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Le 02/11/2017 à 13h30
Professeurs : Pr. I. Peretti et Dr Laurent Quéro
Ronéotypeuse : Ariane LE CLAINCHE
Ronéolectrice : Sarah SBAITI
Cours 6 :
Bases physiques et biologiques de la
radiothérapie
Les profs n’ont pas souhaité relire la ronéo. La partie biophysique correspond à des rappels de P1 en
grande majorité et n’a pas changé par rapport à l’année dernière. Pour toute question concernant la
partie biologie, vous pouvez envoyer un mail à laurent.quero@aphp.fr
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PLAN DU COURS :
2. 2 types de radiothérapie
A) Radiothérapie externe
B) Curiethérapie
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Partie 1 : Bases physiques de la radiothérapie
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Remarque : Les rayons Ultraviolets, les lasers et les techniques d’imagerie non ionisantes (échographie,
IRM) sont des rayonnements utilisés en médecine non ionisants mais pouvant avoir des conséquences
sur les tissus.
μ correspond au coefficient d’absorption linéaire du matériau, il varie selon sa nature : augmente avec
Z (numéro atomique du milieu) et diminue avec E=hν (énergie des photons).
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Exemple d’application : en radiologie la formation de l’image est basée sur ces différences d’absorption.
Ainsi plus le tissu traversé est dense, plus le coefficient d’absorption est grand. Quand le faisceau
incident rencontre les différents types de tissus (eau, air, os), l’absorption est différente et donc les
intensités transmises aussi ce qui crée le contraste de l’image.
Pour mieux caractériser les matériaux traversés on peut définir la couche de demi-atténuation.
La couche de demi-atténuation (CDA) est l’épaisseur de matériel qui permet de diviser par 2
l’intensité du faisceau incident (soit le nombre de photons).
Pour un rayonnement d’énergie de 100 keV, le CDA de l’eau est de 4,1cm alors que celui du plomb est
de 0,12cm. Ces données sont importantes pour la radioprotection et permettent de choisir les matériaux
adéquats pour éviter les rayonnements ionisants (le plomb est très utilisé).
Conséquences à l’échelle atomique dans l’organisme :
Pour rappel, l’atome est composé d’un noyau formé de neutrons et de protons et d’un cortège
électronique où les électrons se répartissent sur des couches à différentes distances du noyau.
On peut définir différentes interactions entre un photon incident et un atome :
Effet photoélectrique :
Un photon incident d’énergie 𝐸0 interagit avec un électron lié
appartenant aux atomes de la cible. L’électron absorbe totalement
l’énergie du photon incident et ce transfert d’énergie conduit à
l’éjection de l’électron de sa couche électronique avec une certaine
énergie cinétique. Il s’agit d’un phénomène d’absorption.
L’énergie 𝐸0 du photon incident est donc en partie utilisée pour
éjecter l’électron de sa couche et en partie convertie en énergie
cinétique transférée à l’électron éjecté.
Effets secondaires :
- Pour l’électron éjecté (photoélectron) : perte progressive de l’énergie cinétique car il va subir
des chocs successifs (interaction avec la matière) au cours desquels il va céder de l’énergie. Cela
conduit à des ionisations et excitations secondaires en cascade. L’énergie est alors absorbée par
le matériau cible
- Pour l’atome ionisé : l’éjection de l’électron laisse une lacune électronique. Il y aura donc un
réarrangement du cortège électronique avec émission de photons de fluorescence et/ou
d’électrons Auger
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La probabilité de l’effet photoélectrique dépend de la nature des tissus traversés (augmente avec 𝑍 3 ) et
1
de l’énergie 𝐸0 des photons incidents (diminue avec 𝐸 3 ). Ainsi la probabilité est plus importante pour
0
les tissus de numéro atomique Z élevé et diminue fortement avec l’augmentation d’énergie des photons.
→ L’effet photoélectrique est responsable du contraste dans l’image des tissus biologiques
Diffusion Compton (effet Compton)
Un photon incident interagit avec un électron libre de la cible. Il s’agit d’un phénomène d’absorption
et de diffusion de l’énergie incidente.
C’est un choc « élastique » entre un photon
incident et un électron libre ou peu lié.
Cette interaction va conduire à la diffusion
d’un électron Compton et d’un photon dit
diffusé.
Répartition de l’énergie :
- Avant le choc, le photon incident a une énergie initiale 𝐸0 = ℎ𝜈0 (h constante de Planck et 𝜈0 la
fréquence) et l’électron au repos a une énergie de masse 𝐸 = 𝑚𝑒 𝑐 2 (𝑚𝑒 la masse de l’électron
et c la célérité de la lumière)
- Après le choc, l’électron Compton diffusé possède une énergie cinétique égale à l’énergie Ea
absorbée par le matériau + l’énergie de masse E
Le photon de recul (Compton) diffusé aura une énergie égale à l’énergie diffusée 𝐸𝑑 = ℎ𝜈𝑑
Application médicale : Pour un patient placé sous un faisceau de rayons X incidents, on observera que :
- 80% des photons sont absorbés par l’organisme
- 2% le traverse sans interaction
- 10 à 20% sont diffusés = sources secondaires d’irradiation
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B. Cas où les rayonnements incidents sont des particules chargées légères
Les particules chargées légères sont les électrons et les positons.
Dans ce cas, l’interaction entre les particules chargées et le milieu est obligatoire. On observe un dépôt
partiel ou total d’énergie au milieu.
Cette interaction a deux types de conséquences :
- L’ionisation de l’atome cible qui conduit à des ionisations en cascade
- L’excitation de l’atome cible qui se traduit par une émission de photons X ou une dissipation
thermique
Le transfert linéique d’énergie (TLE) se définit comme la quantité d’énergie transférée à la cible par
unité de longueur de la trajectoire de la particule incidente. A chaque interaction, la particule incidente
transfère au milieu cible une certaine quantité de son énergie cinétique jusqu’à ce qu’elle soit totalement
arrêtée.
La trajectoire des particules chargées légères dans la matière
est non rectiligne : elles changent de direction à chaque
collision ou interaction avec un noyau. Leur parcours dans la
matière décrit une ligne brisée (trajectoire en zigzag). Ainsi la
profondeur R de pénétration est inférieure à la longueur de
la trajectoire.
Donc :
- Les particules chargées peuvent être totalement arrêtées par des cibles d’épaisseur suffisante
- Les particules chargées ne peuvent pas être détectées hors de la cible
Ces particules agissent par contact direct soit par contact externe soit par ingestion/ inhalation.
La profondeur de pénétration R est fonction de l’énergie cinétique de la particule incidente.
E (keV) R(μm)
1 0,06
10 2,49
100 142
1000 4300
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D. Comparaison du pouvoir de pénétration des différents rayonnements
Les rayonnements alpha sont des rayonnements lourds qui s’arrêtent dès l’épiderme.
Les rayonnements béta – et + sont des particules légères qui pénètrent un peu plus la matière et les
rayons X ou gamma peuvent traverser la matière et ne peuvent jamais être complètement arrêtés.
A. Grandeurs en dosimétrie
Débit de dose :
Δ𝐷
C’est l’énergie absorbée par unité de masse de matière et par unité de temps : Δ𝑡
Il est souvent exprimé en milligray (mGy)/minute
B. Grandeurs en radioprotection
Type de rayon Wr
Rayons X, 𝛽 + 𝛽 − , et gamma 1
Neutrons thermiques 3
Neutrons énergétiques et p+ 10
Noyaux lourds 20
Particules α 20
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Dose efficace (E) :
C’est la somme des doses équivalentes reçues par tous les tissus (ou organes) exposés au
rayonnement pondérées par les coefficients de pondération tissulaire 𝑊𝑇 .
L’unité est le Sievert (Sv).
La dose efficace est le meilleur reflet du risque car elle tient compte de la radiotoxicité du
rayonnement et également de la radiosensibilité des tissus irradiés.
𝑊𝑇 est le coefficient de pondération tissulaire, il reflète la sensibilité variable des tissus aux
rayonnements ionisants.
(Il a beaucoup évolué depuis les années 70 et est donc ré-évalué en fonction des constatations
scientifiques.)
L’intérêt de cette grandeur est qu’elle est bien adaptée aux besoins de la radioprotection. Mais elle
ne permet pas d’avoir de valeur probabiliste aux faibles doses, ne tient pas compte du débit de dose
et du fractionnement éventuel et elle ne tient pas compte de l’âge du patient.
Dose engagée :
C’est la dose absorbée jusqu’à la disparition du produit radioactif. Elle est utilisée en cas
d’irradiation interne (incorporation d’un radionucléide).
L’unité est le Sievert (Sv).
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PARTIE 2 : Bases biologiques de la radiothérapie
1. Introduction
En France, on dénombre chaque année environ 365 000 nouveaux cas de cancer. Le traitement des
cancers est multimodal et multidisciplinaire, il associe : la chirurgie, la chimiothérapie,
l’hormonothérapie, les thérapies ciblées et la radiothérapie, qui est un des traitements principaux. En
effet, 70% des patients bénéficieront d’une radiothérapie au cours de leur maladie. Cette technique
représente environ 175 000 traitements par an en France. 40% des patients atteints de cancer seront
guéris en partie grâce à la radiothérapie.
Plus on augmente la dose plus la probabilité de contrôle tumoral est importante mais également plus on
augmente la dose plus la probabilité d’endommager les tissus sains est élevée.
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Evolution de la technique de la radiothérapie externe : La première radiothérapie a eu lieu il y a plus
d’un siècle. Dans les années 50, on utilisait une bombe au Cobalt comme source de radioactivité ; la
décroissance radioactive était rapide donc il fallait changer régulièrement la source et donc gérer les
déchets radioactifs. Maintenant on utilise des accélérateurs de particules qui produisent des photons X
de haute énergie 10 à 15 fois plus puissants que les rayons gamma issus de la désintégration du cobalt
ce qui permet une meilleure précision et de cibler plus en profondeur. Il existe également de nouvelles
techniques de protonthérapie qui sont encore plus précises mais qui ne sont pas utilisées en routine
courante.
Indications thérapeutiques : la radiothérapie a deux types d’indications :
Curatives :
- Radiothérapie pré-opératoire : cancer du rectum (localement avancé)
- Radiothérapie adjuvante (après la chirurgie): cancers du sein, ORL et glioblastome
- Radiothérapie exclusive : cancer de la prostate, du col utérin, ORL, de l’œsophage et
du poumon
Palliatives :
Pour les métastases osseuses (éviter les compressions médullaires et soulager la
douleur), les syndromes cave supérieur (compression de la veine cave par des tumeurs
médiastinales ou pulmonaires) et les métastases cérébrales.
B. La Curiethérapie (Brachythérapie)
La curiethérapie consiste à insérer directement dans le tissu à traiter,
la source émettrice de rayons ionisants par l’intermédiaire de tubes
vecteurs. Cela permet de protéger les tissus sains avoisinants tout en
augmentant l’efficacité sur la tumeur.
Cette technique est utilisée dans les cancers du sein, du col utérin (radio
en bas à droite), de la prostate (image en haut à droite pour les cancers
peu évolués, permet d’éviter les effets secondaires de la chirurgie),
ORL, des bronches, de la verge, de l’anus, de l’œsophage…
On l’utilise souvent en complément de la radiothérapie externe.
On a plusieurs modalités d’administration soit en haut débit (HDR),
soit en bas débit (LDR) soit en Débit pulsé (PDR).
Remarque : Le radium 226Ra n’est plus utilisé car sa demi-vie de
1600ans posait des problèmes de radioprotection et son produit de
désintégration, le Radon est un gaz radioactif volatil donc dangereux.
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Les sources radioactives utilisées sont :
- l’Iridium (192 Ir) le plus fréquemment, délivré
à haute débit de dose soit au cours de séances
espacées soit par implant permanent ou en débit
pulsé. (Curiethérapie bas débit par fils d’ 192Ir
n’est plus disponible)
- le Césium (137Cs),
- l’iode (125I)
- le Palladium (103Pd)
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B. Etape chimique
L’effet indirect des rayonnements ionisants conduit à la radiolyse de l’eau selon la relation suivante :
h ν + H2O →OH • + H •
Cela conduit à la production de radicaux libres qui eux-mêmes peuvent réagir soit entre eux pour
former des espèces comme H2O2 / H2 / H2O (H2O2 eau oxygénée= toxicité cellulaire++) soit au niveau
des molécules du milieu à proximité comme l’ADN pour former l’ADN • = cassures double ou simple
brin indirectes.
Dans le cadre de la radiothérapie, les médecins ont cherché à potentialiser cet effet de radiolyse de l’eau
sur les cellules tumorales. Ces cellules sont généralement en hypoxie et sont donc moins radiosensibles.
L’effet oxygène est donc une stratégie visant à aérer les cellules tumorales, l’oxygène augmentant l’effet
biologique des radiations ionisantes (effet potentialisateur x 2 à 3).
En présence d’oxygène on observe la création de :
- radicaux perhydroxyles libres HO2 • pour former de l’eau oxygénée
HO2• + HO2 • H2O2 + O2 ; HO2 • + H • H2O2
- radicaux péroxydes (toxiques à demi-vie longue, persistants après l’irradiation):
R • + O2 ROO •
L’efficacité de la radiothérapie augmente fortement avec la pression partielle en oxygène, il en va de
même pour le contrôle de la maladie.
Molécules protectrices : Des médicaments radioprotecteurs ont été développés pour protéger les tissus
sains environnants des rayonnements ionisants. Ce sont notamment les molécules ayant un radical –SH
(thiol) comme par exemple le Glutathion (GSH) qui protège de la formation des espèces radicalaires.
Ces médicaments ne sont plus utilisés du fait des progrès techniques des appareils de radiothérapie.
C. Effet biologique
L’effet biologique correspond aux conséquences des effets directs et indirects sur la molécule d’ADN.
La quantité d’énergie absorbée par un tissu est proportionnelle à la quantité de lésions créées, donc aux
nombres de cellules tuées et donc à l’effet des radiations.
On exprime la dose absorbée en Gray (1 Gy) (1Gy= 1 J/Kg de matière = 100 rads (100
cGy)).
Les types de lésions au niveau de la double hélice d’ADN sont multiples, on peut rencontrer des
dommages de base, des sites abasiques, des cassures simple ou double brin, des pontages inter ou intra
brin…
Pour une dose absorbée de 1 Gray il se produit 20000 ionisations cellulaires soit 2000 ionisations de
l’ADN et :
- 2000 dommages de bases
- 1000 cassures simple brin,
- 150 pontages ADN-protéines,
- 40 cassures double brin, difficiles à réparer pour la cellule
- 30 pontages ADN-ADN
Après les dommages de l’ADN, des systèmes de réparation vont être activés.
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En cas de cassure double brin, les systèmes de réparation
de l’ADN sont moins efficaces. En effet, l’appariement
avec le brin complémentaire étant impossible (à part en
phase S où le chromosome homologue est présent), les
systèmes de réparation vont utiliser le NHEJ (non
homologous End Joining) ce qui consistera en une
religation avec ajout de bases au hasard.
Il y a plusieurs issues possibles pour la cellule : soit la
réparation est fidèle et la cellule survit ; soit les
dommages sont trop importants et la cellule meurt soit
des mutations apparaissent et il y a un risque
carcinogène
Exemple d’ATM : ataxia telangiectasia mutated C’est une protéine très importante qui va contrôler un
ensemble de voies de signalisation notamment lors des cassures double brin de l’ADN comme p53,
mdm2 ainsi que les protéines responsables de l’avancement du cycle cellulaire et de la réparation. ATM
active la reconnaissance des cassures double-brin de l’ADN (CDB), ce qui déclenche leur réparation.
La protéine ATM est essentielle à une signalisation et une réparation normales des cassures de l’ADN
et des cassures chromosomiques.
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Exemple de super additivité :
La Cisplatine est un médicament
chimiothérapique, lorsqu’elle agit seule elle
induit certaines lésions qui peuvent être
réparées par la cellule. De plus la
radiothérapie seule induit également des
lésions sublétales pour la cellule pouvant être
réparées. Cependant quand ces deux types
d’atteinte sont réunis sur le même ADN, la
cellule ne peut plus réparer et la cellule
meurt. C’est ce qu’on appelle la super
additivité.
A la suite d’une étude randomisée, a comparé les effets de la thérapie ciblée au Cetuximab seule avec
les effets de la thérapie ciblée combinée avec la radiothérapie dans des cas de cancers ORL. On a observé
une amélioration du contrôle locorégional de la tumeur de plus de 10% à partir d’environ 25 mois ainsi
qu’une amélioration de la survie à 4 ans de 10% également. Cette étude a donc pu mettre en évidence la
supériorité de l’association à la thérapie ciblée seule.
6. Risques à long terme de la radiothérapie
Toute exposition à des rayonnements ionisants est potentiellement carcinogène. Lorsqu’on fait une
radiothérapie on expose non seulement la tumeur aux rayonnements mais également les tissus sains
environnants qui peuvent subir des dommages. Les cellules saines ont l’avantage de posséder que peu
de mutations et donc d’avoir des systèmes de réparation de l’ADN beaucoup plus efficace. Néanmoins,
des mutations potentiellement carcinogènes peuvent ne pas être réparées et conduire à un processus de
carcinogénèse post radiothérapie.
La carcinogénèse radio induite répond au processus suivant :
1) Lésions sur l’ADN
2) Gestion par la cellule de ces lésions radiques, conduisant à:
- Création de mutations géniques ou chromosomiques spécifiques (initiation)
- Expansion clonogénique (promotion) des cellules « initiées »
- Accumulation de nouvelles lésions
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La radiocarcinogénèse a été étudiée et prouvée par des données cliniques issues de l’étude des survivants
Hiroshima/Nagasaki (augmentation précoce du nombre de leucémies et plus
tardivement d’autres cancers plutôt solides au moins 10 ans plus tard), de patients irradiés pour lésions
bénignes (SPA (spondylarthrite ankylosante), teignes du cuir
chevelu…) et de patients irradiés pour lésions cancéreuses (Lymphome de Hodgkin, cancer du sein…)
Question 2 :
L’unité utilisée pour mesurer la dose d’irradiation
délivrée lors d’un traitement par radiothérapie externe est
1- Le Ci
2- Le Sv
3- Le R
4- Le Gy
5- Le Bq
Question 3 :
Le Gy correspond à
1- Kg.s-1
2- J.m-3
3- Pa.Kg-1
4- J.s-1
5- J.Kg-1
Réponses :
Question 1 : Faux
Question 2 : 4
Question 3 : 5
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