relations avec diverses firmes pharmaceutiques toutefois sans
aucune interaction avec le contenu et les messages de cet article.
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de tels travaux en faisant travailler ensemble plus souvent car-
diologues et diabétologues à l’avenir.
En conclusion
La surmortalité pour partie cardiovasculaire de l’étude
ACCORD, voire VADT, semble bien partiellement liée à des
accidents hypoglycémiques graves et mal perçus. Même si
cette surmortalité est très faible, qu’elle a concerné des sujets
très fragiles, dont le diabète évoluait de très longue date et
pour lesquels un contrôle glycémique très strict et très rapi-
dement obtenu n’était nullement indiqué (donc le traitement
d’une lourdeur inhabituelle, on oserait dire illogique), il
demeure vrai que nous devons tout faire pour éviter de tels
accidents. Pour cela, il convient de bien peser les indications
et les moyens thérapeutiques choisis dont nombreux
aujourd’hui n’entraînent pas d’hypoglycémies. Nos efforts
devront aussi porter à l’avenir sur la recherche clinique dans
ces domaines, donc sur une collaboration plus étroite entre
nos spécialités. ■
Pour toute correspondance avec l’auteur
DI
nwion@chu-grenoble.fr
AB
ÉTO
Pour en savoir plus
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College of Cardiology Foundation; American Heart Association. Intensive glycemic
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