Faculté de medecine

Laboratoire de chimie thérapeutique

Pr.Yahia Dellaoui

La synthèse du paracétamol

Année universitaire : 2017/2018

Plan :
 I. Introduction
II. Objectif du tp
III. Le principe
IV. Le mécanisme réactionnel
V. Le mode opératoire
V.1. Les verreries
V.2. Les réactifs utilisés
V.3. Le Protocole expérimental
V.3.1. Dissolution du 4-aminophénol
V.3.2. Obtention du paracetamol brut
V.3.3. Purification par recristallisation
V.3.4. Calcul du rendement
VI. contrôle de pureté
VI.1. caractères organoleptiques
VI.2. propriétés physiques
VI.3. T° de fusion
VI.4. solubilité
VI.5. CCM
VII. Usages thérapeutiques du paracétamol

I. Introduction
Le paracétamol appartient au groupe des dérivés de l’aniline, il fut utilisé comme
analgésique antipyrétique pour la 1ére fois en 1893, et son hépatotoxicité a été mise en
évidence en 1966.
Nom chimique : N-acétyle-para-aminophénol
Formule brute : C8H9NO2
Autres dénominations : - Acétaminophéne
- Para-acétamidophénol
- Hydroxy-4-acétanilide
Classe chimique : Acétanilide

II. Objectif

- Réaliser la synthèse de paracétamol.

- La purification et l’identification du produit de synthèse.
- Calculer le rendement de produit de synthèse.

III. Principe :
 Définition d’une réaction de synthèse (voir TP de l’aspirine)

 Définition d’une réaction d’acylation (formation d’amides) :

L’atome d’hydrogène de la liaison N-H d’une amine primaire ou secondaire peut être
remplacé par un groupe acyle R-CO provenant par exemple d’un chlorure d’acide ou d’un
anhybride d’acide. Le produit obtenu est alors un amide secondaire ou tertiaire :

Remarque : pour que le chlorure d’hydrogène formé ne réagisse pas avec une nouvelle
molécule d’amine, on le fixe par la pyridine additionnée au milieu réactionnel
  Synthèse du paracétamol :
Le paracétamol est obtenu par acylation du 4-aminophénol par l'anhydride acétique en milieu
aqueux, ce qui évite l'acylation de la fonction phénol du 4-aminophénol.

Remarques:
-le para-aminophénol est soluble à chaud dans l’acide éthanoïque (solvant de la réaction).
-le paracétamol est insoluble dans l’acide éthanoïque.

IV. Le mécanisme réactionnel :

Lors de cette transformation chimique, le groupe caractéristique amino du réactif principal
(4-aminophénol) est modifié: il est remplacé par un groupe amide : il s’agit d’une réaction
de substitution NU.
C’est une réaction sélective.

V. Le mode opératoire :
 V.1. Les verreries utilisées :
 une éprouvette de 5 mL
 une éprouvette de 10 mL
 une éprouvette de 50 mL
 une pipette a 5ml
 2 cristallisoirs
 un dispositif pour filtration sous pression réduite avec rondelles de papier filtre
 Ballon mono col a fond rond de 100 mL
 Ballon 100 ml
 une spatule
 un agitateur magnétique chauffant + barreau aimanté
 une coupelle
 une baguette de verre
 pissette d’eau distillée
 glace
 1 thermomètre de 0°C à 110°C
 eau distillée glacée
 pince en bois, en métal ou gants isolants
 bain marie
 Banc de Kofler.
 Support élévateur
 Matériel pour CCM (avec détection sous UV).

V.2. Les réactifs utilisés :

Anhydride éthanoïque (ou Acide éthanoïque (ou acide
 anhydride acétique) : acétique) :
-Température d'ébullition (p = 1 bar) : -Liquide incolore d'odeur piquante.
136°C -Température d'ébullition (p = 1 bar) :
-Température de fusion : -73°C 118°C
-Soluble dans l'eau et dans les alcools -Température de fusion (p = 1 bar) : 16-
(méthanol, éthanol,...) 17°C
-Densité : 1,082 -Soluble dans l'eau et dans l'éthanol
-Hydrolyse en acide en présence d'eau -Densité : 1,049
(éviter l'humidité, bien refermer la -Masse molaire : 60,05 g.mol-1
bouteille). -Provoque de graves brûlures par contact
-Corrosif, inflammable, irritant avec la peau.
4-amino-4-hydroxybenzène ou 4- Paracétamol :
aminophénol : -Poudre cristalline blanche

-solide blanc -Température de fusion (p = 1 bar) : 168-

-Temperature de fusion : 186 °C 172°C --Solubilité dans l'eau : 10 g.L-1 à

-Solubilité dans l'eau : 8 g.L-1 à 20 °C ; 33 20 °C ; 250 g.L-1 à 100°C

g.L-1 à 60°C et 80 g.L-1 à 100°C -Facilement soluble dans l'éthanol

-Nocif par inhalation, par contact avec la -Très peu soluble dans l'éther et le

peau et par ingestion. chloroforme

V.3. Protocole expérimental :

V.3.1. Dissolution du 4-aminophénol

Préparer un bain marie A 80°C.
Dans un ballon, on introduit 5,45 g de 4-aminophénol, 50 mL d’eau et 3,5 mL d’acide
éthanoïque (pour créer un milieu acide favorable à la dissolution du 4-aminophénol).
Après avoir adapté sur un ballon un réfrigérant à reflux, le mélange est placé sous agitation
dans un bain-marie à 80°C pendant 10 minutes.

V.3.2. Obtention du paracétamol brut

Enlever le réfrigérant, et refroidir le ballon sous un filet d’eau froide, puis placer le dans un
bain d’eau glacée.
Sous la hotte, ajouter avec précaution et en deux fois 3,5 mL d'anhydride éthanoïque
(L’anhydride éthanoïque s’hydrolyse lentement en milieu aqueux à température ambiante).
Agiter doucement entre chaque ajout.

L'addition terminée, porté au bain-marie vers 60 °C pendant 5 à 10 minutes.

Puis refroidir le mélange dans l’eau glacée. Des cristaux blancs apparaissent. Si vous ne
l’observez pas, vous pouvez « aider » la cristallisation en grattant le fond de l'erlenmeyer
avec un agitateur en verre. Une fois les premiers cristaux apparaissent, la cristallisation
continue d’elle-même, ne plus « racler ».

Filtrer sur filtre Büchner (sous pression réduite).

Laver les cristaux avec un minimum d’eau glacée après filtration permet d’éliminer les
excès d’anhydride et d’acide éthanoïque utilisés dans les étapes précédentes. On utilise un
minimum d’eau car le paracétamol n’est pas
totalement insoluble dans l’eau donc plus on lave les
cristaux, plus on perd de produit !
V.3.3. Purification du paracétamol par
recristallisation
Principe de la recristallisation :

Au cours d’une recristallisation, on choisit un solvant

dans lequel les cristaux sont solubles à chaud mais
non à froid alors que les impuretés y sont solubles
pour toute température. Ainsi, on dissout les cristaux
bruts dans le solvant en chauffant. Le produit et les
impuretés sont alors solubilisés.
Puis, on refroidit la solution afin que les cristaux recristallisent lentement tandis que les
impuretés restent dans la phase liquide. Les cristaux sont ainsi purifiés.
Dans l’erlenmeyer contenant le solide à purifier, introduire au maximum 20 mL d’eau
distillée préalablement chauffée et continuer à chauffer le mélange placé sur un agitateur
magnétique chauffant.
Si la dissolution du solide n’est pas totale, ajouter encore 5 mL d’eau très chaude.
Puis procéder à la cristallisation lente du paracétamol purifié, filtrer sous pression réduite les
cristaux obtenus et les récupérer dans une coupelle préalablement pesée.
Sécher les cristaux dans une étuve à 80 °C. Peser les cristaux secs.

Précautions :
- Pour l’eau et l’acide éthanoïque, les volumes n’étant précis au millilitre, on peut
utiliser une éprouvette graduée. Pour les 3,5 mL d’anhydride éthanoïque, il est
préférable d’utiliser une pipette car la précision est de l’ordre du dixième de millilitre.
- L’excès d’anhydride (preuve que l’autre réactif était bien en défaut …) est éliminé lors
de l’étape purification par ajout d’eau distillée avec le chauffage favorisera
l’hydrolyse de l’anhydride qui restera alors solubilisé dans l’eau sous forme d’acide
éthanoïque lors du refroidissement.
- D’après le tableau des données, le paracétamol est moins soluble dans l’eau froide que
dans l’eau chaude (10 g à 20 °C et 250 g à 100 °C). L’ajout d’eau glacée permet de
diminuer la température du milieu et donc de favoriser la précipitation du paracétamol
sous forme de cristaux.
V.3.4. Calcul du rendement :
 Para- Anhydride Acide
+ = Paracétamol +
Aminophénol éthanoïque Ethanoïque
État initial
n1 n2 0 0
(valeurs en mol)
État intermédiaire
n1 – x n2 – x X X
(en fonction de x)
État final
(en fonction de n1 – xmax n2 – xmax xmax xmax
xmax)

Si l’anhydride est le réactif limitant xmax2 = n2

Si le para-aminophénol est le réactif limitant xmax1 = n1

Dans ce tp on a ajouté l’anhydride acétique en excès donc :

xmax1 < xmax2 Le réactif limitant est le para-aminophénol

La quantité de matière de paracétamol réellement obtenue (pratique) :

Rendement de la synthèse :

p : prise d’essai ou echantillon

Th : théorique
1mole p-aminophénol 1mole paracétamol
109.13 g/mol 151.163 g/mol
5.45g m théorique

Donc : mth =(5.45*151.163)/109.13= 7.56g

mp = 4.53g ( je l’ai imaginé) pour avoir un rendement de 60°/

VI. Contrôle de pureté:

VI.1. Caractères organoleptiques : Le paracétamol se présente sous forme d’une
poudre cristalline blanche, inodore, de saveur amère
VI.2. Propriétés physiques :
VI.3. T°fusion :

*Définition de la température de fusion : Le point de fusion d'un corps représente la

température à une pression donnée, à laquelle un élément pur ou un composé chimique passe
de l'état solide à l'état liquide.
 Il existe différents appareils de mesure de point de fusion reposant tous sur la restitution d'un
gradient de température.
Dans le travail pratique de laboratoire on utilise des appareils de mesure de point de fusion
automatique.

Pour le paracétamol : (à l’aide du banc de Köfler), la température de fusion des cristaux

est de : 168°C.

VI.4. Solubilité : Eau : assez soluble

Alcool : facilement soluble

Ether et chloroforme : très peu soluble

VI.5. CCM :
La pureté du paracétamol aurait pu être déterminée par une CCM et vérifier la présence d’une
seule tache. Sinon, il faut essayer d’utiliser une caractéristique de la molécule précisée dans
les données.
Éluant : acétate de butyle/cyclohexane/acide formique.
Principe de CCM
La chromatographie sur couche mince est la plus simple des méthodes chromatographiques.
Elle consiste à placer sur une feuille (papier, silice ou autre, voir plus loin) une tache et de la
laisser éluer en la trempant dans un solvant ou un mélange de solvant (appelé éluant), l’éluant
diffuse le long du support. La tache migre sur la feuille plus ou moins vite selon la nature des
interactions qu'elle subit de la part du support et de l'éluant.

VII. Usages thérapeutiques du paracétamol :

-Traitement symptomatique d’intensité légère à modérée des états fébriles.
-Céphalées
-Douleurs dentaires, arthritiques, névralgies.
-Etas fébriles de la grippe.
-Degrés les moins sévères de douleurs cancéreuses.
-Contrairement à l'aspirine, il est dépourvu de propriétés anti-inflammatoires et n'agit pas sur
l'agrégation plaquettaire.