la revue des

microbiotes
JANVIER 2021

HORS-SÉRIE
COVID-19 ET MICROBIOTES

w w w. l a rev u e d e s m i c ro b i o te s .f r
 Hors-série
COVID-19
Microbiotes

éditorial
B ien au-delà de l’opportunité, un hors-
série sur la COVID-19 s’imposait à nous.
La littérature médicale et scientifique s’est
transfigurée avec cette pandémie et le mot-
virus, les microbiotes et leurs conséquences
sur le système cardio-vasculaire, le tube
digestif ou l’appareil respiratoire. Les
aspects pratiques ne sont pas oubliés dans
clef « microbiote » y a fait, aussi, une entrée des domaines moins abordés comme la
remarquée. Ce numéro fournit les données périnatalité ou la pédiatrie. Ces éléments ont
essentielles pour comprendre le lien fort conduit des auteurs à proposer le traitement
entre microbiotes, immunité et SARS-CoV-2.
de la dysbiose comme un traitement adjuvant
Quelques connaissances microbiologiques
de la COVID-19.
pourront satisfaire les curieux. Des données
sont présentées sur les interactions entre le Patrick Vermersch

sommaire
COVID-19, IMMUNITÉ ET MICROBIOTES .......PAGE 2 COVID-19 ET PÉRINATALITÉ ..........................PAGE 9
Cyrille Hoarau Jean-Marc Bohbot

COVID-19 : UN MICROBIOTE INTESTINAL MICROBIOTE, PATHOLOGIE

MODIFIÉ ET DES MANIFESTATIONS CARDIO-MÉTABOLIQUE ET COVID-19 ......... PAGE 10
DIGESTIVES FRÉQUENTES ..................................PAGE 3 Jacques Amar
Stanislas Bruley des Varannes et Philippe Gérard

L’UTILISATION RÉGULIÈRE D’UN GEL

LE MICROBIOTE PULMONAIRE, AU CŒUR HYDRO-ALCOOLIQUE EST-ELLE
DE L’INFECTION COVID-19 ...........................PAGE 4 DANGEREUSE ? ...................................................PAGE 11
Geneviève Héry-Arnaud Jean-Marc Bohbot

DES CORONAVIRUS À LA COVID-19.............PAGE 5 PRO-, PRÉ-, PARABIOTIQUES ET

COVID-19.......................................................PAGE 12
SARS-COV-2, MICROBIOTES ET Bruno Pot
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA COVID-19...........PAGE 6

EFFET DU CONFINEMENT SUR L’IMMUNITÉ

CHEZ L’ENFANT ..................................................PAGE 8
Alexis Mosca

Édité par LARENA – 1 ZI du Taillis – 49270 Champtoceaux.

Directeur de la publication : Christian Leclerc ISSN : 2428-4688

Comité de rédaction : Dr Christian Schoen, Achevé d’imprimer : Janvier 2021
Dr Emmanuelle Bocandé Pour toute correspondance, s’adresser à : contact@microbiotes.com
Comité de lecture : Claude Blondeau, PhD,
Sophie Holowacz, PhD. La Revue des Microbiotes est publiée grâce à l’initiative et au concours de PiLeJe
Production : Isabelle Méjean-Plé Laboratoire. Les points de vue et opinions exprimés sont ceux des auteurs.
Réalisation : Terra Firma La responsabilité de PiLeJe ne saurait en rien être engagée par ceux-ci.
Maquette : Lise Delattre
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REPÈRE
frenta - Fotolia

Domaine 4 Phylum 4 Classe 4 Ordre 4 Famille 4 Genre 4 Espèce 4 Sous-espèce

 Hors-série
COVID-19
Microbiotes
COVID-19, immunité et microbiotes
Ce que dit la littérature
Le SARS-CoV-2 responsable de la
COVID-19 est un virus à ARN qui
cible des protéines exprimées à la
surface des cellules des épithéliums
respiratoire, ORL et digestif. Bien qu’il
soit moins virulent qu’un virus de type
Cyrille Hoarau
MD, PhD. Ebola, le SARS-CoV-2 est responsable
Immunologiste d’une forte mortalité en lien avec sa
et allergologue,
Service transversal forte contagiosité. Les décès sont le
d’allergologie et plus souvent la conséquence d’une
immunologie
clinique, CHRU,
détresse respiratoire aigüe associée
Tours à une défaillance multiviscérale. La
physiopathologie de cette atteinte
respiratoire n’est pas complètement élucidée mais semble
liée à un emballement de la réponse immunitaire avec une
signature cytokinique pro-inflammatoire excessive au niveau
pulmonaire associée en périphérie à une lymphopénie et à
une neutrophilie1. L’inflammation qui découle de cet orage
cytokinique conduit à un dysfonctionnement majeur du
poumon2. La mortalité liée à la COVID-19 semble donc
prioritairement dépendre d’une réponse immune inadaptée
où des systèmes de régulation n’ont pu se mettre en
place. En effet, la réponse antivirale repose initialement
sur l’immunité innée et notamment sur la capacité à
produire de fortes quantités de cytokines inflammatoires
telles que l’interféron γ, qui vont permettre le recrutement
des cellules immunitaires innées 3. Après quelques
jours ou lors de nouvelles expositions à ce même virus,
l’immunité adaptative permet la production d’effecteurs
spécifiques humoraux et cellulaires. Ces effecteurs, en
plus des médiateurs et des cellules de l’immunité innée,
vont permettre, via l’inflammation qui en découle, la
neutralisation et la destruction de l’agent pathogène ou de
la cellule infectée. Mais toute réponse immunitaire induit
également une réponse immune suppressive qui permet
de limiter ou d’arrêter l’inflammation qui, si elle se poursuit,
devient délétère comme cela semble être le cas dans les
formes sévères de patients infectés par le SARS-CoV-2.
En effet, dans les formes sévères de la COVID-19, une
réduction significative des lymphocytes T suppresseurs a
été mise en évidence4,5. Le microbiote intestinal, essentiel au
développement de l’immunité, l’est également pour induire
les réponses immunes régulatrices. Il apparaît ainsi légitime,
dans une maladie où il existe une anomalie de la régulation
des réponses immunitaires, de s’interroger sur un lien entre
microbiote, immunité et COVID-19.
Références
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- 13. He LH, et al. Front Microbiol 2020;11:1388.
2 3
Quel rapport entre le microbiote intestinal et
l’inflammation délétère liée à l’orage cytokinique
observé dans le poumon des formes sévères de la
COVID-19 ?
Un élément de réponse repose sur l’existence de l’axe
intestin-poumon où il existe une influence réciproque
des microbiotes digestif et pulmonaire, tout comme
l’immunité digestive (elle-même dépendante du
microbiote digestif) est intrinsèquement liée à l’immunité
pulmonaire. Il est donc pertinent de déterminer si les
formes sévères de la COVID-19 sont la conséquence
d’une dysbiose et si les anomalies de la régulation dans
la COVID-19 pourraient être corrigées ou prévenues par
un traitement de type pro-, pré- ou postbiotique.
Plusieurs auteurs ont mis en évidence des altérations
significatives des microbiotes pulmonaire et intestinal
chez des patients atteints de la COVID-196,7. D’autres
ont montré une réduction de la diversité habituellement
retrouvée dans le microbiote intestinal d’une population
saine (EubacteriumG, Faecalibacterium prausnitziiE ou
LachnospiraceaeF) et une augmentation de germes
potentiellement pathogènes (StreptococcusG, RothiaG,
VeillonellaG et ActinomycesG), particulièrement dans les
formes sévères8,9. Il existe donc bien une dysbiose qui
semble être plus marquée chez les patients plus sévères
ou chez les patients qui décèdent de la COVID-199. Il est
cependant difficile à ce stade, sans modèle expérimental
ou transplantation fécale, de déterminer un lien de
causalité entre la dysbiose observée et les formes sévères.
Une étude pilote a confirmé la dysbiose chez 15 patients
infectés par le SARS-CoV-2, comparativement à des sujets
sains ou atteints de pneumopathie communautaire10. Mais,
dans cette étude, il semble que la dysbiose persistait
après guérison, ce qui laisserait à penser qu’elle était
déjà présente avant l’infection au SARS-CoV-2. Dans une
autre étude, Gou et al. ont mis en évidence un lien entre
dysbiose intestinale et orage cytokinique11. La présence
de BacteroidesG, StreptococcusG et ClostridialesO était
inversement corrélée aux cytokines les plus inflammatoires.
Qu’en penser en pratique ?
L’ensemble de ces données permet ainsi de confirmer le
lien fort entre microbiote, immunité et SARS-CoV-2, ce
qui a conduit certains auteurs à proposer le traitement
de la dysbiose comme un traitement adjuvant de la
COVID-1912,13.
Voir aussi pages 3 et 12
Hors-série
COVID-19
Microbiotes
COVID-19 : un microbiote intestinal modifié
et des manifestations digestives fréquentes
De façon intéressante, l’abondance de certaines bactéries
Ce que nous apprend la semble corrélée à la gravité de la maladie suggérant un
littérature rôle potentiel de la composition du microbiote dans
celle-ci. Un lien entre microbiote et prédisposition à la
Si la COVID-19 est essentiellement COVID-19 a par ailleurs été proposé, les microbiotes
une infection des muqueuses nasales riches en LactobacillusG s’associant à un rôle protecteur
et du système respiratoire, le système tandis qu’une abondance élevée de KlebsiellaG et de
Stanislas digestif peut également être atteint. Ruminococcus gnavusE serait liée à la sévérité de la
Bruley des On sait que le SARS-CoV-2 infecte pathologie5.
Varannes
MD, PhD. les cellules dotées à leur surface du
Gastro- récepteur ACE2, très présent dans
entérologue,
Institut des
les cellules intestinales, et il a même Qu’en penser en pratique ?
maladies de été démontré que le virus pouvait se
l’appareil digestif,
répliquer dans les colonocytes1. Lors de l’infection par le virus SARS-CoV-2, des
Nantes
Cette présence intestinale du virus manifestations digestives, peu spécifiques mais parfois
inaugurales, comme une anorexie, une diarrhée ou
et les troubles digestifs associés
des nausées peuvent être observées, et ce dans une
laissent penser que le microbiote
intestinal pourrait être impacté par proportion pouvant atteindre jusqu’à la moitié des
cette infection. C’est ce qui a d’abord patients. La plupart de ces manifestations ne requièrent
été observé dans une cohorte de pas de traitement spécifique, mais doivent faire l’objet
30 patients atteints de la COVID-19 d’une vigilance accrue en cas de comorbidités et
chez qui l’infection était associée à notamment d’immunodépression.
une diminution de la diversité et de la Il est important de noter que de l’ARN viral, ainsi que
Philippe richesse bactériennes2. L’abondance des virus vivants, peuvent être retrouvés dans les selles
Gérard PhD.
Microbiologiste, de bactéries productrices de butyrate des patients6, et vraisemblablement, avec une fréquence
Institut MICALIS, était par ailleurs diminuée tandis que plus grande lorsque des manifestations digestives sont
Jouy-en-Josas
présentes. Même en l’absence de symptômes digestifs, la
celle de bactéries potentiellement
pathogènes appartenant aux genres présence du virus dans les selles peut s’observer plusieurs
StreptococcusG, RothiaG, VeillonellaG et ActinomycesG semaines après sa négativation respiratoire, donc avec
était augmentée. Des modifications du microbiote, un risque prolongé de transmission oro-fécale7. S’il est
persistantes après la disparition du SARS-CoV-2 et encore trop tôt pour le dire, les probiotiques, surtout à
des symptômes associés, ont également été mises effet anti-inflammatoire, pourraient avoir un intérêt pour
en évidence dans une autre étude3. Enfin, les patients restaurer l’écologie microbienne et réduire d’éventuelles
atteints de la COVID-19 présenteraient des altérations surinfections bactériennes. Cette démarche, à bien
de leurs mycobiomes fécaux, caractérisées par un sûr évaluer, serait d’autant plus pertinente que certains
enrichissement en Candida albicansE et par la présence travaux associent une prophylaxie par probiotiques à
de champignons pathogènes habituellement associés à une réduction des complications pulmonaires chez des
la sphère respiratoire4. patients sous assistance respiratoire8.
Références
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REPÈRE
D P C O F G E S
 Hors-série Hors-série
COVID-19
Microbiotes
COVID-19
Microbiotes Des coronavirus à la COVID-19

Avant 2019, 6 coronavirus à l’origine d’infections chez l’Homme1

Le microbiote pulmonaire, au cœur de l’infection COVID-19
Ce que nous apprend la
littérature
Autopsie du microbiote respiratoire
lors de la COVID-19
Le SARS-CoV-2 modifie le microbiote
Les coronavirus humains (HCoV) ont été décrits pour la première fois dans les années 1960 chez des patients enrhumés. Ils sont
principalement disséminés par des réservoirs animaux, éventuellement via une espèce hôte intermédiaire.
Virus Réservoirs
Animal Humain Symptômes Zone d’endémie
Virus bien adaptés à l’Homme
• 10 à 20% des patients atteints de rhume.
HCoV-299E • Malaise, maux de tête, écoulement nasal, éternuements et mal
de gorge +/- fièvre et toux.
Circulation à l’échelle
• 10 à 20% des patients atteints de rhume.
la prévalence de Bacteroides G et l’expression des HCoV-OC43 planétaire sans nécessité de
• Même symptômes que HCoV-299E.
glycosidases dans le LBA étaient plus faibles chez les maintien dans un réservoir
HCoV-HKU1 • Fièvre, écoulement nasal et toux. animal.
adultes atteints de COVID-19 que chez les témoins4.
• Principalement associé aux jeunes enfants, aux personnes
Une boucle d’amplification entre poumon et intestin ? HCoV-NL63 âgées et aux patients immunodéprimés avec des maladies
La physiopathologie du SARS-CoV-2 peut être vue à la respiratoires, maladie respiratoire légère semblable au rhume.
lueur de l’axe intestin-poumon : la tempête cytokinique Virus moins bien adaptés pour se maintenir chez l’Homme principalement disséminés via des réservoirs zoonotiques

Geneviève du nasopharynx, sa voie d’entrée, augmente la perméabilité pulmonaire, permettant au virus • Pneumonie asymptomatique à sévère avec détresse respiratoire
Héry-Arnaud en provoquant une baisse de la de prendre la voie systémique et se lier aux récepteurs aiguë, choc septique et insuffisance rénale entraînant la mort. Péninsule arabique.
MERS-CoV
PharmD, PhD. • Environ un tiers des patients présentent des symptômes gastro- Épidémie en 2012.
Microbiologiste, biodiversité, une augmentation ACE2 des entérocytes5. La dysbiose intestinale qui en intestinaux, comme la diarrhée et les vomissements.
INSERM UMR de Propionibacteriaceae F et une résulte, augmente la perméabilité épithéliale et entraîne
1078, Université de • Fièvre, myalgie, maux de tête, malaise, frissons, suivis
Brest, CHRU Brest
réduction de Corynebacterium la fuite des bactéries intestinales et de leurs métabolites d’une toux non productive, d’une dyspnée et d’une détresse Épidémie mondiale fin
accolensE,1. dans la circulation et leur accès à d’autres organes, créant SARS-CoV respiratoire pouvant être fatale. 2002 – début 2003 au
La dysbiose gagne ensuite les voies • Diarrhée observée dans environ 30 à 40% des cas, atteintes départ de la Chine.
une boucle d’amplification des symptômes pulmonaires hépatique, rénale et cérébrale possibles.
pulmonaires. L’analyse métagénomique du liquide de de l’infection.
lavage bronchoalvéolaire (LBA) de patients COVID-
19 a ainsi montré une différence significative dans Qu’en conclure en pratique ?
la composition de leur microbiote pulmonaire par oo
Z
sur
m Sars-CoV-2
L’analyse phylogénétique des CoV a été construite sur la base du génome complet et distingue 4 grands groupes. En général,
comparaison avec des sujets non infectés. Néanmoins, L’analyse du microbiote respiratoire lors de la COVID-
les alpha et bêta-CoV sont principalement des CoV de mammifères, tandis que les gamma et delta-CoV sont principalement
cette dysbiose pulmonaire n’avait pas de spécificité 19 suggère l’intérêt de surveiller le microbiote des voies
des CoV d’origine aviaire. Tous les CoV humains actuellement connus, dont le SARS-CoV-2, appartiennent à des genres alpha
et était conforme à celle observée chez des patients respiratoires inférieures pour un traitement adapté. ou bêtacoronavirus, qui correspondent également aux CoV des chauve-souris1.
atteints de pneumonie communautaire2. L’étude du Les bactéries modifiant le HS influeraient sur l’infection Domaine 4 Phylum Classe Ordre Famille Genre Espèce
microbiote pulmonaire à partir de biopsies post- 4 4 4 4 4
à SARS-CoV-2. Sachant que leur abondance diminue en Riboviria Riboviria Pisoniviricetes Nidovirales Coronaviridae Bêtacoronavirus SARS-CoV-2
mortem de 20 patients COVID-19 a souligné le rôle vieillissant, ce mécanisme expliquerait l’aggravation du
des co-infections bactériennes et fongiques 3. Les risque de COVID-19 liée à l’âge.
taxons les plus représentés étaient Acinetobacter G, SARS-CoV-2 : mode de transmission à l’Homme2 Durée de vie
La compréhension des changements du microbiote
ChryseobacteriumG, BurkholderiaG, BrevundimonasG, du SARS-CoV-2
pulmonaire pourrait mener à de nouvelles thérapies et à Alimentaire ?
Sphingobium G et Enterobacteriaceae F. Les genres sur les surfaces3,4
un meilleur pronostic du risque d’infection. Contact direct ?
fongiques étaient dominés par CryptococcusG avec une
Durée moyenne
grande biodiversité, variable selon les sujets. Le « cross-talk » intestin-poumon offre des perspectives 6,4 jours d’incubation
Jusqu’à
de traitement et de prévention des formes graves de la
(2,1 à 11,1 jours)
72 heures
SARS- sur les plastiques
Quel rôle du microbiote spécifique à l’infection par COVID-19 6.
CoV-2 Âge médian des
SARS-CoV-2 ? Vu le rôle des probiotiques et des fibres alimentaires
Postillons 59 ans sujets infectés
Jusqu’à
L’infection débute par la liaison de la protéine spike prébiotiques dans la modulation des fonctions Contact direct 72 heures
du virus au sulfate d’héparane (HS) et au récepteur de immunitaires, il est légitime de penser que ces options Surfaces infectées sur l’acier inoxydable
l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2). Or, thérapeutiques offriront des pistes intéressantes. > (¤ après 48 heures )

certaines bactéries pulmonaires (Bacteroides G) sont Dix essais cliniques sont actuellement en phase de
capables de moduler le HS par leurs glycosidases, recrutement pour évaluer l’apport des probiotiques par
12 heures
La COVID-19 : une pandémie mondiale2 sur le carton
bloquant la fixation de spike. Une étude a montré que voie nasale ou orale dans la COVID-19 (clinicaltrials.gov). La maladie causée par le SARS-CoV-2 a été baptisée COVID-19 par l’OMS en février 2020. Sa grande
contagiosité a provoqué une pandémie mondiale. Les symptômes de la COVID-19 comprennent la
Voir aussi pages 4 et 12 fièvre, la toux, les myalgies ou la fatigue et, moins fréquemment, des maux de tête, une hémoptysie 9 heures
et la diarrhée. Cette infection peut également entrainer une pneumonie voire un syndrome de détresse sur la peau
Références
respiratoire aiguë pouvant être fatal. Les patients d’âge moyen et âgés atteints de maladies chroniques,
1. Mostafa HH, et al. Metagenomic Next-Generation Sequencing of Nasopharyngeal Specimens Collected from Confirmed and Suspect COVID-19
et en particulier d’hypertension artérielle, d’obésité et de diabète, se sont révélés plus susceptibles de 4 heures
Patients. mBio. 2020;11:e01969-20. sur le cuivre
développer ces formes graves de plus mauvais pronostic.
2. Shen Z, et al. Genomic Diversity of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2 in Patients With Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis.
2020 ;Mar9:ciaa203.
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REPÈRE
D P C O F G E S
4 5
 Hors-série
COVID-19
SARS-CoV-2, microbiotes et physiopathologie de la COVID-19
Microbiotes

Anatomie du SARS-CoV-21,2 Microbiote des voies aériennes5,6,7

ARN à simple brin enveloppé
Les CoV ont les génomes les plus longs de tous les virus à ARN soit 29891 kilobases Au niveau du nasopharynx :
pour le SARS-CoV-2. Ce grand nombre de bases explique la grande capacité de ¤ biodiversité et C. accolensE
mutation de ces virus. En effet, chaque réplication du virus peut entraîner des @ PropionibacteriaceaeF
erreurs de copie qui peuvent conférer au virus de nouvelles propriétés dont la
capacité d’infecter de nouvelles cellules, voire de nouvelles espèces. L’ARN est
entouré de protéines N formant ainsi la nucléocapside virale. Ces protéines Au niveau des voies pulmonaires :
contribuent, entre autres, à moduler la réponse antivirale de l’hôte en agissant d’Acinetobacter G, Chryseobacterium G,
Présence d’
comme un antagoniste des interférons. BurkholderiaG, BrevundimonasG, SphingobiumG et
EnterobacteriaceaeF, CryptococcusG.
Protéine E
BacteroidesG : Modulation du HS bloquant la fixation
C’est la plus petite des principales protéines structurelles et la plus
énigmatique. Son inactivation ou son absence est associée à une modification du virus.
de la virulence des CoV suite à des changements de morphologie et de
tropisme.

Protéine M Impact de la dysbiose intestinale3

C’est la protéine virale la plus abondante qui donne sa forme à l’enveloppe virale.
Axe L’inflammation pulmonaire Inflammation
Glycoprotéine S ou Spike intestin permet au SARS-CoV-2 de systémique Microbiote SARS-CoV-2

Cette protéine transmembranaire donne au virion son aspect de couronne d’où le cerveau rejoindre les entérocytes
TMPRSS2
nom de coronavirus. Elle se lie aux récepteurs ACE2 des cellules hôtes pour les infecter par voie systémique et ACE2r
Axe d’activer les récepteurs ACE2
déterminant ainsi les tissus cibles dont le nasopharynx, les poumons, le foie, les reins, le
cerveau, le côlon ou le grêle. Certaines études ont retrouvé une corrélation positive entre poumon intestinaux ce qui induit une
le niveau d’expression d’ACE2 et le risque de déclarer la COVID-19. La fixation du SARS- intestin inflammation intestinale puis AGCC

estinal
CoV-2 sur ACE2 entraînerait une diminution de l’activité de ce récepteur. la diarrhée.

Epithélium int
Signaux
En parallèle, la dysbiose qui émis par le
microbiote
s’installe impacte le système
immunitaire intestinal et
Modulation du microbiote active le système entérique
qui envoie des signaux
et COVID-193,4 Dysbiose inflammatoires par voie
s y s t é m i q u e à d ’ a u t re s
Plusieurs études ont montré qu’une réponse immunitaire
o rg a n e s , y co m p r i s a u Cellule dendritique
optimale permettant de contrôler l’infection par le cerveau, contribuant ainsi à
SARS-CoV-2 dépendait d’apports nutritionnels adaptés une atteinte multiviscérale. Lymphocyte B
riches en protéines de bonne qualité, en oméga-3, en
vitamines C, D et E, en caroténoïdes et en polyphénols.
Microbiote intestinal
Lymphocyte B
Lymphocyte T
Lymphocyte T
Des faibles niveaux en vitamine A, D ou en zinc
ont également été associés à un risque plus élevé Sujet sain 9 COVID-19 10,11 Neurones
entériques

d’infection. L’apport de fibres pourrait également avoir LactobacillusG : rôle protecteur ⁄ diversité et richesse bactériennes
un effet prébiotique positif sur l’abondance de bactéries Klebsiella et R. gnavus :
G E ⁄ bactéries productrices de butyrate
protectrices comme les lactobacilles et favoriser la ! de la sévérité maladie en cas de présence préalable ! StreptococcusG, RothiaG, VeillonellaG
Macrophages
production de métabolites bénéfiques comme les Présence de Bacteroides , Streptococcus et
G G et ActinomycesG Cellules gliales entériques
Muscle lisse
acides gras à chaîne courte (AGCC). ClostridialesO inversement corrélée aux cytokines les ! Candida albicansE et champignons pathogènes
plus inflammatoires.
Les AGCC comme le butyrate ont des propriétés anti-
inflammatoires. En se liant aux récepteurs des cellules
immunitaires, ils réduisent la production de cytokines
pro-inflammatoires et augmentent la production
de cytokines anti-inflammatoires telles que l’IL-10.
Ils améliorent également l’activité effectrice des Du SARS-CoV-2 a été détecté dans les selles d’individus
atteints de la COVID-19, y compris asymptomatiques.
lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
Une étude a même montré la persistance de traces du
En rééquilibrant le microbiote, l’utilisation de virus dans les selles plus de 15 jours après l’apparition des
probiotiques pourrait enfin réduire le risque d’infections symptômes. Pour autant, une propagation du virus pas
cette voie n’a pas encore été établie8.
ou en diminuer la réponse inflammatoire et la gravité.

1. Dhama K, et al. Coronavirus disease 2019–COVID-19. Clin Microbiol Rev 2020;33:e00028-20. 2. Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique,
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 Hors-série
COVID-19
Microbiotes
Effet du confinement sur l’immunité chez l’enfant
Ce que nous apprend la
littérature
Fort heureusement, depuis un an
que les vagues successives de la
COVID-19 frappent l’ensemble de
la planète, les enfants semblent
Alexis Mosca
MD, Pédiatre, épargnés. Ils sont en effet peu
Service de gastro- porteurs du SARS-CoV-2, peu
entérologie
contaminateurs1 et développent très
et nutrition
pédiatrique, peu de formes graves2. Néanmoins,
Hôpital Robert une augmentation significative de
Debré, Paris
formes de pathologies immuno-
inflammatoires liées au SARS-CoV-2
regroupées sous le nom de Multisystem Inflammatory
Syndrome in Children (MIS-C) a été constatée fin avril
chez l’enfant, en France et dans plusieurs autres pays3.
Comment l’expliquer ?
Ces pathologies sont généralement considérées com-
me des syndromes réactionnels post-infectieux qui
surviennent en moyenne 3 à 4 semaines après l’infection4.
A cause de la fermeture généralisée des écoles, il est donc
hautement probable que ce soit leur entourage proche,
et notamment leurs parents, qui les ait contaminés. Mais
se pose également la question du rôle du confinement en
lui-même dans la genèse de ces syndromes. En effet, le
confinement a pu entrainer un certain degré de « privation
immunitaire » en diminuant le contact avec d’autres virus
ou bactéries respiratoires voire digestives.
Les enfants ont naturellement une immunité « entraînée »
Classiquement, le système immunitaire se divise en
immunité innée et adaptative. Comme son nom l’indique,
le deuxième système, apparu plus récemment au cours
de l’évolution, est celui qui maintient une mémoire
immunitaire permettant de réagir plus efficacement
après une infection, par exemple, par la production
d’anticorps. Plus récemment, il a été proposé qu’une
certaine mémoire immunitaire serait également portée
par le système inné reposant sur des modifications
Références
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mic: a rapid scoping review. BMJ Paediatr Open. 2020;4:e000722.
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memory in health and disease. Science. 2016;352:aaf1098-aaf1098.
8 9
épigénétiques des cellules immunitaires innées comme
les monocytes, les macrophages et les cellules NK,
définissant ainsi une « immunité entrainée » ou trained
immunity5. L’avantage de cette mémoire immunitaire est
qu’elle est moins spécifique et permet donc à l’individu
de réagir plus vite et mieux à différents microorganismes.
Ainsi, il a par exemple été montré que la vaccination
par le BCG protégerait également contre d’autres
pathogènes6 voire même contre le SARS-CoV-27. De
même, cette mémoire immunitaire peut être stimulée
par l’exposition à des signaux microbiens comme, par
exemple, le LPS, qui est un composant majeur de la paroi
cellulaire de la majorité des bactéries à Gram négatif8.
La dysbiose, un facteur prédisposant au MIS-C ?
Ainsi, une moindre exposition bactérienne des enfants
pourrait avoir favorisé les MIS-C et, bien que le
microbiote intestinal n’ait pas été étudié spécifiquement
dans ce contexte, les MIS-C sont une pathologie
apparentée à la maladie de Kawasaki, bien connue
des pédiatres. Or, cette maladie est associée à une
altération du microbiote intestinal avec, en particulier,
une réduction significative de la diversité microbienne
fécale dans la phase aiguë par rapport aux témoins
sains9. De plus, ce microbiote intestinal produit moins de
butyrate, acide gras à chaîne courte connu pour réguler
la production de lymphocytes Th17 et T-Reg10.
Qu’en penser en pratique ?
L’entraînement de l’immunité innée des enfants par
leurs vaccinations et leur exposition environnementale
répétée aux microorganismes, en particulier en
collectivité, pourrait les avoir protégé contre la
COVID-19. A l’inverse, la fermeture des collectivités
a pu favoriser l’émergence des pathologies auto-
inflammatoires liées au SARS-CoV-2. Ce serait alors
un modèle miniature expérimental de l’hypothèse
hygiéniste qui postule que la moindre exposition
aux agents infectieux favoriserait l’augmentation de
prévalence des maladies immuno-inflammatoires.
6. Jensen KJ, et al. Heterologous Immunological Effects of Early BCG
Vaccination in Low-Birth-Weight Infants in Guinea-Bissau: A Rando-
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10. Kaneko K, et al. Our Evolving Understanding of Kawasaki Di-
sease Pathogenesis: Role of the Gut Microbiota. Front. Immunol.
2020;11:1616.
Hors-série
COVID-19
Microbiotes
COVID-19 et périnatalité
Ce que nous apprend la
littérature
Plus de 3 500 publications sur COVID-
19 et périnatalité depuis le début de la
pandémie…
Jean-Marc Symptômes cliniques
Bohbot
MD, PhD. L’immense majorité des publications
Infectiologue, provient de cohortes chinoises. Les
Institut Alfred
Fournier, Paris
symptômes chez la femme enceinte
sont globalement plus modérés que
dans la population générale probablement en raison du
jeune âge des patientes et d’une moindre incidence des
comorbidités. La comparaison femmes non enceintes
versus femmes enceintes a montré par ordre de
fréquence les résultats suivants : fièvre : 83% vs 28%,
toux : 82% vs 51%, dyspnée : 31% vs 21%. A noter que l’un
des symptômes les plus fréquents chez la femme enceinte
était la fatigue (54%).
En revanche, une méta-analyse a relevé un taux accru
d’admissions en soins intensifs et de recours à l’assistance
respiratoire mais essentiellement chez les femmes
atteintes de comorbidités antérieures (HTA, obésité,
diabète) et âgées de plus de 40 ans. Une contamination
lors du dernier trimestre de grossesse exposait à un risque
plus élevé de complications maternelles.
Le taux de mortalité maternelle était en revanche
comparable à celui de la population générale.
Complications obstétricales
Il existe un sur-risque de prématurité en cas de COVID-19
(OR : 1,16-7,85). Dans une méta-analyse, le pourcentage de
prématurité dans la population générale se situait entre 5
et 18% vs 29% chez les femmes atteintes de la COVID-19.
En Europe, on estime ce taux de prématurité à 19% vs 4 à
7% dans la population générale. Le risque de prématurité
est plus élevé en cas de contamination survenant avant
la 35e semaine d’aménorrhée. Par contre, l’infection ne
Références
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meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;252:490-501.
semblait pas influencer le taux de mortalité fœtale. Le taux
de césariennes chez les femmes infectées a atteint 91% en
Chine versus 40% aux USA et 38% en Europe.
Transmission verticale et/ou horizontale
Le sujet reste débattu. Le taux de nouveau-nés atteints de
la COVID-19 varie de 0 à 2% selon les études. Un très faible
taux de transmission in utero a été décrit dans certaines
études avec de rares identifications du virus dans le
placenta. La présence de SARS-CoV-2 dans les sécrétions
génitales et les selles de mères infectées pourrait induire
une contamination horizontale lors de l’accouchement par
voie basse.
Et les microbiotes dans tout ça ?
Sur les 800 cas publiés de nouveau-nés dont la mère était
infectée, aucune étude de l’impact sur les microbiotes
n’a été entreprise. Cependant, aucun des tableaux
pathologiques observés chez ces enfants ne laisse
présager une corrélation avec une dysbiose quelconque.
Qu’en conclure en pratique ?
La grossesse et la période néonatale sont considérées
comme des périodes à risque en cas d’infection par le
SARS-CoV-2 ce qui a imposé la mise en place de mesures
préventives parfois drastiques. Les conditions restrictives
d’admission des proches des femmes enceintes dans les
services d’obstétrique et de néonatalogie ont ainsi pu
induire des perturbations psychologiques qu’il faudra
évaluer.
Si une transmission de l’infection lors de l’accouchement
a pu être évoquée, aucune étude n’a démontré, à ce
jour, l’intérêt préventif de la césarienne. D’autant que ce
type d’accouchement prive le nouveau-né d’un contact
bénéfique avec le microbiote génito-pelvien de la mère,
élément important dans l’établissement de défenses
immunitaires optimales de l’enfant.
REPÈRE
D P C O F G E S
 Hors-série Hors-série
COVID-19 COVID-19
Microbiotes Microbiotes

L’utilisation régulière d’un gel hydro-alcoolique

Microbiote, pathologie cardio-métabolique et COVID-19 est-elle dangereuse ?

la dysfonction endothéliale du syndrome métabolique

Ce que nous apprend la
littérature
La COVID-19 est une pandémie
combinée à celle provoquée par le SARS-CoV-2 Ce que nous apprend la Qu’en conclure en pratique ?
contribue au mauvais pronostic des patients hypertendus,
diabétiques ou obèses.
littérature Sur une peau saine, le risque d’irritation ou de lésions
On doit ensuite prendre en compte le tropisme intestinal post-exposition répétée est faible.
Selon une étude japonaise , le 1

causée par le Severe Acute Respi-
ratory Syndrome CoronaVirus  2
Jacques Amar (SARS-CoV-2) qui a déjà provoqué
MD, PhD. près de 1 million et demi de morts
Cardiologue,
en 2020. Chez les patients infectés,
CHU Toulouse,
Consultant les pneumonies et le syndrome de
scientifique de
détresse respiratoire aigu (SDRA)
VAIOMER,
Labège sont les complications les plus
fréquemment associées au décès. Le
SDRA est notamment le résultat d’une
production excessive de cytokines pro-inflammatoires.
Parmi les déterminants du pronostic figurent l’âge, le
surpoids, le diabète et l’hypertension1.
Le mécanisme expliquant le mauvais pronostic de
l’infection par le SARS-CoV-2 chez les patients ayant un
syndrome métabolique n’est pas clairement établi. A ce
stade, on ne peut émettre que des hypothèses.
Parmi les anomalies préexistantes 2-4 du syndrome
métabolique qui pourraient interagir avec l’action du
SARS-CoV-2 figurent la dysbiose intestinale, les troubles
de l’immunité intestinale, notamment de la voie des
lymphocytes Th17, la dysbiose tissulaire et la dysfonction
de l’endothélium vasculaire.
Concernant la dysfonction endothéliale, il a été montré
dans des séries autopsiques que l’infection par le SARS-
CoV-2 induisait une atteinte endothéliale sévère5. Or,
la réactivité vasculaire régulée par l’endothélium et
l’inflammation joue un rôle important dans le pronostic
des sepsis sévères. Ainsi, on peut émettre l’hypothèse
qu’en interaction avec l’inflammation induite par l’infection,
du SARS-CoV-2. Il a été observé que 10% des patients
atteints par la COVID-19 présentaient des diarrhées.
D’autre part, chez la moitié des patients infectés, le virus
était retrouvé dans les selles6. Il est vraisemblable que
l’atteinte intestinale par le virus modifie le microbiote
intestinal, l’immunité intestinale et ainsi la translocation
bactérienne et le microbiote tissulaire. A cet égard, la
perturbation de la translocation bactérienne pourrait
jouer un rôle dans l’inflammation induite par le SARS-
CoV-2 et dans les co-infections bactériennes associées
à la maladie virale, deux éléments qui jouent un rôle
majeur dans les formes sévères de la COVID-19. L’infection
intestinale est aussi de nature à perturber l’axe intestin-
poumon7 récemment mis en évidence notamment grâce
à l’observation de relations entre microbiote intestinal,
immunité et allergies respiratoires.
Qu’en penser en pratique ?
Les modifications du microbiote intestinal et de l’immunité
intestinale induites par le SARS-CoV-2 pourraient
participer à la sévérité de l’infection chez les patients
hypertendus, diabétiques et/ou obèses en facilitant
notamment la translocation de bactéries intestinales issues
d’un microbiote dysfonctionnel. L’analyse couplée chez
les patients infectés par le SARS-CoV-2 du microbiote
intestinal et du microbiote sanguin pourrait permettre
d’étudier cette hypothèse et de dégager de nouvelles
pistes thérapeutiques.
lavage des mains avec un savon ou
Sur peau sensible (peau sèche, eczéma, psoriasis,
un produit antiseptique serait plus
etc.), il est recommandé de privilégier des gels hydro-
Jean-Marc efficace pour éliminer des particules
alcooliques « peaux sensibles » contenant en plus
Bohbot de mucus infectées par un virus
MD, PhD. des ingrédients habituels, des produits émollients et
influenzae que l’utilisation d’un gel
Infectiologue, apaisants comme l’aloe vera ou les huiles végétales. Il
Institut Alfred hydro-alcoolique.
Fournier, Paris est également conseillé, chez ces sujets, d’appliquer, la
nuit, une crème hydratante sous un gant de coton.
La composition optimale d’un
gel hydro-alcoolique comportant de l’éthanol à au
Il est par ailleurs préconisé de privilégier les gels aux
moins 60°, du peroxyde d’hydrogène et du glycérol,
solutions hydro-alcooliques souvent associées à
une équipe italienne2 a étudié la concentration des
des fragrances ou à des conservateurs qui peuvent
métabolites de l’éthanol dans divers tissus et dans
occasionner des allergies.
l’urine après utilisation régulière de gel hydroalcoolique,
soit 20 fois par jour pendant 4 semaines, ce qui
Dans tous les cas, il est préférable de se laver
correspond à l’utilisation habituelle des professionnels
soigneusement (au moins 30 secondes) à l’eau et
de santé. Des concentrations importantes de dérivés de
au savon et de réserver l’utilisation des gels hydro-
l’éthanol ont été retrouvées dans les urines à un niveau
alcooliques pour les déplacements ou les lieux sans
souvent supérieur aux normes utilisées en médecine
point d’eau disponible.
légale. Cette étude n’a pas comporté de mesure de
l’alcoolémie mais il semble que, même si l’absorption
En résumé, bien que les effets délétères sur peau saine
dermique (ou l’inhalation) existe, il n’y ait pas de risque
soient faibles, les gels hydro-alcooliques sont à utiliser
d’élévation significative de ce taux. Ce ne peut donc pas
avec modération. Le lavage soigneux des mains avec un
être une excuse pour un alcootest positif…
savon classique demeure la meilleure des préventions
Et le microbiote dans tout ça ? hygiéniques même en période de COVID.
L’action des gels hydro-alcooliques en utilisation
répétée sur la composition du microbiote cutané a
été très peu étudiée mais il semble que le pouvoir de
résilience de ce microbiote limite l’impact négatif de
l’éthanol3.

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REPÈRE
D P C O F G E S
10 11
 Hors-série
COVID-19
Microbiotes
Pro-, pré-, parabiotiques et COVID-19
Ce que nous apprend la
littérature
Les pro-, pré- et parabiotiques* ont lar-
gement été étudiés pour leurs capacités
de modulation immunitaire et micro-
Bruno Pot biologique. Une revue Cochrane a ainsi
PhD, montré que les probiotiques pouvaient
Microbiologiste, réduire le nombre et la durée moyenne
Université de
Bruxelles des infections aiguës des voies aé-
riennes supérieures1. Plusieurs hypo-
thèses mécanistiques ont été évoquées : réduction de la
perméabilité intestinale, renforcement de l’immunité innée
des muqueuses, action sur l’immunité adaptative, stimula-
tion spécifique des lymphocytes cytotoxiques NK. Beau-
coup d’entre elles présentent un intérêt dans la prise en
charge des patients atteints de COVID-19, bien que peu
d’études aient été publiées jusqu’à présent2.
Le microbiote intestinal
Une diminution des LactobacillusG et des BifidobacteriumG
ayant été décrite chez certains patients atteints de COVID-
193, une approche nutritionnelle et l’utilisation de pré- et
probiotiques a été suggérée chez ces patients pour éviter
ou corriger une dysbiose intestinale due aux antibiotiques
et réduire le risque de surinfection secondaire à une translo-
cation bactérienne facilitée par l’hyperperméabilité intesti-
nale et à un environnement inflammatoire propices à une
atteinte pulmonaire.
L’axe intestin-poumon
Gou et al.4 ont émis l’hypothèse que la grande variabili-
té de la sévérité des symptômes de la COVID-19 pourrait
être liée à une inflammation systémique et compartimen-
tée, influencée par un mécanisme encore non identifié au
niveau de l’axe intestin-poumon. La modulation du micro-
biote intestinal, par exemple via TMF**, pourrait par consé-
quent à son tour réguler cette inflammation incontrôlée5.
Références
1. Hao Q, et al. Probiotics (live micro-organisms) to prevent upper res-
piratory tract infections (URTIs) (for example, the common cold). Co-
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strategy for COVID-19 induced hyperinflammation? Clin Immunol.
2020;218:108542.
6. D’Ettorre G, et al. Challenges in the Management of SARS-CoV2 Infec-
tion: The Role of Oral Bacteriotherapy as Complementary Therapeutic
12
Une petite étude interventionnelle étudiant l’administra-
tion orale de 8 souches probiotiques semble confirmer
cette hypothèse en rapportant une réduction du risque
d’insuffisance respiratoire, de transfert en réanimation et
de mortalité dans le groupe traité6. Il est également bien
connu que le SARS-CoV-2 infecte les cellules humaines via
le récepteur ACE2 dont il perturbe le fonctionnement. Or,
Cole-Jeffrey et al.7 avaient déjà rapporté en 2015 que l’ACE2
pouvait avoir un impact positif sur la santé cardio-pulmo-
naire, entre autres via l’amélioration de la fonction endo-
théliale, ces effets bénéfiques pouvant potentiellement être
médiés par des changements du microbiote.
Le système immunitaire
Il a été démontré que les probiotiques augmentaient la
quantité d’interférons de type I, de cellules présentatrices
d’antigènes, de lymphocytes NK, T et B dans l’intestin et
les poumons, minimisant potentiellement les dommages
cellulaires au niveau pulmonaire en contribuant directement
ou indirectement à l’élimination du virus ou des cellules
infectées2. Bozkurt et Quigley ont, en particulier, souligné
le potentiel des bifidobactéries sur l’inflammation8.
Qu’en penser en pratique ?
Le bénéfice potentiel de ce type d’approche est triple :
maintenir l’homéostasie intestinale pour réduire les effets
de l’antibiothérapie, renforcer le système immunitaire et la
barrière intestinale pour réduire les surinfections. Cepen-
dant, sachant qu’il existe très peu de données disponibles
concernant la COVID-19, il s’agit pour les cliniciens d’adopter
une approche pragmatique, basée sur des recommanda-
tions étayées sur des preuves recueillies dans un autre cadre
(infections, septicémies ou soins intensifs)9 et d’évaluer la
balance bénéfice risque pour chaque patient10. En plus des
probiotiques, d’autres auteurs soulignent l’intérêt d’avoir une
alimentation riche en antioxydants et le rôle des vitamines11.
* Bactéries probiotiques inactivées entières ou fragmentées.
** Transplantation de microbiote fécal.
Voir aussi pages 3 et 12
Strategy to Avoid the Progression of COVID-19. Front. Med. 2020;7:389.
7. Cole-Jeffrey CT, et al. ACE2 and Microbiota: Emerging Targets for
Cardiopulmonary Disease Therapy. Cardiovasc Pharmacol. 2015;66:
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in SARS-CoV-2 Infection: A Scoping Review. Nutrients 2020;12:1718.
 YREVUE MICRHS

w w w. l a rev u e d e s m i c ro b i o te s .f r